RU2820820C2

RU2820820C2 - Pharmaceutical compositions of acotiamide and proton pump inhibitor

Info

Publication number: RU2820820C2
Application number: RU2021117507A
Authority: RU
Inventors: Юванешвари КАНАГАСАБАПАТИ; ХариХаран ВЕНУГОПАЛ; Нидхиш АЯЧИ; Рахул Пракаш ГАНГВАЛ; Раджиб Лочан МАХАРАНА; Прашант Попатрао РАУТ; Саурабх СРИВАСТАВА; Ануп Авиджит ЧУДХУРИ; Раджеев РАГХУВАНШИ
Original assignee: Др. Редди'З Лабораториз Лимитед
Priority date: 2018-11-20
Filing date: 2019-11-20
Publication date: 2024-06-10

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to pharmaceutics, namely to a pharmaceutical single composition of acotiamide in a single dosage form and to the use of said composition. Pharmaceutical single composition of acotiamide in a single dosage form containing: i) a composition of acotiamide or its pharmaceutically acceptable salts in the form of a plurality of particles with sustained release, at least one diluent selected from the group consisting of lactose, microcrystalline cellulose or combinations thereof, one or more rate-controlling polymers selected from the group consisting of methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polymethacrylates or combinations thereof, in the intragranular material and a lubricant in the extragranular material; ii) a composition of acotiamide or its pharmaceutically acceptable salts in the form of multiple particles with immediate release, in which the total dose of acotiamide or its pharmaceutically acceptable salts in a single composition is 300 mg, and wherein acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof are present in an amount of more than 60% by weight of the entire single composition. Use of said composition for treating and/or inhibiting the development of functional dyspepsia, a feeling of fullness in the stomach after meals with functional dyspepsia, upper gastric distention, gastroesophageal reflux disease and other upper gastrointestinal problems or disorders.

EFFECT: invention enables to satisfy the need for a stable composition of acotiamide, which is easy to take.

7 cl, 1 dwg, 8 tbl, 7 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates

Настоящее описание относится к фармацевтическим единичным композициям, содержащим композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением. Описание также относится к фармацевтическим единичным композициям, содержащим акотиамид и ингибитор протонной помпы. Также обеспечены способы изготовления таких композиций.The present description relates to pharmaceutical unit compositions containing modified release multiparticulate acotiamide compositions. The description also relates to pharmaceutical unit compositions containing acotiamide and a proton pump inhibitor. Methods for making such compositions are also provided.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD) определяется как повторяющийся заброс в пищевод желудочного содержимого, вызывающий симптомы достаточно серьезные, чтобы отрицательно повлиять на качество жизни. Функциональная диспепсия (FD) отличается от GERD и определяется как состояния, при которых присутствуют симптомы в верхних отделах брюшной полости при отсутствии какого-либо органического заболевания, которое может объяснить эти симптомы. В соответствии с «Римскими критериями III», международными диагностическими критериями, FD определяется как «заболевание, возникшее не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза и проявляющее по меньшей мере один из следующих симптомов в течение последних 3 месяцев: беспокоящее чувство переполнения после еды, раннее насыщение, эпигастральная боль, эпигастральное жжение; и отсутствие доказательств структурного заболевания (включая верхнюю эндоскопию), которое могло бы объяснить симптомы».Gastroesophageal reflux disease (GERD) is defined as recurrent reflux of gastric contents into the esophagus, causing symptoms severe enough to negatively affect quality of life. Functional dyspepsia (FD) is different from GERD and is defined as conditions in which symptoms are present in the upper abdominal cavity in the absence of any organic disease that can explain the symptoms. According to the Rome III Criteria, the international diagnostic criteria, FD is defined as “a disease that began at least 6 months before diagnosis and exhibited at least one of the following symptoms during the last 3 months: a bothersome feeling of fullness after eating, early satiety, epigastric pain, epigastric burning; and lack of evidence of structural disease (including upper endoscopy) that could explain the symptoms.”

Причина FD полностью не выяснена. В настоящее время предполагается, что симптомы вызваны вовлечением множества факторов, включая аномальное опорожнение желудка, желудочную аритмию, гиперчувствительность желудка, гиперчувствительность и нарушение моторики тонкой кишки, нарушение постпрандиальной релаксации дна желудка, расстройство блуждающего нерва, повышенную кислотную чувствительность, психологические факторы и расстройства центральной нервной системы.The cause of FD is not fully understood. It is currently believed that symptoms are caused by the involvement of multiple factors, including abnormal gastric emptying, gastric arrhythmias, gastric hypersensitivity, small intestinal hypersensitivity and dysmotility, impaired postprandial relaxation of the gastric fundus, vagus nerve disorder, acid sensitivity, psychological factors, and central nervous system disorders. systems.

Акотиамид представляет собой первое в своем классе лекарственное средство, которое применяют для лечения функциональной диспепсии (FD). Акотиамид представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE), открытый Zeria Pharm. Акотиамид подавляет деградацию ацетилхолина (ACh), высвобождаемого из холинергических нервных окончаний, путем ингибирования AChE, тем самым усиливая индуцированное ACh сокращение и подвижность антрального отдела желудка и тела желудка. Считается, что акотиамид действует как антагонист мускариновых ауторецепторов в кишечной нервной системе и подавляет активность ацетилхолинэстеразы.Acotiamide is a first-in-class drug used for the treatment of functional dyspepsia (FD). Acotiamide is an acetylcholinesterase (AChE) inhibitor discovered by Zeria Pharm. Acotiamide inhibits the degradation of acetylcholine (ACh) released from cholinergic nerve terminals by inhibiting AChE, thereby enhancing ACh-induced contraction and motility of the gastric antrum and corpus. Acotiamide is thought to act as an antagonist at muscarinic autoreceptors in the enteric nervous system and inhibit acetylcholinesterase activity.

Патент США 5981557 раскрывает производное аминотиазола, лекарственное средство, содержащее его, и промежуточное соединение для получения указанного соединения. Также раскрыт способ предупреждения и лечения заболеваний, вызванных нарушением моторики органов пищеварения.US Pat. No. 5,981,557 discloses an aminothiazole derivative, a drug containing the same, and an intermediate for the preparation of the same. A method for preventing and treating diseases caused by impaired motility of the digestive organs is also disclosed.

Акотиамида гидрохлорид гидрат одобрен в Японии в виде пероральных таблеток 100 мг и продается под торговой маркой ACOFIDE® для лечения чувства переполнения в животе после приема пищи, вздутия верхнего отдела желудка и раннего насыщения из-за функциональной диспепсии. Было продемонстрировано благоприятное клиническое течение болезни при введении 100 мг акотиамида 3 раза в сутки с высокой скоростью устранения симптомов у пациентов с FD.Acotiamide hydrochloride hydrate is approved in Japan as 100 mg oral tablets and marketed under the brand name ACOFIDE® for the treatment of postprandial fullness, upper gastric bloating, and early satiety due to functional dyspepsia. A favorable clinical course has been demonstrated with the administration of 100 mg acotiamide 3 times daily, with a high rate of symptom resolution in patients with FD.

Обычная суточная рекомендуемая доза ACOFIDE® для взрослых составляет 300 мг, которая достигается приемом таблетки по 100 мг три раза в сутки перед приемом пищи. Прием осуществляют три раза в сутки для поддержания концентрации в плазме. Частое введение является главным недостатком лечения акотиамидом. В настоящее время не существует одобренной единичной стандартной композиции акотиамида 300 мг, которую можно было бы вводить один раз в сутки. Таким образом, остается неудовлетворенной потребность в единичной стандартной композиции акотиамида с суточной дозой, которая улучшает соблюдение пациентом режима лечения и удобство приема 300 мг один раз в сутки вместо трех раз в сутки, а также поддерживает концентрацию в плазме.The usual daily recommended dose of ACOFIDE® for adults is 300 mg, which is achieved by taking a 100 mg tablet three times daily before meals. Administration is carried out three times a day to maintain plasma concentrations. Frequent administration is the main disadvantage of acotiamide treatment. There is currently no approved single unit formulation of acotiamide 300 mg that can be administered once daily. Thus, there remains an unmet need for a single standard daily dose acotiamide formulation that improves patient compliance and convenience of dosing 300 mg once daily instead of three times daily, and maintains plasma concentrations.

Ингибиторы протонной помпы (PPI) являются одними из наиболее широко назначаемых и отпускаемых без рецепта для лечения изжоги, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD) и других заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Примеры ингибиторов протонной помпы включают, но без ограничения, лансопразол, омепразол, эзомепразол, рабепразол, пантопразол, леминопразол или их оптически активный изомер или их фармацевтически приемлемые соли.Proton pump inhibitors (PPIs) are among the most widely prescribed and over-the-counter medications for the treatment of heartburn, gastroesophageal reflux disease (GERD), and other upper gastrointestinal disorders. Examples of proton pump inhibitors include, but are not limited to, lansoprazole, omeprazole, esomeprazole, rabeprazole, pantoprazole, leminoprazole, or an optically active isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ингибиторы протонной помпы (PPI) часто являются препаратами первого выбора для лечения FD. Однако некоторым пациентам требуется дополнительный лекарственный препарат из-за остаточных симптомов, несмотря на определенный уровень пользы от PPI. Для этих пациентов комбинация PPI и других агентов, возможно, имеет более благоприятный эффект, чем замена лекарственного препарата. В настоящее время не существует одобренного комбинированного лекарственного препарата для акотиамида и ингибитора протонной помпы в единой композиции. Таким образом, остается неудовлетворенной потребность в пероральной композиции для приема один раз в сутки, содержащей комбинацию акотиамида и PPI в единой композиции, причем указанная композиция может быть эффективной для контроля и лечения FD, GERD и других проблем или нарушений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.Proton pump inhibitors (PPIs) are often the first choice drugs for the treatment of FD. However, some patients require additional medication due to residual symptoms despite some level of benefit from PPI. For these patients, a combination of PPI and other agents may have a more beneficial effect than a drug change. There is currently no approved combination drug product for acotiamide and a proton pump inhibitor in a single formulation. Thus, there remains an unmet need for a once daily oral composition containing a combination of acotiamide and PPI in a single composition, which composition may be effective for the control and treatment of FD, GERD and other problems or disorders of the upper gastrointestinal tract.

В IN 201721028736 раскрыта прямо прессуемая фармацевтическая композиция с двойным высвобождением лекарственного средства, содержащая акотиамид с пролонгированным высвобождением и ингибиторы протонной помпы с немедленным высвобождением. Микрокапсулы акотиамида прессуют вместе с незащищенным ингибитором протонного насоса с формированием конечной таблетки.IN 201721028736 discloses a direct-compressible, dual-release pharmaceutical composition containing sustained-release acotiamide and immediate-release proton pump inhibitors. Acotiamide microcapsules are compressed together with the unprotected proton pump inhibitor to form the final tablet.

Часто бывает трудно изготовить единую единичную композицию подходящего размера для проглатывания, когда композиция содержит относительно высокое количество лекарственного средства. Поэтому в таких случаях предпочтительны композиции с высокой нагрузкой лекарственного средства. Однако композиции, содержащие высокую нагрузку лекарственного средства, сложно изготовить, особенно когда они имеют модифицированный профиль высвобождения. Таким образом, остается потребность в улучшенной фармацевтической композиции акотиамида с улучшенным соблюдением режима лечения пациентом, уменьшенной частотой введения, и которая не должна быть слишком большой, чтобы избежать затруднений при глотании.It is often difficult to produce a single unit composition of an appropriate size for ingestion when the composition contains a relatively high amount of drug. Therefore, high drug loading compositions are preferred in such cases. However, compositions containing a high drug load are difficult to prepare, especially when they have a modified release profile. Thus, there remains a need for an improved pharmaceutical composition of acotiamide with improved patient compliance, reduced frequency of administration, and which should not be too large to avoid difficulty swallowing.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает композиции акотиамида в виде множества частиц, вводимые один раз в сутки. Авторы настоящего изобретения также неожиданно обнаружили, что композицию с модифицированным высвобождением, вводимую один раз в сутки, также можно комбинировать с ингибитором протонного насоса с отсроченным высвобождением в единой единичной композиции. Это представляет существенное улучшение соблюдения пациентом режима лечения. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтические единичные композиции для приема один раз в сутки, содержащие комбинацию композиций акотиамида в виде множества частиц и ингибитора протонной помпы.Accordingly, the present invention provides multiparticulate acotiamide compositions administered once daily. The present inventors have also surprisingly discovered that a once-daily modified-release composition can also be combined with a delayed-release proton pump inhibitor in a single unit composition. This represents a significant improvement in patient compliance with treatment. Thus, the present invention also provides once-daily pharmaceutical unit compositions containing a combination of multiparticulate acotiamide compositions and a proton pump inhibitor.

Объект изобретенияObject of the invention

Настоящее описание относится к фармацевтическим композициям акотиамида в виде множества частиц.The present description relates to multiparticulate pharmaceutical compositions of acotiamide.

В одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением.In one aspect, the present disclosure relates to modified release multiparticulate acotiamide compositions.

В другом аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением.In another aspect, the present disclosure relates to sustained release and/or delayed release multiparticulate acotiamide compositions.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением.In yet another aspect, the present disclosure relates to immediate release and sustained release and/or delayed release multiparticulate acotiamide compositions.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей:In another aspect, the present description relates to a pharmaceutical unit composition containing:

i) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров,i) a plurality of modified-release multiparticulate compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more rate-controlling polymers,

ii) необязательно композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,ii) optionally, immediate release multiparticulate compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof,

при этом указанную единичную композицию вводят один раз в сутки, и общая доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единичной композиции составляет 300 мг.wherein said unit composition is administered once daily, and the total dose of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof in the unit composition is 300 mg.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, где акотиамид или его фармацевтически приемлемые соли присутствуют в количестве по меньшей мере 45%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно не менее 60% по массе от всей единичной композиции.In yet another aspect, the present disclosure relates to modified release multiparticulate compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof are present in an amount of at least 45%, preferably at least 50%, more preferably at least 60% by weight of the entire single composition.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которые в испытании на растворение in vitro со сменой сред («changeover») демонстрируют следующий профиль высвобождения:In yet another aspect, the present disclosure provides modified release multiparticulate acotiamide compositions that exhibit the following release profile in an in vitro changeover dissolution test:

i) высвобождают не более 55% за 1 час в 900 мл среды 0,01N HCl при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I по Фармакопее США (USP), иi) release not more than 55% in 1 hour in 900 ml of 0.01N HCl at 100 rpm and 37°C using a USP Type I apparatus, and

ii) высвобождают по меньшей мере около 20% - 75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов в 900 мл фосфатно-солевой буферной среды pH 6,8 с 0,5% лауретсульфата натрия при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP. ii) release at least about 20% - 75% in 3 hours and at least 50% in 9 hours in 900 ml of phosphate buffered saline pH 6.8 with 0.5% sodium laureth sulfate at 100 rpm and 37° C using USP Type I apparatus.

В одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей акотиамид и ингибитор протонной помпы.In one aspect, the present disclosure relates to a pharmaceutical unit composition comprising acotiamide and a proton pump inhibitor.

В другом аспекте настоящее описание относится к принимаемой один раз в сутки фармацевтической единичной композиции, содержащей акотиамид и ингибитор протонной помпы.In another aspect, the present disclosure relates to a once-daily pharmaceutical unit composition comprising acotiamide and a proton pump inhibitor.

В одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей:In one aspect, the present description relates to a pharmaceutical unit composition containing:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с немедленным высвобождением и/или модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров, иi) a plurality of acotiamide compositions in the form of multiparticulate immediate release and/or modified release, and one or more rate-controlling polymers, and

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.ii) delayed release proton pump inhibitor compositions.

i) композиции ингибитора протонной помпы или его фармацевтически приемлемых солей с отсроченным высвобождением,i) delayed release compositions of a proton pump inhibitor or pharmaceutically acceptable salts thereof,

ii) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько регулирующих скорость полимеров,ii) a plurality of modified release multiparticulate compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more rate control polymers,

iii) необязательно композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,iii) optionally, immediate release multiparticulate compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof,

причем указанную единичную композицию вводят один раз в сутки, и общая доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единичной композиции составляет 300 мг.wherein said unit composition is administered once daily, and the total dose of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof in the unit composition is 300 mg.

где акотиамид или его фармацевтически приемлемые соли присутствуют в количестве, составляющем по меньшей мере 50% по массе от всех композиций акотиамида в виде множества частиц.wherein the acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof are present in an amount of at least 50% by weight of the total multiparticulate acotiamide compositions.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:In yet another aspect, the present disclosure relates to a unit composition in capsule form containing:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров, иi) a plurality of multiparticulate modified-release acotiamide compositions, and one or more rate-controlling polymers, and

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением, иi) a plurality of immediate release and sustained release and/or delayed release multiparticulate acotiamide compositions, and

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, где общая доза указанных композиций составляет 300 мг акотиамида, иi) a plurality of multiparticulate modified release acotiamide compositions, wherein the total dose of said compositions is 300 mg of acotiamide, and

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением,ii) delayed release proton pump inhibitor compositions,

где указанную композицию в форме капсулы вводят один раз в сутки.where the specified composition in the form of a capsule is administered once a day.

iii) необязательно композиции акотиамида или фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,iii) optionally, immediate release multiparticulate compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts,

где единичная композиция в испытании на растворение in vitro со сменой сред демонстрирует следующий профиль высвобождения акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей:wherein a single composition in an in vitro dissolution test with changing media exhibits the following release profile of acotiamide or its pharmaceutically acceptable salts:

i) высвобождает не более 55% за 1 час в 900 мл среды 0,01N HCl при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP, иi) releases no more than 55% in 1 hour in 900 ml of 0.01N HCl at 100 rpm and 37°C using a USP Type I apparatus, and

ii) высвобождает по меньшей мере около 20% - 75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов в 900 мл фосфатно-солевой буферной среде pH 6,8 с 0,5% лауретсульфата натрия при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP.ii) releases at least about 20% - 75% in 3 hours and at least 50% in 9 hours in 900 ml phosphate buffered saline pH 6.8 with 0.5% sodium laureth sulfate at 100 rpm and 37° C using USP Type I apparatus.

i) одну или несколько мини-таблеток акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини -таблеток составляет 300 мг акотиамида, иi) one or more sustained release acotiamide mini-tablets, wherein the total dose of said combined mini-tablets is 300 mg of acotiamide, and

ii) композиции ингибитора протонного насоса в виде множества частиц с отсроченным высвобождением.ii) a multiparticulate delayed release proton pump inhibitor composition.

i) четыре мини-таблетки акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, иi) four acotiamide sustained release mini-tablets, wherein the total dose of said combined mini-tablets is 300 mg of acotiamide, and

ii) одну мини-таблетку ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.ii) one delayed-release proton pump inhibitor mini-tablet.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:In another aspect, the present invention relates to a single composition in capsule form containing:

i) одну или несколько мини-таблеток акотиамида с немедленным высвобождением и одну или несколько мини-таблеток акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, иi) one or more immediate-release acotiamide mini-tablets and one or more sustained-release acotiamide mini-tablets, wherein the total dose of said combined mini-tablets is 300 mg of acotiamide, and

ii) композиции ингибитора протонного насоса в виде множества частиц с замедленным высвобождением.ii) a sustained release multiparticulate proton pump inhibitor composition.

Настоящее описание также относится к применению фармацевтических композиций в виде множества частиц, содержащих акотиамид и ингибитор протонной помпы, для лечения и/или сдерживания развития функциональной диспепсии, чувства переполнения в животе после приема пищи, вздутия верхнего отдела желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и других проблем или нарушений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.The present disclosure also relates to the use of multiparticulate pharmaceutical compositions containing acotiamide and a proton pump inhibitor for the treatment and/or inhibition of functional dyspepsia, postprandial fullness, upper gastric bloating, gastroesophageal reflux disease and other problems or disorders of the upper gastrointestinal tract.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

Фиг. 1: Профиль растворения фармацевтических единичных композиций, содержащих акотиамид HCl гидрат в виде множества частиц с модифицированным высвобождением на начальной стадии.Fig. 1: Dissolution profile of pharmaceutical unit compositions containing acotiamide HCl hydrate in the form of multiparticulate modified release in the initial stage.

Описание изобретенияDescription of the invention

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением.In yet another aspect, the present disclosure relates to sustained release and/or delayed release multiparticulate acotiamide compositions.

где указанную единичную композицию вводят один раз в сутки, и общая доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единичной композиции составляет 300 мг.wherein said unit composition is administered once daily, and the total dose of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof in the unit composition is 300 mg.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, где акотиамид или его фармацевтически приемлемые соли присутствуют в количестве по меньшей мере 45%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60% по массе от всей единичной композиции.In yet another aspect, the present disclosure provides multiparticulate modified release compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof are present in an amount of at least 45%, preferably at least 50%, more preferably at least at least 60% by weight of the entire single composition.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которые в испытании на растворение in vitro со сменой сред демонстрируют следующий профиль высвобождения:In yet another aspect, the present disclosure provides multiparticulate modified release acotiamide compositions that exhibit the following release profile in an in vitro dissolution test with media changes:

i) высвобождают не более 55% за 1 час в 900 мл среды 0,01N HCl при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP, иi) release not more than 55% in 1 hour in 900 ml of 0.01N HCl at 100 rpm and 37°C using a USP Type I apparatus, and

ii) высвобождают по меньшей мере 20% - 75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов в 900 мл фосфатно-солевой буферной среды pH 6,8 с 0,5% лауретсульфата натрия при 100 об/мин и 37°C c использованием аппарата типа I USP. ii) release at least 20% - 75% in 3 hours and at least 50% in 9 hours in 900 ml phosphate buffered saline pH 6.8 with 0.5% sodium laureth sulfate at 100 rpm and 37°C using a type I USP apparatus.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к вводимой один раз в сутки фармацевтической единичной композиции, содержащей акотиамид и ингибитор протонной помпы.In yet another aspect, the present disclosure relates to a once-daily administered pharmaceutical unit composition comprising acotiamide and a proton pump inhibitor.

i) композиции ингибитора протонной помпы или его фармацевтически приемлемых солей с замедленным высвобождением,i) sustained release compositions of a proton pump inhibitor or pharmaceutically acceptable salts thereof,

ii) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров,ii) a plurality of modified-release multiparticulate compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more rate-controlling polymers,

i) композиции ингибитора протонной помпы или его фармацевтически приемлемых солей с отсроченным высвобождением, i) delayed release compositions of a proton pump inhibitor or pharmaceutically acceptable salts thereof,

iii) необязательно композиции акотиамида или фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц композиции с немедленным высвобождением,iii) optionally compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts in the form of a multiparticulate immediate release composition,

где указанную единичную композицию в форме капсулы вводят один раз в сутки.wherein said unit composition in capsule form is administered once daily.

ii) высвобождает не более 55% за 1 час в 900 мл среды 0,01N HCl при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP, иii) releases no more than 55% in 1 hour in 900 ml of 0.01N HCl at 100 rpm and 37°C using a USP Type I apparatus, and

ii) высвобождает по меньшей мере 20% - 75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов в 900 мл фосфатно-солевой буферной среде pH 6,8 с 0,5% лауретсульфата натрия при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP.ii) releases at least 20% - 75% in 3 hours and at least 50% in 9 hours in 900 ml phosphate buffered saline pH 6.8 with 0.5% sodium laureth sulfate at 100 rpm and 37°C using USP Type I apparatus.

i) одну или несколько мини-таблеток акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, иi) one or more sustained release acotiamide mini-tablets, wherein the total dose of said combined mini-tablets is 300 mg of acotiamide, and

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтическая композиция» относится к пероральным дозированным формам, предпочтительно в форме таблеток, капсул, саше и т.п. Дозированные формы обычно изготавливают с использованием подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Единичной композицией называют отдельную единицу таких фармацевтических композиций.As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to oral dosage forms, preferably in the form of tablets, capsules, sachets and the like. Dosage forms are generally formulated using suitable pharmaceutically acceptable excipients. A unit composition refers to a single unit of such pharmaceutical compositions.

Термин «акотиамид», используемый в контексте настоящего описания, относится к форме свободного основания, кислотной форме, солевой форме, полиморфной кристаллической или аморфной форме, сольватам, гидратам, простым эфирам, сложным эфирам и т.д. Предпочтительно акотиамид присутствует в форме соли, например, гидрохлорида акотиамида или гидрата гидрохлорида акотиамида. Терапевтическая эффективная доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей составляет 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350 и 400 мг. Стандартная доза 300 мг в сутки оказалась клинически эффективной для лечения функциональной диспепсии.The term "acotiamide" as used herein refers to the free base form, acid form, salt form, polymorphic crystalline or amorphous form, solvates, hydrates, ethers, esters, etc. Preferably, the acotiamide is present in the form of a salt, for example acotiamide hydrochloride or acotiamide hydrochloride hydrate. The therapeutic effective dose of acotiamide or its pharmaceutically acceptable salts is 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350 and 400 mg. The standard dose of 300 mg per day has been clinically effective for the treatment of functional dyspepsia.

Термин «в виде множества частиц» или «композиции в виде множества частиц» может означать, но без ограничения, мини-таблетки, сфероиды, пеллеты, гранулы, порошки, микрокапсулы, множество единичных частиц и т.п. Множество частиц может быть помещено, но без ограничения, в саше, капсулы и т.п., или может быть дополнительно обработано с получением твердых дозированных форм. Твердые дозированные формы могут представлять собой, но без ограничения, таблетки, двухслойные таблетки, таблетки с вкладкой («inlay tablets»), капсулы и т.п. Предпочтительные композиции «в виде множества частиц» представляют собой мини-таблетки или пеллеты. Используемый в настоящем документе термин «мини-таблетки» относится к маленьким круглым или цилиндрическим таблеткам, обычно диаметром 2-7 мм, которые производят по технологии таблетирования, обычно на роторных прессах с незначительными модификациями. Мини-таблетки обеспечивают гибкость готовой лекарственной формы, поскольку их можно доставлять в виде капсул, саше или прессовать в таблетки более крупного размера. Размер/габариты мини-таблеток подбираются таким образом, чтобы их можно было поместить в капсулу подходящего размера.The term “multiparticulate” or “multiparticulate compositions” can mean, but is not limited to, mini-tablets, spheroids, pellets, granules, powders, microcapsules, multiple unit particles, and the like. The plurality of particles may be contained, but not limited to, in sachets, capsules, and the like, or may be further processed into solid dosage forms. Solid dosage forms may be, but are not limited to, tablets, bilayer tablets, inlay tablets, capsules, and the like. Preferred multiparticulate compositions are mini-tablets or pellets. As used herein, the term “mini-tablets” refers to small round or cylindrical tablets, typically 2-7 mm in diameter, which are produced by tableting technology, typically on rotary presses with minor modifications. Mini-tablets provide dosage form flexibility as they can be delivered as capsules, sachets, or compressed into larger tablet sizes. The size/dimensions of mini-tablets are selected so that they can be placed in a capsule of a suitable size.

Используемый в настоящем документе термин «немедленное высвобождение» относится к немедленному высвобождению лекарственного средства из композиций после введения. «Модифицированное высвобождение» относится к высвобождению лекарственного средства из композиций, причем указанное высвобождение происходит только в определенные моменты времени после введения или в течение длительного периода времени, или в конкретной мишени в организме. Системы с модифицированным высвобождением могут быть дополнительно классифицированы как: отсроченное высвобождение, при котором лекарственное средство высвобождается только в определенный момент после первоначального введения; пролонгированное высвобождение или замедленное высвобождение: продлевает высвобождение с контролируемой скоростью для уменьшения частоты дозирования. Эти термины также используются фармакопеями и Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). В то время как дозированные формы с немедленным высвобождением выполнены с возможностью обеспечения быстрого начала действия лекарственного средства, модификации высвобождения лекарственного средства часто являются желательными для повышения стабильности, безопасности и эффективности лекарственного средства, для улучшения терапевтического результата лечения лекарственным средством и/или для улучшения соблюдения пациентом режима лечения и удобства введения.As used herein, the term “immediate release” refers to the immediate release of the drug from the compositions after administration. “Modified release” refers to the release of a drug from the compositions, wherein said release occurs only at specific times after administration, or over an extended period of time, or at a specific target in the body. Modified release systems can be further classified as: delayed release, in which the drug is released only at a specific point after the initial administration; extended release or sustained release: Prolongs release at a controlled rate to reduce dosing frequency. These terms are also used by pharmacopoeias and the Food and Drug Administration (FDA). While immediate-release dosage forms are designed to provide rapid onset of drug action, modifications to drug release are often desirable to improve drug stability, safety, and efficacy, to improve the therapeutic outcome of drug treatment, and/or to improve patient compliance. treatment regimen and ease of administration.

Используемый в настоящем документе термин «один раз в сутки» относится к введению композиций один раз в сутки субъекту, нуждающемуся в этом. Введение один раз в сутки может быть проведено в любое время в течение дня до или после еды. Предпочтительным режимом введения будет являться один раз в сутки перед едой.As used herein, the term “once daily” refers to the administration of the compositions once daily to a subject in need thereof. Once daily administration can be done at any time during the day before or after meals. The preferred administration regimen would be once daily before meals.

Используемый в настоящем документе термин «ингибиторы протонной помпы (PPI)» относится к соединению, которое ингибирует секрецию желудочной кислоты путем блокирования желудочной H,K-ATPase (протонной помпы). Примеры ингибиторов протонной помпы включают, но без ограничения, лансопразол, омепразол, эзомепразол, рабепразол, пантопразол, леминопразол или их оптически активные изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли.As used herein, the term “proton pump inhibitors (PPI)” refers to a compound that inhibits gastric acid secretion by blocking gastric H,K-ATPase (proton pump). Examples of proton pump inhibitors include, but are not limited to, lansoprazole, omeprazole, esomeprazole, rabeprazole, pantoprazole, leminoprazole, or optically active isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Термин «испытание на растворение со сменой сред», используемый в настоящем документе, относится к испытанию на растворение, которое выполняют с использованием аппарата типа I (корзина) USP со скоростью вращения 100 об/мин, и методология растворения включает одну кислотную стадию, за которой следует одна буферная стадия. Сначала растворение in vitro осуществляют на кислотной стадии (900 мл 0,01N раствора HCl, аппарат типа 1 USP со скоростью вращения 100 об/мин и 37°C) до 60 минут, с последующей буферной стадией (900 мл фосфатного буферного раствора, имеющего pH 6,8, с 0,5% лауретом натрия при скорости вращения 100 об/мин и 37°C). Композиции акотиамида с модифицированным высвобождением в виде множества частиц по настоящему описанию для перорального введения один раз в сутки, когда их подвергают испытанию на растворение со сменой сред, высвобождают не более 55% за 1 час на кислотной стадии, по меньшей мере около 20-75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов на буферной стадии.The term "switched dissolution test" as used herein refers to a dissolution test that is performed using a USP Type I (basket) apparatus at 100 rpm and the dissolution methodology includes one acid step followed by followed by one buffer stage. First, in vitro dissolution is carried out in an acid stage (900 ml of 0.01N HCl solution, USP type 1 apparatus with a rotation speed of 100 rpm and 37°C) for up to 60 minutes, followed by a buffer stage (900 ml of phosphate buffer solution having a pH 6.8, with 0.5% sodium laureth at 100 rpm and 37°C). The multiparticulate modified-release acotiamide compositions herein for oral once-daily administration, when subjected to a media-change dissolution test, release no more than 55% in 1 hour in the acid stage, at least about 20-75% in 3 hours and at least 50% in 9 hours at the buffer stage.

Термин «фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества» включает, но без ограничения, один или несколько из контролирующих скорость полимеров, разбавителей, дезинтегрирующих агентов, связывающих веществ, смазывающих веществ, скользящих веществ, подкисляющего агента, подщелачивающего агента, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, подслащивающих веществ, материалов для пленочного покрытия, пластификаторов, пигментов, замутняющих агентов, окрашивающих агентов и т.п.The term "pharmaceutically acceptable excipients" includes, but is not limited to, one or more of rate-controlling polymers, diluents, disintegrating agents, binders, lubricants, lubricants, acidifying agent, alkalizing agent, stabilizers, surfactants, sweeteners , film coating materials, plasticizers, pigments, opacifying agents, coloring agents, etc.

Подходящие «контролирующие скорость полимеры» могут включать, но без ограничения, один или несколько гидрофильных полимеров, гидрофобных полимеров, природных полимеров, pH-зависимых или pH-независимых биоадгезивных полимеров, энтеросолюбильных, разлагаемых, неразлагаемых, энтеросолюбильных полимеров, полимеров для экструзии из расплава и т.п.Suitable "rate control polymers" may include, but are not limited to, one or more hydrophilic polymers, hydrophobic polymers, natural polymers, pH-dependent or pH-independent bioadhesive polymers, enteric, degradable, non-degradable, enteric polymers, melt extrusion polymers, and etc.

Подходящие гидрофильные полимеры могут включать один или несколько из целлюлозных полимеров/сополимеров или их производных, включая, но без ограничения, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (не ограничиваясь ГПМЦ K4M, K-100, K-200), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия; полиакрилаты, метилакрилаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли, хитозан, камеди, производные крахмала, полиуретаны, галактоманнаны, полисахариды, полиспирты, акриловую кислоту или производные акриламида и т.п.Suitable hydrophilic polymers may include one or more of cellulose polymers/copolymers or derivatives thereof, including, but not limited to, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (not limited to HPMC K4M, K-100, K-200), hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium; polyacrylates, methyl acrylates, polyethylene oxides, polyethylene glycols, chitosan, gums, starch derivatives, polyurethanes, galactomannans, polysaccharides, polyalcohols, acrylic acid or acrylamide derivatives, etc.

Подходящие гидрофобные полимеры включают одно или несколько из этилцеллюлозы, пальмитостеарата глицерина, пчелиного воска, Glycowax, карнаубского воска, гидрогенизированного растительного масла, моностеарата глицерина, стеарилового спирта, бегената глицерина, полиангидридов, метилакрилатов и т.п.Suitable hydrophobic polymers include one or more of ethylcellulose, glyceryl palmitostearate, beeswax, Glycowax, carnauba wax, hydrogenated vegetable oil, glycerol monostearate, stearyl alcohol, glycerol behenate, polyanhydrides, methyl acrylates, and the like.

Природные полимеры включают, но без ограничения, белки (например, гидрофильные белки), такие как пектин, зеин, модифицированный зеин, казеин, желатин, глютен, сывороточный альбумин или коллаген, хитозан, олигосахариды и полисахариды, такие как целлюлоза, декстраны, полисахарид семени тамаринда, геллан, каррагинан, ксантановую камедь, гуммиарабик; гиалуроновую кислоту, полигиалуроновую кислоту, альгиновую кислоту, альгинат натрия и т.п.Natural polymers include, but are not limited to, proteins (e.g., hydrophilic proteins) such as pectin, zein, modified zein, casein, gelatin, gluten, serum albumin or collagen, chitosan, oligosaccharides and polysaccharides such as cellulose, dextrans, seed polysaccharide tamarind, gellan, carrageenan, xanthan gum, gum arabic; hyaluronic acid, polyhyaluronic acid, alginic acid, sodium alginate, etc.

Подходящие биоадгезивные полимеры выбирают, но без ограничения, из полиамидов, поликарбонатов, полиалкиленов, полиалкиленгликолей, полиалкиленоксидов, полиалкилентерефталатов, поливиниловых спиртов, поливиниловых эфиров, сложных поливиниловых эфиров, поливинилгалогенидов, поливинилпирролидона, полигликолидов, полисилоксанов, полиуретанов, полистирола, полимеров сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, полилактидов, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, поли(лактид-со-гликолида), полиангидридов, сложных полиортоэфиров, полифумаровой кислоты, полималеиновой кислоты, а также смесей и сополимеров или их смесей и т.п.Suitable bioadhesive polymers are selected from, but are not limited to, polyamides, polycarbonates, polyalkylenes, polyalkylene glycols, polyalkylene oxides, polyalkylene terephthalates, polyvinyl alcohols, polyvinyl ethers, polyvinyl esters, polyvinyl halides, polyvinyl pyrrolidone, polyglycolides, polysiloxanes, polyurethanes, polystyrene, acrylic ester polymers and methacrylic acids, polylactides, polybutyric acid, polyvaleric acid, poly(lactide-co-glycolide), polyanhydrides, polyorthoesters, polyfumaric acid, polymaleic acid, as well as mixtures and copolymers or mixtures thereof, etc.

Другие контролирующие скорость полимеры, подходящие для использования в изобретении, включают, но без ограничения, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, триацетат целлюлозы, натриевую соль сульфата целлюлозы, полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полибутилметакрилат, полиизобутилметакрилат, полигексилметакрилат, полиизодецилметакрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметилакрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат, полиоктадецилакрилат, полиэтилен, полипропилен, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полиэтилентерефталат, поливинилацетат, поливинилхлорид, полистирол, поливинилпирролидон, поливинилфенол, полилактиды, полигликолиды и их сополимеры, полиэтилентерефталат, полимасляную кислоту, поливалериановую кислоту, поли(лактид-со-капролактон), поли[лактид-со-гликолид], полиангидриды (например, поли(адипиновый ангидрид)), полиортоэфиры, их смеси и сополимеры и т.п. Метакрилаты могут представлять собой, но без ограничения, Eudragit® L; Eudragit® S; Eudragit® FS 30 D; Eudragit® L30D-55; and Eudragit® L100-55, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL 30 D, Eudragit ® E, Eudragit ® NE и т.п.Other rate control polymers suitable for use in the invention include, but are not limited to, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, carboxymethyl cellulose, cellulose triacetate, sodium cellulose sulfate, polymethyl methacrylate, polyethyl methacrylate, polybutyl methacrylate, polyisobutyl methacrylate, acrylate , polyisodecyl methacrylate, polylauryl methacrylate, polyphenyl methacrylate, polymethyl acrylate, polyisopropylacrylate, polyisobutyl acrylate, polyoctadecyl acrylate, polyethylene, polypropylene, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyethylene terephthalate, polyvinyl acetate, polyvinyl chloride, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, , polylactides, polyglycolides and their copolymers, polyethylene terephthalate, polybutyric acid, polyvaleric acid, poly(lactide-co-caprolactone), poly[lactide-co-glycolide], polyanhydrides (for example, poly(adipic anhydride)), polyorthoesters, mixtures and copolymers thereof, etc. Methacrylates may include, but are not limited to, Eudragit® L; Eudragit® S; Eudragit® FS 30 D; Eudragit® L30D-55; and Eudragit® L100-55, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL 30 D, Eudragit ® E, Eudragit ® NE, etc.

Подходящий контролирующий скорость полимер может включать одно или несколько энтеросолюбильных покрытий, обычно составленных с синтетическими полимерами, которые содержат ионизируемые функциональные группы, которые делают полимер водорастворимым при значении pH.A suitable rate-controlling polymer may include one or more enteric coatings, typically formulated with synthetic polymers that contain ionizable functional groups that make the polymer water-soluble at pH.

Все энтеросолюбильные полимеры, которые остаются неизменными при значении pH ниже около 4,0 и растворяются при значениях pH выше 4,0, предпочтительно выше 5,0, наиболее предпочтительно примерно 6,0, считаются полезными в качестве агентов, регулирующих скорость для этой композиции.All enteric polymers that remain unchanged at pH values below about 4.0 and dissolve at pH values above 4.0, preferably above 5.0, most preferably about 6.0, are considered useful as rate control agents for this composition.

Подходящие энтеросолюбильные полимеры могут включать, помимо прочего, один или несколько сополимеров метилакрилата и метакриловой кислоты, фталат ацетата целлюлозы (CAP), сукцинат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (ацетат гипромеллозы) сукцинат ацетата целлюлозы (гипромеллозы) (PVAP), сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты, шеллак, тримеллитат ацетата целлюлозы, альгинат натрия, зеин, фталат гидроксиэтилэтилцеллюлозы, тетрагидрофталат ацетата целлюлозы, акриловую смолу и т.п.Suitable entertaining polymers can include, in addition, one or more copolymers of methylacrylate and methacrylic acid, patchelide of cellulose acetate (CAP), pellulose acetate, hydroxypropylmethyl cells, and hydroxypropylululose acetate vines) Succinate of cellulose acetate (gipromellose) (PVAP), copolymers methyl methacrylate and methacrylic acid, shellac, cellulose acetate trimellitate, sodium alginate, zein, hydroxyethyl ethyl cellulose phthalate, cellulose acetate tetrahydrophthalate, acrylic resin, etc.

Подходящими полимерами для экструзии из расплава могут быть, но без ограничения, дериватизированная целлюлоза, производное полиметакрилата, поли(этилен-со-винилацетат), полиэтилен, поли(винилацетат-со-метакриловая кислота), эпоксидные смолы и капролактоны. полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль и другие, включая различные воски, жиры, вспомогательные вещества на липидной основе, включая Gelucire®, Witepsol®, Labrafil® и т.п.Suitable polymers for melt extrusion include, but are not limited to, derivatized cellulose, polymethacrylate derivative, poly(ethylene-co-vinyl acetate), polyethylene, poly(vinyl acetate-co-methacrylic acid), epoxy resins and caprolactones. polyethylene oxide, polyethylene glycol and others, including various waxes, fats, lipid-based excipients, including Gelucire®, Witepsol®, Labrafil®, etc.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением и/или ингибитора протонного насоса и одного или нескольких контролирующих скорость полимеров.In another aspect, the present invention relates to a multiparticulate modified release acotiamide and/or proton pump inhibitor composition and one or more rate control polymers.

Подходящие разбавители могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из различных сортов крахмала, таких как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал, прежелатинизированный крахмал, полностью прежелатинизированный крахмал; производных целлюлозы, таких как микрокристаллическая целлюлоза или силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза; сахарных спиртов, таких как маннит, эритрит, сорбит, ксилит; моносахаридов, таких как глюкоза; олигосахаридов, таких как сахароза и лактоза, например, моногидрат лактозы, безводная лактоза, высушенная распылением лактоза или безводная лактоза; солей кальция, таких как гидрофосфат кальция; особенно предпочтительно наполнители выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, высушенной распылением лактозы и безводной лактозы и т.п.Suitable diluents may be selected from, but are not limited to, the group consisting of various starches such as corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, pregelatinized starch, fully pregelatinized starch; cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose or silicated microcrystalline cellulose; sugar alcohols such as mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol; monosaccharides such as glucose; oligosaccharides such as sucrose and lactose, for example lactose monohydrate, lactose anhydrous, spray-dried lactose or lactose anhydrous; calcium salts such as calcium hydrogen phosphate; Particularly preferably, the fillers are selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, spray-dried lactose and anhydrous lactose and the like.

Подходящие дезинтегрирующие агенты могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из кармеллозы кальция, карбоксиметилкрахмала натрия, кроскармеллозы натрия (натриевая соль карбоксиметилового эфира целлюлозы, сшитая), крахмала, модифицированного крахмала, такого как прежелатинизированный крахмал, производных крахмала, таких как гликолят крахмала натрия, сшитый поливинилпирролидон (кросповидон) и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, и разрыхляющих добавок, таких как алюмометасиликат магния, и ионообменных смол, таких как полакрилин калия; особенно предпочтительно дезинтегрирующие агенты выбирают из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия и кросповидона и т.п.Suitable disintegrating agents may be selected, but not limited to, from the group consisting of carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium (sodium salt of cellulose carboxymethyl ether, cross-linked), starch, modified starch such as pregelatinized starch, starch derivatives such as glycolate sodium starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone) and low-substituted hydroxypropylcellulose, and disintegrants such as magnesium aluminum metasilicate, and ion exchange resins such as potassium polacriline; Particularly preferably, the disintegrants are selected from the group consisting of sodium starch glycolate, croscarmellose sodium and crospovidone and the like.

Подходящие связывающие вещества могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из поливинилпирролидона (Повидон), поливинилового спирта, сополимеров винилпирролидона с другими производными винила (Коповидон), гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, порошкообразной аравийской камеди, желатина, гуаровой камеди, карбомера, такого как карбопол, полиметакрилаты, прежелатинизированный крахмал и т.п.Suitable binders may be selected from, but not limited to, the group consisting of polyvinylpyrrolidone (Povidone), polyvinyl alcohol, copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives (Copovidone), hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, powdered gum arabic, gelatin, guar gum, carbomer such as carbopol, polymethacrylates, pregelatinized starch, etc.

Подходящие смазывающие вещества могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из стеариновой кислоты, талька, глицерилбегената, стеарилфумарата натрия и стеарата магния; особенно предпочтительно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния и стеарилфумарат натрия и т.п.Suitable lubricants may be selected, but not limited to, from the group consisting of stearic acid, talc, glyceryl behenate, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate; Particularly preferably, the lubricant is magnesium stearate and sodium stearyl fumarate and the like.

Подходящие скользящие вещества могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, гидрофобного коллоидного диоксида кремния и трисиликата магния, такого как тальк и т.п.Suitable glidants may be selected, but not limited to, from the group consisting of fumed silica, hydrophobic fumed silica, and magnesium trisilicate such as talc and the like.

Композиция может содержать подкисляющий и подщелачивающий агент. Подкисляющие агенты могут быть выбраны, помимо прочего, из лимонной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, глутаровой кислоты, молочной кислоты и их смесей и т.п. Подщелачивающий агент может быть выбран, но без ограничения, из оксида магния, оксида алюминия, гидроксида аммония, магальдрата, соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла, такой как бикарбонат натрия, карбонат кальция или цитрат натрия, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, или гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид кальция или гидроксид магния, с оксидом магния или карбонатом кальция и меглумином и т.п.The composition may contain an acidifying and alkalizing agent. The acidifying agents may be selected from, but are not limited to, citric acid, succinic acid, fumaric acid, malic acid, maleic acid, glutaric acid, lactic acid, and mixtures thereof, and the like. The alkalizing agent may be selected from, but not limited to, magnesium oxide, alumina, ammonium hydroxide, magaldrate, an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt such as sodium bicarbonate, calcium carbonate or sodium citrate, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, or an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide or magnesium hydroxide, with magnesium oxide or calcium carbonate and meglumine and the like.

Подходящие поверхностно-активные вещества в качестве компонента могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, предпочтительно лаурилсульфата натрия; полиэтиленгликолей (PEG), предпочтительно PEG с молекулярной массой в диапазоне примерно 2000-10000, более предпочтительно PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000; полисорбатов, предпочтительно Tween 20, Tween 80 или Span 80; сложных эфиров жирных кислот, предпочтительно каприлатов пропиленгликоля, таких как Capmul PG-8, Capryol 90; сложных эфиров глицерина и жирных кислот, предпочтительно олеатов и каприлатов глицерина (Capmul MCM); сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, таких как лабразол и солютол; этоксилата касторового масла (рицинолеат глицерина, полиэтиленгликоля), такой как Cremophor EL и Cremophor RH 40. Более предпочтительно поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия; PEG 3350, PEG 4000, PEG 600 или PEG 8000 и предпочтительно PEG 6000; Tween 20 или Tween 80; и сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, наиболее предпочтительно лаурилсульфата натрия и PEG 6000 и, в частности, лаурилсульфата натрия и т.п.Suitable surfactants as a component may be selected, but not limited to, from the group consisting of anionic surfactants, preferably sodium lauryl sulfate; polyethylene glycols (PEG), preferably PEG with a molecular weight in the range of about 2000-10000, more preferably PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000; polysorbates, preferably Tween 20, Tween 80 or Span 80; fatty acid esters, preferably propylene glycol caprylates, such as Capmul PG-8, Capryol 90; glycerol fatty acid esters, preferably glycerol oleates and caprylates (Capmul MCM); polyethylene glycol esters of fatty acids such as labrazole and solutol; castor oil ethoxylate (glycerol ricinoleate, polyethylene glycol) such as Cremophor EL and Cremophor RH 40. More preferably, the surfactant is selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate; PEG 3350, PEG 4000, PEG 600 or PEG 8000 and preferably PEG 6000; Tween 20 or Tween 80; and polyethylene glycol fatty acid esters, most preferably sodium lauryl sulfate and PEG 6000 and in particular sodium lauryl sulfate and the like.

Подходящие подслащивающие вещества могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из аспартама, сахарина натрия, дикалия глицирризината, аспартама, стевии, тауматина и т.п.Suitable sweeteners may be selected, but not limited to, from the group consisting of aspartame, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like.

Подходящие пленкообразующие агенты и материалы для покрытий, в случае их использования, могут включать, но без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу), гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, такие как Kollidon® VA64 BASF, сополимеры сложных эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты с триметиламмониумметилакрилатом, сополимеры диметиламинометакриловой кислоты и сложных эфиров нейтральной метакриловой кислоты, полимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, сополимеры сложного этилового эфира акриловой кислоты и сложного метилового эфира метакриловой кислоты, и сополимеры акриловой кислоты и сложного метилового эфира акриловой кислоты и т.п. Suitable film-forming agents and coating materials, if used, may include, but are not limited to, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, shellac, liquid glucose, hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone , copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, such as Kollidon® VA64 BASF, copolymers of acrylic and/or methacrylic acid esters with trimethylammonium methyl acrylate, copolymers of dimethylaminomethacrylic acid and neutral methacrylic acid esters, polymers of methacrylic acid and methacrylic acid esters, copolymers of ethyl acrylic acid ester and methacrylic acid methyl ester, and copolymers of acrylic acid and acrylic acid methyl ester and the like.

Подходящие пластификаторы, в случае их использования, могут включать, но без ограничения, полиэтиленгликоль, диэтилфталат и глицерин. Предпочтение отдается полиэтиленгликолю и т.п.Suitable plasticizers, if used, may include, but are not limited to, polyethylene glycol, diethyl phthalate and glycerin. Preference is given to polyethylene glycol, etc.

В одном аспекте композиция акотиамида в виде множества частиц может быть изготовлена с помощью одного или нескольких различных способов, но не ограничиваясь прямым прессованием, влажным гранулированием, сухим гранулированием (роликовое уплотнение), испарением растворителя, гранулированием из горячего расплава, экструзией из горячего расплава, гранулированием в псевдоожиженном слое, распылительной сушкой, экструзией-сферонизацией и т.п. Такие процессы хорошо известны в данной области.In one aspect, the multiparticulate acotiamide composition can be manufactured by one or more different methods, but not limited to direct compression, wet granulation, dry granulation (roller compaction), solvent evaporation, hot melt granulation, hot melt extrusion, granulation in a fluidized bed, spray drying, extrusion-spheronization, etc. Such processes are well known in the art.

В одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтическим единичным композициям, содержащим акотиамид и ингибитор протонной помпы.In one aspect, the present disclosure relates to pharmaceutical unit compositions containing acotiamide and a proton pump inhibitor.

В одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтическим единичным композициям, содержащим композиции акотиамида в виде множества частиц и композицию ингибитора протонного насоса с отсроченным высвобождением.In one aspect, the present disclosure relates to pharmaceutical unit compositions comprising multiparticulate acotiamide compositions and a delayed-release proton pump inhibitor composition.

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с замедленным высвобождением или отсроченным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров, иi) a plurality of acotiamide compositions in the form of a multiparticulate sustained release or delayed release, and one or more rate-controlling polymers, and

В одном аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к композиции акотиамида в виде множества частиц и ингибиторам протонной помпы, где ингибиторы протонной помпы могут представлять собой по меньшей мере один, выбранный, но без ограничения, из омепразола, лансопразола, декслансопразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, илапразола и т.п. Композиции ингибиторов протонной помпы предпочтительно представлены в виде дозированных форм с отсроченным высвобождением. Дозированные формы ингибиторов протонной помпы с отсроченным высвобождением по настоящему описанию высвобождают минимальное количество/высвобождение отсутствует при pH в области желудка. Такая дозированная форма включает, но без ограничения, таблетки, мини-таблетки, пеллеты, гранулы или другие композиции в виде множества частиц.In one aspect, the present invention further relates to a multiparticulate acotiamide composition and proton pump inhibitors, wherein the proton pump inhibitors may be at least one selected from, but not limited to, omeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, esomeprazole, pantoprazole, rabeprazole, ilaprazole, etc. Proton pump inhibitor compositions are preferably presented in delayed-release dosage forms. The delayed release dosage forms of proton pump inhibitors disclosed herein release minimal/no release at gastric pH. Such dosage form includes, but is not limited to, tablets, mini-tablets, pellets, granules or other multiparticulate compositions.

В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей композицию акотиамида в виде множества частиц и ингибиторы протонной помпы, где композиция акотиамида или ингибиторы протонной помпы могут представлять собой множество частиц по меньшей мере с одним или несколькими из немедленного высвобождения, замедленного высвобождения или отсроченного высвобождения. Для достижения такого профиля высвобождения указанные композиции могут быть дополнительно покрыты подходящими пленкообразующими агентами и/или покрывающими материалами с образованием внутреннего слоя или энтеросолюбильного покрытия. Такие способы нанесения покрытия хорошо известны в данной области.In another aspect, the present invention further provides a pharmaceutical unit composition comprising a multiparticulate acotiamide composition and proton pump inhibitors, wherein the acotiamide composition or proton pump inhibitors may be a multiparticulate composition with at least one or more of immediate release, sustained release, or delayed release. To achieve such a release profile, these compositions can be further coated with suitable film-forming agents and/or coating materials to form an inner layer or enteric coating. Such coating methods are well known in the art.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:In one aspect, the present invention relates to a single composition in capsule form containing:

i) три мини-таблетки акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, иi) three acotiamide sustained release mini-tablets, wherein the total dose of said combined mini-tablets is 300 mg of acotiamide, and

В одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме двухслойных таблеток или таблеток с вкладкой («inlay»), содержащей:In one aspect, the present invention relates to a single composition in the form of bilayer or inlay tablets containing:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, иi) a plurality of modified release multiparticulate acotiamide compositions, and

Композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемой соли в виде множества частиц предпочтительно содержатся в твердых пероральных дозированных формах и имеют профиль замедленного/отсроченного и необязательно немедленного высвобождения. Примеры таких композиций в виде множества частиц выбирают из одной или нескольких мини-таблеток, сфероидов, пеллет, гранул, порошков, микрокапсул, множества единичных частиц и их смесей. Композиции акотиамида в виде множества частиц по настоящему описанию могут быть дополнительно составлены в подходящие дозированные формы, такие как таблетки, капсулы, саше и т.п. Размер/габариты композиции в виде множества частиц можно изменять таким образом, что она может быть помещена в капсулу подходящего размера.Multiparticulate compositions of acotiamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof are preferably contained in solid oral dosage forms and have a sustained/delayed and optionally immediate release profile. Examples of such multiparticulate compositions are selected from one or more mini-tablets, spheroids, pellets, granules, powders, microcapsules, multiple single particles, and mixtures thereof. The multiparticulate acotiamide compositions herein may be further formulated into suitable dosage forms such as tablets, capsules, sachets, and the like. The size/dimensions of the multiparticulate composition can be varied so that it can be placed in a capsule of a suitable size.

Композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением дополнительно содержат один или несколько контролирующих скорость полимеров, и один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Использование контролирующих скорость полимерных добавок способствует достижению профиля отсроченного/замедленного высвобождения. Композиции акотиамида с модифицированным высвобождением по настоящему описанию специально разработаны с возможностью приспособления к высокой лекарственной нагрузке, а также для соответствия рекомендуемой общей суточной дозе акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единой единичной дозированной форме наряду с желаемым профилем высвобождения. Термин «лекарственная нагрузка» относится к количеству присутствующего в составе акотиамида или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на общую массу состава. Композиции акотиамида с модифицированным высвобождением по настоящему описанию имеют лекарственную нагрузку по меньшей мере 45% (масс./масс.), предпочтительно более 50% (масс./масс.), предпочтительно более 60% (масс./масс.).Modified-release multiparticulate acotiamide compositions further contain one or more rate-controlling polymers, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. The use of rate-controlling polymer additives helps achieve a delayed/sustained release profile. The modified release acotiamide compositions herein are specifically designed to accommodate high drug loads, as well as to meet the recommended total daily dosage of acotiamide or its pharmaceutically acceptable salts in a single unit dosage form along with the desired release profile. The term “drug load” refers to the amount of acotiamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof present in the formulation based on the total weight of the formulation. The modified release acotiamide compositions herein have a drug load of at least 45% (w/w), preferably greater than 50% (w/w), preferably greater than 60% (w/w).

Индивидуальные компоненты составов акотиамида и ингибитора протонного насоса по настоящему описанию могут быть получены с помощью одного или нескольких различных способов, но не ограничиваются прямым прессованием, влажным гранулированием, сухим гранулированием (роликовое уплотнение), испарением растворителя, гранулированием из горячего расплава, экструзией из горячего расплава, гранулированием в псевдоожиженном слое, распылительной сушкой, экструзией-сферонизацией и т.п. Такие процессы хорошо известны в данной области.The individual components of the acotiamide and proton pump inhibitor formulations herein may be prepared by one or more different methods, but are not limited to direct compression, wet granulation, dry granulation (roller compaction), solvent evaporation, hot melt granulation, hot melt extrusion , fluidized bed granulation, spray drying, extrusion-spheronization, etc. Such processes are well known in the art.

Фармацевтическая единичная композиция, содержащая комбинацию акотиамида и ингибитора протонной помпы, может быть получена путем изготовления индивидуальной композиции или компонентов акотиамида или ингибитора протонной помпы по отдельности, которые затем могут быть составлены в подходящие дозированные формы, такие как таблетки, капсулы, саше и т.п. Например, индивидуальные компоненты могут быть помещены в капсулу или саше. Размер/габариты композиции в виде множества частиц можно изменять таким образом, что ее можно было поместить в капсулу подходящего размера. В качестве альтернативы индивидуальные компоненты могут быть дополнительно обработаны с образованием двухслойной таблетки или таблетки с вкладкой («inlay»).A pharmaceutical unit composition containing a combination of acotiamide and a proton pump inhibitor can be prepared by preparing the individual composition or components of the acotiamide or proton pump inhibitor separately, which can then be formulated into suitable dosage forms such as tablets, capsules, sachets, and the like. . For example, the individual components may be placed in a capsule or sachet. The size/dimensions of the multiparticulate composition can be varied so that it can be placed in a capsule of a suitable size. Alternatively, the individual components may be further processed to form a bilayer or inlay tablet.

Фармацевтические единичные композиции по настоящему описанию могут быть подходящим образом упакованы в любую обычную упаковку, такую как индивидуальная упаковка в виде бумажной трубочки (стик-упаковка), блистерная упаковка, бутылка из полиэтилена высокой плотности (HDPE) или любая другая упаковка, хорошо известная в данной области техники.The pharmaceutical unit compositions herein may be suitably packaged in any conventional packaging, such as an individual stick package, a blister package, a high-density polyethylene (HDPE) bottle, or any other packaging well known in the art. field of technology.

Фармацевтические единичные композиции, содержащие акотиамид или акотиамид и ингибитор протонной помпы по настоящему описанию, можно применять для лечения и/или контроля функциональной диспепсии, чувства переполнения в животе после приема пищи, вздутия верхнего отдела желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и других проблем или нарушений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.Pharmaceutical unit compositions containing acotiamide or acotiamide and a proton pump inhibitor as described herein may be used to treat and/or control functional dyspepsia, postprandial fullness, upper gastric bloating, gastroesophageal reflux disease, and other upper gastric problems or disorders. gastrointestinal tract.

Фармацевтические единичные композиции по настоящему описанию являются стабильными в течение всего срока годности, который может быть установлен, подвергая композиции ускоренным и долгосрочным испытаниям на стабильность. Следующие ниже примеры будут дополнительно более подробно описывать некоторые конкретные аспекты и варианты осуществления изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.The pharmaceutical unit compositions herein are stable throughout the expiration date, which can be determined by subjecting the compositions to accelerated and long-term stability testing. The following examples will further describe in more detail certain specific aspects and embodiments of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Пример 1. Фармацевтические композиции акотиамида в виде множества частицExample 1 Multiparticulate Acotiamide Pharmaceutical Compositions

ИнгредиентыIngredients Пример % масс./масс.Example % w/w 1a1a 1b1b 1c1c 1d1d 1e1e 1f1f 1g1g 1h1h ВнутригранулярныеIntragranular Акотиамид гидрохлорид^# Acotiamide hydrochloride ^# 62,562.5 62,562.5 75,075.0 62,562.5 62,562.5 62,562.5 71,4371.43 83,3383.33 Гироксипропилметилцеллюлоза °(K-100 M)Hyroxypropyl methylcellulose °(K-100 M) 6,36.3 -- -- -- -- -- -- -- Гидроксипропилметилцеллюлоза °(K-4 M CR)Hydroxypropyl methylcellulose °(K-4 M CR) -- 6,36.3 -- 6,36.3 -- 6,26.2 0,710.71 -- Гидроксипропилметилцеллюлоза °(K-100 LV CR)Hydroxypropyl methylcellulose °(K-100 LV CR) -- 12,512.5 -- 18,818.8 -- 18,7518.75 15,7115.71 -- Микрокристаллическая целлюлоза, порошок (PH101)Microcrystalline cellulose powder (PH101) 14,614.6 18,118.1 11,011.0 11,911.9 17,517.5 11,811.8 11,4311.43 9,169.16 Моногидрат лактозыLactose monohydrate 14,614.6 -- -- -- -- -- -- 6,666.66 Метакриловая кислота NF (Eudragit L 100-55)Methacrylic acid NF (Eudragit L 100-55) -- -- 10,010.0 -- 15,015.0 -- -- -- Гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel E5)Hydroxypropyl methylcellulose (Methocel E5) -- -- 2,02.0 -- 3,03.0 -- -- -- Гранулирующая жидкостьGranulating liquid Очищенная водаPurified water сколько потребуетсяhow much is needed сколько потребуетсяhow much is needed сколько потребуетсяhow much is needed сколько потребуетсяhow much is needed сколько потребуетсяhow much is needed сколько потребуетсяhow much is needed сколько потребуетсяhow much is needed сколько потребуетсяhow much is needed Гидроксид натрияSodium hydroxide -- -- 0,40.4 -- 0,60.6 -- -- -- ВнегранулярныеExtragranular ТалькTalc 1,01.0 0,40.4 -- 0,40.4 -- 0,370.37 0,360.36 0,410.41 Стеарат магнияMagnesium stearate 1,01.0 0,30.3 1,61.6 0,30.3 1,31.3 0,250.25 0,360.36 0,410.41 # Акотиамид HCl гидрат# Acotiamide HCl hydrate

Методика:Methodology:

1. Акотиамид вместе с другими внутригранулярными вспомогательными веществами гранулировали с использованием гранулирующей жидкости в грануляторе с большим усилием сдвига.1. Acotiamide along with other intragranular excipients was granulated using a granulating fluid in a high shear granulator.

2. Гранулы, полученные на стадии 1, затем сушили, измельчали до подходящего размера.2. The granules obtained in step 1 were then dried and ground to a suitable size.

3. Измельченные гранулы, полученные на стадии 2, смазывали внегранулярным материалом и прессовали в мини-таблетки.3. The crushed granules obtained in step 2 were lubricated with extragranular material and compressed into mini-tablets.

4. Мини-таблетки, полученные на стадии 3, помещали в капсулы согласно требуемой терапевтической дозе.4. The mini-tablets obtained in step 3 were placed into capsules according to the required therapeutic dose.

Пример 2: Фармацевтические композиции ингибитора протонной помпы в виде множества частицExample 2: Multiparticulate Proton Pump Inhibitor Pharmaceutical Compositions

Рабепразол натрия, отсроченное высвобождение, 20 мгRabeprazole sodium, delayed release, 20 mg ИнгредиентыIngredients Пример 2a
(мг)Example 2a
(mg) Пример 2b
(мг)Example 2b
(mg) Гранулирующий материалGranulating material Рабепразол натрияRabeprazole sodium 2121 2121 МаннитMannitol 7575 5050 Микрокристаллическая целлюлозаMicrocrystalline cellulose -- 2525 Легкая магнезияLight magnesia 44 44 Натрия крахмала гликолятSodium starch glycolate 55 55 Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LF)Hydroxypropyl cellulose (Klucel LF) 33 33 Смешиваемый материалMixing material Стеарат магнияMagnesium stearate 1,01.0 1,01.0 ТалькTalc 0,40.4 0,40.4 Внутренний слойInner layer Гидроксипропилцеллюлоза (SL)Hydroxypropyl cellulose (SL) 3,83.8 3,83.8 Этилцеллюлоза (7cps)Ethylcellulose (7cps) 3,23.2 3,23.2 Энтеросолюбильное покрытиеEnteric coating Eudragit L100-55Eudragit L100-55 1616 1616 ГидроксиднатрияSodium hydroxide 0,30.3 0,30.3 PEG 6000PEG 6000 1,21.2 1,21.2 ТалькTalc 1,01.0 1,01.0 Диоксид титанаTitanium dioxide 1,01.0 1,01.0 Оксид железаIron oxide 0,100.10 0,100.10 Общая массаtotal weight 136136 136136

Методика:Methodology:

1. Рабепразол вместе с другими внутригранулярными вспомогательными веществами гранулировали с использованием гранулирующей жидкости в грануляторе с большим усилием сдвига.1. Rabeprazole along with other intragranular excipients was granulated using granulating fluid in a high shear granulator.

3. Измельченные гранулы, полученные на стадии 2, смазывали внегранулярным материалом и прессовали в таблетки.3. The crushed granules obtained in step 2 were lubricated with extragranular material and compressed into tablets.

4. На таблетки наносили внутренний слой, а затем энтеросолюбильное покрытие.4. The tablets were coated with an inner layer and then an enteric coating.

Пример 3: Фармацевтические композиции ингибитора протонной помпы в виде множества частицExample 3: Multiparticulate Proton Pump Inhibitor Pharmaceutical Compositions

ИнгредиентыIngredients Пример 3a (мг)Example 3a (mg) Пример 3b (мг)Example 3b (mg) Материал, покрывающий лекарственное средствоDrug coating material Омепразол Omeprazole 20,0020.00 40,040.0 Безводный гидрофосфат динатрия Anhydrous disodium hydrogen phosphate 62,0062.00 62,0062.00 Маннит 25 CMannitol 25 C 12,4612.46 12,4612.46 Легкий карбонат магния Light magnesium carbonate 1,491.49 1,491.49 Лаурилсульфат натрия Sodium lauryl sulfate 0,490.49 0,490.49 Крупинки сахара (#16/#18)Sugar grains (#16/#18) 35,5735.57 35,5735.57 Гидроксипропилметилцеллюлоза (6cps)Hydroxypropyl methylcellulose (6cps) 5,415.41 5,415.41 Раствор для покрытия лекарственного средстваDrug coating solution Полисорбат 80Polysorbate 80 0,620.62 0,620.62 Безводный гидрофосфат динатрия Anhydrous disodium hydrogen phosphate 0,630.63 0,630.63 Очищенная вода Purified water qsqs qsqs Материал наружного слоя Outer layer material Гидроксипропилметилцеллюлоза (6cps)Hydroxypropyl methylcellulose (6cps) 0,770.77 0,770.77 Маннит 25CMannitol 25C 1,391.39 1,391.39 Очищенная вода Purified water qsqs qsqs Материал внутреннего слоя Inner layer material Покрытые гранулы омепразола Coated Omeprazole Granules 140,83140.83 160,83160.83 Гидроксипропилметилцеллюлоза (6cps)Hydroxypropyl methylcellulose (6cps) 9,169.16 9,169.16 Очищенная вода Purified water qsqs qsqs Материал энтеросолюбильного покрытия Enteric coating material Гранулы омепразола, покрытые внутренним слоем Omeprazole granules coated with an inner layer 150,00150.00 170,00170.00 Сополимер метакриловой кислоты (Тип C) Eudragit L 100 (55)Methacrylic acid copolymer (Type C) Eudragit L 100 (55) 34,9934.99 34,9934.99 Гранулы гидроксида натрия Sodium hydroxide granules 0,470.47 0,470.47 ПолиэтиленгликольPolyethylene glycol 4,204.20 4,204.20 Диоксид титана Titanium dioxide 1,841.84 1,841.84 Тальк Talc 3,503.50 3,503.50 Очищенная вода Purified water qsqs qsqs Общая масса total weight 195,0195.0 215,0215.0

Методика:Methodology:

1. Раствор для покрытия лекарственного средства получали путем растворения двухосновного фосфата натрия и полисорбат 80 до его растворения.1. The drug coating solution was prepared by dissolving dibasic sodium phosphate and polysorbate 80 until it dissolved.

2. Затем в раствор для покрытия лекарственного средства добавляли ГПМЦ, омепразол, легкий карбонат магния, ЛСН, маннит и хорошо перемешивали.2. HPMC, omeprazole, light magnesium carbonate, SLS, mannitol were then added to the drug coating solution and mixed well.

3. Смесь, полученную на стадии 2, наносили на сахарные шарики в процессоре псевдоожиженного слоя.3. The mixture obtained in step 2 was applied to the sugar beads in a fluidized bed processor.

4. На пеллеты, полученные на стадии 3, наносили внутреннее покрытие, а затем энтеросолюбильное покрытие.4. The pellets obtained in step 3 were coated with an internal coating and then an enteric coating.

Пример 4: Фармацевтические композиции акотиамида в виде множества частиц и ингибитора протонной помпыExample 4: Pharmaceutical Compositions of Multiparticulate Acotiamide and Proton Pump Inhibitor

Некоторые фармацевтические комбинации акотиамида в виде множества частиц и ингибитора протонной помпы в соответствии с настоящим описанием представлены ниже:Some pharmaceutical combinations of multiparticulate acotiamide and a proton pump inhibitor as disclosed herein are presented below:

ПримерыExamples Лекарственное средство*Medicine* Дозируемая формаDosage form ДозаDose Пример 4aExample 4a Акотиамид Acotiamide Множество частиц с замедленным высвобождениемMultiple sustained release particles 300 мг300 mg ОмепразолOmeprazole Пеллеты с отсроченным высвобождениемDelayed release pellets 20 мг/10 мг20 mg/10 mg Пример 4bExample 4b Акотиамид Acotiamide Множество частиц с замедленным высвобождениемMultiple sustained release particles 300 мг300 mg РабепразолRabeprazole Мини-таблетки с отсроченным высвобождениемDelayed release mini tablets 20 мг20 mg Пример 4cExample 4c Акотиамид Acotiamide Мини-таблетки с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением Immediate-release and delayed-release mini-tablets 300 мг300 mg РабепразолRabeprazole Мини-таблетки с отсроченным высвобождениемDelayed release mini tablets 20 мг20 mg Пример 4dExample 4d Акотиамид Acotiamide Множество частиц с замедленным высвобождениемMultiple sustained release particles 300 мг300 mg ПантопразолPantoprazole Мини-таблетки с отсроченным высвобождениемDelayed release mini tablets 20 мг/40 мг20 mg/40 mg Пример 4eExample 4e Акотиамид Acotiamide Множество частиц с замедленным высвобождениемMultiple sustained release particles 300 мг300 mg ЛансопразолLansoprazole Гранулы с отсроченным высвобождениемDelayed release granules 20 мг20 mg Пример 4fExample 4f АкотиамидAcotiamide Множество частиц с замедленным высвобождениемMultiple sustained release particles 300 мг300 mg ЭзомепразолEsomeprazole Пеллеты с отсроченным высвобождениемDelayed release pellets 20/40 мг20/40 mg Пример 4gExample 4g АкотиамидAcotiamide Множество частиц с замедленным высвобождениемMultiple sustained release particles 300 мг300 mg ДекслансопразолDexlansoprazole Пеллеты с отсроченным высвобождениемDelayed release pellets 30 мг/60 мг30 mg/60 mg Пример 4hExample 4h АкотиамидAcotiamide Мини-таблетки с замедленным высвобождениемTime-release mini tablets 300 мг300 mg РабепразолRabeprazole Пеллеты с отсроченным высвобождениемDelayed release pellets 20 мг20 mg Пример 4iExample 4i АкотиамидAcotiamide Мини-таблетки с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением Immediate-release and delayed-release mini-tablets 300 мг300 mg РабепразолRabeprazole Пеллеты с отсроченным высвобождениемDelayed release pellets 20 мг20 mg *Лекарственное средство или его фармацевтически приемлемые соли *Drug or its pharmaceutically acceptable salts

Методика:Methodology:

1. Фармацевтические композиции акотиамида в виде множества частиц изготавливали в соответствии с примером 1.1. Multiparticulate acotiamide pharmaceutical compositions were prepared in accordance with Example 1.

2. Фармацевтические композиции ингибитора протонного насоса в виде множества частиц изготавливали в соответствии с примером 2 или 3.2. Multiparticulate proton pump inhibitor pharmaceutical compositions were prepared in accordance with Example 2 or 3.

3. Композиции, полученные на стадиях 1 и 2, помещали в капсулу.3. The compositions obtained in steps 1 and 2 were placed in a capsule.

Пример 5Example 5

Испытание на стабильность:Stability test:

Стабильность фармацевтической единичной композиции, содержащей композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением в соответствии с настоящим описанием оценивали посредством ускоренных испытаний на стабильность. Композицию, полученную в соответствии с формулой и методикой по примеру 1f, подвергли испытанию на стабильность при 40°C и 75% относительной влажности (RH). Было обнаружено, что композиции являются стабильными в ускоренных условиях. В таблице 1 представлены данные результатов испытания.The stability of a pharmaceutical unit composition containing modified-release multiparticulate acotiamide compositions according to the present disclosure was assessed through accelerated stability tests. The composition prepared according to the formula and procedure of Example 1f was subjected to stability testing at 40°C and 75% relative humidity (RH). The compositions were found to be stable under accelerated conditions. Table 1 shows the test results.

Таблица 1: Испытание на стабильности по примеру 1fTable 1: Stability test according to example 1f

Пример- 1f Example - 1f Условие стабильности Stability condition 40 °C/75% RH40°C/75% RH Период времениPeriod of time Предельное значениеLimit value Начальное значениеInitial value 1 месяц1 month 3 месяца3 months Анализ (%)Analysis (%) 90-11090-110 100,50100.50 99,1099.10 101,53101.53 Сопутствующие вещества (%)Related substances (%) NMT 2NMT 2 0,150.15 0,290.29 0,160.16

Пример 6Example 6

Испытание на растворения in vitro:In vitro dissolution test:

Профиль высвобождения фармацевтической единичной композиции, содержащей композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением в соответствии с настоящим описанием, оценивали посредством испытаний на растворение in vitro. Единичную композицию изготавливали в соответствии с формулой и методикой по примеру 1f, и подвергали испытанию на растворение in vitro в сменяемой среде растворения при 100 об/мин при 37°C с использованием аппарата типа I USP. В таблице 2 представлены данные результатов растворения. На фигуре 1 представлен профиль растворения композиции акотиамида гидрохлорида по примеру 1f на начальной стадии. Профиль растворения композиции также оценивали после хранения в условиях ускоренного испытания на стабильность (40°C и 75% относительной влажности) в течение 1 месяца и 3 месяцев, данные представлены в таблице 2.The release profile of a pharmaceutical unit composition containing modified release multiparticulate acotiamide compositions according to the present disclosure was evaluated through in vitro dissolution tests. A single composition was prepared according to the formula and procedure of Example 1f and subjected to in vitro dissolution testing in a rotating dissolution medium at 100 rpm at 37°C using a USP Type I apparatus. Table 2 shows the dissolution results data. Figure 1 shows the dissolution profile of the acotiamide hydrochloride composition according to example 1f at the initial stage. The dissolution profile of the composition was also evaluated after storage under accelerated stability test conditions (40°C and 75% relative humidity) for 1 month and 3 months, data are presented in Table 2.

Таблица 2: Испытание на растворение по примеру 1fTable 2: Dissolution test according to example 1f

Профиль высвобождения гидрата акотиамида HCl Release profile of acotiamide HCl hydrate Момент времениMoment of time Время (ч)Time (h) Предельное значение
(% высвобождения)Limit value
(% release) Начальное значение
(% высвобождения)Initial value
(% release) 1 месяц
(% высвобождения)1 month
(% release) 3 месяца
(% высвобождения)3 months
(% release) Испытание на растворение по примеру 1fDissolution test according to example 1f 900 мл 0,01N HCl, 100 об/мин900 ml 0.01N HCl, 100 rpm 11 NMT 55NMT 55 1212 1212 77 900 мл pH 6,8 Фосфатно-солевой буферный раствор + 0,5% ЛСН, 100 об/мин900 ml pH 6.8 Phosphate buffered saline + 0.5% SLS, 100 rpm 33 По меньшей мере 20-75At least 20-75 3434 3232 2222 99 NLT 50NLT 50 6969 6969 5454

NMT - не более; NLT - не менееNMT - no more; NLT - no less

Пример 7:Example 7:

Профиль высвобождения фармацевтической единичной композиции, содержащей композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением и композиции ингибиторов протонной помпы с отсроченным высвобождением в соответствии с настоящим описанием, оценивали посредством испытаний на растворение in vitro. Единичную композицию изготавливали в соответствии с формулой и методикой по примеру 4h и подвергали испытанию на растворение in vitro в сменяемой среде растворения при 100 об/мин при 37°C с использованием аппарата типа I USP. В таблице 3 представлены данные результатов растворения акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей по примеру 4h. В таблице 4 представлены данные результатов растворения рабепразола или его фармацевтически приемлемых солей. The release profile of a pharmaceutical unit composition containing modified-release multiparticulate acotiamide compositions and delayed-release proton pump inhibitor compositions according to the present disclosure was evaluated through in vitro dissolution tests. A single composition was prepared according to the formula and procedure of Example 4h and subjected to an in vitro dissolution test in a rotating dissolution medium at 100 rpm at 37°C using a USP Type I apparatus. Table 3 presents the results of dissolution of acotiamide or its pharmaceutically acceptable salts according to example 4h. Table 4 presents the dissolution results of rabeprazole or its pharmaceutically acceptable salts.

Таблица 3: Испытание на растворение акотиамида по примеру 4h.Table 3: Acotiamide dissolution test according to example 4h.

Профиль высвобождения гидрата акотиамида HCl Release profile of acotiamide HCl hydrate Момент времениMoment of time Время (ч)Time (h) Предельное значение
(% высвобождение)Limit value
(% release) (% высвобождения) (% release) Испытание на растворение по примеру 4hDissolution test according to example 4h 900 мл 0,01N HCl,, 100 об/мин900 ml 0.01N HCl, 100 rpm 1,01.0 NMT 55%NMT 55% 1313 900 мл pH 6,8 фосфатно-солевой буферный раствор + 0,5% ЛСН, 100 об/мин900 ml pH 6.8 phosphate buffered saline + 0.5% SLS, 100 rpm 33 По меньшей мере около 20%-75%At least about 20%-75% 2929 99 NLT 50%NLT 50% 5959

Таблица 4: Испытание на растворение рабепразола по примеру 4hTable 4: Rabeprazole dissolution test according to example 4h

Профиль высвобождения рабепразолаRabeprazole Release Profile Момент времениMoment of time Время (ч)Time (h) (% высвобождения) (% release) Испытание на растворение по примеру 4hDissolution test according to example 4h 900 мл 0,01N HCl, 100 об/мин900 ml 0.01N HCl, 100 rpm 0,00.0 00 1,01.0 00 2,02.0 00 900 мл pH 8 Фосфатный буфер + 0,5% ЛСН, 100 об/мин900 ml pH 8 Phosphate buffer + 0.5% SLS, 100 rpm 10 мин10 min 88 20 мин20 minutes 8686 30 мин30 min 9595

Claims

1. Pharmaceutical unit composition of acotiamide in a single dosage form, containing:

i) a sustained release multiparticulate composition of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof, at least one diluent selected from the group consisting of lactose, microcrystalline cellulose or combinations thereof, one or more rate-controlling polymers selected from the group consisting of of methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polymethacrylates or combinations thereof, in the intragranular material and a glidant/lubricant in the extragranular material;

ii) immediate release multiparticulate compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof,

wherein the total dose of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof in the unit composition is 300 mg, and wherein acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof are present in an amount greater than 60% by weight of the entire unit composition.

2. The composition according to claim 1, where the unit composition is selected from a capsule, a tablet and a sachet.

3. The composition according to claim 1, where the unit composition is a capsule.

4. The composition of claim 1, wherein the multiparticulate compositions of acotiamide or pharmaceutically acceptable salts thereof are selected from one or more mini-tablets, spheroids, pellets, granules, powders, microcapsules, multiple single particles and mixtures thereof.

5. The composition according to claim 1, which in an in vitro dissolution test with changing media demonstrates the following release profile:

i) releases no more than 55% in 1 hour in 900 ml of 0.01N HCl at 100 rpm and 37°C using a USP Type I apparatus, and

ii) releases at least 20% - 75% in 3 hours and at least 50% in 9 hours in 900 ml phosphate buffered saline pH 6.8 with 0.5% sodium laureth sulfate at 100 rpm and 37°C using USP Type I apparatus.

6. The composition according to claim 1, which is intended for single administration to the patient per day.

7. Use of the composition according to any one of paragraphs. 1-6 for the treatment and/or control of functional dyspepsia, postprandial fullness in functional dyspepsia, upper gastric bloating, gastroesophageal reflux disease and other upper gastrointestinal tract problems or disorders.