RU98101110A - ANTIGRIBUS DERIVATIVES OF TRIAZOLE - Google Patents

ANTIGRIBUS DERIVATIVES OF TRIAZOLE

Info

Publication number
RU98101110A
RU98101110A RU98101110/04A RU98101110A RU98101110A RU 98101110 A RU98101110 A RU 98101110A RU 98101110/04 A RU98101110/04 A RU 98101110/04A RU 98101110 A RU98101110 A RU 98101110A RU 98101110 A RU98101110 A RU 98101110A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
triazol
compound
group
alkyl
Prior art date
Application number
RU98101110/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Саймон Белл Эндрю
Джонатан Фрэй Майкл
Патрик Марчингтон Алан
Ричардсон Кеннет
Томас Стефенсон Питер
Джон Уиттл Питер
Original Assignee
Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А. filed Critical Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А.
Publication of RU98101110A publication Critical patent/RU98101110A/en

Links

Claims (30)

1. Соединение формулы
Figure 00000001

или его фармацевтически приемлемая соль,
где Аr является фенильной группой, замещенной 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена и СF3, и Х является группой формулы
Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

где Z является Н или F, и где Неt есть 5-членная азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа, необязательно содержащая атом кислорода или серы, прикрепленная к фенильной, пиридильной или пиримидинильной группе атомом углерода или азота, и необязательно замещенная одним-тремя заместителями, которые независимо выбираются из группы, содержащей галоген, C1-C4алкил; (C1-C4)алкокси)метил, 2-(C1-C4алкокси)этоксиметил; 2-гидроксиэтоксиметил, цианометил, -NR1R2 или - СН2СОNR1R2, где R1 и R2 каждый независимо есть Н или C1-C4алкил, фенилтио- или фенил-(С1 или C2алкил), и в обоих указанная фенильная группа необязательно замещена галогеном, трифторметилом или алкилом C1-C4; -NНСО(C1-C4алкил); -NНSO2(C1-C4алкил); -NНСОNR1R2, где R1 и R2 определены выше; меркапто, и -S(O)n(C1-C4алкил), где n равно 0, 1 или 2.1. The compound of the formula
Figure 00000001

or its pharmaceutically acceptable salt,
where Ar is a phenyl group substituted by 1-3 substituents, each of which is independently selected from halogen and CF 3 , and X is a group of the formula
Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

