RU2865503C2 - Синтез омекамтива мекарбила - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к способам синтеза промежуточных соединений, применяемых в синтезе омекамтива мекарбила. Способ синтеза 2-фтор-3-нитротолуола (FNT) включает смешивание 2-фтортолуола с одним или более основаниями и реагентом для борирования с образованием бороновой кислоты и смешивание полученной бороновой кислоты с нитратом железа или его гидратом с образованием FNT. Технический результат – воспроизводимое и эффективное получение FNT и других промежуточных соединений, применимых для изготовления омекамтива мекарбила. 8 н. и 36 з.п.ф-лы, 4 ил., 2 табл., 4 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[1] Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 63/159,227, поданной 10 марта 2021 г., раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей.

Уровень техники

[2] Сердечный саркомер является основной единицей мышечного сокращения в сердце. Сердечный саркомер представляет собой высокоупорядоченную цитоскелетную структуру, состоящую из миозина сердечной мышцы, актина и набора регуляторных белков. Открытие и разработка низкомолекулярных активаторов миозина сердечной мышцы может привести к многообещающим способам лечения острой и хронической сердечной недостаточности и дилатированной кардиомиопатии (DCM), и состояний, связанных с систолической дисфункцией левого и/или правого желудочков или систолическим резервом. Миозин сердечной мышцы является моторным белком цитоскелета в клетке сердечной мышцы. Он непосредственно отвечает за преобразование химической энергии в механическую силу, что приводит к сокращению сердечной мышцы.

[3] Существующие положительные инотропные средства, такие как агонисты бета-адренергических рецепторов или ингибиторы активности фосфодиэстеразы, повышают концентрацию внутриклеточного кальция, тем самым увеличивая сократительную способность сердечного саркомера. Тем не менее, повышение уровня кальция увеличивает скорость сокращения сердечной мышцы и сокращает время систолического выброса, что связано с потенциально опасными для жизни побочными эффектами. Напротив, активаторы миозина сердечной мышцы работают по механизму, который напрямую стимулирует активность моторного белка миозина сердечной мышцы, не увеличивая концентрацию внутриклеточного кальция. Они ускоряют лимитирующую стадию ферментативного цикла миозина и сдвигают его в пользу состояния производства силы. Вместо того, чтобы увеличивать скорость сердечного сокращения, данный механизм удлиняет время систолического выброса, что приводит к увеличению сократительной способности сердечной мышцы и сердечного выброса потенциально более кислородоэффективным образом.

[4] В патенте США № 7,507,735, включенном в данный документ в качестве ссылки, раскрывается род соединений, включая омекамтив мекарбил (AMG 423, CK-1827452) (здесь «OM»), имеющих структуру:

[5] ОМ представляет собой первый в своем классе прямой активатор сердечного миозина, моторного белка, вызывающего сердечное сокращение. Он оценивается в качестве потенциального лечения сердечной недостаточности как внутривенными, так и пероральными составами с целью создания нового непрерывного подхода к оказанию помощи пациентам как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Гидрат ОМ дигидрохлорида применяется в виде перорального состава для лечения сердечной недостаточности. Специфические состояния включают без ограничения острую (или декомпенсированную) застойную сердечную недостаточность и хроническую застойную сердечную недостаточность; в частности, заболевания, связанные с систолической дисфункцией сердца. Способы получения ОМ раскрыты в WO 2014/152270 («‘270 WO публикация») и WO 2019/006231 («‘231 WO публикация»).

Схема 1. WO 2014/152270 Способ для OM

[6] Способ получения OM, который раскрыт в WO 2014/152270, подытожен на схеме 1. Способ, раскрытый в ‘270 WO публикации, предусматривает получение регуляторных исходных материалов АФИ пиперазиннитро (PIPN) HCl и фенилкарбамата (PCAR) HCl, из коммерчески доступных сырьевых материалов, 2-фтор-3-нитротолуола (FNT) и 5-амино-2-метилпиридина (APYR). PIPN в дальнейшем используется с другими улучшенными промежуточными соединениями с получением OM. Способ ‘270 WO публикации предусматривает использование промежуточного соединения свободного основания PMEC. Хотя свободное основание PMEC является коммерчески доступным в виде масла, оно содержит различные количества пиперазина, что приводит к образованию нежелательной примеси BISN в продукте PIPN, как показано на схеме 2.

Схема 2.

[7] В способе, раскрытом в ‘231 WO публикации, описан коммерческий способ получения OM, предусматривающий способ с использованием стабильной кристаллической соли PMEC (т. e. фосфатгидрат PMEC) с низким и постоянным уровнем пиперазина (схема 3).

Схема 3. WO 2019006231 Способ для OM

[8] В способах получения ОМ, раскрытых в '270 WO и '231 WO публикациях, в качестве исходного материала используется FNT. FNT представляет собой сырьевой материал, которое в настоящее время изготавливается из 2-фтортолуола с использованием короткой последовательности синтеза. Недостатком данного способа является необходимость стадии фракционной перегонки смеси полученных изомеров для получения требуемого региоизомера, 2-фтор-3-нитротолуола, приемлемой чистоты, содержащего не более 0,5% любых других изомеров, по данным газовой хроматографии. Более того, требуемый региоизомер FNT получается способом с выходом менее 10%.

[9] В связи с вышесказанным существует потребность в воспроизводимом, эффективном получении FNT и других соединений, применимых для изготовления ОМ.

Сущность изобретения

[10] Настоящее изобретение относится к способам синтеза 2-фтор-3-нитротолуола (FNT), предусматривающим (a) смешивание 2-фтортолуола с одним или более основаниями и реагентом для борирования с образованием бороновой кислоты; и (b) смешивание полученной бороновой кислоты с нитратом железа или его гидратом с образованием FNT.

[11] Настоящее изобретение также относится к способам синтеза FNT, предусматривающим (a) смешивание 2-фтортолуола с одним или более основаниями и реагентом для борирования с образованием бороновой кислоты; и (b) смешивание полученной бороновой кислоты с азотной кислотой с образованием FNT.

[12] Настоящее изобретение дополнительно относится к способу синтеза 1-(бромметил)-2-фтор-3-нитробензола (FNB),предусматривающему (a) смешивание 2-фтор-3-нитротолуола (FNT) со средством бромирования в присутствии голубого светодиодного индикатора с образованием смеси FNB и 1-(дибромметил)-2-фтор-3-нитробензола (FNBr₂); (b) смешивание смеси FNB/FNBr₂ с диалкилфосфитом с образованием FNB; и (c) необязательно очистку FNB, образованного на стадии (b), путем (i) промывания FNB диалкилфосфитом и триалкиламином или (ii) экстрагирования FNB с помощью органического растворителя и промывания водным основанием.

Краткое описание графических материалов

[13] На фигуре 1 представлена диаграмма установки для получения LDA с помощью проточного химического процесса в примере 2-1.

[14] На фигуре 2 представлена диаграмма установки для борилирования 2-фтортолуола с помощью проточного химического процесса в примере 2-1.

[15] На фигуре 3 представлена диаграмма установки для получения PIPN HBr из FNT с помощью проточного химического процесса, как описано в примере 3.

[16] На фигуре 4 представлен график, на котором показано краткое описание данных по концентрации собранных фракций для потока неочищенного PIPN при получении PIPN HBr из FNT с помощью проточного химического процесса, как описано в примере 3.

Подробное описание изобретения

[17] В данном документе представлены способы получения FNT и других соединений, применимых в изготовлении ОМ, а также его солей и гидратов (например, моногидрата ОМ дигидрохлорида). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам изготовления исходных материалов и промежуточных соединений, используемых в коммерческих способах получения моногидрата ОМ дигидрохлорида.

[18] В некоторых вариантах осуществления раскрытые способы проводятся в пакетном режиме (т. e. «пакетные химические процессы»). В других вариантах осуществления раскрытые способы проводятся с использованием непрерывных способов изготовления (т. e. с помощью «проточного химического процесса» или «непрерывного химического процесса»). Как используется в данном документе, под непрерывным изготовлением понимается интегрированная система отдельных операций с постоянным потоком (постоянным или периодическим). Раскрытые способы, в которых используются непрерывные химические процессы, могут обеспечить производство от грамма до метрической тонны активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). В других случаях раскрытые способы предусматривают комбинацию стадий, проводимых с использованием порционных химических процессов, и стадий, проводимых с использованием непрерывных химических процессов.

Способ синтеза FNT

[19] В раскрытии представлены способы получения FNT. В некоторых вариантах осуществления способы синтеза FNT предусматривают (a) смешивание 2-фтортолуола с одним или более основаниями и реагентом для борирования с образованием бороновой кислоты; и (b) смешивание полученной бороновой кислоты с нитратом железа или его гидратом с образованием FNT. Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения FNT, где стадия (a) является такой, как описано выше, а стадия (b) представляет собой смешивание полученной бороновой кислоты с азотной кислотой с образованием FNT. Иллюстративные варианты осуществления способа показаны на схемах 4А и 4B, при этом способ, изображенный на схеме 4А, иллюстрирует периодический способ, а способ, изображенный на схеме 4B, предусматривает непрерывный способ изготовления (например, способ проточного химического процесса).

Схема 4A-B:

[20] Раскрытые способы обеспечивают ряд преимуществ по сравнению с предыдущими способами получения FNT из 2-фтортолуола, который является легко доступным и относительно недорогим исходным материалом. Например, реакция борирования 2-фтортолуола способствует улучшению региоселективности способов. Раскрытые способы преимущественно обеспечивают селективное нитрование 2-фтортолуола, предлагая более региоспецифичный способ получения FNT с минимальным количеством побочных продуктов по сравнению с предыдущими способами, что позволяет избежать стадии фракционной перегонки с получением требуемого региоизомера. В некоторых вариантах осуществления FNT дополнительно очищают, например, простой перегонкой или кристаллизацией (например, в водном метаноле). Дальнейшая очистка FNT, полученного раскрытыми способами, упрощается, поскольку при этом образуется минимальное количество побочных продуктов (например, нежелательных региоизомеров).

[21] Кроме того, раскрытые способы обеспечивают повышенный выход FNT по сравнению с предыдущими способами, в которых в качестве исходного материала используется 2-фтортолуол, обеспечивающий выход FNT всего около 10%. В некоторых вариантах осуществления раскрытые способы обеспечивают получение FNT с общим выходом из 2-фтортолуола более 10%, например, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% или более.

Основания

[22] Раскрытые способы предусматривают использование одного или более оснований в реакции борирования (т. е. на стадии (a)). На стадии (а) можно использовать любое подходящее основание, например, органическое основание. В некоторых вариантах осуществления одно или более оснований содержат диизопропиламид лития (LDA), который может быть образован путем депротонирования диизопропиламина (DIPA), например, н-бутиллитием.

[23] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, раскрытые способы дополнительно предусматривают обработку продукта, полученного на стадии (b), вторым основанием. В этих вариантах осуществления второе основание может предусматривать любое подходящее основание, способное нейтрализовать любой избыток кислоты. Подходящие вторые основания включают, например, щелочные гидроксиды (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид рубидия, гидроксид цезия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид стронция, гидроксид бария, гидроксид тетраметиламмония и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления второе основание предусматривает гидроксид натрия (NaOH) (например, водный раствор NaOH).

Реакция борилирования

[24] Раскрытые способы получения FNT предусматривают реакцию борилирования с образованием бороновой кислоты с использованием реагента для борирования. Реагент для борирования может быть подходящим реагентом для борирования. Подходящие реагенты для борирования включают, например, триалкилбораты. В некоторых вариантах осуществления реагент для борирования предусматривает триметилборат (MeO)₃B. В некоторых вариантах осуществления реагент для борирования предусматривает триэтилборат (EtO)₃B.

[25] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими вариантами осуществления, описанными в данном документе, стадию LDA-борилирования проводят как стадию проточного химического процесса.

Растворители

[26] В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в данном документе, проводятся в одном или более подходящих растворителях. Иллюстративные подходящие растворители включают, например, полярные апротонные растворители, полярные протонные растворители и неполярные растворители. Подходящие полярные апротонные растворители включают, например, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан (DCE), ацетонитрил (MeCN) и их смесь. Подходящие неполярные растворители включают, например, циклогексан, пентаны, гексаны, бензол, толуол, диэтиловый эфир и их комбинацию. Подходящие полярные протонные растворители включают, например, спирты (например, метанол).

[27] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, стадию (a) проводят в растворителе, содержащем полярный апротонный растворитель (например, тетрагидрофуран).

[28] В сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, в некоторых вариантах осуществления стадию (b) проводят в растворителе, предусматривающем неполярный растворитель (например, циклогексан).

[29] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, стадию (b) проводят в растворителе, предусматривающем полярный апротонный растворитель (например, DCE). В некоторых вариантах осуществления, где стадию (b) проводят в DCE, DCE присутствует в количестве 10 объемов к реагенту бороновой кислоты.

[30] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, раскрытые способы предусматривают смену растворителя, при которой в реакционный сосуд вводится один или более дополнительных растворителей. В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных растворителей по существу заменяют растворитель, присутствующий до введения одного или более растворителей. В качестве примера, в некоторых вариантах осуществления раскрытой в данном документе реакции нитрования, реакцию нитрования проводят в растворителе, предусматривающем 1,2-дихлорэтан, и во время проведения реакции осуществляют смену растворителя таким образом, что в органическую фазу вводят метанол.

Реакция нитрования

[31] Раскрытые способы получения FNT предусматривают нитрование бороновой кислоты с образованием FNT. В некоторых вариантах осуществления раскрытые способы предусматривают смешивание бороновой кислоты с нитратом железа или его гидратом с образованием FNT. В некоторых вариантах осуществления нитрат железа гидратирован. В некоторых вариантах осуществления нитрат железа характеризуется формулой Fe(NO₃)₃·XH₂O, где X представляет собой целое число 1-9. В некоторых вариантах осуществления нитрат железа характеризуется формулой Fe(NO₃)₃·9H₂O.

[32] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, раскрытые способы предусматривают смешивание бороновой кислоты с азотной кислотой с образованием FNT. В вариантах осуществления, предусматривающих нитрование с использованием азотной кислоты, концентрация азотной кислоты может быть любой подходящей концентрацией. В некоторых вариантах осуществления концентрация азотной кислоты является на 70% или более водной (например, на 80% или более или 90% водной). В некоторых вариантах осуществления раскрытые способы предусматривают смешивание бороновой кислоты с азотной кислотой при нагревании реакционной смеси. Например, реакционную смесь нагревают до 50^°C или более (например, 55^°C, 60^°C, 65^°C, 70^°C, 75^°C или 80^°C или более).

[33] Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, реакционную смесь нагревают в течение по меньшей мере 8 часов. В некоторых вариантах осуществления реакционную смесь нагревают до 50^°C или более в течение по меньшей мере 8 часов. В некоторых вариантах осуществления реакционную смесь нагревают до 60^°C или более в течение по меньшей мере 8 часов. В некоторых вариантах осуществления реакционную смесь нагревают до 70^°C или более в течение по меньшей мере 8 часов. В некоторых вариантах осуществления реакционную смесь нагревают до 80^°C или более в течение по меньшей мере 8 часов. В различных случаях реакционную смесь нагревают 8 часов до 24 часов (например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 часа). В некоторых вариантах осуществления реакционную смесь нагревают от 8 часов до 12 часов.

[34] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, способ дополнительно предусматривает добавление воды к реакционной смеси. Например, в некоторых вариантах осуществления добавляют 10 объемов воды по отношению к реагенту бороновой кислоты. Более того, в некоторых вариантах осуществления органическую фазу промывают водным раствором основания (например, бикарбонатом натрия). Кроме того, в некоторых вариантах осуществления добавляют один или более дополнительных органических растворителей (например, смена растворителя) для облегчения выделения продукта.

[35] В некоторых вариантах осуществления растворитель удаляют с помощью перегонки (например, вакуумной перегонки при пониженном давлении). В качестве примера, в некоторых вариантах осуществления растворитель, содержащий 1,2-дихлорэтан, удаляют вакуумной перегонкой при пониженном давлении (например, 35 Торр).

[36] Неочищенный FNT очищают любым подходящим способом. В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, FNT кристаллизуют из метанола/воды. В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, FNT очищают фракционной перегонкой при 110-120°C.

[37] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими вариантами осуществления, описанными в данном документе, реакцию нитрования проводят в пакетном режиме после реакции борилирования, проводимой по непрерывному способу изготовления.

