DE10064797A1

DE10064797A1 - Combination pack useful for the treatment of e.g. deep vein thrombosis and post-operative thrombosis, containing oral and parenteral formulations of thrombin inhibitor prodrugs

Info

Publication number: DE10064797A1
Application number: DE10064797A
Authority: DE
Inventors: Helmut Mack; Wilfried Hornberger
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2002-06-27
Also published as: WO2002051445A3; WO2002051445A2

Abstract

A combination pack comprises a parenteral pharmaceutical formulation (a) and an oral pharmaceutical formulation (b), with both containing a mixture of a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor or derivative with an additive, diluent or carrier. (a) and (b) are in a form in which they can be administered together.

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Pro-Pharmakon niedermolekularer Thrombininhibitoren als Kombination einer oralen und parenteralen Anwendung.This invention relates to a new use of prodrug low molecular weight thrombin inhibitors as a combination of one oral and parenteral use.

Blutgerinnung ist der Schlüsselprozess, der sowohl an Haemostase (d. h. der Verhinderung des Blutverlustes aus einem beschädigten Blutgefäß) als auch an Thrombose (d. h. der Bildung eines Blut gerinnsels in einem Blutgefäß, das gelegentlich zum Gefäß verschluss führt) beteiligt ist.Blood clotting is the key process that affects both hemostasis (i.e. preventing blood loss from a damaged Blood vessel) as well as thrombosis (i.e. the formation of a blood clot in a blood vessel that occasionally becomes a vessel closure leads) is involved.

Gerinnung ist das Ergebnis einer komplexen Reihe enzymatischer Reaktionen. Einer der letzten Schritte in dieser Reaktionsfolge ist die Umwandlung des Proenzyms Prothrombin in das aktive Enzym Thrombin.Coagulation is the result of a complex series of enzymatic Reactions. One of the last steps in this reaction sequence is the conversion of the proenzyme prothrombin into the active enzyme Thrombin.

Thrombin spielt bekanntlich eine zentrale Rolle bei der Gerinnung. Es aktiviert die Blutplättchen, führt zur Plättchen aggregation, wandelt Fibrinogen in Fibrin-Monomere um, die spontan zu Fibrin-Polymeren polymerisieren, und aktiviert Faktor XIII, der wiederum die Polymere vernetzt, so dass unlösliches Fibrin entsteht. Überdies aktiviert Thrombin Faktor V und Faktor VIII, was zu einer positiven Feedback-Generation von Thrombin aus Prothrombin führt.Thrombin is known to play a central role in Clotting. It activates platelets, leads to platelets aggregation, converts fibrinogen into fibrin monomers that polymerize spontaneously to fibrin polymers, and activates factor XIII, which in turn crosslinks the polymers, making them insoluble Fibrin is created. Thrombin also activates factor V and factor VIII, leading to a positive feedback generation of thrombin Prothrombin leads.

Effektive Inhibitoren von Thrombin eignen sich somit bekannt lich und/oder erwartungsgemäß als Antikoagulantien und sind daher zur therapeutischen Behandlung von Thrombose und verwandten Erkrankungen geeignet.Effective inhibitors of thrombin are therefore known Lich and / or as expected anticoagulants and are hence for the therapeutic treatment of thrombosis and related Diseases suitable.

Die frühe Entwicklung niedermolekularer Thrombininhibitoren ist beschrieben von Claesson in Blood Coagul. Fibrinol. 5 (1994) 411.The early development of low molecular weight thrombin inhibitors is described by Claesson in Blood Coagul. Fibrinol. 5 (1994) 411.

Niedermolekulare Thrombininhibitoren wurden in letzter Zeit beschrieben in US-Patent 4 346 078, den internationalen Patent anmeldungen WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 95/06832, WO 96/06849, wo 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 und WO 00/08014; den europäischen Patentanmeldungen 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 und 623 596; sowie den deutschen Patentanmeldungen DE 198 29 964, DE 198 34 751, DE 198 51 421, DE 198 57 202, DE 198 58 029 und DE 199 07 813.Low molecular weight thrombin inhibitors have been used lately described in U.S. Patent 4,346,078, the International Patent applications WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 95/06832, WO 96/06849, where 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 and WO 00/08014; the European patent applications 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 and 623 596; and the German patent applications DE 198 29 964, DE 198 34 751, DE 198 51 421, DE 198 57 202, DE 198 58 029 and DE 199 07 813.

Insbesondere die internationale Patentanmeldung WO 94/29336 offenbart eine Gruppe von Verbindungen, einschließlich HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H (worin Cgl Cyclohexylglycin, darstellt, Aze S-Azetidin-2-carbonsäure darstellt und Pab-H 4-Aminomethyl aminobenzol darstellt), das ebenfalls als Melagatran (siehe Beispiel I von WO 94/29336) bekannt ist. Die internationale Patentanmeldung WO 97/23499 offenbart Pro-Pharmakon u. a. von Melagatran. WO 00/64470 offenbart eine Kombinationsbehandlung mit Medikament und Pro-Pharmakon.In particular, international patent application WO 94/29336 discloses a group of compounds including HOOC-CH ₂ - (R) Cgl-Aze-Pab-H (where Cgl is cyclohexylglycine, Aze is S-azetidine-2-carboxylic acid and Pab-H 4-aminomethyl aminobenzene), which is also known as melagatran (see Example I of WO 94/29336). The international patent application WO 97/23499 discloses prodrugs, inter alia, of melagatran. WO 00/64470 discloses a combination treatment with medication and prodrug.

Die internationale Patentanmeldung WO 95/35309, WO 96/25426, WO 98/06740, WO 98/06741, WO 00/61577 und WO 00/61609 offenbart eine Gruppe von Verbindungen, bei denen es sich um Pro-Pharmakon oraler Thrombininhibitoren handelt. Die bevorzugten Verbindungen dieser Anmeldung sind in dieser Anmeldung ebenfalls bevorzugt. Stärker bevorzugt sind die bevorzugten Verbindungen von WO 00/61577 und WO 00/61609.The international patent application WO 95/35309, WO 96/25426, WO 98/06740, WO 98/06741, WO 00/61577 and WO 00/61609 a group of compounds that are prodrugs oral thrombin inhibitors. The preferred connections this application are also preferred in this application. The preferred compounds of WO 00/61577 are more preferred and WO 00/61609.

Keines der vorstehend genannten Dokumente offenbart oder erwägt die parenterale Verabreichung einer Thrombininhibitor- Pro-Pharmakon zusammen mit der oralen Verabreichung einer Pro- Pharmakon dieses Thrombininhibitors, oder tatsächlich zusammen mit einer Pro-Pharmakon irgend einen Thrombininhibitors.None of the above documents are disclosed or disclosed is considering parenteral administration of a thrombin inhibitor Pro-Pharmakon together with the oral administration of a Pro Pharmacon of this thrombin inhibitor, or actually together with a prodrug any thrombin inhibitor.

Tiefe Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE) sind größere Gesundheitsprobleme, welche schwere Folgen nach sich ziehen können. PE kann tödlich verlaufen oder zur Entstehung einer Lungen-Hypertonie und Herzversagen aus einer rezidivierenden Embolie führen. DVT kann zu einer postthrombotischen Venen insuffizienz und zu Ulzera im betroffenen Körperteil (bspw. im Bein) führen. Beide sind verbreitete Erkrankungen, welche sich stark auf die weltweiten Gesundheitskosten auswirken.Deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) are larger Health problems that have serious consequences can. PE can be fatal or develop Lung hypertension and heart failure from recurrent Lead embolism. DVT can lead to post-thrombotic veins Insufficiency and ulcers in the affected part of the body (e.g. in the leg). Both are common diseases, which have a major impact on global healthcare costs.