where Z is H or F, and where Not is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, optionally containing an oxygen or sulfur atom, attached to the phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group by a carbon or nitrogen atom, and optionally substituted by one to three substituents, which are independently selected from the group containing halogen, C 1 -C 4 alkyl; (C 1 -C 4 ) alkoxy) methyl, 2- (C 1 -C 4 alkoxy) ethoxymethyl; 2-hydroxyethoxymethyl, cyanomethyl, —NR 1 R 2 or —CH 2 CONR 1 R 2 , where R 1 and R 2 each independently is H or C 1 -C 4 alkyl, phenylthio or phenyl (C 1 or C 2 alkyl ), and in both of these phenyl group is optionally substituted with halogen, trifluoromethyl or C 1 -C 4 alkyl; —NHCO (C 1 -C 4 alkyl); -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl); —NHSOHNR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are defined as above; mercapto, and —S (O) n (C 1 -C 4 alkyl), where n is 0, 1 or 2. 2. Соединение по п. 1, где Z является Н. 2. The compound according to claim 1, where Z is N. 3. Соединение по пп. 1 или 2, где Неt представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пирролил, тиазолил или тетразолил, необязательно замещенные, как описано в п. 1. 3. Connection on PP. 1 or 2, where t is pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, thiazolyl or tetrazolyl, optionally substituted as described in paragraph 1. 4. Соединение по п. 3, где Неt представляет собой пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, пиррол-1-ил, тиазол-5-ил или тетразол-5-ил, и все эти группы необязательно замещены одним - тремя заместителями, как описано в п. 1. 4. The compound according to claim 3, wherein He represents pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, 1, 2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2, 4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4- oxadiazol-5-yl, pyrrol-1-yl, thiazol-5-yl or tetrazol-5-yl, and all these groups are optionally substituted with one to three substituents, as described in paragraph 1. 5. Соединение по п. 4, где Неt замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирается из группы, включающей хлор, бром, фтор, иод, C1-C3алкил, амино, этоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-гидроксиэтоксиметил, метилтио, метансульфонил, меркапто, фенилтио, метансульфонамидо, 3-метилуреидо, цианометил, карбомоилметил, ацетамидо и бензил.5. The compound according to claim 4, wherein t is substituted with one or two substituents, each of which is independently selected from the group including chlorine, bromine, fluorine, iodine, C 1 -C 3 alkyl, amino, ethoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2- hydroxyethoxymethyl, methylthio, methanesulfonyl, mercapto, phenylthio, methanesulfonamido, 3-methylureido, cyanomethyl, carbomoylmethyl, acetamido and benzyl. 6, Соединение по п. 5, где Неt представляет собой: пиразол-1-ил, 3-аминопиразол-1-ил, 1-этоксиметилпиразол-4-ил, 1-этоксиметилпиразол-5-ил, 4-бромпиразол-3-ил, 3-метансульфонамидопиразол-1-ил, 3-(3-метилуреидо)пиразол-1-ил, 3-ацетамидопиразол-1-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 1-изопропилпиразол-5-ил, 1-этоксиметилпиразол-5-ил, 1-карбомоилметилпиразол-3-ил, 1-цианометилпиразол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 1-метилимидазол-2-ил, имидазол-1-ил, 2-метилимидазол-1-ил, 1-этоксиметил-2-фенилтиоимидазол-5-ил, 1-этоксиметилимидазол-2-ил, 4-метилимидазол-1-ил, 1-этоксиметилимидазол-5-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилимидазол-5-ил, 1-метил-2-фенилтиоимидазол-5-ил, имидазол-4-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1-этоксиметил-1,2,4-триазол-5-ил, 1-этоксиметил-3-метилтио-1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1-(2-метоксиэтоксиметил)-1,2,3-триазол-5-ил, 1-бензил-1,2,3-триазол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтоксиметил)-1,2,3-триазол-5-ил, 5-метил-1,2,3-триазол-4-ил, 3-метилтио-1,2,4-триазол-1-ил, 1-этоксиметил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,4-триазол-3-ил, 3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-ил, 1-метил-1,2,4-триазол-5-ил, 1-этоксиметил-1,2,3-триазол-4-ил, 2-этоксиметил-1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 4-хлор-1,2,3-триазол-5-ил, 4-бром-1,2,3-триазол-5-ил, 4-иод-1,2,3-триазол-5-ил, 4-фтор-1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 5-метансульфонил-1,2,4-триазол-3-ил, 3-метансульфонил-1,2,4-триазол-1-ил, 1-этоксиметил-3-метансульфонил-1,2,4-триазол-5-ил, 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метилтио-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метансульфонил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1-метилтетразол-5-ил, 1-бензилтетразол-5-ил, тетразол-5-ил, тиазол-3-ил и 2,5-диметилпиррол-1-ил. 6, The compound according to claim 5, wherein He represents: pyrazol-1-yl, 3-aminopyrazol-1-yl, 1-ethoxymethylpyrazol-4-yl, 1-ethoxymethylpyrazole-5-yl, 4-bromopyrazole-3-yl , 3-methanesulfonamidopyrazol-1-yl, 3- (3-methylureido) pyrazol-1-yl, 3-acetamido-pyrazole-1-yl, 1-methylpyrazole-5-yl, 1-methylpyrazole-3-yl, 1-ethylpyrazole- 5-yl, 1-isopropylpyrazol-5-yl, 1-ethoxymethylpyrazole-5-yl, 1-carbomoylmethylpyrazol-3-yl, 1-cyanomethylpyrazole-3-yl, pyrazol-3-yl, pyrazole-4-yl, 3- methylpyrazol-4-yl, 1-methylimidazol-2-yl, imidazol-1-yl, 2-methylimidazol-1-yl, 1-ethoxymethyl-2-phenylthioimidazol-5-yl, 1-ethoxymethylimidaz L-2-yl, 4-methylimidazol-1-yl, 1-ethoxymethylimidazol-5-yl, imidazol-2-yl, 1-methylimidazol-5-yl, 1-ethylimidazol-5-yl, 1-methyl-2- phenylthioimidazol-5-yl, imidazol-4-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl, 1- ethoxymethyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-ethoxymethyl-3-methylthio-1,2,4-triazol-5-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, 1- (2 -methoxyethoxymethyl) -1,2,3-triazol-5-yl, 1-benzyl-1,2,3-triazol-5-yl, 1- (2-hydroxyethoxymethyl) -1,2,3-triazole-5- yl, 5-methyl-1,2,3-triazol-4-yl, 3-methylthio-1,2,4-triazol-1-yl, 1-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-5-yl, 4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl, 3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-methyl-1,2,4-triazole-5- silt, 1- ethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-yl, 2-ethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,4-triazol-4-yl, 4-chloro-1,2, 3-triazol-5-yl, 4-bromo-1,2,3-triazol-5-yl, 4-iodo-1,2,3-triazol-5-yl, 4-fluoro-1,2,3- triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 5-methanesulfonyl-1,2,4-triazol-3-yl, 3-methanesulfonyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-ethoxymethyl-3-methanesulfonyl-1,2,4-triazol-5-yl, 5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2- yl, 5-methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-methanesulfonyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1-methyltetrazol-5-yl, 1-benzyltetrazol-5-yl, tetrazol-5-yl, thiazol-3-yl and 2,5-dimethylpyrrole 1-yl. 7. Соединение по п. 1, где Х представляет собой группу формулы:
Figure 00000006

где Z представляет собой Н или F и Неt определена по любому из пп. 1 и 3-6.7. The compound according to claim 1, where X is a group of the formula:
Figure 00000006

where Z represents H or F and Not defined according to any one of paragraphs. 1 and 3-6. 8. Соединение по п. 7, где Х представляет собой группу формулы:
Figure 00000007

где Неt определена по п. 7.8. The compound according to claim 7, where X is a group of the formula:
Figure 00000007

where Ne is defined by clause 7. 9. Соединение по любому из пп. 1-4, 7 и 8, где Неt выбирается из следующих групп: (а) незамещенный 1,2,3-триазол-1-ил, (b) незамещенный 1,2,4-триазол-1-ил или -4-ил, (с) 1,2,3- или 1,2,4-триазолил, присоединенный к смежной фенильной группе атомом углерода и необязательно замещенный по атому азота C1-C4алкилом или (C1-C4алкокси)метилом, (d) незамещенный имидазол-1-ил, (е) незамещенный пиразол-3-ил, незамещенный пиразол-4-ил или 1-метилпиразол-5-ил, и (f) имидазол-4-ил или 1-метилимидазол-5-ил.9. The compound according to any one of paragraphs. 1-4, 7 and 8, where Not t is selected from the following groups: (a) unsubstituted 1,2,3-triazol-1-yl, (b) unsubstituted 1,2,4-triazol-1-yl or -4- yl, (c) 1,2,3- or 1,2,4-triazolyl attached to the adjacent phenyl group by a carbon atom and optionally substituted at the nitrogen atom with C 1 -C 4 alkyl or (C 1 -C 4 alkoxy) methyl, (d) unsubstituted imidazol-1-yl, (e) unsubstituted pyrazol-3-yl, unsubstituted pyrazol-4-yl or 1-methylpyrazol-5-yl, and (f) imidazol-4-yl or 1-methylimidazol-5 -il 10. Соединение по любому из предшествующих пп., где Аr представляет собой фенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирается из галогена и СF3.10. The compound according to any one of the preceding paragraphs, where Ar represents a phenyl group, substituted by one or two substituents, each of which is independently selected from halogen and CF 3 . 11. Соединение по п. 10, где Аr представляет собой фенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирается из F, Сl и Вr. 11. The compound according to claim 10, wherein Ar is a phenyl group substituted by one or two substituents, each of which is independently selected from F, Cl and Br. 12. Соединение по п. 11, где Аr представляет собой 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил или 2-фторфенил. 12. The compound according to claim 11, wherein Ar is 2,4-difluorophenyl, 2-chlorophenyl or 2-fluorophenyl. 13. Соединение формулы I, выбранное из следующих соединений (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-[имидазол-1-ил] фенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-[1,2,3-триазол-1-ил] фенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-[1,2,3-триазол-4-ил] фенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-[1,2,4-триазол-1-ил] фенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-[1,2,4-триазол-3-ил] фенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-[1,2,4-триазол-4-ил] фенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-[1-метилпиразол-5-ил]фенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол. 13. The compound of formula I selected from the following compounds (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4- [imidazol-1-yl] phenyl) -1- (1,2,4- triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4- [1,2,3-triazol-1-yl] phenyl) -1 - (1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4- [1,2,3-triazole- 4-yl] phenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4- [ 1,2,4-triazol-1-yl] phenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl -3- (4- [1,2,4-triazol-3-yl] phenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3S) - 2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4- [1,2,4-triazol-4-yl] phenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) butan-2- ol, (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4- [1-methylpyrazol-5-yl ] phenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol. 14. Соединение формулы
Figure 00000008

где Аr определено по п. 1 и Х определено по п. 1, но Неt присоединена к смежной фенильной, пиридильной или пиримидинильной группе атомом углерода.14. The compound of the formula
Figure 00000008

where Ar is defined in accordance with claim 1 and X is defined in accordance with claim 1, but H t is attached to the adjacent phenyl, pyridyl, or pyrimidinyl group by a carbon atom. 15. Соединение формулы
Figure 00000009

где Аr определено по п. 1 и R представляет собой Н или C1-C4алкил.15. The compound of the formula
Figure 00000009

where Ar is defined in claim 1 and R is H or C 1 -C 4 alkyl. 16. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из пп.1-13, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. 16. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any one of claims 1 to 13, and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что соединение формулы I находится в комплексе с циклодекстрином. 17. The composition according to p. 16, characterized in that the compound of formula I is in complex with cyclodextrin. 18. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что циклодекстрин представляет собой гидроксиалкил или сульфоалкилпроизводное бетациклодекстрина. 18. The composition according to p. 17, wherein the cyclodextrin is a hydroxyalkyl or sulfoalkyl derivative of betacyclodextrin. 19. Соединение формулы I по пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, используемое в качестве лекарства. 19. The compound of formula I on PP. 1-13 or its pharmaceutically acceptable salt, used as a medicine. 20. Применение соединения формулы I по пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарства от грибковой инфекции. 20. The use of the compounds of formula I on PP. 1-13 or its pharmaceutically acceptable salt to obtain drugs for fungal infections. 21. Способ лечения или предупреждения грибковой инфекции человека, включающий прием пациентом эффективного количества соединения формулы I по любому из пп. 1-13 или его соли, или композиции по любому из пп. 16-18. 21. A method of treating or preventing a human fungal infection, comprising a patient receiving an effective amount of a compound of formula I according to any one of claims. 1-13 or its salt, or composition according to any one of paragraphs. 16-18. 22. Способ получения соединения формулы
Figure 00000010

или его фармацевтически приемлемой соли, где Аr представляет собой фенильную группу, замещенную одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирается из галогена и СF3, и Х представляет собой группу формулы
Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

где Неt представляет собой 5-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно содержащую атом кислорода или серы и присоединенную к фенильной, пиридильной или пиримидинильной группе атомом углерода или азота и необязательно замещенную одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирается из группы, содержащей галоген, C1-C4алкил, (C1-C4алкокси)метил, 2-(C1-C4алкокси)этоксиметил, 2-гидроксиэтоксиметил, цианометил; -NR1R2 или -СН2СОNR1R2, где R1 и R2 каждый независимо есть Н или C1-C4алкил, фенилтио или фенил (C1 или C2алкил), и в обоих из которых указанная фенильная группа необязательно замещена галогеном, трифторметилом или алкилом C1-C4, -NHCO(C1-C4алкил); -NHSO2(C1-C4алкил); -NHCONR1R2, где R1 и R2 определены выше; меркапто, и -S(O)n(C1-C4алкил), где n равно 0, 1 или 2; и Z представляет собой Н или F; отличающийся тем, что осуществляют (i) восстановление производного 3-бутен-2-ола формулы
Figure 00000015

где Аr и Х имеют значения, определенные для формулы I, и, необязательно, удаляют любой (C1-C4алкокси)метильный, 2-(C1-C4алкокси)этоксиметильный, 2-гидроксиэтоксиметильный, фенилтио или бензильный заместитель Неt; (ii) восстановление производного 3-бутен-2-ола формулы
Figure 00000016

где группы Аr и Z таковы, как определено для формулы I, а Неt1 представляет собой 5-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, присоединенную к фенильному кольцу атомом углерода или азота и замещенную по атому азота кольца N-защитной группой, а также удаление N-защитной группы вышеуказанным восстановлением; (iii) удаление N-защитной группы из соединения формулы
Figure 00000017

в котором Аr и Z такие, как определены по формуле (I) и Неt1 таково, как определено выше в п.(ii); (iv) удаление из соединения формулы I фенилтио, бензил, (C1-C4алкокси)метил, 2-(C1-C4алкокси)этоксиметил или 2-гидроксиэтоксиметил заместителя, присоединенного к Неt, методом каталитического гидрирования; (v) получение соединения формулы I, в котором Неt является группой 1,2,4-триазол-4-ил, реакцией соответствующего соединения формулы (I), имеющего формамидо-заместитель на фенильной, пиридильной или пиримидинильной группе X, с формилгидразином; (vi) получение соединения формулы I, в котором Неt является группой 5-(C1-C4алкил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил, реакцией соответствующего соединения формулы I, имеющего гидразинокарбонил(-СОNHNH2) заместитель на фенильной, пиридильной или пиримидинильной группе X, с имидатом формулы
Figure 00000018

или с его солью, (vii) удаление (C1-C4алкокси)метил, (C1-C4алкокси)этоксиметил, тритил- или 2-гидроксиэтоксиметил заместителя, присоединенного к атому азота группы Неt в соединении формулы I, гидролизом, (viii) получение соединения формулы I, в котором Неt замещена C1-C4алкилтиогруппой, алкилированием соответствующего меркаптозамещенного соединения формулы I, (ix) получение соединения формулы I, в котором Неt замещена C1-C4алкилсульфинилом или C1-C4алкилсульфонилом, окислением C1-C4алкилтиозамещенного соединения формулы I; (х) получение соединения формулы (I), в котором Неt представляет собой оксадиазолил формулы
Figure 00000019

где R1 и R2 каждый независимо представляет собой Н или C1-C4алкил, реакцией соответствующего соединения, имеющего (C1-C4алкокси)карбонильный заместитель в фенильной, пиридинильной или пиримидинильной группе X, с гидроксигуанидином формулы:
Figure 00000020

где R1 и R2 определены выше; (xi) получение соединения формулы I, в котором Неt представляет собой оксадиазолил формулы
Figure 00000021

где R1 и R2 каждый независимо представляет собой Н или C1-C4алкил, реакцией активированного эфира соответствующего соединения, имеющего карбокси заместитель в фенильной, пиридинильной или пиримидинильной группе X, с тиосемикарбазидом формулы
Figure 00000022

где R1 и R2 определены выше; (xii) реакцию кетона формулы
Figure 00000023

с нуклеофилом формулы
Figure 00000024

или с соединением формулы
Figure 00000025

где Х и Аr определены для формулы I и М представляет собой Li, Zn-Наl или Мg-Наl; (xiii) получение соединения формулы I, в котором Неt замещена группой формулы -NHCO(C1-C4алкил), -NHSO2(C1-C4алкил) или -NHCONH(C1-C4алкил), реакцией соединения формулы I, в котором Неt замещена аминогруппой, с хлорангидридом или ангидридом формулы (C1-C4алкил)СОСl или (C1-C4алкил CO)2O, с C1-C4алкансульфонилхлоридом или с C1-C4алкилизоцианатом, как требуется, (xiv) получение соединения формулы (I),вкоторомНеtпредставляетсобой1,2,3-триазол-4-илили5-(C1-C4алкил)-1,2,3-триазол-4-ил группу, реакцией соединения формулы
Figure 00000026

где Аr определена для формулы I и R представляет собой Н или C1-C4алкил, с соединением формулы [(Ra)2N] 3PN3 +X-, в котором Ra представляет собой C1-C4алкил, C5-C7циклоалкил, или каждый Ra вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует пирролидино или пиперидино, и Х является противоионом, в присутствии сильного основания; (xv) получение соединения формулы I, в котором Неt присоединена к смежному фенильному или гетероциклическому кольцу атомом углерода и замещена по атому азота C1-C4алкилом, C1-C4алкоксиметилом, цианометилом или карбамоилметилом, N-алкидированием соответствующего незамещенного соединения формулы I, с C1-C4алкилгалидом, (C1-C4алкокси)метилгалидом, цианометилгалидом или карбамоилметилгалидом, соответственно; (xvi) получение соединения формулы I, в котором Х представляет собой группу формулы
Figure 00000027

где Z представляет собой Н или F и Неt является 1,2,3-триазол-4-ил группой, реакцией соединения формулы
Figure 00000028

где Аr и Z определены для формулы I, сначала с азидотри(C1-C4алкил)силаном и затем с водой; (xvii) получение соединения формулы I, в котором Неt такова, как она определена для формулы I но присоединена к смежной фенильной группе атомом азота, реакцией соединения формулы
Figure 00000029

с соединением формулы Неt-Н в присутствии медного катализатора и основания, где Аr и Z определены для формулы I, Неt определена в данном п. и Y представляет собой СН или N; (xviii) получение соединения, в котором Неt галозамещена, галогенированием соответствующего незамещенного соединения; (xix) получение соединения, в котором Неt представляет собой 3-меркапто-4-(C1-C4алкил)-1,2,4-триазол-5-ил, циклизацией соответствующего соединения, в котором фенильное, пиридинильное или пиримидинильное кольцо замещено группой -CONHNHCSNH(C1-C4алкил); (хх) удаление меркаптогруппы из Неt; (ххi) удаление триметилсилильной группы из Неt; или (ххii) получение соединения, в котором Неt присоединена к смежной фенильной, пиридинильной или пиримидинильной группе атомом углерода, реакцией соответствующего соединения, в котором фенильная, пиридильная или пиримидинильная группа замещена удаляемой группой, такой как Сl, Вr, I или -OSO2CF3, с соединением формулы Неl-М , где М представляет собой -Sn(Ме)3, -Sn(n-Вu)3, -В(Еt)2, -В(ОН)2 или -ZnCl, а Неt имеет значения, определенные в формуле (I) и, если необходимо, N-защищенной, в присутствии палладиевого или никелевого катализатора и, если удаляемой группой является -OSO2CF3, в присутствии дополнительно хлорида лития; с последующим необязательным превращением продукта по способам (i)-(xxii) в фармацевтически приемлемую соль.22. The method of obtaining the compounds of formula
Figure 00000010

or its pharmaceutically acceptable salt, where Ar represents a phenyl group, substituted by one to three substituents, each of which is independently selected from halogen and CF 3 , and X represents a group of the formula
Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

where Not represents a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, optionally containing an oxygen or sulfur atom and attached to the phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group by a carbon or nitrogen atom and optionally substituted by one to three substituents, each of which is independently selected from the group containing halogen, C 1 -C 4 alkyl, (C 1 -C 4 alkoxy) methyl, 2- (C 1 -C 4 alkoxy) ethoxymethyl, 2-hydroxyethoxymethyl, cyanomethyl; —NR 1 R 2 or —CH 2 CONR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are each independently H or C 1 -C 4 alkyl, phenylthio or phenyl (C 1 or C 2 alkyl), and in both of which the phenyl group is optionally substituted with halogen, trifluoromethyl or alkyl C 1 -C 4 , -NHCO (C 1 -C 4 alkyl); -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl); -NHCONR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are defined above; mercapto, and —S (O) n (C 1 -C 4 alkyl), where n is 0, 1 or 2; and Z is H or F; characterized in that they carry out (i) the reduction of a derivative of 3-butene-2-ol of the formula
Figure 00000015

where Ar and X are as defined for formula I, and, optionally, remove any (C 1 -C 4 alkoxy) methyl, 2- (C 1 -C 4 alkoxy) ethoxymethyl, 2-hydroxyethoxymethyl, phenylthio or benzyl substituent Het; (ii) reduction of the 3-butene-2-ol derivative of the formula
Figure 00000016

where the groups Ar and Z are as defined for formula I, and t 1 represents a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group attached to the phenyl ring by a carbon or nitrogen atom and replaced by a nitrogen atom by an N-protecting group, as well as the removal of N- the protective group of the above recovery; (iii) removing the N-protecting group from the compound of the formula
Figure 00000017

in which Ar and Z are as defined by formula (I) and t 1 is as defined above in paragraph (ii); (iv) removing from the compound of formula I phenylthio, benzyl, (C 1 -C 4 alkoxy) methyl, 2- (C 1 -C 4 alkoxy) ethoxymethyl or 2-hydroxyethoxymethyl substituent attached to Het by catalytic hydrogenation; (v) preparation of a compound of formula I, wherein He is a 1,2,4-triazol-4-yl group, by reacting the corresponding compound of formula (I) having a formamido substituent on the phenyl, pyridyl, or pyrimidine group X, with formyl hydrazine; (vi) obtaining a compound of formula I, in which He is a 5- (C 1 -C 4 alkyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl group, by reacting the corresponding compound of formula I having a hydrazinocarbonyl (—CHNHNH 2 ) substituent on the phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group X, with an imidate of the formula
Figure 00000018

or with its salt, (vii) removal of (C 1 -C 4 alkoxy) methyl, (C 1 -C 4 alkoxy) ethoxymethyl, trityl or 2-hydroxyethoxymethyl substituent attached to the nitrogen atom of the t group in the compound of formula I, by hydrolysis, (viii) preparation of a compound of formula I in which t is substituted by a C 1 -C 4 alkylthio group, by alkylation of the corresponding mercapto-substituted compound of formula I, (ix) preparation of a compound of formula I in which t is substituted with a C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl, oxidation of a C 1 -C 4 alkylthiosubstituted compound of formula I; (x) obtaining the compounds of formula (I), in which t represents an oxadiazolyl of the formula
Figure 00000019

where R 1 and R 2 each independently represents H or C 1 -C 4 alkyl, by reacting the corresponding compound having a (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl substituent in the phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl group X, with a hydroxyguanidine of the formula:
Figure 00000020

where R 1 and R 2 defined above; (xi) obtaining the compounds of formula I, in which t represents an oxadiazolyl of the formula
Figure 00000021

where R 1 and R 2 each independently represents H or C 1 -C 4 alkyl, by reaction of the activated ester of the corresponding compound having a carboxy substituent in the phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl group X, with the thiosemicarbazide of the formula
Figure 00000022

where R 1 and R 2 defined above; (xii) the reaction of the ketone of the formula
Figure 00000023

with a nucleophile of formula
Figure 00000024

or with a compound of the formula
Figure 00000025

where X and Ar are defined for formula I and M represents Li, Zn-Hl or Mg-Hl; (xiii) the preparation of a compound of formula I, in which He is substituted by a group of the formula —NHCO (C 1 -C 4 alkyl), —NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl) or —NHCONH (C 1 -C 4 alkyl), by reacting the compound formula I, in which t is substituted by an amino group, with an acid chloride or anhydride of the formula (C 1 -C 4 alkyl) COL or (C 1 -C 4 alkyl CO) 2 O, with C 1 -C 4 alkanesulfonyl chloride or with C 1 -C 4 alkyl isocyanate, as required, (xiv) obtaining the compounds of formula (I), in which He does not represent a 1,2,3-triazol-4-or 5- (C 1 -C 4 alkyl) -1,2,3-triazol-4-yl group, by reaction compounds of formula
Figure 00000026

where Ar is defined for formula I and R is H or C 1 -C 4 alkyl, with a compound of the formula [(R a ) 2 N] 3 PN 3 + X - , in which R a is C 1 -C 4 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, or each R a together with the nitrogen atom to which it is attached, forms pyrrolidino or piperidino, and X is a counterion, in the presence of a strong base; (xv) obtaining a compound of formula I, in which Het is attached to the adjacent phenyl or heterocyclic ring by a carbon atom and is substituted at the nitrogen atom by C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxymethyl, cyanomethyl or carbamoylmethyl, by N-alkylation of the corresponding unsubstituted compound I, with a C 1 -C 4 alkyl halide, (C 1 -C 4 alkoxy) methyl halide, cyanomethyl halide or carbamoyl methyl halide, respectively; (xvi) obtaining the compounds of formula I, in which X represents a group of formula
Figure 00000027

where Z is H or F and He is a 1,2,3-triazol-4-yl group, by reacting a compound of the formula
Figure 00000028

where Ar and Z are defined for formula I, first with azidotri (C 1 -C 4 alkyl) silane and then with water; (xvii) obtaining a compound of the formula I, in which Het is as defined for formula I but attached to the adjacent phenyl group by a nitrogen atom, by reacting the compound of the formula
Figure 00000029

with a compound of the formula Het-H in the presence of a copper catalyst and a base, where Ar and Z are defined for Formula I, Het is defined in this clause, and Y is CH or N; (xviii) the preparation of a compound in which not t is halosubstituted by halogenating the corresponding unsubstituted compound; (xix) the preparation of a compound in which Het is a 3-mercapto-4- (C 1 -C 4 alkyl) -1,2,4-triazol-5-yl, by cyclization of the corresponding compound in which the phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl ring is substituted with a -CONHNHCSNH group (C 1 -C 4 alkyl); (xx) removing the mercapto group from t; (xxi) removing the trimethylsilyl group from He; or (xxii) obtaining a compound in which Het is attached to an adjacent phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl group by a carbon atom, by reacting the appropriate compound in which the phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group is replaced by a removable group such as Cl, Br, I or -OSO 2 CF 3 , with a compound of the formula Hel-M, where M is -Sn (Me) 3 , -Sn (n-Bu) 3 , -B (Et) 2 , -B (OH) 2 or -ZnCl, and He does not matter , defined in formula (I) and, if necessary, N-protected, in the presence of a palladium or nickel catalyst and, if removed by the group is -OSO 2 CF 3 , in the presence of additional lithium chloride; followed by the optional conversion of the product according to methods (i) - (xxii) to a pharmaceutically acceptable salt. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что получают соединение формулы I, в котором Неt представляет собой пиразолил, имидазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пирролил или тетразолил группу, необязательно замещенную как определено для формулы I. 23. The method according to claim 22, wherein a compound of formula I is prepared in which He is pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl or tetrazolyl group, optionally substituted as defined for formula I. 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что получают соединение формулы I, в котором Неt представляет собой пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, пиррол-1-ил, тиазол-5-ил или тетразол-5-ил группу, и любая из этих групп может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, как определено в п. 1. 24. The method according to claim 22, wherein a compound of the formula I is prepared in which He is pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, imidazol-1-yl, imidazol-2- yl, imidazol-4-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,4- triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazole- 2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, pyrrol-1-yl, thiazol-5-yl or tetrazol-5-yl group, and any of these groups may be optionally substituted with one to three substituents, as defined in clause 1. 25. Способ по любому из пп.22-24, отличающийся тем, что Аr представляет собой фенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирается из F, Сl и Вr. 25. The method according to any one of claims 22-24, wherein Ar is a phenyl group substituted by one or two substituents, each of which is independently selected from F, Cl and Br. 26. Способ по п.22(i) или (ii), отличающийся тем, что реакцию восстановления осуществляют каталитическим гидрированием. 26. The method according to p. 22 (i) or (ii), characterized in that the reduction reaction is carried out by catalytic hydrogenation. 27. Способ по п.22(i), отличающийся тем, что восстановление осуществляют п-толуолсульфонилгидразидом. 27. The method according to p. 22 (i), characterized in that the reduction is carried out with p-toluenesulfonyl hydrazide. 28. Способ по п. 22(vii), отличающийся тем, что гидролиз представляет собой кислотный гидролиз. 28. The method according to p. 22 (vii), characterized in that the hydrolysis is an acid hydrolysis. 29. Способ по п.22(i), отличающийся тем, что (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-[1-метилпиразол-5-ил] фенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-2-ол получают восстановлением (2R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-[1-метилпиразол-5-ил] фенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-бутен-2-ола. 29. The method according to p. 22 (i), characterized in that (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4- [1-methylpyrazol-5-yl] phenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) butane-2-ol is obtained by reducing (2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4- [1-methylpyrazol-5-yl] phenyl ) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -3-buten-2-ol. 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что восстановление осуществляют каталитическим гидрированием. 30. The method according to clause 29, wherein the reduction is carried out by catalytic hydrogenation.
RU98101110/04A 1995-06-26 1996-06-05 ANTIGRIBUS DERIVATIVES OF TRIAZOLE RU98101110A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9512961.5 1995-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU98101110A true RU98101110A (en) 1999-11-10

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2506267C2 (en) Benzopyrazine and benzoxepine pi3k inhibitors and use thereof
KR950032186A (en) Antifungal agents, methods for their preparation and intermediates
US7459561B2 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
EP1299383B1 (en) Sulfonyl-pyrrolidine derivatives useful for the treatment of neurological disorders
HU211474A9 (en) Azole compounds, their production and use
JP2011517457A5 (en)
ES2202453T3 (en) ANTIFUNGIC AGENTS OF TRIAZOL.
CA2388320A1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
KR920016444A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
AU2001281877A1 (en) Sulfonyl-pyrrolidine derivatives useful for the treatment of neurological disorders
RU2001106644A (en) USE OF ARILS (OR HETEROARYL) DERIVATIVES OF AZOLYL CARBINOLES IN THE PREPARATION OF A MEDICINE FOR TREATMENT OF DISORDERS MEDIATED BY AN EXCESSIVE SUBSTANCE P
SE439633B (en) PROCEDURE FOR PREPARING HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF 1- (1,3-DIOXOLAN-2-YLMETHYL) -1H-IMIDAZOLES AND 1H-1,2,4-TRIAZOLES
WO2001005774A1 (en) Heteroaromatic ring compounds
SK285763B6 (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals, processes for preparation, use as a medicine
RU97115290A (en) AZOL COMPOUNDS, METHOD FOR OBTAINING THE INDICATED COMPOUNDS AND THEIR APPLICATION
RU98101110A (en) ANTIGRIBUS DERIVATIVES OF TRIAZOLE
IL70718A (en) 2-phenyl-1-(imidazo-2-yl or 1,2,4-triazol-3-yl or tetrazol-5-yl)-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2965532B2 (en) N-benzyl azolium derivative
KR950026875A (en) Triazole derivatives and preparation method thereof
Junhui et al. Preparation and crystal structure of Cobalt (Ⅱ) complex of 3-(1H-pyrazol-4-yl)-5-(pyridin-2-yl)-1, 2, 4-triazole
KR930010033A (en) Optically active azole compounds, methods for their preparation and uses
RU97115756A (en) N-BENZYLASOLIA DERIVATIVES
HUP9903490A2 (en) Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanen derivatives useful for the treatment of allergic diseases, preparation and use thereof