RU97115756A - N-BENZYLASOLIA DERIVATIVES - Google Patents

N-BENZYLASOLIA DERIVATIVES

Info

Publication number
RU97115756A
RU97115756A RU97115756/04A RU97115756A RU97115756A RU 97115756 A RU97115756 A RU 97115756A RU 97115756/04 A RU97115756/04 A RU 97115756/04A RU 97115756 A RU97115756 A RU 97115756A RU 97115756 A RU97115756 A RU 97115756A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
triazol
difluorophenyl
dimethylbenzyl
acetoxy
cyanophenyl
Prior art date
Application number
RU97115756/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Ичихара Шигейасу
Мурасаки Чикако
Охга Норико
Охвада Юн
Савада Дайсуке
Шимма Нобуо
Шираи Мичио
Умеда Исао
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU97115756A publication Critical patent/RU97115756A/en

Links

Claims (13)

1. Соединение общей формулой I
Figure 00000001

где Q обозначает фрагмент азольного соединения формулы II
Figure 00000002

обладающего противогрибковой активностью;
Z обозначает азот или метин;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или группу -OY [в которой Y обозначает группу, легко гидролизуемую в физиологической среде];
R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или галогена, (низший) алкил, (низшую )алкоксигруппу, (низший) алкилтиогруппу, (низший) алкилкарбонилтиометил, карбоксигруппу или метоксикарбонил;
Х- обозначает фармацевтически приемлемый анион, а также соли, гидраты или сольваты соединений общей формулы I.1. The compound of General formula I
Figure 00000001

where Q denotes a fragment of an azole compound of formula II
Figure 00000002

possessing antifungal activity;
Z is nitrogen or methine;
R 1 and R 2 each independently from each other denotes a hydrogen atom or a group -OY [in which Y denotes a group that is easily hydrolyzable in a physiological environment];
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen or halogen atom, a (lower) alkyl, (lower) alkoxy group, (lower) alkylthio group, (lower) alkylcarbonylthiomethyl, carboxy group or methoxycarbonyl;
X - denotes a pharmaceutically acceptable anion, as well as salts, hydrates or solvates of the compounds of general formula I. 2. Соединение по п. 1, где легко гидролизуемая группа Y обозначает ацильный радикал аминокислоты или Y выбирают из группы, включающей
R5CO- и (R6O)2PO-,
где R5 обозначает водород, (низшую) алкоксигруппу, (низший) алкил, который может быть замещен карбокси-, амино-, (низший)алкиламино-, ди(низший)алкиламиногруппой, или арил;
R6 обозначает водород или (низший)алкил.2. The compound of claim 1, wherein the easily hydrolyzable group Y is an acyl radical of an amino acid or Y is selected from the group consisting of
R 5 CO- and (R 6 O) 2 PO-,
where R 5 is hydrogen, a (lower) alkoxy group, (lower) alkyl, which may be substituted by carboxy, amino, (lower) alkylamino, di (lower) alkylamino, or aryl;
R 6 is hydrogen or (lower) alkyl. 3. Соединение по п. 1, где
Figure 00000003

представляет собой группу, полученную из азольного соединения, выбранного из группы, включающей:
dl-1-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-[(2,4-дихлорфенил)метокси]этил]-1Н-имидазол,
dl-цис-1-ацетил-4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] пиперазин,
dl-2-[(RS)-втор-бутил] -4-[4-[4-[4-[(2R, 4S)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил] фенил-3Н-[1,2,4]триазол-3-он,
2-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -3-(2Н, 4Н)-1,2,4-триазолон,
(+)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридазин-3-илтио)бутан-2-ол,
(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-1-[3-[(Е)-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)стирил] -(1,2,4-триазол-1-ил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)]пропан-2-ол,
dl-треo-2-(2,4-дифторфенил)-3-метилсульфонил-1-(1Н-1,24-триазол-1-ил)бутан-2-ол,
(-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторфенил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)тетрагидрофуран-3-ил] метокси] фенил]пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-ЗН-1,2,4-триазол-3-он,
(2R, 3R)-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-1-(IH-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол,
3-метил-3-метилтио-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметилфенил)-бутан-2-ол,
1-[[(1R, 2S, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-(2-пара-толуолэтил)циклогексил] метил]-1Н-[1,2,4]триазол и
О-метилоксим (5R, 6R)-2,2-диметил-6-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-5-[[4-(трифторметокси)фенокси]метил]циклогексанона.3. The compound according to claim 1, where
Figure 00000003

represents a group derived from an azole compound selected from the group consisting of:
dl-1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2 - [(2,4-dichlorophenyl) methoxy] ethyl] -1H-imidazole,
dl-cis-1-acetyl-4- [4 - [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] piperazine ,
dl-2 - [(RS) -t-butyl] -4- [4- [4- [4 - [(2R, 4S) -2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2 , 4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl-3H- [1,2,4] triazol-3-one,
2 - [(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [ 4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone,
(+) - 2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -3- (6- (1H-1,2,4- triazol-1-yl) pyridazin-3-ylthio) butan-2-ol,
(2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -1- [3 - [(E) -4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) styryl] - (1,2,4-triazole-1 -yl) -3- (1,2,4-triazol-1-yl)] propan-2-ol,
dl-threo-2- (2,4-difluorophenyl) -3-methylsulfonyl-1- (1H-1,24-triazol-1-yl) butan-2-ol,
(-) - 4- [4- [4- [4 - [[5- (2,4-difluorophenyl) -5- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) tetrahydrofuran-3-yl] methoxy] phenyl] piperazinyl] phenyl] -2 - [(1S, 2S) -1-ethyl-2-hydroxypropyl] -ZH-1,2,4-triazol-3-one,
(2R, 3R) -3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (IH-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol,
3-methyl-3-methylthio-1- (1,2,4-triazol-1-yl) -2- (trifluoromethylphenyl) butan-2-ol,
1 - [[(1R, 2S, 6R) -2-methoxy-3,3-dimethyl-6- (2-para-toluoethyl) cyclohexyl] methyl] -1H- [1,2,4] triazole and
O-methyloxy (5R, 6R) -2,2-dimethyl-6 - [(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] -5 - [[4- (trifluoromethoxy) phenoxy] methyl] cyclohexanone . 4. Соединение по п. 1, которое выбирают из группы, включающей: dl-1-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-3-[2-(2,4-дихлорбензилокси)-2-(2,4-дихлорфенил)этил]-3Н-имидазол-1-ийбромид,
dl-1-(4-ацетокси-3-метилбензил)-3-[2-(2,4-дихлорбензилокси)-2-(2,4-дихлорфенил)этил]-3H-имидазол-1-ийбромид,
dl-1-(4-ацетоксибензил)-3-[2-(2,4-дихлорбензилокси)-2-(2,4-дихлорфенил)этил]-3Н-имидазол-1-ийбромид,
dl-1-(4-ацетоксибензил)-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)феноксиметил] -2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3] диоксан-2-илметил]-3Н-имидазол-1-ийбромид,
dl-1-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-3-[(2R, 4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)феноксиметил] -2-(2,4-дихлорфенил)этил] -[1,3] диоксан-2-илметил]-3Н-имидазол-1-ийбромид,
dl-(4-ацетокси-3-метилбензил)-3-[(2R, 4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)феноксиметил] -2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3] диоксан-2-илметил]-3Н-имидазол-1-ийбромид,
dl-1-(4-ацетокси-3-метоксилбензил)-3-[(2R, 4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)феноксиметил] -2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3] диоксан-2-илметил] -3Н-имидазол-1-ийбромид,
dl-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)феноксиметил]-2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3] диоксан-2-илметил] -1-(4-изобутирилокси-3,5-диметилбензил)-ЗН-имидазол-1-ийбромид,
dl-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)феноксиметил]-2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3] диоксан-2-илметил] -1-(4-пивалоилокси-3,5-диметилбензил)-ЗН-имидазол-1-ийбромид,
dl-3-[(2R, 4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)феноксиметил] -2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3] диоксан-2-илметил] -1-[4-(2,2-диметилпропионилокси)бензил]-ЗН-имидазол-1-ийбромид,
dl-4-(4-бензоилокси-3,5-диметилбензил)-1-[4-[4-[4-[4-[1-(2-бутил)-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4] триазол-4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]феноксиметил]-2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-илметил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
dl-4-[4-(пиридин-3-карбонилокси)-3,5-диметилбензил] -1-[4-[4-[4-[4-[1-(2-бутил)-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4] триазол-4-ил] фенил] пиперазин-1-ил]феноксиметил] -2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3] диоксолан-2-илметил] -1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