DVT und PE treten sehr häufig nach einer orthopädischen Operation auf. Bei Patienten, welche bspw. eine Hüfttotalendoprothese erhalten, beträgt die Häufigkeit für DVT bei fehlender Thrombo prophylaxe sogar bis zu 57%. Die Häufigkeit proximaler DVT kann zudem zwischen 23 und 36% und die von tödlicher PE 0,34 bis 6% betragen. Bei Patienten, welche bei fehlender Thromboprophylaxe eine Knietotalprothese erhalten, liegt die postoperative Häufigkeit für DVT zwischen 40 und 84%, für proximale DVT zwischen 9 und 20% und für tödliche PE zwischen 0,2 und 0,7%. Bei Patienten, welche bei fehlender Thromboprophylaxe einer all gemeinen Operation unterworfen werden, beträgt die postoperative Häufigkeit für DVT etwa 25% (Lit. Chest 114 (1998) 5315 bis 5605). Gering dosiertes subkutanes (s. c.) unfraktioniertes Heparin ist die z. Zt. am häufigsten eingesetzte prophylaktische Behandlung für venöse Thromboembolie, die orthopädischen und allgemeinen Eingriffen folgen. Es hat sich herausgestellt, dass die Häufigkeit für DVT nach Vollhüftersatz reduziert ist (siehe Literatur Chest vorstehend).DVT and PE occur very often after orthopedic surgery on. In patients who have, for example, a total hip endoprosthesis received, the frequency for DVT in the absence of thrombo prophylaxis up to 57%. The frequency of proximal DVT can also between 23 and 36% and that of lethal PE 0.34 to 6% be. In patients who have no thromboprophylaxis receive a total knee prosthesis, the postoperative frequency is for DVT between 40 and 84%, for proximal DVT between 9 and 20% and for deadly PE between 0.2 and 0.7%. at Patients who, in the absence of thromboprophylaxis, have an all subjected to common surgery is postoperative Frequency for DVT about 25% (Lit. Chest 114 (1998) 5315 bis 5605). Low dose subcutaneous (see c.) Unfractionated Heparin is the z. Most often used prophylactic Treatment for venous thromboembolism, orthopedic and follow general interventions. It has been found that the frequency for DVT after full hip replacement is reduced (see Literature Chest above).

Die Verwendung von niedermolekularem Heparin (LMWH) zur Prophylaxe von DVT nach Hüft- und Knietotalprotheseoperationen reduziert die Häufigkeit (im Vergleich zu niedrig dosiertem unfraktioniertem Heparin) noch weiter, ohne dass gleichzeitig die Blutung steigt (siehe Literatur Chest vorstehend).The use of low molecular weight heparin (LMWH) for Prophylaxis of DVT after total hip and knee prosthesis operations reduces the frequency (compared to low-dose unfractionated heparin) without further bleeding increases (see literature Chest above).

Es hat sich jedoch herausgestellt, dass eine längere Behandlung mit Heparin das Risiko für Osteoporose vergrößert. Heparine können jedoch auch "Heparin-induzierte Thrombozytopenien" (HIT) verursachen, hängen vom Plamaspiegel des endogenen Thrombin inhibitors, Antithrombin, ab und inaktivieren Gerinnsel gebundenes Thrombin nicht.However, it has been found that prolonged treatment with heparin increases the risk of osteoporosis. heparins However, heparin-induced thrombocytopenia (HIT) cause depend on the plasma level of endogenous thrombin inhibitors, antithrombin, and inactivate clots not bound thrombin.

Orale Antikoagulantien, wie Warfarin (ein Vitamin K-Antagonist) haben sich bei der Reduktion von DVT nach größeren Operationen (siehe Literatur Chest vorstehend) ebenfalls als wirksam erwiesen. Aufgrund des Blutungsrisikos und des Bedarfs an häufiger Laborkontrolle ist die Verwendung dieser Substanz gewöhnlich für Hochrisiko-Patienten und/oder für den Langzeit gebrauch reserviert. Bei Vitamin-K-Antagonisten besteht zudem ein erhebliches Risiko, dass sie mit anderen Medikamenten und bestimmten Nahrungsmitteln wechselwirken, und ihr Einsatz er fordert die Überwachung des Blut-Gerinnungsstatus des Patienten.Oral anticoagulants, such as warfarin (a vitamin K antagonist) have been reducing DVT after major surgery (see literature Chest above) also effective proved. Due to the risk of bleeding and the need for Frequent laboratory control is the use of this substance usually for high-risk patients and / or for the long-term reserved use. Vitamin K antagonists also exist a significant risk of using other medications and interact with certain foods, and their use requests monitoring of the patient's blood clotting status.

Antiplättchen-Mittel, wie Aspirin, haben nur eine eingeschränkte Wirkung bei der Verhinderung von DVT (siehe Literatur Chest vorstehend).Anti-platelet agents, such as aspirin, are limited Effect in preventing DVT (see literature Chest supra).

Vergleichende klinische Studien, die während des Verlaufs von Hüft-totalprotheseoperationen durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die subkutane Verabreichung des Thrombininhibitors Hirudin die Häufigkeit von vollständiger und proximaler DVT ohne gleichzeitigen Anstieg der Blutung besser reduziert als unfraktioniertes Heparin und LMWH (siehe Eriksson et al in Lancet, 347, 635 1 (1996) und J. Bone Joint. Surg. Sep. 11 (1996)). Hirudin ist jedoch teuer und besitzt immunogenes Potential.Comparative clinical studies conducted during the course of total hip replacement surgery have been performed demonstrated that subcutaneous administration of the thrombin inhibitor Hirudin the incidence of complete and proximal DVT better reduced than without increasing bleeding at the same time unfractionated heparin and LMWH (see Eriksson et al in Lancet, 347, 635 1 (1996) and J. Bone Joint. Surg. September 11 (1996)). However, hirudin is expensive and has immunogenic properties Potential.

Daher besteht ein Bedarf an effizienten Behandlungen throm botischer Erkrankungen, wie DVT.Therefore, there is a need for efficient throm treatments botanical diseases, such as DVT.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass eine parenteral verabreichte Medikamenten-Vorstufe eines niedermolekularen Thrombininhibitors zusammen mit einer oral verabreichten Medikamenten-Vorstufe eines Thrombininhibitors (oder einer Pro-Pharmakon davon) erheblich gerinnungshemmend wirkt.It was surprisingly found that a parenteral administered drug precursor of a low molecular weight Thrombin inhibitors together with an orally administered Pre-drug of a thrombin inhibitor (or one Pro-Pharmakon thereof) has a significant anticoagulant effect.

Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Kombinations packung bereitgestellt, umfassend die Komponenten:
According to a first aspect of the invention, a combination pack is provided, comprising the components:

a) a parenteral pharmaceutical formulation which a Pro-drug of the low molecular weight thrombin inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative thereof mixed with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent contains medium or carrier; and
b) an oral pharmaceutical formulation which provides a pro Pharmacon of a low molecular weight thrombin inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative of this prodrug in Mixture with a pharmaceutically acceptable auxiliary, Contains diluent or carrier, the components (a) and (b) are each provided in a form, which can be administered together with the other.

Die Pro-Pharmakon der Komponente (b) und die Pro-Pharmakon der Komponente (a) sind vorzugsweise identisch.The prodrug of component (b) and the prodrug of Component (a) are preferably identical.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Kombination-Packung, wie hier definiert, ber eitgestellt, umfassend das Zusammenbringen einer Komponente (a) wie vorstehend definiert, mit einer Komponente (b) wie vorstehend definiert, wodurch die beiden Komponenten zur gemeinsamen Ver abreichung geeignet gemacht werden.According to a further aspect of the invention, a method for Preparation of a combination pack as defined here provided comprising bringing together a component (a) as defined above, with a component (b) as above defines what the two components for common Ver be made suitable.

"Zusammenbringen" der beiden Komponenten bedeutet, dass die Komponenten (a) und (b):
"Bringing together" the two components means that components (a) and (b):

a) are provided as separate formulations (i.e. independently of each other), which subsequently become common Matched use in combination therapy become; or
b) as separate components of a "combination pack" for packed together in a combination therapy and be presented.

Somit wird weiterhin eine Kombination-Packung bereitgestellt, umfassend:
Thus, a combination pack is further provided, comprising:

1. one of components (a) and (b) as defined above, along with
2. Instructions for using this component with the other of the two components.

Die hier definierte Kombination-Packung kann mehr als eine parenterale Formulierung umfassen, einschließlich einer geeigneten Menge/Dosis der Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon und/oder mehr als eine orale Formulierung, einschließlich einer Menge/Dosis der entsprechenden Pro-Pharmakon, so dass eine Wiederholungsdosierung bereitgestellt wird. Bei mehr als einer vorhandenen Formulierung (umfassend eine orale oder parenterale Thrombininhibitor-Vorstufe) können die Formulierungen hin sichtlich der Dosis der Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon, der chemischen Zusammensetzung und/oder der physikalischen Form gleich sein.The combination pack defined here can do more than one include parenteral formulation, including one appropriate amount / dose of the thrombin inhibitor prodrug and / or more than one oral formulation, including an amount / dose of the corresponding prodrug so that one Repeat dosing is provided. With more than one existing formulation (comprising an oral or parenteral Thrombin inhibitor precursor) can formulate visually the dose of the thrombin inhibitor prodrug that chemical composition and / or physical form be equal.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung bereit, bei der die Hemmung von Thrombin nötig oder gewünscht ist, umfassend das Verabreichen:
Another aspect of the invention provides a method of treating a disease in which inhibition of thrombin is necessary or desired, comprising administering:

a) a parenteral pharmaceutical formulation which a low molecular weight thrombin inhibitor drug precursor or a pharmaceutically acceptable derivative thereof mixed with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent contains medium or carrier; along with
b) an oral pharmaceutical formulation which provides a pro Pharmacon of a low molecular weight thrombin inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative of this prodrug in Mixture with a pharmaceutically acceptable auxiliary, Contains diluent or carrier,

an einen Patienten, der an einer solchen Erkrankung leidet oder dafür anfällig ist.to a patient suffering from such a disease or is susceptible to it.

Um jegliche Zweifel auszuscheiden umfasst der Begriff "Behand lung" therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung. To avoid any doubt, the term "treatment therapeutic and / or prophylactic treatment.

"Pharmazeutisch verträgliche Derivate" der Thrombininhibitor- Pro-Pharmakon umfassen Salze (bspw. pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische organische oder anorganische Säureadditionssalze) und Solvate. Der Begriff pharmazeutisch verträgliche Derivate von Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon soll solche Derivate beinhal ten, welche die gleiche Funktion und/oder Aktivität wie diese Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon haben."Pharmaceutically acceptable derivatives" of the thrombin inhibitor Pro-pharmaceuticals include salts (e.g. pharmaceutically acceptable non-toxic organic or inorganic acid addition salts) and Solvate. The term pharmaceutically acceptable derivatives of thrombin inhibitor prodrug is said to include such derivatives which have the same function and / or activity as this Have thrombin inhibitor prodrug.

"Verabreichung zusammen mit" bedeutet hier, dass entsprechende Formulierungen, die eine Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon umfassen, nacheinander, gesondert und/oder gleichzeitig im Verlauf der Behandlung der jeweiligen Erkrankung verabreicht werden, wobei die Erkrankung akut oder chronisch sein kann. Der Begriff beinhaltet vorzugsweise, dass die beiden Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) zeitlich so nahe zusammen verabreicht werden, dass für den Patienten eine vorteilhafte Wirkung erfolgt, die im Verlauf der Behandlung der jeweiligen Erkrankung größer ist, als wenn nur jeweils eine der beiden Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) allein verabreicht wird ohne die andere Formulierung im gleichen Verlauf der Behandlung."Administration together with" here means that corresponding Formulations containing a thrombin inhibitor prodrug include, sequentially, separately and / or simultaneously in Course of treatment of the respective disease administered the disease can be acute or chronic. The Term preferably means that the two phrases (repeated if necessary) administered so close together in time that there is an advantageous effect for the patient, which are greater in the course of treatment of the respective disease is as if only one of the two formulations (repeated if necessary) is administered alone without the different formulation in the same course of treatment.

Ob eine Kombination hinsichtlich und im Verlauf einer Behandlung einer bestimmten Erkrankung vorteilhafter wirkt, hängt von der zu behandelnden oder zu verhindernden Erkrankung ab, und kann jedoch durch den Fachmann routinemäßig bestimmt werden.Whether a combination regarding and in the course of treatment a certain disease has a more beneficial effect, depends on the treating or preventing disease, and may can be determined routinely by a person skilled in the art.

Der Begriff "zusammen mit" beinhaltet, dass die eine oder andere der beiden Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) vor, nach und/oder gleichzeitig mit der anderen Komponente verabreicht wird.The term "along with" implies that one or the other of the two formulations (repeated if necessary) before, after and / or administered simultaneously with the other component becomes.

Die Begriffe "gleichzeitig verabreicht" und "zur gleichen Zeit verabreicht wie" umfassen in diesem Zusammenhang, dass einzelne Dosen der parenteralen und oralen Thrombininhibitor- Pro-Pharmakon innerhalb von 48 Std. (bspw. 24 Std.) verabreicht werden.The terms "administered simultaneously" and "at the same Time administered like "include in this context that single doses of parenteral and oral thrombin inhibitor Pro-Pharmakon administered within 48 hours (e.g. 24 hours) become.

Der Begriff "niedermolekularer Thrombininhibitor" ist dem Fachmann geläufig. Der Begriff kann auch so aufgefasst werden, dass er eine Substanz-Zusammensetzung (bspw. eine chemische Verbindung) umfasst, welche Thrombin zu einem experimentell bestimmbaren Grad bei In-vivo- und In-vitro-Tests hemmt und ein Molekulargewicht von weniger als 2000, bspw. 1000, aufweist. The term "low molecular weight thrombin inhibitor" is that Expert familiar. The term can also be understood as that it has a substance composition (e.g. a chemical Compound), which includes thrombin at an experimental level inhibits and determines a determinable degree in in-vivo and in-vitro tests Molecular weight of less than 2000, for example 1000.

Bevorzugte niedermolekulare Thrombininhibitoren umfassen nieder molekulare Thrombininhibitoren auf Peptid-, Aminosäure-, und/oder Peptidanalogon-Basis.Preferred low molecular weight thrombin inhibitors include low molecular thrombin inhibitors on peptide, amino acid, and / or The peptide analog basis.

Der Begriff "niedermolekulare Thrombininhibitoren auf Peptid-, Aminosäure-, und/oder Peptidanalogon-Basis" beinhaltet der Auf fassung des Fachmanns nach niedermolekulare Thrombininhibitoren mit 1 bis 4 Peptidbindungen und umfasst die in dem Übersichts artikel von Claesson in Blood Coagul. Fibrin (1994) 5, 411 beschriebenen, sowie die in US-Patent Nr. 4 346 078; in den internationalen Patentanmeldungen WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, wo 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/014222, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 und WO 00/08014; den europäischen Patentanmeldungen 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 und 623 596; sowie den deutschen Patentanmeldungen DE 198 29 964, DE 198 34 751, DE 198 51 421, DE 198 57 202, DE 198 58 029 und DE 199 07 813 offenbarten Thrombininhibitoren, deren Offenbarung in sämtlichen Dokumenten hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.The term "low molecular weight thrombin inhibitors on peptide, Amino acid and / or peptide analog base "includes the Auf wording of the expert for low molecular weight thrombin inhibitors with 1 to 4 peptide bonds and includes those in the review article by Claesson in Blood Coagul. Fibrin (1994) 5, 411 as well as those described in U.S. Patent No. 4,346,078; in the international patent applications WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, where 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/014222, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 and WO 00/08014; European patent applications 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 and 623 596; as well as German patent applications DE 198 29 964, DE 198 34 751, DE 198 51 421, DE 198 57 202, DE 198 58 029 and DE 199 07 813 disclosed thrombin inhibitors, the disclosure of which in all documents are hereby incorporated by reference.

Bevorzugte niedermolekulare Thrombininhibitoren auf Peptidbasis umfassen HOOC-CH₂-(R)Cha-Pic-Nag-H (wobei Cha Cyclohexylalanin darstellt, Pic (S)-Pipecholinsäure darstellt und Nag Noragmatin darstellt, bekannt als Inogatran; siehe Internationale Patent anmeldung WO 93/11152) und insbesondere HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H (das als Melagatran bekannt ist, siehe oben und internationale Patentanmeldung WO 94/29336). Andere bevorzugte niedermolekulare Thrombininhibitoren sind in den internationalen Patentanmeldungen WO 95/35309, WO 96/25426, WO 98/06740 und WO 98/06741 offenbart.Preferred low molecular weight peptide-based thrombin inhibitors include HOOC-CH ₂ - (R) Cha-Pic-Nag-H (where Cha is cyclohexylalanine, Pic (S) -pipecholinic acid and Nag is noragmatine, known as inogatran; see international patent application WO 93 / 11152) and in particular HOOC-CH ₂ - (R) Cgl-Aze-Pab-H (which is known as melagatran, see above and international patent application WO 94/29336). Other preferred low molecular weight thrombin inhibitors are disclosed in international patent applications WO 95/35309, WO 96/25426, WO 98/06740 and WO 98/06741.

Der Begriff "Pro-Pharmakon" eines niedermolekularen Thrombin inhibitors umfasst eine Verbindung, die nach oraler oder parenteraler Verabreichung in vivo metabolisiert wird, so dass ein niedermolekularer Thrombininhibitor (wie hier definiert) in einer experimentell bestimmbaren Menge und innerhalb einer festgelegten Zeit (bspw. innerhalb eines Dosierungsintervals zwischen 6 und 24 Std. (d. h. ein- bis viermal täglich)) nach oraler oder parenteraler Verabreichung gebildet wird. Erwähnens werte Pro-Pharmakon des Thrombininhibitors Melagatran umfassen solche, die in der internationalen Patentanmeldung WO 97/23499 offenbart sind. Bevorzugte Pro-Pharmakon haben die Formel R'OOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (siehe die Liste der vorstehenden Abkürzungen oder in WO 97/23499), wobei R' C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkyl-C₃-C₈-cycloalkyl, C_1-10-Alkyl oder Benzyl, wie lineares oder verzweigtes C_1-6-Alkyl (bspw. C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, Propyl und insbesondere Ethyl) darstellt, und die OH-Gruppe eines der Amidino-Wasserstoffatome in Pab ersetzt. Andere bevorzugte "Pro-Pharmakon" sind in WO 00/61577 und WO 00/61609 offenbart.The term "prodrug" of a low molecular weight thrombin inhibitor encompasses a compound that is metabolized after oral or parenteral administration in vivo, so that a low molecular weight thrombin inhibitor (as defined here) in an experimentally determinable amount and within a specified time (e.g. within a dosing interval between 6 and 24 hours (ie one to four times a day) after oral or parenteral administration. Notable prodrugs of the thrombin inhibitor melagatran include those disclosed in international patent application WO 97/23499. Preferred prodrugs have the formula R'OOC-CH ₂ - (R) Cgl-Aze-Pab-OH (see the list of abbreviations above or in WO 97/23499), where R 'is C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₁ -C ₄ alkyl-C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C _1-10 alkyl or benzyl, such as linear or branched C _1-6 alkyl (e.g. C _1-4 alkyl, especially methyl, propyl and represents ethyl), and the OH group replaced one of the amidino hydrogen atoms in Pab. Other preferred "prodrugs" are disclosed in WO 00/61577 and WO 00/61609.

Unter dem Begriff "Erkrankung, bei der die Hemmung von Thrombin erforderlich oder gewünscht ist", versteht der Fachmann folgendes:
die Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombose und Hyper koagulabilität in Blut und Geweben von Tieren, einschließlich Mensch. Hyperkoagulabilität kann bekanntlich zu Thromboembolie- Erkrankungen führen. Erwähnenswerte Erkrankungen, die mit Hyperkoagulabilität und Thromboembolie-Erkrankungen einher gehen, umfassen vererbte oder erworbene Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C, wie die Faktor-V-Mutation (Faktor-V-Leiden) und ver erbte oder erworbene Defekte von Antithrombin III, Protein C, Protein S, Heparin-Cofaktor II. Andere Erkrankungen, die bekannt lich mit Hyperkoagulabilität und thromboembolischer Erkrankung einher gehen, umfassen zirkulierende Antiphospholipid-Antikörper (Lupus-Antikoagulans), Homocysteinernie, heparininduzierte Thrombocytopenie und Fibrinolyse-Defekte.
die Behandlung von Leiden, bei denen ein ungewünschter Thrombinüberschuss ohne Anzeichen von Hyperkoagulabilität auftritt, bspw. bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Erkrankung.The term “disease in which the inhibition of thrombin is necessary or desired” is understood by the person skilled in the art as follows:
the treatment and / or prophylaxis of thrombosis and hypercoagulability in the blood and tissues of animals, including humans. As is well known, hypercoagulability can lead to thromboembolic disorders. Notable disorders associated with hypercoagulability and thromboembolic disorders include inherited or acquired resistance to activated protein C, such as factor V mutation (factor V suffering), and inherited or acquired defects of antithrombin III, protein C, Protein S, heparin cofactor II. Other diseases known to be associated with hypercoagulability and thromboembolic disease include circulating antiphospholipid antibodies (lupus anticoagulant), homocysteinia, heparin-induced thrombocytopenia and fibrinolysis defects.
the treatment of conditions in which an undesired excess of thrombin occurs without any signs of hypercoagulability, for example in the case of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.

Besondere erwähnenswerte Erkrankungszustände umfassen die thera peutische und/oder prophylaktische Behandlung von Venenthrombose (bspw. DVT) und Lungenembolie, arterielle Thrombose (bspw. beim Myokardinfarkt, instabiler Angina, thromboseinduzierter Schlag anfall und periphere arterielle Thrombose) und systemische Embolie, gewöhnlich aus dem Atrium während der arteriellen Fibrillation oder aus dem linken Ventrikel nach transmuralem Myokardinfarkt oder durch Stauungsherzversagen; Prophylaxe der Reokklusion (d. h. Thrombose) nach Thrombolyse, perkutane trans luminale Angioplastik (PTA) und Bypassoperationen am Herzen; die Vorbeugung vor erneuter Thrombose nach Mikrochirurgie und vaskularer Chirurgie im Allgemeinen.Special conditions worth mentioning include the thera therapeutic and / or prophylactic treatment of venous thrombosis (e.g. DVT) and pulmonary embolism, arterial thrombosis (e.g. in Myocardial infarction, unstable angina, thrombosis-induced stroke seizure and peripheral arterial thrombosis) and systemic Embolism, usually from the atrium during arterial Fibrillation or from the left ventricle after transmural Myocardial infarction or congestive heart failure; Prophylaxis of Reocclusion (i.e. thrombosis) after thrombolysis, percutaneous trans luminal angioplasty (PTA) and bypass surgery on the heart; prevention of renewed thrombosis after microsurgery and vascular surgery in general.

Weitere Indikationen umfassen die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von durch Bakterien, multiplem Trauma, Intoxikation oder einem anderen Mechanismus verursachter verbreiteter intravaskularer Koagulation; Antikoagulans behandlung, wenn Blut in Kontakt mit fremden Oberflächen im Körper steht, wie Gefäßtransplantaten, Gefäßstützen, Gefäß kathetern, mechanischen und biologischen Protheseventilen oder einer anderen medizinischen Vorrichtung; und Antikoagulansbehand lung, wenn das Blut in Kontakt mit medizinischen Geräten außer halb des Körpers steht, bspw. während einer kardovaskulären Operation unter Verwendung einer Herz-Lungen-Maschine oder bei der Hämodialyse; die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von idiopathischem und Atemstörungssyndrom beim Erwachsenen, Lungenfibrose nach Behandlung durch Bestrahlung oder Chemotherapie, septischer Schock, Septikämie, Entzündungs reaktionen, umfassend, aber nicht beschränkt auf Ödem, akute oder chronische Atherosklerose, wie Koronararterienerkrankung, cerebrale Arterienerkrankung, periphere Arterienerkrankung, Reperfusionsschaden und Restenose nach percutaner transluminaler Angioplastik (PTA).Other indications include therapeutic and / or prophylactic treatment of bacteria, multiple Trauma, intoxication or any other mechanism widespread intravascular coagulation; anticoagulant treatment when blood is in contact with foreign surfaces in the Body stands like vascular grafts, stents, vascular catheters, mechanical and biological prosthetic valves or another medical device; and anticoagulant treatment lung when the blood is in contact with medical devices other than half of the body, for example during a cardovascular Surgery using a heart-lung machine or at hemodialysis; the therapeutic and / or prophylactic Treatment of idiopathic and respiratory disorders in Adults, pulmonary fibrosis after treatment with radiation or chemotherapy, septic shock, septicemia, inflammation reactions, including but not limited to edema, acute or chronic atherosclerosis, such as coronary artery disease, cerebral artery disease, peripheral artery disease, Reperfusion damage and restenosis after percutaneous transluminal Angioplasty (PTA).

Bevorzugte Leiden umfassen Thrombose, insbesondere DVT, einschließlich distaler und proximaler DVT. Die vorliegende Erfindung wird vorzugsweise bei der prophylaktischen Behandlung von DVT, die aus einer Operation, wie einer Gastrointestinal-, oder orthopädischen Operation (bspw. Hüft- oder Knieprothese) verwendet. Dies umfasst eine DVT, die von einer Ruhigstellung nach einer Operation herrührt.Preferred conditions include thrombosis, especially DVT, including distal and proximal DVT. The present Invention is preferred in prophylactic treatment from DVT resulting from surgery, such as a gastrointestinal, or orthopedic surgery (e.g. hip or knee prosthesis) used. This includes a DVT that is from an immobilization after an operation.

Erfindungsgemäß lassen sich Pro-Pharmakon von Thrombininhibitoren und deren Derivate oral, intravenös, subcutan, buccal, rektal, dermal, nasal, tracheal, bronchial, topisch, durch irgend einen anderen parenteralen Weg oder durch Inhalation in Form eines pharmazeutischen Präparates, das die Thrombininhibitor-Pro-Phar makon in einer pharmazeutisch verträglichen Dosierungsform um fasst, verabreichen. Je nach der zu behandelnden Erkrankung und dem zu behandelnden Patienten sowie dem Verabreichungsweg lassen sich die Zusammensetzungen in verschiedenen Dosen einsetzen.According to the invention, prodrugs of thrombin inhibitors and their derivatives orally, intravenously, subcutaneously, buccally, rectally, dermal, nasal, tracheal, bronchial, topical, by anybody other parenteral route or by inhalation in the form of a pharmaceutical preparation containing the thrombin inhibitor Pro-Phar makon in a pharmaceutically acceptable dosage form grasp, administer. Depending on the illness to be treated and the patient to be treated and the route of administration use the compositions in different doses.

Bevorzugte Verabreichungswege sind systemisch. Die bevorzugten Verabreichungswege für die erste Pro-Pharmakon sind parenteral, stärker bevorzugt intravenös und insbesondere subcutan. Die be vorzugten Verabreichungswege für die zweiten Pro-Pharmakon sind oral. Die Pro-Pharmakon sind vorzugsweise gleich.Preferred routes of administration are systemic. The preferred Routes of administration for the first prodrug are parenteral, more preferably intravenously and especially subcutaneously. The be preferred routes of administration for the second prodrugs orally. The prodrugs are preferably the same.

Bei der therapeutischen Behandlung von Säugetieren und ins besondere von Menschen werden Pro-Pharmakon von Thrombin inhibitoren und die jeweiligen Derivate gewöhnlich als pharma zeutische Formulierung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, die je nach dem beabsichtigten Verabreichungsweg und der pharma zeutischen Standardpraxis ausgesucht werden, verabreicht.In the therapeutic treatment of mammals and ins Human beings become prodrugs of thrombin inhibitors and the respective derivatives usually as pharma formulation in admixture with a pharmaceutical compatible auxiliaries, diluents or carriers which depending on the intended route of administration and the pharma standard practice can be selected, administered.

Geeignete Formulierungen zur Verwendung bei der Verabreichung von Thrombininhibitoren sind im Fachgebiet bekannt und um fassen solche, die bekannt sind aus: US-Patent 4 346 078, den internationalen Patentanmeldungen WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 und WO 00/08014; und den europäischen Patentanmeldungen 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 und 623 596; deren Offenbarungen in sämtlichen Dokumenten hiermit durch Bezugnahme aufgenommen sind.Suitable formulations for use in administration of thrombin inhibitors are known in the art and around include those known from: U.S. Patent 4,346,078, the international patent applications WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 and WO 00/08014; and European patent applications 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 and 623 596; the disclosures of which are hereby incorporated in all documents are incorporated by reference.

Geeignete Formulierungen zur Verwendung mit Melagatran, deren Derivate und Pro-Pharmakon sind in der Literatur beschrieben, u. a. bspw. in den Patentanmeldungen WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 und WO 99/27913, wobei die Offenbarungen in diesen Dokumenten hiermit durch Bezugnahme aufgenommen sind. Andere Pro-Pharmakon, wie bspw. in WO 00/61577 und WO 00/61609 offen bart, können auf analoge Weise hergestellt werden.Suitable formulations for use with melagatran, their Derivatives and prodrugs are described in the literature, u. a. for example in patent applications WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 and WO 99/27913, the disclosures in which Documents are hereby incorporated by reference. Other Pro-Pharmakon, such as open in WO 00/61577 and WO 00/61609 beard can be made in an analogous manner.

Die Herstellung geeigneter Formulierungen lässt sich ansonsten nicht-erfindungsgemäß durch den Fachmann unter Verwendung von Routineverfahren bewerkstelligen.Otherwise, suitable formulations can be produced not according to the invention by the person skilled in the art using Carry out routine procedures.

Die Mengen der Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon oder eines Derivates davon in der Formulierung hängen von der Schwere der Erkrankung und von dem zu behandelnden Patienten, sowie von der/den eingesetzten Verbindung(en) ab, können jedoch nicht- erfindungsgemäß vom Fachmann bestimmt werden.The amounts of the thrombin inhibitor prodrug or one Derivatives of which in the formulation depend on the severity the disease and the patient to be treated, and on the connection (s) used, but cannot be determined according to the invention by a person skilled in the art.

Geeignete Dosen von Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon und deren Derivaten bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Be handlung von Säugetierpatienten, einschließlich Mensch, lassen sich routinemäßig vom praktischen Arzt oder einem anderen Fachmann bestimmen und umfassen die jeweilige Dosis, die in Dokumenten des Standes der Technik erörtert werden, welche die vorstehend genannten Thrombininhibitoren offenbaren, worin die Offenbarungen hiermit durch Bezugnahme aufgenommen sind.Suitable doses of thrombin inhibitor prodrug and their Derivatives in the therapeutic and / or prophylactic Be act by mammalian patients, including humans routinely from a general practitioner or another Those skilled in the art determine and include the respective dose contained in Prior art documents that discuss the above-mentioned thrombin inhibitors, wherein the Disclosures are hereby incorporated by reference.

Im Falle von Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon umfassen geeignete Dosen des Wirkstoffes, der Pro-Pharmakon und Derivate davon, bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Säugetierpatienten, insbesondere Mensch, solche, welche eine durchschnittliche Plasmakonzentration von bis zu 5 µmol/l, bspw. im Bereich von 0,001 bis µmol/l im Verlauf der Behandlung der jeweiligen Behandlung ergeben. Geeignete Dosen können somit von 0,1 mg einmal täglich bis zu 100 mg dreimal täglich und/oder bis zu 100 mg über einen Zeitraum von 24 Std. parenteral infundiert, reichen.In the case of thrombin inhibitor prodrugs include suitable ones Doses of the active ingredient, the prodrug and derivatives thereof, in the therapeutic and / or prophylactic treatment of Mammalian patients, especially humans, those who have a average plasma concentration of up to 5 µmol / l, e.g. in the range of 0.001 to µmol / l in the course of treatment of the given treatment. Suitable doses can be from 0.1 mg once a day up to 100 mg three times a day and / or until 100 mg infused parenterally over a period of 24 hours, pass.

In jedem Fall kann der Arzt oder der Fachmann die tatsächliche Dosierung, die für einen bestimmten Patienten am geeignetsten ist und die wahrscheinlich mit der zu behandelnden Erkrankung, sowie dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und der Reaktion des jeweils zu behandelnden Patienten variiert, bestimmen. Die vorstehend genannten Dosierungen sind ein Beispiel für den Durchschnittsfall, es kann natürlich einzelne Fälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungen sinnvoll sind, und diese sind ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.In any case, the doctor or the professional can determine the actual Dosage that is most suitable for a particular patient and probably with the disease to be treated, as well as age, weight, gender and response of the patient to be treated varies. The above dosages are an example of the average case, there can of course be individual cases, where higher or lower doses make sense, and these are also within the scope of the present invention.

Die Abfolge, in der sich die Formulierung, umfassend eine orale und parenterale Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon, verabreichen lässt (d. h. ob und zu welchem Zeitpunkt eine aufeinanderfolgende, getrennte und/oder gleichzeitige Verabreichung erfolgt) kann vom Arzt oder Fachmann bestimmt werden. Die Abfolge kann von vielen Faktoren abhängen, die dem Fachmann offensichtlich sind, bspw. ob zu irgend einem Zeitpunkt im Verlauf oder der Dauer der Behand lung die eine oder andere Formulierung aus praktischen Gründen nicht an den Patienten verabreicht werden kann (bspw. ist der Patient bewußtlos und kann somit keine orale Formulierung ein nehmen, die eine Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon umfasst).The sequence in which the formulation, comprising an oral and parenteral thrombin inhibitor prodrug (i.e. whether and at what time a successive, separate and / or simultaneous administration) from Doctor or specialist to be determined. The sequence can be many Factors that are obvious to the person skilled in the art, for example whether at any point in the course or duration of treatment one or the other wording for practical reasons cannot be administered to the patient (e.g. the Patient passed out and therefore cannot use an oral formulation which includes a thrombin inhibitor prodrug).

Bei der Behandlung von Thrombose (bspw. DVT), die aus einer Operation, wie einer gastrointestinalen oder orthopädischen Operation resultiert, ist bspw. bevorzugt, dass die Formulierung, die eine Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon umfasst, innerhalb von zwei Tagen (z. B. innerhalb von 24 Std.) der Operation (entweder vor oder nach der Operation) und insbesondere direkt vor (bspw. innerhalb von 2 Std.) und/oder innerhalb von bis zu 12 Std. nach der Operation (bspw. mindestens 1 Std. nach der Operation) und anschließend für bis zu 3 bis 7 (bspw. zwischen 0 und 2, wie zwischen 1 und 2) Tagen nach dieser Operation parenteral ver abreicht wird, und dass die Formulierung, die die Pro-Pharmakon umfasst, innerhalb von 7 Tagen nach dieser Operation (vorzugs weise sobald die Verabreichung der parenteralen Thrombin inhibitor-Pro-Pharmakon beendet ist) oral verabreicht wird, für bis zu bspw. 11 bis 40 Tage, vorzugsweise 9 Tage, stärker bevorzugt bis zu 8 Tagen.In the treatment of thrombosis (e.g. DVT), which results from a Surgery, such as a gastrointestinal or orthopedic Operation results, it is preferred, for example, that the formulation, which comprises a thrombin inhibitor prodrug within two days (e.g. within 24 hours) of the operation (either before or after the operation) and especially directly before (e.g. within 2 hours) and / or within up to 12 hours after the operation (for example at least 1 hour after the operation) and then for up to 3 to 7 (e.g. between 0 and 2, such as between 1 and 2) days after this operation parenterally ver is submitted, and that the formulation that the Pro-Pharmakon includes, within 7 days after this surgery (preferred as soon as the administration of parenteral thrombin inhibitor-Pro-Pharmakon has ended) is administered orally, for up to 11 to 40 days, preferably 9 days, stronger preferably up to 8 days.

Das hier beschriebene Verfahren kann den Vorteil haben, dass es bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Hemmung von Thrombin nötig oder erwünscht ist, für den Arzt und/oder Patienten bequemer sein als, effizienter sein als, weniger toxisch als, einen breiteren Aktivitätsbereich haben als, leistungsfähiger sein als, weniger Nebenwirkungen haben als, oder dass es andere nützliche pharmakologische Eigenschaften hat gegenüber, ähnliche(n) im Fachgebiet bekannte(n) Verfahren zur Behandlung dieser Erkrankungen.The method described here can have the advantage that it in the treatment of diseases in which the inhibition of thrombin is necessary or desired for the doctor and / or Patients be more comfortable than, more efficient than, less toxic than, have a broader range of activity than, perform better than have fewer side effects than or that there are other useful pharmacological properties has similar processes known in the art to treat these diseases.

Geeignete erfindungsgemäße Thrombininhibitoren bzw. ihre Pro-Pharmakon sind Verbindungen mit der allgemeinen Struktur:
Suitable thrombin inhibitors according to the invention or their prodrugs are compounds having the general structure:

ist, wobei:
R¹: H-, C₁-C₁₆-Alkyl-, H₃C-[O-CH₂-CH₂]q (q = 1-4), C₇-C₁₂-Bicyclo alkyl-, C₁₀-Tricycloalkyl-, C₃-C₈-Cycloalkyl-, C₃-C₈-Cyclo alkyl-C₁-C₃-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C_1-4-Alkyl-, CF₃-, C_1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein) oder R¹ kann 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-, das an Stellung durch C₁-C₁₆-Alkyl oder Aryl substituiert ist, sein,
R²: -H, -OH, -OC(O)R³, -C(O)OR⁴, mit
R³: -H, -C_1-8-Alkyl, -C₃-C₈-Cycloalkyl, -C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₈-cyclo alkyl, Aryl oder C₁-C₆-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C_1-4-Alkyl-, CF₃-, C₁₄-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein),
R⁴: -C_1-8-Alkyl, -CH₂CCl₃, -C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₈-cycloalkyl, -C₃-C₈-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C₁-C₃-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C_1-4-Alkyl-, CF₃-, C_1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,is where:
R ¹ : H-, C ₁ -C ₁₆ alkyl-, H ₃ C- [O-CH ₂ -CH ₂ ] q (q = 1-4), C ₇ -C ₁₂ bicyclo alkyl-, C ₁₀ - Tricycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cyclo alkyl-C ₁ -C ₃ alkyl, pyranyl, 4-piperidinyl, aryl or phenyl-C ₁ -C ₄ alkyl - (All these radicals except H can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-substituted) or R ¹ 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl- which is substituted at the position by C ₁ -C ₁₆ alkyl or aryl,
R ² : -H, -OH, -OC (O) R ³ , -C (O) OR ⁴ , with
R ³ : -H, -C _1-8 alkyl, -C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cyclo alkyl, aryl or C ₁ -C ₆ alkylphenyl (all of these radicals except H can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C ₁₄ -alkoxy-, F- or Cl-),
R ⁴ : -C _1-8 alkyl, -CH ₂ CCl ₃ , -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -phenyl or -C ₁ - C ₃ -alkylphenyl, which can all be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,

Zwischenstück: Chemischer Rest, der zusammen mit den beiden Endgruppen in In-vivo- und/oder In-vitro-Tests Thrombin in einem experimentell nachweisbaren Ausmaß hemmt, und dessen Molekular gewicht unter 2000, vorzugsweise unter 1000, liegt,
wobei R¹ und R² aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.Intermediate piece: chemical residue which, together with the two end groups, inhibits thrombin to an experimentally detectable extent in in-vivo and / or in-vitro tests, and whose molecular weight is below 2000, preferably below 1000,
where R ¹ and R ² are not hydrogen at the same time.

Folgende Pro-Pharmakon sind bevorzugt:The following prodrugs are preferred:

Inogatran-Vorstufen Inogatran precursors

Melagatran-Vorstufen Melagatran precursors

BIBR 1048-Vorstufen BIBR 1048 pre-stages

Napsagatran-Vorstufen Napsagatran precursors

UK-156406-Vorstufen UK-156,406 precursors

wobei R¹ und R² die vorstehend erwähnten Bedeutungen haben:
und Verbindungen der allgemeinen Formelwhere R ¹ and R ^{2 have} the meanings mentioned above:
and compounds of the general formula

R¹: H-, C₁-C₁₆-Alkyl-, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), C₇-C₁₂-Bicyclo alkyl-, C₁₀-Tricycloalkyl-, C₃-C₈-Cycloalkyl-, C₃-C₈-Cyclo alkyl-C₁-C₃-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C_1-4-Alkyl-, CF₃-, C_1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein) oder R¹ kann 2-Oxa-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-, das an Stellung durch C₁-C₁₆-Alkyl oder Aryl substituiert ist, sein,
R²: -H, -OH, -OC(O)R³, -C(O)OR⁴, mit
R³: -H, -C_1-8-Alkyl, -C₃-C₈-Cycloalkyl, -C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₈-cyclo alkyl, Aryl oder C₁-C₆-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C_1-4-Alkyl-, CF₃-, C_1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein),
R⁴: -C_1-8-Alkyl, -CH₂CCl₃, -C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₈-cycloalkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C₁-C₃-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C_1-4-Alkyl-, CF₃-, C_1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
wobei R¹ und R² aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
Kette¹: C_1-4-AlkylR ¹ : H-, C ₁ -C ₁₆ alkyl-, H ₃ C- [O-CH ₂ -CH ₂ ] _q (q = 1-4), C ₇ -C ₁₂ bicyclo alkyl-, C ₁₀ - Tricycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cyclo alkyl-C ₁ -C ₃ alkyl, pyranyl, 4-piperidinyl, aryl or phenyl-C ₁ -C ₄ alkyl - (All these radicals except H can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-substituted) or R ¹ 2-oxa-1,3-dioxolen-4-yl-methyl- which is substituted at the position by C ₁ -C ₁₆ alkyl or aryl,
R ² : -H, -OH, -OC (O) R ³ , -C (O) OR ⁴ , with
R ³ : -H, -C _1-8 alkyl, -C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cyclo alkyl, aryl or C ₁ -C ₆ alkylphenyl (all of these radicals except H can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-),
R ⁴ : -C _1-8 alkyl, -CH ₂ CCl ₃ , -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -phenyl or -C ₁ -C ₃ -alkylphenyl, all of which can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
where R ¹ and R ² are not hydrogen at the same time.
Chain ¹ : C _1-4 alkyl

G¹ G ¹

mit Ar³: fünf- oder sechsgliedriger aromatischer oder hetero aromatischer Ring, vorzugsweise Phenyl, Pyridyl, Naphthyl
Alk: C₁₆-Alkyl,
G²: Bindung oder C_1-4-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkylwith Ar ³ : five- or six-membered aromatic or heteroaromatic ring, preferably phenyl, pyridyl, naphthyl
Alk: C ₁₆ alkyl,
G ² : bond or C _1-4 alkyl or C _3-6 cycloalkyl

Ar¹ Ar ¹

Kette²: C_1-4-Alkyl, wobei ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt werden kann.
Ar²: sechsgliedriger aromatischer oder heteroaromatischer Ring, vorzugsweise Phenyl, Pyridyl, Naphthyl.
und Verbindungen mit der allgemeinen Formel II:
Chain ² : C _1-4 alkyl, where one carbon atom can be replaced by oxygen, nitrogen or sulfur.
Ar ² : six-membered aromatic or heteroaromatic ring, preferably phenyl, pyridyl, naphthyl.
and compounds with the general formula II:

ist, wobei m, n, p, R¹, R² _, R⁵, A und B sind:
m: 1, 2, 3, 4,
n: 0, 1, 2,
p: 1, 2, 3,
R¹ H-, C₁-C₁₆-Alkyl-, H₃C-[O-CH₂-CH₂]_q (q = 1-4), C₇-C₁₂-Bicyclo alkyl-, C₁₀-Tricycloalkyl-, C₃-C₈-Cycloalkyl-, C₃-C₈-Cyclo alkyl-C₁-C₃-alkyl-, Pyranyl-, 4-Piperidinyl-, Aryl- oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl- (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C_1-4-Alkyl-, CF₃-, C_1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein) oder R¹ kann 2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-, das an Stellung 5 durch C₁-C₁₆-Alkyl oder Aryl substituiert ist, sein,
R² -H, -OH, -OC(O)R³, -C(O)OR⁴, mit
R³ -H, -C_1-8-Alkyl, -C₃-C₈-Cycloalkyl, -C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₈-cyclo alkyl, Aryl oder C₁-C₆-Alkylphenyl (all diese Reste außer H können mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C_1-4-Alkyl-, CF₃-, C_1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein),
R⁴ -C_1-8-Alkyl, -CH₂CCl₃, -C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₈-cycloalkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, -Phenyl oder -C₁-C₃-Alkylphenyl, die alle mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C_1-4-Alkyl-, CF₃-, C_1-4-Alkoxy-, F- oder Cl- substituiert sein können,
wobei R¹ und R² aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
R⁵ H-, C_1-8-Alkyl-, Phenyl (welche mit bis zu drei identischen oder verschiedenen Resten der Gruppe C_1-4-Alkyl-, CF₃-, C_1-4-Alkoxy-, F- oder Cl-substituiert sein können), C_3-8-Cycloalkyl-, C₇-C₁₂-Bicycloalkyl- oder C₁₀-Tricycloalkyl-, (C₆H₅)₂CH-, (C₆H₁₁)₂CH-,
A -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CHOH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-S-CH₂-, -CH₂-CH₂-S-
where m, n, p, R ¹ , R ² _, R ⁵ , A and B are:
m: 1, 2, 3, 4,
n: 0, 1, 2,
p: 1, 2, 3,
R ¹ H-, C ₁ -C ₁₆ alkyl-, H ₃ C- [O-CH ₂ -CH ₂ ] _q (q = 1-4), C ₇ -C ₁₂ bicyclo alkyl-, C ₁₀ tricycloalkyl -, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl-, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl-C ₁ -C ₃ -alkyl-, pyranyl-, 4-piperidinyl-, aryl- or phenyl-C ₁ -C ₄ -alkyl- (All of these radicals except H can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-substituted) or R ¹ can be 2 -Oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-, which is substituted at position 5 by C ₁ -C ₁₆ alkyl or aryl,
R ² -H, -OH, -OC (O) R ³ , -C (O) OR ⁴ , with
R ³ -H, -C _1-8 alkyl, -C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cyclo alkyl, aryl or C ₁ -C ₆ alkylphenyl ( all of these radicals apart from H can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-),
R ⁴ -C _1-8 alkyl, -CH ₂ CCl ₃ , -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -phenyl or -C ₁ -C ₃ -Alkylphenyl, which can all be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
where R ¹ and R ² are not simultaneously hydrogen,
R ^{5 is} H-, C _1-8 -alkyl, phenyl (which contains up to three identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl -substituted), C _3-8 -cycloalkyl-, C ₇ -C ₁₂ -bicycloalkyl- or C ₁₀ -tricycloalkyl-, (C ₆ H ₅ ) ₂ CH-, (C ₆ H ₁₁ ) ₂ CH-,
A -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CHOH-CH ₂ -, -CH ₂ -CH = CH-, -CH ₂ -CH = CH-CH ₂ -, -CH ₂ -S-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -S-

wobei q, L¹, L², L³, L⁴ _, L⁵, X, Y, Z sind:
q 0, 1,
L¹, L², L³ und L⁴ unabhängig voneinander =N-, -CH= oder -CR⁶= sind, wobei R⁶ C_1-4-Alkyl, Cl-, F-, C₁-C₄-Alkoxy, OH ist,
L⁵ -CH- oder -N-
X O, S, -NH-, -N-C_1-4-Alkyl,
Y -N= , oder -CR⁷ (R⁷ = H-, C_1-4-Alkyl-, Cl, CF₃),
Z -N= oder -CR⁷= (R⁷ = H-, C_1-4-Alkyl-, Cl, CF₃) where q, L ¹ , L ² , L ³ , L ⁴ _, L ⁵ , X, Y, Z are:
q 0, 1,
L ¹ , L ² , L ³ and L ^{4 are} independently = N-, -CH = or -CR ⁶ =, where R ^{6 is} C _1-4 alkyl, Cl-, F-, C ₁ -C ₄ alkoxy Oh is
L ⁵ -CH- or -N-
XO, S, -NH-, -NC _1-4 alkyl,
Y -N =, or -CR ⁷ (R ⁷ = H-, C _1-4 -alkyl-, Cl, CF ₃ ),
Z -N = or -CR ⁷ = (R ⁷ = H-, C _1-4 -alkyl-, Cl, CF ₃ )

Stärker bevorzugte Verbindungen sind:
More preferred compounds are:

wobei m, n, p, R¹, R², R⁵, A und B sind:
m 1,
n 0, 1,
p 1,
R¹ H-, C₁-C₁₆-Alkyl-, C₃-C₈-Cycloalkyl-, C₃-C₈-Cycloalkyl- C₁-C₃-alkyl-,
R² -H, -OH, -OC(O)R³, -C(O)OR⁴, mit
R³-H, -C_1-8-Alkyl, -C₃-C₈-Cycloalkyl,
R⁴-C_1-8-Alkyl, -C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₈-cycloalkyl, -C₃-C₈-Cycloalkyl,
wobei R¹ und R² nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
R⁵ C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_7-12-Bicycloalkyl-, (C₆H₅)₂CH-, (C₆H₁₁)₂CH-,
A: -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=CH-,
where m, n, p, R ¹ , R ² , R ⁵ , A and B are:
m 1,
n 0, 1,
p 1,
R ¹ H-, C ₁ -C ₁₆ -alkyl-, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl-, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl- C ₁ -C ₃ -alkyl-,
R ² -H, -OH, -OC (O) R ³ , -C (O) OR ⁴ , with
R ³ -H, -C _1-8 alkyl, -C ₃ -C ₈ cycloalkyl,
R ⁴ -C _1-8 alkyl, -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -C ₃ -C ₈ cycloalkyl,
where R ¹ and R ^{2 are} not simultaneously hydrogen.
R ^{5 is} C _1-8 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _7-12 bicycloalkyl, (C ₆ H ₅ ) ₂ CH-, (C ₆ H ₁₁ ) ₂ CH-,
A: -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH = CH-,

wobei L¹, L², X, Y, Z sind:
L¹ und L² sind unabhängig voneinander =N- oder -CH=,
Y -N= oder -CH=,
Z -N= oder -CH=,where L ¹ , L ² , X, Y, Z are:
L ¹ and L ² are independently = N- or -CH =,
Y -N = or -CH =,
Z -N = or -CH =,

Folgende Verbindungen werden besonders erwähnt:
The following connections are particularly mentioned:

1. EtOOC-CH 2 - (D) -Chg-Aze-NH-CH 2 - [2-am- (OH)] - phen
2. CH 3 OOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
3. EtOOC-CH 2 - (D) -Chg-Pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
4. nPrOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
5. iPrOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
6. nBuOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
7. tBuOoC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
8. iBuOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
9. nPentOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
10. iPentOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
11. neoPentOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
12. nHexOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
13. cHex-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
14. nHeptOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
15. nOctOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [2-am- (OH)] - thioph
16. CH 3O OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-an (OH)] - thioph
17. EtOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
18. nPrOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
19. iPrOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
20. nBuOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
21. tBuOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
22. iBuOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
23. nPentOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
24. iPentOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
25. neoPentOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
26. nHexOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
27. cHex-OC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
28. nHeptOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
29. nOctOOC-CH 2 - (D) -Chg-pyr-NH-CH 2 -5- [3-am- (OH)] - thioph
30. CH 3 OOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
31. EtOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
32. nPrOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
33. iPrOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
34. nBuOOoC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
35. tBuOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
36. iBuOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
37. iBuOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
38. iPentOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
39. neoPentOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
40. neoPentOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
41. cHex-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
42. nHeptOOC-CH 2 - (D) -Cha-pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
43. nOctOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-CH 2 -2- [4-am- (OH)] thiaz
44. CH 3 OOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
45. EtOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
46. nPrOOC-CH 2 - (ID) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
47. iPrOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
48. nBuOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
49. tBuOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
50. iBuOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
51. nPentOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
52. iPentOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
53. neoPentOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
54. nHexOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
55. cHex-OC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
56. nHeptOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico
57. nOctOOC-CH 2 - (D) -Cha-Pyr-NH-3- (6-am-OH) -pico

Abbreviations

am: amidino
Azt: Azetidincarbonsäure
Cha: Cyclohexylalanin
Chg: Cyclohexylglycin
Pab: p-Amidinobenzyl
Phen: Phenyl
Pico: Picolyl
Pro: Prolin
Pyr: 3,4-Dehydroprolin
thiaz: thiazol
thioph: thiophen on: amidino
Azt: Azetidine carboxylic acid
Cha: cyclohexylalanine
Chg: cyclohexylglycine
Pab: p-amidinobenzyl
Phen: phenyl
Pico: Picolyl
Pro: proline
Pyr: 3,4-dehydroproline
thiaz: thiazole
thioph: thiophene

Die vorstehend genannten Inhibitoren und Antagonisten lassen sich gemäß Standard-Verfahren synthetisieren. Einzelheiten sind in WO 9535309, WO 9625425, WO 9806741, WO 9611914, WO 9738981, WO 9809953, WO 00/61577 und WO 00/61609 angegeben.Let the inhibitors and antagonists mentioned above synthesize according to standard procedures. Details are in WO 9535309, WO 9625425, WO 9806741, WO 9611914, WO 9738981, WO 9809953, WO 00/61577 and WO 00/61609.

Claims

1. Combination pack comprising:

a) a parenteral pharmaceutical formulation which contains a prodrug of a low molecular weight thrombinin hibitor or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier; and
b) an oral pharmaceutical formulation which contains a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative of this prodrug in a mixture with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier, components (a) and (b) in each case in one Form provided that can be administered together with the other.

2. Combination pack according to claim 1, wherein the prodrugs the thrombin inhibitor of components (a) and (b) the same are.

3. Combination pack according to claim 1 or claim 2, wherein components (a) and (b) are separated one after the other and / or at the same time to treat a condition where the thrombin inhibition is necessary or desired is.

4. Combination pack according to claim 3, wherein the suffering deep vein thrombosis.

5. Combination pack according to one of claims 1 to 4, wherein the thrombin inhibitor prodrug
where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and intermediate piece are:
R ¹ H-, C ₁ -C ₁₆ alkyl-, H ₃ C- [O-CH ₂ -CH ₂ ] q (q = 1-4), C ₇ -C ₁₂ -Bi cycloalkyl-, C ₁₀ -tricycloalkyl -, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl-, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl-C ₁ -C ₃ -alkyl-, pyranyl-, 4-piperidinyl-, aryl- or phenyl-C ₁ -C ₄ -alkyl- ( all of these radicals except H can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-) or R ¹ can be 2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl-, which can be substituted at position 5 by C ₁ -C ₁₆ alkyl or aryl,
R ² -H, -OH, -OC (O) R ³ , -C (O) OR ⁴ , with
R ³ -H, -C _1-8 alkyl, -C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cycloalkyl, aryl or C ₁ -C ₆ alkylphenyl (all these radicals apart from H can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-substituted),
R ⁴ -C _1-8 alkyl, -CH ₂ CCl ₃ , -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -phenyl or -C ₁ -C ₃ -Alkylphenyl, which can all be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
Spacer: chemical residue which, together with the two end groups, inhibits thrombin to an experimentally detectable extent in in-vivo and / or in-vitro tests, and whose molecular weight is less than 2000, preferably less than 1000,
where R ¹ and R ² are not hydrogen at the same time.

6. Combination pack according to one of claims 1 to 4, wherein at least one of the thrombin inhibitor prodrugs
where m, n, p, R ¹ , R ² , R ⁵ , A and B are:
m 1, 2, 3, 4,
n 0, 1, 2,
p 1, 2, 3,
R ¹ H-, C ₁ -C _1-6 -alkyl-, H ₃ C- [O-CH ₂ -CH ₂ ] _q (q = 1-4), C ₇ -C ₁₂ -Bi cycloalkyl-, C ₁₀ -Tricycloalkyl-, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl-, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl-C ₁ -C ₃ -alkyl-, pyranyl-, 4-piperidinyl-, aryl- or phenyl-C ₁ -C ₄ -alkyl - (All these radicals except H can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-) or R ¹ can Be 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl-methyl- which is substituted at position 5 by C ₁ -C ₁₆ alkyl or aryl,
R ² : -H, -OH, -OC (O) R ₃ , -C (O) OR ⁴ , with
R ³ -H, -C _1-8 alkyl, -C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cycloalkyl, aryl or C ₁ -C ₆ alkylphenyl (all these radicals apart from H can be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-substituted),
R ⁴ -C _1-8 alkyl, -CH ₂ CCl ₃ , -C ₁ -C ₃ alkyl-C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, -phenyl or -C ₁ -C ₃ -Alkylphenyl, which can all be substituted with up to 3 identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or Cl-,
where R ¹ and R ² are not simultaneously hydrogen,
R ⁵ : H-, C _1-8 -alkyl-, phenyl (which with up to three identical or different radicals from the group C _1-4 -alkyl-, CF ₃ -, C _1-4 -alkoxy-, F- or May be Cl-substituted), C _3-8 -cycloalkyl-, C ₇ -C ₁₂ -bicycloalkyl- or C ₁₀ -tricycloalkyl-, (C ₆ H ₅ ) ₂ CH-, (C ₆ H ₁₁ ) ₂ CH-,
A: -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CHOH- CH ₂ -, -CH ₂ -CH = CH-, -CH ₂ -CH = CH-CH ₂ -, -CH ₂ -S-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -S-
where q, L ¹ , L ² , L ³ , L ⁴ , L ⁵ , X, Y, Z are:
q: 0, 1,
L ^1, L ^2, L ³ and L ⁴ = N-, -CH = or -CR ⁶ = independently of one another, where R ⁶ is C _1-4 alkyl, Cl, F, C _{_1-4} alkoxy, OH is
L ⁵ -CH- or -N-
XO, S, -NH-, -NC _1-4 alkyl,
Y -N =, or -CR ⁷ (R ⁷ = H-, C _1-4 -alkyl-, Cl, CF ₃ ),
Z -N = or -CR ⁷ = (R ⁷ = H-, C _1-4 -alkyl-, Cl, CF ₃ )

7. Combination pack according to one of claims 1 to 4, wherein at least one of the prodrugs has the formula R ₁ O ₂ C-CH ₂ - (R) Cgl-Aze-Pab-OH, where R ^{1 is} a linear or branched C _1-6 alkyl group, and the OH group replaced one of the amidino hydrogen atoms in Pab.

8. Combination pack according to claim 7, wherein R ^{1 represents} methyl, ethyl or propyl.

9. Method of making a combination pack according to one of claims 1 to 8, comprising the bringing together a component (a) according to any one of claims 1 to 8 a component (b) according to one of claims 1 to 8, whereby the two components are administered together be made suitable.

10. Combination pack comprising:

1. one of components (a) and (b) according to any one of claims 1 to 8, together with
2. Instructions for use for using this component with the other of the two components.

11. A method of treating a disease in which thrombin inhibition is necessary or desired, comprising administering:

a) a parenteral pharmaceutical formulation which contains a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier; along with
b) an oral pharmaceutical formulation which contains a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative of this prodrug in a mixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier,

to a patient who suffers from or is susceptible to such a disease.

12. The method according to claim 11, wherein component (a) before the Start of administration of component (b) is administered.

13. A method of treating a disease in which the Thrombin inhibition is necessary or desired, which includes Administering a formulation according to claim 10 to one Patients suffering from or for such a disease is vulnerable.

14. The method according to any one of claims 11 to 13, wherein the Disease is deep vein thrombosis.

15. The method of claim 14, wherein the thrombosis results surgery.

16. The method of claim 15, wherein the operation is gastro is intestinal or orthopedic surgery.

17. The method of claim 15 or claim 16, wherein the Component (a) subcutaneously before and / or after the operation is administered, and component (b) after the operation is administered orally.

18. Use of a thrombin inhibitor prodrug or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease in which thrombin inhibition is necessary or desired, the treatment or prevention comprising the administration of:

a) a parenteral pharmaceutical formulation which contains a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier; along with
b) an oral pharmaceutical formulation which contains a prodrug of a low-molecular thrombin inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative of this prodrug in a mixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier,

in a patient who is suffering from or is susceptible to such a disease.