RU98101110A - ANTIGRIBUS DERIVATIVES OF TRIAZOLE - Google Patents
ANTIGRIBUS DERIVATIVES OF TRIAZOLEInfo
- Publication number
- RU98101110A RU98101110A RU98101110/04A RU98101110A RU98101110A RU 98101110 A RU98101110 A RU 98101110A RU 98101110/04 A RU98101110/04 A RU 98101110/04A RU 98101110 A RU98101110 A RU 98101110A RU 98101110 A RU98101110 A RU 98101110A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- triazol
- compound
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title 1
- -1 2-hydroxyethoxymethyl Chemical group 0.000 claims 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 9
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 9
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 8
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 claims 5
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 5
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 3
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 3
- YJTVKDDLCITHTL-OYHNWAKOSA-N (2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=C1C1=CC=NN1C YJTVKDDLCITHTL-OYHNWAKOSA-N 0.000 claims 2
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 claims 2
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 claims 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-ol Chemical class CC(O)C=C MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N oxygen atom Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- GPGLOLDFIZEVKP-JOCHJYFZSA-N (2R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol Chemical compound CN1N=CC=C1C1=CC=C(C(=C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=C1 GPGLOLDFIZEVKP-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- AJBZXXKDLVIHMO-VBKZILBWSA-N (2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]butan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=C1N1C=NC=N1 AJBZXXKDLVIHMO-VBKZILBWSA-N 0.000 claims 1
- DNIRAPPLJZSIEL-VBKZILBWSA-N (2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]butan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=C1N1C=NN=C1 DNIRAPPLJZSIEL-VBKZILBWSA-N 0.000 claims 1
- AARDTTQSPPHHJP-RNODOKPDSA-N (2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(2H-triazol-4-yl)phenyl]butan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=C1C1=CNN=N1 AARDTTQSPPHHJP-RNODOKPDSA-N 0.000 claims 1
- OEXXNGHUWXTKPM-VBKZILBWSA-N (2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[4-(triazol-1-yl)phenyl]butan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=C1N1C=CN=N1 OEXXNGHUWXTKPM-VBKZILBWSA-N 0.000 claims 1
- FLYSSLZDJGLWDR-YCRPNKLZSA-N (2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-imidazol-1-ylphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=CC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CC=C1N1C=CN=C1 FLYSSLZDJGLWDR-YCRPNKLZSA-N 0.000 claims 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical compound NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N aminothiourea Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 claims 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 0 C*C(C)(CO)C(C1C)N1C1=C(*)*(*I)CCC1 Chemical compound C*C(C)(CO)C(C1C)N1C1=C(*)*(*I)CCC1 0.000 description 2
- DWULHBGMJGNEMB-UHFFFAOYSA-N C1NC1C1CNCNC1 Chemical compound C1NC1C1CNCNC1 DWULHBGMJGNEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFTWYHOMCBOHQ-UHFFFAOYSA-N C1NC1C1NCNC1 Chemical compound C1NC1C1NCNC1 JGFTWYHOMCBOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Claims (30)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где Аr является фенильной группой, замещенной 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена и СF3, и Х является группой формулы
где Z является Н или F, и где Неt есть 5-членная азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа, необязательно содержащая атом кислорода или серы, прикрепленная к фенильной, пиридильной или пиримидинильной группе атомом углерода или азота, и необязательно замещенная одним-тремя заместителями, которые независимо выбираются из группы, содержащей галоген, C1-C4алкил; (C1-C4)алкокси)метил, 2-(C1-C4алкокси)этоксиметил; 2-гидроксиэтоксиметил, цианометил, -NR1R2 или - СН2СОNR1R2, где R1 и R2 каждый независимо есть Н или C1-C4алкил, фенилтио- или фенил-(С1 или C2алкил), и в обоих указанная фенильная группа необязательно замещена галогеном, трифторметилом или алкилом C1-C4; -NНСО(C1-C4алкил); -NНSO2(C1-C4алкил); -NНСОNR1R2, где R1 и R2 определены выше; меркапто, и -S(O)n(C1-C4алкил), где n равно 0, 1 или 2.1. The compound of the formula
or its pharmaceutically acceptable salt,
where Ar is a phenyl group substituted by 1-3 substituents, each of which is independently selected from halogen and CF 3 , and X is a group of the formula
where Z is H or F, and where Not is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, optionally containing an oxygen or sulfur atom, attached to the phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group by a carbon or nitrogen atom, and optionally substituted by one to three substituents, which are independently selected from the group containing halogen, C 1 -C 4 alkyl; (C 1 -C 4 ) alkoxy) methyl, 2- (C 1 -C 4 alkoxy) ethoxymethyl; 2-hydroxyethoxymethyl, cyanomethyl, —NR 1 R 2 or —CH 2 CONR 1 R 2 , where R 1 and R 2 each independently is H or C 1 -C 4 alkyl, phenylthio or phenyl (C 1 or C 2 alkyl ), and in both of these phenyl group is optionally substituted with halogen, trifluoromethyl or C 1 -C 4 alkyl; —NHCO (C 1 -C 4 alkyl); -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl); —NHSOHNR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are defined as above; mercapto, and —S (O) n (C 1 -C 4 alkyl), where n is 0, 1 or 2.
где Z представляет собой Н или F и Неt определена по любому из пп. 1 и 3-6.7. The compound according to claim 1, where X is a group of the formula:
where Z represents H or F and Not defined according to any one of paragraphs. 1 and 3-6.
где Неt определена по п. 7.8. The compound according to claim 7, where X is a group of the formula:
where Ne is defined by clause 7.
где Аr определено по п. 1 и Х определено по п. 1, но Неt присоединена к смежной фенильной, пиридильной или пиримидинильной группе атомом углерода.14. The compound of the formula
where Ar is defined in accordance with claim 1 and X is defined in accordance with claim 1, but H t is attached to the adjacent phenyl, pyridyl, or pyrimidinyl group by a carbon atom.
где Аr определено по п. 1 и R представляет собой Н или C1-C4алкил.15. The compound of the formula
where Ar is defined in claim 1 and R is H or C 1 -C 4 alkyl.
или его фармацевтически приемлемой соли, где Аr представляет собой фенильную группу, замещенную одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирается из галогена и СF3, и Х представляет собой группу формулы
где Неt представляет собой 5-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно содержащую атом кислорода или серы и присоединенную к фенильной, пиридильной или пиримидинильной группе атомом углерода или азота и необязательно замещенную одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирается из группы, содержащей галоген, C1-C4алкил, (C1-C4алкокси)метил, 2-(C1-C4алкокси)этоксиметил, 2-гидроксиэтоксиметил, цианометил; -NR1R2 или -СН2СОNR1R2, где R1 и R2 каждый независимо есть Н или C1-C4алкил, фенилтио или фенил (C1 или C2алкил), и в обоих из которых указанная фенильная группа необязательно замещена галогеном, трифторметилом или алкилом C1-C4, -NHCO(C1-C4алкил); -NHSO2(C1-C4алкил); -NHCONR1R2, где R1 и R2 определены выше; меркапто, и -S(O)n(C1-C4алкил), где n равно 0, 1 или 2; и Z представляет собой Н или F; отличающийся тем, что осуществляют (i) восстановление производного 3-бутен-2-ола формулы
где Аr и Х имеют значения, определенные для формулы I, и, необязательно, удаляют любой (C1-C4алкокси)метильный, 2-(C1-C4алкокси)этоксиметильный, 2-гидроксиэтоксиметильный, фенилтио или бензильный заместитель Неt; (ii) восстановление производного 3-бутен-2-ола формулы
где группы Аr и Z таковы, как определено для формулы I, а Неt1 представляет собой 5-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, присоединенную к фенильному кольцу атомом углерода или азота и замещенную по атому азота кольца N-защитной группой, а также удаление N-защитной группы вышеуказанным восстановлением; (iii) удаление N-защитной группы из соединения формулы
в котором Аr и Z такие, как определены по формуле (I) и Неt1 таково, как определено выше в п.(ii); (iv) удаление из соединения формулы I фенилтио, бензил, (C1-C4алкокси)метил, 2-(C1-C4алкокси)этоксиметил или 2-гидроксиэтоксиметил заместителя, присоединенного к Неt, методом каталитического гидрирования; (v) получение соединения формулы I, в котором Неt является группой 1,2,4-триазол-4-ил, реакцией соответствующего соединения формулы (I), имеющего формамидо-заместитель на фенильной, пиридильной или пиримидинильной группе X, с формилгидразином; (vi) получение соединения формулы I, в котором Неt является группой 5-(C1-C4алкил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил, реакцией соответствующего соединения формулы I, имеющего гидразинокарбонил(-СОNHNH2) заместитель на фенильной, пиридильной или пиримидинильной группе X, с имидатом формулы
или с его солью, (vii) удаление (C1-C4алкокси)метил, (C1-C4алкокси)этоксиметил, тритил- или 2-гидроксиэтоксиметил заместителя, присоединенного к атому азота группы Неt в соединении формулы I, гидролизом, (viii) получение соединения формулы I, в котором Неt замещена C1-C4алкилтиогруппой, алкилированием соответствующего меркаптозамещенного соединения формулы I, (ix) получение соединения формулы I, в котором Неt замещена C1-C4алкилсульфинилом или C1-C4алкилсульфонилом, окислением C1-C4алкилтиозамещенного соединения формулы I; (х) получение соединения формулы (I), в котором Неt представляет собой оксадиазолил формулы
где R1 и R2 каждый независимо представляет собой Н или C1-C4алкил, реакцией соответствующего соединения, имеющего (C1-C4алкокси)карбонильный заместитель в фенильной, пиридинильной или пиримидинильной группе X, с гидроксигуанидином формулы:
где R1 и R2 определены выше; (xi) получение соединения формулы I, в котором Неt представляет собой оксадиазолил формулы
где R1 и R2 каждый независимо представляет собой Н или C1-C4алкил, реакцией активированного эфира соответствующего соединения, имеющего карбокси заместитель в фенильной, пиридинильной или пиримидинильной группе X, с тиосемикарбазидом формулы
где R1 и R2 определены выше; (xii) реакцию кетона формулы
с нуклеофилом формулы
или с соединением формулы
где Х и Аr определены для формулы I и М представляет собой Li, Zn-Наl или Мg-Наl; (xiii) получение соединения формулы I, в котором Неt замещена группой формулы -NHCO(C1-C4алкил), -NHSO2(C1-C4алкил) или -NHCONH(C1-C4алкил), реакцией соединения формулы I, в котором Неt замещена аминогруппой, с хлорангидридом или ангидридом формулы (C1-C4алкил)СОСl или (C1-C4алкил CO)2O, с C1-C4алкансульфонилхлоридом или с C1-C4алкилизоцианатом, как требуется, (xiv) получение соединения формулы (I),вкоторомНеtпредставляетсобой1,2,3-триазол-4-илили5-(C1-C4алкил)-1,2,3-триазол-4-ил группу, реакцией соединения формулы
где Аr определена для формулы I и R представляет собой Н или C1-C4алкил, с соединением формулы [(Ra)2N] 3PN3 +X-, в котором Ra представляет собой C1-C4алкил, C5-C7циклоалкил, или каждый Ra вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует пирролидино или пиперидино, и Х является противоионом, в присутствии сильного основания; (xv) получение соединения формулы I, в котором Неt присоединена к смежному фенильному или гетероциклическому кольцу атомом углерода и замещена по атому азота C1-C4алкилом, C1-C4алкоксиметилом, цианометилом или карбамоилметилом, N-алкидированием соответствующего незамещенного соединения формулы I, с C1-C4алкилгалидом, (C1-C4алкокси)метилгалидом, цианометилгалидом или карбамоилметилгалидом, соответственно; (xvi) получение соединения формулы I, в котором Х представляет собой группу формулы
где Z представляет собой Н или F и Неt является 1,2,3-триазол-4-ил группой, реакцией соединения формулы
где Аr и Z определены для формулы I, сначала с азидотри(C1-C4алкил)силаном и затем с водой; (xvii) получение соединения формулы I, в котором Неt такова, как она определена для формулы I но присоединена к смежной фенильной группе атомом азота, реакцией соединения формулы
с соединением формулы Неt-Н в присутствии медного катализатора и основания, где Аr и Z определены для формулы I, Неt определена в данном п. и Y представляет собой СН или N; (xviii) получение соединения, в котором Неt галозамещена, галогенированием соответствующего незамещенного соединения; (xix) получение соединения, в котором Неt представляет собой 3-меркапто-4-(C1-C4алкил)-1,2,4-триазол-5-ил, циклизацией соответствующего соединения, в котором фенильное, пиридинильное или пиримидинильное кольцо замещено группой -CONHNHCSNH(C1-C4алкил); (хх) удаление меркаптогруппы из Неt; (ххi) удаление триметилсилильной группы из Неt; или (ххii) получение соединения, в котором Неt присоединена к смежной фенильной, пиридинильной или пиримидинильной группе атомом углерода, реакцией соответствующего соединения, в котором фенильная, пиридильная или пиримидинильная группа замещена удаляемой группой, такой как Сl, Вr, I или -OSO2CF3, с соединением формулы Неl-М , где М представляет собой -Sn(Ме)3, -Sn(n-Вu)3, -В(Еt)2, -В(ОН)2 или -ZnCl, а Неt имеет значения, определенные в формуле (I) и, если необходимо, N-защищенной, в присутствии палладиевого или никелевого катализатора и, если удаляемой группой является -OSO2CF3, в присутствии дополнительно хлорида лития; с последующим необязательным превращением продукта по способам (i)-(xxii) в фармацевтически приемлемую соль.22. The method of obtaining the compounds of formula
or its pharmaceutically acceptable salt, where Ar represents a phenyl group, substituted by one to three substituents, each of which is independently selected from halogen and CF 3 , and X represents a group of the formula
where Not represents a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, optionally containing an oxygen or sulfur atom and attached to the phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group by a carbon or nitrogen atom and optionally substituted by one to three substituents, each of which is independently selected from the group containing halogen, C 1 -C 4 alkyl, (C 1 -C 4 alkoxy) methyl, 2- (C 1 -C 4 alkoxy) ethoxymethyl, 2-hydroxyethoxymethyl, cyanomethyl; —NR 1 R 2 or —CH 2 CONR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are each independently H or C 1 -C 4 alkyl, phenylthio or phenyl (C 1 or C 2 alkyl), and in both of which the phenyl group is optionally substituted with halogen, trifluoromethyl or alkyl C 1 -C 4 , -NHCO (C 1 -C 4 alkyl); -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl); -NHCONR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are defined above; mercapto, and —S (O) n (C 1 -C 4 alkyl), where n is 0, 1 or 2; and Z is H or F; characterized in that they carry out (i) the reduction of a derivative of 3-butene-2-ol of the formula
where Ar and X are as defined for formula I, and, optionally, remove any (C 1 -C 4 alkoxy) methyl, 2- (C 1 -C 4 alkoxy) ethoxymethyl, 2-hydroxyethoxymethyl, phenylthio or benzyl substituent Het; (ii) reduction of the 3-butene-2-ol derivative of the formula
where the groups Ar and Z are as defined for formula I, and t 1 represents a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group attached to the phenyl ring by a carbon or nitrogen atom and replaced by a nitrogen atom by an N-protecting group, as well as the removal of N- the protective group of the above recovery; (iii) removing the N-protecting group from the compound of the formula
in which Ar and Z are as defined by formula (I) and t 1 is as defined above in paragraph (ii); (iv) removing from the compound of formula I phenylthio, benzyl, (C 1 -C 4 alkoxy) methyl, 2- (C 1 -C 4 alkoxy) ethoxymethyl or 2-hydroxyethoxymethyl substituent attached to Het by catalytic hydrogenation; (v) preparation of a compound of formula I, wherein He is a 1,2,4-triazol-4-yl group, by reacting the corresponding compound of formula (I) having a formamido substituent on the phenyl, pyridyl, or pyrimidine group X, with formyl hydrazine; (vi) obtaining a compound of formula I, in which He is a 5- (C 1 -C 4 alkyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl group, by reacting the corresponding compound of formula I having a hydrazinocarbonyl (—CHNHNH 2 ) substituent on the phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group X, with an imidate of the formula
or with its salt, (vii) removal of (C 1 -C 4 alkoxy) methyl, (C 1 -C 4 alkoxy) ethoxymethyl, trityl or 2-hydroxyethoxymethyl substituent attached to the nitrogen atom of the t group in the compound of formula I, by hydrolysis, (viii) preparation of a compound of formula I in which t is substituted by a C 1 -C 4 alkylthio group, by alkylation of the corresponding mercapto-substituted compound of formula I, (ix) preparation of a compound of formula I in which t is substituted with a C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl, oxidation of a C 1 -C 4 alkylthiosubstituted compound of formula I; (x) obtaining the compounds of formula (I), in which t represents an oxadiazolyl of the formula
where R 1 and R 2 each independently represents H or C 1 -C 4 alkyl, by reacting the corresponding compound having a (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl substituent in the phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl group X, with a hydroxyguanidine of the formula:
where R 1 and R 2 defined above; (xi) obtaining the compounds of formula I, in which t represents an oxadiazolyl of the formula
where R 1 and R 2 each independently represents H or C 1 -C 4 alkyl, by reaction of the activated ester of the corresponding compound having a carboxy substituent in the phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl group X, with the thiosemicarbazide of the formula
where R 1 and R 2 defined above; (xii) the reaction of the ketone of the formula
with a nucleophile of formula
or with a compound of the formula
where X and Ar are defined for formula I and M represents Li, Zn-Hl or Mg-Hl; (xiii) the preparation of a compound of formula I, in which He is substituted by a group of the formula —NHCO (C 1 -C 4 alkyl), —NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl) or —NHCONH (C 1 -C 4 alkyl), by reacting the compound formula I, in which t is substituted by an amino group, with an acid chloride or anhydride of the formula (C 1 -C 4 alkyl) COL or (C 1 -C 4 alkyl CO) 2 O, with C 1 -C 4 alkanesulfonyl chloride or with C 1 -C 4 alkyl isocyanate, as required, (xiv) obtaining the compounds of formula (I), in which He does not represent a 1,2,3-triazol-4-or 5- (C 1 -C 4 alkyl) -1,2,3-triazol-4-yl group, by reaction compounds of formula
where Ar is defined for formula I and R is H or C 1 -C 4 alkyl, with a compound of the formula [(R a ) 2 N] 3 PN 3 + X - , in which R a is C 1 -C 4 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, or each R a together with the nitrogen atom to which it is attached, forms pyrrolidino or piperidino, and X is a counterion, in the presence of a strong base; (xv) obtaining a compound of formula I, in which Het is attached to the adjacent phenyl or heterocyclic ring by a carbon atom and is substituted at the nitrogen atom by C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxymethyl, cyanomethyl or carbamoylmethyl, by N-alkylation of the corresponding unsubstituted compound I, with a C 1 -C 4 alkyl halide, (C 1 -C 4 alkoxy) methyl halide, cyanomethyl halide or carbamoyl methyl halide, respectively; (xvi) obtaining the compounds of formula I, in which X represents a group of formula
where Z is H or F and He is a 1,2,3-triazol-4-yl group, by reacting a compound of the formula
where Ar and Z are defined for formula I, first with azidotri (C 1 -C 4 alkyl) silane and then with water; (xvii) obtaining a compound of the formula I, in which Het is as defined for formula I but attached to the adjacent phenyl group by a nitrogen atom, by reacting the compound of the formula
with a compound of the formula Het-H in the presence of a copper catalyst and a base, where Ar and Z are defined for Formula I, Het is defined in this clause, and Y is CH or N; (xviii) the preparation of a compound in which not t is halosubstituted by halogenating the corresponding unsubstituted compound; (xix) the preparation of a compound in which Het is a 3-mercapto-4- (C 1 -C 4 alkyl) -1,2,4-triazol-5-yl, by cyclization of the corresponding compound in which the phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl ring is substituted with a -CONHNHCSNH group (C 1 -C 4 alkyl); (xx) removing the mercapto group from t; (xxi) removing the trimethylsilyl group from He; or (xxii) obtaining a compound in which Het is attached to an adjacent phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl group by a carbon atom, by reacting the appropriate compound in which the phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group is replaced by a removable group such as Cl, Br, I or -OSO 2 CF 3 , with a compound of the formula Hel-M, where M is -Sn (Me) 3 , -Sn (n-Bu) 3 , -B (Et) 2 , -B (OH) 2 or -ZnCl, and He does not matter , defined in formula (I) and, if necessary, N-protected, in the presence of a palladium or nickel catalyst and, if removed by the group is -OSO 2 CF 3 , in the presence of additional lithium chloride; followed by the optional conversion of the product according to methods (i) - (xxii) to a pharmaceutically acceptable salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9512961.5 | 1995-06-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98101110A true RU98101110A (en) | 1999-11-10 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2506267C2 (en) | Benzopyrazine and benzoxepine pi3k inhibitors and use thereof | |
KR950032186A (en) | Antifungal agents, methods for their preparation and intermediates | |
US7459561B2 (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
EP1299383B1 (en) | Sulfonyl-pyrrolidine derivatives useful for the treatment of neurological disorders | |
HU211474A9 (en) | Azole compounds, their production and use | |
JP2011517457A5 (en) | ||
ES2202453T3 (en) | ANTIFUNGIC AGENTS OF TRIAZOL. | |
CA2388320A1 (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
KR920016444A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
AU2001281877A1 (en) | Sulfonyl-pyrrolidine derivatives useful for the treatment of neurological disorders | |
RU2001106644A (en) | USE OF ARILS (OR HETEROARYL) DERIVATIVES OF AZOLYL CARBINOLES IN THE PREPARATION OF A MEDICINE FOR TREATMENT OF DISORDERS MEDIATED BY AN EXCESSIVE SUBSTANCE P | |
SE439633B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF 1- (1,3-DIOXOLAN-2-YLMETHYL) -1H-IMIDAZOLES AND 1H-1,2,4-TRIAZOLES | |
WO2001005774A1 (en) | Heteroaromatic ring compounds | |
SK285763B6 (en) | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals, processes for preparation, use as a medicine | |
RU97115290A (en) | AZOL COMPOUNDS, METHOD FOR OBTAINING THE INDICATED COMPOUNDS AND THEIR APPLICATION | |
RU98101110A (en) | ANTIGRIBUS DERIVATIVES OF TRIAZOLE | |
IL70718A (en) | 2-phenyl-1-(imidazo-2-yl or 1,2,4-triazol-3-yl or tetrazol-5-yl)-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2965532B2 (en) | N-benzyl azolium derivative | |
KR950026875A (en) | Triazole derivatives and preparation method thereof | |
Junhui et al. | Preparation and crystal structure of Cobalt (Ⅱ) complex of 3-(1H-pyrazol-4-yl)-5-(pyridin-2-yl)-1, 2, 4-triazole | |
KR930010033A (en) | Optically active azole compounds, methods for their preparation and uses | |
RU97115756A (en) | N-BENZYLASOLIA DERIVATIVES | |
HUP9903490A2 (en) | Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanen derivatives useful for the treatment of allergic diseases, preparation and use thereof |