RU96120088A - ANTITROMBOTIC AGENTS - Google Patents

ANTITROMBOTIC AGENTS

Info

Publication number
RU96120088A
RU96120088A RU96120088/04A RU96120088A RU96120088A RU 96120088 A RU96120088 A RU 96120088A RU 96120088/04 A RU96120088/04 A RU 96120088/04A RU 96120088 A RU96120088 A RU 96120088A RU 96120088 A RU96120088 A RU 96120088A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
methyl
aminoiminomethyl
hydrogen
prolinamide
Prior art date
Application number
RU96120088/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2148585C1 (en
Inventor
Флойд Смит Джеральд
Роберт Уили Майкл
Лейг Шахт Аарон
Теодор Шуман Роберт
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Priority claimed from PCT/US1995/002558 external-priority patent/WO1995023609A1/en
Publication of RU96120088A publication Critical patent/RU96120088A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2148585C1 publication Critical patent/RU2148585C1/en

Links

Claims (1)

1. Соединение, соответствующее формуле I:
X-Y-NH-(CH2)r-G
где X обозначает пролинил; гомопролинил;
Rm-(CH2)g-NH-CH2-C(O)-,
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

где Rd обозначает карбокси или метилсульфонил;
Re обозначает NHRc, NHCORc или NHCOORc, где Rc обозначает C1-C10 алкил, C3-C8 циклоалкил или C3-C8 циклоалкил C1-C6 алкил с 4-10 атомами углерода;
T обозначает C3-C8 циклоалкил, C1-C8 алкил,
Figure 00000007

Figure 00000008

a = 0,1 или 2; и
Q обозначает -OH, C1-C4 алкокси или -NH-A;
A обозначает водород; C1-C4 алкил, R"SO2-, R"OC(O)-, R"C(O)-, RnC(O)-, или -(CH2)g -Rm;
g обозначает 1, 2 или 3;
B обозначает водород или C1-C4 алкил;
R' обозначает водород или C1-C4 алкил;
R" обозначает или C1-C4 алкил, C1-C4 перфторалкил, -(CH2)d -Rm, или незамещенный или замещенный арил, где арил обозначает фенил, нафтил, 5- или 6-членное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода и азота, или 9- или 10-членную, незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода или азота;
Rm обозначает -COORв, - SO2(C1-C4)-алкил, -SO3H, -P(O) (ORв)2 или тетразол-5-ил;
Rn обозначает -COORв или тетразол-5-ил; каждый Rв, независимо, обозначает водород или C1-C4 алкил;
d = 1, 2 или 3;
m = 0, 1 или 2;
n = 0, 1 или 2; и
Z обозначает водород, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, гидрокси, галоген или RaSO2NH-, где Ra обозначает C1-C4 алкил;
Y обозначает:
Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

где Rg обозначает C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил или -(CH2)p-L-(CH2)q -T';
Rp обозначает водород, C1-C4 алкил, C3-C8 циклоалкил -(CH2)p-L-(CH2)q -T';
где p = 0, 1, 2, 3 или 4;
L обозначает связь, -О-, -S- или -NH-;
q обозначает 0, 1, 2 или 3; и
T' обозначает водород, C1-C4 алкил, C3-C8 циклоалкил, -COOH, -CONH2 или Ar, где Ar обозначает незамещенный или замещенный арил, где арилом является фенил, нафтил, 5- или 6-членное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода и азота, или 9- или 10-членную, незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода и азота;
RY обозначает -CH2-, -O-, -S- или -NH-;
RZ обозначает связь или, вместе с RY и тремя соседними атомами углерода, образуют насыщенное карбоциклическое кольцо с 5-8 атомами, одним атомом из которых может быть -O-, -S- или -NH-;
r = 1, 2 или 3;
G обозначает -(CH2)s -R, где s равно 0-5;
-CH=CH-(CH2)t -R, где t обозначает 0-3; или G обозначает:
Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019

Figure 00000020

Figure 00000021

где D и E, каждый, независимо, обозначает N или CH;
k = 0 или 1;
b = 0 или 1;
M обозначает S, O или NH;
каждый W, независимо обозначает N или CH; и
Figure 00000022

Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

где от одного до всех иных незамещенных атомов углерода ароматического или гетероциклического кольца:
Figure 00000027

Figure 00000028

Figure 00000029

могут содержать фтор в качестве заместителя; или его фармацевтически приемлемая соль; или фармацевтически приемлемый сольват указанного соединения или его соль; при условии, что A не обозначает водород или трет-бутилоксикарбонил, когда G обозначает -(CH2)s -NH-C(NH)NH2; Y обозначает незамещенный пролинил (Rp обозначает водород) и T обозначает:
Figure 00000030

и, кроме того, при условии, что R не является амино или гуанидино, когда r = 1 и S = 0; и при условии, кроме того, что A не является водородом, C1-C4 алкилом, метилсульфонилом или (CH2)g -Rm, когда G обозначает (CH2)s -R, где R обозначает:
Figure 00000031

Figure 00000032

Y обозначает:
Figure 00000033

незамещенный пролинил (Rp обозначает водород) или 4-гидроксипролинил (Rp обозначает OH); R' обозначает водород; T обозначает цмклогексил и Q обозначает: -NH-A; и, кроме того, при условии, что R"SO2 не является арилсульфонилом, когда G обозначает (CH2)s -R, где R обозначает:
Figure 00000034

Y обозначает незамещенный пролинил (Rp обозначает водород) или 4-гидроксипролинил (Rp обозначает SCH3) и Q обозначает -NH-A-; и, кроме того, при условии, что A не является R"SO2-, когда G обозначает:
Figure 00000035

Figure 00000036

T обозначает C1-C8 алкил,
Figure 00000037

Figure 00000038

и Q обозначает -NH-A.1. The compound corresponding to formula I:
XY-NH- (CH 2 ) r -G
where X is proinyl; homoprolinyl;
R m - (CH 2 ) g —NH — CH 2 —C (O) -,
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

where R d is carboxy or methylsulfonyl;
R e is NHR c , NHCOR c or NHCOOR c , where R c is C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl with 4-10 carbon atoms;
T is C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl,
Figure 00000007

Figure 00000008

a = 0.1 or 2; and
Q is —OH, C 1 -C 4 alkoxy or —NH — A;
A is hydrogen; C 1 -C 4 alkyl, R "SO 2 -, R" OC (O) -, R "C (O) -, R n C (O) -, or - (CH 2 ) g -R m ;
g is 1, 2 or 3;
B is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;
R 'is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;
R "is either C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 perfluoroalkyl, - (CH 2 ) d -R m , or unsubstituted or substituted aryl, where aryl is phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered unsubstituted or substituted an aromatic heterocyclic ring containing one or two heteroatoms that are the same or different and which are selected from sulfur, oxygen and nitrogen, or a 9- or 10-membered, unsubstituted or substituted fused bicyclic aromatic heterocyclic group with one or two heteroatoms that are the same or different and which selected from sulfur, oxygen or nitrogen;
R m represents -COOR a, - SO 2 (C 1 -C 4) -alkyl, -SO 3 H, -P (O) (OR b) 2 or tetrazol-5-yl;
R n denotes a -COOR group or a tetrazol-5-yl; each R a independently is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;
d is 1, 2 or 3;
m is 0, 1 or 2;
n is 0, 1 or 2; and
Z is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, halogen or R a SO 2 NH-, where R a is C 1 -C 4 alkyl;
Y is:
Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

where R g is C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or - (CH 2 ) p -L- (CH 2 ) q -T ';
R p is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl - (CH 2 ) p -L- (CH 2 ) q -T ';
where p = 0, 1, 2, 3 or 4;
L is a bond, —O—, —S— or —NH—;
q is 0, 1, 2 or 3; and
T 'is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -COOH, -CONH 2 or Ar, where Ar is unsubstituted or substituted aryl, where aryl is phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered unsubstituted or a substituted aromatic heterocyclic ring with one or two heteroatoms that are the same or different and which are selected from sulfur, oxygen and nitrogen, or a 9- or 10-membered, unsubstituted or substituted condensed bicyclic aromatic heterocyclic group with one or two heteroatoms that are identical or pa GOVERNMENTAL and which are selected from sulfur, oxygen and nitrogen;
R Y is —CH 2 -, —O—, —S— or —NH—;
R Z is a bond or, together with R Y and three adjacent carbon atoms, form a saturated carbocyclic ring with 5-8 atoms, one atom of which may be —O—, —S— or —NH—;
r is 1, 2 or 3;
G is - (CH 2 ) s —R, where s is 0-5;
-CH = CH- (CH 2 ) t -R, where t is 0-3; or G is:
Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019

Figure 00000020

Figure 00000021

where D and E are each independently N or CH;
k is 0 or 1;
b is 0 or 1;
M is S, O or NH;
each W independently represents N or CH; and
Figure 00000022

Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

where from one to all other unsubstituted carbon atoms of an aromatic or heterocyclic ring:
Figure 00000027

Figure 00000028

Figure 00000029

may contain fluorine as a substituent; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a pharmaceutically acceptable solvate of the compound or a salt thereof; with the proviso that A is not hydrogen or tert-butyloxycarbonyl when G is - (CH 2 ) s —NH — C (NH) NH 2 ; Y is unsubstituted proinyl (R p is hydrogen) and T is:
Figure 00000030

and, furthermore, provided that R is not amino or guanidino when r = 1 and S = 0; and provided, in addition, that A is not hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, methylsulfonyl or (CH 2 ) g -R m when G is (CH 2 ) s -R, where R is:
Figure 00000031

Figure 00000032

Y is:
Figure 00000033

unsubstituted proinyl (R p is hydrogen) or 4-hydroxyprolynyl (R p is OH); R 'is hydrogen; T is cyclohexyl and Q is: —NH — A; and further provided that R условии SO 2 is not arylsulfonyl when G is (CH 2 ) s —R, where R is:
Figure 00000034

Y is unsubstituted proinyl (R p is hydrogen) or 4-hydroxyprolynyl (R p is SCH 3 ) and Q is —NH — A—; and, in addition, provided that A is not R "SO 2 - when G denotes:
Figure 00000035

Figure 00000036

T is C 1 -C 8 alkyl,
Figure 00000037

Figure 00000038

and Q is —NH — A. 2. Соединение формулы I или его соль или сольват по п.1, где X обозначает пролинил, гомопролинил,
Figure 00000039

Figure 00000040

Figure 00000041

Figure 00000042

Figure 00000043

T обозначает C3-C8 циклоалкил, C1-C8 алкил,
Figure 00000044

Figure 00000045

a=0 или 1;
Q обозначает -OH, C1-C4 алкокси или -NH-A;
A обозначает водород, C1-C4 алкил, R"SO2-, R"OC(O)-, R"C(O)- или -(CH2)g - COOH;
g = 1, 2 или 3;
В обозначает водород или C1-C4 алкил;
R-' обозначает водород или C1-C4 алкил;
R" обозначает C1-C4 алкил, C1-C4 перфторалкил, -(CH2)d -COOH, или незамещенный или замещенный арил, где арил обозначает фенил, нафтил, 5- или 6-членное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода и азота, или 9- или 10-членную, незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода и азота;
d = 1, 2 или 3; m = 0, 1 или 2; n = 0, 1 или 2; и
Z обозначает водород, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, гидроксил, галоген или RaSO2NH-, где Ra обозначает C1-C4 алкил;
Y обозначает:
Figure 00000046

Figure 00000047

Figure 00000048

Figure 00000049

где Rg обозначает C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил или -(CH2)p-L-(CH2)q -T';
Rp обозначает водород, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил или -(CH2)p-L-(CH2)q -T';
где p = 0, 1, 2, 3 или 4; L обозначает связь, -O-, -S- или -NH-;
q = 0, 1, 2 или 3; T' обозначает водород, C1-C4 алкил, C3-C8 циклоалкил, -COOH, -CONH2 или Ar, где Ar обозначает незамещенный или замещенный арил, где арил обозначает фенил, нафтил, 5- или 6-членное, незамещенное или замещенное, ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода и азота или 9- или 10-членную, незамещенную или замещенную, конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода и азота;
RY обозначает -CH2-, -O-, -S- или -NH-; и
RZ обозначает связь или, вместе с RY и тремя соседними атомами углерода, образует насыщенное карбоциклическое кольцо с 5-8 атомами, один атом из которых может представлять собой -O-, -S- или -NH-;
r равно 1 или 2; и
G обозначает -(CH2)S -R, где S = 0-5, -CH=CH-CH2)t -R, где t = 0-3;
Figure 00000050

Figure 00000051

Figure 00000052

Figure 00000053

Figure 00000054

где D и E, каждый, независимо, обозначают N или CH;
к = 0 или 1;
в = 0 или 1;
М обозначает S, O или H;
каждый из W, независимо, обозначает N или CH;
R обозначает:
Figure 00000055

Figure 00000056

или его фармацевтически приемлемая соль; или фармацевтически приемлемый сольват вышеуказанного соединения или его соль; при условии, что A не обозначает водород или трет-бутилоксикарбонил, когда G обозначает -(CH2)S -NH-C(NH)NH2; Y обозначает незамещенный пролинил (Rp обозначает водород) и T обозначает:
Figure 00000057

и при условии, кроме того, что R не обозначает амино или гуанидино, когда r = 1 и S = 0; и при условии, кроме того, что А не обозначает водород, C1-C4 алкил, метилсульфонил или -(CH2)g -COOH, когда G обозначает: -(CH2)S -R, где R обозначает:
Figure 00000058

Y обозначает:
Figure 00000059

незамещенный пролинил (Rp обозначает Н) или 4-гидроксипролинил (Rp обозначает ОН); R' обозначает водород; Т обозначает циклогексил и Q обозначает: -NH-A; и при условии, кроме того, что R"SO2 не обозначает арилсульфонил, когда G обозначает -(CH2)S -R, где R обозначает:
Figure 00000060

Y обозначает незамещенный пролинил (Rp обозначает водород) или 4-метил-тиопролинил (Rp обозначает -SCH3); и Q = -NH-A; и при условии, кроме того, что А не обозначает R"SO2-, когда G обозначает
Figure 00000061

Т обозначает C1-C8 алкил,
Figure 00000062

и Q = - NH-A.2. The compound of formula I or its salt or solvate according to claim 1, where X is proinyl, homoprolinyl,
Figure 00000039

Figure 00000040

Figure 00000041

Figure 00000042

Figure 00000043

T is C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl,
Figure 00000044

Figure 00000045

a is 0 or 1;
Q is —OH, C 1 -C 4 alkoxy or —NH — A;
A is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, R "SO 2 -, R" OC (O) -, R "C (O) - or - (CH 2 ) g - COOH;
g is 1, 2 or 3;
B is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;
R - ' is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;
R "is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 perfluoroalkyl, - (CH 2 ) d -COOH, or unsubstituted or substituted aryl, where aryl is phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered unsubstituted or substituted aromatic heterocyclic a ring with one or two heteroatoms that are the same or different and which are selected from sulfur, oxygen and nitrogen, or a 9- or 10-membered, unsubstituted or substituted fused bicyclic aromatic heterocyclic group with one or two heteroatoms that are the same or different and which are selected of sulfur, oxygen and nitrogen;
d is 1, 2 or 3; m is 0, 1 or 2; n is 0, 1 or 2; and
Z is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxyl, halogen or R a SO 2 NH-, where R a is C 1 -C 4 alkyl;
Y is:
Figure 00000046

Figure 00000047

Figure 00000048

Figure 00000049

where R g is C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or - (CH 2 ) p -L- (CH 2 ) q -T ';
R p is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or - (CH 2 ) p -L- (CH 2 ) q -T ';
where p = 0, 1, 2, 3 or 4; L is a bond, —O—, —S— or —NH—;
q is 0, 1, 2 or 3; T 'is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, -COOH, -CONH 2 or Ar, where Ar is unsubstituted or substituted aryl, where aryl is phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered, unsubstituted or substituted, aromatic heterocyclic ring with one or two heteroatoms that are the same or different and which are selected from sulfur, oxygen and nitrogen, or a 9- or 10-membered, unsubstituted or substituted, fused bicyclic aromatic heterocyclic group with one or two heteroatoms, which are the same or p znymi and which are selected from sulfur, oxygen and nitrogen;
R Y is —CH 2 -, —O—, —S— or —NH—; and
R Z represents a bond or, together with R Y and three adjacent carbon atoms, forms a saturated carbocyclic ring with 5-8 atoms, one atom of which may be —O—, —S— or —NH—;
r is 1 or 2; and
G is - (CH 2 ) S —R, where S = 0-5, —CH = CH — CH 2 ) t —R, where t = 0-3;
Figure 00000050

Figure 00000051

Figure 00000052

Figure 00000053

Figure 00000054

where D and E are each independently N or CH;
k = 0 or 1;
c = 0 or 1;
M is S, O or H;
each W, independently, is N or CH;
R is:
Figure 00000055

Figure 00000056

or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a pharmaceutically acceptable solvate of the above compound or a salt thereof; with the proviso that A is not hydrogen or tert-butyloxycarbonyl when G is - (CH 2 ) S —NH — C (NH) NH 2 ; Y is unsubstituted proinyl (R p is hydrogen) and T is:
Figure 00000057

and provided, in addition, that R is not amino or guanidino when r = 1 and S = 0; and provided, in addition, that A is not hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, methylsulfonyl or - (CH 2 ) g -COOH when G is: - (CH 2 ) S -R, where R is:
Figure 00000058

Y is:
Figure 00000059

unsubstituted proinyl (R p is H) or 4-hydroxyprolynyl (R p is OH); R 'is hydrogen; T is cyclohexyl and Q is: —NH — A; and provided, in addition, that R ″ SO 2 does not mean arylsulfonyl when G is - (CH 2 ) S —R, where R is:
Figure 00000060

Y is unsubstituted proinyl (R p is hydrogen) or 4-methylthioprolinyl (R p is —SCH 3 ); and Q = —NH — A; and provided, in addition, that A does not mean R "SO 2 - when G is
Figure 00000061

T represents C 1 -C 8 alkyl,
Figure 00000062

and Q = - NH-A. 3. Соединение или его соль или сольват по п.1 или 2, где алкил сам по себе или в виде части другого заместителя, обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил или втор-бутил; перфторалкил сам по себе или в качестве части другого заместителя обозначает трифторметил, перфторэтил, перфтор-н-пропил, перфторизопропил, перфтор-н-бутил, перфтор-трет-бутил, перфторизобутил, или перфтор-втор-бутил; C3-C8 циклоалкил обозначает циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил или циклооктил; галоген обозначает хлор, фтор, бром или иод; 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо обозначает фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил или тиазинил; 9- или 10-членное гетероциклическое кольцо обозначает индолил, бензотиенил, бензофурил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензопиразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил или бензотиазолил; и, кроме того, где любая из ароматических или гетероциклических групп, перечисленных для определения Ar или R", независимо друг от друга незамещена или замещена одним или двумя заместителями, которые могут давать стабильную структуру, выбираемыми, независимо друг от друга, из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, амино(-NH2), моно-(C1-C4-алкил)амино, -(CH2)j COOH, меркапто, -S-(O)h-(C1-C4-алкил)-группы, -NHS(O)h (C1-C4-алкил), -NHC(O) (C1-C4-алкил),
-S(O)hNH2, -S(O)hNH(C1-C4-алкил)- или -S(O)hN-(C1-C4-алкил)2, где h = 0, 1 или 2; и "j" = 0, 1, 2, 3 или 4.3. The compound or its salt or solvate according to claim 1 or 2, wherein the alkyl, alone or as part of another substituent, is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl or sec- butyl; perfluoroalkyl by itself or as part of another substituent means trifluoromethyl, perfluoroethyl, perfluoro-n-propyl, perfluoroisopropyl, perfluoro-n-butyl, perfluoro-tert-butyl, perfluoroisobutyl, or perfluoro-sec-butyl; C 3 -C 8 cycloalkyl is cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl or cyclooctyl; halogen means chlorine, fluorine, bromine or iodine; A 5- or 6-membered heterocyclic ring means furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyranyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, oxazinyl or thiazinyl; A 9- or 10-membered heterocyclic ring is indolyl, benzothienyl, benzofuryl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyrazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl or benzothiazolyl; and, in addition, where any of the aromatic or heterocyclic groups listed for the definition of Ar or R ″ is independently unsubstituted or substituted with one or two substituents that can give a stable structure, independently selected from the group consisting of from halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, amino (-NH 2 ), mono (C 1 -C 4 -alkyl) amino, - (CH 2 ) j COOH, mercapto, - S- (O) h - (C 1 -C 4 -alkyl) -group, -NHS (O) h (C 1 -C 4 -alkyl), -NHC (O) (C 1 -C 4 -alkyl),
-S (O) h NH 2 , -S (O) h NH (C 1 -C 4 -alkyl) - or -S (O) h N- (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , where h = 0 , 1 or 2; and "j" = 0, 1, 2, 3, or 4. 4. Соединение или его соль или сольват по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что Х обозначает:
Figure 00000063

гомопролинил, 1- или 3-Tiq, или 1- или 3-Riq; Y обозначает пролинил; и Q обозначает: NHA, где А обозначает водород или R"SO2-; R' обозначает водород; Z обозначает водород и В обозначает водород; и R обозначает гуанидино или амидино.4. The compound or its salt or solvate according to claims 1, 2 or 3, characterized in that X is:
Figure 00000063

homoprolinyl, 1- or 3-Tiq, or 1- or 3-Riq; Y is proinyl; and Q is: NHA, where A is hydrogen or R "SO 2 -; R 'is hydrogen; Z is hydrogen and B is hydrogen; and R is guanidino or amidino. 5. Соединение или его соль или сольват по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что G обозначает 4-амидинофенил. 5. The compound or its salt or solvate according to any one of claims 1 to 4, characterized in that G is 4-amidinophenyl. 6. Соединение или его соль или сольват по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что Х обозначает:
Figure 00000064

где Т обозначает циклогексил, а = 1; R' обозначает водород и Q обозначает: -NH-A, где А обозначает водород, R"SO2- или -(CH2)g -COOH.6. The compound or its salt or solvate according to claims 1, 2 or 3, characterized in that X represents:
Figure 00000064

where T is cyclohexyl, a = 1; R 'is hydrogen and Q is: -NH-A, where A is hydrogen, R "SO 2 - or - (CH 2 ) g -COOH. 7. Соединение или его соль или сольват по п.6, отличающееся тем, что А обозначает R"SO2- и R" обозначает этил.7. The compound or its salt or solvate according to claim 6, characterized in that A is R "SO 2 - and R" is ethyl. 8. Соединение или его соль или сольват по п.6, отличающееся тем, что А обозначает (CH2)g -COOH и g равно 1.8. The compound or its salt or solvate according to claim 6, characterized in that A is (CH 2 ) g —COOH and g is 1. 9. Соединение или его соль или сольват по любому из пп.1-3 или 6-8, отличающееся тем, что Y обозначает (L)-пролинил, (S)-цис-октагидро-1Н-индол-2-карбонил или N-(2-фенилэтил)глицил. 9. The compound or its salt or solvate according to any one of claims 1 to 3 or 6-8, characterized in that Y is (L) -proline, (S) -cis-octahydro-1H-indole-2-carbonyl or N - (2-phenylethyl) glycyl. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, отличающееся тем, что соединение выбрано из: а) соединения формулы Ia:
Figure 00000065

где бензамидиновое кольцо незамещено или может содержать один или два фтор заместителей: б) соединения формулы Ib:
Figure 00000066

и в) соединения формулы Ic:
Figure 00000067

где D = N или CH; и Х принимает любое из значений по пп.1-4 и 6-8.10. The compound or its pharmaceutically acceptable salt or solvate, characterized in that the compound is selected from: a) a compound of formula Ia:
Figure 00000065

where the benzamidine ring is unsubstituted or may contain one or two fluorine substituents: b) compounds of formula Ib:
Figure 00000066

and c) compounds of formula Ic:
Figure 00000067

where D = N or CH; and X takes any of the values according to claims 1-4 and 6-8. 11. Соединение или его соль или сольват по п.10, отличающееся тем, что оно является соединением формулы 1а, в которой бензамидиновое кольцо незамещено. 11. The compound or its salt or solvate of claim 10, characterized in that it is a compound of formula 1a, in which the benzamidine ring is unsubstituted. 12. Соединение или его соль или сольват по п.10 или 11, отличающееся тем, что Х обозначает
Figure 00000068

где R' обозначает водород; а равно 1; Т обозначает циклогексил или фенил, и Q обозначает -NH-A, где А обозначает водород, этилсульфонил или карбоксиметил.12. The compound or its salt or solvate according to claim 10 or 11, characterized in that X represents
Figure 00000068

where R 'is hydrogen; a is 1; T is cyclohexyl or phenyl, and Q is —NH — A, where A is hydrogen, ethylsulfonyl or carboxymethyl. 13. Соединение или его соль или сольват по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:
а) D-фенилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]-L-пролинамид;
б) N-[[4-(аминоиминометил)фенил] метил]-1-[[(4aS, 8aS)-декагидро-1(R)-изохинолинил]карбонил]-L-пролинамид;
в) N-(этилсульфонил)-D-фенилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил] метил] -L-пролинамид;
г) (S-цис)-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]-1-[N-(этилсульфонил)-D-фенилглицил]-1Н-индол-2-карбоксамид;
д) (S-цис)-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]-1-[N-(этилсульфонил)-D-фенилаланил]-1H-индол-2-карбоксамид;
е) N-(карбоксиметил)-D-фенилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил] метил] -L-пролинамид;
ж) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил] метил]-L-пролинамид;
з) (S-цис)-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]-1-[N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил]-1H-индол-2-карбоксамид;
и) D-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]-L-пролинамид;
к) N-(2-карбоксиэтил)-D-циклогексилаланил-N-[[4-аминоиминометил)фенил] метил]-L-пролинамид;
л) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[1-(аминоиминометил)-гексагидропиридин-4-ил]метил]-L-пролинамид;
м) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[5-(аминоиминометил)тиофен-2-ил]метил]-L-пролинамид;
н) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[5-(аминоиминометил)пиридин-2-ил]метил]-L-пролинамид;
о) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[5-(аминоиминометил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-ил]метил]-L-пролинамид;
п) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[6-(аминоиминометил)-пиридазин-3-ил]метил]-L-пролинамид;
р) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[1-(аминоиминометил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил]метил]-L-пролинамид;
с) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)-2-фторфенил]метил]-L-пролинамид;
т) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)-2,6-дифторфенил]метил]-L-пролинамид;
у) N-(этилсульфонил)-D-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил] метил]-L-пролинамид;
ф) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилглицил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил] метил]-L-пролинамид;
х) N-(карбоксиметил)-D-гомофенилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]-L-пролинамид;
ц) N-(карбоксиметил)-D-гомоциклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]-L-пролинамид;
ч) N-(метилсульфонилацетил)-L-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]-L-пролинамид;
14. Соединение или его соль или сольват по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:
I) (S-цис)-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]-1-[N-(этилсульфонил)-D-фенилаланил]-1H-индол-2-карбоксамид;
II) N-(карбоксиметил)-D-фенилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил] -L-пролинамид;
III) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил] метил]-L-пролинамид;
IV) D-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил] метил]-L-пролинамид;
V)N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[5-(аминоиминометил)-тиофен-2-ил]метил]-L-пролинамид;
VI) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[1-(аминоиминометил)-1, 2, 3, 4-тетрагидропиридин-4-ил]метил]-L-пролинамид;
VII)N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)-2-фторфенил]метил]-L-пролинамид;
VIII) N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)-2,6-дифторфенил]метил]-L-пролинамид.13. The compound or its salt or solvate according to claim 1, characterized in that it is selected from the following compounds:
a) D-phenylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
b) N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -1 - [[(4aS, 8aS) -decahydro-1 (R) -isoquinolinyl] carbonyl] -L-prolinamide;
c) N- (ethylsulfonyl) -D-phenylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
d) (S-cis) -N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -1- [N- (ethylsulfonyl) -D-phenylglycyl] -1H-indole-2-carboxamide;
d) (S-cis) -N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -1- [N- (ethylsulfonyl) -D-phenylalanyl] -1H-indole-2-carboxamide;
e) N- (carboxymethyl) -D-phenylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
g) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
h) (S-cis) -N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -1- [N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl] -1H-indole-2-carboxamide;
i) D-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
k) N- (2-carboxyethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[4-aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
k) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[1- (aminoiminomethyl) hexahydropyridin-4-yl] methyl] -L-prolinamide;
m) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[5- (aminoiminomethyl) thiophen-2-yl] methyl] -L-prolinamide;
m) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[5- (aminoiminomethyl) pyridin-2-yl] methyl] -L-prolinamide;
o) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[5- (aminoiminomethyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridin-2-yl] methyl] -L-prolinamide;
o) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[6- (aminoiminomethyl) pyridazin-3-yl] methyl] -L-prolinamide;
p) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[1- (aminoiminomethyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl] methyl] -L-prolinamide;
c) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) -2-fluorophenyl] methyl] -L-prolinamide;
r) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) -2,6-difluorophenyl] methyl] -L-prolinamide;
s) N- (ethylsulfonyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
f) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylglycyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
x) N- (carboxymethyl) -D-homophenylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
c) N- (carboxymethyl) -D-homocyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
h) N- (methylsulfonylacetyl) -L-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
14. The compound or its salt or solvate according to claim 1, characterized in that it is selected from the following compounds:
I) (S-cis) -N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -1- [N- (ethylsulfonyl) -D-phenylalanyl] -1H-indole-2-carboxamide;
II) N- (carboxymethyl) -D-phenylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
III) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
Iv) D-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide;
V) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[5- (aminoiminomethyl) thiophen-2-yl] methyl] -L-prolinamide;
VI) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[1- (aminoiminomethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydropyridin-4-yl] methyl] -L-prolinamide;
VII) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) -2-fluorophenyl] methyl] -L-prolinamide;
VIII) N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) -2,6-difluorophenyl] methyl] -L-prolinamide. 15. Соединение или его соль или сольват по п.2, отличающееся тем, что оно представляет собой N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[4-(аминоиминометил)фенил]метил]-L-пролинамид. 15. The compound or its salt or solvate according to claim 2, characterized in that it is N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[4- (aminoiminomethyl) phenyl] methyl] -L-prolinamide. 16. Соединение или его соль или сольват по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой N-(карбоксиметил)-D-циклогексилаланил-N-[[5-(аминоиминометил)тиофен-2-ил]метил]-L-пролинамид. 16. The compound or its salt or solvate according to claim 1, characterized in that it is N- (carboxymethyl) -D-cyclohexylalanyl-N - [[5- (aminoiminomethyl) thiophen-2-yl] methyl] -L- prolinamide. 17. Фармацевтический состав, содержащий в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, соединение формулы 1, 1а, 1в или 1с, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп.1-16. 17. A pharmaceutical composition comprising, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, a compound of formula 1, 1a, 1b or 1c, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of claims 1 to 16. 18. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, имеющего формулу I:
X-Y-NH-(CH2)r-G
отличающийся тем, что он включает,
а) одновременное или последовательное удаление защитной группы (групп) p из соответствующего соединения формулы II:
(P)X-Y-NH-(CH2)r-G(P)
где (P) Х обозначает радикал Х, который может нести одну или несколько защитных групп Р, независимо выбранных из аминозащитной группы Р для соединения формулы I, где Х включает основную группу NH, и карбоксизащитной группы Р для соединения формулы I, где Х включает карбоксиостаток, и G(P) обозначает радикал G, который может нести одну или несколько независимо выбранных аминозащитных групп Р; или
б) для соединения формулы I, в котором R обозначает
Figure 00000069

гидрогирование соответствующего соединения формулы I, где R обозначает
Figure 00000070

в) и далее, когда необходима соль соединения формулы I, образование соли с фармацевтически приемлемой кислотой.18. The method of obtaining the compound according to any one of claims 1 to 9, having the formula I:
XY-NH- (CH 2 ) r -G
characterized in that it includes
a) simultaneous or sequential removal of the protective group (s) p from the corresponding compound of formula II:
(P) XY-NH- (CH 2 ) r -G (P)
where (P) X is a radical X which can carry one or more protecting groups P independently selected from an amino protecting group P for a compound of formula I, where X includes a basic NH group, and a carboxy protecting group P for a compound of formula I, where X includes a carboxy residue , and G (P) denotes the radical G, which can carry one or more independently selected amino protecting groups P; or
b) for a compound of formula I in which R is
Figure 00000069

hydrogenation of the corresponding compound of formula I, where R is
Figure 00000070

c) and further, when a salt of a compound of formula I is needed, formation of a salt with a pharmaceutically acceptable acid. 19. Способ ингибирования тромбина у млекопитающих, включающий введение эффективной дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп.1-16, млекопитающему, нуждающемуся в ингибировании тромбина. 19. A method of inhibiting thrombin in mammals, comprising administering an effective dose of a compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of claims 1-16, to a mammal in need of thrombin inhibition.
RU96120088A 1994-03-04 1995-03-03 Peptide derivatives, method of their synthesis, pharmaceutical composition and method of thrombin inhibition in mammal RU2148585C1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20655394A 1994-03-04 1994-03-04
US08/206,553 1994-03-04
PCT/US1995/002558 WO1995023609A1 (en) 1994-03-04 1995-03-03 Antithrombotic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96120088A true RU96120088A (en) 1998-12-27
RU2148585C1 RU2148585C1 (en) 2000-05-10

Family

ID=22766894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96120088A RU2148585C1 (en) 1994-03-04 1995-03-03 Peptide derivatives, method of their synthesis, pharmaceutical composition and method of thrombin inhibition in mammal

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP0672658B1 (en)
JP (1) JP4081138B2 (en)
KR (1) KR100337271B1 (en)
CN (2) CN1134264C (en)
AT (1) ATE250028T1 (en)
AU (1) AU684918C (en)
BR (1) BR9506979A (en)
CA (1) CA2183464A1 (en)
CZ (1) CZ294674B6 (en)
DE (1) DE69531753T2 (en)
DK (1) DK0672658T3 (en)
ES (1) ES2206479T3 (en)
FI (1) FI963451A (en)
HU (1) HU227356B1 (en)
IL (1) IL112795A (en)
MX (1) MX9603831A (en)
MY (1) MY119987A (en)
NO (1) NO309034B1 (en)
NZ (1) NZ282588A (en)
PE (1) PE41696A1 (en)
PL (1) PL181306B1 (en)
PT (1) PT672658E (en)
RU (1) RU2148585C1 (en)
SI (1) SI0672658T1 (en)
TW (1) TW401403B (en)
UA (1) UA67715C2 (en)
WO (1) WO1995023609A1 (en)
ZA (1) ZA951617B (en)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4421052A1 (en) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag New thrombin inhibitors, their production and use
DE4443390A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Basf Ag New dipeptidic p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl residues
JPH10513462A (en) * 1995-02-10 1998-12-22 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト Thrombin inhibitor
AU708001B2 (en) 1995-02-17 1999-07-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Novel thrombin inhibitors
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5612369A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (en) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج New amino acid derivatives
FR2739858B1 (en) * 1995-10-11 1997-11-14 Synthelabo N-SULFONYL- AND N-SULFAMOYLPEPTIDYLPROLINAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
EP0858262B1 (en) * 1995-10-24 2002-12-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
TWI238827B (en) 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
NZ331327A (en) * 1996-02-13 2000-01-28 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors having an acylguanidine side chain
IL120311A (en) * 1996-03-01 2001-10-31 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
TW442452B (en) * 1996-03-01 2001-06-23 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors having an alkynylamino side chain
US5811402A (en) * 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
CA2200163A1 (en) * 1996-03-22 1997-09-22 Michael Robert Wiley Antithrombotic diamides
SE9602263D0 (en) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
EP1110968B1 (en) * 1996-06-25 2003-10-01 Eli Lilly & Company Intermediate for the preparation of Thrombininhibitors as anticoagulant agents
JP2000514788A (en) * 1996-06-25 2000-11-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Anticoagulant
SE9602646D0 (en) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically useful compounds
DE19632773A1 (en) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag New thrombin inhibitors
DE19632772A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag New benzamidines
IL121474A0 (en) * 1996-08-23 1998-02-08 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
WO1998051684A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic compound
AR013084A1 (en) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab USEFUL AMIDINE DERIVATIVES AS THROMBIN INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USE OF SUCH COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF MEDICINES AND THE PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE MENTIONED COMPOUNDS
DE19734445A1 (en) * 1997-08-08 1999-02-11 Basf Ag Lipophilic polymeric UV absorber
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
EP1009758B1 (en) * 1997-08-29 2005-06-01 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
SE9704543D0 (en) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
KR100689923B1 (en) * 1998-01-26 2007-03-09 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 Thrombin Inhibitors
AU2424499A (en) * 1998-01-26 1999-08-09 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclic amidines as callicrein protease inhibitors
JP2002502852A (en) * 1998-02-09 2002-01-29 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Heteroarylamidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, especially urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
AU750561B2 (en) 1998-04-24 2002-07-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
EP1086946A4 (en) * 1998-06-08 2003-03-05 Ajinomoto Kk Benzamidine derivative
SE9804313D0 (en) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
EP1058549A4 (en) * 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
KR20000047461A (en) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 Thrombin inhibitors
CA2355792A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
CA2362390A1 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors
PL352824A1 (en) * 1999-04-09 2003-09-08 Abbott Gmbh & Co.Kg Prodrugs of thrombin inhibitors
AR023510A1 (en) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab A TEAM OF PARTS, PHARMACEUTICAL FORMULATION AND USE OF A THROMBIN INHIBITOR.
FR2793248B1 (en) * 1999-05-03 2001-06-29 Adir NOVEL 2,3-METHANO-AMINOACID DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
AU748949B2 (en) * 1999-06-23 2002-06-13 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
RU2222529C2 (en) * 1999-10-28 2004-01-27 Санкио Компани, Лимитед Derivatives of benzamidine
CN1172905C (en) 1999-12-14 2004-10-27 昭和电工株式会社 Process for producing of cyanobenzyamine of derivative
SE0000382D0 (en) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
SE0001803D0 (en) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (en) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab MANDELIC ACID DERIVATIVES, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE DERIVATIVES, USE OF THESE DERIVATIVES FOR THE MANUFACTURE OF MEDICINES, TREATMENT METHODS, PROCESSES FOR THE PREPARATION OF THESE DERIVATIVES, AND INTERMEDIARY COMPOUNDS
AU2002230836A1 (en) 2000-12-18 2002-07-01 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2002064559A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR034517A1 (en) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL FORMULATION
DE50310038D1 (en) 2002-03-11 2008-08-07 Curacyte Ag INGREDIENTS OF UROKINASE, THEIR PREPARATION AND USE
AU2003210055A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-08 Lg Life Sciences Ltd. New crystalline forms of (2S)-N-5-[amino(imino)methyl]-2-thienylmethyl-1-(2R)-2-[(carboxymethyl)amino]-3,3-diphenylpropanoyl-2-pyrrolidinecarboxamide nH20
PL372596A1 (en) * 2002-03-22 2005-07-25 Lg Life Sciences Ltd. Maleic acid salt of (2s)-n-{5-[amino(imino)methyl]-2-thienyl}methyl-1-{(2r)-2-[(carboxymethyl)amino]3,3-diphenylpropanoyl}-2-pyrrolidine carboxamide and a process for
US7084134B2 (en) 2002-05-02 2006-08-01 Merk & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0201659D0 (en) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (en) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
DE10301300B4 (en) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Use of acylated 4-amidino- and 4-guanidinobenzylamines for the inhibition of plasma kallikrein
KR20050118708A (en) 2003-04-03 2005-12-19 메르크 파텐트 게엠베하 Pyrrolidino-1,2-dicarboxy-1-(phenylamide)-2-(4-(3-oxo-morpholino-4-yl)-phenylamide) derivatives and related compounds for use as inhibitors of coagulation factor xa in the treatment of thrombo-embolic diseases
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10342108A1 (en) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basic substituted benzylamine analogs as coagulation factor Xa inhibitors, their preparation and use
FR2867780B1 (en) * 2004-03-19 2006-05-19 Servier Lab NOVEL 4-OXO-4,6,7,8-TETRAHYDROPYRROLO (1,2-A) PYRAZINE-6-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
TWI396686B (en) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical Cyclic amide derivative, and its production and use
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
AU2006259525B2 (en) 2005-06-14 2012-05-24 Gpcr Therapeutics, Inc Pyrimidine compounds
DE102005044319A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Curacyte Chemistry Gmbh 2- (Aminomethyl) -5-chloro-benzylamide derivatives and their use as inhibitors of coagulation factor Xa
KR101276847B1 (en) 2006-01-12 2013-06-18 엘지전자 주식회사 Processing multiview video
WO2007081176A1 (en) 2006-01-12 2007-07-19 Lg Electronics Inc. Processing multiview video
US7951823B2 (en) 2006-05-23 2011-05-31 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
DE102006050672A1 (en) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh New glycylglycine derivatives with a benzylsulfonylamido group and an amidino-organylamido group at the opposite chain ends, used in drugs for reducing loss of blood, e.g. in operations
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
ATE493174T1 (en) * 2007-01-10 2011-01-15 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS CHANNEL-ACTIVATE PROTEASE INHIBITORS
PT2268635E (en) 2008-04-21 2015-10-06 Taigen Biotechnology Co Ltd Heterocyclic compounds
CN102924567B (en) * 2008-10-28 2014-06-04 上海医药工业研究院 Peptide compound and preparation method and use of peptide compound
CN101724016B (en) * 2008-10-28 2013-09-25 上海医药工业研究院 Peptide compound and preparation method and application thereof
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
CN102464701B (en) 2010-11-08 2015-10-21 上海医药工业研究院 One class novel cpd, Preparation Method And The Use
ES2654440T3 (en) * 2010-12-21 2018-02-13 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, their preparation and use as selective inhibitors of coagulation factors IIa and Xa
GB2494851A (en) * 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
GB201212081D0 (en) * 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
GB2510407A (en) * 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
CN105218561B (en) * 2014-06-25 2018-10-30 上海艾力斯医药科技有限公司 Annelated pyrimidines ring derivatives, preparation method and application
GB201805174D0 (en) * 2018-03-29 2018-05-16 Univ Leeds Innovations Ltd Compounds
CN109224139B (en) * 2018-05-09 2020-08-18 祖晓麟 Thermosensitive heart stent
IL311042A (en) * 2018-05-29 2024-04-01 Omeros Corp Masp-2 inhibitors and methods of use
WO2021028645A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
KR20220110530A (en) 2019-12-04 2022-08-08 오메로스 코포레이션 MASP-2 Inhibitors and Methods of Use
AU2020397894A1 (en) 2019-12-04 2022-06-30 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
SE9102462D0 (en) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab NEW ISOSTERIC PEPTIDES
ZA928581B (en) * 1991-11-12 1994-05-06 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
SE9103612D0 (en) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab NEW PEPTIDE DERIVATIVES
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
SE9301916D0 (en) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra NEW PEPTIDES DERIVATIVES
CA2140598C (en) 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU96120088A (en) ANTITROMBOTIC AGENTS
EP0073143B1 (en) Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
US6420427B1 (en) Aminobutyric acid derivatives
FI95693B (en) Process for the preparation of therapeutically useful amino acid derivatives
CA3183740A1 (en) Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
ES2214021T3 (en) FUNCTIONALIZED DERIVATIVES OF GLICINAMIDS WITH SIDE CHAIN FOR RENT AND ALKYLENE AS INHIBITORS OF FARNESIL-TRANSFERASA.
KR100462974B1 (en) Thrombin Inhibitors
AU3482099A (en) Treatment of parasitic diseases by inhibition of cysteine proteases of the papain superfamily
CA2153069A1 (en) Cyclic sulfone moiety-containing hydroxyethylamine retroviral protease inhibitors
CA2146059A1 (en) Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1997049679A1 (en) Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US4766110A (en) Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
KR20140145203A (en) (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
EP0932606B1 (en) Inhibitors of prenyl transferases
ES2308181T3 (en) PROTEASA INHIBITORS.
RU2212404C2 (en) Derivatives of indole and pharmaceutical composition comprising thereof
JPH0820597A (en) Heterocyclic carbonyl compound having thrombin-inhibiting action
CZ159197A3 (en) Metalloprotease inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
ES2237917T3 (en) CERTAIN TIOLIC INHIBITORS SUBSTITUTED WITH HETEROARILO CONVERSORA OF ENDOTELINA.
JP2008512476A (en) Acyclic 1,3-diamine and use thereof
CA2400862A1 (en) Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2333947A1 (en) Pyrazolopyridine compounds as adenosine a1 antagonist for male sterility
PT100865A (en) A PEPTIDE ISOSTERES CONTAINING A HETEROCYLIC, PREPARATION PROCESS FOR THEIR INTERMEDIARIES, USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US5043346A (en) Amino acid esters, pharmaceuticals containing them, and the use thereof in learning disorders
PT101026A (en) 6-PHENYL-5-AMINO-4-HYDROXY-HEXANOYL-VALYL-GUANIDINES SUBSTITUTED AS HIV PROTEASE INHIBITORS