Соединения, применимые для получения OM

[38] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения промежуточных соединений, применимых для получения ОМ (например, FNT, FNB, PIPN или его соли, PMEC, PCAR и/или PIPA), при этом синтез промежуточных соединений предусматривает применение FNT. В некоторых вариантах осуществления FNT получают согласно способам, описанным в данном документе.

FNB

[39] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза 1-(бромметил)-2-фтор-3-нитробензола: (FNB).В различных вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, раскрытые способы синтеза FNB предусматривают смешивание FNT со средством бромирования в присутствии голубого светодиодного индикатора с образованием смеси FNB и двубромистого соединения, 1-(дибромметил)-2-фтор-3-нитробензола (FNBr₂), где смесь FNB/FNBr2 смешивают с диалкилфосфитом с образованием FNB.

[40] Используемый в данном документе «голубой светодиодный индикатор» относится к свету, излучаемому при длине волны от 400 нм до 460 нм (например, 435-445 нм). Иллюстративный голубой светодиодный индикатор является коммерчески доступным от MilliporeSigma (St. Louis, MO) со светодиодным кольцом (IP68) с длиной волны 435-445 нм.

[41] В некоторых вариантах осуществления раскрытый способ дополнительно предусматривает дальнейшую очистку FNB, например, путем дополнительных способов промывки и/или экстракции. В качестве примера, в некоторых вариантах осуществления FNB дополнительно очищают путем промывки FNB диалкилфосфитом и триалкиламиновым основанием или путем экстракции FNB органическим растворителем и промывкой водным основанием. В некоторых вариантах осуществления FNB органический растворитель представляет собой толуол. В некоторых вариантах осуществления водное основание представляет собой водный гидроксид натрия.

[42] В различных вариантах осуществления FNT, используемый для получения FNB, получают в соответствии со способами, раскрытыми в данном документе.

[43] Средство бромирования может быть любым подходящим средством бромирования. В некоторых вариантах осуществления средство бромирования представляет собой N-бромсукцинимид (NBS).

[44] Диалкилфосфит может быть любым подходящим диалкилфосфитом. В некоторых вариантах осуществления диалкилфосфит выбран из группы, состоящей из диметилфосфита, диэтилфосфита и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления диалкилфосфит представляет собой диэтилфосфит.

[45] В различных вариантах осуществления раскрытые способы получения FNB дополнительно предусматривают превращение FNB в другие соединения, пригодные для получения омекамтива мекарбила.

PIPN или его соли

[46] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPN) или его соли. Иллюстративные соли PIPN включают гидробромид, гидрохлорид и их смесь. В некоторых вариантах осуществления получают PIPN и/или выделяют в виде гидробромидной соли.

PIPN - Фотохимическое бромирование

[47] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения PIPN или его соли, предусматривающим реакцию фотохимического бромирования. Например, настоящее изобретение относится к способам синтеза PIPN или его соли из FNB, полученного в соответствии с фотохимическими способами, описанными в данном документе. В различных вариантах осуществления способы предусматривают смешивание FNB, триалкиламинового основания и пиперазинметилкарбоксилата («PMEC») фосфата гидрата с образованием PIPN или его соли.

[48] Используемое в данном документе триалкиламиновое основание может быть любым подходящим триалкиламиновым основанием. Иллюстративные подходящие триалкиламиновые основания включают, например, диизопропилэтиламин (т. e. основание Хунига), триметиламин и их смесь.

PIPN - Свободнорадикальное бромирование

[49] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения PIPN или его соли из FNT, полученного, как описано в данном документе, где реакция бромирования представляет собой свободнорадикальное бромирование. Например, в некоторых вариантах осуществления раскрытые способы предусматривают смешивание FNT, бензоилпероксида, NBS и уксусной кислоты при температуре 70-95°C с образованием FNB; необязательно экстракцию FNB толуолом, промывку FNB водным основным раствором или и то, и другое; и смешивание FNB, триалкиламинного основания и PMEC фосфата гидрата с образованием PIPN или его соли.

[50] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, способы дополнительно предусматривают очистку образующегося FNB перед проведением дальнейших превращений. Например, в некоторых вариантах осуществления способы дополнительно предусматривают экстракцию FNB, образованного толуолом, и промывку водным гидроксидом натрия перед смешиванием с триалкиламиновым основанием и PMEC фосфатом гидратом. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления способы дополнительно предусматривают промывку образовавшегося FNB водным тиосульфатом натрия и водным хлоридом натрия перед смешиванием с триалкиламиновым основанием и PMEC фосфатом гидратом.

[51] Независимо от того, катализируется ли реакция бромирования фотохимическим или свободнорадикальным способом, желательно минимизировать количество образующегося FNBr₂. В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, перед смешиванием FNB, триалкиламинового основания и PMEC фосфата гидрата, способ дополнительно предусматривает добавление диалкилфосфита (например, диэтилфосфита) и триалкиламинового основания и смешивание полученной смеси при температуре 30-65°C.

[52] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к непрерывным способам изготовления для получения PIPN·HBr с использованием PMEC фосфата, как показано на схеме 5.

Схема 5

[53] Как показано на схеме 5, PIPN выделяют в виде гидробромидной соли. Это отличается от предыдущих синтезов, в которых PIPN выделяют в виде гидрохлоридной соли, что неизбежно приводит к образованию смесей гидробромида PIPN и гидрохлорида PIPN. Таким образом, применение HBr вместо HCl для образования соответствующей соли PIPN позволяет получить только соль PIPN HBr, которая может быть так же легко и эффективно использована в последующих процессах синтеза. Проточный процесс получения PIPN HBr (в отличие от порционного способа, используемого для получения PIPN HCl) обеспечивает синтез одного и того же требуемого промежуточного соединения при одновременном сокращении количества видов работы устройства.

[54] В некоторых вариантах осуществления стадию (a) смешивают в присутствии полярного апротонного растворителя (например, ацетонитрила), как описано в данном документе. В определенных вариантах осуществления стадию (a) смешивают в присутствии кислоты. Иллюстративные подходящие кислоты включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту (TFA) и их смесь.

[55] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, стадию (a) нагревают (например, нагревают до по меньшей мере 80°C, или от 80°C до 120°C, или от 80°C до 100°C). В некоторых вариантах осуществления стадию (a) нагревают в течение некоторого периода времени, например, от 5 до 20 минут (например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 минут). В некоторых вариантах осуществления стадию (a) нагревают до 80°C в течение 15 минут.

[56] В некоторых вариантах осуществления стадию (b) и/или стадию (c) смешивают в присутствии полярного протонного растворителя (например, MeOH), как описано в данном документе В некоторых вариантах осуществления стадию (b) смешивают в присутствии основания (например, триалкиламинового основания). В некоторых вариантах осуществления триалкиламин представляет собой диизопропилэтиламин (основание Хунига).

[57] В определенных вариантах осуществления стадию (b) нагревают (например, нагревают до 50°C, или от 50°C до 80°C, или от 50°C до 60°C). В некоторых вариантах осуществления стадию (b) нагревают до 50°C в течение 10 минут.

[58] В некоторых вариантах осуществления стадию (c) нагревают (например, нагревают до 60°C, или от 60°C до 90°C, или от 60°C до 70°C). В некоторых вариантах осуществления стадию (c) нагревают до 60°C в течение 10 минут.

[59] В некоторых вариантах осуществления перед смешиванием FNB, основания и PMEC фосфата гидрата на стадии (c), способ дополнительно предусматривает добавление диэтилфосфита и триалкиламинового основания и смешивание полученной смеси при температуре 30-65°C.

PMEC

[60] Раскрытые способы получения PIPN или его соли предусматривают применение PMEC фосфата гидрата. В различных вариантах осуществления фосфат гидрат PMEC получают способом, предусматривающим (a) смешивание пиперазина и метилхлорформиата с образованием PMEC; (b) смешивание PMEC 0,5 молярных эквивалентов фосфорной кислоты с образованием PMEC фосфата гидрата; и (c) необязательно фильтрацию PMEC фосфата гидрата из добавленной примеси стадии (b).

[61] В некоторых вариантах осуществления стадию (a) проводят в водном растворе и/или стадию (a) проводят при температуре 20-55°C в течение периода времени (например, 1-12 ч).

[62] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, раскрытые способы получения PIPN или его соли дополнительно предусматривают выделение PMEC, образованного на стадии (a), в виде раствора в растворителе, выбранном из метиленхлорида, дихлорэтана, 2-метилтетрагидрофурана и их смеси. В некоторых вариантах осуществления PMEC выделяют (i) промыванием полученной PMEC на стадии (a) органическим растворителем;(ii) модификацией pH до 8-14 путем добавления основания с образованием основного водного раствора; и(iii) экстрагированием PMEC из основного водного раствора стадии (ii) с помощью метиленхлорида, дихлорэтана, 2-метилтетрагидрофурана или их смеси.

PIPA

[63] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPA): (PIPA).

[64] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения PIPA из PIPN или его соли, полученной в соответствии с раскрытыми способами. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам синтеза PIPA, предусматривающим (a) смешивание PIPN или его соли, водного раствора неорганического основания и толуола с образованием раствора свободного основания PIPN; (b) гидрирование раствора свободного основания PIPN в присутствии палладиевого катализатора в растворителе, содержащем смесь растворителей толуола и спирта, с образованием неочищенного PIPA, где спирт предусматривает этанол или изопропанол; и (c) кристаллизацию PIPA из неочищенного PIPA в гептане и толуоле.

[65] В некоторых вариантах осуществления неорганическое основание предусматривает гидроксид натрия.

PCAR, APYR и NPYR

[66] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам для фенил(6-метилпиридин-3-ил)карбамата (PCAR) или его соли (например, PCAR гидрохлориду). Раскрытые способы предусматривают смешивание 5-амино-2-метилпиридина (APYR) и фенилхлорформиата в ацетонитриле с образованием PCAR или его соли, при этом смешивание проводят при отсутствии N-метил-2-пирролидинона (NMP). В некоторых вариантах осуществления PCAR образуется в виде гидрохлоридной соли.

[67] В некоторых вариантах осуществления смешивание проводят при температуре 15-30°C в течение 1-15 часов.

[68] В сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, в некоторых вариантах осуществления раскрытые способы для синтеза PCAR или его соли дополнительно предусматривают, перед смешиванием APYR и фенилхлорформиата, очистку APYR способом, предусматривающим (i) промывку изопропилацетатного раствора неочищенного APYR, где неочищенный APYR содержит до 10 вес.% APYR гидрохлорида, водным гидроксидом натрия, и смешивание промытого APYR с древесным углем с образованием раствора APYR после фильтрации; и (ii) кристаллизацию APYR из раствора APYR стадии (i) из изопропилацетата и гептана.

[69] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, APYR получают способом, предусматривающим (i) гидрирование 2-метил-5-нитропиридина (NPYR) в присутствии палладиевого катализатора с образованием неочищенного APYR; и (ii) кристаллизацию неочищенного APYR из изопропилацетата и гептана.

[70] В некоторых вариантах осуществления NPYR промывают в изопропилацетате водным гидроксидом натрия, а затем смешивают промытым NPYR в изопропилацетате с древесным углем перед стадией (i).

[71] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, раскрытые способы дополнительно предусматривают проведение кристаллизации PCAR.

OM

[72] Настоящее изобретение предусматривает способы получения OM (например, моногидрата омекамтива мекарбила дигидрохлорида; «OM 2HCl H₂O») из одного или более промежуточных соединений (например, FNT, FNB, PIPN или его соли, PIPA, PCAR, APYR и/или NPYR), полученных с помощью способов, раскрытых в данном документе.

[73] В некоторых вариантах осуществления раскрытые способы получения моногидрата OM дигидрохлорида предусматривают (a) смешивание PIPA, PCAR и триалкиламинового основания в ацетонитриле и тетрагидрофуране с образованием раствора неочищенного OM; (b) выделение свободного основания OM из раствора неочищенного OM; и (c) смешивание выделенного свободного основания OM с 2-3 молярными эквивалентами хлористоводородной кислоты в изопропаноле и воде с образованием моногидрата OM дигидрохлорида.

[74] Триалкиламиновое основание представляет собой любое подходящее триалкиламиновое основание, как описано в данном документе.

[75] В некоторых вариантах осуществления выделение на стадии (b) предусматривает кристаллизацию свободного основания омекамтива мекарбила путем добавления воды к раствору неочищенного омекамтива мекарбила из стадии (a) и фильтрацию кристаллизованного свободного основания омекамтива мекарбила.

[76] В некоторых вариантах осуществления раскрытые способы дополнительно предусматривают проведение кристаллизации моногидрата омекамтива мекарбила дигидрохлорида из изопропанола и воды.

[77] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, PCAR получают согласно способам, раскрытым в данном документе.

[78] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения моногидрата омекамтива мекарбила дигидрохлорида, предусматривающим (a) смешивание PIPA, трифосгена и триалкиламина в ацетонитриле и тетрагидрофуране с образованием изоцианата PIPA; (b) смешивание изоцианата PIPA и APYR с образованием свободного основания OM, (c) смешивание свободного основания OM с 2-3 молярными эквивалентами хлористоводородной кислоты в изопропаноле и воде с образованием моногидрата OM дигидрохлорида.

[79] В некоторых вариантах осуществления стадию (a) проводят в непрерывном режиме изготовления, предусматривающим смешивание первого раствора, содержащего PIPA и триалкиламин в ацетонитриле, и второго раствора, содержащего трифосген в тетрагидрофуране, с использованием микромиксера на чипе и реакционного контура с образованием изоцианата PIPA.

[80] В некоторых вариантах осуществления, в сочетании с другими выше- или нижеприведенными вариантами осуществления, стадию (b) проводят в непрерывном режиме изготовления, предусматривающим смешивание раствора, содержащего изоцианат PIPA, и раствора, содержащего AYPR, с использованием Y-миксера и реакционного контура.

[81] Ряд процессов, раскрытых в данном документе, включает стадии, отмеченные как необязательные. В некоторых случаях необязательная стадия не проводится. В других случаях проводится необязательная стадия.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

1. Способ синтеза 2-фтор-3-нитротолуола («FNT»), включающий

смешивание 2-фтортолуола с одним или более основаниями и реагентом для борирования с образованием бороновой кислоты; и

смешивание полученной бороновой кислоты с нитратом железа или его гидратом с образованием FNT.

2. Способ по варианту осуществления 1, при котором одно или более оснований предусматривают диизопропиламид лития (LDA).

3. Способ по варианту осуществления 2, при котором LDA добавляют в присутствии диизопропиламина (DIPA).

4. Способ по любому из вариантов осуществления 1-3, при котором стадию (a) проводят в полярном апротонном растворителе.

5. Способ по варианту осуществления 4, при котором полярный апротонный растворитель предусматривает тетрагидрофуран (ТГФ).

6. Способ по любому из вариантов осуществления 1-5, при котором стадию (b) проводят в неполярном растворителе.

7. Способ по варианту осуществления 6, при котором неполярный растворитель предусматривает циклогексан.

8. Способ по любому из вариантов осуществления 1-7, при котором нитрат железа гидратирован.

9. Способ по варианту осуществления 8, при котором нитрат железа характеризуется формулой Fe(NO₃)₃*9H₂O.

10. Способ по любому из вариантов осуществления 1-9, дополнительно предусматривающий обработку продукта из стадии (b) вторым основанием.

11. Способ синтеза 2-фтор-3-нитротолуола («FNT»), включающий

смешивание 2-фтортолуола с одним или более основаниями и реагентом для борирования с образованием бороновой кислоты; и

смешивание полученной бороновой кислоты с азотной кислотой с образованием FNT.

12. Способ по варианту осуществления 11, при котором одно или более оснований предусматривают диизопропиламид лития (LDA).

13. Способ по варианту осуществления 12, при котором LDA добавляют в присутствии диизопропиламина (DIPA).

14. Способ по любому из вариантов осуществления 11-13, при котором стадию (a) проводят в полярном апротонном растворителе.

15. Способ по варианту осуществления 14, при котором полярный апротонный растворитель предусматривает тетрагидрофуран (ТГФ).

16. Способ по любому из вариантов осуществления 11-15, при котором стадию (b) проводят в полярном апротонном растворителе.

17. Способ по варианту осуществления 16, при котором полярный апротонный растворитель предусматривает 1,2-дихлорэтан (DCE).

18. Способ по варианту осуществления 17, при котором DCE присутствует в количестве 10 объемов по отношению к реагенту для борирования.

19. Способ по любому из вариантов осуществления 11-18, при котором азотная кислота является на 90% водной.

20. Способ по любому из вариантов осуществления 11-19, при котором способ дополнительно предусматривает нагревание добавленной примеси, образованной на стадии (b).

21. Способ по варианту осуществления 20, при котором добавленную примесь нагревают в течение не менее 8 часов.

22. Способ по варианту осуществления 20 или 21, при котором добавленную примесь нагревают до 70°C в течение не менее 8 часов.

23. Способ по любому из вариантов осуществления 11-22, дополнительно предусматривающий добавление воды к добавленной примеси, образованной на стадии (b).

24. Способ по варианту осуществления 23, при котором 10 объемов воды добавляют относительно реагента для борирования.

25. Способ синтеза 1-(бромметил)-2-фтор-3-нитробензола

(FNB),

включающий (a) смешивание 2-фтор-3-нитротолуола (FNT) со средством для бромирования в присутствии голубого светодиодного индикатора с образованием смеси FNB и 1-(дибромметил)-2-фтор-3-нитробензола (FNBr₂);

(b) смешивание смеси FNB/FNBr₂ с диалкилфосфитом с образованием FNB; и (c) необязательно очистку FNB, образованного на стадии (b), путем (i) промывания FNB диалкилфосфитом и триалкиламином или (ii) экстрагирования FNB с помощью органического растворителя и промывания водным основанием.

26. Способ по варианту осуществления 25, при котором FNT получают способом по любому из вариантов осуществления 1-24.

27. Способ по варианту осуществления 25 или 26, при котором органический растворитель представляет собой толуол.

28. Способ по любому из вариантов осуществления 25-27, при котором основание представляет собой гидроксид натрия.

29. Способ по любому из вариантов осуществления 25-28, при котором средство бромирования выбрано из N-бромсукцинимида.

30. Способ по любому из вариантов осуществления 25-29, при котором диалкилфосфит выбран из группы, состоящей из диметилфосфита, диэтилфосфита и их комбинации.

31. Способ по любому из вариантов осуществления 25-30, дополнительно предусматривающий (d) смешивание FNB, триалкиламинового основания и пиперазинметилкарбоксилата («PMEC») фосфата гидрата с образованием метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPN) или его соли.

32. Способ по любому из вариантов осуществления 1-24, дополнительно предусматривающий (c) смешивание FNT, бензоилпероксида, N-бромсукцинимида и уксусной кислоты при температуре 70-95°C с образованием 1-(бромметил)-2-фтор-3-нитробензола (FNB);

(d) необязательно экстрагирование FNB толуолом, промывание FNB водным основным раствором или тем и другим;

(e) смешивание FNB, триалкиламинового основания и пиперазинметилкарбоксилата («PMEC») фосфата гидрата с образованием метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPN) или его соли.

33. Способ по варианту осуществления 32, при котором FNB экстрагируют с помощью толуола и промывают водным гидроксидом натрия перед стадией (e).

34. Способ по любому из вариантов осуществления 31-33, при котором PIPN образуется в виде гидробромидной соли.

35. Способ по любому из вариантов осуществления 31-34, при котором PMEC фосфат гидрат получают способом, предусматривающим (a) смешивание пиперазина и метилхлорформиата с образованием PMEC; (b) смешивание PMEC и 0,5 молярных эквивалентов фосфорной кислоты с образованием PMEC фосфата гидрата; и

(c) необязательно фильтрацию PMEC фосфата гидрата из добавленной примеси стадии (b).

36. Способ по варианту осуществления 35, дополнительно предусматривающий выделение PMEC, образованного на стадии (a), в виде раствора в растворителе, выбранном из метиленхлорида, дихлорэтана, 2-метилтетрагидрофурана и его смеси.

37. Способ по варианту осуществления 36, при котором выделение проводят (i) промыванием полученной PMEC на стадии (a) органическим растворителем; (ii) модификацией pH до 8-14 путем добавления основания с образованием основного водного раствора; и

(iii) экстрагированием PMEC из основного водного раствора стадии (ii) с помощью метиленхлорида, дихлорэтана, 2-метилтетрагидрофурана или их смеси.

38. Способ по любому из вариантов осуществления 35-37, при котором стадию (a) проводят в водном растворе.

39. Способ по любому из вариантов осуществления 35-38, при котором стадию (a) проводят при температуре от 20 до 55°C в течение 1-12 часов.

40. Способ по любому из вариантов осуществления 31-39, при котором триалкиламиновое основание содержит диизопропилэтиламин или триэтиламин.

41. Способ по любому из вариантов осуществления 31-40, при котором перед смешиванием FNB, триалкиламинового основания и PMEC фосфата гидрата способ дополнительно предусматривает добавление диэтилфосфита и триалкиламинового основания и смешивание полученной смеси при температуре 30-65°C.

42. Способ по любому из вариантов осуществления 31-41, дополнительно предусматривающий (f) смешивание PIPN или его соли, водного раствора неорганического основания и толуола с образованием раствора свободного основания PIPN; (g) гидрирование раствора свободного основания PIPN в присутствии палладиевого катализатора в растворителе, содержащем толуол и спирт, с образованием неочищенного метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPA): (PIPA),

где спирт предусматривает этанол или изопропанол; и

(h) кристаллизацию PIPA из неочищенного PIPA в гептане и толуоле.

43. Способ по варианту осуществления 42, при котором неочищенное основание предусматривает гидроксид натрия.

44. Способ по варианту осуществления 42 или 43, дополнительно предусматривающий (i) смешивание PIPA, фенил(6-метилпиридин-3-ил)карбамата (PCAR) и триалкиламинового основания в ацетонитриле и тетрагидрофуране с образованием раствора неочищенного омекамтива мекарбила; (j) выделение свободного основания омекамтива мекарбила из раствора неочищенного омекамтива мекарбила; и

(k) смешивание выделенного свободного основания омекамтива мекарбила с 2-3 молярными эквивалентами хлористоводородной кислоты в изопропаноле и воде с образованием гидрата омекамтива мекарбила дигидрохлорида .

45. Способ по варианту осуществления 44, при котором триалкиламиновое основание содержит диизопропилэтиламин или триэтиламин.

46. Способ по варианту осуществления 44 или 45, при котором выделение на стадии (h) предусматривает кристаллизацию свободного основания омекамтива мекарбила путем добавления воды к раствору неочищенного омекамтива мекарбила из стадии (g) и фильтрацию кристаллизованного свободного основания омекамтива мекарбила.

47. Способ по любому из вариантов осуществления 44-46, дополнительно предусматривающий кристаллизацию гидрата омекамтива мекарбила дигидрохлорида из изопропанола и воды.

48. Способ по любому из вариантов осуществления 44-47, при котором PCAR или его соли получают способом, предусматривающим

смешивание 5-амино-2-метилпиридина (APYR) и фенилхлорформиата в ацетонириле с образованием PCAR или его соли, при котором смешивание проводят при отсутствии N-метил-2-пирролидинона (NMP).

49. Способ по варианту осуществления 48, при котором смешивание проводят при температуре 15-30°C в течение 1-15 часов.

50. Способ по варианту осуществления 48 или 49, при котором PCAR образуется в виде хлористоводородной соли.

51. Способ по любому из вариантов осуществления 48-50, при котором APYR получают способом, предусматривающим

(i) гидрирование 2-метил-5-нитропиридина (NPYR) в присутствии палладиевого катализатора с образованием неочищенного APYR; и (ii) кристаллизацию неочищенного вещества из изопропилацетата и гептана.

52. Способ по варианту осуществления 51, дополнительно предусматривающий перед стадией (i) промывание NPYR в изопропилацетате водным гидроксидом натрия, а затем смешивание промытого NPYR в изопропилацетате с древесным углем.

53. Способ по любому из вариантов осуществления 48-52, дополнительно предусматривающий перед смешиванием APYR и фенилхлорформиата очистку APYR способом, предусматривающим:

(i) промывку изопропилацетатного раствора неочищенного APYR, причем неочищенный APYR содержит до 10% масс. APYR гидрохлорида, водным гидроксидом натрия, и смешивание промытого APYR с древесным углем с образованием раствора APYR после фильтрации; и

(ii) кристаллизацию APYR из раствора APYR стадии (i) из изопропилацетата и гептана.

54. Способ по любому из вариантов осуществления 48-53, дополнительно предусматривающий кристаллизацию PCAR.

55. Способ по варианту осуществления 42 или 43, дополнительно предусматривающий (i) смешивание PIPA, трифосгена и триалкиламина в ацетонитриле и тетрагидрофуране с образованием изоцианата PIPA;

(j) смешивание изоцианата PIPA и 5-амино-2-метилпиридина (APYR) с образованием свободного основания омекамтива мекарбила; и (k) смешивание свободного основания омекамтива мекарбила с 2-3 молярными эквивалентами хлористоводородной кислоты в изопропаноле и воде с образованием гидрата омекамтива мекарбила дигидрохлорида.

56. Способ по варианту осуществления 55, при котором стадию (g) проводят в непрерывном режиме изготовления, предусматривающим смешивание первого раствора, содержащего PIPA и триалкиламин в ацетонитриле, и второго раствора, содержащего трифосген в тетрагидрофуране, с использованием микромиксера на чипе и реакционного контура с образованием изоцианата PIPA.

57. Способ по варианту осуществления 55 или 56, при котором стадию (h) проводят в непрерывном режиме изготовления, предусматривающим смешивание раствора, содержащего изоцианат PIPA, и раствора, содержащего AYPR, с использованием Y-миксера и реакционного контура.

58. Способ получения омекамтива мекарбила или его соли, его гидрата или гидрата его соли, при этом способ предусматривает способ по любому из вариантов осуществления 1-43.

59. Способ по варианту осуществления 58, при котором омекамтив мекарбил, его соль, его гидрат или гидрат его соли представляет собой гидрат омекамтива мекарбила дигидрохлорида.

ПРИМЕРЫ

[82] Следующие примеры дополнительно иллюстрируют раскрытые способы лечения, но, конечно, их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие их объем.

[83] В примерах используются следующие сокращения: PFR относится к реактору с пробковым поршневым потоком; CSTR относится к смесительному реактору непрерывного действия; MTBE относится к метил-трет-бутиловому эфиру; NaOH относится к гидроксиду натрия; LiCl относится к хлориду лития; EtOH относится к этанолу; и LCAP относится к проценту площади жидкостной хроматографии.

[84] Пример 1-1: Получение 2-фтор-3-метилбензолбороновой кислоты (2). В данном примере представлен способ получения 2-фтор-3-метилбензолбороновой кислоты (т. e. бороновой кислоты) в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

[85] В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л помещали 320 мл ТГФ и 154,3 г диизопропиламина. Полученную смесь охлаждали до -15°C и перемешивали. Затем в атмосфере азота по каплям добавляли 582 мл н-BuLi (2,5 M в н-гексане) при поддержании температуры ниже -10°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -15°С, затем охлаждали до -35°С. Затем по каплям добавляли раствор 80 г 2-фтортолуола (1) в 160 мл ТГФ при поддержании температуры ниже -30°С. Затем полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -35°C. Затем к реакционной смеси добавляли 158,5 г триметилбората при поддержании температуры ниже -30°С (наблюдали экзотермическую реакцию). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -35°С, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры.

[86] Реакцию гасили выливанием в раствор HCl 658 г воды и 343 г 30% HCl при поддержании температуры ниже 30°C. Полученную смесь экстрагировали MTBE (3×160 мл). Органические слои объединяли и добавляли раствор 1 М NaOH/H₂O до pH > 10. Затем водный слой промывали один раз 160 мл MTBE. К водному слою добавляли 240 мл MTBE и раствор 1 М HCl до достижения pH 1 в водном слое. Затем водный слой дополнительно экстрагировали MTBE (2×240 мл). Полученные органические слои объединяли, промывали один раз 160 мл воды и затем концентрировали с получением 2 в виде белого порошка, который использовали сразу в следующей реакции.

[87] Пример 1-2: Получение 2-фтор-3-нитротолуола (FNT) (3). В данном примере представлен способ получения FNT в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

[88] В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л продукт 2, полученный в примере 1-1, добавляли к смеси 4 объемов циклогексана и 100 г (0,5 экв.) нитрата железа (Fe(NO₃)₃·9H₂O). Полученную реакционную смесь перемешивали при 65-75°С в течение 12 часов. За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ до появления менее 5% соединения 2, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали циклогексаном. Объединенный фильтрат затем промывали 2×150 мл 5% NaOH (водн.), а затем 1×150 мл воды. Фильтрат концентрировали, а затем перегоняли (например, 110-115°C при 40-60 мм рт.ст.) с получением 38-42 г FNT (3).

[89] Пример 2-1: Проточное получение 2-фтор-3-метилбензолбороновой кислоты (2). В данном примере представлен способ получения 2-фтор-3-метилбензолбороновой кислоты (т. е. бороновой кислоты) в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

[90] Установка для проточного химического процесса описана на фигуре 1. Сырье A (ТГФ) и сырье B (DIPA) соединяли через Т-смеситель с относительными скоростями потока, как описано ниже. Последующий Т-смеситель соединял полученный поток с сырьем С, и литирование происходило в PFR с временем пребывания 5 мин и температурой бани от -40 до -10°C. Полученную смесь пропускали в два последовательных смесительных реактора непрерывного действия (CSTR) с временем пребывания 12-14 мин каждый с поддержанием внутренней температуры от -5 до 30°C. Полученный раствор собирали в атмосфере азота и он представлял собой раствор приблизительно 1,5 М LDA в ТГФ/гексанах (таблица 1).

Таблица 1. Получение LDA

Сырье	Реагент	Относительный поток (г/мин)	Массовый поток (мл/мин)	Относительный поток (мл/мин)	Экв.
A	ТГФ	1,207	1,36	1,00
B	DIPA	1	1,39	1,03	1
C	н-BuLi (2,5 M) в гексанах	2,814	4,06	2,99	1,03
				Конечная конц. LDA (M)	1,4896

[91] Установка для проточного химического процесса для процедуры борилирования иллюстрирована на фигуре 2 при условиях, представленных в таблице 2. Сырье A и сырье B подавали в смесительный реактор непрерывного действия 1 (CSTR 1) (внутренняя темп.=-10-35°C) с относительной скоростью потока 1:1,255 г/мин (A:B) и заданным временем пребывания приблизительно 40 мин. Слив из CSTR 1 подавали в CSTR 2 (внутренняя темп. 0-30°C, время пребывания приблизительно 40 мин) и, в конечном итоге, в CSTR 3 (внутренняя темп. 0-30°C, время пребывания=~30 мин). Сырье C подавали в CSTR 3 с относительной скоростью потока 1,40 г/мин.

Таблица 2 - Процедура борилирования

Сырье	Реагент	Экв.	Масса (кг/кг)	Объемы (л/кг)	Относительный поток (г/мин)	Относительный поток (мл/мин)	Экв.
A	LDA из стадии 1				1,255	плотность	2,33
B	2-F-толуол	1	1	---	1	плотность	1
	B(OEt)3	3,8	5,037	5,871
	ТГФ	6 об.	5,32	6
C	HCl (36 вес.%)		8,15	6,91	1,4	плотность	12,075
	H2O		15	15
		Относительное отношение к ( 2 )
Выход	Борная кислота	2,8
	EtOH	2,8
	DIPA	2,33
	LiCl	2,33
	ТГФ	6 об.
	H2O	15 об.
	HCl	6 об. H2O+6 экв. HCl

[92] Выделение партии: Реакционную смесь гасили в 4 М водном растворе HCl (15~20 об.) при 30°C, смесь разделяли и водную фазу экстрагировали MTBE (3×5 объемов). Органические фазы объединяли и регулировали pH с помощью 10% NaOH/H₂O до достижения pH более 10. Водную фазу промывали MTBE (1×3 об.). Затем к водной фазе добавляли MTBE (5 об.) и регулировали 1 М HCl до достижения pH=1-3. Полученную водную фазу экстрагировали MTBE (2×5 об.). Полученную органическую фазу объединяли и промывали один раз водой (3 об.). Затем органическую фазу концентрировали до 1~1,5 об., добавляли воду (5 об.) для кристаллизации и реакционную смесь охлаждали до 0-10°C. После перемешивания в течение 2 ч смесь отфильтровывали и промывали водой (2 об.). Неочищенное твердое вещество переводили во взвесь с помощью гептана (3 об.) в течение 1~3 ч, затем смесь отфильтровывали и промывали гептаном (1 об.). Твердое вещество сушили азотом при ниже 35°C с получением 2-фтортолуолбороновой кислоты в виде беловатого или светло-желтого порошка.

[93] Пример 2-2: Получение 2-фтор-3-нитротолуола (FNT) (3) с помощью азотной кислоты

[94] Реактор 1 загружали 2-фтор-3-метилбензолбороновой кислотой (2). В реакторе 1 также был установлен скруббер NaOH для подавления выделения газообразного NO₂. Затем в реактор 1 при комнатной температуре добавляли 1,2-дихлорэтан (10 об.), начинали перемешивание и нагревали содержимое реактора до 70°C. После достижения в реакторе 1 температуры 70°С ± 5°С в реактор загружали HNO₃ (дымящаяся, 90%, 1,3 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°C ± 5°C в течение 8 ч.

[95] Содержимое реакции оставляли охлаждаться до 20°C. В реактор 1 загружали воду (10 об.) и взбалтывали в течение 30 мин. Затем содержимое реактора 1 пропускали через очищающий фильтр и отбирали водную фазу. Затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия (10 об.), перемешивали в течение 30 мин и отбирали водную фазу. Затем добавляли еще водный раствор бикарбоната натрия (10 об.), перемешивали в течение 30 мин и отбирали водную фазу. Затем проводили смену растворителя в органической фазе с 1,2-дихлорэтана на MeOH (8 об.). Добавляли древесный уголь Norix-SX1 (2,5 мас. %) и перемешивали в течение 2 часов. Содержимое реактора фильтровали с целью удаления древесного угля, а фильтр промывали MeOH (2 об.). Содержимое реактора 1 охлаждали до 10°C и добавляли воду (5 об.) в течение 3 ч, поддерживая температуру при 10°C. Содержимое реактора 1 выдерживали при 10°C в течение 30 мин, а затем охлаждали до 1-3°C. Затем твердое содержимое реактора 1 выделяли фильтрацией и промывали смесью MeOH/вода 1:1, предварительно охлажденной до 3°C. Полученное твердое вещество сушили в вакууме при 3°C в течение 16 ч и выделяли 3 в виде бледно-желтого твердого вещества.

[96] Альтернативная очистка дистилляцией: затем 1,2-дихлорэтан удаляли путем концентрирования под пониженным давлением. Полученное коричневое масло очищали дистилляцией при 35 Торр. Продукт перегоняли при 110-120°С и собирали соответствующие фракции с получением светло-зеленой жидкости, которая при комнатной температуре затвердевала, превращаясь в белое твердое вещество.

Пример 3: Проточное получение PIPN HBr из FNT

[97] В данном примере представлен процесс проточного химического процесса в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

[98] Исходный раствор FNT (3) получали путем растворения 100 г (647 ммоль) FNT в 1087 мл ацетонитрила и 12 мл (161 ммоль, 0,25 экв.) трифторуксусной кислоты. В присутствии голубого светодиодного индикатора затем добавляли NBS (143 г, 806 ммоль, 1,25 экв.) при перемешивании, пока раствор не стал гомогенным.

[99] Исходный раствор диэтилфосфита получали путем растворения 33 мл (258 ммоль, 0,40 экв.) диэтилфосфита в 100 мл MeOH и 73 мл (418 ммоль, 2,5 экв.) N, N-диизопропилэтиламина.

[100] Исходный раствор PMEC фосфата получали путем растворения 144 г (648 ммоль, 1,0 экв.) PMEC фосфата в 300 мл MeOH и 281 мл (1611 ммоль, 2,5 экв.) N, N-диизопропилэтиламина. Затем жидкую взвесь фильтровали, а фильтр промывали 100 мл MeOH.

[101] Затем исходные растворы перекачивали через установку для проточных процессов со скоростью 2,85 мл/мин для раствора FNT, 0,46 мл/мин для раствора диэтилфосфита и 1,62 мл/мин для фосфатного раствора PMEC, как показано на фигуре 3. Все реакционные контуры нагревали в регулируемых с помощью термореле водяных банях.

[102] Приведенная выше установка работала в течение приблизительно 4 часов, периодически собирая фракции. Краткий обзор данных по концентрации для потока неочищенного PIPN представлен на фигуре 4. Фракции 11-14 (~600 мл) собирали для кристаллизации.

[103] Для кристаллизации готовили затравочный слой, добавляя 80 мл ацетонитрила и 1,39 г PIPN HBr в реактор ChemGlass объемом 2 л и нагревая до 60°C. Затем неочищенный раствор PIPN добавляли со скоростью добавления 300 мл/ч вместе с концентрированным раствором HBr при 26 мл/ч. После окончания добавления взвесь выдерживали при 60°C в течение 2 часов, затем охлаждали до 25°C в течение 30 минут и выдерживали при этой температуре еще 60 минут.

[104] Затем взвесь фильтровали и твердые частицы промывали 3 х 4 об. ацетонитрила при 55°C. Затем материал сушили под струей азота. Восстановлено 53,55 г PIPN HBr (выход 76%), что составляло 99,9 LCAP и 97,3 вес.% чистоты.

[105] Вышеприведенные примеры являются лишь иллюстративными для вариантов осуществления раскрытых способов, описанных в данном документе, и не предназначены для ограничения раскрытых способов. Вариации и изменения, очевидные для специалиста в данной области, должны находиться в пределах объема и сущности настоящего изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения.

[106] Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, цитируемые в данном документе, настоящим включены в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждая ссылка была отдельно и специально указана для включения в качестве ссылки и изложена в данном документе во всей своей полноте.

[107] Применение форм единственного числа и «по меньшей мере один» и подобных ссылок в контексте описания вариантов осуществления настоящего изобретения (особенно в контексте следующей формулы изобретения) должно толковаться как охватывающее как единственное, так и множественное числа, если иное не указано в данном документе или явно не противоречит контексту. Использование термина «по меньшей мере один», за которым следует список из одного или более элементов (например, «по меньшей мере один из А и В»), следует понимать как означающий один элемент, выбранный из перечисленных элементов (А или В), или любое сочетание двух или более перечисленных элементов (А и В), если иное не указано в данном документе или явно не противоречит контексту. Термины «содержащий», «имеющий», «включающий» и «вмещающий» должны толковаться как открытые термины (т. е. означающие «включая без ограничения»), если не указано иное. Перечисление диапазонов значений в данном документе предназначено лишь для использования в качестве сокращенного способа ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в диапазон, если иное не указано в данном документе, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было приведено в данном документе по отдельности. Все способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано в данном документе или явно не противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или иллюстративных формулировок (например, «такой как»), приведенных в данном документе, предназначено только для лучшего освещения вариантов осуществления настоящего изобретения и не ограничивает объем изобретения, если не заявлено иное. Ни одна формулировка в описании не должна истолковываться как указывающая на какой-либо не заявленный элемент как существенный для практического осуществления изобретения.

Claims (44)

1. Способ синтеза 2-фтор-3-нитротолуола (FNT), включающий:

(a) смешивание 2-фтортолуола с одним или более основаниями и реагентом для борирования с образованием бороновой кислоты; и

(b) смешивание полученной бороновой кислоты с нитратом железа или его гидратом с образованием FNT.

2. Способ по п. 1, в котором одно или более оснований включает диизопропиламид лития (LDA).

3. Способ по п. 2, в котором LDA добавляют в присутствии диизопропиламина (DIPA).

4. Способ по любому одному из пп. 1-3, в котором стадию (a) проводят в полярном апротонном растворителе.

5. Способ по п. 4, в котором полярный апротонный растворитель включает тетрагидрофуран (ТГФ).

6. Способ по любому одному из пп. 1-5, в котором стадию (b) проводят в неполярном растворителе.

7. Способ по п. 6, в котором неполярный растворитель включает циклогексан.

8. Способ по любому одному из пп. 1-7, в котором нитрат железа является гидратированным.

9. Способ по п. 8, в котором нитрат железа имеет формулу Fe(NO₃)₃⋅9H₂O.

10. Способ по любому одному из пп. 1-9, дополнительно включающий обработку продукта из стадии (b) вторым основанием.

11. Способ синтеза 1-(бромметил)-2-фтор-3-нитробензола (FNB), включающий:

(a) смешивание 2-фтор-3-нитротолуола (FNT) со средством для бромирования в присутствии голубого светодиодного индикатора с образованием смеси FNB и 1-(дибромметил)-2-фтор-3-нитробензола (FNBr₂), причем 2-фтор-3-нитротолуол (FNT) получен способом по любому из пп. 1-10;

(b) смешивание смеси FNB/FNBr₂ с диалкилфосфитом с образованием FNB; и

(c) необязательно очистку FNB, образованного на стадии (b), путем (i) промывания FNB диалкилфосфитом и триалкиламином или (ii) экстрагирования FNB с помощью органического растворителя и промывания водным основанием.

12. Способ по п. 11, в котором органический растворитель представляет собой толуол.

13. Способ по любому из пп. 11 или 12, в котором основание представляет собой гидроксид натрия.

14. Способ по любому одному из пп. 11-13, в котором средство для бромирования выбрано из N-бромсукцинимида.

15. Способ по любому одному из пп. 11-14, в котором диалкилфосфит выбран из группы, состоящей из диметилфосфита, диэтилфосфита и их комбинации.

16. Способ синтеза метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPN) или его соли, включающий

(d) смешивание FNB, триалкиламинового основания и фосфатгидрата пиперазинметилкарбоксилата (PMEC) с образованием метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPN) или его соли, где FNB получен способом по любому из пп. 11-15.

17. Способ синтеза метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPN) или его соли, включающий:

(c) смешивание FNT, бензоилпероксида, N-бромсукцинимида и уксусной кислоты при температуре 70-95°C с образованием 1-(бромметил)-2-фтор-3-нитробензола (FNB), где FNT получен способом по любому из пп. 1-10;

(d) необязательно экстрагирование FNB толуолом, промывание FNB водным основным раствором или тем и другим;

(e) смешивание FNB, триалкиламинового основания и фосфатгидрата пиперазинметилкарбоксилата (PMEC) с образованием метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPN) или его соли.

18. Способ по п. 17, в котором FNB экстрагируют с помощью толуола и промывают водным гидроксидом натрия перед стадией (e).

19. Способ по любому одному из пп. 16-18, в котором PIPN образуется в виде гидробромидной соли.

20. Способ по любому одному из пп. 16-19, в котором фосфатгидрат PMEC получают способом, включающим:

(a) смешивание пиперазина и метилхлорформиата с получением PMEC;

(b) смешивание PMEC и 0,5 молярных эквивалентов фосфорной кислоты с образованием фосфатгидрата PMEC; и

(c) необязательно фильтрацию фосфатгидрата PMEC из примеси стадии (b).

21. Способ по п. 20, дополнительно включающий выделение PMEC, образованного на стадии (a), в виде раствора в растворителе, выбранном из метиленхлорида, дихлорэтана, 2-метилтетрагидрофурана и его смеси.

22. Способ по п. 21, в котором выделение проводят путем

(i) промывания полученной PMEC на стадии (a) органическим растворителем;

(ii) модификации pH до 8-14 путем добавления основания с образованием основного водного раствора; и

(iii) экстрагирования PMEC из основного водного раствора стадии (ii) с помощью метиленхлорида, дихлорэтана, 2-метилтетрагидрофурана или их смеси.

23. Способ по любому одному из пп. 20-22, в котором стадию (a) проводят в водном растворе.

24. Способ по любому одному из пп. 20-23, в котором стадию (a) проводят при температуре от 20 до 55°C в течение 1-12 часов.

25. Способ по любому одному из пп. 16-24, в котором триалкиламиновое основание содержит диизопропилэтиламин или триэтиламин.

26. Способ по любому одному из пп. 16-25, в котором перед смешиванием FNB, триалкиламинового основания и фосфатгидрата PMEC способ дополнительно включает добавление диэтилфосфита и триалкиламинового основания и смешивание полученной смеси при температуре 30-65°C.

27. Способ синтеза метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPA), включающий:

(f) смешивание PIPN или его соли, водного раствора неорганического основания и толуола с образованием раствора свободного основания PIPN, где PIPN получен способом по любому из пп. 16-26;

(g) гидрирование раствора свободного основания PIPN в присутствии палладиевого катализатора в растворителе, содержащем толуол и спирт, с образованием неочищенного метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPA), где спирт включает этанол или изопропанол; и

(h) кристаллизацию PIPA из неочищенного PIPA в гептане и толуоле.

28. Способ по п. 27, в котором неорганическое основание включает гидроксид натрия.

29. Способ синтеза гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила

,

включающий:

(i) смешивание PIPA, фенил(6-метилпиридин-3-ил)карбамата (PCAR) и триалкиламинового основания в ацетонитриле и тетрагидрофуране с образованием раствора неочищенного омекамтива мекарбила, где (PIPA) получен способом по любому из пп. 27, 28;

(j) выделение свободного основания омекамтива мекарбила из раствора неочищенного омекамтива мекарбила; и

(k) смешивание выделенного свободного основания омекамтива мекарбила с 2-3 молярными эквивалентами хлористоводородной кислоты в изопропаноле и воде с образованием гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила

.

30. Способ по п. 29, в котором триалкиламиновое основание включает диизопропилэтиламин или триэтиламин.

31. Способ по п. 29 или 30, в котором выделение на стадии (j) включает кристаллизацию свободного основания омекамтива мекарбила путем добавления воды к раствору неочищенного омекамтива мекарбила из стадии (i) и фильтрацию кристаллизованного свободного основания омекамтива мекарбила.

32. Способ по любому одному из пп. 29-31, дополнительно включающий кристаллизацию гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила из изопропанола и воды.

33. Способ по любому одному из пп. 29-32, в котором PCAR или его соль получают способом, включающим смешивание 5-амино-2-метилпиридина (APYR) и фенилхлорформиата в ацетонириле с образованием PCAR или его соли, причем смешивание проводят в отсутствие N-метил-2-пирролидинона (NMP).

34. Способ по п. 33, в котором смешивание проводят при температуре 15-30°C в течение 1-15 часов.

35. Способ по п. 33 или 34, в котором PCAR образуется в виде хлористоводородной соли.

36. Способ по любому одному из пп. 33-35, в котором APYR получают способом, включающим:

(i) гидрирование 2-метил-5-нитропиридина (NPYR) в присутствии палладиевого катализатора с образованием неочищенного APYR; и

(ii) кристаллизацию неочищенного вещества из изопропилацетата и гептана.

37. Способ по п. 36, дополнительно включающий перед стадией (i) промывание NPYR в изопропилацетате водным гидроксидом натрия, а затем смешивание промытого NPYR в изопропилацетате с древесным углем.

38. Способ по любому одному из пп. 33-37, дополнительно включающий перед смешиванием APYR и фенилхлорформиата очистку APYR способом, включающим:

(i) промывку изопропилацетатного раствора неочищенного APYR, причем неочищенный APYR содержит до 10 мас.% APYR гидрохлорида, водным гидроксидом натрия и смешивание промытого APYR с древесным углем с образованием раствора APYR после фильтрации; и

(ii) кристаллизацию APYR из раствора APYR стадии (i) из изопропилацетата и гептана.

39. Способ по любому одному из пп. 33-38, дополнительно включающий кристаллизацию PCAR.

40. Способ синтеза гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила

,

включающий:

(i) смешивание PIPA, трифосгена и триалкиламина в ацетонитриле и тетрагидрофуране с образованием изоцианата PIPA, где (PIPA) получен способом по любому из пп. 27, 28;

(j) смешивание изоцианата PIPA и 5-амино-2-метилпиридина (APYR) с образованием свободного основания омекамтива мекарбила; и

(k) смешивание свободного основания омекамтива мекарбила с 2-3 молярными эквивалентами хлористоводородной кислоты в изопропаноле и воде с образованием гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила.

41. Способ по п. 40, в котором стадию (i) осуществляют посредством непрерывного производства, включающего смешивание первого раствора, содержащего PIPA и триалкиламин в ацетонитриле, и второго раствора, содержащего трифосген в тетрагидрофуране, с использованием чипа микросмесителя и реакционного контура, с образованием изоцианата PIPA.

42. Способ по п. 40 или 41, в котором стадию (j) осуществляют посредством непрерывного производства, включающего смешивание раствора, содержащего изоцианат PIPA, и раствора, содержащего AYPR, с использованием Y-образного смесителя и реакционного контура.

43. Способ получения омекамтива мекарбила или его соли, его гидрата или гидрата его соли, при этом способ включает способ по любому одному из пп. 1-28.

44. Способ по п. 43, в котором омекамтив мекарбил, его соль, его гидрат или гидрат его соли представляет собой гидрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила.