RU2838323C1

RU2838323C1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 2-((4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)МЕТИЛ)-1Н-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА-1

Info

Publication number: RU2838323C1
Application number: RU2024137561A
Authority: RU
Inventors: Елена Владимировна Толкачева; Тагир Ленарович Салахов; Александр Юрьевич Салиев; Алиса Михайловна Краснодубец; Роман Алексеевич Иванов; Владимир Владимирович Чернышов
Filing date: 2024-12-13
Publication date: 2025-04-14

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы

,

где R₁ представляет собой карбоксильную группу или 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил в качестве заместителя: , R₂ представляет собой алкильный (С₁-С₅), циклопропилметильный, пропаргильный, 2,2,2-трифторэтильный или простоэфирный заместитель из ряда:

,

R₃ представляет собой: H, CH₃. Технический результат: синтезированы новые низкомолекулярные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), изобретение позволяет расширить арсенал низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1. 18 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 82 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, медицинской химии, к малым молекулам, эффективным в качестве агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Представленные малые молекулы являются производными 2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазола, функционализированные по положениям 1 и 5 ядра 1H-бензо[d]имидазола, в некоторых случаях - по положению 4 свободного фенильного кольца.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно метаданным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в период с 1975 г по 2016 г число взрослого населения планеты, имеющих избыточный вес, увеличилось втрое, в то время как 34% из них страдали ожирением [1]. С увеличением числа людей с избыточным весом значительно увеличивается число пациентов с предиабетом или сахарным диабетом [2]. Сахарный диабет (СД) - это группа хронических заболеваний с многофакторным патогенезом, характеризующихся нарушением белкового, жирового и/или углеводного обмена в организме на фоне нарушений секреции и/или действия инсулина. Сахарный диабет всегда сопровождается хронической гипергликемией, приводящей к недостатку клеточного питания и высокому риску повреждения микрососудов. При отсутствии лечения СД быстро прогрессирует и вызывает серьёзные проблемы со здоровьем, включая внезапную потерю веса, судороги, глюкозурию, диабетический кетоацидоз, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), ретинопатию, нефропатию, невропатию, вегетативную дисфункцию и т.д. [3].

В настоящее время СД подразделяется на множество различных типов, включая два основных - сахарный диабет 1 типа (СД1) и сахарный диабет 2 типа (СД2), а также другие, более редко встречающиеся типы диабета [4]. Более 95% людей с СД страдают СД2, который до недавнего времени наблюдался только у взрослых, но в настоящее время все чаще встречается у детей [5, 6].

Для лечения СД2 Американская Диабетическая Ассоциация (ADA) рекомендует к применению метформин (класс бигуанидинов) в качестве препарата первой линии, гипогликемические средства группы сульфонилмочевин (например, глипизид, глимепирид, глибурид), агонисты рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARγ, тиазолидиндионы, например, пиоглитиазон), ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза), агонисты рецептора глюканоподобного пептида-1 (ГПП-1, например, семаглутид, лираглутид, албиглутид), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4, например, ситаглиптин, вилдаглиптин), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2, например, дапаглифлозин, эмпаглифлозин) в качестве препаратов второй линии [7-14]. Все вышеописанные классы препаратов действуют через различные первичные механизмы и имеют свои недостатки. В частности, бигуанидины, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, а также ингибиторы α-глюкозидазы имеют ограниченную эффективность и переносимость, приводят к увеличению веса и часто индуцируют развитие гипогликемии [12, 15]. Бигуанидины и ингибиторы α-глюкозидазы также вызывают желудочно-кишечные расстройства и лактоацидоз, что ещё больше ограничивает их применение. Частое применение тиазолидиндионов может привести к отёкам и анемии. Ингибиторы ДПП-4 имеют ограниченную эффективность и неоднозначно влияют на сердечно-сосудистую систему человека [16, 17]. Ингибиторы НГЛТ-2 являются относительно новым классом препаратов, механизм действия которых заключается в ингибировании реабсорбции глюкозы в почках и, тем самым, снижении уровня глюкозы в крови, однако, их применение может быть связано с кетоацидозом и инфекциями мочевыводящих путей [18, 19].

Среди агонистов рецептора ГПП-1, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), присутствуют пептидные аналоги гормона ГПП-1, такие как эксенатид (Eli Lilly, 2005), лираглутид (Novo Nordisk, 2009), дулаглутид (Eli Lilly, 2014), семаглутид (Novo Nordisk, 2016), албиглутид (GlaxoSmithKline, 2014). Стоит отметить, что с точки зрения контроля гликемии и снижения веса, семаглутид статистически превосходит другие пептидные агонисты рецептора ГПП-1, но в то же время биодоступность семаглутида при пероральном применении составляет менее 1% [20-22]. Имеющиеся в продаже агонисты рецептора ГПП-1 представляют собой препараты, вводимые путём подкожной инъекции.

Таким образом, в настоящее время, за исключением агонистов рецептора ГПП-1 и ингибиторов НГЛТ-2, лекарственные средства имеют ограниченную эффективность. В то же время, наиболее эффективные препараты - агонисты рецептора ГПП-1 вводятся путём инъекций, а единственный препарат, доступный для перорального применения - семаглутид, имеет в таком случае низкую биодоступность [22].

Первые три клинических кандидата - низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1 были разработаны лишь в 2018-2019 гг. Так, в 2018 г компаниями Pfizer и Eli Lilly были представлены дануглипрон (PF-06882961) и орфорглипрон ((LY3502970), соответственно [23-26]. В 2019 г компанией Pfizer был также представлен ещё один клинический кандидат - лотиглипрон (PF-07081532). К сожалению клинические испытания лотиглипрона были приостановлены на ранних стадиях из-за повышения уровня печёночных ферментов у испытуемых, что может говорить о потенциальной гепатотоксичности препарата. Дануглипрон, в свою очередь, показывал более обнадёживающие результаты, однако на стадии IIb клинических испытаний были обнаружены частые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта при двукратном применении препарата ежедневно. В настоящее время компания приостановила клинические испытания препарата, назначаемого дважды в день, однако, препарат, назначаемый один раз в день, находится на I стадии клинических испытаний. Орфоглипрон в настоящее время находится на стадии III клинических испытаний. Структуры всех трёх клинических кандидатов представлены в Таблице 1.

Таким образом, остаётся потребность в легко проводимой профилактике и/или лечении кардиометаболических и сопутствующих заболеваний, а также в пополнении арсенала низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1, с целью поиска новых, возможно более эффективных, клинических кандидатов.

Целью настоящего изобретения является разработка новых низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1, которые потенциально могут найти применение в качестве препаратов для борьбы с ожирением и СД2 (сахарный диабет II типа).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время существует неудовлетворённая медицинская потребность, связанная с лечением СД2. В последнее время рекомендации по лечению СД2 претерпели ряд изменений, предыдущие алгоритмы лечения СД2 опирались на исследования, доказывающие необходимость достижения жёстких показателей гликемии с целью предупреждения развития макро- и микрососудистых осложнений. В настоящее время возможностей для лечения СД2 стало значительно больше ввиду появления новых классов лекарственных препаратов, которые не только расширяют возможности достижения целевых значений гликемии, но и положительно влияют на факторы сердечно-сосудистого риска (например, ожирение), а также характеризуются улучшенным профилем безопасности в сравнении с многими менее современными препаратами. Так, агонисты рецептора ГПП-1 - наиболее яркий пример инновационных препаратов с доказанной эффективностью в терапии пациентов с СД2. На настоящий момент к клиническому применению одобрены лишь пептидные агонисты рецептора ГПП-1, непригодные для перорального применения. Однако, некоторые низкомолекулярные агонисты рецептора ГПП-1 в настоящий момент времени проходят клинические испытания, и, вероятно, в обозримом будущем, один из известных препаратов или клинических кандидатов будет одобрен к применению.

В этой связи было исследовано несколько подходов, проведён поиск и анализ источников информации из общедоступного уровня техники до даты испрашиваемого приоритета.

Как уже было упомянуто ранее, первые низкомолекулярные агонисты рецептора ГПП-1 появились в 2018-2019 гг - дануглипрон (2018, Pfizer), орфоглипрон (2018, Eli Lilly) и лотиглипрон (2019, Pfizer), структуры которых представлены в Таблице 1. С точки зрения медицинской химии лотиглипрон является регидифицированным аналогом дануглипрона и, вероятно, наличие метилендиоксифенильного фрагмента в его структуре позволяет избежать энтропийных потерь при образовании комплекса белок-лиганд, так как соединение изначально находится в более ближней к активной конформации, по сравнению с дануглипроном. Вероятно, поэтому лотиглипрон обладает несколько меньшей полумаксимальной эффективной концентрацией (EC₅₀ = 0,96 nM и EC₅₀ = 1,1 nM для лотиглипрона и дануглипрона, соответственно, Таблица 1). Несмотря на то, что лотиглипрон является немного более активным, чем дануглипрон, последний представляется более удачным в контексте разработки аналогов на его основе, так как он не имеет в своей структуре вышеупомянутый метилендиоксифенильный фрагмент, который, вероятнее всего, является токсикофором и ответственен за повышение уровня ферментов печени, так как в ходе метаболизма он, вероятно, гидролизуется с образованием соответствующего катехола и кетона.

Механизм действия дануглипрона основан на связывании с рецептором ГПП-1 и его последующей активации, ведущей к опосредованному аденилатциклазой производству циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), повышению уровня Ca²⁺, активации ERK1/2 и β-аррестина 1-го и 2-го типов, а также активации некоторых других клеточных механизмов. В бета-панкреатических клетках повышение уровня цАМФ приводит к увеличению транскрипции гена проинсулина, а приток Ca²⁺ вызывает слияние внутриклеточных инсулинсодержащих гранул с плазматической мембраной, опосредуя секрецию инсулина. Активация рецептора ГПП-1 также способствует пролиферации и выживанию бета-клеток, в том числе посредством активации ERK1/2 и β-аррестина 1-го и 2-го типов. Важно, что активация β-аррестиновых путей также приводит к интернализации и десенсибилизации рецептора [27]. Дануглипрон является так называемым смещённым агонистом, и в гораздо меньшей степени активирует β-аррестиновые сигнальные пути по сравнению с нативным лигандом, при той же эффективности в контексте увеличения уровня внутриклеточного цАМФ [23, 28]. Было доказано, что агонисты рецептора ГПП-1, селективно повышающие внутриклеточную концентрацию цАМФ, не активируя β-аррестиновые клеточные пути и не вызывая интернализацию рецептора, заметно активнее стимулируют секрецию инсулина бета-панкреатическими клетками [29]. Был сделан вывод о том, что применение таких высокоинтенсивных агонистов, потенциально требующих меньшие дозы введения для достижения терапевтического эффекта, способно снизить частоту появления дозозависимых гастроэнтерологических нежелательных эффектов, а также потенциально избежать издержек, связанных с толерантностью, которая ассоциирована с высокими дозами агонистов.

В период 2019-2024 гг различными научными группами и фармацевтическими компаниями было получено и описано свыше 5000 структурных аналогов дануглипрона, некоторые из которых являются примечательными в рамках настоящего изобретения.

Предложенные в изобретении малые молекулы, агонисты рецептора ГПП-1 являются новыми, ранее не описанными, эффект которых в отношении активации рецептора ГПП-1 ранее не исследовался (как в тестах на способность повышать уровень внутриклеточного цАМФ, так и на способность вызывать активацию β-аррестина и интернализацию рецептора (DERET-тест)).

Проанализировав патентные источники, содержащие данные по известным на настоящий момент низкомолекулярным агонистам рецептора ГПП-1, наиболее близкой структуры к заявляемым в настоящем изобретении соединениям формулы (I) можно отметить нижеследующую заявку.

Патентная заявка WO2022078407A1 от 21.04.2022 «Heterocyclic GLP-1 agonists» [30], выбранная в качестве прототипа, в которой в качестве формулы Маркуша I заявлено:

,

где - представляет собой одинарную или двойную связь, каждый их Х¹, Х², Х³, Х⁴, Х⁵, Х⁶, Х⁷ и Х⁸ выбраны независимо из следующих атомов или групп атомов - С, СН, СR^w, N, при условии, что по крайней мере два, но не более четырёх из Х¹-Х⁸ представляют собой атом N, каждый из R^w независимо выбирается из нижеследующих групп - галоген, CN, алкильная С₁-С₆, галогеналкильная С₁-С₆, алкоксиалкильная С₁-С₆, галогеналкокси С₁-С₃.

Заместитель Т¹ выбирается из следующих групп: -Т³ и -L^a-(CR^xR^x)_q-T³, Т³, в свою очередь выбирается из следующих групп - -N(R^s)C(=O)R^z, -N(R^s)C(=O)OR^z, -N(R^s)C(=O)N(R^s)R^z, -N(R^s)S(O)_1-2R^z, -N(R^s)S(=NR^s)(=O)R^z, -S(O)_1-2R^z, -P(=O)R^z1R^z2, -C(=O)OH, -C(=O)N(R^s)R^z, -S(O)_1-2N(R^s)R^z, -S(=NR^s)(=O)N(R^s)R^z или гетероарильный заместитель, который необязательно может быть замещён R^v в количестве 1-4 групп и необязательно содержит эндоциклическую группу из списка - -С(=О)- =С(ОН)- -S(O)₂- или 5-10-членный гетероциклоалкильный заместитель, который обязательно содержит эндоциклическую группу из следующих - -С(=О)-, =С(ОН)-, -S(O)₂-, однако необязательно содержит радикалы R^v в количестве 1-4 групп или гетероалкильный заместитель С1-С6, замещённый ОН-группой и необязательно замещённый радикалами R^v в количестве 1-2 групп. Группа L^a представляет собой связь, -NH-, -N(C_1-3-алкил)-, -O- или S(O)_0-2, q равно 0, 1, 2 или 3, при условии, что когда q равно 0, то L^a не является связью, каждый R^x независимо выбирается из следующих групп - водорода, (C₁-С₆)алкил и (С₃-С₈)-циклоалкил или пара R^x, взятая вместе с атомом углерода, к которому присоединён каждый из них, образует (C₃-C₈)-кольцо. Радикалы R^z, R^z1, R^z2 каждый независимо выбирается из группы - водорода; (C_1-C₆)-алкила, необязательно замещённого до четырёх групп R^v, R^z3 и -L^b-R^z3 или R^z1, R^z2, взятые вместе с атомом фосфора, к которому присоединён каждый, образуют кольцо, включающее в себя 5-8 кольцевых атомов, причём из 0-2 кольцевых атомов (в дополнение к фосфору, присоединённому к R^z1, R^z2), представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из: O, S и N, причём кольцо необязательно замещено 1-3 независимо выбранными (C₁-C₆)-алкильными группами. Группа L^b представляет собой цепь C₁-С₃, необязательно замещённую до четырёх групп R^v, R^z3 выбирают из группы: (C₃-C₆)-циклоалкильного заместителя, 3-6-членного гетероциклоалкильного, (C₆-C₁₀)-арильного и 5-10-членного гетероарильного, каждый из которых необязательно замещён до четырёх групп R^v. Каждая индивидуальная группа R^v независимо выбирается из: (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-галоалкил, (C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₆)-галоалкокси, CN и галоген.

Заместитель Т² представляет собой водород или (C₁-C₆)-алкил, который необязательно замещён группами - (C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₄)-тиоалкокси, (C₁-C₆)-галоалкокси, S(O)₂(C₁-C₆-алкил), (C₂-C₆)-циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, где каждый из (C₃-C₆)-циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, фенила или 5-6-членного гетероарила необязательно замещён до четырёх групп R^т, каждая из которых независимо выбрана из: OH, SH, CN, NO₂, галогена, (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₆)-алкенила, (C₂-C₆)-алкинила, (C₁-C₆)-галогеналкила, (C₁-С₆)-цианоалкил, (С₁-С₆)-гидроксиалкил, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-галогеналкокси, (С₃-С₆)-циклоалкил, амино, (С₁-С₆)-алкиламино и ди-(С₁-С₆)-алкиламино.

Линкер L¹ представляет собой связь или углеродную цепь C₁-C₃, которая необязательно замещена до трёх групп R^L, линкер L² представляет собой связь, -O-, -S(O)_0-2- или -NH-, а каждый R^L выбирается независимо из: галогена, (C₁-C₃)-алкил и (C₁-C₃)-галогеналкил; или пара заместителей R^L на одном и том же атоме углерода или на соседних атомах углерода, взятых вместе с атомом(-ами), к которому(-ам) присоединён(-ами) каждый, образует (C₃-C₆)-кольцо;

Кольцо А выбирается из нижеследующих групп:

, ,

где n1 = 0, 1, 2, W¹ представляет собой CR^Y1 или атом N, а W² представляет собой CR^Y2 или атом N, L^w представляет собой углеродную цепь С₁-С₃, mm представляет собой место прикрепления к L², а nn - место прикрепления к L³. Кольцо А также выбирается из фенилена, необязательно замещённого до четырёх групп R^Y, 5-6-членных гетероциклов, необязательно замещённых до трёх групп R^Y, частично ненасыщенными моноциклическими заместителями С5-С8, необязательно замещённых до четырёх групп R^Y.

Каждая индивидуальная группа R^Y независимо выбирается из: галогена, CN, OH, оксо, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₃)-галогеналкила, (C₁-C₃)-алкокси и (C₁-С₃)-галоалкокси, а каждый индивидуальный R^Y1 и R^Y2 независимо выбираются из: водорода, галогена, CN, OH, (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₃)-галогеналкила, (C₁-C₃)-алкокси и (C₁-C₃)-галогеналкокси. Когда W¹ представляет собой CR^Y1, а W2 - CR^Y2, группы R^Y1 и R^Y2, взятые вместе, образуют углеродную цепь C₁-C₄, в которой одно из СН₂-звеньев необязательно замещено гетероатомом, выбранным из группы: O, S, NH, N(C₁-С₃)алкил, L³ представляет собой связь.

Кольцо В представляет собой одно из нижеследующих:

,,,,,

где - представляет собой одинарную или двойную связь, aa представляет собой место присоединения к L³, каждый из B¹, B², B³, B⁴ независимо выбираются из групп CR¹ или N, каждый из B^5а и B^5b независимо выбирается из атомов С и N, каждый из B^6a, B^6b, B^6c независимо выбирается из групп - O, S, CR¹, NR^N, N. Полагается, что как минимум один из ряда B^5а, B^5b, B^6a, B^6b, B^6c является независимо выбранным гетероатомом и как минимум один из этого же ряда - является С или CR¹, а кольцо, включающее B^5а, B^5b, B^6a, B^6b, B^6c - гетероциклическое. Группы B⁷ и B⁸независимо выбираются из -О-, -NR^N-, -C(R¹)₂-, В⁹ является N или CR^aa, nb - равняется 0 или 1, B¹⁰, B¹¹, B¹² представляют собой CR¹ или N. Каждый R¹ выбирается из группы: водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-галогеналкила, (C₁-С₃)-алкил-(С₃-С₆)-циклоалкил, (С₁-С₃)-алкил-(3-5-членный гетероциклоалкил) и -С(O)NR²R³. Каждый из R¹, R² независимо выбирается из водорода и (C₁-C₆)-алкильного заместителя, каждый R^N выбирается из группы: водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-галогеналкил, С(=О)(C₁-C₆)-алкил, S(O)₂(C₁-C₆)-алкил, C(=O)O(C₁-C₆)-алкил. Заместители R^aa, R^ab, R^ac каждый независимо выбираются из группы: водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-галогеналкил.

Линкер L⁴ представляет собой связь или группу -Z¹-Z²-*, где * представляет собой точку прикрепления к кольцу С. Группы Z¹ и Z² независимо выбираются из: связи, NH, -N((C₁-C₆)-алкил), O, C(=O), S(O)_0-2 и углеродной цепи C₁-С₃, необязательно замещённой до двух групп R^с при условии, что Z¹ и Z² не являются связями; кроме того, при условии, что когда Z¹ представляет собой NH, -N((C₁-C₆)-алкил), -O- или -S-, то Z² представляет собой связь, C(=O), S(O)_1-2 или углеродную цепь C₁-С₃, необязательно замещённую до двух групп R^с; и когда Z² представляет собой NH, -N((C₁-C₆)-алкил), -O- или -S-, тогда Z¹ представляет собой связь, C(=O), S(O)_1-2 или углеродную цепь C₁-С₃, необязательно замещённую до двух групп R^с, каждый R^с выбирается независимо из группы: галогены, (C₁-C₆)-алкил и (C₁-C₃)-галогеналкил, или пара R^с, взятая вместе с атомом углерода, к которому присоединён каждый из них, образует (C₃-C₈)-циклоалкильное кольцо.

Кольцо С выбирают из фенила, 5-6-членного гетероарила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₅-С₁₀)-бициклоалкила, 5-10-членного бициклогетероарила и 3-6-членного гетероциклоалкила.

Каждый из заместителей R^b независимо выбирается из группы: (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-галогеналкила, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-галогеналкокси, галогена, (C₃-C₄)-циклоалкила и CN; b - это целое число, выбранное из диапазона 0-3.

Недостатком наиболее близкого аналога (прототипа) является использование многостадийного синтеза целевых соединений, в том числе металл-катализируемых реакций, что значительно сказывается на технологичности получения данных кандидатов, их чистоты и коммерческой стоимости.

В настоящий момент времени основной задачей в области разработки препаратов - низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1, как средств для борьбы с ожирением и СД2, является поиск полноценного кандидата, обладающего высокой активностью в сочетании с низкой токсичностью, хорошим фармакокинетическим профилем, который позволит успешно пройти все фазы клинических испытаний и быть впоследствии одобренным к применению. На данный момент времени, лишь орфоглипрон (Таблица 1) проходит III фазу клинических испытаний и имеет хорошие шансы стать полноценным лекарственным препаратом. Однако, орфоглипрон имеет ряд, как минимум, два серьёзных недостатка - многостадийный синтез целевого препарата и наличие в структуре целевого соединения двух стереоцентров, значительно сказывающийся на технологичности получения данного кандидата и, соответственно, его цене.

Целью настоящего технического решения является разработка новых низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1, обладающих высокой активностью в отношении выбранной мишени и характеризующихся сравнительно более простым методом получения, кристалличностью полупродуктов синтеза и их повышенной универсальностью с точки зрения создания широкого химического пространства структурных аналогов и потенциальной возможности повышения технологичности процесса производства целевых субстанций, удовлетворяющих целевому профилю для данного класса фармацевтических препаратов.

В результате проведённого анализа уровня техники можно сделать вывод о том, что предлагаемое изобретение может быть признано соответствующим критериям патентоспособности «новизна» и «изобретательский уровень» до даты испрашиваемого приоритета.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявителем предложены новые низкомолекулярные агонисты рецептора ГПП-1, обладающие целевой функциональной активностью в отношении рецептора ГПП-1 в экспериментах in vitro (методом оценки накопления цАМФ). Представлен оригинальный способ синтеза целевых соединений, а также данные по исследованиям их функциональной активности в отношении рецептора ГПП-1 в экспериментах in vitro.

Техническим результатом от реализации заявленного изобретения являются:

- синтез новых агонистов рецептора ГПП-1, производных 2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазола с доказанной функциональной активностью в экспериментах in vitro.

Техническая проблема может заключаться в необходимости расширения арсенала низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1.

Для поиска новых, более эффективных по сравнению с известными, агонистов рецептора ГПП-1, используя принцип биоизостерических замен и фармакофорного подобия, авторы настоящего изобретения предложили структуры новых агонистов рецептора ГПП-1 - производных 2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазола. Принципиально важной модификацией прототипных молекул стало смещение -СООН функции из положения 6 ядра 1Н-бензо[d]имидазола в положение 5, а также замена карбоксильной функции на 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ильный заместитель. Авторы настоящего изобретения широко варьировали заместители в положении 1 ядра 1Н-бензо[d]имидазола, делая акцент на группах, увеличивающих значение Fsp³ (отношение sp³-гибридных атомов углерода к общему числу атомов углерода в молекуле) до ~0,3 целевых агонистов, что является благоприятным показателем для потенциального лекарственного препарата.

Представленные в настоящем изобретении соединения общей формулы I(1-17) оказывают ярко-выраженный эффект активации рецептора ГПП-1 на репортерной клеточной тест-системе в микромолярном диапазоне концентраций, что говорит о наличии целевой функциональной активности у настоящего хемотипа в целом. Это позволяет утверждать, что предложенное авторами решение технической проблемы обладает ценностью, а также представляет собой перспективное направление для дальнейших, более детальных исследований фармакологической активности представителей данного хемотипа и установления глубоких взаимосвязей структура-активность с целью выявления пригодного кандидата для дальнейших клинических испытаний.

Основная гипотеза настоящего изобретения заключается в том, что

- препараты на основе новых низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1 (производных 2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазола), обладающие функциональной активностью в отношении выбранной мишени в относительно низких действующих концентрациях, пополнят арсенал известных агонистов рецептора ГПП-1, направленных на борьбу с ожирением и СД2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР, ТАБЛИЦ, ИНЫХ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 представлена общая схема синтеза 1-замещённых метил 2-(хлорометил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилатов.

На фигуре 2 представлена общая схема синтеза производных 5-(2-(хлорометил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола.

На фигуре 3 представлена схема синтеза 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина.

На фигуре 4 представлена схема синтеза 4-((4-метилбензил)окси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина.

На фигуре 5 представлена схема синтеза целевых соединений I(1-10) - агонистов рецептора ГПП-1.

На фигуре 6 представлена схема синтеза целевых соединений I(11-13) - агонистов рецептора ГПП-1.

На фигуре 7 представлена схема синтеза целевых соединений I(14-16) - агонистов рецептора ГПП-1.

На фигуре 8 представлена схема синтеза целевого соединения I(17) - агониста рецептора ГПП-1.

На фигуре 9 представлена оценка функциональной активности соединений I(3) и I(11) в отношении рецептора ГПП-1 на репортерной клеточной тест-системе.

В таблице 1 представлены структуры первых трёх низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1 - кандидатов в лекарственные препараты.

В таблице 2 представлены структуры соединений формулы I(1-17) по примерам в соответствии с настоящим изобретением.

В таблице 3 представлены экспериментальные значения полумаксимальных эффективных концентраций ЕС₅₀ соединений формулы I(1-17) и Дануглипрона.

ОБЪЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Указанный технический результат достигается совокупностью существенных признаков, представленной в формуле изобретения, где заявлены молекулы - производные 2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазола, содержащие в положении 5 ядра 1H-бензо[d]имидазола карбоксильную группу или 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ильный заместитель, являющиеся низкомолекулярными агонистами рецептора ГПП-1 и охарактеризованные общей формулой (I), как указано ниже.

В одной неограничивающей реализации изобретения предложено соединение формулы (I):

I (1 - 17),

где R ₁ представляет собой карбоксильную группу или 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил в качестве заместителя:

,

R ₂ представляет собой алкильный (С₁-С₅), циклопропилметильный, пропаргильный, 2,2,2-трифторэтильный или простоэфирный заместитель из ряда:

,

R ₃ представляет собой: H, CH₃,

где I (1 - 17) представляют собой:

I (1 - 17)	R ₁	R ₂	R ₃
1			H
2			H
3			H
4			H
5			H
6			H
7			H
8			H
9			H
10			H
11			CH₃
12			CH₃
13			CH₃
14			H
15			H
16			H
17			CH₃

В одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

I(1)

2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (1).

Ещё в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:

I(2)

2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (2).

I(3)

2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (3).

I(4)

2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-бутил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (4).

I(5)

2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-неопентил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (5).

I(6)

2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-циклопропилметил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (6).

I(7)

2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (7).

I(8)

2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (8).

I(9)

2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (9).

I(10)

2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-этоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (10).

I(11)

2-((4-(4-((4-метилбензил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (11).

I(12)

2-((4-(4-((4-метилбензил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (12).

I(13)

2-((4-(4-((4-метилбензил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (13).

I(14)

5-(2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол (14).

I(15)

5-(2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол (15).

I(16)

5-(2-((4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол (16).

I(17)

3-метил-5-(2-((4-(4-((4-метилбензил)окси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол (17).

Ещё в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), представляющее собой производное 1,5-дизамещённого 1Н-бензо[d]имидазола, содержащего в положении 2 гетероцикла (4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метильный или (4-(4-(4-метилбензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метильный заместитель, являющееся низкомолекулярным агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

Множество соединений по примерам в соответствии с настоящим изобретением представлены в Таблице 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и общая терминология.

Далее будут приведены ссылки на определённые варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Подразумевается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объём настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалисту в данной области известны многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается изложенными в данном документе способами и материалами. В случае, если один или несколько из включённых литературных ссылок, патентов и аналогичных материалов отличается от или противоречит данной заявке, включая, в частности, определённые термины, использование терминов, описанные приёмы и т.п., преимущественную силу имеет настоящая заявка.

Далее следует принять во внимание, что определённые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления изобретения, могут быть представлены также совместно в одном варианте. И наоборот, разнообразные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления изобретения, могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.

Для описания настоящего изобретения используются следующие термины.

Все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют такое значение, какое обычно понимается специалистами в области, к которой относится изобретение, если не указано иное. Все патенты и публикации, на которые имеются ссылки в данном документе, полностью включены в изобретение посредством ссылки.

В контексте данного документа будут применяться следующие определения, если не указано иное. В целях предложенного изобретения химические элементы обозначены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, и Справочником по химии и физике, 75-й выпуск, 1994 и т.д.

В тех случаях, когда термин конкретно не определён, этот термин имеет принятое специалистами в данной области значение и означает, что этот термин в данном контексте используется для описания настоящего изобретения.

Термин «соединение», как он используется в настоящем документе, если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому в данном документе, включая таутомеры, где это применимо в контексте. Согласно его использованию в контексте, термин «соединение» обычно относится к единственному соединению. Отмечается, что при описании настоящих соединений, среди прочих, описано множество заместителей и связанных с ними вариантов. Специалисту в данной области понятно, что молекулы, которые описаны в настоящем документе, представляют собой стабильные соединения, как это обычно предусматривается далее.

Термин «интермедиат» обозначает в контексте данного документа промежуточное вещество (не являющееся целевой, конечной молекулой) из которого далее синтезируют целевую молекулу в одну или несколько стадий.

Термин «линкер» обозначает в контексте настоящего документа атом или группу атомов, соединяющих два указанных фрагмента в единую молекулу. В частности, из числа упоминаемых в документе можно отметить «функциональная группа гидроксамовой кислоты, связанная через метиленовый линкер с положением 5 гетероцикла», обозначающее, что два фрагмента - гетероцикл и -C(O)NHOH связаны друг с другом посредством СН₂-группы.

Термин «сопряжённый» обозначает в контексте данного документа связанный, посредством сопряжения - образования в структуре молекулы единого делокализованного электронного облака в результате перекрывания негибридизованных р-орбиталей.

Термин «незамещённый» будет обозначать углеродный остов, замещённый только атомами водорода.

Термин «замещённый» (каждый заместитель является независимым от любого другого заместителя) также будет обозначать в своём контексте использование заместителей при углеродных атомах, отличных от атома водорода.

Термин «функциональная группа» подразумевает собой структурный фрагмент (атом или группу атомов) указанной органической молекулы, определяющий её химические свойства. В качестве функциональных групп, упоминаемых в контексте настоящего документа можно отметить функциональную группу гидроксамовой кислоты (-С(О)NHOH), наличие которой в молекуле определяет её кислотные свойства, а также определённые химические свойства, например, способность к хелатированию ионов металла в активном сайте фермента.

Термин «заместитель» подразумевает собой атом или группу атомов, связанных с упоминаемым ароматическим, алифатическим или гетероароматическим остовом посредством связи углерод-углерод или углерод-гетероатом. Примерами заместителей, среди прочих, являются н-пропил, метоксиэтил, бензил, пиперазин-1-ил, пиримидин-2-ил и т.д.

Термин «арил» будет обозначать в своём контексте циклический и ароматический углеводородный радикал, предпочтительно C₆, который может содержать заместители при углеродных атомах. Примерами арильных групп являются, среди прочих, фенил, нафтил и т.д.

Термин «алкил» будет обозначать в своём контексте циклический или ациклический углеводородный радикал, содержащий неисчислимое количество углеродных атомов. Примерами алкильных и циклоалкильных групп являются, среди прочих, н-бутил, неопентил, циклопропилметил и т.д.

Термин «гетероцикл» будет обозначать в своём контексте пятичленный или шестичленный циклический ароматический или неароматический остов, содержащий один или более гетероатомов (атомов отличных от углерода и водорода, например, азот и кислород). В контексте настоящего документа данный термин в основном относится к (гетеро)ароматическим системам 1Н-бензо[d]имидазола, содержащего заместители в положениях 1, 2 и 5 ядра гетероцикла, 2,4-дизамещённого пиримидина, 1,4-дизамещённого пиперазина. В то же время «ядром» гетероцикла будет обозначаться гетероциклический остов, как основа, не содержащая заместителей при атомах углерода или гетероатомах, например, пиримидин, пиперазин, 1Н-бензо[d]имидазол.

Термин «химическая модификация» подразумевает под собой направленное изменение химического состава указанной молекулы посредством химических превращений с целью синтеза новых соединений.

Термин «эффективный» используется для описания количества соединения, композиции или компонента, которое, при использовании в контексте его предназначения, приводит в предполагаемому результату. Термин «эффективный» охватывает все другие термины, относящееся к эффективному количеству или эффективным концентрациям, которые иным образом описаны или использованы в настоящей заявке.

Термин «агонист» подразумевает собой химическое соединение, которое при взаимодействии с рецептором изменяет его состояние, приводя к биологическому отклику. В контексте настоящего документа данный термин подразумевает собой агонист рецептора ГПП-1 (GLP-1).

Термин «полумаксимальная эффективная концентрация (ЕС₅₀)» подразумевает собой концентрацию целевого соединения (агониста), которая вызывает эффект, равный половине максимального возможного для данного соединения (агониста) после истечения некоторого промежутка времени. В контексте настоящего документа данная величина используется в качестве характеристики мощности и эффективности действия агониста.

Термин «пациент» используется в описании для обозначения животного, предпочтительно человека, или одомашненного животного, которому проводят лечение, включая профилактическое лечение, с помощью композиций в соответствии с настоящим изобретением. При лечении таких инфекций, состояний или заболеваний, которые являются специфическими для конкретного животного, такого как пациент-человек, термин «пациент» относится к конкретным животным, включая домашних животных, таких как собаки или кошки, грызуны, или сельскохозяйственных животных, таких как лошадь, корова, овца и т.д. В основном, в настоящем изобретении термин «пациент» относится к пациенту-человеку, если другое не указано или не подразумевается из контекста использования термина.

Термины «лечение», «лечить» или «подвергать лечению» и т.д., как используется в настоящем документе, относятся к какому-либо действию, обеспечивающему благоприятное воздействие на пациента, которому могут быть введены настоящие соединения.

Для описания настоящего изобретения используются следующие обозначения.

Ac - Acyl (ацил)

ADA - American Diabetes Association (Американская Диабетическая Ассоциация)

ADMET - «Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity» (Абсорбция, Распределение, Метаболизм, Экскреция и Токсичность)

Boc - tert-Butyloxycarbonyl (трет-бутилоксикарбонил)

Bu - Butyl (бутил)

CAS - Chemical abstracts service (химическая реферативная служба)

CDI - N,N’-Carbonyldiimidazole (карбонилдиимидазол)

DIPEA - diisopropylethylamine (диизопропилэтиламин)

EС₅₀ - Half maximal effective concentration (полумаксимальная эффективная концентрация)

ESI - Electrospray ionization (ионизация электрораспылением)

Et - Ethyl (этил)

EWG - Electron withdrawing group (электроноакцепторная группа)

FDA - Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов)

HATU - Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium

HRMS - High-resolution mass spectrometry (масс-спектрометрия высокого разрешения)

Me - Methyl (метил)

Ph - Phenyl (фенил)

PPARγ - Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (агонисты рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами)

Pr - Propyl (пропил)

TBD - 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene (1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен)

TsCl - Tosyl chloride (пара-толуолсульфонилхлорид)

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГПП-1 - Глюканоподобный пептид-1 (GLP-1)

ДМСО - Диметилсульфоксид

ДМФА - Диметилформамид

ДПП-4 - Дипептидилпептидаза-4

ИЮПАК (IUPAC) - International Union of Pure and Applied Chemistry (Международный союз теоретической и прикладной химии)

НГЛТ-2 - Натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа

СД - Сахарный диабет

СД 2 - Сахарный диабет II типа

ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания

ТГФ - Тетрагидрофуран

ТСХ - Тонкослойная хроматография

ТФУ - Трифторуксусная кислота

цАМФ - Циклический аденозинмонофосфат

ЯМР - Ядерно-магнитный резонанс

ОБЩИЕ ПОДХОДЫ

Далее описана общая схема синтеза заявленных соединений. Немаловажным является то, что синтез предложенных авторами настоящего изобретения агонистов рецептора ГПП-1 характеризуется высокой эффективностью и возможностью построения библиотек структурно схожих соединений.

Вкратце, соединения по настоящему изобретению синтезируют в соответствии с общей схемой, представленной ниже.

Основной идеей синтеза заявленных соединений I(1-17) является сочетание двух предварительно полученных ключевых блоков - 1,2,5-тризамещённого 1Н-бензо[d]имидазольного блока (схема синтеза представлена на Фигурах 1, 2) с 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидиновым или 4-((4-метилбензил)окси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидиновым (схема синтеза представлена на Фигурах 3, 4), с их последующим щелочным гидролизом (схема сочетания и гидролиза представлена на Фигурах 5-8).

Все полученные вышеописанными подходами соединения общей формулы I(1-17) далее исследовались на активирующую рецептор ГПП-1 способность на репортерной клеточной тест-системе. Показано, что все полученные соединения общей формулы I(1-17) обладают целевой функциональной активностью в микромолярном диапазоне концентраций (Таблица 3), на Фигуре 9 дополнительно представлены репрезентативные кривые зависимости доза-эффект для соединений I(3) и I(11) (как одного из наименее и наиболее активных представителей, соответственно). Препарат сравнения - Дануглипрон (PF-06882961, Selleckchem, США) в аналогичных условиях эксперимента также показал активность в отношении рецептора ГПП-1 в наномолярном диапазоне концентраций, что коррелирует с представленными в литературе данными. Соединения общей формулы I(1-17) обладают менее ярким эффектом в отношении целевой мишени, что в основном связано с их строением. Во-первых, соединения общей формулы I(1-17) содержат остаток незамещённого или 4-метилзамещённого бензилового спирта, в то время, как Дануглипрон содержит остаток 2,4-(EWG)₂-дизамещённого бензилового спирта. Во-вторых, большинство соединений общей формулы I(1-17), содержат не столь привилегированные заместители у атома азота в ядре 1Н-бензо[d]бензимидазола (отсутствие 4-5-членных О-гетероциклов). Однако, немаловажным является тот факт, что все представленные в настоящем изобретении соединения показывают активирующий рецептор ГПП-1 эффект (при наличии положительного и отрицательного контролей), что напрямую свидетельствует о том, что соединения общей формулы I(1-17), а также их производные внутри предложенного хемотипа - являются агонистами рецептора ГПП-1. В связи с этим актуальным является получение ряда производных агонистов общей формулы I(1-17) с целью улучшения профиля целевой функциональной активности до уровня Дануглипрона, или превышающей его.

В представленном в настоящем изобретении ряду агонистов общей формулы I(1-17) все соединения обладают целевой активностью в отношении рецептора ГПП-1 в интервале от 2 до 10 мкМ (Таблица 3). Несомненными соединениями-лидерами являются кислоты I(11-13), содержащие остаток 4-метилзамещённого бензилового спирта, что ещё раз указывает на важность наличия заместителей в остатке бензилового спирта в структуре агонистов. Получение агонистов I(14-17), содержащих в положении 5 ядра 1Н-бензо[d]бензимидазола 3-метил-1,2,4-оксадиазольный заместитель, несмотря на наличие активности, является менее рентабельным, чем получение их НООС-аналогов, в связи с менее технологичной схемой их синтеза. В ряду НООС-агонистов I(1-10), содержащих остаток незамещённого бензилового спирта, стоит отметить, что наличие атома кислорода в заместителе у атома азота в ядре 1Н-бензо[d]бензимидазола (соединения I(9-10)) и/или большой радиус этого заместителя (соединения I(4-5)) - положительно влияют на активирующую рецептор ГПП-1 способность.

Таким образом, соединения общей формулы I(1-17) представляют собой новые агонисты рецептора ГПП-1, обладающие целевой активностью в микромолярном диапазоне концентраций. Заявленные соединения общей формулы I(1-17) обладают технологичной и эффективной схемой синтеза, позволяющей расширять ряд производных внутри предложенного хемотипа за счёт консервативных медицинско-химических трансформаций. Представленные в настоящем изобретении соединения обладают потенциалом в разработке новых низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1, и, таким образом, они обладают ценностью для научного сообщества, заинтересованного в разработке низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1 в качестве средств для борьбы с ожирением и СД2.

Все задействованные реактивы были получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки, если не указано иного. Растворители были подготовлены к использованию согласно распространённым методикам (перегонка над подходящим осушителем).

Спектры ядерно-магнитного резонанса ЯМР ¹Н и ¹³С зарегистрированы на ЯМР-спектрометре Bruker Avance Neo 400 МГц (400.1, 100.6 МГц соответственно) в растворах CDCl₃, ДМСО-d₆ с использованием 0.05% (H₃C)₄Si в качестве внешнего или внутреннего стандарта. Химические сдвиги δ выражены в миллионных долях (ppm); кратность: с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; дд, дублет дублетов; тт, триплет триплетов; дт, дублет триплетов; тд, триплет дублетов; ддд, дублет дублетов дублетов; м, мультиплет; уш.с, уширенный синглет; константы спин-спинового взаимодействия J указаны в герцах [Гц]. Структура всех представленных соединений установлена путём анализа спектров ЯМР ¹Н и ¹³С с привлечением двумерных {¹Н-¹³С} корреляционных ЯМР спектров (HSQC, HMBC). ВЭЖХ-МС анализ проводили на хроматографе «Vanquish Flex» (Thermo Scientific, США) с диодно-матричным детектором «DAD FG» (Thermo Scientific, США) и одноквадрупольным масс-спектрометрическим детектором «ISQ EM» (Thermo Scientific, США). Разделение определяемых соединений проводили на колонке Agilent Poroshell 120 EC-C18 (100 мм⋅2.0 мм, размер частиц 1.9 мкм) в следующих хроматографических условиях: с 0 по 7 мин - элюирование от 5% до 95% подвижной фазы Б, с 7 по 13 мин - элюирование в 95% подвижной фазы Б, с 13 по 17 мин - уравновешивание хроматографической колонки в 95% подвижной фазы А. Подвижная фаза А - 0.1% муравьиная кислота в воде, подвижная фаза Б - 0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле. Температура колонки - 40°С. Объем вводимой пробы - 1 мкл, скорость потока - 0.3 мл/мин. Для ионизации образцов использовали источник ионизации электрораспылением. Детектировали ионы положительной полярности в режиме регистрации полного ионного тока, диапазон регистрируемых масс 50-700 m/z. Регистрацию спектров поглощения проводили на диодно-матричном детекторе на 4 длинах волн: 210 нм, 240 нм, 280 нм, 300 нм. Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) регистрировали с использованием масс-спектрометра Bruker maXis II 4G ETD и хроматографа UltiMate 3000, оснащённого колонкой Acclaim RSLC 120 C18 (2.2 мкм, 2.1⋅100 мм). Режим регистрации спектра: ионизация электрораспылением (ESI) с полным сканированием в диапазоне m/z от 100 до 1500, тандемная регистрация масс-спектра (МС/МС) с выбором трёх наиболее интенсивных молекулярных ионов; диссоциация, индуцированная столкновениями (CID) при 10-40 эВ; и азот в качестве газа столкновения. Для лиофилизации веществ использовали компактную настольную лиофильную сушку LABCONCO FreeZone 2.5L (для этого образец предварительно замораживали в морозильной камере на -80°С в течении 1 ч, сублимация проводилась 12 ч, остаточное давление 0.003 мбар). Для ТСХ анализа применяли хроматографические пластины Merck TLC Silica gel 60 F254, детектирование веществ производили при помощи УФ-лампы на длине волны 254 нм (SPECTROLINE, CM-10A, USA), стандартными растворами для проявления (нингидрина, перманганата калия и фосфорномолибденовой кислоты). Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле (60-200 mesh, Sisco).

Каждый способ представлен со ссылкой на конкретное соединение или группу соединений, дополнительные детали синтеза представлены на Фигурах 1-8. Все пронумерованные соединения I(1-17) в рамках настоящего изобретения (см. Таблицу 2), входящие в предлагаемую структуру Маркуша, обозначенную формулой (I), а также интермедиаты их синтеза могут быть синтезированы относительно легко, используя напрямую способы, которые были изложены. В некоторых случаях для некоторых предпочтительных вариантов осуществления представлено больше подробностей синтеза, чтобы предоставить такие сведения, которые могут служить в качестве модели для синтеза ряда других соединений, описанных в данном документе.

Следуя способам синтеза, представленным далее и как описано выше, следующие соединения были синтезированы по аналогии в соответствии с установленным общим способом, очищены стандартными хроматографическими способами и охарактеризованы данными ¹H и ¹³C ЯМР, ВЭЖХ-МС, HRMS. Структуры соединений I(1-17) представлены в Таблице 2.

Притязания по формуле изобретения подтверждаются приведёнными примерами реализации заявляемого изобретения, но не ограничиваются ими.

ПРИМЕРЫ

Пример 1.

Получение метил 4-фтор-3-нитробензоата

Навеску 3-нитро-4-фторбензойной кислоты (6 г, 32,4 ммоль, 1 экв) растворяли в 60 мл метанола в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. В полученный раствор добавляли концентрированную серную кислоту (360 мкл, 6,4 ммоль, 0.2 экв). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой при интенсивном перемешивании в течение 28 ч, ход реакции контролировали ТСХ (элюент - гексан:EtOAc = 1:1). После окончания реакции, реакционную смесь растворяли в 100 мл EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (3⋅30 мл). Органическую фазу собирали и сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании, после чего осушитель отфильтровывали на водоструйном насосе, растворитель упаривали при пониженном давлении на роторном испарителе, твёрдый остаток сушили в глубоком вакууме с образованием метил 4-фтор-3-нитробензоата в виде белого порошка с выходом 6,2 г, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.66 (1H, дд, J = 7.2, 2.2 Гц, 2-CH), 8.25 (1H, ддд, J = 8.7, 4.2, 2.2 Гц, 6-CH), 7.32 (1H, дд, J = 10.2, 8.7 Гц, 5-CH), 3.90 (3H, с, 8-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 164.06 (C-7), 158.04 (C-4, д, J^F = 271.6 Гц), 137.33 (C-3, д, J^F = 5.5 Гц), 136.49 (C-6, д, J^F = 9.9 Гц), 127.81 (C-2, д, J^F = 2.0 Hz), 127.26 (C-1, д, J^F = 2.0 Hz), 118.77 (C-5, д, J^F = 21.4 Hz), 52.88 (C-8).

Пример 2.

Получение метил 4-(метиламино)-3-нитробензоата

Навеску метил 4-фтор-3-нитробензоата (300 мг, 1,51 ммоль, 1 экв) растворяли в 10 мл CH₂Cl₂ в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании в атмосфере N₂. К полученному раствору добавляли метиламин (1510 мкл, 3,02 ммоль, 2 экв), наблюдали окрашивание раствора в жёлтый цвет. Далее, к полученному раствору добавляли DIPEA (526 мкл, 3,02 ммоль, 2 экв), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере N₂, ход реакции контролировали ТСХ (элюент - гексан:EtOAc = 4:1). После завершения реакции, реакционную смесь последовательно промывали деионизированной водой (2·10 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (1⋅20 мл), органическую фазу собирали и сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании, после чего осушитель отфильтровывали на водоструйном насосе, растворитель упаривали при пониженном давлении на роторном испарителе. Твёрдый остаток очищали флэш-колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - гексан:EtOAc = 4:1, фракции, содержащие целевой продукт, собирали, растворитель упаривали досуха на роторном испарителе при пониженном давлении, остаток сушили в глубоком вакууме с образованием соответствующего метил 4-(метиламино)-3-нитробензоата в виде ярко-жёлтого порошка (300 мг, 95%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃,δ): 8.81 (1H, д, J = 2.0 Гц, 2-CH), 8.27 (1H, уш.с., NH), 8.01 (1H, ддд, J = 9.0, 2.1, 0.7 Гц, 6-CH), 6.79 (1H, д, J = 9.0 Гц, 5-CH), 3.83 (3H, с, 8-CH₃), 3.02 (3H, д, J = 5.1 Гц, 1'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 165.63 (C-7), 148.50 (C-3), 136.40 (C-2), 131.38 (C-1), 129.43 (C-6), 117.20 (C-4), 113.12 (C-5), 52.08 (C-8), 29.91 (C-1').

Пример 3.

Получение метил 4-(этиламино)-3-нитробензоата

Получен способом, описанном в Примере 2 из метил 4-фтор-3-нитробензоата и этиламина (70% водного раствора) в виде ярко-жёлтого порошка с выходом 330 мг, 98%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.81 (1H, д, J = 2.1 Гц, 2-CH), 8.20 (1H, уш.с., NH), 7.98 (1H, ддд, J = 9.0, 2.1, 0.7 Гц, 6-CH), 6.79 (1H, д, J = 9.0 Гц, 5-CH), 3.83 (3H, с, 8-CH₃), 3.34 (2H, кд, J = 7.2, 5.1 Гц, 1'-CH₂), 1.33 (3H, т, J = 7.2 Гц, 2'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 165.63 (C-7), 147.63 (C-3), 136.32 (C-2), 131.19 (C-1), 129.54 (C-6), 117.06 (C-4), 113.45 (C-5), 52.06 (C-8), 37.94 (C-1'), 14.22 (C-2').

Пример 4.

Получение метил 4-(пропиламино)-3-нитробензоата

Получен способом, описанном в Примере 2 из метил 4-фтор-3-нитробензоата и н-пропиламина в виде ярко-жёлтого порошка с выходом 400 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.81 (1H, д, J = 2.1 Гц, 2-CH), 8.30 (1H, уш.с., NH), 7.97 (1H, ддд, J = 9.0, 2.1, 0.7 Гц, 6-CH), 6.79 (1H, д, J = 9.1 Гц, 5-CH), 3.83 (3H, с, 8-CH₃), 3.26 (2H, тд, J = 7.2, 5.3 Гц, 1'-CH₂), 1.72 (2H, секстет, J = 7.3 Гц, 2'-CH₂), 1.00 (3H, т, J = 7.4 Гц, 3'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 165.66 (C-7), 147.81 (C-3), 136.30 (C-2), 131.16 (C-1), 129.57 (C-6), 116.99 (C-4), 113.52 (C-5), 52.08 (C-8), 44.96 (C-1'), 22.15 (C-2'), 11.52 (C-3').

Пример 5.

Получение метил 4-(бутиламино)-3-нитробензоата

Получен способом, описанном в Примере 2 из метил4-фтор-3-нитробензоата и н-бутиламина в виде ярко-жёлтого порошка с выходом 250 мг, 98%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.81 (1H, с, 2-CH), 8.28 (1H, уш.с., NH), 7.98 (1H, дд, J = 9.1, 2.1 Гц, 6-CH), 6.80 (1H, д, J = 9.1 Гц, 5-CH), 3.63 (3H, с, 8-CH₃), 3.29 (2H, тд, J = 7.1, 5.2 Гц, 1'-CH₂), 1.71-1.64 (2H, м, 3'-CH₂), 1.47-1.38 (2H, м, 2'-CH₂), 0.93 (3H, т, J = 7.4 Гц, 4'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 165.66 (C-7), 147.79 (C-3), 136.30 (C-2), 131.19 (C-1), 129.57 (C-6), 116.99 (C-4), 113.50 (C-5), 52.06 (C-8), 42.97 (C-1'), 30.87 (C-3'), 20.19 (C-2'), 13.72 (C-4').

Пример 6.

Получение метил 4-(неопентиламино)-3-нитробензоата

Получен способом, описанном в Примере 2 из метил 4-фтор-3-нитробензоата и неопентиламина в виде ярко-жёлтого порошка с выходом 480 мг, 98%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.82 (1H, д, J = 2.1 Гц, 2-CH), 8.50 (1H, уш.с., NH), 7.96 (1H, ддд, J = 9.1, 2.1, 0.7 Гц, 6-CH), 6.82 (1H, д, J = 9.1 Гц, 5-CH), 3.83 (3H, с, 8-CH₃), 3.07 (2H, д, J = 5.3 Гц, 1'-CH₂), 1.01 (9H, с, 3'-CH₃, 4'-CH₃, 5'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 165.66 (C-7), 148.24 (C-3), 136.32 (C-2), 131.11 (C-1), 129.62 (C-6), 116.86 (C-4), 113.54 (C-5), 54.94 (C-8), 52.07 (C-1'), 31.85 (C-2'), 27.55 (C-3', C-4', C-5').

Пример 7.

Получение метил 4-(циклопропилметиламино)-3-нитробензоата

Получен способом, описанном в Примере 2 из метил 4-фтор-3-нитробензоата и циклопропилметиламина в виде ярко-жёлтого порошка с выходом 400 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.81 (1H, д, J = 2.1 Гц, 2-CH), 8.35 (1H, уш.с., NH), 7.97 (1H, ддд, J = 9.0, 2.1, 0.7 Гц, 6-CH), 6.76 (1H, д, J = 9.0 Гц, 5-CH), 3.83 (3H, с, 8-CH₃), 3.14 (1H, дд, J = 7.0, 4.9 Гц, 1'-CH₂), 1.17-1.08 (1H, м, 2'-CH), 0.63-0.59 (2H, м, 3'-CH₂, 4'-CH₂), 0.30-0.26 (2H, м, 3'-CH₂, 4'-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 165.64 (C-7), 147.54 (C-3), 136.29 (C-2), 131.20 (C-1), 129.53 (C-6), 117.07 (C-4), 113.55 (C-5), 52.06 (C-8), 48.25 (C-1'), 10.22 (C-2'), 3.85 (C-3', C-4').

Пример 8.

Получение метил 4-(пропаргиламино)-3-нитробензоата

Получен способом, описанном в Примере 2 из метил 4-фтор-3-нитробензоата и пропаргиламина в виде ярко-жёлтого порошка с выходом 380 мг, 98%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.84 (1H, д, J = 2.0 Гц, 2-CH), 8.37 (1H, уш.с., NH), 8.06 (1H, ддд, J = 9.0, 2.1, 0.7 Гц, 6-CH), 6.93 (1H, д, J = 9.0 Гц, 5-CH), 4.11 (2H, дд, J = 5.8, 2.5 Гц, 1'-CH₂), 3.84 (3H, с, 8-CH₃), 2.27 (1H, т, J = 2.5 Гц, 3'-CH). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 165.43 (C-7), 146.57 (C-3), 136.43 (C-2), 132.19 (C-1), 129.29 (C-6), 118.49 (C-4), 113.74 (C-5), 78.00 (C-2'), 72.96 (C-3'), 52.19 (C-8), 32.79 (C-1').

Пример 9.

Получение метил 4-(2,2,2-трифторэтиламино)-3-нитробензоата

Получен способом, описанном в Примере 2 из метил 4-фтор-3-нитробензоата и 2,2,2-трифторэтиламина в виде ярко-жёлтого порошка с выходом 400 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.84 (1H, д, J = 2.1 Гц, 2-CH), 8.48 (1H, уш.с., NH), 8.07 (1H, дд, J = 9.0, 1.5 Гц, 6-CH), 6.92 (1H, д, J = 9.0 Гц, 5-CH), 4.01-3.93 (2H, м, 1'-CH₂), 3.85 (3H, с, 8-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 165.11 (C-7), 146.54 (C-3), 136.65 (C-2), 132.77 (C-1), 129.33 (C-6), 124.21 (C-2', к, J^F = 280.0 Гц), 119.61 (C-4), 113.23 (C-5), 52.29 (C-8), 44.64 (C-1', к, J^F = 34.9 Гц).

Пример 10.

Получение метил 4-(метоксиэтил)-3-нитробензоата

Получен способом, описанном в Примере 2 из метил 4-фтор-3-нитробензоата и метоксиэтиламина в виде ярко-жёлтого порошка с выходом 400 мг, 98%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.81 (1H, д, J = 2.1 Гц, 2-CH), 8.45 (1H, уш.с., NH), 7.98 (1H, ддд, J = 9.0, 2.1, 0.7 Гц, 6-CH), 6.81 (1H, д, J = 9.0 Гц, 5-CH), 3.83 (3H, с, 8-CH₃), 3.64-3.61 (2H, м, 2'-CH₂), 3.49-3.45 (2H, м, 1'-CH₂), 3.37 (3H, с, 4'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 165.61 (C-7), 147.69 (C-3), 136.30 (C-2), 131.50 (C-1), 129.51 (C-6), 117.30 (C-4), 113.50 (C-5), 70.14 (C-2'), 59.13 (C-4'), 52.09 (C-8), 42.94 (C-1').

Пример 11.

Получение метил 4-(этоксиэтил)-3-нитробензоата

Получен способом, описанном в Примере 2 из метил 4-фтор-3-нитробензоата и этоксиэтиламина в виде ярко-жёлтого порошка с выходом 350 мг, 98%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.82 (1H, д, J = 2.0 Гц, 2-CH), 8.50 (1H, уш.с., NH), 7.98 (1H, ддд, J = 9.0, 2.1, 0.7 Гц, 6-CH), 6.81 (1H, д, J = 9.0 Гц, 5-CH), 3.83 (3H, с, 8-CH₃), 3.68-3.66 (2H, м, 2'-CH₂), 3.52 (2H, к, J = 7.0 Гц, 4'-CH₂), 3.49-3.45 (2H, м, 1'-CH₂), 1.18 (3H, т, J = 7.0 Гц, 5'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 165.63 (C-7), 147.73 (C-3), 136.27 (C-2), 131.49 (C-1), 129.51 (C-6), 117.24 (C-4), 113.56 (C-5), 67.95 (C-2'), 66.88 (C-4'), 52.08 (C-8), 43.07 (C-1'), 15.08 (C-5').

Пример 12.

Получение метил 3-амино-4-(метиламино)бензоата

Навеску метил 4-(метиламино)-3-нитробензоата (300 мг, 1,43 ммоль, 1 экв) растворяли в смеси ТГФ:МеОН:Н₂О (6:3:1 по объёму) в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. К полученному раствору последовательно добавляли твёрдый NH₄Cl (385 мг, 7,15 ммоль, 5 экв) и порошкообразное Fe (240 мг, 4,29 ммоль, 3 экв). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течении 5 ч, ход реакции контролировали ТСХ, элюент - гексан:EtOAc = 4:1. После окончания реакции, осадок отфильтровывали через слой целита на водоструйном насосе. Фильтрат разбавляли деионизированной H₂O, целевой продукт экстрагировали EtOAc (3⋅30 мл), органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (1⋅30 мл), после чего сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании. Осушитель отфильтровывали на водоструйном насосе, фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении на роторном испарителе с образованием целевого технического метил 3-амино-4-(метиламино)бензоата в виде тёмно-зелёного порошка с выходом 230 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.54 (1H, дд, J = 8.3, 1.9 Гц, 6-CH), 7.33 (1H, д, J = 2.0 Гц, 2-CH), 6.52 (1H, д, J = 8.3 Гц, 5-CH), 3.78 (3H, с, 8-CH₃), 2.85 (3H, с, 1'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.57 (C-7), 144.05 (C-3), 132.16 (C-1), 124.39 (C-6), 118.86 (C-4), 117.94 (C-2), 108.86 (C-5), 51.57 (C-8), 30.46 (C-1'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 181.1 [M + H]⁺; вычислено C₉H₁₃N₂O₂ ⁺ 181.1.

Пример 13.

Получение метил 3-амино-4-(этиламино)бензоата

Получен способом, описанном в Примере 12 из метил 4-(этиламино)-3-нитробензоата в виде тёмно-зелёного порошка с выходом 220 мг, 80%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.51 (1H, дд, J = 8.3, 2.0 Гц, 6-CH), 7.34 (1H, д, J = 2.0 Гц, 2-CH), 6.53 (1H, д, J = 8.3 Гц, 5-CH), 3.77 (3H, с, 8-CH₃), 3.37 (3H, уш.с., NH, NH₂), 3.15 (2H, кв, J = 7.1 Гц, 1'-CH₂), 1.25 (3H, т, J = 7.2 Гц, 2'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.50 (C-7), 142.92 (C-3), 132.01 (C-1), 124.32 (C-6), 118.88 (C-4), 118.15 (C-2), 109.49 (C-5), 51.56 (C-8), 38.31 (C-1'), 14.68 (C-2'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 195.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₀H₁₅N₂O₂ ⁺ 195.1.

Пример 14.

Получение метил 3-амино-4-(пропиламино)бензоата

Получен способом, описанном в Примере 12 из метил 4-(пропиламино)-3-нитробензоата в виде тёмно-зелёного порошка с выходом 310 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.51 (1H, дд, J = 8.3, 2.0 Гц, 6-CH), 7.34 (1H, д, J = 2.0 Гц, 2-CH), 6.53 (1H, д, J = 8.3 Гц, 5-CH), 3.77 (3H, с, 8-CH₃), 3.27 (3H, уш.с., NH, NH₂), 3.07 (2H, т, J = 7.1 Гц, 1'-CH₂), 1.64 (2H, секстет, J = 7.4 Гц, 2'-CH₂), 0.96 (3H, т, J = 7.4 Гц, 3'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.52 (C-7), 143.10 (C-3), 131.88 (C-1), 124.42 (C-6), 118.68 (C-4), 118.26 (C-2), 109.42 (C-5), 51.57 (C-8), 45.55 (C-1'), 22.58 (C-2'), 11.67 (C-3'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 209.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₁H₁₇N₂O₂ ⁺ 209.1.

Пример 15.

Получение метил 3-амино-4-(бутиламино)бензоата

Получен способом, описанном в Примере 12 из метил 4-(бутиламино)-3-нитробензоата в виде тёмно-зелёного порошка с выходом 190 мг, 85%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.51 (1H, дд, J = 8.4, 1.9 Гц, 6-CH), 7.34 (1H, д, J = 1.9 Гц, 2-CH), 6.52 (1H, д, J = 8.4 Гц, 5-CH), 3.77 (3H, с, 8-CH₃), 3.38 (3H, уш.с., NH, NH₂), 3.10 (2H, т, J = 7.1 Гц, 1'-CH₂), 1.63-1.56 (2H, м, 3'-CH₂), 1.44-1.34 (2H, м, 2'-CH₂), 0.90 (3H, т, J = 7.3 Гц, 4'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.52 (C-7), 143.14 (C-3), 131.91 (C-1), 124.40 (C-6), 118.67 (C-4), 118.23 (C-2), 109.39 (C-5), 51.55 (C-8), 43.46 (C-1'), 31.47 (C-3'), 20.34 (C-2'), 13.88 (C-4'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 223.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₉N₂O₂ ⁺ 223.1.

Пример 16.

Получение метил 3-амино-4-(неопентиламино)бензоата

Получен способом, описанном в Примере 12 из метил 4-(неопентиламино)-3-нитробензоата в виде тёмно-зелёного порошка с выходом 380 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.51 (1H, дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 6-CH), 7.34 (1H, д, J = 2.0 Гц, 2-CH), 6.52 (1H, д, J = 8.4 Гц, 5-CH), 3.76 (3H, с, 8-CH₃), 3.46 (3H, уш.с., NH, NH₂), 2.87 (2H, с, 1'-CH₂), 0.95 (9H, с, 3'-CH₃, 4'-CH₃, 5'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.53 (C-7), 143.95 (C-3), 131.74 (C-1), 124.58 (C-6), 118.49 (C-2), 118.28 (C-4), 109.15 (C-5), 55.22 (C-8), 51.54 (C-1'), 31.75 (C-2'), 27.69 (C-3', C-4', C-5'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 237.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₃H₂₁N₂O₂ ⁺ 237.3.

Пример 17.

Получение метил 3-амино-4-(циклопропилметиламино)бензоата

Получен способом, описанном в Примере 12 из метил 4-(циклопропилметиламино)-3-нитробензоата в виде тёмно-зелёного порошка с выходом 280 мг, 80%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.50 (1H, дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 6-CH), 7.34 (1H, д, J = 1.9 Гц, 2-CH), 6.49 (1H, д, J = 8.3 Гц, 5-CH), 3.73 (3H, с, 8-CH₃), 3.45 (3H, уш.с., NH, NH₂), 2.95 (2H, д, J = 6.9 Гц, 1'-CH₂), 1.12-1.02 (1H, м, 2'-CH), 0.54-0.50 (2H, м, 3'-CH₂, 4'-CH₂), 0.22-0.18 (2H, м, 3'-CH₂, 4'-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.52 (C-7), 143.05 (C-3), 132.06 (C-1), 124.26 (C-6), 118.79 (C-4), 117.99 (C-2), 109.35 (C-5), 51.56 (C-8), 48.81 (C-1'), 10.71 (C-2'), 3.59 (C-3', C-4'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 221.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₇N₂O₂ ⁺ 221.1.

Пример 18.

Получение метил 3-амино-4-(пропаргиламино)бензоата

Получен способом, описанном в Примере 12 из метил 4-(пропаргиламино)-3-нитробензоата в виде тёмно-зелёного порошка с выходом 280 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.53 (1H, дд, J = 8.3, 2.0 Гц, 6-CH), 7.36 (1H, д, J = 1.9 Гц, 2-CH), 6.63 (1H, д, J = 8.3 Гц, 5-CH), 3.93 (2H, д, J = 2.5 Гц, 1'-CH₂), 3.78 (3H, с, 8-CH₃), 2.19 (1H, т, J = 2.4 Гц, 3'-CH). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.35 (C-7), 141.38 (C-3), 133.06 (C-1), 123.85 (C-6), 120.47 (C-4), 118.23 (C-2), 110.46 (C-5), 80.21 (C-2'), 71.91 (C-3'), 51.66 (C-8), 33.41 (C-1'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 205.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₁H₁₃N₂O₂ ⁺ 205.1.

Пример 19.

Получение метил 3-амино-4-(2,2,2-трифторэтиламино)бензоата

Получен способом, описанном в Примере 12 из метил 4-(2,2,2-трифторэтиламино)-3-нитробензоата в виде тёмно-зелёного порошка с выходом 320 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.52 (1H, дд, J = 8.4, 1.9 Гц, 6-CH), 7.39 (1H, д, J = 2.0 Гц, 2-CH), 6.61 (1H, д, J = 8.3 Гц, 5-CH), 4.28 (1H, уш.с., NH), 3.82-3.71 (2H, м, 1'-CH₂), 3.79 (3H, с, 8-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.14 (C-7), 141.05 (C-3), 132.82 (C-1), 124.81 (C-2', кв, J^F = 279.5 Гц), 124.13 (C-6), 121.08 (C-4), 119.34 (C-2), 110.22 (C-5), 51.75 (C-8), 45.51 (C-1', кв, J^F = 33.9 Гц). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 249.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₀H₁₂F₃N₂O₂ ⁺ 249.1.

Пример 20.

Получение метил 3-амино-4-(метоксиэтил)бензоата

Получен способом, описанном в Примере 12 из метил 4-(метоксиэтил)-3-нитробензоата в виде тёмно-зелёного порошка с выходом 290 мг, 85%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.60 (1H, дд, J = 8.3, 2.0 Гц, 6-CH), 7.43 (1H, д, J = 1.9 Гц, 2-CH), 6.62 (1H, д, J = 8.3 Гц, 5-CH), 3.87 (3H, с, 8-CH₃), 3.70-3.67 (2H, м, 2'-CH₂), 3.54 (3H, уш.с., NH, NH₂), 3.42 (3H, с, 4'-CH₃), 3.39-3.36 (2H, м, 1'-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.46 (C-7), 142.67 (C-3), 132.41 (C-1), 124.12 (C-6), 119.28 (C-4), 118.06 (C-2), 109.68 (C-5), 70.78 (C-2'), 58.81 (C-4'), 51.59 (C-8), 43.23 (C-1'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 225.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₁H₁₇N₂O₃ ⁺ 225.1.

Пример 21.

Получение метил 3-амино-4-(этоксиэтил)бензоата

Получен способом, описанном в Примере 12 из метил 4-(этоксиэтил)-3-нитробензоата в виде тёмно-зелёного порошка с выходом 275 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.50 (1H, дд, J = 8.3, 2.0 Гц, 6-CH), 7.33 (1H, дд, J = 1.9 Гц, 2-CH), 6.53 (1H, д, J = 8.3 Гц, 5-CH), 3.77 (3H, с, 8-CH₃), 3.65-3.62 (2H, м, 2'-CH₂), 3.48 (2H, кв, J = 7.0 Гц, 4'-CH₂), 3.29-3.26 (2H, м, 1'-CH₂), 1.16 (3H, т, J = 7.0 Гц, 5'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.50 (C-7), 142.71 (C-3), 132.68 (C-1), 123.98 (C-6), 119.20 (C-4), 117.85 (C-2), 109.63 (C-5), 68.66 (C-2'), 66.49 (C-4'), 51.57 (C-8), 43.38 (C-1'), 15.16 (C-5'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 239.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₉N₂O₃ ⁺ 239.1.

Пример 22.

Получение метил 2-(хлорометил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата

Навеску технического метил 3-амино-4-(метиламино)бензоата (220 мг, 1,2 ммоль, 1 экв) растворяли в 5 мл безводного ТГФ при комнатной температуре в круглодонной колбе и атмосфере N₂ при интенсивном перемешивании. Полученный раствор охлаждали до 0°С, после чего по каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида (145 мкл, 1,83 ммоль, 1,5 экв) в 2 мл безводного ТГФ. Затем в раствор одной порцией добавляли DIPEA (320 мкл, 1,83 ммоль, 1,5 экв) и реакционную смесь перемешивали в течение часа, постепенно поднимая температуру до комнатной, ход реакции контролировали ТСХ, элюент - элюент - CH₂Cl₂ (нас. NH₃). После окончания реакции, раствор упаривали при пониженном давлении на роторном испарителе, а образовавшийся маслянистый остаток сушили в глубоком вакууме, после чего растворяли его в 10 мл ледяной CH₃COOH. Полученный раствор нагревали при 90°С с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течении 1 ч, ход реакции контролировали ВЭЖХ-УФ-МС. После окончания реакции смесь помещали в 50 мл холодной деионизированной воды, полученный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃ до pH = 8, после чего целевой технический продукт экстрагировали EtOAc (3⋅30 мл). Органическую фазу сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании, после чего осушитель отфильтровывали на водоструйном насосе, фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении на роторном испарителе. Твёрдый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - гексан:EtOAc (градиент от 4:1 до 1:1). Фракции, содержащие целевой продукт объединяли, растворитель упаривали при пониженном давлении на роторном испарителе, остаток сушили в глубоком вакууме и, после, лиофилизировали с образованием метил 2-(хлорометил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде светло-жёлтого порошка с выходом 165 мг, 55%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.39 (1H, с, 4-CH), 7.99 (1H, д, J = 8.6 Гц, 7-CH), 7.31 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6-CH), 4.78 (2H, с, 10-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 3.83 (3H, с, 1'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.39 (C-8), 150.84 (C-2), 141.68 (C-4a), 139.28 (C-7a), 125.11 (C-7), 124.96 (C-5), 122.70 (C-4), 109.22 (C-6), 52.14 (C-9), 36.65 (C-10), 30.53 (C-1'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 239.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₁H₁₂ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 239.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 239.0633 [M + H]⁺; вычислено C₁₁H₁₂ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 239.0509.

Пример 23.

Получение метил 2-(хлорометил)-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата

Получен способом, описанном в Примере 22 из метил 3-амино-4-(этиламино)бензоата в виде светло-жёлтого порошка с выходом 160 мг, 55%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.40 (1H, д, J = 1.6 Гц, 4-CH), 7.98 (1H, дд, J = 8.6, 1.6 Гц, 7-CH), 7.33 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 4.78 (2H, с, 10-CH₂), 4.27 (2H, кв, J = 7.3 Гц, 1'-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 1.46 (3H, т, J = 7.3 Гц, 2'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.40 (C-8), 150.38 (C-2), 141.97 (C-4a), 138.22 (C-7a), 125.04 (C-7), 124.89 (C-5), 122.81 (C-4), 109.48 (C-6), 52.14 (C-9), 36.59 (C-10), 39.44 (C-1'), 15.06 (C-2'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 253.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₄ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 253.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 253.0777 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₄ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 253.0666.

Пример 24.

Получение метил 2-(хлорометил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата

Получен способом, описанном в Примере 22 из метил 3-амино-4-(пропиламино)бензоата в виде светло-оранжевого порошка с выходом 230 мг, 60%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.40 (1H, дд, J = 1.6, 0.7 Гц, 4-CH), 7.97 (1H, дд, J = 8.6, 1.6 Гц, 7-CH), 7.32 (1H, дд, J = 8.6, 0.7 Гц, 6-CH), 4.78 (2H, с, 10-CH₂), 4.19-4.15 (2H, м, 1'-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 1.88 (2H, секстет, J = 7.4 Гц, 2'-CH₂), 0.96 (3H, т, J = 7.4 Гц, 3'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.40 (C-8), 150.64 (C-2), 141.89 (C-4a), 138.63 (C-7a), 125.00 (C-7), 124.86 (C-5), 122.78 (C-4), 109.70 (C-6), 52.15 (C-9), 46.16 (C-1'), 36.64 (C-10), 23.21 (C-2'), 11.44 (C-3'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 267.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₃H₁₆ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 267.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 267.0940 [M + H]⁺; вычислено C₁₃H₁₆ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 267.0822.

Пример 25.

Получение метил 2-(хлорометил)-1-бутил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата

Получен способом, описанном в Примере 22 из метил 3-амино-4-(бутиламино)бензоата в виде светло-оранжевого порошка с выходом 145 мг, 60%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.40-8.39 (1H, м, 4-CH), 7.97 (1H, дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 7-CH), 7.32 (1H, дд, J = 8.6, 0.7 Гц, 6-CH), 4.77 (2H, с, 10-CH₂), 4.21-4.18 (2H, м, 1'-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 1.86-1.78 (2H, м, 3'-CH₂), 1.43-1.33 (2H, м, 2'-CH₂), 0.93 (3H, т, J = 7.4 Гц, 4'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.40 (C-8), 150.59 (C-2), 141.90 (C-4a), 138.60 (C-7a), 124.99 (C-7), 124.86 (C-5), 122.78 (C-4), 109.66 (C-6), 52.13 (C-9), 44.46 (C-1'), 36.64 (C-10), 31.90 (C-3'), 20.26 (C-2'), 13.67 (C-4'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 281.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₄H₁₈ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 281.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 281.1085 [M + H]⁺; вычислено C₁₄H₁₈ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 281.0979.

Пример 26.

Получение метил 2-(хлорометил)-1-неопентил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата

Получен способом, описанном в Примере 22 из метил 3-амино-4-(неопентиламино)бензоата в виде светло-оранжевого аморфного порошка с выходом 240 мг, 50%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.40 (1H, дд, J = 1.5, 0.6 Гц, 4-CH), 7.95 (1H, дд, J = 8.6, 1.6 Гц, 6-CH), 7.35 (1H, дд, J = 8.7, 0.6 Гц, 7-CH), 4.84 (2H, с, 10-CH₂), 4.06 (2H, с, 1'-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 1.00 (9H, с, 3'-CH_3,4'-CH₃, 5'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.34 (C-8), 151.68 (C-2), 141.87 (C-4a), 139.79 (C-7a), 124.83 (C-5), 124.77 (C-7), 122.58 (C-4), 111.13 (C-6), 55.50 (C-1'), 52.13 (C-9), 37.30 (C-10), 34.91 (C-2'), 28.60 (C-3', C-4', C-5'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 295.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₅H₂₀ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 295.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 295.1265 [M + H]⁺; вычислено C₁₅H₂₀ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 295.1135.

Пример 27.

Получение метил 2-(хлорометил)-1-циклопропилметил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата

Получен способом, описанном в Примере 22 из метил 3-амино-4-(циклопропилметиламино)бензоата в виде бежевого порошка с выходом 220 мг, 60%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.30 (1H, дд, J = 1.5, 0.7 Гц, 4-CH), 7.88 (1H, дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 7-CH), 7.27 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6-CH), 4.70 (2H, с, 10-CH₂), 4.03 (2H, д, J = 6.7 Гц, 1'-CH₂), 3.78 (3H, с, 9-CH₃), 1.19-1.07 (1H, м, 2'-CH), 0.54-0.49 (2H, м, 3'-CH₂, 4'-CH₂), 0.32-0.28 (2H, м, 3'-CH₂, 4'-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.39 (C-8), 150.57 (C-2), 141.92 (C-4a), 138.84 (C-7a), 125.03 (C-7), 124.87 (C-5), 122.76 (C-4), 109.94 (C-6), 52.14 (C-9), 48.79 (C-1'), 36.75 (C-10), 11.23 (C-2'), 4.56 (C-3', C-4'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 279.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 279.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 279.0941 [M + H]⁺; вычислено C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 279.0822.

Пример 28.

Получение метил 2-(хлорометил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата

Получен способом, описанном в Примере 22 из метил 3-амино-4-(пропаргиламино)бензоата в виде бежевого порошка с выходом 200 мг, 55%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.41 (1H, дд, J = 1.6, 0.7 Гц, 4-CH), 8.02 (1H, дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 7-CH), 7.44 (1H, дд, J = 8.6, 0.7 Гц, 6-CH), 5.00 (2H, д, J = 2.6 Гц, 1'-CH₂), 4.86 (2H, с, 10-CH₂), 3.89 (3H, с, 9-CH₃), 2.37 (1H, т, J = 2.6 Гц, 3'-CH). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.24 (C-8), 150.09 (C-2), 141.70 (C-4a), 138.16 (C-7a), 125.51 (C-7), 125.38 (C-5), 122.88 (C-4), 109.60 (C-6), 75.80 (C-2'), 74.52 (C-3'), 52.20 (C-9), 36.62 (C-10), 33.75 (C-1'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 263.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₃H₁₂ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 263.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 263.0631 [M + H]⁺; вычислено C₁₃H₁₂ ³⁵ClN₂O₂ ⁺ 263.0509.

Пример 29.

Получение метил 2-(хлорометил)-1-(2,2,2-трифторэтиламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата

Получен способом, описанном в Примере 22 из метил 3-амино-4-(2,2,2-трифторэтиламино)бензоата в виде бежевого порошка с выходом 240 мг, 60%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.42 (1H, д, J = 1.6 Гц, 4-CH), 8.05 (1H, дд, J = 8.6, 1.6 Гц, 7-CH), 7.36 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6-CH), 4.87 (2H, кв, J = 8.4 Гц, 1'-CH₂), 4.83 (2H, с, 10-CH₂), 3.89 (3H, с, 9-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 166.96 (C-8), 150.45 (C-2), 141.72 (C-4a), 138.71 (C-7a), 126.17 (C-7), 126.04 (C-5), 123.20 (C-2', кв, J^F = 280.2 Гц), 123.06 (C-4), 109.46 (C-6), 52.26 (C-9), 45.58 (C-1', кв, J^F = 36.2 Гц), 36.42 (C-10). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 307.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₁ ³⁵ClF₃N₂O₂ ⁺ 307.0. HRMS (ESI+): найдено m/z 307.0505 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₁ ³⁵ClF₃N₂O₂ ⁺ 307.0383.

Пример 30.

Получение метил 2-(хлорометил)-1-(метоксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата

Получен способом, описанном в Примере 22 из метил 3-амино-4-(метоксиэтиламино)бензоата в виде бежевого порошка с выходом 220 мг, 60%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.40 (1H, д, J = 1.3 Гц, 4-CH), 7.97 (1H, дд, J = 8.6, 1.6 Гц, 7-CH), 7.32 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6-CH), 4.87 (2H, с, 10-CH₂), 4.42 (2H, т, J = 5.1 Гц, 1'-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 3.65 (2H, т, J = 5.1 Гц, 2'-CH₂), 3.21 (3H, с, 4'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.40 (C-8), 151.77 (C-2), 141.93 (C-4a), 138.58 (C-7a), 125.02 (C-7), 124.92 (C-5), 122.74 (C-4), 109.48 (C-6), 70.74 (C-2'), 59.18 (C-4'), 52.12 (C-9), 44.62 (C-1'), 36.93 (C-10). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 283.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₃H₁₆ ³⁵ClN₂O₃ ⁺ 283.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 283.0903 [M + H]⁺; вычислено C₁₃H₁₆ ³⁵ClN₂O₃ ⁺ 283.0771.

Пример 31.

Получение метил 2-(хлорометил)-1-(этоксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата

Получен способом, описанном в Примере 22 из метил 3-амино-4-(метоксиэтиламино)бензоата в виде бежевого порошка с выходом 210 мг, 60%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.40 (1H, дд, J = 1.6, 0.6 Гц, 4-CH), 7.97 (1H, дд, J = 8.5, 1.6 Гц, 7-CH), 7.33 (1H, д, J = 8.6, 0.7 Гц, 6-CH), 4.91 (2H, с, 10-CH₂), 4.42 (2H, т, J = 5.1 Гц, 1'-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 3.69 (2H, т, J = 5.1 Гц, 2'-CH₂), 3.32 (2H, кв, J = 7.0 Гц, 4'-CH₂), 1.02 (3H, т, J = 7.0 Гц, 5'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 167.40 (C-8), 151.89 (C-2), 141.74 (C-4a), 138.50 (C-7a), 125.00 (C-7), 124.94 (C-5), 122.62 (C-4), 109.58 (C-6), 68.58 (C-2'), 66.96 (C-4'), 52.14 (C-9), 44.76 (C-1'), 36.79 (C-10), 14.95 (C-5'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 297.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₄H₁₈ ³⁵ClN₂O₃ ⁺ 297.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 297.1041 [M + H]⁺; вычислено C₁₄H₁₈ ³⁵ClN₂O₃ ⁺ 297.0928.

Пример 32.

Получение 3-нитро-4-(этиламино)бензойной кислоты

Навеску метил 3-нитро-4-(этиламино)бензоата (340 мг, 1,52 ммоль, 1 экв) растворяли в 5 мл ТГФ в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. К полученному раствору одной порцией добавляли раствор NaOH в воде (10 мл, 1,5 М р-р). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течении 2 ч, ход реакции контролировали ТСХ, элюент - гексан:EtOAc = 4:1. После окончания реакции, смесь охлаждали, переносили в делительную воронку и отделяли органический слой от водного. Органическую фазу дважды промывали деионизированной водой (2⋅10 мл), объединённую водную фазу нейтрализовали 5% водным раствором H₂SO₄ до рН = 5, образовавшийся осадок отфильтровывали на водоструйном насосе, промывая деионизированной водой, после чего целевую 3-нитро-4-(этиламино)бензойной кислоту последовательно сушили на воздухе и лиофилизировали в виде жёлтого порошка с выходом 300 мг, 95%. ВЭЖХ-УФ-МС (ESI-): найдено m/z 269.0 [M - H + FA]^-; вычислено [C₁₀H₁₁N₂O₄ + FA]^- 269.1.

Пример 33.

Получение 3-нитро-4-(пропиламино)бензойной кислоты

Получен способом, описанном в Примере 32 из метил 3-нитро-4-(пропиламино)бензоата в виде жёлтого порошка с выходом 300 мг, 98%. ВЭЖХ-УФ-МС (ESI-): найдено m/z 255.1 [M - H + FA]^-; вычислено [C₉H₉N₂O₄ + FA]^- 255.1.

Пример 34.

Получение 3-нитро-4-(метоксиэтиламино)бензойной кислоты

Получен способом, описанном в Примере 32 из метил 3-нитро-4-(метоксиэтиламино)бензоата в виде жёлтого порошка с выходом 250 мг, 95%. ВЭЖХ-УФ-МС (ESI-): найдено m/z 285.0 [M - H + FA]^-; вычислено [C₁₀H₁₁N₂O₅ + FA]^- 285.1.

Пример 34.

Получение N'-((4-(этиламино)-3-нитробензоил)окси)ацетимидамида

Навеску 3-нитро-4-(этиламино)бензойной кислоты (300 мг, 1,43 ммоль, 1 экв) растворяли в 15 мл CH₂Cl₂ в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. В полученный раствор одной порцией вносили твёрдый CDI (280 мг, 1,71 ммоль, 1,2 экв), наблюдали выделение газа. Реакционную смесь перемешивали в течении 1 ч при комнатной температуре, после чего вносили твёрдый ацетоамидоксим (130 мг, 1,71 ммоль, 1,2 экв) и оставляли на ночь, ход реакции контролировали ТСХ, элюент - CH₂Cl₂:CH₃OH = 9:1. После завершения реакции, реакционную смесь наносили на силикагель и целевой продукт выделяли колоночной хроматографией, элюент - CH₂Cl₂:CH₃OH (градиент от 100:0 до 9:1). Фракции, содержащие целевой N'-((4-(этиламино)-3-нитробензоил)окси)ацетимидамид собирали, растворитель упаривали при пониженном давлении на роторном испарителе, остаток сушили в глубоком вакууме с образованием целевого продукта в виде жёлтого порошка с выходом 340 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 8.69 (1H, д, J = 2.1 Гц, 2-CH), 8.44 (1H, уш.с., NH), 8.18-8.09 (1H, м, 6-CH), 7.09 (1H, д, J = 9.2 Гц, 5-CH), 6.51 (1H, уш.с., NH₂), 3.47 (2H, кд, J = 7.1, 5.6 Гц, 1'-CH₂), 1.81 (3H, с, 1''-CH₃), 1.24 (3H, т, J = 7.1 Гц, 2'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆, δ): 162.77 (C-7), 156.74 (C-2''), 147.48 (C-3), 136.62 (C-2), 131.02 (C-1), 129.09 (C-6), 116.31 (C-4), 114.67 (C-5), 37.74 (C-1'), 16.90 (C-1''), 14.40 (C-2'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 267.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₁H₁₅N₄O₄ ⁺ 267.1.

Пример 35.

Получение N'-((4-(пропиламино)-3-нитробензоил)окси)ацетимидамида

Получен способом, описанном в Примере 34 из 3-нитро-4-(пропиламино)бензойной кислоты в виде жёлтого порошка с выходом 360 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.76 (1H, д, J = 2.1 Гц, 2-CH), 8.31 (1H, уш.с., NH), 8.01 (1H, ддд, J = 9.0, 2.1, 0.7 Гц, 6-CH), 6.82 (1H, д, J = 9.1 Гц, 5-CH), 4.83 (1H, уш.с., NH₂), 3.27 (2H, тд, J = 7.1, 5.2 Гц, 1'-CH₂), 1.99 (3H, с, 1''-CH₃), 1.72 (2H, секстет, J = 7.3 Гц, 2'-CH₂), 1.00 (3H, т J = 7.4 Гц, 3'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 162.64 (C-7), 155.76 (C-2''), 147.85 (C-3), 136.46 (C-2), 131.02 (C-1), 128.95 (C-6), 116.24 (C-4), 113.77 (C-5), 44.97 (C-1'), 22.14 (C-2'), 17.20 (C-1''), 11.50 (C-3'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 281.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₇N₄O₄ ⁺ 281.1.

Пример 36.

Получение N'-((4-(метоксиэтиламино)-3-нитробензоил)окси)ацетимидамида

Получен способом, описанном в Примере 34 из 3-нитро-4-(метоксиэтиламино)бензойной кислоты в виде жёлтого порошка с выходом 280 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.78 (1H, д, J = 2.1 Гц, 2-CH), 8.49 (1H, уш.с., NH), 8.01 (1H, ддд, J = 9.1, 2.1, 0.7 Гц, 6-CH), 6.84 (1H, д, J = 9.1 Гц, 5-CH), 5.06 (1H, уш.с., NH₂), 3.63 (2H, дд, J = 5.7, 4.8 Гц, 2'-CH₂), 3.50-3.46 (2H, м, 1'-CH₂), 3.37 (3H, с, 3'-CH₃), 1.97 (3H, с, 1''-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 162.89 (C-7), 155.97 (C-2''), 147.81 (C-3), 136.43 (C-2), 131.34 (C-1), 128.97 (C-6), 116.34 (C-4), 113.85 (C-5), 70.10 (C-2'), 59.12 (C-3'), 42.95 (C-1'), 17.10 (C-1''). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 297.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₇N₄O₅ ⁺ 297.1.

Пример 37.

Получение N-этил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)-2-нитроанилина

Навеску N'-((4-(этиламино)-3-нитробензоил)окси)ацетимидамида (330 мг, 1,24 ммоль, 1 экв) растворяли в безводном ТГФ в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. К полученному раствору добавляли раствор ТБАФ в ТГФ (620 мкл, 0,62 ммоль, 0.5 экв, 1М). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течении 1 ч, ход реакции контролировали ТСХ, элюент - CH₂Cl₂:CH₃OH = 9:1. После окончания реакции растворитель упаривали при пониженном давлении на роторном испарителе, твёрдый остаток растворяли в 10 мл этилацетата, последовательно промывали деионизированной водой (2⋅10 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (1·10 мл). Органическую фазу сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании, после чего осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха, твёрдый остаток растворяли в 10 мл CH₂Cl₂ и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - CH₂Cl₂:CH₃OH (градиент от 100:0 до 9:1). Фракции, содержащие целевой N-этил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)-2-нитроанилин, собирали, растворитель упаривали досуха на роторном испарителе при пониженном давлении, остаток сушили в глубоком вакууме с образованием N-этил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)-2-нитроанилина в виде жёлтого аморфного порошка с выходом 250 мг, 80%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.80 (1H, д, J = 2.1 Гц, 3-CH), 8.16 (1H, уш.с., NH), 7.94 (1H, ддд, J = 9.0, 2.1, 0.7 Гц, 5-CH), 6.80 (1H, д, J = 9.1 Гц, 6-CH), 3.28 (2H, кд, J = 7.2, 5.1 Гц, 1'-CH₂), 2.29 (3H, с, 7-CH₃), 1.26 (3H, т, J = 7.2 Гц, 2'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 174.02 (C-5''), 167.71 (C-3''), 147.25 (C-2), 134.50 (C-5), 131.62 (C-4), 127.64 (C-3), 114.41 (C-6), 111.27 (C-1), 38.01 (C-1'), 14.21 (C-2'), 11.67 (C-7). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 249.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₁H₁₃N₄O₃ ⁺ 249.1.

Пример 38.

Получение N-пропил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)-2-нитроанилина

Получен способом, описанном в Примере 37 из N'-((4-(пропиламино)-3-нитробензоил)окси)ацетимидамида в виде жёлтого аморфного порошка с выходом 200 мг, 85%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.89 (1H, д, J = 2.1 Гц, 3-CH), 8.34 (1H, уш.с., NH), 8.03 (1H, ддд, J = 9.1, 2.1, 0.7 Гц, 5-CH), 6.90 (1H, д, J = 9.1 Гц, 6-CH), 3.29 (2H, тд, J = 7.1, 5.2 Гц, 1'-CH₂), 2.38 (3H, с, 7-CH₃), 1.74 (2H, секстет, J = 7.3 Гц, 2'-CH₂), 1.02 (3H, т, J = 7.4 Гц, 3'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 174.02 (C-5''), 167.71 (C-3''), 147.42 (C-2), 134.46 (C-5), 131.62 (C-4), 127.66 (C-3), 114.48 (C-6), 111.22 (C-1), 45.01 (C-1'), 22.16 (C-2'), 11.67 (C-7), 11.50 (C-3'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 263.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₅N₄O₃ ⁺ 263.1.

Пример 39.

Получение N-метоксиэтил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)-2-нитроанилина

Получен способом, описанном в Примере 37 из N'-((4-(метоксиэтиламино)-3-нитробензоил)окси)ацетимидамида в виде жёлтого аморфного порошка с выходом 190 мг, 85%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.89 (1H, д J = 2.1 Гц, 3-CH), 8.51 (1H, уш.с., NH), 8.03 (1H, ддд, J = 9.0, 2.1, 0.7 Гц, 5-CH), 6.92 (1H, д, J = 9.1 Гц, 6-CH), 3.64 (2H, дд, J = 5.7, 4.8 Гц, 2'-CH₂), 3.50 (2H, кв, J = 5.2 Гц, 1'-CH₂), 3.38 (3H, с, 3'-CH₃), 2.38 (3H, с, 7-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 173.98 (C-5''), 167.72 (C-3''), 147.33 (C-2), 134.45 (C-5), 131.91 (C-4), 127.60 (C-3), 114.50 (C-6), 111.49 (C-1), 70.13 (C-2'), 59.15 (C-3'), 43.00 (C-1'), 11.68 (C-1''). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 279.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₅N₄O₄ ⁺ 279.1.

Пример 40.

Получение N¹-этил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)фенилен-1,2-диамина

Получен способом, описанном в Примере 12 из N-этил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)-2-нитроанилина в виде оранжевого порошка с выходом 120 мг, 80%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.56 (1H, дд, J = 8.3, 2.0 Гц, 5-CH), 7.37 (1H, д, J = 2.0 Гц, 3-CH), 6.59 (1H, д, J = 8.4 Гц, 6-CH), 3.17 (2H, кв, J = 7.1 Гц, 1'-CH₂), 2.35 (3H, с, 7-CH₃), 1.26 (3H, т, J = 7.1 Гц, 2'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 176.07 (C-5''), 167.31 (C-3''), 142.87 (C-2), 132.76 (C-4), 122.60 (C-5), 116.08 (C-3), 112.81 (C-1), 109.99 (C-6), 38.22 (C-1'), 14.70 (C-2'), 11.72 (C-7). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 219.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₁H₁₅N₄O⁺ 219.1.

Пример 41.

Получение N¹-пропил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)фенилен-1,2-диамина

Получен способом, описанном в Примере 12 из N-пропил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)-2-нитроанилина в виде оранжевого порошка с выходом 130 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.56 (1H, дд, J = 8.3, 2.0 Гц, 5-CH), 7.38 (1H, д, J = 2.0 Гц, 3-CH), 6.59 (1H, д, J = 8.3 Гц, 6-CH), 3.10 (2H, т, J = 7.1 Гц, 1'-CH₂), 2.35 (3H, с, 7-CH₃), 1.65 (2H, секстет, J = 7.3 Гц, 2'-CH₂), 0.98 (3H, т, J = 7.4 Гц, 3'-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 176.08 (C-5''), 167.31 (C-3''), 143.02 (C-2), 132.71 (C-4), 122.67 (C-5), 116.20 (C-3), 112.70 (C-1), 109.96 (C-6), 45.47 (C-1'), 22.61 (C-2'), 11.71 (C-7), 11.65 (C-3'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 233.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₇N₄O⁺ 233.1.

Пример 42.

Получение N¹-метоксиэтил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)фенилен-1,2-диамина

Получен способом, описанном в Примере 12 из N-метоксиэтил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)-2-нитроанилина в виде оранжевого порошка с выходом 100 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.55 (1H, дд, J = 8.3, 2.0 Гц, 5-CH), 7.37 (1H, д, J = 2.0 Гц, 3-CH), 6.60 (1H, д, J = 8.3 Гц, 6-CH), 3.68-3.58 (4H, м, 2'-CH₂, 1'-CH₂), 3.34 (3H, с, 3'-CH₃), 2.35 (3H, с, 7-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 173.45 (C-5''), 167.33 (C-3''), 143.08 (C-2), 133.43 (C-4), 122.25 (C-5), 116.29 (C-3), 113.34 (C-1), 109.59 (C-6), 70.66 (C-2'), 58.84 (C-3'), 43.17 (C-1'), 11.72 (C-1''). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 249.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₇N₄O₂ ⁺ 249.1.

Пример 43.

Получение 5-(2'-(хлорометил)-1'-этил-1'H-бензо[d]имидазол-5'-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола

Получен способом, описанном в Примере 22 из N¹-этил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)фенилен-1,2-диамина в виде бежевого порошка с выходом 75 мг, 55%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.46 (1H, дд, J = 1.6, 0.6 Гц, 4'-CH), 8.04 (1H, дд, J = 8.5, 1.6 Гц, 7'-CH), 7.43 (1H, дд, J = 8.5, 0.7 Гц, 6'-CH), 4.79 (2H, с, 10-CH₂), 4.30 (2H, кв, J = 7.3 Гц, 7-CH₂), 2.42 (3H, с, 6-CH₃), 1.49 (3H, т, J = 7.3 Гц, 8-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 175.92 (C-5), 167.78 (C-3), 150.77 (C-2'), 142.37 (C-4a'), 137.97 (C-7a'), 123.48 (C-7'), 121.03 (C-4'), 118.93 (C-5'), 110.51 (C-6'), 39.53 (C-7), 36.47 (C-10), 15.09 (C-8), 11.75 (C-6). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 277.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₃H₁₄ ³⁵ClN₄O⁺ 277.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 277.0902 [M + H]⁺; вычислено C₁₃H₁₄ ³⁵ClN₄O⁺ 277.0778.

Пример 44.

Получение 5-(2'-(хлорометил)-1'-пропил-1'H-бензо[d]имидазол-5'-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола

Получен способом, описанном в Примере 22 из N¹-пропил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)фенилен-1,2-диамина в виде бежевого порошка с выходом 100 мг, 60%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.46 (1H, д, J = 1.4 Гц, 4'-CH), 8.02 (1H, дд, J = 8.6, 1.6 Гц, 7'-CH), 7.42 (1H, дд, J = 8.6, 0.6 Гц, 6'-CH), 4.79 (2H, с, 10-CH₂), 4.23-4.13 (2H, м, 7-CH₂), 2.41 (3H, с, 6-CH₃), 1.90 (2H, секстет, J = 7.4 Гц, 8-CH₂), 0.98 (3H, т, J = 7.4 Гц, 9-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 175.92 (C-5), 167.77 (C-3), 151.03 (C-2'), 142.30 (C-4a'), 138.37 (C-7a'), 123.42 (C-7'), 120.98 (C-4'), 118.89 (C-5'), 110.72 (C-6'), 46.23 (C-7), 36.53 (C-10), 23.23 (C-8), 11.76 (C-6), 11.44 (C-9). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 291.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₄O⁺ 291.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 291.1056 [M + H]⁺; вычислено C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₄O⁺ 291.0934.

Пример 45.

Получение 5-(2'-(хлорометил)-1'-метоксиэтил-1'H-бензо[d]имидазол-5'-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола

Получен способом, описанном в Примере 22 из N¹-метоксиэтил-4-(3''-метил-1'',2'',4''-оксадиазол-5''-ил)фенилен-1,2-диамина в виде бежевого порошка с выходом 70 мг, 55%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.46 (1H, д, J = 1.5 Гц, 4'-CH), 8.02 (1H, дд, J = 8.6, 1.4 Гц, 7'-CH), 7.43 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6'-CH), 4.89 (2H, с, 7-CH₂), 4.44 (2H, т, J = 5.1 Гц, 2''-CH₂), 4.16-4.05 (2H, м, 1''-CH₂), 3.22 (3H, с, 3''-CH₃), 2.42 (3H, с, 6-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 174.92 (C-5), 166.76 (C-3), 141.30 (C-2'), 135.03 (C-4a'), 134.80 (C-7a'), 124.82 (C-7'), 119.91 (C-4'), 117.92 (C-5'), 109.58 (C-6'), 69.73 (C-2''), 58.19 (C-3''), 41.82 (C-1''), 35.80 (C-7), 10.68 (C-6). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 307.0 [M + H]⁺; вычислено C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₄O₂ ⁺ 307.1. HRMS (ESI+): найдено m/z 307.1011 [M + H]⁺; вычислено C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₄O⁺ 307.0884.

Пример 46.

Получение 4-(бензилокси)-2-хлоропиримидина

Бензиловый спирт (3,47 мл, 33.56 ммоль, 2 экв) растворяли в 10 мл безводного ТГФ в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. К полученному бесцветному раствору добавляли твёрдый трет-бутилат калия (1,88 мг, 16.78 ммоль, 1 экв), смесь выдерживали при комнатной температуре в течении 1 ч при интенсивном перемешивании. Параллельно в 10 мл безводного ДМФА растворяли 2,4-дихлоропиримидин (2,50 мг, 16.78 ммоль, 1 экв) в двугорлой круглодонной колбе при интенсивном перемешивании, после чего раствор охлаждали до -60°С, температуру измеряли непосредственно в растворе здесь и далее. К интенсивно перемешиваемому раствору 2,4-дихлоропиримидина через капельную воронку по каплям добавляли раствор бензилового спирта с трет-бутилатом калия, поддерживая температуру -60°С постоянной. После окончания прикапывания раствора, температуру реакционной смеси плавно поднимали до комнатной, ход реакции контролировали ВЭЖХ-УФ-МС, отслеживая конверсию исходного 2,4-дихлоропиримидина. После окончания реакции смесь помещали в 200 мл деионизированной воды, целевой технический продукт экстрагировали EtOAc (3⋅30 мл), органическую фазу собирали и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании в течении 1 ч. Осушитель отфильтровывали на водоструйном насосе, фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении на роторном испарителе, образовавшийся маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент н-гексан:EtOAc = 3:1. Фракции, содержащие целевое соединение, собирали, растворитель упаривали досуха и остаток сушили в глубоком вакууме с образованием технического 4-(бензилокси)-2-хлоропиримидина (загрязнённого 10% его региоизомера по данным ЯМР ¹Н) в виде светло-жёлтого порошка (2,7 г, 75%). Аналитически чистый 4-(бензилокси)-2-хлоропиримидин можно получать последующей перекристаллизацией из метанола согласно известной методике [31], однако в связи с существенными потерями выхода продукта в ходе перекристаллизации, авторами проводилась очистка от второго региоизомера на следующей стадии синтеза. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.23 (1H, д, J = 5.7 Гц, 6-CH), 7.39-7.27 (5H, м, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH, 5'-CH, 6'-CH), 6.63 (1H, д, J = 5.7 Гц, 5-CH), 5.37 (2H, с, 7-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 170.14 (C-4), 160.21 (C-2), 158.90 (C-6), 135.21 (C-1'), 128.66 (C-2', C-6' или C-3', C-5'), 128.59 (C-4'), 128.54 (C-3', C-5' или C-2', C-6'), 107.33 (C-5), 69.17 (C-7). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 220.9 [М + H]⁺; вычислено C₁₁H₁₀ ³⁵ClN₂O⁺ 221.0.

Пример 47.

Получение трет-бутил 4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Навеску 4-(бензилокси)-2-хлоропиримидина (2,7 г, 12,24 ммоль, 1 экв) растворяли в безводном ТГФ в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. К полученному раствору добавляли твёрдый N-Boc-пиперазин (6,83 г, 36,73 ммоль, 3 экв). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течении 6 ч при интенсивном перемешивании, ход реакции контролировали ТСХ (элюент - н-гексан:EtOAc = 2:1). После окончания реакции раствор охлаждали, помещали в 100 мл деионизированной воды, технический целевой продукт экстрагировали EtOAc (3·30 мл), органическую фазу собирали и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании в течении 1 ч. Осушитель отфильтровывали на водоструйном насосе, фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении на роторном испарителе, образовавшийся маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - н-гексан:EtOAc (градиент от 4:1 до 1:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали, растворитель упаривали досуха и остаток сушили в глубоком вакууме с образованием аналитически чистого трет-бутил 4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого порошка (4 г, 90%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.00 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6'-CH), 7.37-7.22 (5H, м, 2''-CH, 3''-CH, 4''-CH, 5''-CH, 6''-CH), 5.98 (1H, м, J = 5.6 Гц, 5'-CH), 5.27 (2H, с, 7'-CH₂), 3.72-3.69 (4H, м, 3-CH₂, 5-CH₂), 3.41-3.39 (4H, м, 2-CH₂, 6-CH₂), 1.42 (9H, с, 9-CH₃, 10-CH₃, 11-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.35 (C-4'), 161.53 (C-2'), 158.11 (C-6'), 154.85 (C-7), 136.77 (C-1''), 128.50 (C-3'', C-5''), 128.00 (C-4''), 127.91 (C-2'', C-6''), 97.23 (C-5'), 79.94 (C-8), 67.35 (C-7'), 43.73 (C-2, C-3, C-5, C-6, уш.с), 28.44 (C-9, C-10, C-11). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 371.1 [M + H]⁺; вычислено C₂₀H₂₇N₄O₃ ⁺ 371.2.

Пример 48.

Получение 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина

Трет-бутил 4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (4 г, 10,81 ммоль, 1 экв) растворяли в CH₂Cl₂ в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. В полученный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУ, 25 мл, 324,32 ммоль, 10 экв) и кипятили с обратным холодильником в течении 2 ч, ход реакции контролировали ТСХ (элюент - н-гексан:EtOAc = 1:1). После окончания реакции, смесь помещали в 100 мл деионизированной воды, добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и целевое соединение экстрагировали CH₂Cl₂ (3⋅20 мл), органическую фазу собирали и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании в течении 1 ч. Осушитель отфильтровывали на водоструйном насосе, фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении на роторном испарителе, образовавшийся стекловидный остаток лиофилизировали в течении 12 ч с образованием аналитически чистого целевого 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка (2,7 г, 95%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.00 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6-CH), 7.37-7.22 (5H, м, 2''-CH, 3''-CH, 4''-CH, 5''-CH, 6''-CH), 5.96 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5-CH), 5.27 (2H, с, 7-CH₂), 3.74-3.71 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.87-2.84 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.06 (1H, уш.с, 4'-NH). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 168.26 (C-4), 160.61 (C-2), 157.05 (C-6), 135.82 (C-1''), 127.46 (C-2'', C-6'' или C-3'', C-5''), 126.95 (C-4''), 126.95 (C-3'', C-5'' или C-2'', C-6''), 95.83 (C-5), 66.24 (C-7), 44.83 (C-2', C-6'), 43.84 (C-3', C-5'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 271.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₅H₁₉N₄O⁺ 271.3

Пример 49.

Получение 4-(4-метилбензилокси)-2-хлоропиримидина

Технически чистый 4-(4-метилбензилокси)-2-хлоропиримидин получен способом, описанном в Примере 46 из 4-метилбензилового спирта в виде светло-жёлтого порошка с выходом 3 г, 80%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.22 (1H, д, J = 5.7 Гц, 6-CH), 7.31-7.26 (2H, м, 2'-CH, 6'-CH), 7.14-7.09 (2H, м, 3'-CH, 5'-CH), 6.60 (1H, д, J = 5.7 Гц, 5-CH), 5.32 (2H, с, 7-CH₂), 2.29 (3H, с, 8-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 170.18 (C-4), 160.18 (C-2), 158.83 (C-6), 138.55 (C-4'), 132.17 (C-1'), 129.34 (C-3', C-5'), 128.74 (C-2', C-6'), 107.36 (C-5), 69.16 (C-7), 21.24 (C-7). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 235.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₂H₁₂ ³⁵ClN₂O⁺ 235.1.

Пример 50.

Получение трет-бутил 4-(4-(4-метилбензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Получен способом, описанном в Примере 47 из 4-(4-метилбензилокси)-2-хлоропиримидина в виде белого аморфного порошка с выходом 3,6 г, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 7.98 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6'-CH), 7.24-7.22 (2H, м, 2''-CH, 6''-CH), 7.11-7.09 (2H, м, 3''-CH, 5''-CH), 5.96 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5'-CH), 5.23 (2H, с, 7'-CH₂), 3.73-3.70 (4H, м, 3-CH₂, 5-CH₂), 3.42-3.39 (4H, м, 2-CH₂, 6-CH₂), 2.28 (3H, с, 12-CH₃), 1.42 (9H, с, 9-CH₃, 10-CH₃, 11-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.41 (C-4'), 161.55 (C-2'), 158.03 (C-6'), 154.86 (C-7), 137.84 (C-4''), 133.70 (C-1''), 129.18 (C-3'', C-5''), 128.12 (C-2'', C-6''), 97.29 (C-5'), 79.94 (C-8), 67.31 (C-7'), 43.74 (C-2, C-3, C-5, C-6, уш.с.), 28.45 (C-9, C-10, C-11), 21.19 (C-12). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 385.1 [M + H]⁺; вычислено C₂₁H₂₉N₄O₃ ⁺ 385.2.

Пример 51.

Получение 4-(4-метилбензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина

Получен способом, описанном в Примере 48 из трет-бутил 4-(4-(4-метилбензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 2,5 г, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 9.80 (1H, уш.с., 4'-NH), 8.01 (1H, д, J = 5.7 Гц, 6-CH), 7.23-7.20 (2H, м, 2''-CH, 6''-CH), 7.18-7.10 (2H, м, 3''-CH, 5''-CH), 6.06 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5-CH), 5.22 (2H, с, 7-CH₂), 4.05-4.02 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 3.14-3.11 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.28 (3H, с, 8-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 168.65 (C-4), 159.71 (C-2), 157.03 (C-6), 137.01 (C-4''), 132.33 (C-1''), 128.24 (C-3'', C-5''), 126.94 (C-2'', C-6''), 97.65 (C-5), 66.67 (C-7), 42.10 (C-2', C-6'), 39.87 (C-3', C-5'), 20.17 (C-8). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 285.1 [M + H]⁺; вычислено C₁₆H₂₁N₄O⁺ 285.2.

Пример 52.

Получение метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата.

Навеску метил 2-(хлорометил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (50 мг, 0,21 ммоль, 1 экв) растворяли в 10 мл CH₃CN в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. В полученный раствор одной порцией вносили твёрдый KI (35 мг, 0,21 ммоль, 1 экв). После полного растворения KI в раствор последовательно вносили твёрдые K₂CO₃ (87 мг, 0,63 ммоль, 3 экв) и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин (65 мг, 0,24 ммоль, 1,15 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 24 ч, ход реакции контролировали ТСХ, элюент - CH₂Cl₂:CH₃OH = 95:5. После окончания реакции осадок отфильтровывали и промывали 10 мл CH₃CN, фильтрат упаривали досуха. Образовавшийся остаток растворяли в 15 мл EtOAc и последовательно промывали деионизированной водой (2·20 мл), насыщенным водным раствором NaCl (1⋅15 мл). Объединённую органическую фазу сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании, после чего осушитель отфильтровывали на водоструйном насосе, растворитель упаривали при пониженном давлении на роторном испарителе, а образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - CH₂Cl₂:CH₃OH = 95:5. Фракции, содержащие целевой продукт объединяли, растворитель упаривали досуха при пониженном давлении на роторном испарителе, остаток лиофилизировали с образованием метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 90 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.38 (1H, с, 4-CH), 8.02-7.96 (2H, м, 6''-CH, 7-CH), 7.33-7.21 (6H, м, 6-CH, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.96 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 4.33 (2H, кв, J = 7.2 Гц, 11-CH₂), 3.88 (6H, с, 9-CH₃, 11-CH₃), 3.80 (2H, с, 10-CH₂), 3.74-3.72 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.53-2.50 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.31 (C-4''), 167.64 (C-8), 161.50 (C-2''), 158.07 (C-6''), 152.87 (C-2), 141.81 (C-4a), 139.57 (C-7a), 136.80 (C-1'''), 128.48 (C-3''', C-5'''), 127.98 (C-4'''), 127.92 (C-2''', C-6'''), 124.34 (C-7), 124.30 (C-5), 122.09 (C-4), 108.85 (C-6), 97.07 (C-5''), 67.28 (C-7''), 55.70 (C-10), 53.09 (C-2', C-6'), 52.06 (C-9), 43.77 (C-3', C-5'), 30.50 (C-11). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 473.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₆H₂₉N₆O₃ ⁺ 473.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 473.2471 [M + H]⁺; вычислено C₂₆H₂₉N₆O₃ ⁺ 473.2223.

Пример 53.

Получение метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата.

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 90 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.39-8.38 (1H, м, 4-CH), 7.99 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.95 (1H, дд, J = 8.5, 1.6 Гц, 7-CH), 7.33-7.21 (6H, м, 6-CH, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.97 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 4.33 (2H, кв, J = 7.2 Гц, 11-CH₂), 3.87 (3H, с, 9-CH₃), 3.79 (2H, с, 10-CH₂), 3.74-3.71 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.53-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 1.43 (3H, т, J = 7.2 Гц, 12-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.31 (C-4''), 167.64 (C-8), 161.52 (C-2''), 158.06 (C-6''), 152.38 (C-2), 141.99 (C-4a), 138.54 (C-7a), 136.79 (C-1'''), 128.48 (C-3''', C-5'''), 127.98 (C-4'''), 127.92 (C-2''', C-6'''), 124.31 (C-7), 124.25 (C-5), 122.16 (C-4), 109.08 (C-6), 97.10 (C-5''), 67.28 (C-7''), 55.81 (C-10), 53.14 (C-2', C-6'), 52.06 (C-9), 43.78 (C-3', C-5'), 39.25 (C-11), 15.10 (C-12). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 487.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₇H₃₁N₆O₃ ⁺ 487.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 487.2626 [M + H]⁺; вычислено C₂₇H₃₁N₆O₃ ⁺ 487.2379.

Пример 54.

Получение метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата.

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 110 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.38 (1H, д, J = 1.5 Гц, 4-CH), 7.99 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.94 (1H, дд, J = 8.5, 1.6 Гц, 7-CH), 7.39-7.21 (6H, м, 6-CH, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.97 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 4.22 (2H, дд, J = 8.7, 6.5 Гц, 11-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 3.80 (2H, с, 10-CH₂), 3.74-3.71 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.54-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 1.87 (2H, секстет, J = 7.4 Гц, 12-CH₂), 0.95 (3H, т, J = 7.4 Гц, 13-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.31 (C-4''), 167.64 (C-8), 161.54 (C-2''), 158.07 (C-6''), 152.59 (C-2), 141.95 (C-4a), 138.99 (C-7a), 136.79 (C-1'''), 128.48 (C-3''', C-5'''), 127.98 (C-4'''), 127.93 (C-2''', C-6'''), 124.24 (C-7), 124.18 (C-5), 122.15 (C-4), 109.32 (C-6), 97.11 (C-5''), 67.28 (C-7''), 55.91 (C-10), 53.17 (C-2', C-6'), 52.06 (C-9), 46.01 (C-11), 43.77 (C-3', C-5'), 23.21 (C-12), 11.54 (C-13). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 501.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₃ ⁺ 501.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 501.2782 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₃ ⁺ 501.2536.

Пример 55.

Получение метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-бутил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата.

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-бутил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 80 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.38 (1H, д, J = 1.4 Гц, 4-CH), 7.99 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.94 (1H, дд, J = 8.6, 1.6 Гц, 7-CH), 7.33-7.21 (6H, м, 6-CH, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.97 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 4.28-4.24 (2H, м, 11-CH₂), 3.87 (3H, с, 9-CH₃), 3.79 (2H, с, 10-CH₂), 3.74-3.71 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.53-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 1.81 (2H, ддт, J = 9.2, 7.6, 3.7 Гц, 13-CH₂), 1.38 (2H, дт, J = 15.2, 7.6 Гц, 12-CH₂), 0.93 (3H, т, J = 7.4 Гц, 14-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.32 (C-4''), 167.64 (C-8), 161.52 (C-2''), 158.07 (C-6''), 152.52 (C-2), 141.95 (C-4a), 138.95 (C-7a), 136.79 (C-1'''), 128.48 (C-3''', C-5'''), 127.98 (C-4'''), 127.93 (C-2''', C-6'''), 124.24 (C-7), 124.19 (C-5), 122.15 (C-4), 109.27 (C-6), 97.11 (C-5''), 67.28 (C-7''), 55.92 (C-10), 53.17 (C-2', C-6'), 52.05 (C-9), 44.25 (C-11), 43.75 (C-3', C-5'), 31.93 (C-13), 20.34 (C-12), 13.81 (C-14). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 515.1 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₅N₆O₃ ⁺ 515.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 515.2934 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₅N₆O₃ ⁺ 515.2692.

Пример 56.

Получение метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-неопентил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата.

Получен способом, описанном в Примере 52 из 2-(хлорометил)-1-неопентил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 80 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.38 (1H, с, 4-CH), 7.98 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.92 (1H, д, J = 8.6 Гц, 7-CH), 7.36-7.20 (6H, м, 6-CH, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.96 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.24 (2H, с, 7''-CH₂), 4.24 (2H, с, 11-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 3.87 (2H, с, 10-CH₂), 3.74-3.72 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.49-2.46 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 0.99 (9H, с, 13-CH₃, 14-CH₃, 15-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.30 (C-4''), 167.59 (C-8), 161.50 (C-2''), 158.07 (C-6''), 153.32 (C-2), 141.87 (C-4a), 140.27 (C-7a), 136.80 (C-1'''), 128.48 (C-3''', C-5'''), 127.97 (C-4'''), 127.92 (C-2''', C-6'''), 124.14 (C-7), 123.95 (C-5), 122.01 (C-4), 110.77 (C-6), 97.05 (C-5''), 67.26 (C-7''), 56.45 (C-10), 54.94 (C-11), 53.16 (C-2', C-6'), 52.05 (C-9), 43.72 (C-3', C-5'), 35.09 (C-12), 28.87 (C-13, C-14, C-15). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 529.2 [M + H]⁺; вычислено C₃₀H₃₇N₆O₃ ⁺ 529.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 529.3086 [M + H]⁺; вычислено C₃₀H₃₇N₆O₃ ⁺ 529.2849.

Пример 57.

Получение метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-циклопропилметил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата.

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-циклопропилметил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 90 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.39 (1H, с, 4-CH), 7.98 (1H, д, J = 5.7 Гц, 6''-CH), 7.95 (1H, д, J = 8.5 Гц, 7-CH), 7.37-7.19 (6H, м, 6-CH, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.96 (1H, д, J = 5.8 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 4.20 (2H, д, J = 6.8 Гц, 11-CH₂), 3.87 (3H, с, 9-CH₃), 3.81 (2H, с, 10-CH₂), 3.73-3.71 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.53-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 1.32-1.26 (1H, м, 12-CH), 0.57-0.54 (2H, м, 13-CH₂, 14-CH₂), 0.44-0.39 (2H, м, 13-CH₂, 14-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.31 (C-4''), 167.63 (C-8), 161.53 (C-2''), 158.06 (C-6''), 152.44 (C-2), 141.95 (C-4a), 139.17 (C-7a), 136.79 (C-1'''), 128.48 (C-3''', C-5'''), 127.98 (C-4'''), 127.92 (C-2''', C-6'''), 124.29 (C-7), 124.21 (C-5), 122.12 (C-4), 109.63 (C-6), 97.10 (C-5''), 67.28 (C-7''), 55.89 (C-10), 53.18 (C-2', C-6'), 52.06 (C-9), 48.58 (C-11), 43.72 (C-3', C-5'), 11.24 (C-12), 4.43 (C-13, C-14). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 513.1 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₃N₆O₃ ⁺ 513.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 513.2782 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₃N₆O₃ ⁺ 513.2536.

Пример 58.

Получение метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата.

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 80 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.38 (1H, с, 4-CH), 8.01-7.98 (2H, м, 6-CH, 6''-CH), 7.44 (1H, д, J = 8.5 Гц, 7-CH), 7.33-7.22 (5H, м, 2''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.97 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 5.20 (2H, д, J = 2.6 Гц, 1''''-CH₂), 3.89 (2H, с, 10-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 3.77-3.74 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.53-2.50 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.31-2.30 (1H, м, 3''''-CH). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 168.30 (C-4''), 166.48 (C-8), 160.47 (C-2''), 157.06 (C-6''), 150.98 (C-2), 140.88 (C-4a), 137.50 (C-7a), 135.77 (C-1'''), 127.46 (C-3''', C-5'''), 126.97 (C-4'''), 126.89 (C-2''', C-6'''), 123.77 (C-7), 123.74 (C-5), 121.18 (C-4), 108.30 (C-6), 96.10 (C-5''), 75.92 (C-2''''), 72.59 (C-3''''), 66.28 (C-7''), 54.94 (C-10), 52.05 (C-2', C-6'), 51.10 (C-9), 42.71 (C-3', C-5'), 32.70 (C-1''''). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 497.1 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₂₉N₆O₃ ⁺ 497.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 497.2469 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₂₉N₆O₃ ⁺ 497.2223.

Пример 59.

Получение метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата.

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 100 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.40 (1H, д, J = 1.5 Гц, 4-CH), 8.01 (1H, дд, J = 8.6, 1.5 Гц, 6-CH) 7.99 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.36 (1H, д, J = 8.6 Гц, 7-CH), 7.33-7.21 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.98 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 5.18 (2H, кв, J = 8.7 Гц, 1''''-CH₂), 3.89 (5H, с, 10-CH₂, 9-CH₃), 3.75-3.72 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.51-2.49 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.34 (C-4''), 167.21 (C-8), 161.44 (C-2''), 158.09 (C-6''), 152.23 (C-2), 141.89 (C-4a), 139.11 (C-7a), 136.76 (C-1'''), 128.49 (C-3''', C-5'''), 128.00 (C-4'''), 127.89 (C-2''', C-6'''), 125.39 (C-7), 125.36 (C-5), 123.20 (C-2'''', кв, J^F = 280.2 Гц), 122.41 (C-4), 109.16 (C-6), 97.26 (C-5''), 67.32 (C-7''), 56.03 (C-10), 53.16 (C-2', C-6'), 52.19 (C-9), 45.18 (C-1'''', кв, J^F = 35.9 Гц), 43.68 (C-3', C-5'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 541.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₇H₂₈F₃N₆O₃ ⁺ 541.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 541.2341 [M + H]⁺; вычислено C₂₇H₂₈F₃N₆O₃ ⁺ 541.2097.

Пример 60.

Получение метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата.

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 110 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.38 (1H, с, 4-CH), 7.99 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6'-CH), 7.95 (1H, дд, J = 8.5, 1.6 Гц, 7-CH), 7.37-7.21 (6H, м, 6-CH, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.97 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 4.51 (2H, т, J = 5.4 Гц, 1''''-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 3.85 (2H, с, 10-CH₂), 3.74-3.71 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 3.69 (2H, т, J = 5.4 Гц, 2''''-CH₂), 3.22 (3H, с, 3''''-CH₃), 2.53-2.50 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.31 (C-4''), 167.63 (C-8), 161.51 (C-2''), 158.07 (C-6''), 153.23 (C-2), 141.92 (C-4a), 139.15 (C-7a), 136.80 (C-1'''), 128.48 (C-3''', C-5'''), 127.98 (C-4'''), 127.92 (C-2''', C-6'''), 124.33 (C-7), 124.30 (C-5), 122.08 (C-4), 109.46 (C-6), 97.08 (C-5''), 71.28 (C-2''''), 67.29 (C-7''), 59.19 (C-3''''), 55.78 (C-10), 53.14 (C-2', C-6'), 52.06 (C-9), 44.32 (C-1''''), 43.78 (C-3', C-5'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 517.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₄ ⁺ 517.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 517.2728 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₄ ⁺ 517.2485.

Пример 61.

Получение метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-этоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата.

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-этоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 100 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.38 (1H, д, J = 1.6 Гц, 4-CH), 7.99 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.94 (1H, дд, J = 8.5, 1.6 Гц, 7-CH), 7.37 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6-CH), 7.33-7.21 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.97 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5'-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 4.51 (2H, т, J = 5.4 Гц, 1''''-CH₂), 3.87 (3H, с, 9-CH₃), 3.86 (2H, с, 10-CH₂), 3.74-3.71 (6H, м, 2''''-CH₂, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 3.34 (2H, кв, J = 7.0 Гц, 3''''-CH₂), 2.53-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 0.98 (2H, т, J = 7.0 Гц, 4''''-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.31 (C-4''), 167.65 (C-8), 161.52 (C-2''), 158.07 (C-6''), 153.27 (C-2), 141.92 (C-4a), 139.19 (C-7a), 136.80 (C-1'''), 128.48 (C-3''', C-5'''), 127.98 (C-4'''), 127.92 (C-2''', C-6'''), 124.26 (C-7, C-5), 122.05 (C-4), 109.55 (C-6), 97.07 (C-5''), 69.15 (C-2''''), 67.28 (C-7''), 66.94 (C-3''''), 55.79 (C-10), 53.15 (C-2', C-6'), 52.05 (C-9), 44.49 (C-1''''), 43.78 (C-3', C-5'), 15.09 (C-4''''). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 531.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₅N₆O₄ ⁺ 531.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 531.2882 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₅N₆O₄ ⁺ 531.2642.

Пример 62.

Получение 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(1)

Навеску метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (80 мг, 0,17 ммоль, 1 экв) растворяли в 5 мл метанола в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. В полученный раствор добавляли 1,5М водный раствор NaOH (225 мкл, 0.34 ммоль, 2 экв). Реакционную смесь перемешивали в течении 24 ч при комнатной температуре, ход реакции контролировали ТСХ, элюент - CH₂Cl₂:MeOH = 95:5 с содержанием HCOOH 0.1%. После окончания реакции раствор нейтрализовали HCl (20% раствор в 1,4-диоксане) до рН = 5. Целевой продукт экстрагировали метилтретбутиловым эфиром (2⋅15 мл), объединённую органическую фазу сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании, осушитель отфильтровывали, а фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении на роторном испарителе с образованием целевой 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(1) в виде белого порошка с выходом 75 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 8.20 (1H, с, 4-CH), 8.09 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.93-7.91 (1H, м, 7-CH), 7.54 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 7.44-7.30 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 6.10 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.34 (2H, с, 7''-CH₂), 3.90 (3H, с, 10-CH₃), 3.84 (2H, с, 9-CH₂), 3.73-3.71 (4H, м, 3'-CH₂, 5-CH₂), 2.54-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆, δ): 169.23 (C-4''), 161.48 (C-2''), 159.34 (С-8), 159.08 (C-6''), 153.09 (C-2), 141.83 (C-4a), 139.68 (C-7a), 137.27 (C-1'''), 128.83 (C-3''', C-5'''), 128.55 (C-2''', C-6'''), 128.35 (C-4'''), 128.03 (C-5), 124.93 (C-7), 120.93 (C-4), 109.55 (C-6), 96.83 (C-5''), 67.17 (C-7''), 54.90 (C-9), 52.90 (C-2', C-6'), 43.89 (C-3', C-5'), 30.73 (C-10). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 459.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₅H₂₇N₆O₃ ⁺ 459.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 459.2132 [M + H]⁺; вычислено C₂₅H₂₇N₆O₃ ⁺ 459.2066.

Пример 63.

Получение 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(2)

Получена способом, описанном в Примере 62, из 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 75 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 8.22 (1H, с, 4-CH), 8.09 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.93-7.91 (1H, м, 7-CH), 7.58 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6-CH), 7.44-7.30 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 6.11 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.34 (2H, с, 7''-CH₂), 4.39 (2H, кв, J = 7.0 Гц, 10-CH₂), 3.84 (2H, с, 9-CH₂), 3.72-3.70 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.54-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 1.41 (3H, т, J = 7.0 Гц, 11-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆, δ): 169.23 (C-4''), 161.50 (C-2''), 159.56 (С-8), 159.07 (C-6''), 153.13 (C-2), 142.06 (C-4a), 140.65 (C-7a), 137.27 (C-1'''), 128.83 (C-3''', C-5'''), 128.54 (C-2''', C-6'''), 128.35 (C-4'''), 128.33 (C-5), 122.19 (C-7), 121.12 (C-4), 109.78 (C-6), 96.88 (C-5''), 67.18 (C-7''), 66.83 (C-10), 55.07 (C-9), 52.96 (C-2', C-6'), 43.93 (C-3', C-5'), 15.41 (C-11). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 473.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₆H₂₉N₆O₃ ⁺ 473.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 473.2286 [M + H]⁺; вычислено C₂₆H₂₉N₆O₃ ⁺ 473.2223.

Пример 64.

Получение 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(3)

Получена способом, описанном в Примере 62, из 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 70 мг, 85%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 8.19 (1H, с, 4-CH), 8.10 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.87 (1H, дд, J = 8.5, 1.5 Гц, 7-CH), 7.66 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 7.67-7.30 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 6.11 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.34 (2H, с, 7''-CH₂), 4.32 (2H, т, J = 7.5 Гц, 10-CH₂), 3.85 (2H, с, 9-CH₂), 3.74-3.70 (4H, м, 3-CH₂, 5'-CH₂), 2.54-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 1.86 (2H, секстет, J = 7.6 Гц, 11-CH₂), 0.95 (3H, т, J = 7.3 Гц, 12-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆, δ): 169.23 (C-4''), 161.51 (C-2''), 159.68 (С-8), 159.07 (C-6''), 153.38 (C-2), 141.97 (C-4a), 139.09 (C-7a), 137.27 (C-1'''), 128.84 (C-3''', C-5'''), 128.55 (C-2''', C-6'''), 128.35 (C-4'''), 128.21 (C-5), 123.95 (C-7), 121.15 (C-4), 110.60 (C-6), 96.91 (C-5''), 67.19 (C-7''), 55.05 (C-9), 52.94 (C-2', C-6'), 45.72 (C-10), 43.94 (C-3', C-5'), 23.18 (C-12), 11.65 (C-13). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 487.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₇H₃₁N₆O₃ ⁺ 487.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 486.9539 [M + H]⁺; вычислено C₂₇H₃₁N₆O₃ ⁺ 487.2379.

Пример 65.

Получение 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-бутил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(4)

Получена способом, описанном в Примере 62, из 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-бутил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 65 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 8.19 (1H, с, 4-CH), 8.10 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.88 (1H, д, J = 8.4 Гц, 7-CH), 7.64 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 7.43-7.30 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 6.11 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.34 (2H, с, 7''-CH₂), 4.37-4.33 (2H, м, 10-CH₂), 3.85 (2H, с, 9-CH₂), 3.71-3.70 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.54-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 1.86-1.79 (2H, м, 11-CH₂), 1.45-1.37 (2H, м, 12-CH₂), 0.94 (3H, т, J = 7.4 Гц, 13-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆, δ): 169.23 (C-4''), 161.49 (C-2''), 159.61 (С-8), 159.07 (C-6''), 153.25 (C-2), 141.97 (C-4a), 138.98 (C-7a), 137.27 (C-1'''), 128.83 (C-3''', C-5'''), 128.55 (C-2''', C-6'''), 128.35 (C-4'''), 127.96 (C-5), 123.99 (C-7), 121.14 (C-4), 110.47 (C-6), 96.93 (C-5''), 67.20 (C-7''), 55.11 (C-9), 52.95 (C-2', C-6'), 44.05 (C-10), 43.92 (C-3', C-5'), 31.90 (C-11), 20.13 (C-12), 14.15 (C-13). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 501.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₃ ⁺ 501.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 501.2600 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₃ ⁺ 501.2536.

Пример 66.

Получение 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-неопентил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(5)

Получена способом, описанном в Примере 62, из 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-неопентил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 60 мг, 85%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 8.24 (1H, д, J = 1.6 Гц, 4-CH), 8.14 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.90 (1H, дд, J = 8.6, 1.6 Гц, 7-CH), 7.74 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6-CH), 7.49-7.34 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 6.15 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.39 (2H, с, 7''-CH₂), 4.39 (2H, с, 10-CH₂), 3.95 (2H, с, 9-CH₂), 3.78-3.76 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.54-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 1.05 (9H, с, 12-CH₃, 13-CH₃, 14-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆, δ): 169.22 (C-4''), 161.46 (C-2''), 159.16 (С-8), 159.07 (C-6''), 153.83 (C-2), 141.90 (C-4a), 140.21 (C-7a), 137.27 (C-1'''), 128.83 (C-3''', C-5'''), 128.54 (C-2''', C-6'''), 128.34 (C-4'''), 126.87 (C-5), 123.65 (C-7), 121.04 (C-4), 112.04 (C-6), 96.84 (C-5''), 67.16 (C-7''), 55.46 (C-9), 54.28 (C-10), 52.88 (C-2', C-6'), 43.87 (C-3', C-5'), 35.13 (C-11), 28.72 (C-12, C-13, C-14). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 515.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₅N₆O₃ ⁺ 515.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 515.2759 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₅N₆O₃ ⁺ 515.2692.

Пример 67.

Получение 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-циклопропилметил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(6)

Получена способом, описанном в Примере 62, из 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-циклопропилметил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 80 мг, 90%. ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 499.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₁N₆O₃ ⁺ 499.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 499.2439 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₁N₆O₃ ⁺ 499.2379.

Пример 68.

Получение 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(7)

Навеску метил 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (80 мг, 0,16 ммоль, 1 экв) растворяли в 5 мл CH₃CN в круглодонной колбе при интенсивном перемешивании. К полученному раствору добавляли 0,97М раствор 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ена (TBD) в деионизированной воде (664 мкл, 0,64 ммоль, 4 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 24 ч, ход реакции контролировали ТСХ, элюент - CH₂Cl₂:MeOH = 95:5 с содержанием HCOOH 0.1%. После окончания реакции раствор подкисляли 5% водным раствором H₂SO₄, целевой продукт экстрагировали EtOAc (3⋅20 мл), объединённую органическую фазу сушили безводным Na₂SO₄ при интенсивном перемешивании. Осушитель отфильтровывали на водоструйном насосе, фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении на роторном испарителе с получением целевой 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(7) в виде белого порошка с выходом 75 мг, 90%. ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 483.1 [M + H]⁺; вычислено C₂₇H₂₇N₆O₃ ⁺ 483.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 482.9555 [M + H]⁺; вычислено C₂₇H₂₇N₆O₃ ⁺ 483.2066.

Пример 69.

Получение 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(8)

Получена способом, описанном в Примере 68, из 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 85 мг, 90%. ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 527.1 [M + H]⁺; вычислено C₂₆H₂₆F₃N₆O₃ ⁺ 527.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 527.0758 [M + H]⁺; вычислено C₂₆H₂₆F₃N₆O₃ ⁺ 527.1940.

Пример 70.

Получение 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(9)

Получена способом, описанном в Примере 62, из 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 90 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 8.19 (1H, д, J = 1.4 Гц, 4-CH), 8.10 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.87 (1H, дд, J = 8.5, 1.6 Гц, 7-CH), 7.66 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 7.44-7.30 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 6.12 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.34 (2H, с, 7''-CH₂), 4.60 (2H, т, J = 5.3 Гц, 1''''-CH₂), 3.87 (2H, с, 9-CH₂), 3.75 (2H, т, J = 5.3 Гц, 2''''-CH₂), 3.74-3.71 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 3.23 (3H, с, 3''''-CH₃), 2.53-2.50 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂). ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆, δ): 169.23 (C-4''), 168.36 (C-8), 161.49 (C-2''), 159.07 (C-6''), 153.75 (C-2), 141.90 (C-4a), 139.49 (C-7a), 137.27 (C-1'''), 128.84 (C-3''', C-5'''), 128.55 (C-2''', C-6'''), 128.35 (C-4'''), 124.87 (C-7), 123.94 (C-5), 121.08 (C-4), 110.98 (C-6), 96.88 (C-5''), 71.36 (C-2''''), 67.19 (C-7''), 58.87 (C-3''''), 55.08 (C-9), 52.96 (C-2', C-6'), 44.09 (C-1''''), 43.88 (C-3', C-5'). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 503.1 [M + H]⁺; вычислено C₂₇H₃₁N₆O₄ ⁺ 503.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 503.2388 [M + H]⁺; вычислено C₂₇H₃₁N₆O₄ ⁺ 503.2329.

Пример 71.

Получение 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-этоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(10)

Получена способом, описанном в Примере 62, из 2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-этоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 90 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 8.24 (1H, д, J = 1.5 Гц, 4-CH), 8.15 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.92 (1H, дд, J = 8.5, 1.6 Гц, 7-CH), 7.70 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 7.49-7.35 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5''-CH, 6'''-CH), 6.17 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.39 (2H, с, 7''-CH₂), 4.64 (2H, т, J = 5.4 Гц, 1''''-CH₂), 3.93 (2H, с, 9-CH₂), 3.83 (2H, т, J = 5.4 Гц, 2''''-CH₂), 3.78-3.76 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 3.45 (2H, кв, J = 7.0 Гц, 3''''-CH₂), 2.53-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6-CH₂), 1.08 (3H, т, J = 7.0 Гц, 4''''-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆, δ): 169.22 (C-4''), 161.48 (C-2''), 160.09 (С-8), 159.08 (C-6''), 153.68 (C-2), 141.90 (C-4a), 139.31 (C-7a), 137.27 (C-1'''), 128.83 (C-3''', C-5'''), 128.55 (C-2''', C-6'''), 128.35 (C-4'''), 125.51 (C-5), 123.91 (C-7), 121.03 (C-4), 110.88 (C-6), 96.89 (C-5''), 69.20 (C-2''''), 67.18 (C-7''), 66.22 (C-3''''), 55.10 (C-9), 52.97 (C-2', C-6'), 44.31 (C-1''''), 43.89 (C-3', C-5'), 15.47 (C-4''''). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 517.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₄ ⁺ 517.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 517.2539 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₄ ⁺ 517.2485.

Пример 72.

Получение 2-((4'-(4''-(4-метилбензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(4-метилбензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 80 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.38 (1H, д, J = 1.5 Гц, 4-CH), 7.98 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.94 (1H, дд, J = 8.6, 1.6 Гц, 7-CH), 7.32 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6-CH), 7.22-7.20 (2H, м, 2'''-CH, 6'''-CH), 7.10-7.08 (2H, м, 3'''-CH, 5'''-CH), 5.95 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.20 (2H, с, 7''-CH₂), 4.25-4.21 (2H, м, 11-CH₂), 3.87 (3H, с, 9-CH₃), 3.80 (2H, с, 10-CH₂), 3.74-3.72 (4H, м, 3-CH₂, 5'-CH₂), 2.54-2.52 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.27 (3H, с, 14-CH₃), 1.87 (2H, секстет, J = 7.5 Гц, 12-CH₂), 0.96 (3H, т, J = 7.4 Гц, 13-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.36 (C-4''), 167.64 (C-8), 161.53 (C-2''), 157.98 (C-6''), 152.60 (C-2), 141.85 (C-4a), 138.95 (C-7a), 137.83 (C-1'''), 133.70 (C-4'''), 129.17 (C-3''', C-5'''), 128.13 (C-2''', C-6'''), 124.27 (C-7), 124.22 (C-5), 122.11 (C-4), 109.33 (C-6), 97.17 (C-5''), 67.24 (C-7''), 55.85 (C-10), 53.17 (C-2', C-6'), 52.07 (C-9), 46.02 (C-11), 43.78 (C-3', C-5'), 23.21 (C-12), 21.19 (C-14), 11.54 (C-13). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 515.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₅N₆O₃ ⁺ 515.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 515.2754 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₅N₆O₃ ⁺ 515.2692.

Пример 73.

Получение 2-((4'-(4''-(4-метилбензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(4-метилбензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 60 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃, δ): 8.39 (1H, д, J = 1.5 Гц, 4-CH), 8.01-7.97 (2H, м, 6-CH, 6''-CH), 7.45 (1H, д, J = 8.5 Гц, 7-CH), 7.22-7.20 (2H, м, 2'''-CH, 6'''-CH), 7.10-7.08 (2H, м, 3'''-CH, 5'''-CH), 5.95 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.20 (2H, с, 7''-CH₂), 5.20 (2H, д, J = 2.6 Гц, 1''''-CH₂), 3.90 (2H, с, 10-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 3.77-3.75 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.53-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.31 (1H, т, J = 2.5 Гц, 3''''-CH), 2.27 (3H, с, 11-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.37 (C-4''), 167.49 (C-8), 161.48 (C-2''), 157.99 (C-6''), 152.02 (C-2), 141.84 (C-4a), 138.49 (C-7a), 137.83 (C-1'''), 133.69 (C-4'''), 129.17 (C-3''', C-5'''), 128.12 (C-2''', C-6'''), 124.80 (C-7), 124.77 (C-5), 122.17 (C-4), 109.33 (C-6), 97.17 (C-5''), 76.92 (C-2''''), 73.62 (C-3''''), 67.25 (C-7''), 55.98 (C-10), 53.07 (C-2', C-6'), 52.12 (C-9), 42.74 (C-3', C-5'), 33.72 (C-1''''), 21.19 (C-11). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 511.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₁N₆O₃ ⁺ 511.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 511.2440 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₁N₆O₃ ⁺ 511.2379.

Пример 74.

Получение 2-((4'-(4''-(4-метилбензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты

Получен способом, описанном в Примере 52, из 2-(хлорометил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата и 4-(4-метилбензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 90 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.39 (1H, д, J = 1.4 Гц, 4-CH), 7.98 (1H, д, J = 5.7 Гц, 6''-CH), 7.95 (1H, дд, J = 8.5, 1.6 Гц, 7-CH), 7.36 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6-CH), 7.23-7.20 (2H, м, 2'''-CH, 6'''-CH), 7.12-7.08 (2H, м, 3'''-CH, 5'''-CH), 5.95 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.20 (2H, с, 7''-CH₂), 4.52 (2H, т, J = 5.4 Гц, 1''''-CH₂), 3.88 (3H, с, 9-CH₃), 3.87 (2H, с, 10-CH₂), 3.74-3.72 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 3.69 (2H, т, J = 5.3 Гц, 2''''-CH₂), 3.22 (3H, с, 3''''-CH₃), 2.54-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.27 (3H, с, 11-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 169.37 (C-4''), 167.62 (C-8), 161.45 (C-2''), 157.93 (C-6''), 153.23 (C-2), 141.65 (C-4a), 139.03 (C-7a), 137.83 (C-1'''), 133.68 (C-4'''), 129.17 (C-3''', C-5'''), 128.13 (C-2''', C-6'''), 124.42 (C-7), 124.40 (C-5), 121.97 (C-4), 109.52 (C-6), 97.17 (C-5''), 71.25 (C-2''''), 67.26 (C-7''), 59.19 (C-3''''), 55.58 (C-10), 53.12 (C-2', C-6'), 52.08 (C-9), 44.35 (C-1''''), 43.78 (C-3', C-5'), 21.19 (C-11). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 531.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₅N₆O₄ ⁺ 531.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 531.2703 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₅N₆O₄ ⁺ 531.2642.

Пример 75.

Получение 2-((4'-(4''-(4-метилбензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(11)

Получена способом, описанном в Примере 62, из 2-((4'-(4''-(4-метилбензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 50 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 8.24 (1H, д, J = 1.4 Гц, 4-CH), 8.14 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.93 (1H, дд, J = 8.5, 1.6 Гц, 7-CH), 7.72 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 7.37-7.35 (2H, м, 2'''-CH, 6'''-CH), 7.23-7.21 (2H, м, 3'''-CH, 5'''-CH), 6.14 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.34 (2H, с, 7''-CH₂), 4.39-4.36 (2H, м, 11-CH₂), 3.91 (2H, с, 10-CH₂), 3.78-3.75 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.58-2.55 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.35 (3H, с, 14-CH₃), 1.92 (2H, секстет, J = 7.5 Гц, 12-CH₂), 1.00 (3H, т, J = 7.4 Гц, 13-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆, δ): 169.25 (C-4''), 168.34 (C-8), 161.51 (C-2''), 159.02 (C-6''), 153.46 (C-2), 141.97 (C-4a), 139.19 (C-7a), 137.64 (C-1'''), 134.20 (C-4'''), 129.38 (C-3''', C-5'''), 128.69 (C-2''', C-6'''), 124.67 (C-7), 123.93 (C-5), 121.18 (C-4), 110.68 (C-6), 96.93 (C-5''), 67.09 (C-7''), 55.05 (C-10), 52.94 (C-2', C-6'), 45.73 (C-11), 43.95 (C-3', C-5'), 23.19 (C-12), 21.23 (C-14), 11.64 (C-13). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 501.1 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₃ ⁺ 501.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 501.2589 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₃ ⁺ 501.2536.

Пример 76.

Получение 2-((4'-(4''-(4-метилбензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(12)

Получена способом, описанном в Примере 68, из 2-((4'-(4''-(4-метилбензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропаргил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 40 мг, 85%. ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 497.1 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₂₉N₆O₃ ⁺ 497.2. HRMS (ESI+): найдено m/z 496.9844 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₂₉N₆O₃ ⁺ 497.2223.

Пример 77.

Получение 2-((4'-(4''-(4-метилбензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты I(13)

Получена способом, описанном в Примере 62, из 2-((4'-(4''-(4-метилбензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого порошка с выходом 70 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 8.19 (1H, д, J = 1.5 Гц, 4-CH), 8.09 (1H, д, J = 5.6 Гц, 6''-CH), 7.87 (1H, дд, J = 8.6, 1.6 Гц, 7-CH), 7.66 (1H, д, J = 8.6 Гц, 6-CH), 7.36-7.30 (2H, м, 2'''-CH, 6'''-CH), 7.21-7.16 (2H, м, 3'''-CH, 5'''-CH), 6.09 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.29 (2H, с, 7''-CH₂), 4.60 (2H, т, J = 5.4 Гц, 1''''-CH₂), 3.88 (2H, с, 10-CH₂), 3.77-3.74 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 3.75 (2H, т, J = 5.4 Гц, 2''''-CH₂), 3.23 (3H, с, 3''''-CH₃), 2.53-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.30 (3H, с, 11-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆, δ): 169.26 (C-4''), 168.30 (C-8), 161.49 (C-2''), 159.02 (C-6''), 153.73 (C-2), 141.90 (C-4a), 139.53 (C-7a), 137.64 (C-1'''), 134.20 (C-4'''), 129.38 (C-3''', C-5'''), 128.70 (C-2''', C-6'''), 124.69 (C-7), 123.94 (C-5), 121.09 (C-4), 110.02 (C-6), 96.92 (C-5''), 71.35 (C-2''''), 67.09 (C-7''), 58.87 (C-3''''), 55.03 (C-10), 52.95 (C-2', C-6'), 44.11 (C-1''''), 43.86 (C-3', C-5'), 21.22 (C-11). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 517.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₄ ⁺ 517.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 517.2505 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₃N₆O₄ ⁺ 517.2485.

Пример 78.

Получение 5^*-(2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3^*-метил-1^*,2^*,4^*-оксадиазола I(14)

Получен способом, описанном в Примере 52, из 5-(2-(хлорометил)-1-этил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 60 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.44 (1H, д, J = 1.5 Гц, 4-CH), 8.01-7.98 (2H, м, 6''-CH, 7-CH), 7.41 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 7.32-7.21 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.97 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 4.35 (2H, кв, J = 7.2 Гц, 12-CH₂), 3.81 (2H, с, 11-CH₂), 3.75-3.72 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.55-2.52 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.41 (3H, с, 10-CH₃), 1.46 (3H, т, J = 7.4 Гц, 13-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 175.17 (C-5^*), 168.30 (C-4''), 166.71 (C-3^*), 160.49 (C-2''), 157.04 (C-6''), 151.76 (C-2), 141.42 (C-4a), 137.30 (C-7a), 135.76 (C-1'''), 127.46 (C-3''', C-5'''), 126.97 (C-4'''), 126.89 (C-2''', C-6'''), 121.73 (C-7), 119.36 (C-5), 117.25 (C-4), 109.08 (C-6), 96.12 (C-5''), 66.27 (C-7''), 54.78 (C-11), 52.15 (C-2', C-6'), 42.76 (C-3', C-5'), 38.31 (C-12), 14.12 (C-13), 10.75 (C-10). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 511.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₁N₈O₂ ⁺ 511.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 511.2733 [M + H]⁺; вычислено C₂₈H₃₁N₈O₂ ⁺ 511.2492.

Пример 79.

Получение 5^*-(2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3^*-метил-1^*,2^*,4^*-оксадиазола I(15)

Получен способом, описанном в Примере 52, из 5-(2-(хлорометил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 50 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.43 (1H, д, J = 1.5 Гц, 4-CH), 8.00-7.98 (2H, м, 6''-CH, 7-CH), 7.41 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 7.33-7.21 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.97 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 4.27-4.23 (2H, м, 12-CH₂), 3.81 (2H, с, 11-CH₂), 3.75-3.72 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.55-2.52 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.41 (3H, с, 10-CH₃), 1.89 (2H, секстет, J = 7.5 Гц, 13-CH₂), 0.97 (3H, т, J = 7.4 Гц, 14-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 176.20 (C-5^*), 169.32 (C-4''), 167.73 (C-3^*), 161.54 (C-2''), 158.08 (C-6''), 152.99 (C-2), 142.40 (C-4a), 138.76 (C-7a), 136.79 (-1'''), 128.48 (C-3''', C-5'''), 127.99 (C-4'''), 127.92 (C-2''', C-6'''), 122.68 (C-7), 120.37 (C-5), 118.22 (C-4), 110.32 (C-6), 97.14 (C-5''), 67.29 (C-7''), 55.90 (C-11), 53.19 (C-2', C-6'), 46.07 (C-12), 43.77 (C-3', C-5'), 23.24 (C-13), 11.77 (C-10), 11.54 (C-14). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 525.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₃N₈O₂ ⁺ 525.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 525.2888 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₃N₈O₂ ⁺ 525.2648.

Пример 80.

Получение 5^*-(2-((4'-(4''-(бензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3^*-метил-1^*,2^*,4^*-оксадиазола I(16)

Получен способом, описанном в Примере 52, из 5-(2-(хлорометил)-1-метоксиэтил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола и 4-(бензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 45 мг, 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.44 (1H, д, J = 1.5 Гц, 4-CH), 8.00-7.98 (2H, м, 6''-CH, 7-CH), 7.45 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 7.33-7.21 (5H, м, 2'''-CH, 3'''-CH, 4'''-CH, 5'''-CH, 6'''-CH), 5.97 (1H, д, J = 5.7 Гц, 5''-CH), 5.25 (2H, с, 7''-CH₂), 4.53 (2H, т, J = 5.4 Гц, 1^**-CH₂), 3.87 (2H, с, 11-CH₂), 3.74-3.69 (6H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂, 2^**-CH₂), 3.23 (3H, с, 3^**-CH₃), 2.54-2.51 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.41 (3H, с, 10-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 176.16 (C-5^*), 169.32 (C-4''), 167.72 (C-3^*), 161.47 (C-2''), 158.03 (C-6''), 153.62 (C-2), 142.18 (C-4a), 138.90 (C-7a), 136.78 (C-1'''), 128.48 (C-3''', C-5'''), 127.98 (C-4'''), 127.91 (C-2''', C-6'''), 122.80 (C-7), 120.22 (C-5), 118.36 (C-4), 110.60 (C-6), 97.12 (C-5''), 71.30 (C-2^**), 67.30 (C-7''), 59.20 (C-3^**), 55.64 (C-11), 53.14 (C-2', C-6'), 44.44 (C-1^**), 43.77 (C-3', C-5'), 11.76 (C-10). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 541.2 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₃N₈O₃ ⁺ 541.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 541.2660 [M + H]⁺; вычислено C₂₉H₃₃N₈O₃ ⁺ 541.2597.

Пример 81.

Получение 5^*-(2-((4'-(4''-(4-метилбензилокси)пиримидин-2''-ил)пиперазин-1'-ил)метил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3^*-метил-1^*,2^*,4^*-оксадиазола I(17)

Получен способом, описанном в Примере 52, из 5-(2-(хлорометил)-1-пропил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола и 4-(4-метилбензилокси)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина в виде белого порошка с выходом 50 мг, 95%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 8.44 (1H, д, J = 1.4 Гц, 4-CH), 8.01-7.97 (2H, м, 6''-CH, 7-CH), 7.41 (1H, д, J = 8.5 Гц, 6-CH), 7.22-7.20 (2H, м, 2'''-CH, 6'''-CH), 7.12-7.08 (2H, м, 3'''-CH, 5'''-CH), 5.95 (1H, д, J = 5.6 Гц, 5''-CH), 5.21 (2H, с, 7''-CH₂), 4.27-4.23 (2H, м, 12-CH₂), 3.83 (2H, с, 11-CH₂), 3.75-3.73 (4H, м, 3'-CH₂, 5'-CH₂), 2.56-2.53 (4H, м, 2'-CH₂, 6'-CH₂), 2.41 (3H, с, 10-CH₃), 2.27 (3H, с, 15-CH₃), 1.89 (2H, секстет, J = 7.3 Гц, 13-CH₂), 0.97 (3H, т, J = 7.4 Гц, 14-CH₃). ¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃, δ): 176.16 (C-5^*), 169.37 (C-4''), 167.73 (C-3^*), 161.50 (C-2''), 157.95 (C-6''), 153.00 (C-2), 142.18 (C-4a), 138.66 (C-7a), 137.84 (C-1'''), 133.67 (C-4'''), 129.18 (C-3''', C-5'''), 128.13 (C-2''', C-6'''), 122.74 (C-7), 120.30 (C-5), 118.27 (C-4), 110.37 (C-6), 97.22 (C-5''), 67.26 (C-7''), 55.75 (C-11), 53.18 (C-2', C-6'), 46.09 (C-12), 43.78 (C-3', C-5'), 23.24 (C-13), 21.21 (С-15), 11.76 (C-10), 11.54 (C-14). ВЭЖХ-УФ-МС (ESI+): найдено m/z 539.2 [M + H]⁺; вычислено C₃₀H₃₅N₈O₂ ⁺ 539.3. HRMS (ESI+): найдено m/z 539.2868 [M + H]⁺; вычислено C₃₀H₃₅N₈O₂ ⁺ 539.2805.

Пример 82.

Исследование функциональной активности соединений I(1-17) в отношении рецептора ГПП-1 в экспериментах in vitro (методом оценки накопления цАМФ)

Функциональную активность соединений общей формулы I(1-17) в отношении рецептора ГПП-1 оценивали по накоплению цАМФ с использованием репортерной клеточной линии HEK293T-CREluc-GLP1R-GFP (Сириус, Россия). При достижении конфлюэнтности 90% клетки снимали с культурального флакона методом трипсинизации. Для инактивации остаточного трипсина клеточный осадок промывали полной ростовой средой с последующей тройной отмывкой от сыворотки раствором DPBS (ПанЭко, Россия). Далее клетки ресуспендировали в бессывороточной ростовой среде EmCD CHO-S 203 (Eminence, Китай) до конечной концентрации 3,75·10⁵ клеток/мл. Подсчёт количества клеток осуществлялся с помощью автоматического счётчика Automated Cell Counter (Thermo Fisher Scientific, США). В лунки 96-луночных планшетов (Corning, США) вносили по 80 мкл клеточной суспензии (3⋅10⁴ клеток/лунку) и инкубировали 16 ч при 37°C и 5% CO₂.

Исследуемые соединения общей формулы I(1-17) и препарат сравнения Дануглипрон (PF-06882961, Selleckchem, США) разводили в ДМСО, аликвотировали и хранили при -20°C. Серийные разведения соединений готовили с шагом в 1,3 в среде EmCD CHO-S 203 непосредственно перед экспериментом. По окончании инкубации в лунки планшета вносили по 10 мкл исследуемых растворов в трёх повторах. Максимальная конечная концентрация в лунке после внесения 10 мкл образцов составляла: 500 нМ для Дануглипрона и 45 мкМ для агонистов общей формулы I(1-17). Конечная концентрация ДМСО в лунках не превышала 0,1%. В контрольные лунки вносили по 10 мкл чистой среды EmCD CHO-S 203.

Планшеты с внесёнными веществами инкубировали при 37°C и 5% CO₂ в течение 6 ч. Для детектирования люциферазной активности использовали коммерческий набор AbiLux Firefly Luciferase Assay Kit (Abisense, Россия). В каждую лунку планшета вносили по 40 мкл субстрата люциферазы, инкубировали планшет 3 мин в защищённом от света месте и измеряли интенсивность люминесценции на планшетном мультимодальном ридере CLARIOstar (BMG LABTECH, Германия). значения люминесценции нормализовали относительно контролей: максимального люминесцентного сигнала, принятого за 100%, и минимального сигнала (клетки без добавления агонистов), принятого за 0%. Построение кривых и статистическая обработка данных выполнена в ПО GraphPad Prism (v 8.0.1, США). Для построения кривых зависимости доза-эффект использовали четырехпараметрическую модель нелинейной регрессии (R² > 0.9). Пример репрезентативных кривых для наиболее и наименее активных соединений представлен на Фигуре 9. Результаты статистической обработки представлены в Таблице 3 как среднее значение ± стандартное отклонение для трёх независимых экспериментов.

Заявителем предприняты меры, направленные на повышение достоверности данных исследования, минимизацию/исключение субъективности оценки. Молекулярная структура и чистота синтезированных веществ подтверждены с помощью комплекса физико-химических методов анализа, что сводит вероятность ошибки и необъективной интерпретации результатов к минимуму. Все конечные результаты настоящего исследования являются объективными, поскольку получены с использованием инструментальных методов анализа, в которых возможность влияния на результаты измерений сведена к минимуму. Меры, направленные на повышение достоверности данных исследования, включают в себя использование подходящих вспомогательных и расходных материалов высокого качества, однозначное установление структуры полупродуктов и конечных веществ с помощью методов ЯМР и ВЭЖХ-МС (в случае ключевых интермедиатов и целевых агонистов - дополнительно получены масс-спектры высокого разрешения (HRMS)), использование подходящих методов во время их выделения и очистки.

Соединения, которые показали свою эффективность в качестве агонистов рецептора ГПП-1, пополнят арсенал известных низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1 и будут образовывать основу для следующего этапа разработки потенциальных лекарственных средств. Вполне вероятно, что представленные в настоящем документе соединения в дальнейшем приведут современных разработчиков, работающих в сфере медицинской химии к новым клиническим кандидатам. В первую очередь разработанная авторами схема получения (синтеза) представленных соединений позволит разработчикам расширить ряд получаемых соединений настоящего хемотипа и получить библиотеку потенциальных агонистов рецептора ГПП-1, содержащих 1Н-бензо[d]имидазольное кольцо, функционализированное по положению 5. Вероятно, далее это позволит обнаружить потенциальных клинических кандидатов, обладающих наилучшей эффективностью в качестве агонистов рецептора ГПП-1 в сочетании с наилучшим фармакокинетическим профилем. Данные кандидаты далее будут включены в соответствующие клинические испытания. В то же время структура соединений, представленных в настоящем документе, как и высокоэффективная схема их получения, будет подвергаться модификациям, которые, вероятно приведут к обнаружению совершенно нового хемотипа потенциальных агонистов рецептора ГПП-1, обладающих сравнимой/улучшенной функциональной активностью в совокупности с улучшенным профилем ADMET-свойств. Вместе с тем, вероятно, будет привлечена процедура молекулярного моделирования с целью поиска наиболее оптимальных структур потенциальных агонистов рецептора ГПП-1, которые далее будут синтезироваться и исследоваться в аналогичных экспериментах.

Предлагаемые низкомолекулярные агонисты рецептора ГПП-1, отвечающие целевому профилю, потенциально могут быть востребованы фармацевтическими компаниями для создания на их основе терапевтического препарата для лечения ожирения и гипогликемического средства, снижающего уровень глюкозы в крови и применяющегося для лечения сахарного диабета II типа.

Эквиваленты.

Специалистам в данной области будут очевидны, или они смогут достоверно установить при помощи обычных экспериментальных методик, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации, описанные в настоящем документе. Предполагается, что такие эквиваленты входят в объём охраны следующей формулы изобретения.

Резюмируя вышесказанное, предлагаемое изобретение может быть признано соответствующей критерию патентоспособности «Промышленная применимость» во всех частных формах воплощения признаков формулы изобретения до даты испрашиваемого приоритета.

Источники информации

1. Boutari, C. A 2022 update on the epidemiology of obesity and a call to action: as its twin COVID-19 pandemic appears to be receding, the obesity and dysmetabolism pandemic continues to rage on / C. Boutari, C. S. Mantzoros // Metabolism. - 2022. - Vol. 133. - P. 155217.

2. Klein, S. Why does obesity cause diabetes? / S. Klein, A. Gastaldelli, H. Yki-Järvinen, P. E. Scherer // Cell Metabolism. - 2022. - Vol. 34 Iss. 1. - P. 11-20.

3. Diabetes Mellitus, Fasting Glucose, and Risk of Cause-Specific Death // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 364 Iss. 9. - P. 829-841.

4. Antar, S. A. Diabetes mellitus: Classification, mediators, and complications; A gate to identify potential targets for the development of new effective treatments / S. A. Antar, N. A. Ashour, M. Sharaky, M. Khattab, N. A. Ashour, R. T. Zaid, E. J. Roh, A. Elkamhawy, A. A. Al-Karmalawy // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 168. - P. 115734.

5. Jayedi, A. Walking speed and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / A. Jayedi, M.-S. Zargar, A. Emadi, D. Aune // British Journal of Sports Medicine. - 2024. - Vol. 58 Iss. 6. - P. 334-342.

6. Galicia-Garcia, U. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus / U. Galicia-Garcia, A. Benito-Vicente, S. Jebari, A. Larrea-Sebal, H. Siddiqi, K. B. Uribe, H. Ostolaza, C. Martín // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21 Iss. 17. - P. 6275.

7. Froldi, G. View on Metformin: Antidiabetic and Pleiotropic Effects, Pharmacokinetics, Side Effects, and Sex-Related Differences / G. Froldi // Pharmaceuticals. - 2024. - Vol. 17 Iss. 4. - P. 478.

8. Volke, V. Systematic review and meta-analysis of head-to-head trials comparing sulfonylureas and low hypoglycaemic risk antidiabetic drugs / V. Volke, U. Katus, A. Johannson, K. Toompere, K. Heinla, K. Rünkorg, A. Uusküla // BMC Endocrine Disorders. - 2022. - Vol. 22 Iss. 1. - P. 251.

9. Sharma, V. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and its natural agonists in the treatment of kidney diseases / V. Sharma, V. Patial // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - Vol. 13. - P. 991059.

10. Singh, A. Recent developments in synthetic α-glucosidase inhibitors: A comprehensive review with structural and molecular insight / A. Singh, K. Singh, A. Sharma, K. Kaur, K. Kaur, R. Chadha, P. M. S. Bedi // Journal of Molecular Structure. - 2023. - Vol. 1281. - P. 135115.

11. Alnuaimi, S. PPAR agonists as add-on treatment with metformin in management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / S. Alnuaimi, T. Reljic, F. S. Abdulla, H. Memon, S. Al-Ali, T. Smith, F. Serdarevic, Z. Velija Asimi, A. Kumar, S. Semiz // Scientific Reports. - 2024. - Vol. 14 Iss. 1. - P. 8809.

12. Padhi, S. Type II diabetes mellitus: a review on recent drug based therapeutics / S. Padhi, A. K. Nayak, A. Behera // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2020. - Vol. 131. - P. 110708.

13. Artasensi, A. Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of Multi-Target Drugs / A. Artasensi, A. Pedretti, G. Vistoli, L. Fumagalli // Molecules. - 2020. - Vol. 25 Iss. 8. - P. 1987.

14. Salmen, T. The Safety Profile of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and Glucagon-like Peptide 1 Receptor Agonists in the Standard of Care Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus / T. Salmen, F.-T. Bobirca, I.-C. Bica, D.-A. Mihai, C. Pop, A. P. Stoian // Life. - 2023. - Vol. 13 Iss. 3. - P. 839.

15. Chaudhury, A. Clinical Review of Antidiabetic Drugs: Implications for Type 2 Diabetes Mellitus Management / A. Chaudhury, C. Duvoor, V. S. Reddy Dendi, S. Kraleti, A. Chada, R. Ravilla, A. Marco, N. S. Shekhawat, M. T. Montales, K. Kuriakose, A. Sasapu, A. Beebe, N. Patil, C. K. Musham, G. P. Lohani, W. Mirza // Frontiers in Endocrinology. - 2017. - Vol. 8. - P. 6.

16. Patoulias, D. I. Cardiovascular efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: A meta-analysis of cardiovascular outcome trials / D. I. Patoulias, A. Boulmpou, E. Teperikidis, A. Katsimardou, F. Siskos, M. Doumas, C. E. Papadopoulos, V. Vassilikos // World Journal of Cardiology. - 2021. - Vol. 13 Iss. 10. - P. 585-592.

17. Zakaria, E. M. Cardiovascular protection by DPP-4 inhibitors in preclinical studies: an updated review of molecular mechanisms / E. M. Zakaria, W. M. Tawfeek, M. H. Hassanin, M. Y. Hassaballah // Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. - 2022. - Vol. 395 Iss. 11. - P. 1357-1372.

18. Li, S. SGLT-2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes: a clinical practice guideline / S. Li, P. O. Vandvik, L. Lytvyn, G. H. Guyatt, S. C. Palmer, R. Rodriguez-Gutierrez, F. Foroutan, T. Agoritsas, R. A. C. Siemieniuk, M. Walsh, L. Frere, D. J. Tunnicliffe, E. V. Nagler, V. Manja, B. O. Åsvold, V. Jha, M. Vermandere, K. Gariani, Q. Zhao // BMJ. - 2021. - Vol. 373. - P. n1091.

19. Saxena, A. R. Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial / A. R. Saxena, J. P. Frias, L. S. Brown, D. N. Gorman, S. Vasas, N. Tsamandouras, M. J. Birnbaum // JAMA network open. - 2023. - Vol. 6 Iss. 5. - P. e2314493.

20. Mariam, Z. Glucagon-like peptide agonists: A prospective review / Z. Mariam, S. K. Niazi // Endocrinology, Diabetes & Metabolism. - 2024. - Vol. 7 Iss. 1. - P. 1-15.

21. Hu, E.-H. A Review and Meta-Analysis of the Safety and Efficacy of Using Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists / E.-H. Hu, M.-L. Tsai, Y. Lin, T.-S. Chou, T.-H. Chen // Medicina. - 2024. - Vol. 60 Iss. 3. - P. 357.

22. Overgaard, R. V. Clinical Pharmacokinetics of Oral Semaglutide: Analyses of Data from Clinical Pharmacology Trials / R. V. Overgaard, A. Navarria, S. H. Ingwersen, T. A. Bækdal, R. J. Kildemoes // Clinical Pharmacokinetics. - 2021. - Vol. 60 Iss. 10. - P. 1335-1348.

23. Griffith, D. A. A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor / D. A. Griffith, D. J. Edmonds, J.-P. Fortin, A. S. Kalgutkar, J. B. Kuzmiski, P. M. Loria, A. R. Saxena, S. W. Bagley, C. Buckeridge, J. M. Curto, D. R. Derksen, J. M. Dias, M. C. Griffor, S. Han, V. M. Jackson, M. S. Landis, D. Lettiere, C. Limberakis, Y. Liu // Journal of Medicinal Chemistry. - 2022. - Vol. 65 Iss. 12. - P. 8208-8226.

24. Kawai, T. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist / T. Kawai, B. Sun, H. Yoshino, D. Feng, Y. Suzuki, M. Fukazawa, S. Nagao, D. B. Wainscott, A. D. Showalter, B. A. Droz, T. S. Kobilka, M. P. Coghlan, F. S. Willard, Y. Kawabe, B. K. Kobilka, K. W. Sloop // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2020. - Vol. 117 Iss. 47. - P. 29959-29967.

25. Aspnes, G. E. Patent № WO 2018109607A1 .

26. Yoshino, H. Patent № WO 2018056453A1 .

27. Mayendraraj, A. GLP-1 and GIP receptor signaling in beta cells - A review of receptor interactions and co-stimulation / A. Mayendraraj, M. M. Rosenkilde, L. S. Gasbjerg // Peptides. - 2022. - Vol. 151 Iss. January. - P. 170749.

28. Zhang, X. Differential GLP-1R Binding and Activation by Peptide and Non-peptide Agonists / X. Zhang, M. J. Belousoff, P. Zhao, A. J. Kooistra, T. T. Truong, S. Y. Ang, C. R. Underwood, T. Egebjerg, P. Šenel, G. D. Stewart, Y. L. Liang, A. Glukhova, H. Venugopal, A. Christopoulos, S. G. B. Furness, L. J. Miller, S. Reedtz-Runge, C. J. Langmead, D. E. Gloriam // Molecular Cell. - 2020. - Vol. 80 Iss. 3. - P. 485-500.e7.

29. Jones, B. Targeting GLP-1 receptor trafficking to improve agonist efficacy / B. Jones, T. Buenaventura, N. Kanda, P. Chabosseau, B. M. Owen, R. Scott, R. Goldin, N. Angkathunyakul, I. R. Corrêa Jr, D. Bosco, P. R. Johnson, L. Piemonti, P. Marchetti, A. M. J. Shapiro, B. J. Cochran, A. C. Hanyaloglu, A. Inoue, T. Tan, G. A. Rutter // Nature Communications. - 2018. - Vol. 9 Iss. 1. - P. 1602.

30. Патентный документ WO2022078407A1 (GASHERBRUM BIO.INC. [US]), 21.04.2022 "Heterocyclic GLP-1 agonists" (прототип).

31. Fizia, A. Cyclopalladation in the Periphery of a NHC Ligand as the Crucial Step in the Synthesis of Highly Active Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Catalysts / A. Fizia, M. Gaffga, J. Lang, Y. Sun, G. Niedner-Schatteburg, W. R. Thiel // Chemistry - A European Journal. - 2017. - Vol. 23 Iss. 58. - P. 14563-14575.

Claims

1. Соединение формулы (I)

I (1 – 17),

где R₁ представляет собой карбоксильную группу или 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил в качестве заместителя:

,

R₂ представляет собой алкильный (С₁-С₅), циклопропилметильный, пропаргильный, 2,2,2-трифторэтильный или простоэфирный заместитель из ряда:

,

R₃ представляет собой: H, CH₃,

где I (1 – 17) представляют собой:

I (1 – 17) R₁ R₂ R₃ 1 H 2 H 3 H 4 H 5 H 6 H 7 H 8 H 9 H 10 H 11 CH₃ 12 CH₃ 13 CH₃ 14 H 15 H 16 H 17 CH₃

2. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (1).

3. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (2).

4. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (3).

5. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (4).

6. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (5).

7. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (6).

8. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (7).

9. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (8).

10. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (9).

11. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (10).

12. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (11).

13. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (12).

14. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (13).

15. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (14).

16. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (15).

17. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (16).

18. Соединение по п. 1, имеющее формулу

I (17).

19. Соединение по п. 1, представляющее собой производное 1,5-дизамещённого 1Н-бензо[d]имидазола, содержащего в положении 2 гетероцикла (4-(4-(бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метильный или (4-(4-(4-метилбензилокси)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метильный заместитель, являющееся низкомолекулярным агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).