RU97115238A - BRIDGES INDOLES AS AN INHIBITORS OF MATRIX METAL PROTEASIS - Google Patents
BRIDGES INDOLES AS AN INHIBITORS OF MATRIX METAL PROTEASISInfo
- Publication number
- RU97115238A RU97115238A RU97115238/04A RU97115238A RU97115238A RU 97115238 A RU97115238 A RU 97115238A RU 97115238/04 A RU97115238/04 A RU 97115238/04A RU 97115238 A RU97115238 A RU 97115238A RU 97115238 A RU97115238 A RU 97115238A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- diazatricyclo
- oxo
- ylcarbamoyl
- denotes
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 100
- -1 mercapto, acetylthio, carboxy, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims 73
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 49
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004524 naphthpyridyl group Chemical group C1(=CC=NC2=C1C1=CC=CC=C1C=C2)* 0.000 claims 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 3
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanolate Chemical group COCC[O-] ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 claims 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N O-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- BUDSDSORMGZWLR-UHFFFAOYSA-O hydroxy-oxo-(quinolin-2-ylsulfanylmethyl)phosphanium Chemical compound C1=CC=CC2=NC(SC[P+](=O)O)=CC=C21 BUDSDSORMGZWLR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101700070750 inh Proteins 0.000 claims 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
Claims (61)
где m = 2, 3, 4, 5 или 6;
n = 0, 1, 2, 3 или 4;
причем, когда m = 2, 3 или 4, n = 1, 2, 3 или 4 и
A обозначает -СН2-, -О- или -NR11-, где R11 обозначает водород или алкил,
R1 обозначает
a) -CH2-R4, где R4 обозначает меркапто-, ацетилтио-, карбоксигруппу, аминокарбонил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксикарбонил или группу
где R6 обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил,
б) -CH(R7)-R8, где R8 обозначает алкил, гидрокси-, амино-, алкиламино-, ариламино-, алкилсульфониламино-, аралкилсульфониламиногруппу, алкоксикарбонил, аминокарбонил, аралкил или карбоксигруппу или же R7 обозначает -CH2NHR, где R обозначает водород, алкил, арил, 2-бензоксазол, -SO2Ra, -SO2NHRa, -SO2ORa, -C(O)ORa-C(O)NHRa, -C(O)ORa, где Ra обозначает алкил, трифторметил, арил, аралкил, аралкенил или арилкарбониламиноалкиларил, и R8 обозначает карбоксигруппу, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, или
в) -NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает карбоксигруппу, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, фосфонил, диалкилфосфонил или метоксифосфонил;
R2 обозначает алкил, алкенил, трифторметилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аралкоксиалкил, арил, арилоксиалкил или аралкил и
R3 обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, алкил, алкокси- или аралкоксигруппу;
когда n = 0, m = 4, 5 или 6 и
А обозначает -CH(R12)-, где R12 обозначает карбоксигруппу, алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил и
R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше,
или его фармацевтически приемлемая соль.1. The compound of formula (I) as a separate stereoisomer or mixture of stereoisomers
where m = 2, 3, 4, 5 or 6;
n = 0, 1, 2, 3, or 4;
moreover, when m = 2, 3 or 4, n = 1, 2, 3 or 4 and
A represents -CH 2 -, -O-, or -NR 11 -, where R 11 is hydrogen or alkyl,
R 1 means
a) -CH 2 -R 4 , wherein R 4 is a mercapto, acetylthio, carboxy, aminocarbonyl, N-hydroxyformylamino, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, or group
where R 6 denotes an optionally substituted aryl, and the aryl group denotes quinol-2-yl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, pyridyl or phenyl,
b) -CH (R 7 ) -R 8 , where R 8 denotes an alkyl, hydroxy, amino, alkylamino, arylamino, alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, aralkyl or carboxy group, or else R 7 denotes -CH 2 NHR, where R denotes hydrogen, alkyl, aryl, 2-benzoxazole, -SO 2 R a , -SO 2 NHR a , -SO 2 OR a , -C (O) OR a -C (O) NHR a , -C (O) OR a , where R a is alkyl, trifluoromethyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, or arylcarbonylaminoalkylaryl, and R 8 is a carboxy group, hydroxyaminocarbonyl, alkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl, or
c) —NH — CH (R 9 ) —R 10 , where R 9 is hydrogen, alkyl or aralkyl and R 10 is carboxy, alkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl, phosphonyl, dialkylphosphonyl or methoxyphosphonyl;
R 2 is alkyl, alkenyl, trifluoromethylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aralkoxyalkyl, aryl, aryloxyalkyl or aralkyl, and
R 3 is hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl, alkoxy or aralkoxy;
when n = 0, m = 4, 5 or 6 and
A represents —CH (R 12 ) -, where R 12 represents a carboxy group, alkoxycarbonyl or an optionally substituted carbamoyl and
R 1 , R 2 and R 3 have the meanings indicated above,
or its pharmaceutically acceptable salt.
где R6 обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа представляет собой хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил.22. The compound or salt according to claim 2, where R 1 means
where R 6 means optionally substituted aryl, and the aryl group is a quinol-2-yl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, pyridyl or phenyl.
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-5-феноксипентановая кислота и (3R,9S)-5-(4-хлорфенокси)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)пентановая кислота или их фармацевтически приемлемые соли, такие, как ацетат, трифторацетат или гидрохлорид.50. The compound according to claim 49, wherein R 2 is phenoxyethyl, 4-chlorophenoxyethyl, and R 4 is a carboxy group, i.e., respectively
(3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -5- phenoxypentanoic acid and (3R, 9S) -5- (4-chlorophenoxy) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14, 16-tetraen-9-ylcarbamoyl) pentanoic acid or their pharmaceutically acceptable salts, such as acetate, trifluoroacetate or hydrochloride.
(3R,9S)-6-(4-гидроксифенил)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса)1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-6-пиридин-4-илгексановая кислота,
(3R, 9S)-6-[4-(3-гидроксипропокси)фенил] -3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-5-(4-феноксифенил)пентановая кислоты,
(3R, 9S)-6-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил] -3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] гексановая кислота,
(3R,9S)-6-(4-метоксифенил)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R, 9S)-6-[4-(2-метоксиэтокси)фенил] -3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-5-фенилпентановая кислота,
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-6-фенилгексановая кислота,
(3R,9S)-6-(3-гидроксифенил)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-6-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил] гексановая кислота,
(3R, 9S)-6-[4-(3-диметиламинопропокси)фенил] -3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R, 9S)-6-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил] -3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R,9S)-6-(4-цианфенил)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил) гексановая кислота,
(3R,9S)-6-нафталин-2-ил-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-6-(4-пиррол-1-ил)гексановая кислота,
(3R, 9S)-6-(4-гидрокси-3-метилфенил)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил) гексановая кислота,
(3R, 9S)-6-(4-бензилоксифенил)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R, 9S)-6-[4-(4-аминобутокси)фенил] -3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R,9S)-5-(4-метоксифенил)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)пентановая кислота,
(3R,9S)-6-(4-аминофенил)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота,
(3R,9S)-3-(8-оксо-4-оксa-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17]окстадека-11(18) , 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-6-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил]гексановая кислота и
(3R, 9S)-6-(4-ацетиламинофенил)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота соответственно
или их фармацевтически приемлемые соли, такие, как ацетат, трифторацетат или гидрохлорид.53. The compound according to claim 52, wherein R 2 is 3- (4-hydroxyphenyl) propyl, 3- (4-pyridinyl) propyl, 3- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] propyl, 4-phenoxyphenylethyl, 3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] propyl, 3- [4- (2-pyrrolidin-1-yletoxy) phenyl] propyl, 3- (4-methoxyphenyl) propyl, 3- [4- (2-methoxyethoxy) phenyl ] propyl, phenylethyl, 3-phenylpropyl, 3- (3-hydroxyphenyl) propyl, 3- [4- (3-piperidin-1-ylpropoxy) phenyl] propyl, 3- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] propyl, 3- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] propyl, 3- (4-cyanophenyl) propyl, 3- (naphthalen-2-yl) propyl, 3- (4-pyrrol-1-ylphenyl) propyl, 3- ( 4-hydroxy-3-methylphenyl) propyl, 3 - (4-benzyloxyphenyl) propyl, 3- (4-aminobutoxyphenyl) propyl, 4-methoxyphenylethyl, 3- (4-aminophenyl) propyl, 3- (4-pyridin-4-ylmethoxyphenyl) propyl or 3- (4-acetylaminophenyl) propyl and R 4 denotes a carboxy group, namely
(3R, 9S) -6- (4-hydroxyphenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraene -9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa), 1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -6- pyridin-4-ylhexanoic acid,
(3R, 9S) -6- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12, 14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -5- (4-phenoxyphenyl) pentanoic acid,
(3R, 9S) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12, 14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -6- [4- (2-pyrrolidin-1-yletoxy) phenyl] hexanoic acid,
(3R, 9S) -6- (4-methoxyphenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraene -9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -6- [4- (2-methoxyethoxy) phenyl] -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12, 14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -5- phenylpentanoic acid
(3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -6- phenylhexanoic acid
(3R, 9S) -6- (3-hydroxyphenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraene -9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -6- [4- (3-piperidin-1-ylpropoxy) phenyl] hexanoic acid,
(3R, 9S) -6- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12, 14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -6- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12, 14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -6- (4-cyanophenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraene -9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -6-naphthalen-2-yl-3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraene -9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -6- (4-pyrrol-1-yl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -6- (4-hydroxy-3-methylphenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12.14 , 16-tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -6- (4-benzyloxyphenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraene -9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -6- [4- (4-aminobutoxy) phenyl] -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12, 14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -5- (4-methoxyphenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraene -9-ylcarbamoyl) pentanoic acid,
(3R, 9S) -6- (4-aminophenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraene -9-ylcarbamoyl) hexanoic acid,
(3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] okstadka-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -6- [4- (pyridin-4-ylmethoxy) phenyl] hexanoic acid and
(3R, 9S) -6- (4-acetylaminophenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraene -9-ylcarbamoyl) hexanoic acid, respectively
or pharmaceutically acceptable salts thereof, such as acetate, trifluoroacetate or hydrochloride.
ацетат(3R, 9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло [9.6.1.012.17]октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]гексановой кислоты, или
трифторацетат(3R, 9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-6-пиридин-4-илгексановой кислоты, или
трифторацетат(3R, 9S)-6-[4-(3-диметиламинопропокси)фенил] -3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил) гексановой кислоты, или
трифторацетат(3R, 9S)-6-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил] -3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановой кислоты, или
трифторацетат(3R, 9S)-6-[4-(4-аминобутокси)фенил]-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановой кислоты, или
ацетат(3R, 9S)-6-(4-аминофенил)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)гексановой кислоты, или
трифторацетат(3R, 9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.012.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-6-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил]гексановой кислоты.54. The compound according to claim 53, representing
(3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18) acetate, 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -6 acetate - [4- (2-pyrrolidin-1-yletoxy) phenyl] hexanoic acid, or
trifluoroacetate (3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -6 -pyridin-4-ylhexanoic acid, or
trifluoroacetate (3R, 9S) -6- [4- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12 , 14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid, or
trifluoroacetate (3R, 9S) -6- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12 , 14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid, or
trifluoroacetate (3R, 9S) -6- [4- (4-aminobutoxy) phenyl] -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12 , 14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid, or
(3R, 9S) -6- (4-aminophenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18) acetate, 12,14,16- tetraen-9-ylcarbamoyl) hexanoic acid, or
trifluoroacetate (3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo [9.6.1.0 12.17 ] octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl) -6 - [4- (pyridin-4-ylmethoxy) phenyl] hexanoic acid.
а) взаимодействие соединения формулы (К), в котором R7a обозначает водород или алкоксикарбонил, R14 обозначает алкил или бензил и R2 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", с соединением формулы (J), где р = 5, 6, 7 или 8 и R3 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", с получением соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, A обозначает -CH2-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает алкоксикарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
б) превращение соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает алкоксикарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", в соединение формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, A обозначает -СН2-, R1 обозначает -СН2- R4, где R4 обозначает карбоксигруппу, и R2 и R3 имеют значения, указанные в "Краткое изложение сущности изобретения", или
в) обработку соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает карбоксигруппу, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", О-бензилгидроксиламином с получением соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает бензилоксиаминокарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
г) превращение соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает бензилоксиаминокарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", в соединение формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает гидроксиаминокарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
д) взаимодействие соединения формулы (M), в котором R2 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", с соединением формулы (J), в котором р = 5, 6, 7 или 8 и R3 обозначает водород, с получением соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает ацетилтио, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
е) превращение соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -CH2-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает ацетилтиогруппу, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", в соединение формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает -СН2-R4, где R4 обозначает меркаптогруппу, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
ж) взаимодействие соединения формулы (ВВ), в котором R2 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", и R6 обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил, с соединением формулы (J), в котором р = 5, 6, 7 или 8 и R3 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", с получением соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, A обозначает -CH2-, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает
где R6 обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
з) превращение соединения формулы (Im), в котором n = 2 или 3, m = 4, А обозначает -NR11, где R11 обозначает водород или алкил, R1 обозначает -CH2-R4 где R4 обозначает бензилоксиаминокарбонил, R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", в соединение формулы (I), в котором n = 2 или 3, m = 4, А обозначает -NR11, где R11 обозначает водород или алкил, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает гидроксиаминокарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
и) взаимодействие соединения формулы (ММ), в котором R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R2 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", с соединением формулы (J), в котором р = 5, 6, 7 или 8 и R3 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", с получением соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает аралкоксикарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
к) превращение соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает аралкоксикарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", в соединение формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает NH-CH(R9)-R10, где R9 обозначает водород, алкил или аралкил и R10 обозначает карбоксигруппу, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
л) превращение соединения формулы (РР), в котором р = 5, 6, 7 или 8, R14 обозначает гидроксигруппу, бензил или алкил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", в соединение формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -CH2-, R1 обозначает -CH(R7)-R8, где R7 обозначает -CH2NHR, где R обозначает водород и R8 обозначает карбоксигруппу, бензилоксикарбонил или алкоксикарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
м) превращение соединения формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -CH2-, R1 обозначает -CH(R7)-R8, где R7 обозначает -CH2NHR, где R обозначает водород и R8 обозначает бензилоксикарбонил или алкоксикарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", в соединение формулы (I), в котором n = 1, 2 или 3, m = 3 или 4, А обозначает -СН2-, R1 обозначает -CH(R7)-R8, где R7 обозначает -CH2NHR, где R обозначает водород и R8 обозначает карбоксигруппу, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
н) взаимодействие соединения формулы (Ка), в котором R2 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", с соединением формулы (ff), в котором R3 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", с получением соединения формулы (I), в котором m и n оба = 2, А обозначает кислород, R1 обозначает -СН2-R4, где R4 обозначает трет-бутилоксикарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложениие сущности изобретения", или
о) гидрирование соединения формулы (ii), в котором R3 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", с получением соединения формулы (I), в котором m и n оба = 2, А обозначает кислород, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает трет-бутоксикарбонил, и R2 обозначает аралкил (арил-(СН2)3-) и R3 имеет значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
п) превращение соединения формулы (I), в котором m и n оба = 2, А обозначает кислород, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает трет-бутилоксикарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", в соединение формулы (I), в котором m и n оба = 2, А обозначает кислород, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает карбоксигруппу, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
р) превращение соединения формулы (I), в котором m и n оба = 2, А обозначает кислород, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает карбоксигруппу или трет-бутилоксикарбонил, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", в соединение формулы (I), в котором m и n оба = 2, A обозначает кислород, R1 обозначает -CH2-R4, где R4 обозначает алкоксикарбонил, отличный от трет-бутилоксикарбонила, и R2 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", или
c) превращение соединения формулы (I), в котором R2 обозначает гидроксиарилалкил и m, n, R1 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", в соединение формулы (I), в котором R2 обозначает алкоксиарилалкил и m, n, R1 и R3 имеют значения, указанные в разделе "Краткое изложение сущности изобретения", а также необязательно включающий
т) превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль, или
у) превращение соли соединения формулы (I) в соответствующее свободное основание.61. The method of producing a compound according to claim 1, comprising:
a) reacting a compound of formula (K) in which R 7a is hydrogen or alkoxycarbonyl, R 14 is alkyl or benzyl, and R 2 is as defined in the Summary of the Invention, with a compound of formula (J), where p = 5, 6, 7 or 8 and R 3 is as defined in the Summary of the Invention, to give a compound of formula (I) in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A means - CH 2 -, R 1 is -CH 2 -R 4 where R 4 is alkoxycarbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in the section "Summary of Image taenia ", or
b) the conversion of a compound of formula (I) in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A represents -CH 2 -, R 1 represents -CH 2 -R 4 , where R 4 means alkoxycarbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, to a compound of formula (I) in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A represents -CH 2 -, R 1 means —CH 2 —R 4 , where R 4 is a carboxy group, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, or
c) treating a compound of formula (I), in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A represents -CH 2 -, R 1 represents -CH 2 -R 4 , where R 4 denotes a carboxy group, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, O-benzylhydroxylamine, to give a compound of formula (I) in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A represents -CH 2 - , R 1 is —CH 2 —R 4 , where R 4 is benzyloxyamino-carbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, or
g) the conversion of the compounds of formula (I), in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, And denotes-CH 2 -, R 1 denotes-CH 2 -R 4 where R 4 denotes benzyloxyaminocarbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, to a compound of formula (I) in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A represents -CH 2 -, R 1 means —CH 2 —R 4 , wherein R 4 is hydroxyaminocarbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, or
d) interaction of the compounds of formula (M), in which R 2 has the values specified in the section "Summary of the invention", with a compound of formula (J), in which p = 5, 6, 7 or 8 and R 3 denotes hydrogen, to obtain a compound of formula (I) in which n is 1, 2 or 3, m is 3 or 4, A is -CH 2 -, R 1 is -CH 2 -R 4 , where R 4 is acetylthio, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, or
e) the conversion of the compounds of formula (I), in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, And denotes-CH 2 -, R 1 denotes-CH 2 -R 4 where R 4 denotes acetylthio, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, to a compound of formula (I) in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A represents -CH 2 -, R 1 means —CH 2 —R 4 , where R 4 is a mercapto group, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, or
g) the interaction of the compounds of formula (BB) in which R 2 has the values specified in the section "Summary of the invention", and R 6 denotes an optionally substituted aryl, and the aryl group denotes quinol-2-yl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, pyridyl or phenyl, with a compound of formula (J) in which p = 5, 6, 7 or 8 and R 3 is as defined in the section "Summary of the Invention", to give a compound of formula (I ), in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A denotes -CH 2 -, R 1 denotes -CH 2 -R 4 , where R 4 denotes
where R 6 denotes an optionally substituted aryl, and the aryl group denotes quinol-2-yl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, pyridyl or phenyl, and R 2 and R 3 have the meanings indicated in the section "Summary of the essence inventions ", or
h) converting a compound of the formula (Im) in which n = 2 or 3, m = 4, A represents -NR 11 where R 11 denotes hydrogen or alkyl, R 1 denotes -CH 2 -R 4 where R 4 denotes benzyloxyaminocarbonyl, R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, to a compound of formula (I) in which n = 2 or 3, m = 4, A is -NR 11 , where R 11 is hydrogen or alkyl , R 1 is —CH 2 —R 4 , where R 4 is hydroxyaminocarbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, or
i) reacting a compound of formula (MM), in which R 9 is hydrogen, alkyl or aralkyl, and R 2 is as defined in the Summary of the Invention, with a compound of formula (J), in which p = 5, 6, 7 or 8 and R 3 is as defined in the Summary of the Invention, to give a compound of formula (I) in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A represents -CH 2 -, R 1 denotes NH-CH (R 9 ) -R 10 , where R 9 denotes hydrogen, alkyl or aralkyl and R 10 denotes aralkoxycarbonyl, and R 2 and R 3 have the meanings indicated in the section "Brief report the invention of the invention ", or
K) the transformation of the compounds of formula (I), in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, And denotes-CH 2 -, R 1 denotes NH-CH (R 9 ) -R 10 , where R 9 denotes hydrogen, alkyl or aralkyl and R 10 denotes aralkoxycarbonyl, and R 2 and R 3 have the meanings indicated in the section "Summary of the Invention" into a compound of formula (I) in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A is —CH 2 -, R 1 is NH — CH (R 9 ) —R 10 , where R 9 is hydrogen, alkyl or aralkyl and R 10 is carboxy, and R 2 and R 3 are as defined in Section "Summary of the invention", or
l) the conversion of a compound of formula (PP) in which p = 5, 6, 7 or 8, R 14 denotes a hydroxy group, benzyl or alkyl, and R 2 and R 3 have the meanings indicated in the section "Summary of the invention", in The compound of formula (I), in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A is -CH 2 -, R 1 is -CH (R 7 ) -R 8 , where R 7 is -CH 2 NHR where R is hydrogen and R 8 is carboxy, benzyloxycarbonyl or alkoxycarbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in the section "Summary of the Invention", or
m) the conversion of a compound of formula (I) in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A represents -CH 2 -, R 1 means-CH (R 7 ) -R 8 , where R 7 means - CH 2 NHR, where R is hydrogen and R 8 is benzyloxycarbonyl or alkoxycarbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, to a compound of formula (I) in which n = 1, 2 or 3, m = 3 or 4, A is -CH 2 -, R 1 is -CH (R 7 ) -R 8 , where R 7 is -CH 2 NHR, where R is hydrogen and R 8 is carboxy, and R 2 and R 3 have the meanings given in the section "Summary of Bretenoux ", or
m) reacting a compound of formula (Ka) in which R 2 is as defined in the section "Summary of the invention", with a compound of formula (ff), in which R 3 is as defined in the section "Summary of the invention", to obtain a compound of formula (I) in which m and n are both = 2, A is oxygen, R 1 is —CH 2 -R 4 , where R 4 is tert-butyloxycarbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in Section "Summary of the invention", or
o) hydrogenation of a compound of formula (ii) in which R 3 is as defined in the Summary of the Invention, to give a compound of formula (I) in which m and n are both 2, A is oxygen, R 1 is —CH 2 -R 4 , where R 4 is tert-butoxycarbonyl, and R 2 is aralkyl (aryl- (CH 2 ) 3 -) and R 3 is as defined in the Summary of the Invention, or
p) converting a compound of formula (I), in which m and n are both = 2, A is oxygen, R 1 is —CH 2 —R 4 , where R 4 is tert-butyloxycarbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in the “Summary of the Invention” section, to a compound of formula (I), in which m and n are both 2, A is oxygen, R 1 is —CH 2 —R 4 , where R 4 is carboxy, and R 2 and R 3 have the meanings indicated in the Summary of the Invention, or
p) converting a compound of formula (I), in which m and n are both 2, A is oxygen, R 1 is —CH 2 -R 4 , where R 4 is carboxy or tert-butyloxycarbonyl, and R 2 and R 3 are indicated in the Summary of the Invention, to a compound of formula (I), in which m and n are both = 2, A is oxygen, R 1 is —CH 2 -R 4 , where R 4 is alkoxycarbonyl other than tert -butyloxycarbonyl, and R 2 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, or
c) converting a compound of formula (I) in which R 2 is hydroxyarylalkyl and m, n, R 1 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, to a compound of formula (I) in which R 2 is alkoxy arylalkyl and m, n, R 1 and R 3 are as defined in the Summary of the Invention, and also optionally including
t) converting a compound of formula (I) to a pharmaceutically acceptable salt thereof, or
y) the conversion of the salt of the compound of formula (I) into the corresponding free base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/382,818 US6013792A (en) | 1993-08-05 | 1995-02-03 | Matrix metalloprotease inhibitors |
| US08/382.818 | 1995-02-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97115238A true RU97115238A (en) | 1999-07-20 |
| RU2191779C2 RU2191779C2 (en) | 2002-10-27 |
Family
ID=23510527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97115238/04A RU2191779C2 (en) | 1995-02-03 | 1996-02-02 | Bridging indoles as inhibitors of matrix metalloproteases |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013792A (en) |
| EP (1) | EP0807114A1 (en) |
| JP (1) | JPH11500109A (en) |
| KR (1) | KR100403687B1 (en) |
| CN (1) | CN1066150C (en) |
| AR (1) | AR002958A1 (en) |
| AU (1) | AU705763B2 (en) |
| BR (1) | BR9606998A (en) |
| CA (1) | CA2212236A1 (en) |
| CZ (1) | CZ293868B6 (en) |
| FI (1) | FI113965B (en) |
| HU (1) | HUP9702073A3 (en) |
| NO (1) | NO311257B1 (en) |
| PL (1) | PL321659A1 (en) |
| RU (1) | RU2191779C2 (en) |
| UA (1) | UA67716C2 (en) |
| WO (1) | WO1996023791A1 (en) |
| ZA (1) | ZA96850B (en) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6153757A (en) * | 1995-12-08 | 2000-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors and intermediates useful for their preparation |
| US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
| US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
| US6174915B1 (en) | 1997-03-25 | 2001-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| GB9715030D0 (en) | 1997-07-18 | 1997-09-24 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| GB9907055D0 (en) | 1999-03-29 | 1999-05-19 | British Biotech Pharm | Antibacterial agents |
| UY27192A1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-30 | Smithkline Beecham Corp | PEPTIDE DEFORMILASE INHIBITORS |
| UY27813A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-31 | Smithkline Beecham Corp | PEPTIDE-DISFORMILASE INHIBITORS |
| CA2509060A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Compositions and methods of using collagen and mmpi |
| US20040225077A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-11-11 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| ATE466953T1 (en) * | 2003-01-17 | 2010-05-15 | Advanced Proteome Therapeutics | METHOD FOR IDENTIFYING ACTIVATED POLYMER COMPLEXES FOR SECONDARY SITE-SPECIFIC MODIFICATION OF PROTEIN TARGET GROUPS. |
| AU2003902115A0 (en) * | 2003-05-02 | 2003-05-22 | The University Of Queensland | Method of predicting functional outcome of a stroke using eeg measures |
| US7550431B2 (en) * | 2003-07-31 | 2009-06-23 | Tranzyme Pharma Inc. | Spatially-defined macrocycles incorporating peptide bond surrogates |
| KR100753796B1 (en) | 2006-07-28 | 2007-08-31 | 주식회사 프로메디텍 | A deformylase inhibitor, a process for the preparation thereof, and a composition comprising the same |
| UA108596C2 (en) * | 2007-11-09 | 2015-05-25 | Peptide deformylase inhibitors | |
| CN105801530A (en) * | 2016-04-13 | 2016-07-27 | 成都拿盛科技有限公司 | Synthetic method of 4-substituted chiral gamma-butyrolactone |
| KR20220105061A (en) | 2021-01-19 | 2022-07-26 | (주)월드트렌드 | Assembly structure of eyeglass frame and nose rest with improved adhesion and fit and replaceable at any time |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9022117D0 (en) * | 1990-10-11 | 1990-11-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| WO1992021360A1 (en) * | 1991-05-28 | 1992-12-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents |
| GB9122859D0 (en) * | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| AU679109B2 (en) * | 1993-08-05 | 1997-06-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Matrix metalloprotease inhibitors |
-
1995
- 1995-02-03 US US08/382,818 patent/US6013792A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-02 BR BR9606998A patent/BR9606998A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-02 CN CN96192984A patent/CN1066150C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-02 UA UA97094471A patent/UA67716C2/en unknown
- 1996-02-02 WO PCT/US1996/001506 patent/WO1996023791A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-02 CZ CZ19972431A patent/CZ293868B6/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 JP JP8523770A patent/JPH11500109A/en not_active Ceased
- 1996-02-02 HU HU9702073A patent/HUP9702073A3/en unknown
- 1996-02-02 EP EP96904563A patent/EP0807114A1/en not_active Withdrawn
- 1996-02-02 ZA ZA9600850A patent/ZA96850B/en unknown
- 1996-02-02 RU RU97115238/04A patent/RU2191779C2/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 PL PL96321659A patent/PL321659A1/en unknown
- 1996-02-02 AU AU48636/96A patent/AU705763B2/en not_active Ceased
- 1996-02-02 KR KR1019970705256A patent/KR100403687B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 CA CA002212236A patent/CA2212236A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-05 AR ARP960101275A patent/AR002958A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-08-01 FI FI973198A patent/FI113965B/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 NO NO19973551A patent/NO311257B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU97115238A (en) | BRIDGES INDOLES AS AN INHIBITORS OF MATRIX METAL PROTEASIS | |
| AU760181B2 (en) | Aminobutanoic acid derivatives | |
| KR100630981B1 (en) | Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein | |
| RU96104354A (en) | MATRIX METALLOPROTEAS INHIBITORS | |
| HUT75224A (en) | Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues | |
| RU2008106058A (en) | Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists | |
| WO1999031074A3 (en) | ((cyclo)alkyl substituted)-.gamma.-aminobutyric acid derivatives (=gaba analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders | |
| JP2005501904A5 (en) | ||
| CA2397583A1 (en) | New aminopropylphosphinic acids | |
| SG190229A1 (en) | Method of treating contrast-induced nephropathy | |
| BR112015019634B1 (en) | PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS JANUS KINASE (JAK) INHIBITORS, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL OR VETERINARY COMPOSITION INCLUDING THEM | |
| KR920014765A (en) | [[2- (amino-3.4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino] alkyl] -acid derivative | |
| RU99105119A (en) | PURIN DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS ANTICOAGULANTS | |
| RU2191779C2 (en) | Bridging indoles as inhibitors of matrix metalloproteases | |
| ES2231292T3 (en) | ACIDS OX (ADI) AZOLIL-HYDROXAMICS USEFUL AS INHIBITORS OF PROCOLAGEN C-PROTEINASE | |
| CA2710538A1 (en) | Crystalline form of a (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use | |
| KR960701007A (en) | Pyrrole-amidine compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions comprising the compounds | |
| EP1481673A1 (en) | Medicinal compositions containing gabapentin or pregabalin and n-type calcium channel antagonist | |
| RU2005121125A (en) | AMINOALCOXYINDOLES, AS 5-NT6 RECEPTOR LIGANDS, FOR THE TREATMENT OF CNS DISEASES | |
| KR100774625B1 (en) | Therapeutic beta aminoacids | |
| US7169808B2 (en) | Compounds useful for the preparation of medicaments with phosphodiesterase IV inhibitory activity | |
| RU96102865A (en) | OXAZOLIDIN-2-ONE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR ITS OBTAINING, METHOD OF COMBATING DISEASES | |
| JP2010241835A (en) | Use of acylaminoalkenylene-amide derivative in functional motility disorder of viscera | |
| US7335686B2 (en) | Method and composition for treating osteoporosis | |
| UA125659C2 (en) | Substituted n-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof |