RU2829138C2 - Новый состав для инъекций, включающий 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамин - Google Patents
Новый состав для инъекций, включающий 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2829138C2 RU2829138C2 RU2023127415A RU2023127415A RU2829138C2 RU 2829138 C2 RU2829138 C2 RU 2829138C2 RU 2023127415 A RU2023127415 A RU 2023127415A RU 2023127415 A RU2023127415 A RU 2023127415A RU 2829138 C2 RU2829138 C2 RU 2829138C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- injection composition
- parts
- injection
- chemical formula
- mass
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 59
- OUNXGNDVWVPCOL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,4-difluorophenyl)-1-(3-fluorophenyl)sulfonyl-4-methoxypyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)C1=C(C(=CN1S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)F)CNC)OC OUNXGNDVWVPCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 15
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 12
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- -1 2-hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 6
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 3
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к составу для инъекций, включающему 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1H-пиррол-3-ил)-N-метил метанамин. Техническими результатами в настоящем изобретении является улучшение стабильности и
растворимости состава для инъекций. 8 з.п. ф-лы, 10 табл., 5 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка претендует на полезный эффект патентной заявки Кореи No. 10-2021-0067636, поданной 26 мая 2021 г., и патентной заявки Кореи No. 10-2022-0064451, поданной 26 мая 2022 г. в Ведомство интеллектуальной собственности Кореи, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ Настоящее изобретение относится к новому составу для инъекций, включающему 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известно, что даже в случае составов, содержащих один и тот же активный ингредиент, фармацевтически значимые свойства, такие как растворимость, характеристики растворения и биодоступность активного ингредиента могут различаться в зависимости от наличия дополнительных компонентов, содержащихся в составе. Таким образом, наряду с поиском новых соединений, также необходимо исследовать добавляемые в состав компоненты, которые могут усилить фармакологическое действие целевых соединений.
Соединение 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин является веществом, которое описано в патенте Кореи с регистрационным номером 10-1613245 и которое обладает хорошим противоязвенным действием (т.е. способностью к ингибированию протонного насоса и т.д.), антибактериальной активностью в отношении Helicobacter pylori (Н. pylori) и ингибирующей активностью в отношении GPCR (G-protein coupled receptor, сопряженный с G-белком рецептор), и, таким образом, подходит для профилактики и лечения язв желудочно-кишечного тракта, гастритов, рефлюксного эзофагита или повреждений желудочно-кишечного тракта, вызываемых Helicobacter pylori.
Однако названное выше вещество или его гидрохлорид имеют низкую стабильность; например, указанное вещество имеет низкую растворимость в воде при нейтральном рН, а в кислотной среде оно имеет хорошую растворимость (2,17 мг/мл, рН 6,8), но при этом увеличивается количество продуктов кислотного разложения, то есть получение состава для инъекций посредством растворения и стабилизации в водном растворе сопряжено с серьезными трудностями. Таким образом, для получения состава для инъекций, имеющего сбалансированные растворимость и стабильность, необходимо провести исследования для определения подходящего рН и комбинации ингредиентов, которые не являются активными фармацевтическими ингредиентами.
Таким образом, авторами настоящего изобретения были предприняты попытки получить состав для инъекций за счет повышения растворимости и стабильности 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1 -((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамина, и в результате было установлено, что добавление специального изотонизирующего агента в определенном диапазоне рН позволяет устранить указанные выше проблемы, и на этом факте основано настоящее изобретение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА
Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового состава для инъекций, который включает 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин или его фармацевтически приемлемую соль и имеет высокую растворимость и хорошую стабильность.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
Одно из воплощений настоящего изобретения относится к составу для инъекций, включающему соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин и изотонизирующий агент, где рН состава для инъекций составляет от 4,0 до 6,0:
химическая формула 1
Химическое наименование соединения, представленного химической формулой 1: 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин, и оно представляет собой вещество, которое описано в патенте Кореи с регистрационным номером 10-1613245.
Соединение, представленное химической формулой 1, представляет собой активный ингредиент, обусловливающий фармакологическое действие состава для инъекций согласно настоящему изобретению, который является веществом, обладающим высокой противоязвенной активностью (т.е. способностью к ингибированию протонного насоса и т.д.), антибактериальной активностью в отношении Helicobacter pylori (Н. pylori) и ингибирующей активностью в отношении GPCR, и, таким образом, подходит для профилактики и лечения язв желудочно-кишечного тракта, гастритов, рефлюксного эзофагита или повреждений желудочно-кишечного тракта, вызываемых Helicobacter pylori.
Кроме того, в качестве активного ингредиента состава для инъекций согласно настоящему изобретению, обладающего фармакологическим действием, может быть применено не только соединение, представленное химической формулой 1, но и его фармацевтически приемлемая соль. В качестве солей могут быть применены, без ограничений, соли, обычно используемые в данной области техники, такие как соли присоединения кислот, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Употребляемый в настоящей работе термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую органическую или неорганическую соль присоединения соединения, представленного химической формулой 1, в относительно нетоксичной и безвредной для пациента концентрации оказывающую действующий эффект, при условии, что соответствующие побочные эффекты не приводят к снижению полезного эффекта от указанного выше соединения.
Соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль могут образовывать фармацевтически приемлемые соли при обработке традиционными способами, в которых применяют неорганические или органические кислоты. Например, фармацевтически приемлемая соль может быть получена растворением соединения, представленного химической формулой 1, в смешивающемся с водой органическом растворителе, например, ацетоне, метаноле, этаноле или ацетонитриле, с последующим добавлением органической кислоты или неорганической кислоты, фильтрованием и сушкой осажденных кристаллов. Альтернативно, соль может быть получена удалением растворителя или избыточного количества кислоты из реакционной смеси, в которую была добавлена кислота, под уменьшенным давлением и последующей сушкой остатка, или добавлением другого органического растворителя и последующим фильтрованием осажденной соли. Так, предпочтительные соли могут включать соли, полученные из соляной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, виноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или толуолсульфоновой кислоты и подобных кислот.
Соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль имеет низкую растворимость в воде, и поэтому для получения из него состава для инъекций, такого как инъекционный фармацевтический состав, требуется избыточное количество солюбилизирующего агента и органического растворителя. Однако, введения пациенту, избыточных количеств солюбилизирующих агентов и подобных веществ могут вызывать гиперчувствительность. Таким образом, согласно настоящему изобретению, вместо солюбилизирующего агента, обычно добавляемого в состав для инъекций, применяют циклодекстрин и изотонизирующий агент и регулируют рН, получая состав для инъекций, в котором соединение, представленное химической формулой 1, отличается высокой растворимостью и стабильностью.
Циклодекстрин, который является компонентом, добавляемым в состав для инъекций согласно настоящему изобретению, представляет собой циклический олигосахарид, в котором от 6 до 12 молекул глюкозы соединены альфа-1,4-гликозидными связями, и согласно настоящему изобретению его применяют в качестве стабилизатора. Предпочтительно циклодекстрин представляет собой бета-циклодекстрин или гамма-цикл одекстрин, более предпочтительно, бета-циклодекстрин. Более предпочтительно, бета-циклодекстрин представляет собой (2-гидроксипропил)-бета-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, которые в англоязычной литературе сокращенно обозначаются как 'HP-β-CD' и 'SBE-β-CD', соответственно.
Из стабилизаторов, обычно добавляемых в состав для инъекций, для стабилизации соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли подходящим является циклодекстрин.
Предпочтительно циклодекстрин добавляют в количестве, составляющем от 3,0 до 25,0 масс. частей на 1 масс. часть соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли. Если его содержание составляет менее 3,0 масс. частей, то его недостаточно для стабилизации соединения, представленного химической формулой 1, что может приводить к затруднениями при восстановлении содержания воды в составе для инъекций или к повышению общего содержания родственных примесей при долгосрочном хранении. Дополнительно, если его содержание превышает 25,0 масс. частей, то количество используемого стабилизатора слишком велико, что приводит к повышению вязкости состава для инъекций или к риску развития гиперчувствительности при введении состава пациенту.
Более предпочтительно, содержание циклодекстрина составляет 3,5 масс. части или более, 4,0 масс. части или более или 4,5 масс. части или более; и 20,0 масс. частей или менее, 19,0 масс. частей или менее, 18,0 масс. частей или менее, 17,0 масс. частей или менее, 16,0 масс. частей или менее, 15,0 масс. частей или менее, 14,0 масс. частей или менее, 13,0 масс. частей или менее, 12,0 масс. частей или менее, 11,0 масс. частей или менее; или 10,0 масс. частей или менее на 1 масс. часть соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, "изотонизирующий агент", добавляемый в состав для инъекций согласно настоящему изобретению, представляет собой добавку, применяемую для уравнивания осмотического давления состава для инъекций с осмотическим давлением в организме. Поскольку состав для инъекций вводят непосредственно в организм, не проводя отдельную операцию разбавления, то для уменьшения побочных эффектов при введении в организм, состав должен уже после изготовления иметь осмотическое давление, близкое к осмотическому давлению в организме. Предпочтительно, изотонизирующий агент может представлять собой хлорид натрия (NaCl), D-маннит, декстрозу, глицерин или хлорид калия (KCl), более предпочтительно хлорид натрия (NaCl), декстрозу, глицерин или хлорид калия (KCl), и наиболее предпочтительно -хлорид натрия (NaCl), декстрозу или хлорид калия (KCl).
Содержание изотонизирующего агента, требуемое для достижения осмолярности целевого состава для инъекций, может различаться в зависимости от того, является ли изотонизирующий агент электролитом или неэлектролитом. Таким образом, содержание изотонизирующего агента предпочтительно выбирают таким, чтобы осмолярность состава для инъекций согласно настоящему изобретению могла составлять от 100 до 700 мОсмоль/л в зависимости от типа конкретного вещества. Более предпочтительно, осмолярность состава для инъекций может составлять от 150 до 650 мОсмоль/л, от 150 до 450 мОсмоль/л, от 250 до 450 мОсмоль/л или от 270 до 420 мОсмоль/л.
Предпочтительно, рН состава для инъекций согласно настоящему изобретению составляет от 5,0 до 6,0. Предпочтительно, состав для инъекций согласно настоящему изобретению может иметь рН в указанном выше диапазоне, благодаря химическим свойствам самой жидкой фармацевтической состав и согласно настоящему изобретению, и, таким образом, состав для инъекций может не содержать дополнительного регулятора рН для регулирования рН. Согласно изобретению, регулятор рН является веществом, которое при его добавлении в состав изменяет рН раствора с целью повышения растворимости плохо растворимых или нерастворимых в воде соединений, и для этой цели применяют фармацевтически приемлемый кислотный или щелочной агент. Примеры регуляторов рН могут включать одно или более из следующих веществ: соляную кислоту, фосфорную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрофосфат калия, дигидрофосфат калия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и триэтаноламин.
Предпочтительно, состав для инъекций дополнительно включает средство, способствующее лиофилизации. Обычно состав для инъекций производят в массовом масштабе, затем замораживают и хранят и доставляют под уменьшенным давлением, что может повышать стабильность активного ингредиента и стабильность при долговременном хранении. Таким образом, стабильность активного вещества должна сохраняться во время лиофилизации, и поэтому, согласно настоящему изобретению, состав может дополнительно включать средство, способствующее лиофилизации. Предпочтительно, средство, способствующее лиофилизации, представляет собой D-маннит, сахарозу, сорбит или трегалозу, и более предпочтительно, средство, способствующее лиофилизации, представляет собой D-маннит.
Предпочтительно, средство, способствующее лиофилизации, содержится в количестве, составляющем от 3,0 до 25,0 масс. частей на 1 масс. часть соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли. Если содержание средства, способствующего лиофилизации, составляет менее 3,0 масс. частей, то этого недостаточно для стабилизации соединения, представленного химической формулой 1, что может приводить к затруднениям при восстановлении содержания воды в составе для инъекций или к повышению содержания родственных примесей при долгосрочном хранении. Дополнительно, если содержание средства, способствующего лиофилизации, превышает 25,0 масс. частей, то количество средства, способствующего лиофилизации, слишком велико, что приводит к повышению вязкости состава для инъекций или к риску развития гиперчувствительности при введении состава пациенту.
Более предпочтительно, содержание средства, способствующего лиофилизации, составляет 3,5 масс. части или более, 4,0 масс. части или более или 4,5 масс. части или более; и 20,0 масс. частей или менее, 15,0 масс. частей или менее, 13,0 масс. частей или менее, 10,0 масс. частей или менее, 9,0 масс. частей или менее, 8,0 масс. частей или менее, 7,0 масс. частей или менее или 6,0 масс. частей или менее на 1 масс. часть соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, средство, способствующее лиофилизации, содержится в количестве, составляющем от 0,5 до 5,0 масс. частей на 1 масс. часть циклодекстрина. Более предпочтительно, содержание средства, способствующего лиофилизации, составляет 0,6 масс. части или более, 0,7 масс. части или более или 0,8 или более; и 4,5 масс. части или менее, 4,0 масс. части или менее, 3,5 масс. части или менее, 3,0 масс. части или менее, 2,5 масс. части или менее, 2,3 масс. части или менее, 2,0 масс. части или менее, 1,9 масс. части или менее, 1,8 масс. части или менее, 1,7 масс. части или менее; 1,6 масс. части или менее, 1,5 масс. части или менее, 1,4 масс. части или менее, 1,3 масс. части или менее или 1,2 масс. части или менее на 1 масс. часть циклодекстрина.
Предпочтительно, состав для инъекций может включать растворитель, обычно используемый в данной области техники для приготовления фармацевтических составов в жидкой форме. Например, растворитель в составе для инъекций может представлять собой дистиллированную воду, воду для инъекций, ацетатный буфер или физиологический солевой раствор.
Предпочтительно, соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль содержится в составе для инъекций в количестве от 1 до 8 мг/мл. Так, содержание соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли может быть определено как отношение содержания (мг) соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли к общему объему (мл) состава для инъекций.
Более предпочтительно, соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль содержится в составе для инъекций в количестве, составляющем 2 мг/мл или более, 3 мг/мл или более или 4 мг/мл или более или 5 мг/мл или более; и 7 мг/мл или менее, 6 мг/мл или менее или 5,5 мг/мл или менее.
Дополнительно, при необходимости, состав для инъекций согласно настоящему изобретению может дополнительно включать консервант, антиоксидант и подобные агенты. Выбор консерванта и антиоксиданта не имеет особых ограничений, при условии, что они представляют собой средства, обычно используемые в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Кроме того, состав для инъекций согласно настоящему изобретению может быть получен смешиванием указанных выше ингредиентов, за исключением растворителя, с растворителем. При выполнении этой операции порядок добавления в растворитель каждого из компонентов может быть адаптирован согласно требованиям, или все компоненты могут быть смешаны до добавления в растворитель и затем добавлены в растворитель. Тем не менее, выбор способа приготовления не имеет особых ограничений, и приготовление состава для инъекций может быть адаптировано для применения способов, известных в данной области техники.
При необходимости полученный состав для инъекций может быть подвергнут стерилизации и/или фильтрованию и может быть лиофилизирован для последующего хранения и реализации.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Как описано выше, состав для инъекций согласно настоящему изобретению, содержащий 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-пиррол-3-ил)-N-метилметанамин или его фармацевтически приемлемую соль, имеет величину рН, соответствующую определенному диапазону, и включает изотонизирующий агент, в результате чего состав отличается высокой растворимостью и может иметь хорошую стабильность и, таким образом, может быть применен в качестве состава для инъекций, подходящего для профилактики и лечения язв желудочно-кишечного тракта, гастритов, рефлюксного эзофагита или повреждений желудочно-кишечного тракта, вызываемых Helicobacter pylori.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже представлены предпочтительные примеры осуществления изобретения, которые облегчают понимание настоящего изобретения, но приведены они для иллюстративных целей и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1
Растворы были, соответственно, приготовлены из 40 мг гидрохлорида соединения, представленного химической формулой 1 (далее называемого АФИ (активный фармацевтический ингредиент)), при регулировании рН добавлением состава, представленного в Таблице 1.
После этого каждый полученный раствор помещали во флакон и выдерживали в жидком виде в течение 4 недель в камере, в которой поддерживали жесткие условия (60°С, 80% относительной влажности), и затем оценивали стабильность. Результаты представлены ниже в Таблице 2. Для оценки стабильности содержание родственной примеси в жидком растворе анализировали способом ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), определяя общее количество обнаруженной родственной примеси.
Как видно из данных Таблицы 2, было показано, что при хранении в виде жидкого раствора в жестких условиях в течение 4 недель составы #1-2 - #1-4, имеющие рН от 4,0 до 6,0 имеют относительную стабильность, и общее количество образованных родственных примесей возрастает незначительно.
Пример 2
Описанный ниже эксперимент был проведен с образцом Примера 1, имеющим рН 6,0, при котором наблюдали наименьшее общее количество образованных родственных примесей.
Как видно из данных Таблицы 3, приведенной ниже, были получены образцы с различными концентрациями АФИ, в которых определяли степень коричневого окрашивания в зависимости от концентрации. Каждый из полученных растворов оценивали визуально, и результаты представлены ниже в Таблице 4.
Как видно из данных Таблицы 4, было показано, что свойства состава #2, имеющего низкую концентрацию, не изменяются даже при выдержке в жестких условиях в течение 4 недель.
Пример 3
Для следующего эксперимента была выбрана концентрация (4 мг/мл) Примера 2, при которой свойства состав и были стабильными.
Как видно из данных, приведенных ниже в Таблице 5, растворы образцов получали, изменяя количество каждого из изотонизирующих агентов таким образом, чтобы осмотическое давление раствора составляло 380 мОсмоль/л (или было близко к осмотическому давлению в организме). Полученный раствор выдерживали в течение 4 недель в камере в жестких условиях (60°С, 80% относительной влажности), и свойства и стабильность составов оценивали способом, как в Примере 1. Результаты представлены ниже в Таблице 6.
Как видно из данных, приведенных выше в Таблице 6, было показано, что все растворы, в которые были добавлены изотонизирующие агенты, не меняют своих свойств даже после выдержки в жестких условиях в течение 4 недель. И, в частности, было показано, что составы #3-1 - #3-4 характеризуются более стабильными общими концентрациями образующихся родственных примесей по сравнению с группой #2 сравнения.
Сравнительный Пример 1 Из изотонизирующих агентов, которые, как было показано в Примере 3, придают составу относительную стабильность, был выбран NaCl, и был проведен следующий эксперимент.
Как показано ниже в Таблице 7, каждый из растворов был получен без добавления регулятора рН или с заменой типа регулятора. Полученный раствор выдерживали в течение 4 недель в камере с жесткими условиями (60°С, 80% относительной влажности), и свойства и стабильность составов оценивали тем же способом, что и в Примере 1. Результаты представлены ниже в Таблице.
Как видно из Таблицы 8, было показано, что состав #4-1, не содержащиий регулятора рН, имеет высокую стабильность, поскольку общее содержание в нем родственных примесей меньше, чем в составах #3-1 или #4-2, содержащих регулятор рН.
Сравнительный пример 2
Выбирали две экспериментальные группы (с/без HCl/NaOH регулятора рН), проверенные в Примере 3 и Сравнительном примере 1, которые выдерживали в течение длительного времени в виде жидкого состава. Состав каждой из экспериментальных групп представлен ниже в Таблице 9.
Каждый из полученных растворов выдерживали в камере в условиях ускоренного старения (40°С, 75% относительной влажности) в течение 6 месяцев, после чего тем же способом, что и в Примере 1, оценивали свойства и стабильность составов. Результаты представлены ниже в Таблице 10.
Как видно из Таблицы 10, было показано, что, несмотря на выдержку состава #4-1, не содержащего регулятора рН, в жидком состоянии в течение долгого периода времени, изменений в его свойствах не наблюдали, а также практически не наблюдали образования родственных примесей, что указывает на высокую стабильность.
Claims (22)
1. Состав для инъекций, включающий соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин и изотонизирующий агент,
где рН состава для инъекций составляет от 4,0 до 6,0;
циклодекстрин представляет собой (2-гидроксипропил)-бета-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина; и
изотонизирующий агент представляет собой хлорид натрия (NaCl), D-маннит, декстрозу, глицерин или хлорид калия (KCl):
химическая формула 1
2. Состав для инъекций по п. 1, где
циклодекстрин содержится в количестве, составляющем от 4,5 до 15,0 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Состав для инъекций по п. 1, где
осмолярность состава для инъекций составляет от 100 до 700 мОсмоль/л.
4. Состав для инъекций по п. 1, где рН составляет от 5,0 до 6,0.
5. Состав для инъекций по п. 1, где
состав для инъекций не включает регулятор рН.
6. Состав для инъекций по п. 1, где
состав для инъекций дополнительно включает средство, способствующее лиофилизации, и
это средство, способствующее лиофилизации, представляет собой D-маннит, сахарозу, сорбит или трегалозу.
7. Состав для инъекций по п. 6, где
средство, способствующее лиофилизации, содержится в количестве, составляющем от 3,0 до 25,0 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Состав для инъекций по п. 1, где
растворитель состава для инъекций представляет собой дистиллированную воду, воду для инъекций, ацетатный буфер или физиологический солевой раствор.
9. Состав для инъекций по п. 1, где
соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль содержится в составе для инъекций в количестве, составляющем от 1 до 8 мг/мл.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2021-0067636 | 2021-05-26 | ||
| KR10-2022-0064451 | 2022-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023127415A RU2023127415A (ru) | 2024-01-23 |
| RU2829138C2 true RU2829138C2 (ru) | 2024-10-24 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070087999A1 (en) * | 1997-11-10 | 2007-04-19 | Geczy Joseph M | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids |
| US8658183B2 (en) * | 2007-08-09 | 2014-02-25 | Taigen Biotechnology Company, Ltd. | Antimicrobial parenteral formulation |
| KR101829705B1 (ko) * | 2016-09-21 | 2018-02-19 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정성이 향상된 주사용 조성물 |
| KR101818704B1 (ko) * | 2015-04-27 | 2018-02-21 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| WO2019064185A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Novartis Ag | PARENTERAL FORMULATION COMPRISING SITOMOD |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070087999A1 (en) * | 1997-11-10 | 2007-04-19 | Geczy Joseph M | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids |
| US8658183B2 (en) * | 2007-08-09 | 2014-02-25 | Taigen Biotechnology Company, Ltd. | Antimicrobial parenteral formulation |
| KR101818704B1 (ko) * | 2015-04-27 | 2018-02-21 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| KR101829705B1 (ko) * | 2016-09-21 | 2018-02-19 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정성이 향상된 주사용 조성물 |
| WO2019064185A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Novartis Ag | PARENTERAL FORMULATION COMPRISING SITOMOD |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review by ARUN RASHEED, Sci. Pharm. 2008, 76(4), 567-598, DOI:10.3797/scipharm.0808-05. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040209843A1 (en) | Aqueous cilostazol preparation for injection | |
| CA3157981C (en) | Liquid pharmaceutical composition of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine | |
| KR101829685B1 (ko) | 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물 | |
| CN110876259A (zh) | 注射用组合物 | |
| JP2026021505A (ja) | １－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１ｈ－ピロール－３－イル）－ｎ－メチルメタンアミンの液状薬学的組成物を含む医薬品容器 | |
| RU2829138C2 (ru) | Новый состав для инъекций, включающий 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамин | |
| TW202304426A (zh) | 用於注射之包含１－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺的新調配物 | |
| TWI884372B (zh) | 含有1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺之液體醫藥組成物之醫藥容器 | |
| JP7802829B2 (ja) | １－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１ｈ－ピロール－３－イル）－ｎ－メチルメタンアミンを含む新規な注射用製剤 | |
| RU2837168C2 (ru) | Медицинский контейнер, содержащий жидкую фармацевтическую композицию 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина | |
| HK40100360A (zh) | 包含1-(5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的注射用新配制物 | |
| HK40100812A (zh) | 容纳1-(5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的液体药物组合物的医药容器 | |
| HK40025124A (en) | Composition for injection | |
| JPWO2006095844A1 (ja) | 医薬製剤 |