RU98111148A - THROMBINE INHIBITORS MEDICINES - Google Patents

THROMBINE INHIBITORS MEDICINES

Info

Publication number
RU98111148A
RU98111148A RU98111148/04A RU98111148A RU98111148A RU 98111148 A RU98111148 A RU 98111148A RU 98111148/04 A RU98111148/04 A RU 98111148/04A RU 98111148 A RU98111148 A RU 98111148A RU 98111148 A RU98111148 A RU 98111148A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cgl
aze
pab
compound
alkyl
Prior art date
Application number
RU98111148/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2176644C2 (en
Inventor
Томас Антонссон
Давид Густафссон
Курт-Юрген Хоффманн
Ян-Эрик Нюстрем
Хенрик Серенсен
Микаэль Селлен
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9526273A external-priority patent/GB9526273D0/en
Priority claimed from SE9600556A external-priority patent/SE9600556D0/en
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU98111148A publication Critical patent/RU98111148A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2176644C2 publication Critical patent/RU2176644C2/en

Links

Claims (51)

1. Соединение формулы I,
R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
где R1 представляет собой -R3 или -A1C(O)N(R4)R5 или -A1C(O)OR4;
A1 представляет собой С1-5алкилен;
R2 (который заменяет один из атомов водорода в амидиновой единице в Pab-H) представляет собой ОН, OC(O)R6, C(O)OR7 или C(O)OCH(R8)OC(O)R9;
R3 представляет собой H, C1-10алкил или C1-3алкилфенил (причем последняя группа возможно замещена С1-6алкилом, С1-6алкокси, нитро-группой или галогеном);
R4 и R5 независимо представляют собой H, С1-6алкил, фенил, 2-нафтил или, когда R1 представляет собой -A1C(O)N(R4)R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой пирролидинил или пиперидинил;
R6 представляет собой С1-17алкил, фенил или 2-нафтил (каждый из которых возможно замещен С1-6алкилом или галогеном);
R7 представляет собой 2-нафтил, фенил, С1-3алкилфенил (причем последние три группы возможно замещены С1-6алкилом, С1-6алкокси, нитро-группой или галогеном) или С1-12алкил (причем последняя группа возможно замещена С1-6алкокси, С1-6ацилокси или галогеном);
R8 представляет собой H или С1-4алкил; и
R9 представляет собой 2-нафтил, фенил, С1-6алкокси или C1-8алкил (причем последняя группа возможно замещена галогеном, С1-6алкокси или C1-6ацилокси); при условии, что когда R1 представляет собой R3, R3 представляет собой бензил, метил, этил, н-бутил или н-гексил, и R2 представляет собой C(O)OR7, a R7 не является бензилом;
или его фармацевтически приемлемая соль.1. The compound of formula I,
R 1 O (O) C-CH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-R 2
where R 1 represents -R 3 or -A 1 C (O) N (R 4 ) R 5 or -A 1 C (O) OR 4 ;
A 1 represents C 1-5 alkylene;
R 2 (which replaces one of the hydrogen atoms in the amidine unit in Pab-H) is OH, OC (O) R 6 , C (O) OR 7 or C (O) OCH (R 8 ) OC (O) R 9 ;
R 3 represents H, C 1-10 alkyl, or C 1-3 alkyl phenyl (the latter group being optionally substituted with C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, nitro or halogen);
R 4 and R 5 independently represent H, C 1-6 alkyl, phenyl, 2-naphthyl or, when R 1 represents —A 1 C (O) N (R 4 ) R 5 together with the nitrogen atom to which they attached are pyrrolidinyl or piperidinyl;
R 6 represents C 1-17 alkyl, phenyl or 2-naphthyl (each of which is optionally substituted with C 1-6 alkyl or halogen);
R 7 represents 2-naphthyl, phenyl, C 1-3 alkyl phenyl (wherein the last three groups are optionally substituted with C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, nitro or halogen) or C 1-12 alkyl (the latter group possibly substituted with C 1-6 alkoxy, C 1-6 acyloxy or halogen);
R 8 represents H or C 1-4 alkyl; and
R 9 represents 2-naphthyl, phenyl, C 1-6 alkoxy or C 1-8 alkyl (the latter group being optionally substituted with halogen, C 1-6 alkoxy or C 1-6 acyloxy); with the proviso that when R 1 is R 3 , R 3 is benzyl, methyl, ethyl, n-butyl or n-hexyl, and R 2 is C (O) OR 7 , and R 7 is not benzyl;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение формулы I по п. 1, где А1 представляет собой C1-3алкилен, когда R1 представляет собой -A1C(O)N(R4)R5.2. The compound of formula I according to claim 1, wherein A 1 is C 1-3 alkylene when R 1 is —A 1 C (O) N (R 4 ) R 5 . 3. Соединение формулы I по п. 1 или п. 2, где R4 представляет собой Н или С1-6алкил, когда R1 представляет собой -A1C(O)N(R4)R5.3. The compound of formula I according to claim 1 or claim 2, wherein R 4 is H or C 1-6 alkyl when R 1 is —A 1 C (O) N (R 4 ) R 5 . 4. Соединение формулы I по любому из пп. 1-3, где R5 представляет собой С1-6алкил или С4-6циклоалкил, когда R1 представляет собой -A1C(O)N(R4)R5.4. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-3, where R 5 represents C 1-6 alkyl or C 4-6 cycloalkyl when R 1 represents -A 1 C (O) N (R 4 ) R 5 . 5. Соединение формулы I по любому из пп. 1-3, где R4 и R5 вместе представляют собой пирролидинил, когда R1 представляет собой -A1C(O)N(R4)R5.5. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-3, where R 4 and R 5 together represent pyrrolidinyl when R 1 represents —A 1 C (O) N (R 4 ) R 5 . 6. Соединение формулы I по любому из пп. 2-5, где А1 представляет собой С1-3алкилен, и R4 представляет собой Н или С1-3алкил, a R5 представляет собой С2-6алкил или С5-6циклоалкил, или R4 и R5 вместе представляют собой пирролидинил.6. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 2-5, where A 1 represents C 1-3 alkylene, and R 4 represents H or C 1-3 alkyl, and R 5 represents C 2-6 alkyl or C 5-6 cycloalkyl, or R 4 and R 5 together represent pyrrolidinyl. 7. Соединение формулы I по п. 1, где А1 представляет собой С1-5алкилен, когда R1 представляет собой -A1C(O)OR4.7. The compound of formula I according to claim 1, wherein A 1 is C 1-5 alkylene when R 1 is —A 1 C (O) OR 4 . 8. Соединение формулы I по п. 1 или п. 7, где R4 представляет собой C1-6алкил, когда R1 представляет собой -A1C(O)OR4.8. The compound of formula I according to claim 1 or claim 7, wherein R 4 is C 1-6 alkyl when R 1 is —A 1 C (O) OR 4 . 9. Соединение формулы I по п. 7 или п. 8, где А1 представляет собой C1-5алкилен, и R4 представляет собой С1-4алкил.9. The compound of formula I according to claim 7 or claim 8, wherein A 1 is C 1-5 alkylene and R 4 is C 1-4 alkyl. 10. Соединение формулы I по п. 1, где R3 представляет собой Н, C1-10 алкил (причем последняя группа может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленной и/или может быть частично циклической или циклической) или С1-3алкилфенил (причем последняя группа возможно замещена, может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленной), когда R1 представляет собой R3.10. The compound of formula I according to claim 1, where R 3 represents H, C 1-10 alkyl (and the last group may be linear or, when there is a sufficient number of carbon atoms, may be branched and / or may be partially cyclic or cyclic ) or C 1-3 alkylphenyl (the latter group being optionally substituted, may be linear, or, when there are a sufficient number of carbon atoms, may be branched) when R 1 represents R 3 . 11. Соединение по п. 1 или п. 10, где R1 представляет собой Н, линейный С1-10алкил, разветвленный С3-10алкил, частично циклический С4-10алкил, C4-10циклоалкил, возможно замещенный линейный C1-3алкилфенил, возможно замещенный разветвленный С3алкилфенил.11. The compound of claim 1 or claim 10, wherein R 1 is H, linear C 1-10 alkyl, branched C 3-10 alkyl, partially cyclic C 4-10 alkyl, C 4-10 cycloalkyl, optionally substituted linear C 1-3 alkylphenyl, optionally substituted branched C 3 alkylphenyl. 12. Соединение по п. 11, где R1 представляет собой линейный С1-6алкил, С6-10циклоалкил или возможно замещенный линейный С1-3алкилфенил.12. The compound of claim 11, wherein R 1 is linear C 1-6 alkyl, C 6-10 cycloalkyl, or optionally substituted linear C 1-3 alkylphenyl. 13. Соединение формулы I по любому из пп. 1-12, где R2 представляет собой ОН.13. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-12, where R 2 represents OH. 14. Соединение формулы I по любому из пп. 1-12, где R6 представляет собой возможно замещенный фенил или C1-17алкил (причем последняя группа может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленной, циклической или частично циклической, и/или может быть насыщенной или ненасыщенной), когда R2 представляет собой OC(O)R6.14. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-12, where R 6 represents a possibly substituted phenyl or C 1-17 alkyl (wherein the last group may be linear or, when there are a sufficient number of carbon atoms, may be branched, cyclic or partially cyclic, and / or may be saturated or unsaturated) when R 2 represents OC (O) R 6 . 15. Соединение по п. 14, где R6 представляет собой возможно замещенный фенил, линейный C1-4алкил, разветвленный C3-4алкил или цис-олеил.15. The compound of claim 14, wherein R 6 is optionally substituted phenyl, linear C 1-4 alkyl, branched C 3-4 alkyl, or cis-oleyl. 16. Соединение по п. 15, где R6 представляет собой линейный С1-3алкил или разветвленный С3алкил.16. The compound of claim 15, wherein R 6 is linear C 1-3 alkyl or branched C 3 alkyl. 17. Соединение формулы I по любому из пп. 1-12, где R7 представляет собой возможно замещенный фенил, С1-12алкил (причем последняя группа возможно замещена, может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленной, циклической или частично циклической, и/или насыщенной или ненасыщенной) или C1-3 алкилфенил (причем последняя группа возможно замещена, может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленной), когда R2 представляет собой C(O)OR7.17. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-12, where R 7 represents a possibly substituted phenyl, C 1-12 alkyl (wherein the last group is optionally substituted, may be linear or, when there are a sufficient number of carbon atoms, may be branched, cyclic or partially cyclic, and / or saturated or unsaturated) or C 1-3 alkylphenyl (wherein the last group is optionally substituted, may be linear or, when there is a sufficient number of carbon atoms, may be branched) when R 2 is C (O) OR 7 . 18. Соединение по п. 17, где R7 представляет собой возможно замещенный и/или возможно ненасыщенный линейный С1-4алкил, или возможно замещенный и/или возможно ненасыщенный разветвленный С3-4 алкил, возможно замещенный фенил или возможно замещенный линейный C1-3 алкилфенил, или возможно замещенный разветвленный С3алкилфенил.18. The compound of claim 17, wherein R 7 is a possibly substituted and / or possibly unsaturated linear C 1-4 alkyl, or a possibly substituted and / or possibly unsaturated branched C 3-4 alkyl, possibly substituted phenyl or possibly substituted linear C 1-3 alkylphenyl, or optionally substituted branched C 3 alkylphenyl. 19. Соединение по п. 18, где R7 представляет собой возможно замещенный линейный С1-4алкил или возможно замещенный разветвленный С3-4 алкил, возможно замещенный линейный С1-3алкилфенил или разветвленный С3алкилфенил.19. The compound of claim 18, wherein R 7 is an optionally substituted linear C 1-4 alkyl or an optionally substituted branched C 3-4 alkyl, an optionally substituted linear C 1-3 alkylphenyl or branched C 3 alkylphenyl. 20. Соединение формулы I по любому из пп. 1-12, где R8 представляет собой Н или метил, когда R2 представляет собой C(O)OCH(R8)OC(O)R9.20. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-12, where R 8 represents H or methyl when R 2 represents C (O) OCH (R 8 ) OC (O) R 9 . 21. Соединение формулы I по любому из пп. 1-12 или п. 20, где R9 представляет собой фенил или С1-8алкил (причем последняя группа является возможно замещенной, может быть линейной или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, может быть разветвленной и/или циклической или частично циклической), когда R2 представляет собой C(O)OCH(R8)OC(O)R9.21. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-12 or p. 20, where R 9 represents phenyl or C 1-8 alkyl (the last group being optionally substituted, may be linear or, when there are a sufficient number of carbon atoms, may be branched and / or cyclic or partially cyclic ) when R 2 represents C (O) OCH (R 8 ) OC (O) R 9 . 22. Соединение формулы I по п. 20 или п. 21, где R8 представляет собой Н или метил, и R9 представляет собой фенил, С5-7циклоалкил, линейный C1-6 алкил, разветвленный С3-6алкил или частично циклический С7-8алкил.22. The compound of formula I according to claim 20 or claim 21, wherein R 8 is H or methyl and R 9 is phenyl, C 5-7 cycloalkyl, linear C 1-6 alkyl, branched C 3-6 alkyl, or partially cyclic C 7-8 alkyl. 23. Соединение по п. 22, где R8 представляет собой Н, и R9 представляет собой С5-7циклоалкил, линейный С1-6алкил или частично циклический С7-8алкил.23. The compound of claim 22, wherein R 8 is H and R 9 is C 5-7 cycloalkyl, linear C 1-6 alkyl, or partially cyclic C 7-8 alkyl. 24. Соединение по любому из пп. 1-23, где R1 представляет собой R3, и R3 представляет собой возможно замещенный С1-3алкилфенил, возможный заместитель С1-6алкил.24. The compound according to any one of paragraphs. 1-23, where R 1 represents R 3 and R 3 represents a possibly substituted C 1-3 alkylphenyl, a possible substituent C 1-6 alkyl. 25. Соединение по п. 24, где заместителем является метил. 25. The compound of claim 24, wherein the substituent is methyl. 26. Соединение по любому из пп. 1-25, где, когда R2 представляет собой C(O)OR7, и R7 представляет собой возможно замещенный С1-12алкил, то возможный заместитель выбран из галогена или С1-6алкокси.26. The compound according to any one of paragraphs. 1-25, where when R 2 represents C (O) OR 7 and R 7 represents a possibly substituted C 1-12 alkyl, then a possible substituent is selected from halogen or C 1-6 alkoxy. 27. Соединение по п. 26, где заместитель выбран из хлора и метокси. 27. The compound of claim 26, wherein the substituent is selected from chloro and methoxy. 28. Соединение по любому из пп. 1-27, где, когда R2 представляет собой C(O)OR7 и R7 представляет собой возможно замещенный фенил, то возможный заместитель выбран из С1-6алкила, С1-6алкокси и галогена.28. The compound according to any one of paragraphs. 1-27, where when R 2 is C (O) OR 7 and R 7 is optionally substituted phenyl, then the possible substituent is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and halogen. 29. Соединение по п. 28, где заместитель выбран из метила, метокси и хлора. 29. The compound of claim 28, wherein the substituent is selected from methyl, methoxy, and chloro. 30. Соединение по любому из пп. 1-29, где, когда R2 представляет собой C(O)OR7, и R7 представляет собой возможно замещенный С1-3алкилфенил, то возможным заместителем является нитро-группа.30. The compound according to any one of paragraphs. 1-29, where when R 2 represents C (O) OR 7 and R 7 represents a possibly substituted C 1-3 alkyl phenyl, then a nitro group is a possible substituent. 31. Соединение по п. 1, которое представляет собой
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOC2CH=CH2;
нPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
третВuООССН2-(R)Cgl-Аге-Раb-СООСН2СН=СН2;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-нBu;
PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
(нPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3;
EtООССН2-(R)Cgl-Аzе-Раb-СООСН(СН3)ООССН3;
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh;
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
ВnООССН2-(R)Cgl-Аzе-Раb-ОН;
HPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
HPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
иэоРrОССН2-(R)Cgl-Аzе-Раb-ОН;
третBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
(HPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc;
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
НООССН2-(R)Cgl-Аzе-Раb-O-цис-олеил;
циклооктил-ООССН2-(R)Cgl-Аzе-Раb-Z;
третBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
(Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-HBu;
изоРгООССН2-(R)Cgl-Аzе-Раb-СООСН2СН=СН2;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-изоBu;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
третBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
Men-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); и
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3.31. The compound of claim 1, which is
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOC 2 CH = CH 2 ;
nPrOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH 2 CH = CH 2 ;
tertBuOOOOCHS 2 - (R) Cgl-Age-Rab-COOCH 2 CH = CH 2 ;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOEt;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
PrlC (O) CH 2 CH 2 CH 2 OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
ChNHC (O) CH 2 OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
(nPr) 2 NC (O) CH 2 OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH 2 OOCC (CH 3 ) 3 ;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH 2 OOCC (CH 3 ) 3 ;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Rab-COOCH (CH 3 ) OOCCH 3 ;
MeOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh;
MeOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
BnOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Rab-OH;
HPrOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
HPrOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
IEOPrOCHCH 2 - (R) Cgl-Aze-Rab-OH;
tert BuOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
(HPr) 2 NCOCH 2 OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
ChNHCOCH 2 OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OAc;
HOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
HOOSSN 2 - (R) Cgl-Aze-Rab-O-cis-oleyl;
cyclooctyl-OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Rab-Z;
tert BuCH 2 OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
(2-Me) BnOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
ChCH 2 OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
ChOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
PhC (Me) 2 OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
(Me) 2 CHC (Me) 2 OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
BnOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe);
ChCH 2 OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe);
(2-Me) BnOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe);
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me);
BnOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me);
BnOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COO-HBu;
isoPOOOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Rab-COOCH 2 CH = CH 2 ;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COO-iso Bu;
BnOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COO-nPr;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH 2 OOCCh;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH 2 OOCCH 2 Ch;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (Me) OOCPh;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH 2 OOCPh;
BnOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH (Me) OAc;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH 2 OAc;
tert BuOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH 2 OAc;
MeOOC-C (= CHEt) CH 2 -OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
Men-OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe); and
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH 2 CCl 3 . 32. Соединение по п. 1, которое представляет собой
ЕtOОССН2-(R)Cgl-Аzе-Раb-СООСН2ССl3;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOнBu;
нPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
циклооктил-ООССН2-(R)Cgl-Аzе-Раb-Z;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
нРrООССН2-(R)Cgl-Аzе-Раb-ОН;
изоРrООССН2-(R)Cgl-Аzе-Раb-ОН;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; и
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc.32. The compound of claim 1, which is
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Rab-COOCH 2 CCl 3 ;
BnOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOnBu;
nPrOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-Z;
cyclooctyl-OOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Rab-Z;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-COOCH 2 OOCCh;
MeOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH;
nPrOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Rab-OH;
isoPrOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Rab-OH;
BnOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH; and
EtOOCCH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OAc. 33. Соединение формулы 1 по п. 1 с дополнительным условием, что R1 не является -A1C(O)OR4.33. The compound of formula 1 according to claim 1 with the additional condition that R 1 is not -A 1 C (O) OR 4 . 34. Соединение формулы 1 по п. 1 с дополнительным условием, что R4 и R5 не являются независимо Н.34. The compound of formula 1 according to claim 1 with the additional condition that R 4 and R 5 are not independently N. 35. Соединение формулы 1 по п. 1 с дополнительным условием, что R6 не является С1-17алкилом, когда R2 представляет собой OC(O)R6.35. The compound of formula 1 according to claim 1 with the additional condition that R 6 is not C 1-17 alkyl when R 2 is OC (O) R 6 . 36. Соединение формулы I по п. 1, где R1 представляет собой -A1C(O)OR4.36. The compound of formula I according to claim 1, where R 1 represents -A 1 C (O) OR 4 . 37. Соединение формулы I по п. 1, где R4 и R5 независимо представляют собой Н.37. The compound of formula I according to claim 1, where R 4 and R 5 independently represent N. 38. Соединение формулы I по п. 1, где R6 представляет собой С1-17алкил, когда R2 представляет собой OC(O)R6.38. The compound of formula I according to claim 1, wherein R 6 is C 1-17 alkyl when R 2 is OC (O) R 6 . 39. Фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы I по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. 39. A pharmaceutical preparation containing a compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier. 40. Соединение формулы I по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве фармацевтического средства. 40. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a pharmaceutical. 41. Соединение формулы I по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении состояния, при котором требуется ингибирование тромбина. 41. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of a condition in which thrombin inhibition is required. 42. Соединение формулы I по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении тромбоза. 42. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of thrombosis. 43. Соединение формулы I по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве антикоагулянта. 43. The compound of formula I according to any one of paragraphs. 1-38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as an anticoagulant. 44. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, при котором требуется ингибирование тромбина. 44. The use of the compounds of formula I according to any one of paragraphs. 1-38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition in which thrombin inhibition is required. 45. Применение по п. 44, отличающееся тем, что состояние представляет собой тромбоз. 45. The application of claim 44, wherein the condition is thrombosis. 46. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в изготовлении антикоагулянта. 46. The use of the compounds of formula I according to any one of paragraphs. 1-38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in the manufacture of an anticoagulant. 47. Способ лечения состояния, при котором требуется ингибирование тромбина, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли человеку, страдающему или подверженному такому состоянию. 47. A method of treating a condition in which thrombin inhibition is required in which a therapeutically effective amount of a compound of formula I is administered according to any one of claims. 1-38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a person suffering or suffering from such a condition. 48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что состояние представляет собой тромбоз. 48. The method according to p. 47, characterized in that the condition is a thrombosis. 49. Способ по п. 47, отличающийся тем, что состояние представляет собой гиперсвертываемость в крови и тканях. 49. The method according to p. 47, characterized in that the condition is a hypercoagulability in blood and tissues. 50. Применение соединения формулы I по п. 1, но без условий, в качестве пролекарства. 50. The use of the compounds of formula I according to claim 1, but without conditions, as a prodrug. 51. Способ получения соединений формулы I, при котором: (а) для соединений формулы I, в которых R2 представляет собой ОН, соответствующее соединение формулы I, где R2 представляет собой OC(O)R6 и R6 такой, как определено в п. 1, подвергают взаимодействию с алкоксидным основанием; (б) для соединений формулы I, в которых R2 представляет собой ОН, соответствующее соединение формулы I, где R2 представляет собой C(O)OR7, и R7 такой, как определено в п. 1, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью, полученной присоединением кислоты; (в) соответствующее соединение формулы II
H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
где R2 такой, как определено в п. 1, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
R1O(O)C-CH2-L1
где L1 представляет собой уходящую группу, a R1 такой, как определено в п. 1; (г) для соединений формулы I, в которых R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой ОН или C(O)OR7, соответствующее соединение формулы I, где R1 представляет собой С1-10алкил или С1-13алкилфенил, и R2 представляет собой ОН или C(O)OR7, подвергают взаимодействию с основанием; (д) для соединений формулы I, в которых R2 представляет собой OC(O)R6, a R6 такой, как определено в п. 1, соответствующее соединение формулы I, где R2 представляет собой ОН, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV
R6C(O)-O-C(O)R6
или с соединением формулы V
R6C(O)Гал
где Гал представляет собой Сl или Вr, и в обоих случаях R8 такой, как определено в п. 1; (ж) для соединений формулы I, в которых R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой OC(O)R6, a R6 такой, как определено в п. 1, соответствующее соединение формулы VI
Р1О(O)С-СН2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
где Р1 представляет собой защитную группу кислоты в виде лабильного эфира, и R2 представляет собой OC(O)R6, где R6 такой, как определено в п. 1, подвергают взаимодействию с кислотой; (з) для соединений формулы I, в которых R1 представляет собой R3, R3 представляет собой С1-10алкил или С1-3алкилфенил, и R2 представляет собой ОН или C(O)OR7, a R7 такой, как определено в п. 1, соответствующее соединение формулы VII
R1aO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
где R1a представляет собой C1-10алкильную или С1-3алкилфенильную группу, отличную от образованной, или альтернативный лабильный алкильный заместитель, a R2 такой, как определено в п. 1, подвергают транс-этерификации.51. A method for producing compounds of formula I, wherein: (a) for compounds of formula I in which R 2 is OH, the corresponding compound of formula I, where R 2 is OC (O) R 6 and R 6 is as defined in claim 1, is reacted with an alkoxide base; (b) for compounds of formula I in which R 2 is OH, the corresponding compound of formula I, where R 2 is C (O) OR 7 and R 7 as defined in claim 1, is reacted with hydroxylamine or its salt obtained by addition of an acid; (c) the corresponding compound of formula II
H- (R) Cgl-Aze-Pab-R 2
where R 2 as defined in paragraph 1, is reacted with a compound of formula III
R 1 O (O) C-CH 2 -L 1
where L 1 represents a leaving group, a R 1 as defined in paragraph 1; (d) for compounds of formula I in which R 1 is H and R 2 is OH or C (O) OR 7 , the corresponding compound of formula I, where R 1 is C 1-10 alkyl or C 1-13 alkyl phenyl, and R 2 is OH or C (O) OR 7 , is reacted with a base; (e) for compounds of formula I in which R 2 is OC (O) R 6 and R 6 is as defined in claim 1, the corresponding compound of formula I, where R 2 is OH, is reacted with a compound of the formula IV
R 6 C (O) —OC (O) R 6
or with a compound of formula V
R 6 C (O) Gal
where Gal is Cl or Br, and in both cases R 8 is as defined in claim 1; (g) for compounds of formula I in which R 1 is H and R 2 is OC (O) R 6 and R 6 is as defined in claim 1, the corresponding compound of formula VI
P 1 O (O) C — CH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-R 2
where P 1 is a labile ester acid protecting group and R 2 is OC (O) R 6 , where R 6 , as defined in claim 1, is reacted with an acid; (h) for compounds of formula I in which R 1 represents R 3 , R 3 represents C 1-10 alkyl or C 1-3 alkyl phenyl, and R 2 represents OH or C (O) OR 7 , and R 7 such as defined in paragraph 1, the corresponding compound of formula VII
R 1a O (O) C-CH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-R 2
where R 1a represents a C 1-10 alkyl or C 1-3 alkylphenyl group other than formed, or an alternative labile alkyl substituent, and R 2 , as defined in claim 1, is transesterified.
RU98111148/04A 1995-12-21 1996-12-17 Prodrugs of thrombin inhibitors RU2176644C2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9526273A GB9526273D0 (en) 1995-12-21 1995-12-21 New prodrugs
GB9526273.9 1995-12-21
SE9600556A SE9600556D0 (en) 1996-02-15 1996-02-15 New prodrugs
SE9600556-6 1996-02-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98111148A true RU98111148A (en) 2000-04-27
RU2176644C2 RU2176644C2 (en) 2001-12-10

Family

ID=26308368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98111148/04A RU2176644C2 (en) 1995-12-21 1996-12-17 Prodrugs of thrombin inhibitors

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5965692A (en)
EP (3) EP1533318A1 (en)
JP (1) JP2000504313A (en)
KR (1) KR100458545B1 (en)
AR (1) AR005245A1 (en)
AT (2) ATE204292T1 (en)
BR (1) BR9612148A (en)
CA (1) CA2238737A1 (en)
DE (3) DE69614579T2 (en)
DK (2) DK0869966T3 (en)
EE (1) EE04022B1 (en)
ES (2) ES2128283T3 (en)
HK (2) HK1016610A1 (en)
HU (1) HUP9900115A3 (en)
IL (1) IL124857A0 (en)
IS (1) IS1836B (en)
LU (1) LU91172I2 (en)
MX (1) MX9804623A (en)
MY (1) MY121222A (en)
NL (1) NL300179I2 (en)
NO (1) NO982809L (en)
NZ (2) NZ324902A (en)
PL (1) PL187468B1 (en)
PT (1) PT995755E (en)
RU (1) RU2176644C2 (en)
SI (2) SI0995755T1 (en)
SK (1) SK285588B6 (en)
TR (1) TR199801151T2 (en)
TW (2) TWI238827B (en)
WO (1) WO1997023499A1 (en)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301916D0 (en) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra NEW PEPTIDES DERIVATIVES
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
TWI238827B (en) * 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9602263D0 (en) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
SE9602646D0 (en) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically useful compounds
AR013084A1 (en) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab USEFUL AMIDINE DERIVATIVES AS THROMBIN INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USE OF SUCH COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF MEDICINES AND THE PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE MENTIONED COMPOUNDS
SE9704543D0 (en) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6417161B1 (en) 1998-04-24 2002-07-09 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
US6274090B1 (en) * 1998-08-05 2001-08-14 Thermogenesis Corp. Apparatus and method of preparation of stable, long term thrombin from plasma and thrombin formed thereby
SE9802938D0 (en) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
SE9802974D0 (en) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
SE9802973D0 (en) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
SE9804313D0 (en) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
WO2000042059A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
SE9900070D0 (en) 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
TR200102912T2 (en) 1999-04-09 2002-03-21 Basf Ag. To-s of thrombin vigilants.
WO2000061608A2 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Low-molecular inhibitors of complement proteases
AR023510A1 (en) * 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab A TEAM OF PARTS, PHARMACEUTICAL FORMULATION AND USE OF A THROMBIN INHIBITOR.
SE9902550D0 (en) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
WO2001003685A2 (en) 1999-07-08 2001-01-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel prodrugs for antimicrobial amidines
SE0001803D0 (en) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
US6462021B1 (en) * 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
AR035216A1 (en) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab MANDELIC ACID DERIVATIVES, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE DERIVATIVES, USE OF THESE DERIVATIVES FOR THE MANUFACTURE OF MEDICINES, TREATMENT METHODS, PROCESSES FOR THE PREPARATION OF THESE DERIVATIVES, AND INTERMEDIARY COMPOUNDS
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
DE10064797A1 (en) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Combination pack useful for the treatment of e.g. deep vein thrombosis and post-operative thrombosis, containing oral and parenteral formulations of thrombin inhibitor prodrugs
SE0101762D0 (en) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab New use
SE0101932D0 (en) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AR034517A1 (en) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL FORMULATION
GB0123851D0 (en) * 2001-10-04 2001-11-28 Pankhurst Design & Development Dispersing fragrances
SE0103369D0 (en) * 2001-10-09 2001-10-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
SE0103590D0 (en) 2001-10-26 2001-10-26 Astrazeneca Ab New Combination
SE0200198D0 (en) 2002-01-23 2002-01-23 Astrazeneca Ab New use
US7838560B2 (en) 2002-03-11 2010-11-23 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Urokinase inhibitors, production and use thereof
MXPA04009831A (en) * 2002-04-10 2004-12-07 Esperion Therapeutics Inc Mimics of acyl coenzyme-a comprising pantolactone and pantothenic acid derivatives, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses.
SE0201659D0 (en) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (en) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
DE10301300B4 (en) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Use of acylated 4-amidino- and 4-guanidinobenzylamines for the inhibition of plasma kallikrein
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0301879D0 (en) * 2003-06-25 2003-06-25 Astrazeneca Ab New process
EP2292590A3 (en) * 2003-07-09 2012-05-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
DE10342108A1 (en) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basic substituted benzylamine analogs as coagulation factor Xa inhibitors, their preparation and use
AR050631A1 (en) * 2004-09-09 2006-11-08 Novartis Ag COMBINATION OF ORGANIC COMPOUNDS
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
DE102006050672A1 (en) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh New glycylglycine derivatives with a benzylsulfonylamido group and an amidino-organylamido group at the opposite chain ends, used in drugs for reducing loss of blood, e.g. in operations
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
DE102009004204A1 (en) * 2009-01-09 2010-07-15 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Process for improved bioactivation of drugs
DE102009008256A1 (en) 2009-02-10 2010-08-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Prodrugs of the type N-hydroxylated amidines, guanidines and / or aminohydrazones for application via the skin
DE102014108210A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba rodenticide
EP4070658A1 (en) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Use of anticoagulant active compounds as rodenticide

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
US4568636A (en) * 1981-03-25 1986-02-04 Pentapharm Ag Tripeptide derivatives
US4395401A (en) * 1981-09-09 1983-07-26 Smithkline Beckman Corporation Renally active dipeptides
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
ZA86746B (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
DE3505555A1 (en) * 1985-02-18 1986-09-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg NEW OLIGOPEPTIDYLARGININOL DERIVATIVES AND THEIR HOMOLOGOLOGY, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE USE THEREOF AND MEANS CONTAINING THEM
PT84170B (en) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa N-ALPHA-ARIL-SULFONYLAMINOACYL D-AMIDINEFENYL-ALANINAMID D NON-SUBSTITUTED DERIVATIVES PROCESS FOR THE PREPARATION OF N ALPHA-SUBSTITUTED DERIVATIVES
DE3606480A1 (en) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag OLIGOPEPTIDYLNITRILE DERIVATIVES, THESE CONTAINERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) * 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
US5110812A (en) * 1990-06-04 1992-05-05 Bristol-Myers Squibb Co. Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors
US5037819A (en) * 1990-06-04 1991-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors
TW201303B (en) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
GB9019558D0 (en) * 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
EP0511347A1 (en) * 1990-11-15 1992-11-04 Pentapharm A.G. Meta-substituted phenyl alanine derivatives
DE4115468A1 (en) * 1991-05-11 1992-11-12 Behringwerke Ag AMIDINOPHENYLALANINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE USE THESE AND THE MEANS THEREOF CONTAINING ANTICOAGULANTS
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (en) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab NEW ISOSTERIC PEPTIDES
NZ245039A (en) * 1991-11-12 1994-12-22 Lilly Co Eli N-phenylalanyl and n-phenylglycyl derivatives of the dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acid and l-arginine aldehyde; anti-blood clotting compositions
SE9103612D0 (en) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab NEW PEPTIDE DERIVATIVES
CA2131367A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Sandor Bajusz New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof
TW223629B (en) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
SE9301916D0 (en) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra NEW PEPTIDES DERIVATIVES
DE4321444A1 (en) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmaceutical preparation
EP0648780A1 (en) * 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
CA2140598C (en) * 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5561146A (en) * 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag New thrombin inhibitors, their production and use
SE504185C2 (en) * 1994-11-08 1996-12-02 Astra Ab Storage-stable aqueous solution for infusion of thrombin inhibitors
SE9404196D0 (en) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
NZ302649A (en) * 1995-02-17 2000-01-28 Basf Ag Dipeptide amidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU698911B2 (en) * 1995-04-04 1998-11-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
TWI238827B (en) 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU98111148A (en) THROMBINE INHIBITORS MEDICINES
RU2395500C2 (en) 2,4-pyrimidine diamines used in treating neoplastic diseases, inflammatory and immune disorders
EP0572014B1 (en) Hair-growing composition containing prostaglandin I 2 derivatives
FI941537A0 (en) New effective agents for inducing terminal differentiation and methods for their use
RU99125967A (en) SERIOUS PROTEAS INHIBITORS
RU2008136072A (en) DERIVATIVES OF BENZAMIDES AND HETEROARENES
RU2000132188A (en) DERIVATIVES OF EPOTHILONES, THEIR SYNTHESIS AND APPLICATION
RU2000113729A (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITING GASTRIC ACID SECRET, METHODS FOR PRODUCING THEM AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
RU98102188A (en) NEW THROMBINE INHIBITORS, THEIR PRODUCTION AND APPLICATION
RU2011127079A (en) COMBINATION OF CYCLOSPORIN DERIVATIVE AND NUCLEOSIDES FOR TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTION
AU8531101A (en) Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith
RU96121572A (en) SULPHONIMIDAMIDES, METHOD FOR PRODUCING THEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR PRODUCING IT, METHOD FOR TREATMENT
Jung et al. Stereoselective synthesis of vicinal diamines from alkenes and cyanamide
RU95117068A (en) ANTIHYPERTRIGLICYRIDEMIC COMPOSITION, METHOD FOR PRODUCING IT, METHOD FOR TREATING OR PREVENTION OF HYPERTRIGLYCERIDEMIA, USE OF COMPOUNDS
AU763357B2 (en) Mevinolin derivatives
RU2002101622A (en) Naphthoquinone derivatives and their use for the treatment and control of tuberculosis
KR910016660A (en) Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as squalene epoxidase inhibitor
RU2008131907A (en) NEW COMPOUNDS
RU97106107A (en) METHOD FOR MINIMIZING THE HYSTEROTROPHIC EFFECT OF TAMOXIFEN AND ANALOGUES OF TAMOXIFEN
JP2001089498A5 (en)
IE41219L (en) Aralkyl esters of aminoalkanoic acids
KR890006233A (en) Phosphorus-containing 2-isoxazolins and isoxazoles, pharmaceutical preparations containing them and methods of preparing these heterocyclic compounds
RU2004103625A (en) NEW MANDALIC ACID DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS THROMBINE INHIBITORS
DE869966T1 (en) "Drug precursors for thrombin inhibitors"
RU2335492C2 (en) New 5,6-dihydropyridine-2-on compounds applicable as thrombin inhibitors