dl-4-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[4-[4-[4-[4-[1-(2-бутил)-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4] триазол-4-ил]фенил]пиперазин-1-ил]феноксиметил]-2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-илметил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
dl-4-(4-ацетокси-3-метилбензил)-1-[4-[4-[4-[4-[1-(2-бутил)-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4] триазол-4-ил] фенил]пиперазин-1-ил]феноксиметил]-2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-илметил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
dl-4-(4-ацетоксибензил)-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-бутил)-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4] триазол-4-ил)фенил] пиперазин-1-ил] феноксиметил] -2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-илметил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
dl-1-[4-(4-{ 4-[4-(1-втор-бутил-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4] триазол-4-ил} фенил] пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3]диоксолан-2-илметил] -4-(4-гексаноилокси-3,5-диметилбензил)-1Н-[ 1,2,4 ] триазол-4-ийметансульфонат;
4-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[(2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-{ 5-оксо-4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -4,5-дигидро-[1,2,4] триазол-1-ил}бутил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-метил-3-(6-[1,2,4]триазол-1-илпиридазин-3-илсульфанил)бутил]-1Н-[1,2,4] триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(3-{ (Z)-2-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] винил}-[1,2,4]триазол-1-ил)пропил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[(2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-метансульфонилбутил]-1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[(2R-цис)-2-(2,4-дифторфенил)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S, 2S)-(1-этил-2-гидроксипропил)] -5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4] триазол-4-ил] фенил] пиперазин-1-ил]феноксиметил]тетрагидрофуран- 2-илметил] -1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3-метилбензил)-1-[(2R-цис)-2-(2,4-дифторфенил)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S, 2S)-(1-этил-2-гидроксипропил)]-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4]триазол-4-ил] фенил] пиперазин-1-ил] феноксиметил] тетрагидрофуран-2-илметил] -1H- [1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетоксибензил)-1-[(2R-цис)-2-(2,4-дифторфенил)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S, 2S)-(1-этил-2-гидроксипропил)]-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4]триазол-4-ил]фенил] пиперазин-1-ил] феноксиметил] тетрагидрофуран-2-илметил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3,5-дихлорбензил)-1-[(2R-цис)-2-(2,4-дифторфенил)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S, 2S)-(1-этил-2-гидроксипропил)] -5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4] триазол-4-ил] фенил]пиперазин-1-ил]феноксиметил]тетрагидрофуран-2-илметил]-1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3-хлорбензил)-1-[(2R-цис)-2-(2,4-дифторфенил)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S, 2S)-(1-этил-2-гидроксипропил)]-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4]триазол-4-ил] фенил] пиперазин-1-ил] феноксиметил] тетрагидрофуран-2-илметил] -1H- [1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[(2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил]бутил]-1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3-метилбензил)-1-[(2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил]бутил]-1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетоксибензил)-1-[(2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил]бутил]-1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3,5-дихлорбензил)-1-[(2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил]бутил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3-хлорбензил)-1-[(2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил]бутил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[2-гидрокси-3-метил-3-метилсульфанил-2-(4-трифторметилфенил)бутил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид,
4-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[[(1R, 6R)-2-метоксиимино-3,3-диметил-6-[(4-трифторметоксифенокси)метил] циклогексил] метил] -1Н-[1,2,4] триазол-4-ийбромид и
4-(4-ацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[(1R, 2S, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-(2-пара-толилэтил)циклогексилметил]-1Н-[1,2,4]триазол-1-ийбромид.4. The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of: dl-1- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -3- [2- (2,4-dichlorobenzyloxy) -2- (2,4 -dichlorophenyl) ethyl] -3H-imidazol-1-yybromide,
dl-1- (4-acetoxy-3-methylbenzyl) -3- [2- (2,4-dichlorobenzyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -3H-imidazol-1-yibromide,
dl-1- (4-acetoxybenzyl) -3- [2- (2,4-dichlorobenzyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -3H-imidazol-1-ybromide,
dl-1- (4-acetoxybenzyl) -3 - [(2R, 4S) -4- [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3 ] dioxan-2-ylmethyl] -3H-imidazol-1-yibromide,
dl-1- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -3 - [(2R, 4S) -4- [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl ) ethyl] - [1,3] dioxan-2-ylmethyl] -3H-imidazol-1-yibromide,
dl- (4-acetoxy-3-methylbenzyl) -3 - [(2R, 4S) -4- [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1 , 3] dioxan-2-ylmethyl] -3H-imidazol-1-yibromide,
dl-1- (4-acetoxy-3-methoxybenzyl) -3 - [(2R, 4S) -4- [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3] dioxan-2-ylmethyl] -3H-imidazol-1-yibromide,
dl-3 - [(2R, 4S) -4- [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3] dioxan-2-ylmethyl] - 1- (4-isobutyryloxy-3,5-dimethylbenzyl) -ZH-imidazol-1-yibromide,
dl-3 - [(2R, 4S) -4- [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3] dioxan-2-ylmethyl] - 1- (4-pivaloyloxy-3,5-dimethylbenzyl) -ZH-imidazol-1-yibromide,
dl-3 - [(2R, 4S) -4- [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3] dioxan-2-ylmethyl] - 1- [4- (2,2-dimethylpropionyloxy) benzyl] -ZH-imidazol-1-yibromide,
dl-4- (4-benzoyloxy-3,5-dimethylbenzyl) -1- [4- [4- [4- [4- [1- (2-butyl) -5-oxo-1,5-dihydro [ 1,2,4] triazol-4-yl) phenyl] piperazin-1-yl] phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3] dioxolan-2-ylmethyl] -1H- [1, 2,4] triazol-4-yybromide,
dl-4- [4- (pyridin-3-carbonyloxy) -3,5-dimethylbenzyl] -1- [4- [4- [4- [4- [1- (2-butyl) -5-oxo-1 , 5-dihydro- [1,2,4] triazol-4-yl] phenyl] piperazin-1-yl] phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3] dioxolan-2-ylmethyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide,
dl-4- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1- [4- [4- [4- [4- [1- (2-butyl) -5-oxo-1,5-dihydro [ 1,2,4] triazol-4-yl] phenyl] piperazin-1-yl] phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3] dioxolan-2-ylmethyl] -1H- [1, 2,4] triazol-4-yybromide,
dl-4- (4-acetoxy-3-methylbenzyl) -1- [4- [4- [4- [4- [1- (2-butyl) -5-oxo-1,5-dihydro [1, 2,4] triazol-4-yl] phenyl] piperazin-1-yl] phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3] dioxolan-2-ylmethyl] -1H- [1,2, 4] triazol-4-iibromide,
dl-4- (4-acetoxybenzyl) -1- [4- [4- [4- [4- (1- (2-butyl) -5-oxo-1,5-dihydro [1,2,4] triazol-4-yl) phenyl] piperazin-1-yl] phenoxymethyl] -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3] dioxolan-2-ylmethyl] -1H- [1,2,4] triazol- 4th ibromide,
dl-1- [4- (4- {4- [4- (1-sec-butyl-5-oxo-1,5-dihydro [1,2,4] triazol-4-yl} phenyl] piperazine- 1-yl} phenoxymethyl) -2- (2,4-dichlorophenyl) - [1,3] dioxolan-2-ylmethyl] -4- (4-hexanoyloxy-3,5-dimethylbenzyl) -1H- [1,2, 4] triazol-4-ymethanesulfonate;
4- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1 - [(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- {5-oxo-4- [4- ( 2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -4,5-dihydro [1,2,4] triazol-1-yl} butyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide,
4- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1 - [(2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3-methyl-3- (6- [1,2,4 ] triazol-1-yl-pyridazin-3-ylsulfanyl) butyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide,
4- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1 - [(2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (3- {(Z) -2- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] vinyl} - [1,2,4] triazol-1-yl) propyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide,
4- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1 - [(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3-methanesulfonylbutyl] -1H- [1,2,4 ] triazol-4-iibromide,
4- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1 - [(2R-cis) -2- (2,4-difluorophenyl) -4- [4- [4- [4- [1 - [(1S , 2S) - (1-ethyl-2-hydroxypropyl)] -5-oxo-1,5-dihydro [1,2,4] triazol-4-yl] phenyl] piperazin-1-yl] phenoxymethyl] tetrahydrofuran- 2-ylmethyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide,
4- (4-acetoxy-3-methylbenzyl) -1 - [(2R-cis) -2- (2,4-difluorophenyl) -4- [4- [4- [4- [1 - [(1S, 2S ) - (1-ethyl-2-hydroxypropyl)] - 5-oxo-1,5-dihydro [1,2,4] triazol-4-yl] phenyl] piperazin-1-yl] phenoxymethyl] tetrahydrofuran-2- ilmethyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide,
4- (4-acetoxybenzyl) -1 - [(2R-cis) -2- (2,4-difluorophenyl) -4- [4- [4- [4- [1 - [(1S, 2S) - (1 -ethyl-2-hydroxypropyl)] - 5-oxo-1,5-dihydro [1,2,4] triazol-4-yl] phenyl] piperazin-1-yl] phenoxymethyl] tetrahydrofuran-2-ylmethyl] -1H - [1,2,4] triazol-4-yibromide,
4- (4-acetoxy-3,5-dichlorobenzyl) -1 - [(2R-cis) -2- (2,4-difluorophenyl) -4- [4- [4- [4- [1 - [(1S , 2S) - (1-ethyl-2-hydroxypropyl)] -5-oxo-1,5-dihydro [1,2,4] triazol-4-yl] phenyl] piperazin-1-yl] phenoxymethyl] tetrahydrofuran- 2-ylmethyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide,
4- (4-acetoxy-3-chlorobenzyl) -1 - [(2R-cis) -2- (2,4-difluorophenyl) -4- [4- [4- [4- [1 - [(1S, 2S ) - (1-ethyl-2-hydroxypropyl)] - 5-oxo-1,5-dihydro [1,2,4] triazol-4-yl] phenyl] piperazin-1-yl] phenoxymethyl] tetrahydrofuran-2- ilmethyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide,
4- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1 - [(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- [4- (4-cyanophenyl) thiazole-2 -yl] butyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide,
4- (4-acetoxy-3-methylbenzyl) -1 - [(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl ] butyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide,
4- (4-acetoxybenzyl) -1 - [(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] butyl] - 1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide,
4- (4-acetoxy-3,5-dichlorobenzyl) -1 - [(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- [4- (4-cyanophenyl) thiazole-2 -yl] butyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide,
4- (4-acetoxy-3-chlorobenzyl) -1 - [(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl ] butyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide,
4- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1- [2-hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) butyl] -1H- [1,2,4] triazole- 4th ibromide,
4- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1 - [[(1R, 6R) -2-methoxyimino-3,3-dimethyl-6 - [(4-trifluoromethoxyphenoxy) methyl] cyclohexyl] methyl] -1H - [1,2,4] triazol-4-yibromide and
4- (4-acetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1 - [(1R, 2S, 6R) -2-methoxy-3,3-dimethyl-6- (2-para-tolylethyl) cyclohexylmethyl] -1H- [ 1,2,4] triazol-1-yybromide. 5. Соединение по п. 1, которое выбирают из группы, включающей:
(2R, 3R)-4-(4-аминоацетокси-2-карбоксибензил)-1-[3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
1-[(2R, 3R)-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -4-[(S)-3,5-диметил-4-(пирролидин-2-карбонилокси)бензил] -1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
(2R, 3R)-4-(4-аминоацетокси-3,5-диметилбензил)-1-[3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
(2R, 3R)-4-[4-(3-аминопропионилокси-3,5-диметилбензил] -1-[4-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-метилбутил] -1Н-[1,2,4] триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
(2R, 3R)-4-[4-(4-аминобутирилокси-3,5-диметилбензил] -1-[4-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-метилбутил] -1Н-[1,2,4] триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
(2R, 3R)-4-[4-[(2-аминоацетил)аминоацетокси] -3,5-диметилбензил] -1-[3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил]-1Н-[1,2,4] триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
1-[(2R, 3R)-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -4-[4-[(S)-2,5-диаминопентоилокси]-3,5-диметилбензил]-1H-[1,2,4] триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
4-[4-[(S)-2-аминопропионилокси] -3,5-диметилбензил]-1-[(2R,3R)-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
1-[(2R, 3R)-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -4-[3,5-диметил-4-[(метиламино)ацетокси] бензил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
(2R, 3R)-1-[3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -4-[3,5-диметил-4-[(пропиламино)ацетокси] бензил]-1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
1-[(2R, 3R)-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -4-[4-[(S)-2-(метиламино)пропионилокси] -3,5-диметилбензил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
(2R, 3R)-1-[4-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-метилбутил] -4-[3,5-диметил-4-[3-(метиламино)пропионилокси]бензил]-1Н-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
4-[4-[(S)-2-амино-3-метилбутаноилокси] -3,5-диметилбензил] -1-[(2R,3R)-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
(2R, 3R)-1-[3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -4-[4-[(изопропиламино)ацетокси] -3,5-диметилбензил] -1H-[1,2,4] триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
1-[(2R, 3R)-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -4-[(2S)-4-[2-(этиламино)пропионилокси] -3,5-диметилбензил]-1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат,
(2R, 3R)-1-[3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -4-[4-[(этиламино)ацетокси] -3,5-диметилбензил] -1H-[1,2,4]триазол-4-ийбромид, трифторацетат, и
1-[(2R, ЗR)-3-[4-(4-цианфенил)тиазол-2-ил] -2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибутил] -4-(3,5-диметил-4-метиламиноацетоксибензил)-1Н-[1,2,4] триазол-4-ийбромид, гидрохлорид.5. The compound according to claim 1, which is selected from the group including:
(2R, 3R) -4- (4-aminoacetoxy-2-carboxybenzyl) -1- [3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2- hydroxybutyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide, trifluoroacetate,
1 - [(2R, 3R) -3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -4 - [(S) -3, 5-dimethyl-4- (pyrrolidin-2-carbonyloxy) benzyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide, trifluoroacetate,
(2R, 3R) -4- (4-aminoacetoxy-3,5-dimethylbenzyl) -1- [3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) - 2-hydroxybutyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide, trifluoroacetate,
(2R, 3R) -4- [4- (3-aminopropionyloxy-3,5-dimethylbenzyl] -1- [4- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4- difluorophenyl) -2-hydroxy-3-methylbutyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide, trifluoroacetate,
(2R, 3R) -4- [4- (4-aminobutyryloxy-3,5-dimethylbenzyl] -1- [4- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4- difluorophenyl) -2-hydroxy-3-methylbutyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide, trifluoroacetate,
(2R, 3R) -4- [4 - [(2-aminoacetyl) aminoacetoxy] -3,5-dimethylbenzyl] -1- [3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- ( 2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-ybromide, trifluoroacetate,
1 - [(2R, 3R) -3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -4- [4 - [(S) -2,5-diaminopentoyloxy] -3,5-dimethylbenzyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide, trifluoroacetate,
4- [4 - [(S) -2-aminopropionyloxy] -3,5-dimethylbenzyl] -1 - [(2R, 3R) -3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide, trifluoroacetate,
1 - [(2R, 3R) -3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -4- [3,5-dimethyl- 4 - [(methylamino) acetoxy] benzyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-ybromide, trifluoroacetate,
(2R, 3R) -1- [3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -4- [3,5-dimethyl- 4 - [(propylamino) acetoxy] benzyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide, trifluoroacetate,
1 - [(2R, 3R) -3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -4- [4 - [(S) -2- (methylamino) propionyloxy] -3,5-dimethylbenzyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide, trifluoroacetate,
(2R, 3R) -1- [4- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3-methylbutyl] -4- [3, 5-dimethyl-4- [3- (methylamino) propionyloxy] benzyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide, trifluoroacetate,
4- [4 - [(S) -2-amino-3-methylbutanoyloxy] -3,5-dimethylbenzyl] -1 - [(2R, 3R) -3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl ] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-ybromide, trifluoroacetate,
(2R, 3R) -1- [3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -4- [4 - [(isopropylamino) acetoxy] -3,5-dimethylbenzyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide, trifluoroacetate,
1 - [(2R, 3R) -3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -4 - [(2S) -4- [2- (ethylamino) propionyloxy] -3,5-dimethylbenzyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide, trifluoroacetate,
(2R, 3R) -1- [3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -4- [4 - [(ethylamino) acetoxy] -3,5-dimethylbenzyl] -1H- [1,2,4] triazol-4-yibromide, trifluoroacetate, and
1 - [(2R, 3R) -3- [4- (4-cyanophenyl) thiazol-2-yl] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutyl] -4- (3,5-dimethyl- 4-methylaminoacetoxybenzyl) -1H- [1,2,4] triazol-4-yybromide, hydrochloride. 6. Способ получения соединения общей формулы I по п. 1, где R1-R4, Q, Х- и Z имеют указанные значения в п. 1, а также его солей, гидратов или сольватов, включающий взаимодействие азольного соединения, обладающего противогрибковой активностью, общей формулы II по п. 1, с соединением общей формулы III, где R1-R4 имеют указанные значения в п. 1, и где аминогруппа, присутствующая в R1 или R2, может быть в защищенной форме; и L обозначает уходящую группу, и при необходимости последующие удаление защитной группы и/или превращение в соль.6. A method for producing a compound of general formula I according to claim 1, wherein R 1 -R 4 , Q, X - and Z have the indicated meanings in claim 1, as well as its salts, hydrates or solvates thereof, comprising reacting an azole compound having an antifungal activity, of general formula II according to claim 1, with a compound of general formula III, wherein R 1 -R 4 are as defined in claim 1, and where the amino group present in R 1 or R 2 may be in a protected form; and L is a leaving group and, if necessary, subsequent deprotection and / or salt conversion. 7. Способ получения соединения по п. 2, включающий взаимодействие соединения общей формулы II по п. 6 с соединением общей формулы III по п. 6, где один из R1 или R2 обозначает гидроксигруппу, с последующим взаимодействием полученного соединения с соединением формулы R5COL или (R6O)2POL, где R5CO обозначает ацильный радикал N-защищенной аминокислоты или R5 обозначает водород, (низшую) алкоксигруппу, (низший)алкил, который может быть замещен карбокси-, амино-, (низший) алкиламиногруппой, не обязательно имеющими защитную группу, ди(низший)алкиламиногруппой, или арил, R6 обозначает водород или (низший)алкил и L обозначает уходящую группу.7. A method for producing a compound according to claim 2, comprising reacting a compound of general formula II according to claim 6 with a compound of general formula III according to claim 6, wherein one of R 1 or R 2 is a hydroxy group, followed by reaction of the obtained compound with a compound of formula R 5 COL or (R 6 O) 2 POL, where R 5 CO is the acyl radical of an N-protected amino acid or R 5 is hydrogen, a (lower) alkoxy group, (lower) alkyl, which may be substituted by carboxy, amino, (lower ) an alkylamino group optionally having a protecting group, a di (lower) alkylamino group, or aryl, R 6 is hydrogen or (lower) alkyl and L is a leaving group. 8. Противогрибковая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-4 и носитель. 8. Antifungal composition containing a compound according to any one of paragraphs. 1-4 and the carrier. 9. Способ лечения грибковых инфекций, включающий введение в зараженный организм эффективного количества соединения по любому из пп. 1-4. 9. A method of treating fungal infections, comprising introducing into the infected body an effective amount of a compound according to any one of claims. 1-4. 10. Применение соединения по любому из пп. 1-4 для изготовления лекарств, предназначенных для лечения грибковых инфекций. 10. The use of compounds according to any one of paragraphs. 1-4 for the manufacture of drugs intended for the treatment of fungal infections. 11. Новые соединения, композиции и применение, представленные в данном описании, в частности со ссылкой на примеры. 11. The new compounds, compositions and uses presented in this description, in particular with reference to examples. 12. Соединение по п. 1 формулы I'
Figure 00000004

где R51 обозначает С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью, арил, пиридил, пирролидинил или группу A-NH-B- (А обозначает атом водорода или C1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью, В обозначает C1-С4алкилен с прямой или разветвленной цепью, -CH2-CONH-CH2- или -СН2 СН2СН2-CH(NH2)-),
R3 и R4 каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или галогена или (низшую) алкоксигруппу;
Z, Q и X- имеют значения, указанные в п. 1.12. The compound of claim 1 of formula I '
Figure 00000004

where R 51 is C 1 -C 5 straight or branched chain alkyl, aryl, pyridyl, pyrrolidinyl or an A-NH-B- group (A is a hydrogen atom or C 1 -C 5 straight or branched chain alkyl, B is C 1 -C 4 straight or branched chain alkylene, —CH 2 —CONH — CH 2 - or —CH 2 CH 2 CH 2 —CH (NH 2 ) -),
R 3 and R 4 each independently of one another represents a hydrogen or halogen atom or a (lower) alkoxy group;
Z, Q and X - have the meanings indicated in paragraph 1. 13. Замещенное азольное соединение по п. 1 или 2, в котором Q обозначает группу формулы Q1 или Q2
Figure 00000005

Figure 00000006

где D обозначает (низший) алканоил или группу формулы
Figure 00000007

где R7 обозначает атом галогена;
R8 обозначает C1-С4алкил с прямой или разветвленной цепью.13. The substituted azole compound of claim 1 or 2, wherein Q is a group of formula Q 1 or Q 2
Figure 00000005

Figure 00000006

where D is a (lower) alkanoyl or a group of the formula
Figure 00000007

where R 7 represents a halogen atom;
R 8 is C 1 -C 4 straight or branched chain alkyl.
RU97115756/04A 1996-09-09 1997-09-09 N-BENZYLASOLIA DERIVATIVES RU97115756A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96114390.6 1996-09-09
EP97114246.8 1997-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU97115756A true RU97115756A (en) 1999-07-10

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2388320A1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
RU2331642C2 (en) New kinase inhibitors
US7459561B2 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
RU2213731C2 (en) Derivatives of piperidine and pharmaceutical composition based on thereof
KR890006593A (en) Armatase Inhibition 4 (5) -imidazole
RU99104179A (en) Diphenyl heterocycles as modulators of potassium channels
HU211474A9 (en) Azole compounds, their production and use
RU98116435A (en) TRIAZOLE DERIVATIVES USED IN THERAPY
DE3684431D1 (en) DERIVATIVES OF ((4- (4- (4-PHENYL-1-PIPERAZINYL) PHENOXYMETHYL) -1,3-DIOXOLAN-2YL) METHYL) -1H-IMIDAZOLE AND 1H-1,2,4-TRIAZOLE.
PE20000328A1 (en) AZOLES
JP2002521400A5 (en)
RU2000100935A (en) DERIVATIVES OF AROOIL-PIPERAZIN, THEIR RECEIVING AND THEIR USE AS ANTAGONISTS OF TAKHIKININ
RU2002126272A (en) ASOLES DERIVATIVES AS THERAPEUTIC AGENTS AGAINST FUNGAL INFECTIONS
SK285763B6 (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals, processes for preparation, use as a medicine
EP0829478A2 (en) N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
WO2009019472A4 (en) 1, 2, 4 -triazole derivatives as serotonergic modulators
KR920004382A (en) Optically Active Triazole Derivatives and Compositions
RU97115756A (en) N-BENZYLASOLIA DERIVATIVES
RU97116580A (en) TRIAZOLE COMPOUND AND ITS PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE SALT AND ANTI-FUNGAL COMPOSITION
JP2965532B2 (en) N-benzyl azolium derivative
US20020193384A1 (en) Use of azoles for the preventing skin cancer
RU2002125872A (en) Amide type triazole derivatives
WO2004108114B1 (en) Anti-fungal composition and a process for its manufacture
KR950026875A (en) Triazole derivatives and preparation method thereof
ZA200207208B (en) Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections.