RU2819642C1 - Azalactam compounds as inhibitors of hpk1 - Google Patents
Azalactam compounds as inhibitors of hpk1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2819642C1 RU2819642C1 RU2022128130A RU2022128130A RU2819642C1 RU 2819642 C1 RU2819642 C1 RU 2819642C1 RU 2022128130 A RU2022128130 A RU 2022128130A RU 2022128130 A RU2022128130 A RU 2022128130A RU 2819642 C1 RU2819642 C1 RU 2819642C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrrolo
- dihydro
- pyridin
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 410
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 11
- 101100177670 Caenorhabditis elegans hpk-1 gene Proteins 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 120
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 114
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 110
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 110
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 84
- -1 -N(R5)(R6) Chemical group 0.000 claims abstract description 83
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 43
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 40
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 26
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 20
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 101001059991 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 claims abstract 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 70
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 27
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 26
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- BRBMDFAROPPCNO-IKGGRYGDSA-N CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N6[C@H](C)CCC6)N=C4[C@H](C)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 Chemical compound CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N6[C@H](C)CCC6)N=C4[C@H](C)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 BRBMDFAROPPCNO-IKGGRYGDSA-N 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- LQERXZYSNKIMFN-CVEARBPZSA-N 4-[(1R)-1-aminoethyl]-2-[6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N(C)C(C)C)N=C4[C@@H](C)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 LQERXZYSNKIMFN-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 3
- BRBMDFAROPPCNO-UHFFFAOYSA-N CCC1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N6C(C)CCC6)N=C4C(C)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 Chemical compound CCC1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N6C(C)CCC6)N=C4C(C)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 BRBMDFAROPPCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRBMDFAROPPCNO-ZACQAIPSSA-N CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N6[C@H](C)CCC6)N=C4[C@@H](C)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 Chemical compound CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N6[C@H](C)CCC6)N=C4[C@@H](C)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 BRBMDFAROPPCNO-ZACQAIPSSA-N 0.000 claims description 3
- RRPZEJDATBDCAP-HRAATJIYSA-N CC[C@H](C1=NC(N(C)C(C)C)=CC(C2=O)=C1CN2C1=CC(C2=NN=C3N2[C@@H](C)CC3)=CC=C1)N Chemical compound CC[C@H](C1=NC(N(C)C(C)C)=CC(C2=O)=C1CN2C1=CC(C2=NN=C3N2[C@@H](C)CC3)=CC=C1)N RRPZEJDATBDCAP-HRAATJIYSA-N 0.000 claims description 3
- FOLSZCLZVLICGG-JTDSTZFVSA-N 4-[(1R)-1-aminopropyl]-2-[6-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CC[C@H](C1=NC(N2[C@H](C)CCC2)=CC(C2=O)=C1CN2C1=NC(C2=NN=C3N2[C@@H](C)CC3)=CC=C1)N FOLSZCLZVLICGG-JTDSTZFVSA-N 0.000 claims description 2
- HFTWWDARPWZARK-UHFFFAOYSA-N CC1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(C6(C)CC6)N=C4C(COC)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 Chemical compound CC1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(C6(C)CC6)N=C4C(COC)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 HFTWWDARPWZARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRPZEJDATBDCAP-UHFFFAOYSA-N CCC(C1=NC(N(C)C(C)C)=CC(C2=O)=C1CN2C1=CC(C2=NN=C3N2C(C)CC3)=CC=C1)N Chemical compound CCC(C1=NC(N(C)C(C)C)=CC(C2=O)=C1CN2C1=CC(C2=NN=C3N2C(C)CC3)=CC=C1)N RRPZEJDATBDCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFTWWDARPWZARK-WMLDXEAASA-N C[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(C6(C)CC6)N=C4[C@@H](COC)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 Chemical compound C[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(C6(C)CC6)N=C4[C@@H](COC)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 HFTWWDARPWZARK-WMLDXEAASA-N 0.000 claims description 2
- HFTWWDARPWZARK-YOEHRIQHSA-N C[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(C6(C)CC6)N=C4[C@H](COC)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 Chemical compound C[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(C6(C)CC6)N=C4[C@H](COC)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 HFTWWDARPWZARK-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- FOLSZCLZVLICGG-UHFFFAOYSA-N CCC(C1=NC(N2C(C)CCC2)=CC(C2=O)=C1CN2C1=NC(C2=NN=C3N2C(C)CC3)=CC=C1)N Chemical compound CCC(C1=NC(N2C(C)CCC2)=CC(C2=O)=C1CN2C1=NC(C2=NN=C3N2C(C)CC3)=CC=C1)N FOLSZCLZVLICGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 212
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 203
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 131
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 105
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 105
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 89
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 61
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 53
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 46
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 46
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 46
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 39
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 23
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 17
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 14
- XALRJSQWGGSJJU-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XALRJSQWGGSJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 101000944921 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Proteins 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010003506 Protein Kinase D2 Proteins 0.000 description 11
- 102100033534 Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Human genes 0.000 description 11
- 102100037312 Serine/threonine-protein kinase D2 Human genes 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 11
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 10
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- XXYYWWRRXWGJJC-MRVPVSSYSA-N 6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C[C@H](CCC1)N1C1=CC(C(NC2)=O)=C2C(C#N)=N1 XXYYWWRRXWGJJC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 9
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SRXJXELVJLGVFV-GFCCVEGCSA-N 2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidine-1-carbonyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1C=O)C(=O)N1CCCCC1)N1[C@@H](CCC1)C SRXJXELVJLGVFV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 8
- 101710195102 Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YZHQYQHUBBBKOJ-UHFFFAOYSA-N N1N=NC=C1.BrC1=NC=CC=C1 Chemical compound N1N=NC=C1.BrC1=NC=CC=C1 YZHQYQHUBBBKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- NBDAUFXJXMBQRC-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC[C@@H](C=O)NC(=O)OC(C)(C)C NBDAUFXJXMBQRC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 8
- ILHXOOIVJAWQIC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(C2=C(C=C1N(C(C)C)C)C(=O)NC2)Cl ILHXOOIVJAWQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CUDQTPCGOPBJEO-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 CUDQTPCGOPBJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PCLQNKMTRCBENP-QMMMGPOBSA-N CC[C@@H]1N2C(C3=NC(Br)=CC=C3)=NN=C2CC1 Chemical compound CC[C@@H]1N2C(C3=NC(Br)=CC=C3)=NN=C2CC1 PCLQNKMTRCBENP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)[S@@](N)=O LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CKMCBKSWOWBUKE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(dimethylamino)-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1(=NC(=CC(=C1)C(=O)N(C)C)N(C)C)Cl CKMCBKSWOWBUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 6
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- NWWBTHVRHUCSND-QMMMGPOBSA-N (4S)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C NWWBTHVRHUCSND-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- WQNMHLGUIXQTED-SCSAIBSYSA-N (5r)-5-(fluoromethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound FC[C@H]1CCC(=O)N1 WQNMHLGUIXQTED-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- WKTXUAABSXGVIH-SQYQOELCSA-N (NE)-N-[[2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidine-1-carbonyl)pyridin-3-yl]methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound S(=O)(C(C)(C)C)/N=C/C1=C(Cl)N=C(C=C1C(=O)N1CCCCC1)N1[C@@H](CCC1)C WKTXUAABSXGVIH-SQYQOELCSA-N 0.000 description 5
- AXNWZFFTGUQDTL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-formyl-N,N-dimethyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=C(C=C1N(C(C)C)C)C(=O)N(C)C)C=O)Cl AXNWZFFTGUQDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCZNDZVIOTAOT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(dimethylamino)-3-formyl-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C(=O)C1=C(Cl)N=C(N(C)C)C=C1C(=O)N(C)C LYCZNDZVIOTAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEOHPHRUBCZGRK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-dimethyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1(=NC(=CC(=C1)C(=O)N(C)C)N(C(C)C)C)Cl HEOHPHRUBCZGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SKEHRAOAAMPXLD-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C(C1=NC(=CC2=C1CNC2=O)N(C(C)C)C)O SKEHRAOAAMPXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PKTPZWYLXNOHHH-UHFFFAOYSA-N 4-(methylaminomethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CNCC1=NC(=CC2=C1CNC2=O)N(C(C)C)C PKTPZWYLXNOHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SDNVUDAIVIGPOZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(1-methylcyclopropyl)-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(C2=C(C=C1C1(C)CC1)C(=O)NC2)Cl SDNVUDAIVIGPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBFIERSLJTVAPH-SSDOTTSWSA-N 4-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(C2=C(C=C1N1[C@@H](CCC1)C)C(=O)NC2)Cl HBFIERSLJTVAPH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- MAUSVLGBCIEOFK-UHFFFAOYSA-N 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound CC(C)N(C)C1=CC(C(NC2)=O)=C2C(C#N)=N1 MAUSVLGBCIEOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SPRZEASOWTWOKV-UHFFFAOYSA-N 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-4-propanoyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CCC(C1=NC(N(C)C(C)C)=CC2=C1CNC2=O)=O SPRZEASOWTWOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BJCVQRHKEMFVSJ-SSDOTTSWSA-N CC(C)(C)OC(N[C@H](CCC(NN)=O)CF)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@H](CCC(NN)=O)CF)=O BJCVQRHKEMFVSJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- IMJCXCLFKAAQGS-SNVBAGLBSA-N CC(C)(C)OC(N[C@H](CCC(NNC(C1=NC(Br)=CC=C1)=O)=O)CF)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@H](CCC(NNC(C1=NC(Br)=CC=C1)=O)=O)CF)=O IMJCXCLFKAAQGS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- PDZXVOTYWJTNGV-SECBINFHSA-N CCC(C1=NC(N2[C@H](C)CCC2)=CC2=C1CNC2=O)=O Chemical compound CCC(C1=NC(N2[C@H](C)CCC2)=CC2=C1CNC2=O)=O PDZXVOTYWJTNGV-SECBINFHSA-N 0.000 description 5
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 5
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010075654 MAP Kinase Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100033115 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- DHGKJOLQMNWRQY-GFCCVEGCSA-N [2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]pyridin-4-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1)C(=O)N1CCCCC1)N1[C@@H](CCC1)C DHGKJOLQMNWRQY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- BUSZBFLICYKHPQ-JTQLQIEISA-N ethyl (4S)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical compound CC[C@@H](CCC(OCC)=O)NC(OC(C)(C)C)=O BUSZBFLICYKHPQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- JVIOXWIVRANHCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-cyano-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(=O)OCC)C1(CC1)C JVIOXWIVRANHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DJEHGYLWORVESK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-6-(1-methylcyclopropyl)-2-oxo-1H-pyridine-4-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(=O)OCC)C1(CC1)C)O DJEHGYLWORVESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- KZJXDIRVJWRYMY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound O(C)C(=O)C1=NC(N(C(C)C)C)=CC2=C1CNC2=O KZJXDIRVJWRYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RQNWGNHIVICCGQ-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (2r)-2-(fluoromethyl)-5-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CF)CCC1=O RQNWGNHIVICCGQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- AFDHROQLEWPFTN-JTQLQIEISA-N tert-butyl N-[(2S)-4-[5-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butan-2-yl]carbamate Chemical compound C[C@@H](CCC1=NN=C(C2=NC(Br)=CC=C2)O1)NC(OC(C)(C)C)=O AFDHROQLEWPFTN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- QVQXGBGLXBZVJT-QGZVFWFLSA-N tert-butyl N-[[3-formyl-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound C(C)(OC(=O)N(CC1=NC(=CC(=C1C=O)C(=O)N1CCCCC1)N1[C@@H](CCC1)C)C)(C)C QVQXGBGLXBZVJT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 5
- GXBCPVBIHSWEPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)-3-formylpyridin-2-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(OC(=O)N(CC1=NC(N(C)C)=CC(=C1C=O)C(=O)N(C)C)C)(C)C GXBCPVBIHSWEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N (R)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- PKTSVTHTHOHXBQ-CZEYKFRCSA-N (e,4s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hex-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C/[C@H](CC)NC(=O)OC(C)(C)C PKTSVTHTHOHXBQ-CZEYKFRCSA-N 0.000 description 4
- DXVWGKVBVFKQMJ-MRVPVSSYSA-N 4-acetyl-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C[C@H](CCC1)N1C1=CC(C(NC2)=O)=C2C(C(C)=O)=N1 DXVWGKVBVFKQMJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- YLSHLPHOYAXYDZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CC(C)N(C)C1=CC(C(NC2)=O)=C2C(C(C)=O)=N1 YLSHLPHOYAXYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 4
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 4
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 108010002838 hematopoietic progenitor kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INIPCUFYPKWQGM-VXLYETTFSA-N 3-[(E)-tert-butylsulfinyliminomethyl]-2-chloro-N,N-dimethyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridine-4-carboxamide Chemical compound S(=O)(C(C)(C)C)/N=C/C1=C(N=C(C=C1C(=O)N(C)C)N(C(C)C)C)Cl INIPCUFYPKWQGM-VXLYETTFSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102100037310 Serine/threonine-protein kinase D1 Human genes 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 241000723792 Tobacco etch virus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- ARSNJASYTHIDAO-JTQLQIEISA-N tert-butyl N-[(2S)-5-[2-(6-bromopyridine-2-carbonyl)hydrazinyl]-5-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound C[C@@H](CCC(NNC(C1=NC(Br)=CC=C1)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O ARSNJASYTHIDAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- GHUOBGHYIOUIJY-NSHDSACASA-N tert-butyl N-[(3S)-6-[2-(6-bromopyridine-2-carbonyl)hydrazinyl]-6-oxohexan-3-yl]carbamate Chemical compound CC[C@@H](CCC(NNC(C1=NC(Br)=CC=C1)=O)=O)NC(OC(C)(C)C)=O GHUOBGHYIOUIJY-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- IZBIVVVDSAHXNS-YDZHTSKRSA-N tert-butyl N-[[3-[(E)-tert-butylsulfinyliminomethyl]-6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)pyridin-2-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound C(C)(OC(=O)N(CC1=NC(N(C)C)=CC(=C1/C=N/S(=O)C(C)(C)C)C(=O)N(C)C)C)(C)C IZBIVVVDSAHXNS-YDZHTSKRSA-N 0.000 description 3
- VJJGPVLQLBMJAS-BWMUKLMPSA-N tert-butyl N-[[3-[(E)-tert-butylsulfinyliminomethyl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(OC(=O)N(CC1=NC(=CC(=C1/C=N/S(=O)C(C)(C)C)C(=O)N1CCCCC1)N1[C@@H](CCC1)C)C)(C)C VJJGPVLQLBMJAS-BWMUKLMPSA-N 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- CVYVXURBKURNKE-ZETCQYMHSA-N (4s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C CVYVXURBKURNKE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- PQIMEADNXCPPQB-ZETCQYMHSA-N (5S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole Chemical compound C[C@@H]1N2C(C3=NC(Br)=CC=C3)=NN=C2CC1 PQIMEADNXCPPQB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QFOSFXPTXNRRMF-SCSAIBSYSA-N (5r)-5-(bromomethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound BrC[C@H]1CCC(=O)N1 QFOSFXPTXNRRMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WOHTXSMEOSNXPP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine Chemical compound C(N1C=NN=C1C1=NC(Br)=CC=C1)C WOHTXSMEOSNXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRJSRLGPCRFPLV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4-propyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine Chemical compound N1(CCC)C=NN=C1C1=NC(Br)=CC=C1 HRJSRLGPCRFPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100035634 B-cell linker protein Human genes 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 2
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 2
- VITSFBGPHUPVDI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(COC)C1=NC(C2(C)CC2)=CC2=C1CNC2=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(COC)C1=NC(C2(C)CC2)=CC2=C1CNC2=O)=O VITSFBGPHUPVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMWIRWPZPDMKMH-UXHICEINSA-N CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N6[C@H](C)CCC6)N=C4CN(C)C(OC(C)(C)C)=O)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 Chemical compound CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N6[C@H](C)CCC6)N=C4CN(C)C(OC(C)(C)C)=O)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 HMWIRWPZPDMKMH-UXHICEINSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125962 HPK1 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000803266 Homo sapiens B-cell linker protein Proteins 0.000 description 2
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 2
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006786 activation induced cell death Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940126588 endocrine therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 108010061269 protein kinase D Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- KBZXHGVMYKPGJC-SNVBAGLBSA-N tert-butyl N-[(2R)-4-[5-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-fluorobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@H](CCC1=NN=C(C2=NC(Br)=CC=C2)O1)CF)=O KBZXHGVMYKPGJC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- LQTPRJROEYAITE-NSHDSACASA-N tert-butyl N-[(3S)-1-[5-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pentan-3-yl]carbamate Chemical compound CC[C@@H](CCC1=NN=C(C2=NC(Br)=CC=C2)O1)NC(OC(C)(C)C)=O LQTPRJROEYAITE-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- GCRHTUCOQLWAMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[6-(dimethylamino)-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound C(C)(OC(=O)N(CC1=NC(N(C)C)=CC=2C(=O)NCC1=2)C)(C)C GCRHTUCOQLWAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXRZKBOLMERPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[6-(dimethylamino)-1-oxo-2-[6-(4-propyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(OC(=O)N(CC1=NC(N(C)C)=CC=2C(=O)N(CC1=2)C1=NC(C=2N(CCC)C=NN=2)=CC=C1)C)(C)C YZXRZKBOLMERPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVEFOMFYZHPHTB-GFCCVEGCSA-N tert-butyl N-methyl-N-[[6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound C(C)(OC(=O)N(CC1=NC(=CC2=C1CNC2=O)N1[C@@H](CCC1)C)C)(C)C SVEFOMFYZHPHTB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHFYTMPVURVTP-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloropyridin-4-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(C(=O)N2CCCCC2)=C1 RHHFYTMPVURVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- AJDRTCHWJPWAGM-QAETUUGQSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 AJDRTCHWJPWAGM-QAETUUGQSA-N 0.000 description 1
- IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N 0.000 description 1
- OLNJKAXRBXUBTB-JYJNAYRXSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N OLNJKAXRBXUBTB-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PAHHYDSPOXDASW-VGWMRTNUSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO PAHHYDSPOXDASW-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- QKNGHJHZTBFFNJ-SSDOTTSWSA-N (5R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole Chemical compound FC[C@@H]1N2C(C3=NC(Br)=CC=C3)=NN=C2CC1 QKNGHJHZTBFFNJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000005859 (C1-C6)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020469 14-3-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004899 14-3-3 Proteins Human genes 0.000 description 1
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSJMVZVUSYEMY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical group N1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 QDSJMVZVUSYEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFLVNYJAVVALY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n,n-dimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 HBFLVNYJAVVALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHVUSHFIAMZSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-5-methylpyridine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F COHVUSHFIAMZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXZJQAEELFYDV-INIZCTEOSA-N 2-[6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl]-4-(methylaminomethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N(C)C(C)C)N=C4CNC)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 QQXZJQAEELFYDV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFGMSGRWQUMJIR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound COCC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C RFGMSGRWQUMJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOMJKKERMIQSA-OAHLLOKOSA-N 4-(2-aminopropan-2-yl)-2-[6-(4-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CCN1C(C2=CC=CC(N(CC3=C4C=C(N5[C@H](C)CCC5)N=C3C(C)(C)N)C4=O)=N2)=NN=C1 YEOMJKKERMIQSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XURXQNUIGWHWHU-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 XURXQNUIGWHWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001251200 Agelas Species 0.000 description 1
- STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N Ala-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QPBSRMDNJOTFAL-AICCOOGYSA-N Ala-Leu-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QPBSRMDNJOTFAL-AICCOOGYSA-N 0.000 description 1
- HYIDEIQUCBKIPL-CQDKDKBSSA-N Ala-Phe-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N HYIDEIQUCBKIPL-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- VYMJAWXRWHJIMS-LKTVYLICSA-N Ala-Tyr-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N VYMJAWXRWHJIMS-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- XEPSCVXTCUUHDT-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XEPSCVXTCUUHDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WESHVRNMNFMVBE-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)CN=C(N)N WESHVRNMNFMVBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JSHVMZANPXCDTL-GMOBBJLQSA-N Arg-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JSHVMZANPXCDTL-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QHBMKQWOIYJYMI-BYULHYEWSA-N Asn-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHBMKQWOIYJYMI-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- MVXJBVVLACEGCG-PCBIJLKTSA-N Asn-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVXJBVVLACEGCG-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YBMUFUWSMIKJQA-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YBMUFUWSMIKJQA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N Asp-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SWTQDYFZVOJVLL-KKUMJFAQSA-N Asp-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O SWTQDYFZVOJVLL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UZNSWMFLKVKJLI-VHWLVUOQSA-N Asp-Ile-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O UZNSWMFLKVKJLI-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- JTRDJYIZIKCIRC-AJNGGQMLSA-N Asp-Leu-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JTRDJYIZIKCIRC-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- DJCAHYVLMSRBFR-QXEWZRGKSA-N Asp-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O DJCAHYVLMSRBFR-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- KESWRFKUZRUTAH-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KESWRFKUZRUTAH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N Asp-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 1
- USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WAEDSQFVZJUHLI-BYULHYEWSA-N Asp-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WAEDSQFVZJUHLI-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710098191 C-4 methylsterol oxidase ERG25 Proteins 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- LQERXZYSNKIMFN-UHFFFAOYSA-N CCC1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N(C)C(C)C)N=C4C(C)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 Chemical compound CCC1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N(C)C(C)C)N=C4C(C)N)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 LQERXZYSNKIMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- LBDBQOSPHCGXNK-SXBQZSJRSA-N CC[C@@H](C1=NC(N(C)C(C)C)=CC2=C1CNC2=O)N[S@](C(C)(C)C)=O Chemical compound CC[C@@H](C1=NC(N(C)C(C)C)=CC2=C1CNC2=O)N[S@](C(C)(C)C)=O LBDBQOSPHCGXNK-SXBQZSJRSA-N 0.000 description 1
- OIHDKKGYGHZGOZ-IBGZPJMESA-N CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N(C)C(C)C)N=C4CN(C)C(OC(C)(C)C)=O)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 Chemical compound CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N(C)C(C)C)N=C4CN(C)C(OC(C)(C)C)=O)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 OIHDKKGYGHZGOZ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QHBRARNRIAKCGO-SJORKVTESA-N CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N6[C@H](C)CCC6)N=C4CNC)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 Chemical compound CC[C@@H]1N2C(C3=CC=CC(N(CC4=C5C=C(N6[C@H](C)CCC6)N=C4CNC)C5=O)=N3)=NN=C2CC1 QHBRARNRIAKCGO-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- CRHWUDHGKBMPGM-QMMMGPOBSA-N C[C@@H]1N2C(C3=CC(Br)=CC=C3)=NN=C2CC1 Chemical compound C[C@@H]1N2C(C3=CC(Br)=CC=C3)=NN=C2CC1 CRHWUDHGKBMPGM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YLOLZVAEFLBEFY-SECBINFHSA-N C[C@H](CCC1)N1C1=CC(C(NC2)=O)=C2C(C(C)(C)N)=N1 Chemical compound C[C@H](CCC1)N1C1=CC(C(NC2)=O)=C2C(C(C)(C)N)=N1 YLOLZVAEFLBEFY-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004307 Citrus medica Species 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 101150118364 Crkl gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UKVGHFORADMBEN-GUBZILKMSA-N Cys-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UKVGHFORADMBEN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LRZPRGJXAZFXCR-DCAQKATOSA-N Cys-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N LRZPRGJXAZFXCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N Cys-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZMWOJVAXTOUHAP-ZKWXMUAHSA-N Cys-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ZMWOJVAXTOUHAP-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028570 Drebrin-like protein Human genes 0.000 description 1
- 101100015729 Drosophila melanogaster drk gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 108010004242 Germinal Center Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000032559 Germinal Center Kinases Human genes 0.000 description 1
- MCAVASRGVBVPMX-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MCAVASRGVBVPMX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BRKUZSLQMPNVFN-SRVKXCTJSA-N Glu-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BRKUZSLQMPNVFN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N Glu-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- TWYSSILQABLLME-HJGDQZAQSA-N Glu-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWYSSILQABLLME-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 102100025960 Glutaminase kidney isoform, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- NEDQVOQDDBCRGG-UHFFFAOYSA-N Gly Gly Thr Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NC(C(O)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NEDQVOQDDBCRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUTAPPOITCCWTH-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FUTAPPOITCCWTH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LXXANCRPFBSSKS-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LXXANCRPFBSSKS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FCKPEGOCSVZPNC-WHOFXGATSA-N Gly-Ile-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FCKPEGOCSVZPNC-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N Gly-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YABRDIBSPZONIY-BQBZGAKWSA-N Gly-Ser-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YABRDIBSPZONIY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N His-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N His-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N His-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- SLFSYFJKSIVSON-SRVKXCTJSA-N His-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N SLFSYFJKSIVSON-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCBWXASUBZIFLQ-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCBWXASUBZIFLQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JMSONHOUHFDOJH-GUBZILKMSA-N His-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 JMSONHOUHFDOJH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CUEQQFOGARVNHU-VGDYDELISA-N His-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CUEQQFOGARVNHU-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000915399 Homo sapiens Drebrin-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000856990 Homo sapiens Glutaminase kidney isoform, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 1
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101001026870 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase D1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KFVUBLZRFSVDGO-BYULHYEWSA-N Ile-Gly-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KFVUBLZRFSVDGO-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- KEKTTYCXKGBAAL-VGDYDELISA-N Ile-His-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KEKTTYCXKGBAAL-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GAZGFPOZOLEYAJ-YTFOTSKYSA-N Ile-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N GAZGFPOZOLEYAJ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- OTSVBELRDMSPKY-PCBIJLKTSA-N Ile-Phe-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OTSVBELRDMSPKY-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- CZWANIQKACCEKW-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N CZWANIQKACCEKW-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N Ile-Pro-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N Ile-Thr-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 102100021892 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N Leu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IASQBRJGRVXNJI-YUMQZZPRSA-N Leu-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O IASQBRJGRVXNJI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N Leu-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KTOIECMYZZGVSI-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KTOIECMYZZGVSI-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- HGZHSNBZDOLMLH-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N HGZHSNBZDOLMLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ITWQLSZTLBKWJM-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN ITWQLSZTLBKWJM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DKTNGXVSCZULPO-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DKTNGXVSCZULPO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- YWJQHDDBFAXNIR-MXAVVETBSA-N Lys-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YWJQHDDBFAXNIR-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XFOAWKDQMRMCDN-ULQDDVLXSA-N Lys-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=CC=C1 XFOAWKDQMRMCDN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GVKINWYYLOLEFQ-XIRDDKMYSA-N Lys-Trp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GVKINWYYLOLEFQ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RNAGAJXCSPDPRK-KKUMJFAQSA-N Met-Glu-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RNAGAJXCSPDPRK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OGAZPKJHHZPYFK-GARJFASQSA-N Met-Glu-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGAZPKJHHZPYFK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N Met-Glu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CHDYFPCQVUOJEB-ULQDDVLXSA-N Met-Leu-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CHDYFPCQVUOJEB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DBXMFHGGHMXYHY-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DBXMFHGGHMXYHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BEZJTLKUMFMITF-AVGNSLFASA-N Met-Lys-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BEZJTLKUMFMITF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DBMLDOWSVHMQQN-XGEHTFHBSA-N Met-Ser-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DBMLDOWSVHMQQN-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- LPNWWHBFXPNHJG-AVGNSLFASA-N Met-Val-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LPNWWHBFXPNHJG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 101100393522 Mus musculus Grap2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- AGYXCMYVTBYGCT-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AGYXCMYVTBYGCT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N Pro-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LCUOTSLIVGSGAU-AVGNSLFASA-N Pro-His-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LCUOTSLIVGSGAU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IBGCFJDLCYTKPW-NAKRPEOUSA-N Pro-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 IBGCFJDLCYTKPW-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- BLJMJZOMZRCESA-GUBZILKMSA-N Pro-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLJMJZOMZRCESA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 101150001535 SRC gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030571 STE20-like serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710157230 STE20-like serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VMVNCJDKFOQOHM-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N VMVNCJDKFOQOHM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QPPYAWVLAVXISR-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-His Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O QPPYAWVLAVXISR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183953 Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000013380 Smoothened Receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710090597 Smoothened homolog Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 208000037913 T-cell disorder Diseases 0.000 description 1
- 108010076818 TEV protease Proteins 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N Thr-Arg-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N Thr-Pro-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JNKAYADBODLPMQ-HSHDSVGOSA-N Thr-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)=CNC2=C1 JNKAYADBODLPMQ-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QNTBGBCOEYNAPV-CWRNSKLLSA-N Trp-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O QNTBGBCOEYNAPV-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- BONYBFXWMXBAND-GQGQLFGLSA-N Trp-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N BONYBFXWMXBAND-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 1
- UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N Trp-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- OWSRIUBVJOQHNY-IHPCNDPISA-N Trp-Lys-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N OWSRIUBVJOQHNY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- MPYZGXUYLNPSNF-NAZCDGGXSA-N Trp-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)O MPYZGXUYLNPSNF-NAZCDGGXSA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- 102100040653 Tryptophan 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- CKHQKYHIZCRTAP-SOUVJXGZSA-N Tyr-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O CKHQKYHIZCRTAP-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- AXWBYOVVDRBOGU-SIUGBPQLSA-N Tyr-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N AXWBYOVVDRBOGU-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FDKDGFGTHGJKNV-FHWLQOOXSA-N Tyr-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N FDKDGFGTHGJKNV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- QPOUERMDWKKZEG-HJPIBITLSA-N Tyr-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QPOUERMDWKKZEG-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYOWMGWKKRMBZ-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HZYOWMGWKKRMBZ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- FRUYSSRPJXNRRB-GUBZILKMSA-N Val-Cys-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FRUYSSRPJXNRRB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZZGPVSZDZQRJQY-ULQDDVLXSA-N Val-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O ZZGPVSZDZQRJQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- IRAUYEAFPFPVND-UVBJJODRSA-N Val-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 IRAUYEAFPFPVND-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N Val-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001349 alkyl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010080488 arginyl-arginyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- IWHYFYBVTHEJLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-methylcyclopropyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1(C)CC1 IWHYFYBVTHEJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005111 flow chemistry technique Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 101150098203 grb2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZPICCLXMPMBW-UHFFFAOYSA-A hex-2-enoate Chemical compound CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O.CCCC=CC([O-])=O PUZPICCLXMPMBW-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007916 intrasternal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- DDQZSLVVXJOWDT-UHFFFAOYSA-N iridium nickel Chemical compound [Ni].[Ir] DDQZSLVVXJOWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N iridium(3+) Chemical compound [Ir+3] MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016686 methionyl-alanyl-serine Proteins 0.000 description 1
- XSKGHSUHOYEBTK-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dichloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 XSKGHSUHOYEBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNCOKUHMXLGAH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 SGNCOKUHMXLGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000011663 regulation of signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010015840 seryl-prolyl-lysyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000373 single-crystal X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RJSZFSOFYVMDIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC(C)(C)C RJSZFSOFYVMDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETSWVCUPQBUGT-QMMMGPOBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)OC(C)(C)C UETSWVCUPQBUGT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к их применению. Соединения, соли и композиции по настоящему изобретению являются ингибиторами HPK1 и как таковые могут быть использованы для усиления активации иммунной системы при лечении или ослаблении аномальных клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак, и для улучшения эффективности вакцинотерапии.The present invention relates to compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts, to pharmaceutical compositions containing such compounds and salts, and to their use. The compounds, salts and compositions of the present invention are HPK1 inhibitors and as such can be used to enhance immune system activation in the treatment or attenuation of abnormal cell proliferative disorders such as cancer and to improve the effectiveness of vaccine therapy.
Уровень техникиState of the art
Гемопоэтическая киназа-предшественник 1 (HPK1), также известная как митоген-активированная киназа киназы киназы протеинкиназы 1 (MAP4K1), является членом Ste20-подобного семейства серин/треонинкиназ млекопитающих, который действует через сигнальные пути,7NK и ERK. HPK1 в основном экспрессируется в гемопоэтических органах и клетках (например, Т-клетках, В-клетках и дендритных клетках), что позволяет предположить потенциальное вовлечение HPK1 в регуляцию передачи сигналов в гемопоэтических линиях, включая лимфоциты. (Shui, et al., "Hematoppietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T eel-mediated immune responses", Nature Immunology 8, 84-91 (2006)).Hematopoietic precursor kinase 1 (HPK1), also known as mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 (MAP4K1), is a member of the Ste20-like family of mammalian serine/threonine kinases that acts through the 7NK and ERK signaling pathways. HPK1 is primarily expressed in hematopoietic organs and cells (e.g., T cells, B cells, and dendritic cells), suggesting a potential involvement of HPK1 in the regulation of signaling in hematopoietic lineages, including lymphocytes. (Shui, et al., “Hematoppietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T eel-mediated immune responses,” Nature Immunology 8, 84-91 (2006)).
Например, стимуляция Т-клеточного рецептора (TCR) индуцирует фосфорилирование HPK1 тирозина 379 и его перемещение на плазматическую мембрану. Ферментативная активация HPK1 сопровождается фосфорилированием регуляторных сайтов в петле активации HPK1 киназы. Полная активация HPK1 зависит от аутофосфорилирования треонина 165 и фосфорилирования протеинкиназой D (PKD) серина 171 (Arnold et al., "Activation of Hematopoietic Progenitor Kinase 1 Involves Relocation, Autophosphorylation, and Transphosphorylation by Protein Kinase D1.", Mol Cell Biol 25 (6), 2364-83 (2005)). HPK1-опосредованное фосфорилирование адаптерного белка SLP76 в конечном итоге приводит к дестабилизации сигнального комплекса TCR, который препятствует и ослабляет последующие события передачи сигналов киназы митоген-активированного белка (MAP), необходимые для активации и пролиферации Т-клеток. (Hernandez, et al., "The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 is esential for the regulation of T cell function", Cell Reports 25, (1), 80-94, (2018)). Также было показано, что HPK1 киназа отрицательно регулирует передачу сигналов Т-клетками посредством рецептора PGE2 РКА-зависимым образом. Кроме того, сообщалось, что HPK1 киназа играет роль в: i) индуцированной активацией гибели клеток (AICD) и активации,7NK; ii) регуляции активации интегрина антигена-1, ассоциированного с функцией лейкоцитов (LFA-1), на Т-клетках путем прямой конкуренции с адаптерным белком, способствующим адгезии и дегрануляции (ADAP), за связывание SLP76 SH2-домена; и iii) регуляции активации посредством передачи сигналов ядерного фактора кВ (NF-кВ) путем взаимодействия с IKK-α и -β. Исследования также показали, что HPK1 отрицательно регулирует сигнальный путь киназы MAP и транскрипцию АР-1 в Т-клетках. (рассмотрено в Hernandez, et al. 2018).For example, T cell receptor (TCR) stimulation induces HPK1 tyrosine 379 phosphorylation and its translocation to the plasma membrane. Enzymatic activation of HPK1 is accompanied by phosphorylation of regulatory sites in the HPK1 kinase activation loop. Full activation of HPK1 depends on autophosphorylation of threonine 165 and protein kinase D (PKD) phosphorylation of serine 171 (Arnold et al., “Activation of Hematopoietic Progenitor Kinase 1 Involves Relocation, Autophosphorylation, and Transphosphorylation by Protein Kinase D1.”, Mol Cell Biol 25 (6 ), 2364-83 (2005)). HPK1-mediated phosphorylation of the adapter protein SLP76 ultimately leads to destabilization of the TCR signaling complex, which interferes with and attenuates downstream mitogen-activated protein (MAP) kinase signaling events required for T cell activation and proliferation. (Hernandez, et al., "The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 is essential for the regulation of T cell function", Cell Reports 25, (1), 80-94, (2018)). HPK1 kinase has also been shown to negatively regulate T cell signaling through the PGE 2 receptor in a PKA-dependent manner. In addition, HPK1 kinase has been reported to play a role in: i) activation-induced cell death (AICD) and activation of 7NK; ii) regulating leukocyte function-associated antigen-1 (LFA-1) integrin activation on T cells by directly competing with adhesion and degranulation-promoting adapter protein (ADAP) for binding of the SLP76 SH2 domain; and iii) regulation of activation through nuclear factor κB (NF-κB) signaling through interaction with IKK-α and -β. Studies have also shown that HPK1 negatively regulates the MAP kinase signaling pathway and AP-1 transcription in T cells. (reviewed in Hernandez, et al. 2018).
Исследования, проведенные на сегодняшний день в отношении HPK1 киназ, показывают, что ингибирование HPK1 играет роль в усилении ответа дендритных и Т-клеток и, таким образом, в усилении противоопухолевого иммунитета, клиренсе вируса и ответе на вакцинотерапию.Research to date on HPK1 kinases suggests that inhibition of HPK1 plays a role in enhancing dendritic and T cell responses and thus enhancing antitumor immunity, viral clearance, and response to vaccine therapy.
СущностьEssence
Настоящее изобретение предлагает, частично, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Такие соединения могут ингибировать активность HPK1 киназы, воздействуя тем самым на биологические функции. Также предложены фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие соединения или соли по изобретению, отдельно или в комбинации с дополнительными противораковыми терапевтическими агентами или паллиативными агентами.The present invention provides, in part, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts. Such compounds can inhibit HPK1 kinase activity, thereby affecting biological functions. Also provided are pharmaceutical compositions and medicaments containing the compounds or salts of the invention, alone or in combination with additional anticancer therapeutic agents or palliative agents.
Настоящее изобретение также предлагает, частично, способы получения соединений, фармацевтически приемлемых солей и композиций по изобретению и способы применения вышеизложенного.The present invention also provides, in part, methods for preparing the compounds, pharmaceutically acceptable salts and compositions of the invention and methods for using the foregoing.
В одном варианте осуществления, изобретение предлагает соединение Формулы I:In one embodiment, the invention provides a compound of Formula I:
или его фармацевтически приемлемую соль, где:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where:
R1 представляет собой (C1-C6)алкил, галоген (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген (C1-C6)алкокси,-N(R5)(R6), или (С3-С6)циклоалкил, где указанные (C1-C6)алкил, галоген (C1-C6)алкил и (С3-С6)циклоалкил замещены 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси, циано, (C1-C6)алкил или (C1-С6)алкокси, где:R 1 is (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, halogen (C 1 -C 6 )alkoxy, -N(R 5 )(R 6 ), or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, where the specified (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl and (C 3 -C 6 )cycloalkyl are substituted with 0 or 1 substituent, which represents is hydroxy, cyano, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkoxy, where:
R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород или (C1-С6)алкил, замещенный 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)алкокси, циано и гидрокси, илиR 5 and R 6 are each independently hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkoxy, cyano and hydroxy, or
R5 и R6 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют (4-8-членный) гетероциклоалкил, который замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)алкила, галоген (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген (C1-C6)алкокси;R 5 and R 6 together with the nitrogen to which they are attached form a (4-8 membered) heterocycloalkyl which is substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl , halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen (C 1 -C 6 )alkoxy;
R2 представляет собой N(R7)(R8), где:R 2 represents N(R 7 )(R 8 ), where:
каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или (C1-С6)алкил, который замещен 0 или 1 заместителем, представляющим собой галоген, (C1-C6)алкокси, циано или гидрокси; илиeach of R 7 and R 8 independently represents hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl, which is substituted with 0 or 1 substituent representing halogen, (C 1 -C 6 )alkoxy, cyano or hydroxy; or
R7 представляет собой водород или (C1-C6)алкил, замещенный 0 или 1 заместителем, представляющим собой галоген, (C1-C6)алкокси, циано или гидрокси; и R8 вместе с азотом, к которому он присоединен, и вместе с R3a и углеродом, к которому он присоединен, образуют (4-6-членный) гетероциклоалкил, который независимо замещен 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C3)алкила, галоген (C1-C3)алкила, (С1-С3)алкокси и галоген (C1-C6)алкокси; илиR 7 represents hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl substituted with 0 or 1 halogen, (C 1 -C 6 )alkoxy, cyano or hydroxy substituent; and R 8 together with the nitrogen to which it is attached, and together with R 3a and the carbon to which it is attached, form a (4-6 membered) heterocycloalkyl, which is independently substituted with 0, 1 or 2 substituents selected from halogen, hydroxy , (C 1 -C 3 )alkyl, halogen (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkoxy and halogen (C 1 -C 6 )alkoxy; or
R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный) гетероциклоалкил, который замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, галоген (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген (C1-C6)алкокси;R 7 and R 8 together with the nitrogen to which they are attached form a (4-6 membered) heterocycloalkyl which is substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen (C 1 -C 6 )alkoxy;
R3a представляет собой водород или (C1-C3)алкил, замещенный О или 1 заместителем, представляющим собой гидрокси или (С1-С3)алкокси;R 3a represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl substituted with O or 1 substituent representing hydroxy or (C 1 -C 3 )alkoxy;
R3b представляет собой водород или (C1-C3)алкил, при условии, что R3a и R3b оба не представляют собой Н, когда R4 представляет собой (R4-i);R 3b is hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl, provided that R 3a and R 3b are both not H when R 4 is (R 4 -i);
R4 представляет собой (R4-i) или (R4-ii):R 4 is (R 4 -i) or (R 4 -ii):
где:Where:
R4N представляет собой (С1-С6)алкил, галоген (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил, где указанный (C1-C6)алкил замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси;R 4N represents (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is substituted with 0 or 1 substituent which represents is hydroxy;
R4C представляет собой водород, (C1-C6)алкил, галоген (С1-С6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген (C1-C6)алкокси или (С3-С6)циклоалкил, где указанные (C1-C6)алкил и галоген (C1-C6)алкил замещены 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси, циано или (C1-C6)алкокси;R 4C is hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, halogen (C 1 -C 6 )alkoxy or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl and halogen (C 1 -C 6 )alkyl are substituted with 0 or 1 substituent which is hydroxy, cyano or (C 1 -C 6 )alkoxy;
R4D представляет собой водород, (C1-C6)алкил, галоген (С1-С6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген (C1-C6)алкокси или (С3-С6)циклоалкил, где указанные (C1-C6)алкил и галоген (C1-C6)алкил замещены 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси, циано или (C1-C6)алкокси;R 4D is hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, halogen (C 1 -C 6 )alkoxy or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl and halogen (C 1 -C 6 )alkyl are substituted with 0 or 1 substituent which is hydroxy, cyano or (C 1 -C 6 )alkoxy;
R4E представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси или (C1-C6)алкил; иR 4E represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxy or (C 1 -C 6 )alkyl; And
R4F представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, (C1-C6)алкил, галоген (C1-C6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген (C1-С6)алкокси или (С3-С6)циклоалкил, где указанные (С1-С6)алкил и галоген (С1-С6)алкил замещены 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси, циано или (С1-С6)алкокси.R 4F represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, halogen (C 1 -C 6 )alkoxy or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, where said (C 1 -C 6 )alkyl and halogen (C 1 -C 6 )alkyl are substituted with 0 or 1 substituent, which is hydroxy, cyano or (C 1 -C 6 )alkoxy .
Изобретение также относится к терапевтическим способам и применениям, включающим введение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.The invention also relates to therapeutic methods and applications involving the administration of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток, в частности рака, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения по изобретению можно вводить в виде отдельных агентов или можно вводить в комбинации с другими противораковыми терапевтическими агентами, в частности, стандартами лечения, подходящими для конкретного вида рака.In another embodiment, the invention provides a method of treating abnormal cell growth, particularly cancer, in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the invention may be administered as single agents or may be administered in combination with other anticancer therapeutic agents, in particular standard of care appropriate for a particular type of cancer.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток, в частности рака, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с некоторым количеством дополнительного противоракового терапевтического агента, где количества вместе эффективны при лечении указанного аномального клеточного роста.In another embodiment, the invention provides a method of treating abnormal cell growth, particularly cancer, in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an amount of an additional anti-cancer therapeutic agent, wherein the amounts together are effective in treating said abnormal cell growth.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства, в частности лекарственного средства для лечения рака.In another embodiment, the invention relates to a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a drug, in particular a drug for the treatment of cancer.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении аномального роста клеток, в частности, рака, у субъекта.In another embodiment, the invention provides a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of abnormal cell growth, particularly cancer, in a subject.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения аномального роста клеток, в частности, рака, у субъекта.In another embodiment, the invention provides the use of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of abnormal cell growth, particularly cancer, in a subject.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у субъекта, нуждающегося в этом, которая содержит соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition for treating abnormal cell growth in a subject in need thereof, which comprises a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
В еще одном варианте осуществления, изобретение предлагает применение соединения формулы I, как описано в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения аномального роста клеток или патогенов у субъекта.In yet another embodiment, the invention provides the use of a compound of Formula I as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of abnormal cell growth or pathogens in a subject.
В частых вариантах осуществления вышеуказанных соединений, способов и применений, аномальный рост клеток представляет собой рак.In frequent embodiments of the above compounds, methods and uses, the abnormal cell growth is cancer.
В некоторых вариантах осуществления, предлагаемые способы и применения приводят к одному или нескольким из следующих эффектов: (1) ингибирование пролиферации раковых клеток; (2) ингибирование инвазивности раковых клеток; (3) индуцирование апоптоза раковых клеток; (4) ингибирование метастазирования раковых клеток; (5) ингибирование ангиогенеза; (6) усиление ответов Т-клеток; или (7) усиление ответов дендритных и В-клеток; (8) усиление противоопухолевой активности; (9) усиление вакцинотерапии; и (10) усиление опосредованного иммунной системой удаления патогенов, таких как вирусы, бактерии или паразиты (например, кишечные черви).In some embodiments, the proposed methods and uses result in one or more of the following effects: (1) inhibition of cancer cell proliferation; (2) inhibition of cancer cell invasiveness; (3) inducing apoptosis of cancer cells; (4) inhibition of cancer cell metastasis; (5) inhibition of angiogenesis; (6) enhancing T cell responses; or (7) enhancement of dendritic and B cell responses; (8) enhancing antitumor activity; (9) strengthening vaccine therapy; and (10) enhancing immune system-mediated removal of pathogens such as viruses, bacteria, or parasites (eg, intestinal worms).
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения HPKl-зависимых нарушений и усиления иммунного ответа у субъекта, включающему введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является эффективным для лечения указанного нарушения или усиления указанного иммунного ответа.In another embodiment, the invention provides a method of treating HPK1-related disorders and enhancing the immune response in a subject, comprising administering to the subject a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount that is effective to treat said disorder or enhance said immune response.
В некоторых вариантах осуществления, способы и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают введение субъекту количества дополнительного противоракового терапевтического агента, вакцины, антибактериального агента, противовирусного агента или паллиативного агента, которые вместе эффективны для лечения указанного аномального клеточного роста или патогена. Каждый из описанных ниже вариантов осуществления соединений по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или несколькими другими вариантами осуществления соединений по настоящему изобретению, описанными в настоящем документе, что не противоречит варианту(ам) осуществления, с которым(и) он комбинируется.In some embodiments, the methods and uses described herein further comprise administering to the subject an amount of an additional anticancer therapeutic agent, vaccine, antibacterial agent, antiviral agent, or palliative agent that together are effective to treat said abnormal cell growth or pathogen. Each of the embodiments of the compounds of the present invention described below can be combined with one or more other embodiments of the compounds of the present invention described herein without being inconsistent with the embodiment(s) with which it is combined.
Следует понимать, что как предшествующее общее описание, так и последующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными и не ограничивают заявленное изобретение.It should be understood that both the foregoing general description and the following detailed description are illustrative and explanatory only and do not limit the claimed invention.
Кроме того, каждый из вариантов осуществления, описанных ниже, включает фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Соответственно, фраза «или его фармацевтически приемлемая соль» подразумевается в описании всех описанных в настоящем документе соединений.In addition, each of the embodiments described below includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention. Accordingly, the phrase “or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is intended to refer to all compounds described herein.
Подробное описаниеDetailed description
Определения и примерыDefinitions and examples
Настоящее изобретение может быть легче понято со ссылкой на следующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенных в него примеров. Следует понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что, если конкретно не указано в настоящем документе, терминология, используемая в настоящем документе, должна иметь свое традиционное значение, известное в данной области техники.The present invention may be better understood with reference to the following detailed description of preferred embodiments of the invention and examples included therein. It should be understood that the terminology used herein is for purposes of describing specific embodiments only and is not intended to be limiting. In addition, it should be understood that, unless specifically stated herein, terminology used herein shall have its traditional meaning known in the art.
Используемые в настоящем документе формы единственного числа «а», «ап» и «the» включают ссылки во множественном числе, если не указано иное. Например, заместитель «а» включает один или несколько заместителей.As used herein, the singular forms "a", "an" and "the" include plural references unless otherwise noted. For example, substituent "a" includes one or more substituents.
Термин «примерно» относится к относительному термину, обозначающему приближение плюс или минус 10% от номинального значения, которое, в одном варианте осуществления, означает плюс или минус 5%, в другом варианте осуществления, плюс или минус 2%. Для области этого описания, этот уровень приближения является подходящим, если значение конкретно не указано как требующее более узкого диапазона.The term “about” refers to a relative term indicating the approximation of plus or minus 10% of the nominal value, which, in one embodiment, means plus or minus 5%, in another embodiment, plus or minus 2%. For the scope of this description, this level of approximation is appropriate unless the value is specifically stated as requiring a narrower range.
В различных местах настоящего описания, заместители соединений по изобретению описаны в группах или в диапазонах. В частности, предполагается, что изобретение включает каждую отдельную субкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин «C1-6 алкил» специально предназначен для включения С1 алкила (метила), С2 алкила (этила), С3 алкила, С4 алкила, С5 алкила и С6 алкила.At various places herein, substituents of the compounds of the invention are described in groups or ranges. In particular, the invention is intended to include each distinct subcombination of members of such groups and ranges. For example, the term "C 1 - 6 alkyl" is specifically intended to include C 1 alkyl (methyl), C 2 alkyl (ethyl), C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkyl.
Используемый в настоящем документе термин «антагонист HPK1» или «ингибитор HPK1» представляет собой молекулу, которая снижает, ингибирует или иным образом ослабляет одну или несколько биологических активностей HPK1 (например, активность серин/треонинкиназы, рекрутирование в комплекс TCR при активации TCR, взаимодействие с партнером по связыванию белка, таким как SLP76). Антагонизм с использованием антагониста HPK1 не обязательно указывает на полное устранение активности HPK1. Вместо этого, активность может снизиться на статистически значимую величину. Например, соединение по настоящему изобретению может снижать активность HPK1, по меньшей мере, от примерно 2,5% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 60%, от примерно 40% до примерно 50% по сравнению с соответствующим контролем. В некоторых вариантах осуществления, антагонист HPK1 снижает, ингибирует или иным образом снижает серин/треонинкиназную активность HPK1. В некоторых из этих вариантов осуществления, антагонист HPK1 уменьшает, ингибирует или иным образом уменьшает HPK1-опосредованное фосфорилирование SLP76 и/или Gads. Описанные в настоящем документе соединения связываются непосредственно с HPK1 и ингибируют его киназную активность.As used herein, the term “HPK1 antagonist” or “HPK1 inhibitor” is a molecule that reduces, inhibits, or otherwise attenuates one or more biological activities of HPK1 (e.g., serine/threonine kinase activity, recruitment to the TCR complex upon TCR activation, interaction with protein binding partner such as SLP76). Antagonism using an HPK1 antagonist does not necessarily indicate complete elimination of HPK1 activity. Instead, activity may decline by a statistically significant amount. For example, a compound of the present invention may reduce HPK1 activity by at least about 2.5% to about 100%, from about 10% to about 90%, from about 20% to about 70%, from about 30% to about 60%, from about 40% to about 50% compared to the corresponding control. In some embodiments, an HPK1 antagonist reduces, inhibits, or otherwise reduces the serine/threonine kinase activity of HPK1. In some of these embodiments, the HPK1 antagonist reduces, inhibits, or otherwise reduces HPK1-mediated phosphorylation of SLP76 and/or Gads. The compounds described herein bind directly to HPK1 and inhibit its kinase activity.
Изобретение, описанное в настоящем документе, может быть реализовано в отсутствие какого(их)-либо элемента(ов), не описанного в настоящем документе конкретно. Так, например, в каждом случае настоящего документа любой из терминов «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» может быть заменен любым из двух других терминов.The invention described herein may be practiced in the absence of any element(s) not specifically described herein. Thus, for example, in each instance herein, any of the terms “comprising,” “consisting essentially of,” and “consisting of” may be replaced by any of the other two terms.
Термин «(Сх-Су)алкил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, содержащей от х до у атомов углерода. Например, «(C1-С6)алкил» представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и включает, но не ограничен ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вгор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил. Термин «(С1-С3)алкил» содержит от 1 до 3 атомов углерода и включен в «(C1-С6)алкил».The term “(C x -C y )alkyl” as used herein refers to a saturated, branched or straight chain alkyl group containing from x to y carbon atoms. For example, "(C 1 -C 6 )alkyl" is an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms and includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, vgor-butyl , isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl and n-hexyl. The term "(C 1 -C 3 )alkyl" contains from 1 to 3 carbon atoms and is included in "(C 1 -C 6 )alkyl".
Термин «галоген(Сх-Су)алкил», используемый в настоящем документе, относится к (Сх-Су)алкильной группе, как определено выше, где алкильная группа замещена одним или несколькими атомами галогена. Типовое число заместителей галогена составляет от 1 до 3 заместителей. Типовые примеры галоген (Сх-Су)алкилов включают, но не ограничены ими, фторметил, фторэтил, дифторметил, дифторэтил, трифторметил и трифторэтил.The term “halogen(C x -C y )alkyl” as used herein refers to a (C x -C y )alkyl group as defined above, where the alkyl group is replaced by one or more halogen atoms. The typical number of halogen substituents is from 1 to 3 substituents. Typical examples of halogen(C x -C y )alkyl include, but are not limited to, fluoromethyl, fluoroethyl, difluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl and trifluoroethyl.
Термин «(Сх-Су)алкокси», используемый в настоящем документе, относится к (Сх-Су)алкильной группе, как определено выше, присоединенной к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типовые примеры (С1-С6)алкокси включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.The term “(C x -C y )alkoxy” as used herein refers to a (C x -C y )alkyl group, as defined above, attached to the main molecular group via an oxygen atom. Typical examples of (C 1 -C 6 )alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
Термин «галоген(Сх-Су)алкокси», используемый в настоящем документе, относится к (Сх-Су)алкоксигруппе, как определено выше, где алкоксигруппа замещена одним или несколькими атомами галогена. Типовое число заместителей галогена составляет от 1 до 3 заместителей. Типовые примеры галоген(Сх-Су)алкокси включают, но не ограничены ими, фторметокси, фторэтокси, дифторметокси, дифторэтокси и трифторметокси, трифторэтокси.The term “halogen(C x -C y )alkoxy” as used herein refers to a (C x -C y )alkoxy group as defined above, where the alkoxy group is replaced by one or more halogen atoms. The typical number of halogen substituents is from 1 to 3 substituents. Typical examples of halogen(C x -C y )alkoxy include, but are not limited to, fluoromethoxy, fluoroethoxy, difluoromethoxy, difluoroethoxy and trifluoromethoxy, trifluoroethoxy.
Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к циклической одновалентной углеводородной группе формулы-CnH(2n-1), содержащей, по меньшей мере, три атома углерода. «(С3-Су)циклоалкил» относится к циклоалкилу, содержащему от 3 до у атомов углерода. «(С3-С6)циклоалкил» может представлять собой моноциклическое кольцо, примеры которого включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.As used herein, the term “cycloalkyl” refers to a cyclic monovalent hydrocarbon group of the formula -CnH ( 2n-1 ) containing at least three carbon atoms. "(C 3 -C y )cycloalkyl" refers to a cycloalkyl containing from 3 to y carbon atoms. "(C 3 -C 6 )cycloalkyl" may be a monocyclic ring, examples of which include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Используемый в настоящем документе термин «гетероциклоалкил» относится к циклоалкилу, как определено выше, в котором, по меньшей мере, один из атомов углерода в кольце замещен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Используемый в настоящем документе термин «n-членный», где n представляет собой целое число, обычно описывает количество образующих кольцо атомов в группе, где количество образующих кольцо атомов равно n. Термин «(4-6-членный)гетероциклоалкил» означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит всего от 4 до 6 кольцевых атомов, по меньшей мере, один из которых является гетероатомом. Термин «(4-8-членный)гетероциклоалкил» означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит всего от 4 до 8 кольцевых атомов, по меньшей мере, один из которых является гетероатомом. «(6-членный)гетероциклоалкил» означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит всего 6 кольцевых атомов, по меньшей мере, один из которых является гетероатомом. «(5-членный)гетероциклоалкил» означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит всего 5 кольцевых атомов, по меньшей мере, один из которых является гетероатомом. Гетероциклоалкильный заместитель может быть присоединен через атом азота, имеющий соответствующую валентность, или через любой атом углерода в кольце. Гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как (С1-С6)алкил, на атоме азота, имеющего соответствующую валентность, или на любо доступном атоме углерода.As used herein, the term “heterocycloalkyl” refers to a cycloalkyl as defined above in which at least one of the ring carbon atoms is replaced by a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. As used herein, the term “n-membered,” where n is an integer, generally describes the number of ring-forming atoms in a group, where the number of ring-forming atoms is n. The term "(4-6 membered)heterocycloalkyl" means that the heterocycloalkyl substituent contains a total of 4 to 6 ring atoms, at least one of which is a heteroatom. The term "(4-8 membered)heterocycloalkyl" means that the heterocycloalkyl substituent contains a total of 4 to 8 ring atoms, at least one of which is a heteroatom. "(6-membered)heterocycloalkyl" means that the heterocycloalkyl substituent contains a total of 6 ring atoms, at least one of which is a heteroatom. "(5-membered) heterocycloalkyl" means that the heterocycloalkyl substituent contains a total of 5 ring atoms, at least one of which is a heteroatom. The heterocycloalkyl substituent can be attached via a nitrogen atom having the appropriate valency or via any carbon atom in the ring. The heterocycloalkyl group may optionally be substituted with one or more substituents, such as (C 1 -C 6 )alkyl, on a nitrogen atom having the appropriate valence or on any available carbon atom.
Примеры гетероциклоалкильных колец включают, но не ограничены ими, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиразолил, тетрагидрооксазинил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрооксазолил, морфолинил и оксетанил.Examples of heterocycloalkyl rings include, but are not limited to, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrazolyl, tetrahydrooxazinyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrooxazolyl, morpholinyl, and oxetanyl.
«Гало» или «галоген», как используется в настоящем документе, относится к атому хлора, фтора, брома или йода."Halo" or "halogen" as used herein refers to a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom.
«Гидрокси» или «гидроксил», как используется в настоящем документе, означает группу-ОН."Hydroxy" or "hydroxyl" as used herein means an -OH group.
«Циано», как используется в настоящем документе, означает группу-CN, которая также может быть изображена: "Cyano" as used herein refers to the -CN group, which may also be depicted:
«Пациент» или «субъект» относится к теплокровным животным, таким как, например, свиньи, коровы, куры, лошади, морские свинки, мыши, крысы, песчанки, кошки, кролики, собаки, обезьяны, шимпанзе и люди."Patient" or "subject" refers to warm-blooded animals such as, for example, pigs, cows, chickens, horses, guinea pigs, mice, rats, gerbils, cats, rabbits, dogs, monkeys, chimpanzees and humans.
«Фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция должны быть химически и/или токсикологически совместимы с другими ингредиентами, входящими в состав, и/или млекопитающим, подвергаемым лечению."Pharmaceutically acceptable" means that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients contained in the composition and/or the mammal being treated.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый в настоящем документе, относится к такому количеству вводимого соединения, которое в некоторой степени облегчит один или несколько симптомов нарушения, подвергаемого лечению. Что касается лечения опосредованного HPK1 киназой нарушения (например, рака), терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое в некоторой степени облегчает (или, например, устраняет) один или несколько симптомов, связанных с нарушением, опосредованным HPK1 киназой. Например, терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое имеет эффект (1) уменьшения размера опухоли, (2) ингибирования (то есть, до некоторой степени замедления, предпочтительно остановки) метастазирования опухоли, (3) ингибирования в некоторой степени (то есть, замедление, в некоторой степени, предпочтительно, прекращение) роста опухоли или инвазивности опухоли и/или (4) облегчение, в некоторой степени (или, предпочтительно, устранение) одного или нескольких признаков или симптомов, связанных с раком.The term “therapeutically effective amount” as used herein refers to that amount of compound administered that will provide some relief from one or more symptoms of the disorder being treated. With respect to the treatment of an HPK1 kinase-mediated disorder (eg, cancer), a therapeutically effective amount refers to that amount that to some extent alleviates (or, for example, eliminates) one or more symptoms associated with the HPK1 kinase-mediated disorder. For example, a therapeutically effective amount refers to that amount which has the effect of (1) reducing tumor size, (2) inhibiting (i.e., to some extent slowing, preferably stopping) tumor metastasis, (3) inhibiting to some extent (i.e., slowing, to some extent, preferably stopping) tumor growth or tumor invasiveness and/or (4) alleviating to some extent (or preferably eliminating) one or more signs or symptoms associated with cancer.
Термин «лечение», используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает обращение вспять, облегчение, ингибирование развития или предотвращение нарушения или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния. Термин «лечение», используемый в настоящем документе, если не указано иное, относится к акту лечения, поскольку «лечение» определено в настоящем документе. Термин «лечение» также включает адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.The term “treatment” as used herein, unless otherwise specified, means reversing, alleviating, inhibiting the development of, or preventing the disorder or condition to which such term applies, or one or more symptoms of such disorder or condition. The term “treatment” as used herein, unless otherwise indicated, refers to the act of treating as “treatment” is defined herein. The term "treatment" also includes adjuvant and neoadjuvant treatment of the subject.
«Изомер» означает «стереоизомер» и «геометрический изомер», как определено ниже."Isomer" means "stereoisomer" and "geometric isomer" as defined below.
«Стереоизомер» относится к соединениям, которые обладают одним или несколькими хиральными центрами, каждый из которых может существовать в R-или S-конфигурации. Стереоизомеры включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также рацематы и их смеси."Stereoisomer" refers to compounds that possess one or more chiral centers, each of which can exist in the R or S configuration. Stereoisomers include all diastereomeric, enantiomeric and epimeric forms, as well as racemates and mixtures thereof.
«Геометрический изомер» относится к соединениям, которые могут существовать в цис-, транс-, анти-, entgegen (Е) и zusammen (Z) формах, а также к их смесям.“Geometric isomer” refers to compounds that can exist in cis, trans, anti, entgegen (E) and zusammen (Z) forms, as well as mixtures thereof.
В настоящем описании, термины «заместитель», «радикал» и «группа» используются взаимозаменяемо.In the present description, the terms "substituent", "radical" and "group" are used interchangeably.
Если заместители описываются как «независимо выбранные» из группы, каждый пример заместителя выбирают независимо от любого другого. Таким образом, каждый заместитель может быть идентичен или отличаться от другого(их) заместителя(ей).If substituents are described as "independently selected" from a group, each example of substituent is selected independently of any other. Thus, each substituent may be identical to or different from the other substituent(s).
СоединенияConnections
Соединения формулы I, как описано в настоящем документе, содержат ядро азалактама (2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она), в котором пирроло кольцо присоединено через его атом азота к пиридину, который замещен R4.The compounds of formula I, as described herein, contain an azalactam (2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one) core in which the pyrrolo ring is attached via its nitrogen atom to the pyridine, which substituted with R 4 .
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой (R4-i);In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is (R 4 -i);
R4N представляет собой (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил; иR 4N represents (C 1 -C 6 )alkyl or (C 3 -C 6 )cycloalkyl; And
R4C представляет собой водород или (С1-С3)алкил; где R1, R2, R3a и R3b имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.R 4C represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl; wherein R 1 , R 2 , R 3a and R 3b have the meanings defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой (R4-i), где R1 представляет собой N(R5)(R6) или (С3-С6)циклоалкил, где указанный (С3-С6)циклоалкил представляет собой циклопропил и замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой (C1-C6)алкил, где указанный (С1-С6)алкил представляет собой метил;In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is (R 4 -i), where R 1 is N(R 5 )(R 6 ) or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, wherein said (C 3 -C 6 )cycloalkyl is cyclopropyl and is substituted with 0 or 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is methyl;
R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород или (С1-С3)алкил, илиR 5 and R 6 are each independently hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl, or
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-членный) гетероциклоалкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (C1-C6)алкил;R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a (5-membered) heterocycloalkyl substituted with 0 or 1 substituent, which is (C 1 -C 6 )alkyl;
R2 представляет собой N(R7)(R8), где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или (C1-C6)алкил, который представляет собой метил;R 2 represents N(R 7 )(R 8 ), wherein each of R 7 and R 8 independently represents hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl, which represents methyl;
R3a представляет собой (C1-C3)алкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (C1-C3)алкокси; иR 3a is (C 1 -C 3 )alkyl substituted with 0 or 1 substituent, which is (C 1 -C 3 )alkoxy; And
R3b представляет собой водород или (C1-C3)алкил.R 3b represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой (R4-ii);In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is (R 4 -ii);
R4D представляет собой водород, (C1-C6)алкил или галоген(C1-С6)алкил, где указанный (C1-C6)алкил замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси;R 4D represents hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or halogen(C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is substituted with 0 or 1 substituent which is hydroxy;
R4E представляет собой водород; иR 4E represents hydrogen; And
R4F представляет собой водород, (C1-C6)алкил или галоген(C1-С6)алкил, где указанный (C1-C6)алкил замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси; и где R1, R2, R3a и R3b имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.R 4F represents hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or halogen(C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is substituted with 0 or 1 substituent which is hydroxy; and wherein R 1 , R 2 , R 3a and R 3b are as defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой (R4-ii), и где R1 представляет собой -N(R5)(R6) или (С3-С6)циклоалкил, где указанный (С3-С6)циклоалкил представляет собой циклопропил и замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой (C1-C6)алкил, где указанный (С1-С6)алкил представляет собой метил;In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is (R 4 -ii), and where R 1 is -N(R 5 )(R 6 ) or (C 3 - C 6 )cycloalkyl, wherein said (C 3 -C 6 )cycloalkyl is cyclopropyl and is substituted with 0 or 1 substituent which is (C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is methyl ;
R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород или (С1-С3)алкил, илиR 5 and R 6 are each independently hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl, or
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-членный) гетероциклоалкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (С1-С6)алкил;R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a (5-membered) heterocycloalkyl substituted with 0 or 1 substituent, which is (C 1 -C 6 )alkyl;
R2 представляет собой N(R7)(R8), где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или (C1-C6)алкил, который представляет собой метил;R 2 represents N(R 7 )(R 8 ), wherein each of R 7 and R 8 independently represents hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl, which represents methyl;
R3a представляет собой водород или (С1-С3)алкил, замещенный О или 1 заместителем, который представляет собой (С1-С3)алкокси; иR 3a represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl substituted with O or 1 substituent, which is (C 1 -C 3 )alkoxy; And
R3b представляет собой водород или (С1-С3)алкил.R 3b represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой 2-метилпирролидин-1-ил или 2(R)-метилпирролидин-1-ил; и где R2, R3a, R3b и R4 имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.In another embodiment, the invention relates to a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is 2-methylpyrrolidin-1-yl or 2(R)-methylpyrrolidin-1-yl; and wherein R 2 , R 3a , R 3b and R 4 are as defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 представляет собой N(R7)(R8), где каждый из R7 и R8 представляет собой водород, и где R1, R3a, R3b и R4 имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is N(R 7 )(R 8 ), wherein R 7 and R 8 are each hydrogen, and where R 1 , R 3a , R 3b and R 4 have the meanings defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R3a представляет собой (C1-C3)алкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (C1-C3)алкокси.; и где R1, R2, R3b и R4 имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3a is (C 1 -C 3 )alkyl substituted with 0 or 1 substituent which is (C 1 -C 3 )alkoxy; and wherein R 1 , R 2 , R 3b and R 4 are as defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R3b представляет собой (C1-C3)алкил; и R1, R2, R3a и R4 имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.In another embodiment, the invention relates to a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3b is (C 1 -C 3 )alkyl; and R 1 , R 2 , R 3a and R 4 have the meanings defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 представляет собой N(R7)(R8), где каждый из R7 и R8 представляет собой водород; и где R1, R3a, R3b и R4 имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is N(R 7 )(R 8 ), wherein R 7 and R 8 are each hydrogen; and wherein R 1 , R 3a , R 3b and R 4 are as defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 представляет собой N(R7)(R8), где R7 представляет собой водород; и R8 представляет собой (С1-С3)алкил; и где R1, R3a, R3b и R4 имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is N(R 7 )(R 8 ), wherein R 7 is hydrogen; and R 8 represents (C 1 -C 3 )alkyl; and wherein R 1 , R 3a , R 3b and R 4 are as defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение формулы IA (соединение формулы I, где R4 представляет собой (R4-i):In another embodiment, the invention provides a compound of formula IA (a compound of formula I wherein R 4 is (R 4 -i):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where:
R1 представляет собой -N(R5)(R6) или (С3-С6)циклоалкил, где указанный (С3-С6)циклоалкил представляет собой циклопропил и замещен 0 или 1 заместителем, то есть (C1-C6)алкил, где указанный (С1-С6)алкил представляет собой метил;R 1 represents -N(R 5 )(R 6 ) or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, wherein said (C 3 -C 6 )cycloalkyl represents cyclopropyl and is substituted with 0 or 1 substituent, that is, (C 1 - C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is methyl;
R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород или (С1-С3)алкил, илиR 5 and R 6 are each independently hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl, or
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-членный) гетероциклоалкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (С1-С6)алкил;R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a (5-membered) heterocycloalkyl substituted with 0 or 1 substituent, which is (C 1 -C 6 )alkyl;
R2 представляет собой N(R7)(R8), где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, который представляет собой метил;R 2 is N(R 7 )(R 8 ), wherein R 7 and R 8 are each independently hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl, which is methyl;
R3a представляет собой (С1-С3)алкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (С1-С3)алкокси;R 3a is (C 1 -C 3 )alkyl substituted with 0 or 1 substituent, which is (C 1 -C 3 )alkoxy;
R3b представляет собой водород или (С1-С3)алкил;R 3b represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl;
R4N представляет собой (C1-C6)алкил или (С3-С6)циклоалкил; иR 4N represents (C 1 -C 6 )alkyl or (C 3 -C 6 )cycloalkyl; And
R4C представляет собой водород или (С1-С3)алкил.R 4C represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I-A или его фармацевтически приемлемой соли, где R3a представляет собой (С1-С3)алкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (С1-С3)алкокси; иIn another embodiment, the invention relates to a compound of formula IA or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3a is (C 1 -C 3 )alkyl substituted with 0 or 1 substituent which is (C 1 -C 3 )alkoxy; And
R3b представляет собой (С1-С3)алкил.R 3b represents (C 1 -C 3 )alkyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда R4 представляет собой (R4-i), соединение Формулы IA имеет абсолютную стереохимию, как показано в Формуле I-A-i или I-A-ii:In some embodiments, when R 4 is (R 4 -i), the compound of Formula IA has absolute stereochemistry as shown in Formula IAi or IA-ii:
или его фармацевтически приемлемую соль, где R1, R2, R3a, R3b и R4C определены в любом варианте осуществления формулы I-A.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3a , R 3b and R 4C are defined in any embodiment of Formula IA.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I-B (соединение формулы I, где R4 представляет собой (R4-ii):In another embodiment, the invention relates to a compound of formula IB (a compound of formula I, wherein R 4 is (R 4 -ii):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where:
R1 представляет собой (C1-C6)алкил, галоген (C1-C6)алкил, (C1-С6)алкокси, галоген (С1-С6)алкокси,-N(R5)(R6), или (С3-С6)циклоалкил, где указанные (С1-С6)алкил, галоген (C1-C6)алкил и (С3-С6)циклоалкил замещены 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси, циано, (C1-C6)алкил или (С1-С6)алкокси, где:R 1 is (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, halogen (C 1 -C 6 )alkoxy, -N(R 5 )(R 6 ), or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, where the specified (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl and (C 3 -C 6 )cycloalkyl are substituted with 0 or 1 substituent, which represents is hydroxy, cyano, (C 1 -C 6 )alkyl or (C 1 -C 6 )alkoxy, where:
R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, замещенный 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)алкокси, циано и гидрокси, илиR 5 and R 6 are each independently hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkoxy, cyano and hydroxy, or
R5 и R6 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют (4-8-членный) гетероциклоалкил, который замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)алкила, галоген (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген (C1-C6)алкокси;R 5 and R 6 together with the nitrogen to which they are attached form a (4-8 membered) heterocycloalkyl which is substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl , halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen (C 1 -C 6 )alkoxy;
R2 представляет собой N(R7)(R8), где:R 2 represents N(R 7 )(R 8 ), where:
каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, который замещен 0 или 1 заместителем, представляющим собой галоген, (С1-С6)алкокси, циано или гидрокси; илиeach of R 7 and R 8 independently represents hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl, which is substituted with 0 or 1 substituent representing halogen, (C 1 -C 6 )alkoxy, cyano or hydroxy; or
R7 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, замещенный О или 1 заместителем, представляющим собой галоген, (С1-С6)алкокси, циано или гидрокси; и R8 вместе с азотом, к которому он присоединен, и вместе с R3a и углеродом, к которому он присоединен, образуют (4-6-членный) гетероциклоалкил, который независимо замещен 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, (С1-С3)алкила, галоген (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси или галоген(C1-C6)алкокси; илиR 7 represents hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl substituted with O or 1 substituent representing halogen, (C 1 -C 6 )alkoxy, cyano or hydroxy; and R 8 together with the nitrogen to which it is attached, and together with R 3a and the carbon to which it is attached, form a (4-6 membered) heterocycloalkyl, which is independently substituted with 0, 1 or 2 substituents selected from halogen, hydroxy , (C 1 -C 3 )alkyl, halogen (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 -C 3 )alkoxy or halogen(C 1 -C 6 )alkoxy; or
R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный) гетероциклоалкил, который замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, (C1-С6)алкила, галоген (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси;R 7 and R 8 together with the nitrogen to which they are attached form a (4-6 membered) heterocycloalkyl which is substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy;
R3a представляет собой водород или (C1-C3)алкил, замещенный О или 1 заместителем, представляющим собой гидрокси или (C1-С3)алкокси;R 3a represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl substituted with O or 1 substituent representing hydroxy or (C 1 -C 3 )alkoxy;
R3b представляет собой водород или (C1-C3)алкил;R 3b represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl;
R4D представляет собой водород, (C1-C6)алкил, галоген(C1-С6)алкил, (C1-С6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси или (С3-С6)циклоалкил, где указанные (C1-C6)алкил и галоген (C1-C6)алкил замещены 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси, циано или (C1-C6)алкокси;R 4D is hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, halogen(C 1 -C 6 )alkoxy or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl and halogen (C 1 -C 6 )alkyl are substituted with 0 or 1 substituent which is hydroxy, cyano or (C 1 -C 6 )alkoxy;
R4E представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси или (С1-С6)алкил; иR 4E represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxy or (C 1 -C 6 )alkyl; And
R4F представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, (С1-С6)алкил, галоген (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген (C1-С6)алкокси или (С3-С6)циклоалкил, где указанные (C1-C6)алкил и галоген(С1-С6)алкил замещены 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси, циано или (С1-С6)алкокси; и где R2 имеет значение, определенное в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.R 4F is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, halogen (C 1 -C 6 )alkoxy or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, where said (C 1 -C 6 )alkyl and halogen(C 1 -C 6 )alkyl are substituted with 0 or 1 substituent, which is hydroxy, cyano or (C 1 -C 6 )alkoxy ; and wherein R 2 has the meaning defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I-B или его фармацевтически приемлемой соли, где:In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I-B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R1 представляет собой -N(R5)(R6) или (С3-С6)циклоалкил, где указанный (С3-С6)циклоалкил замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой (С1-С3)алкил, где:R 1 represents -N(R 5 )(R 6 ) or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, wherein said (C 3 -C 6 )cycloalkyl is substituted with 0 or 1 substituent which is (C 1 -C 3 ) alkyl, where:
R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, илиR 5 and R 6 are each independently hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl, or
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-8-членный) гетероциклоалкил, замещенный 0, 1 или 2 заместителями, который представляет собой (C1-C6)алкил;R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a (4-8 membered) heterocycloalkyl substituted with 0, 1 or 2 substituents, which is (C 1 -C 6 )alkyl;
R2 представляет собой N(R7)(R8), где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или (C1-C6)алкил;R 2 represents N(R 7 )(R 8 ), wherein each of R 7 and R 8 independently represents hydrogen or (C 1 -C 6 )alkyl;
R3a представляет собой водород или (С1-С3)алкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (С1-С3)алкокси;R 3a represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl substituted with 0 or 1 substituent, which is (C 1 -C 3 )alkoxy;
R3b представляет собой водород или (С1-С3)алкил;R 3b represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl;
R4D представляет собой водород, (С1-С3)алкил или галоген (C1-С3)алкил, где указанный (С1-С3)алкил замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси, циано или (C1-С3)алкокси;R 4D represents hydrogen, (C 1 -C 3 )alkyl or halogen (C 1 -C 3 )alkyl, wherein said (C 1 -C 3 )alkyl is substituted with 0 or 1 substituent which is hydroxy, cyano or (C 1 -C 3 )alkoxy;
R4E представляет собой водород; иR 4E represents hydrogen; And
R4F представляет собой водород, (С1-С3)алкил или галоген(C1-С3)алкил, где указанный (С1-С3)алкил замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси.R 4F represents hydrogen, (C 1 -C 3 )alkyl or halogen(C 1 -C 3 )alkyl, wherein said (C 1 -C 3 )alkyl is substituted with 0 or 1 substituent which is hydroxy.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I-B или его фармацевтически приемлемой соли, где R3b представляет собой водород или (С1-С3)алкил.In another embodiment, the invention provides a compound of Formula IB or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3b is hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I-B или его фармацевтически приемлемой соли, где R4D представляет собой водород, (С1-С3)алкил или галоген(C1-С3)алкил, где указанный (С1-С3)алкил замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси; и где R1, R3a, R3b, R4E и R4F имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.In another embodiment, the invention relates to a compound of formula IB or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4D is hydrogen, (C 1 -C 3 )alkyl or halogen(C 1 -C 3 )alkyl, wherein said (C 1 -C ) 3 ) alkyl is substituted with 0 or 1 substituent, which is hydroxy; and wherein R 1 , R 3a , R 3b , R 4E and R 4F are as defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I-B или его фармацевтически приемлемой соли, где R3a представляет собой (С1-С3)алкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (С1-С3)алкокси; иIn another embodiment, the invention relates to a compound of formula IB or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3a is (C 1 -C 3 )alkyl substituted with 0 or 1 substituent which is (C 1 -C 3 )alkoxy; And
R3b представляет собой (С1-С3)алкил; и где R1, R2, R4D, R4E и R4F имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.R 3b represents (C 1 -C 3 )alkyl; and wherein R 1 , R 2 , R 4D , R 4E and R 4F are as defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение формулы I-B или его фармацевтически приемлемой соли, где:In another embodiment, the invention provides a compound of formula I-B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R1 представляет собой -N(R5)(R6) или (C3-C6)циклоалкил, где (С3-С6)циклоалкил замещен 0 или 1 (С1-С3)алкилом;R 1 represents -N(R 5 )(R 6 ) or (C 3 -C 6 )cycloalkyl, where (C 3 -C 6 )cycloalkyl is substituted with 0 or 1 (C 1 -C 3 )alkyl;
R5 и R6 каждый независимо выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-членный) гетероциклоалкил, который замещен с 0 или 1 (C1-C6)алкилом;R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of (C 1 -C 6 )alkyl, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a (5-membered) heterocycloalkyl which is substituted with 0 or 1 (C 1 -C 6 )alkyl;
R2 представляет собой N(R7)(R8), где каждый из R7 и R8 представляет собой водород;R 2 represents N(R 7 )(R 8 ), wherein each of R 7 and R 8 represents hydrogen;
R3a представляет собой водород или (С1-С3)алкил, где указанный (C1-С3)алкил замещен 0 или 1 (С1-С3)алкоксигруппой;R 3a represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl, wherein said (C 1 -C 3 )alkyl is substituted with 0 or 1 (C 1 -C 3 )alkoxy group;
R3b представляет собой водород или (С1-С3)алкил;R 3b represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl;
R4D представляет собой водород или (С1-С3)алкил, где (С1-С3)алкил замещен от 0 до 1 заместителя, выбранного из ОН и F;R 4D represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl, where (C 1 -C 3 )alkyl is substituted with 0 to 1 substituent selected from OH and F;
R4E представляет собой водород; иR 4E represents hydrogen; And
R4F представляет собой водород или (C1-C3)алкил.R 4F represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I-B или его фармацевтически приемлемой соли, где:In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I-B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R1 представляет собой -N(R5)(R6) или циклопропил, замещенный 0 или 1 заместителем, представляющим собой метил;R 1 represents -N(R 5 )(R 6 ) or cyclopropyl substituted with 0 or 1 methyl substituent;
R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород или (C1-С3)алкил, илиR 5 and R 6 are each independently hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl, or
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-членный) гетероциклоалкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой метил;R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a (5-membered) heterocycloalkyl substituted with 0 or 1 substituent, which is methyl;
R2 представляет собой N(R7)(R8), где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или метил;R 2 is N(R 7 )(R 8 ), wherein R 7 and R 8 are each independently hydrogen or methyl;
R3a представляет собой (C1-C3)алкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (С1-С3)алкокси; иR 3a is (C 1 -C 3 )alkyl substituted with 0 or 1 substituent, which is (C 1 -C 3 )alkoxy; And
R3b представляет собой водород или (С1-С3)алкил; и где R4D, R4E и R4F имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.R 3b represents hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl; and wherein R 4D , R 4E and R 4F have the meanings defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой (R4-ii);In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is (R 4 -ii);
R4D представляет собой водород, (C1-C6)алкил или галоген (С1-С6)алкил, где указанный (С1-С6)алкил замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси;R 4D represents hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or halogen (C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is substituted with 0 or 1 substituent which is hydroxy;
R4E представляет собой водород; иR 4E represents hydrogen; And
R4F представляет собой водород, (C1-C6)алкил или галоген(С1-С6)алкил, где указанный (C1-C6)алкил замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой гидрокси; и где R1, R2, R3a и R3b имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.R 4F represents hydrogen, (C 1 -C 6 )alkyl or halogen(C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is substituted with 0 or 1 substituent which is hydroxy; and wherein R 1 , R 2 , R 3a and R 3b are as defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой (R4-ii);In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is (R 4 -ii);
R4D представляет собой водород, метил, фторметил, гидроксиметил или этил;R 4D is hydrogen, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl or ethyl;
R4E представляет собой водород; иR 4E represents hydrogen; And
R4F представляет собой водород; и где R1, R2, R3a и R3b имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.R 4F represents hydrogen; and wherein R 1 , R 2 , R 3a and R 3b are as defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, имеющим специфическую стереохимию в отношении ориентации R2, R3a и R3b, когда R3a отличается от R3b. Например, когда R3b представляет собой водород (R3b отсутствует), соединения Формулы I будут выглядеть следующим образом:In another embodiment, the invention relates to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof having specific stereochemistry with respect to the orientation of R 2 , R 3a and R 3b when R 3a is different from R 3b . For example, when R 3b is hydrogen (R 3b is absent), the compounds of Formula I will look like this:
где R1, R3a и R4 имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.where R 1 , R 3a and R 4 have the meanings defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I(R) или формулы I(S) или его фармацевтически приемлемой соли, где:In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I(R) or formula I(S) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R1 представляет собой -N(R5)(R6) или циклопропил, замещенный одним заместителем, который представляет собой метил;R 1 is -N(R 5 )(R 6 ) or cyclopropyl substituted with one substituent that is methyl;
R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород или (С1-С3)алкил, илиR 5 and R 6 are each independently hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl, or
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-членный) гетероциклоалкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой метил;R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a (5-membered) heterocycloalkyl substituted with 0 or 1 substituent, which is methyl;
R2 представляет собой N(R7)(R8), где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или метил;R 2 is N(R 7 )(R 8 ), wherein R 7 and R 8 are each independently hydrogen or methyl;
R3a представляет собой (C1-C3)алкил, замещенный 0 или 1 заместителем, который представляет собой (С1-С3)алкокси; R3b представляет собой водород; R4 представляет собой (R4-ii);R 3a is (C 1 -C 3 )alkyl substituted with 0 or 1 substituent, which is (C 1 -C 3 )alkoxy; R 3b represents hydrogen; R 4 is (R 4 -ii);
R4D представляет собой водород, метил, фторметил, гидроксиметил или этил;R 4D is hydrogen, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl or ethyl;
R4E представляет собой водород; иR 4E represents hydrogen; And
R4F представляет собой водород или метил.R 4F represents hydrogen or methyl.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы I (R) или их фармацевтически приемлемым солям, где R3b представляет собой водород (R3b отсутствует):In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I (R) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 3b is hydrogen (R 3b is absent):
и где R1, R3a и R4 имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.and wherein R 1 , R 3a and R 4 have the meanings defined in any of the embodiments described herein.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы I (S) или их фармацевтически приемлемым солям, где R3b представляет собой водород (R3b отсутствует):In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I (S) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 3b is hydrogen (R 3b is absent):
где R1, R3a и R4 имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.wherein R 1 , R 3a and R 4 have the meanings defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I-B или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой 5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил, (5R)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил, (5S)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил, 5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил, (5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил или (5R)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил, где указанный метил замещен 0 или 1 заместитель, который представляет собой F или ОН, и где R1, R2, R3a и R3b имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.In another embodiment, the invention provides a compound of formula IB or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is 5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole -3-yl, (5R)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl, (5S)-5-methyl- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl, 5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][ 1,2,4]triazol-3-yl, (5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl or ( 5R)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl, wherein said methyl is substituted with 0 or 1 substituent which is F or OH, and wherein R 1 , R 2 , R 3a and R 3b are as defined in any of the embodiments described herein.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I-B или его фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой (5S)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил или (5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил, где указанный метил замещен 0 или 1 заместителем, который представляет собой F или ОН, и где R1, R2, R3a и R3b имеют значения, определенные в любом из описанных в настоящем документе вариантов осуществления.In another embodiment, the invention provides a compound of formula IB or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is (5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2 ,4]triazol-3-yl or (5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl, wherein said methyl is substituted 0 or 1 substituent that is F or OH, and wherein R 1 , R 2 , R 3a and R 3b are as defined in any of the embodiments described herein.
Каждый из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе в отношении формулы I, также применим к соединениям формул I-A-i, I-A-ii, I-B-i и I-B-ii.Each of the embodiments described herein with respect to Formula I also applies to compounds of Formulas I-A-i, I-A-ii, I-B-i and I-B-ii.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает соединение, где соединение представляет собой: 4-[1-аминопропил]-2-{6-[5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он;In another embodiment, the invention provides a compound wherein the compound is: 4-[1-aminopropyl]-2-{6-[5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1- He;
4-[1-аминоэтил]-2-{6-5-этил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он;4-[1-aminoethyl]-2-{6-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2- yl}-6-[2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[1-аминоэтил]-2-{6-[5-этил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он;4-[1-aminoethyl]-2-{6-[5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2 -yl}-6-[2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[1-аминоэтил]-2-{6-[5-этил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он;4-[1-aminoethyl]-2-{6-[5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2 -yl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[1-аминопропил]-2-{3-[5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]фенил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он; или4-[1-aminopropyl]-2-{3-[5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]phenyl}- 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one; or
4-[1-амино-2-метоксиэтил]-6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он; или его фармацевтически приемлемую соль.4-[1-amino-2-methoxyethyl]-6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2 ,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Например, соединение по изобретению представляет собой соединение, которое представляет собой 4-[(1R)-1-аминопропил]-2-{6-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;For example, the compound of the invention is a compound which is 4-[(1R)-1-aminopropyl]-2-{6-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2. 1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[ 3,4-c]pyridin-1-one;
4-[{1R)-1-аминоэтил]-2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5H-пиррол о[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;4-[{1R)-1-aminoethyl]-2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole o[2,1-c][1,2,4] triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one ;
4-[{1S)-1-аминоэтил]-2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;4-[{1S)-1-aminoethyl]-2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole -3-yl]pyridin-2-yl}-6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(1R)-1-аминоэтил]-2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;4-[(1R)-1-aminoethyl]-2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole -3-yl]pyridin-2-yl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(1R)-1-аминопропил]-2-{3-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]фенил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;4-[(1R)-1-aminopropyl]-2-{3-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole -3-yl]phenyl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[{1R)-1-амино-2-метоксиэтил]-6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он; или4-[{1R)-1-amino-2-methoxyethyl]-6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2, 1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one; or
4-[{1S)-1-амино-2-метоксиэтил]-6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он; или его фармацевтически приемлемую соль.4-[{1S)-1-amino-2-methoxyethyl]-6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2, 1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где соединения представляют собой соединения формулы 1(R) или соединения формулы I(S,), имеющие специфическую стереохимию в отношении ориентации R2, R3a и R3b, когда R3a отличается от R3b.In another embodiment, the invention relates to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compounds are compounds of formula 1(R) or compounds of formula I(S), having specific stereochemistry with respect to the orientation of R 2 , R 3a and R 3b when R 3a differs from R 3b .
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению, которое представляет собой 4-[(1R)-1-аминопропил]-2-{6-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он; или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the invention relates to a compound that is 4-[(1R)-1-aminopropyl]-2-{6-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2 ,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-1-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединению, которое представляет собой 4-[(1R)-1-аминоэтил]-2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он; или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the invention relates to a compound that is 4-[(1R)-1-aminoethyl]-2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2 ,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-1-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединениям, которые представляют собой 4-[(1S)-1-аминоэтил]-2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он; или его фармацевтически приемлемую соль.In another embodiment, the invention relates to compounds that are 4-[(1S)-1-aminoethyl]-2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2 ,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-1-one; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте изобретение предлагает соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, приведенных в настоящем документе в качестве примеров, или их фармацевтически приемлемой соли.In another aspect, the invention provides a compound selected from the group consisting of the compounds exemplified herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Соединения по изобретению являются селективными в отношении HPK1 киназы.The compounds of the invention are selective for HPK1 kinase.
«Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства в качестве активного ингредиента и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. В некоторых вариантах осуществления,"Pharmaceutical composition" refers to a mixture of one or more compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or prodrug thereof, as an active ingredient, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In some embodiments,
фармацевтическая композиция содержит два или несколько фармацевтически приемлемых носителя и/или эксципиента.the pharmaceutical composition contains two or more pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один дополнительный противораковый терапевтический агент или паллиативный агент. В некоторых таких вариантах осуществления, по меньшей мере, один дополнительный агент представляет собой противораковый терапевтический агент, как описано ниже. В некоторых таких вариантах осуществления, комбинация предлагает аддитивное, большее, чем аддитивное, или синергетическое противораковое действие.In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional anticancer therapeutic agent or palliative agent. In some such embodiments, the at least one additional agent is an anticancer therapeutic agent, as described below. In some such embodiments, the combination offers additive, greater than additive, or synergistic anticancer effects.
В одном варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the invention provides a method of treating abnormal cell growth in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с количеством дополнительного терапевтического агента (например, противоракового терапевтического агента), где количество в совокупности является эффективным при лечении указанного аномального клеточного роста.In another embodiment, the invention provides a method of treating abnormal cell growth in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an amount of an additional therapeutic agent (eg, an anticancer therapeutic agent), wherein the amount in the aggregate is effective in treating said abnormal cell growth.
В частых вариантах осуществления способов, предложенных в настоящем документе, аномальный рост клеток представляет собой рак. Соединения по изобретению можно вводить в виде отдельных агентов или можно вводить в комбинации с другими противораковыми терапевтическими агентами, в частности, стандартом лечения, подходящими для конкретного вида рака.In frequent embodiments of the methods provided herein, the abnormal cell growth is cancer. The compounds of the invention may be administered as single agents or may be administered in combination with other anticancer therapeutic agents, in particular standard of care, appropriate for a particular type of cancer.
В некоторых вариантах осуществления, предложенные способы приводят к одному или нескольким из следующих эффектов: (1) ингибирование пролиферации раковых клеток; (2) ингибирование инвазивности раковых клеток; (3) индуцирование апоптоза раковых клеток; (4) ингибирование метастазирования раковых клеток; (5) ингибирование ангиогенеза; (6) усиление ответов Т-клеток; (7) усиление ответов дендритных и В-клеток; (8) усиление противоопухолевой активности; (9) усиление вакцинотерапии; и (10) усиление опосредованного иммунной системой удаления патогенов, таких как вирусы, бактерии, черви.In some embodiments, the proposed methods result in one or more of the following effects: (1) inhibition of cancer cell proliferation; (2) inhibition of cancer cell invasiveness; (3) inducing apoptosis of cancer cells; (4) inhibition of cancer cell metastasis; (5) inhibition of angiogenesis; (6) enhancing T cell responses; (7) enhanced dendritic and B cell responses; (8) enhancing antitumor activity; (9) strengthening vaccine therapy; and (10) enhancing immune system-mediated removal of pathogens such as viruses, bacteria, worms.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения нарушения, опосредованного активностью HPK1 киназы, у субъекта, такого как некоторые виды рака, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое эффективно для лечения указанного нарушения.In another aspect, the invention provides a method of treating a disorder mediated by HPK1 kinase activity in a subject, such as certain types of cancer, comprising administering to the subject a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount that is effective to treat the disorder.
Если не указано иное, все ссылки в настоящем документе на соединения по изобретению включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы, а также на их сольваты, гидраты и комплексы солей, включая их полиморфы, стереоизомеры и меченные изотопами варианты.Unless otherwise indicated, all references herein to the compounds of the invention include references to their salts, solvates, hydrates and complexes, as well as their solvates, hydrates and salt complexes, including polymorphs, stereoisomers and isotopically labeled variants thereof.
Соединения по изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли соединений формулы I, представленных в настоящем документе. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения. Фраза «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)», используемая в настоящем документе, если не указано иное, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы I, описанных в настоящем документе.The compounds of the invention may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts, such as, for example, the acid addition salts and base addition salts of the compounds of Formula I provided herein. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the parent compound. The phrase "pharmaceutically acceptable salt(s)" as used herein, unless otherwise indicated, includes salts of acidic or basic groups that may be present in the compounds of Formula I described herein.
Например, соединения по изобретению, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий спектр солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, и затем просто превратить последнюю обратно в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом, и затем превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений по настоящему изобретению могут быть получены обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя, получают желаемую твердую соль. Желаемую кислую соль также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору подходящей минеральной или органической кислоты.For example, the compounds of the invention, which are basic in nature, are capable of forming a wide range of salts with various inorganic and organic acids. Although such salts should be pharmaceutically acceptable for administration to animals, in practice it is often desirable to first isolate the compound of the present invention from the reaction mixture as a pharmaceutically unacceptable salt, and then simply convert the latter back to the free base compound by treatment with an alkaline reagent, and then convert the latter free base into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Acid addition salts of the base compounds of the present invention can be prepared by treating the base compound with a substantially equivalent amount of a selected mineral or organic acid in an aqueous solvent or a suitable organic solvent such as methanol or ethanol. After evaporation of the solvent, the desired solid salt is obtained. The desired acid salt can also be precipitated from a solution of the free base in an organic solvent by adding a suitable mineral or organic acid to the solution.
Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, представляют собой такие, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)].Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of such basic compounds are those that form non-toxic acid addition salts, i.e. salts containing pharmacologically acceptable anions such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, acid citrate, tartrate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate , gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate [i.e. 1,1'-methylene-bis(2-hydroxy-3-naphthoate)].
Примеры солей включают, но не ограничены ими, ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (например, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигидрохлорид, дигидрофосфат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глюкептат, глюконат, глутамат, гликолят, гликоллиларсанилат, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, γ-гидроксибутират, йодид, изобутират, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метафосфат, метансульфонат, метилсульфат, моногидрофосфат, мукат, напсилат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фенилацетаты, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пирофосфат, пиросульфат, салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодод и валерат.Examples of salts include, but are not limited to, acetate, acrylate, benzenesulfonate, benzoate (for example, chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate and methoxybenzoate), bicarbonate, bisulfate, bisulfite, bitartrate, borate, bromide, butine-1,4-dioate, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, caproate, caprylate, clavulanate, citrate, decanoate, dihydrochloride, dihydrogen phosphate, edetate, edisilate, estolate, esylate, ethyl succinate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolate, glycolylarsanilate, heptanoate, hexine -1,6-dioate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, γ-hydroxybutyrate, iodide, isobutyrate, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, metaphosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, monohydrogen phosphate, mucate , napsylate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, nitrate, oleate, oxalate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phenylacetates, phenylbutyrate, phenylpropionate, phthalate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, propanesulfonate, propionate, propiolate, pyrophosphate, pyrosulfate, salicylate, stearate, subacetate, suberate, succinate, sulfate, sulfonate, sulfite, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, triethiododo and valerate.
Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиак, первичные, вторичные и третичные амины и циклические амины, такие как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids such as glycine and arginine, ammonia, primary, secondary and tertiary amines and cyclic amines such as piperidine, morpholine and piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
Соединения по изобретению, которые включают основную группу, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами в дополнение к кислотам, упомянутым выше.The compounds of the invention, which include a basic group such as an amino group, can form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids in addition to the acids mentioned above.
Те соединения по изобретению, которые являются кислыми по своей природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочноземельных металлов и, в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают обычными методами. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по настоящему изобретению, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислыми соединениями в настоящем документе. Эти соли могут быть получены любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла или подобными. Эти соли также могут быть получены обработкой соответствующих кислых соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и последующим выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно, при пониженном давлении. Альтернативно, их также можно приготовить путем смешивания низших алканольных растворов кислых соединений и желаемого алкоксида щелочного металла вместе с последующим выпариванием полученного раствора досуха тем же способом, что и ранее. В любом случае, предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов для обеспечения полноты реакции и максимального выхода желаемого конечного продукта.Those compounds of the invention which are acidic in nature are capable of forming basic salts with various pharmacologically acceptable cations. Examples of such salts include alkali or alkaline earth metal salts and, in particular, sodium and potassium salts. All these salts are obtained by conventional methods. The chemical bases that are used as reagents to prepare the pharmaceutically acceptable base salts of the present invention are bases that form non-toxic basic salts with acidic compounds herein. These salts can be prepared by any suitable method, for example by treating the free acid with an inorganic or organic base such as an amine (primary, secondary or tertiary), an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide or the like. These salts can also be prepared by treating the corresponding acidic compounds with an aqueous solution containing the desired pharmacologically acceptable cations and then evaporating the resulting solution to dryness, preferably under reduced pressure. Alternatively, they can also be prepared by mixing lower alkanol solutions of acidic compounds and the desired alkali metal alkoxide together and then evaporating the resulting solution to dryness in the same manner as before. In any case, it is preferable to use stoichiometric amounts of reactants to ensure completeness of the reaction and maximum yield of the desired final product.
Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений по изобретению, которые являются кислыми по своей природе, представляют собой те, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничены ими, аддитивные соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, таких как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионов щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммония или водорастворимого амина, такие как N-метилглюкамин (меглюмин), низший алканоламмоний и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.Chemical bases that can be used as reagents to prepare pharmaceutically acceptable base salts of the compounds of the invention that are acidic in nature are those that form non-toxic base salts with such compounds. Such non-toxic base salts include, but are not limited to, addition salts derived from pharmacologically acceptable cations such as alkali metal cations (eg, potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg, calcium and magnesium), ammonium or water-soluble amine, such as N-methylglucamine (meglumine), lower alkanolammonium and other basic salts of pharmaceutically acceptable organic amines.
Могут также образовываться полусоли кислот и оснований, например, темисульфатные и гемикальциевые соли.Hemisalts of acids and bases can also be formed, for example, themesulfate and hemicalcium salts.
Обзор подходящих солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению известны специалистам в данной области техники.For a review of suitable salts, see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Methods for preparing pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention are known to those skilled in the art.
Соли по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения и желаемой кислоты или основания, в зависимости от ситуации. Соль может осаждаться из раствора и собираться фильтрованием, или может быть выделена выпариванием растворителя. Степень ионизации в соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти не ионизированной.The salts of the present invention can be prepared by methods known to those skilled in the art. A pharmaceutically acceptable salt of the compounds of the invention can be readily prepared by mixing together solutions of the compound and the desired acid or base, as appropriate. The salt may precipitate out of solution and be collected by filtration, or may be isolated by evaporation of the solvent. The degree of ionization in salt can vary from completely ionized to almost no ionization.
Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что соединения по изобретению в форме свободного основания, обладающие основной функциональностью, могут быть превращены в кислотно-аддитивные соли путем обработки стехиометрическим избытком соответствующей кислоты. Кислотно-аддитивные соли соединений по изобретению могут быть повторно превращены в соответствующее свободное основание обработкой стехиометрическим избытком подходящего основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, обычно в присутствии водного растворителя и при температуре между примерно 0°С и 100°С. Форма свободного основания может быть выделена обычными способами, такими как экстракция органическим растворителем. Кроме того, кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению могут быть заменены за счет использования преимущества различной растворимости солей, летучести или кислотности кислот, или путем обработки ионообменной смолой с соответствующим содержанием. Например, на обмен может влиять реакция соли соединений по изобретению с небольшим стехиометрическим избытком кислоты с более низким рК, чем кислотный компонент исходной соли. Это превращение обычно проводят при температуре примерно от 0°С до точки кипения растворителя, используемого в качестве среды для процедуры. Подобные обмены возможны с основно-аддитивными солями, как правило, через посредство формы свободного основания.Those skilled in the art will appreciate that the compounds of the invention in free base form having basic functionality can be converted into acid addition salts by treatment with a stoichiometric excess of the appropriate acid. The acid addition salts of the compounds of the invention can be reconverted to the corresponding free base by treatment with a stoichiometric excess of a suitable base, such as potassium carbonate or sodium hydroxide, typically in the presence of an aqueous solvent and at a temperature between about 0°C and 100°C. The free base form can be isolated by conventional methods such as organic solvent extraction. In addition, the acid addition salts of the compounds of the present invention can be replaced by taking advantage of different salt solubility, volatility or acidity of the acids, or by treating with an ion exchange resin with an appropriate content. For example, the exchange may be affected by the reaction of a salt of the compounds of the invention with a small stoichiometric excess of an acid with a lower pK than the acidic component of the parent salt. This transformation is usually carried out at a temperature from about 0°C to the boiling point of the solvent used as the medium for the procedure. Similar exchanges are possible with base addition salts, usually via the free base form.
Соединения по изобретению могут существовать как в не сольватированной, так и в сольватированной формах. Когда растворитель или вода прочно связаны, комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию, не зависящую от влажности. Однако, когда растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях, не стехиометрия будет нормой. Термин «сольват» используется в настоящем документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают гидраты и сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО.The compounds of the invention may exist in both non-solvated and solvated forms. When the solvent or water is tightly bound, the complex will have a well-defined stoichiometry that is independent of humidity. However, when the solvent or water is weakly bound, as in channel solvates and hygroscopic compounds, the water/solvent content will depend on the humidity and drying conditions. In such cases, non-stoichiometry will be the norm. The term "solvate" is used herein to describe a molecular complex containing a compound of the invention and one or more molecules of a pharmaceutically acceptable solvent, such as ethanol. The term "hydrate" is used when the solvent is water. Pharmaceutically acceptable solvates of the invention include hydrates and solvates in which the crystallization solvent may be isotopically substituted, for example D 2 O, d 6 -acetone, d 6 -DMSO.
Также в объем изобретения включены такие комплексы, как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, в которых, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или не стехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственного средства, содержащие два или несколько органических и/или неорганических компонентов, которые могут находиться в стехиометрических или не стехиометрических количествах. Образовавшиеся комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неAlso included within the scope of the invention are complexes such as clathrates, drug-host inclusion complexes in which, unlike the aforementioned solvates, the drug and host are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Also included are drug complexes containing two or more organic and/or inorganic components, which may be present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. The resulting complexes can be ionized, partially ionized, or not
ионизированными. Обзор таких комплексов см. в,7 Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975), описание которого полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.ionized. For a review of such complexes, see 7 Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975), the description of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Изобретение также относится к пролекарствам соединений формулы I, представленных в настоящем документе. Таким образом, некоторые производные соединений по изобретению, которые могут иметь небольшую или не иметь фармакологическую активность, при введении пациенту, могут быть превращены в соединения по изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются «пролекарствами». Дополнительную информацию об использовании пролекарств можно найти в Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и «Bioreversible Carriers in Drug Design», Pergamon Press, 1987 (ed. E В Roche, American Pharmaceutical Association), описание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.The invention also relates to prodrugs of the compounds of formula I presented herein. Thus, certain derivatives of the compounds of the invention, which may have little or no pharmacological activity when administered to a patient, can be converted into the compounds of the invention, for example, by hydrolytic cleavage. Such derivatives are called "prodrugs". Additional information on the use of prodrugs can be found in Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E In Roche, American Pharmaceutical Association), the description of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, некоторыми группами, известными специалистам в данной области техники как «про-группы», как описано, например, в "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985), описание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.Prodrugs according to the invention can be prepared, for example, by replacing the corresponding functional groups present in the compounds of the invention with certain groups known to those skilled in the art as "pro-groups", as described, for example, in "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985), the description of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Некоторые неограничивающие примеры пролекарств по изобретению включают:Some non-limiting examples of prodrugs of the invention include:
(i) если соединение содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), ее сложный эфир, например, замещение водорода на (С1-C6)алкил;(i) if the compound contains a carboxylic acid functional group (-COOH), its ester, for example replacing hydrogen with (C 1 -C 6 )alkyl;
(ii) если соединение содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), ее простой эфир, например, замещение водорода на (С1-С6)алканоилоксиметил или группу фосфатного эфира; и(ii) if the compound contains an alcohol functional group (-OH), its ether, for example, replacement of hydrogen by (C 1 -C 6 )alkanoyloxymethyl or phosphate ester group; And
(iii) если соединение содержит первичную или вторичную аминогруппу (-NH2 или-NHR, где R≠Н), его амид, например, замещение одного или обоих атомов водорода подходящей метаболически лабильной группой, такой как амид, карбамат, мочевина, фосфонат, сульфонат и т.д.(iii) if the compound contains a primary or secondary amino group (-NH 2 or -NHR, where R≠H), its amide, for example, the replacement of one or both hydrogen atoms with a suitable metabolically labile group such as amide, carbamate, urea, phosphonate, sulfonate, etc.
Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с приведенными выше примерами и примеры других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.Additional examples of substituent groups in accordance with the above examples and examples of other types of prodrugs can be found in the above references.
Наконец, некоторые соединения по изобретению могут сами действовать как пролекарства других соединений по изобретению.Finally, some compounds of the invention may themselves act as prodrugs of other compounds of the invention.
Также в объем изобретения включены метаболиты соединений формулы I, как описано в настоящем документе, т.е. соединения, образующиеся in vivo при введении лекарственного средства.Also included within the scope of the invention are metabolites of compounds of formula I as described herein, i.e. compounds formed in vivo upon administration of a drug.
Представленные в настоящем документе соединения формулы I могут иметь асимметричные атомы углерода. Связи углерод-углерод соединений по изобретению могут быть изображены в настоящем документе сплошной линией (), сплошным клином () или пунктирным клином (). Использование сплошной линии для обозначения связей с асимметрическими атомами углерода означает, что включены все возможные стереоизомеры (например, определенные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) на этом атоме углерода. Использование сплошного или пунктирного клина для изображения связей с асимметричными атомами углерода означает, что предполагается включить только показанный стереоизомер. Возможно, что соединения по изобретению могут содержать более одного асимметрического атома углерода. В этих соединениях, использование сплошной линии для обозначения связей с асимметрическими атомами углерода означает, что все возможные стереоизомеры должны быть включены, и стереоцентр присоединен. Например, если не указано иное, предполагается, что соединения по изобретению могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде рацематов и их смесей. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или несколькими асимметричными атомами углерода в соединении по изобретению, и использование сплошного или пунктирного клина для изображения связей с другими асимметрическими атомами углерода в том же соединении означает, что присутствует смесь диастереомеров.The compounds of formula I presented herein may have asymmetric carbon atoms. The carbon-carbon bonds of compounds of the invention may be represented herein by a solid line ( ), solid wedge ( ) or dotted wedge ( ). Using a solid line to indicate bonds to asymmetric carbon atoms means that all possible stereoisomers (eg, specific enantiomers, racemic mixtures, etc.) on that carbon atom are included. The use of a solid or dotted wedge to depict bonds to asymmetric carbon atoms means that only the stereoisomer shown is intended to be included. It is possible that the compounds of the invention may contain more than one asymmetric carbon atom. In these compounds, the use of a solid line to indicate bonds with asymmetric carbon atoms means that all possible stereoisomers must be included and the stereocenter is attached. For example, unless otherwise indicated, it is intended that the compounds of the invention may exist as enantiomers and diastereomers or as racemates and mixtures thereof. The use of a solid line to represent bonds to one or more asymmetric carbon atoms in a compound of the invention, and the use of a solid or dotted wedge to depict bonds to other asymmetric carbon atoms in the same compound, means that a mixture of diastereomers is present.
Соединения по изобретению, которые имеют хиральные центры, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как рацематы, энантиомеры или диастереомеры.The compounds of the invention which have chiral centers may exist as stereoisomers such as racemates, enantiomers or diastereomers.
Стереоизомеры соединений Формулы I в настоящем документе могут включать цис-и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как (R) и (S) энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, вращательные изомеры, атропоизомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, проявляющие более одного типа изомерии; и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары).Stereoisomers of the compounds of Formula I herein may include cis and trans isomers, optical isomers such as (R) and (S) enantiomers, diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, atropisomers, conformational isomers and tautomers of the compounds of the invention, including the compounds , exhibiting more than one type of isomerism; and mixtures thereof (such as racemates and diastereomeric pairs).
Также включены кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, в которых противоион является оптически активным, например, d-лактат или 1-лизин, или рацемическим, например, d-тартрат или d-аргинин.Also included are acid addition salts or base addition salts in which the counterion is optically active, such as d-lactate or l-lysine, or racemic, such as d-tartrate or d-arginine.
При кристаллизации любого рацемата, возможны кристаллы двух различных типов. Первый тип представляет собой упомянутое выше рацемическое соединение (истинный рацемат), в котором образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, где две формы кристаллов образуются в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит один энантиомер.When any racemate crystallizes, two different types of crystals are possible. The first type is the racemic compound mentioned above (true racemate), which produces one homogeneous crystal form containing both enantiomers in equimolar amounts. The second type is a racemic mixture or conglomerate, where the two crystal forms are formed in equimolar quantities, each containing one enantiomer.
Соединения по изобретению могут проявлять феномен таутомерии и структурной изомерии. Например, соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминовую форму, а также кето- и енаминовую форму, и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в объем соединений по изобретению. Таутомеры существуют в виде смесей таутомерного набора в растворе. В твердой форме, обычно преобладает один таутомер. Хотя может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры представленных соединений формулы I.The compounds of the invention may exhibit the phenomenon of tautomerism and structural isomerism. For example, compounds can exist in several tautomeric forms, including enol and imine forms, as well as keto and enamine forms, and geometric isomers and mixtures thereof. All such tautomeric forms are included within the scope of the compounds of the invention. Tautomers exist as mixtures of the tautomeric set in solution. In solid form, one tautomer usually predominates. Although a single tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the present compounds of formula I.
Кроме того, некоторые из соединений по изобретению могут образовывать атропоизомеры (например, замещенные биарилы). Атропоизомеры представляют собой конформационные стереоизомеры, которые возникают, когда вращение вокруг простой связи в молекуле предотвращается или значительно замедляется в результате пространственных взаимодействий с другими частями молекулы, и заместители на обоих концах одинарной связи несимметричны. Взаимное превращение атропоизомеров происходит достаточно медленно, чтобы их можно было разделить и выделить в заданных условиях. Энергетический барьер для термической рацемизации может определяться пространственными затруднениями для свободного вращения одной или нескольких связей, образующих хиральную ось.In addition, some of the compounds of the invention may form atropisomers (eg, substituted biaryls). Atropoisomers are conformational stereoisomers that occur when rotation around a single bond in a molecule is prevented or significantly slowed down by spatial interactions with other parts of the molecule, and the substituents on both ends of the single bond are asymmetrical. The interconversion of atropisomers occurs slowly enough that they can be separated and isolated under given conditions. The energy barrier to thermal racemization may be determined by the steric hindrance to the free rotation of one or more bonds forming a chiral axis.
Обычные методы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ) или сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ).Conventional methods for preparing/isolating individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or racemate salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) or supercritical liquid chromatography (SLC).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение содержит кислую или основную группу, кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную диастереомерную смесь можно разделить хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера превратить в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.Alternatively, the racemate (or racemic precursor) may be reacted with a suitable optically active compound, such as an alcohol, or, in the case where the compound contains an acidic or basic group, an acid or base such as tartaric acid or 1-phenylethylamine. The resulting diastereomeric mixture can be separated by chromatography and/or fractional crystallization, and one or both diastereoisomers converted to the corresponding pure enantiomer(s) by methods well known to one skilled in the art.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно, от 2 до 20% и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрация элюата дает обогащенную смесь.The chiral compounds of the invention (and their chiral precursors) can be obtained in enantiomerically enriched form using chromatography, typically HPLC, on an asymmetric resin with a mobile phase consisting of a hydrocarbon, typically heptane or hexane, containing from 0 to 50% isopropanol, typically , from 2 to 20% and from 0 to 5% alkylamine, usually 0.1% diethylamine. The concentration of the eluate produces a rich mixture.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены обычными способами, известными специалистам в данной области техники; см., например, «Stereochemistry of Organic Compounds» E L Eliel (Wiley, New York, 1994), описание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.Stereoisomeric conglomerates can be separated by conventional methods known to those skilled in the art; see, for example, “Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994), the description of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Энантиомерная чистота соединений, описанных в настоящем документе, может быть описана с точки зрения энантиомерного избытка (эи), который указывает на степень, в которой образец содержит один энантиомер в большем количестве, чем другой. Рацемическая смесь имеет эи 0%, в то время как отдельный полностью чистый энантиомер имеет эи 100%. Точно так же, диастереомерная чистота может быть описана в терминах диастереомерного избытка (ди).The enantiomeric purity of the compounds described herein can be described in terms of enantiomeric excess (EE), which indicates the extent to which a sample contains one enantiomer in greater quantity than the other. A racemic mixture has 0% ee, while a single completely pure enantiomer has 100% ee. Similarly, diastereomeric purity can be described in terms of diastereomeric excess (di).
Настоящее изобретение также включает соединения, меченные изотопами, которые идентичны соединениям, указанным в одной из представленных Формул I, но с тем фактом, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.The present invention also includes compounds labeled with isotopes that are identical to the compounds specified in one of the presented Formulas I, but with the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature.
Меченые изотопами соединения по изобретению, как правило, могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящем документе, с использованием соответствующего меченного изотопами реагента вместо не меченого реагента, используемого в других случаях.The isotopically labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional methods known to those skilled in the art, or by methods similar to those described herein, using an appropriate isotopically labeled reagent in place of the unlabeled reagent otherwise used.
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36Cl. Некоторые меченые изотопами соединения по изобретению, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, можно использовать в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны из-за простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полужизни in vivo или снижение требований к дозировке, и, следовательно, в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены путем проведения процедур, описанных на схемах и/или в приведенных ниже примерах и получениях, путем замены реагента, не меченого изотопом, реагентом, меченым изотопом.Examples of isotopes that may be included in the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine such as, but not limited to, 2H , 3H , 13C , 14C , 15N , 18 O, 17 O, 31 R, 32 R, 35 S, 18 F and 36 Cl. Certain isotopically labeled compounds of the invention, for example those incorporating radioactive isotopes such as 3 H and 14 C, can be used in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritium isotopes, i.e. 3 H, and carbon-14, i.e. 14 C are particularly preferred due to their ease of preparation and detection. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium, e.g. 2H may provide certain therapeutic benefits due to greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and therefore may be preferred in some circumstances. The isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared by following the procedures described in the Schemes and/or in the following Examples and Preparations by replacing the non-isotope-labeled reagent with an isotope-labeled reagent.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Их можно получить, например, в виде твердых слоев, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, сушка распылением или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать микроволновую или радиочастотную сушку. Соединения по изобретению могут существовать в континууме твердых состояний в диапазоне от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин «аморфный» относится к состоянию, в котором в материале отсутствует дальний порядок на молекулярном уровне и, в зависимости от температуры, он может проявлять физические свойства твердого тела или жидкости. Обычно такие материалы не дают отчетливых рентгенограмм и, хотя и проявляют свойства твердого тела, более формально описываются как жидкости. При нагревании происходит переход от твердых к жидким свойствам, который характеризуется изменением состояния, как правило, второго порядка («стеклование»). Термин «кристаллический» относится к твердой фазе, в которой материал имеет правильную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает отчетливую рентгенограмму с определенными пиками. Такие материалы при достаточном нагревании также будут проявлять свойства жидкости, но переход от твердого состояния к жидкому характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка («температура плавления»).The compounds of the invention for pharmaceutical use can be administered as crystalline or amorphous products or mixtures thereof. They can be obtained, for example, in the form of solid layers, powders or films by methods such as precipitation, crystallization, freeze-drying, spray-drying or evaporation-drying. Microwave or radiofrequency drying can be used for this purpose. The compounds of the invention may exist on a continuum of solid states ranging from completely amorphous to completely crystalline. The term "amorphous" refers to a state in which a material lacks long-range order at the molecular level and, depending on temperature, can exhibit the physical properties of a solid or a liquid. Typically, such materials do not produce distinct x-ray diffraction patterns and, although they exhibit solid-state properties, are more formally described as liquids. When heated, a transition occurs from solid to liquid properties, which is characterized by a change in state, usually of the second order (“glass transition”). The term "crystalline" refers to a solid phase in which the material has a regular, ordered internal structure at the molecular level and produces a distinct x-ray pattern with defined peaks. Such materials, when heated sufficiently, will also exhibit the properties of a liquid, but the transition from solid to liquid is characterized by a phase transition, usually first order ("melting point").
Соединения формулы I могут также существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкие кристаллы) при воздействии на них подходящих условий. Мезоморфное состояние является промежуточным между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (расплавом или раствором). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, описывается как «термотропный», и тот, который возникает в результате добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, как «лиотропный». Соединения, способные образовывать лиотропные мезофазы, описываются как «амфифильные» и состоят из молекул, обладающих ионной (такой как -COO-Na+,-СОО-K+ или -SO3 -Na+) или не ионной (например,-N-N+(CH3)3) полярной головной группой. Для получения дополнительной информации см. Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).The compounds of formula I can also exist in a mesomorphic state (mesophase or liquid crystals) when exposed to suitable conditions. The mesomorphic state is intermediate between the true crystalline state and the true liquid state (melt or solution). Mesomorphism resulting from a change in temperature is described as "thermotropic" and that resulting from the addition of a second component such as water or another solvent as "lyotropic". Compounds capable of forming lyotropic mesophases are described as "amphiphilic" and consist of molecules that are ionic (such as -COO - Na + , -COO - K + or -SO 3 - Na + ) or non-ionic (such as -N - N + (CH 3 ) 3 ) polar head group. For more information, see Crystals and the Polarizing Microscope by N.H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
Соединения формулы I могут демонстрировать полиморфизм и/или один или несколько видов изомерии (например, оптическую, геометрическую или таутомерную изомерию). Соединения формулы I также могут быть помечены изотопами. Такая вариация подразумевается для соединений формулы I, определенных по их структурным особенностям и, следовательно, входящих в объем изобретения.Compounds of formula I may exhibit polymorphism and/or one or more types of isomerism (eg, optical, geometric or tautomeric isomerism). Compounds of formula I may also be isotopically labeled. This variation is intended for compounds of formula I, defined by their structural features and therefore included within the scope of the invention.
Терапевтические способы и использованиеTherapeutic modalities and uses
Изобретение дополнительно относится к терапевтическим способам и применениям, включающим введение соединений по изобретению, или их фармацевтически приемлемым солям, отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами или паллиативными агентами.The invention further relates to therapeutic methods and uses involving the administration of compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof, alone or in combination with other therapeutic agents or palliative agents.
В одном варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения аномального роста клеток у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В частых вариантах осуществления, аномальный рост клеток представляет собой рак.In one embodiment, the invention provides a method of treating abnormal cell growth in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In frequent embodiments, the abnormal cell growth is cancer.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторым количеством дополнительного противоракового терапевтического агента, где эти количества вместе эффективны при лечении указанного рака.In another embodiment, the invention provides a method of treating cancer in a subject, comprising administering to the subject an amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an amount of an additional anticancer therapeutic agent, wherein the amounts together are effective in treating said cancer.
Соединения по изобретению включают соединения формулы I, как описано в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли.The compounds of the invention include compounds of formula I, as described herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к способу ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.In yet another embodiment, the invention provides a method of inhibiting the proliferation of cancer cells in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу ингибирования инвазивности раковых клеток у субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, the invention provides a method of inhibiting the invasiveness of cancer cells in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, изобретение относится к способу, вызывающему гибель раковых клеток у субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.In another embodiment, the invention relates to a method of causing the death of cancer cells in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В еще одном варианте осуществления, изобретение предлагает способ усиления вакцинотерапии у млекопитающего, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества вакцины и дополнительно включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов 1-16, или его фармацевтически приемлемой соли.In yet another embodiment, the invention provides a method of enhancing vaccine therapy in a mammal, comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a vaccine and further comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В еще одном варианте осуществления, изобретение предлагает способ улучшения способности иммунной системы уничтожать вирусную инфекцию, бактериальную инфекцию или патоген (включая паразитических червей) у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение предлагает способ усиления удаления патогенов, опосредованного иммунной системой, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов 1-16 или его фармацевтически приемлемой соли. Способ включает введение соединения по изобретению в виде монотерапии или в комбинации с другими агентами для лечения инфекции или патогена.In yet another embodiment, the invention provides a method of improving the ability of the immune system to eliminate a viral infection, bacterial infection or pathogen (including parasitic worms) in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention provides a method of enhancing immune system-mediated pathogen clearance comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The method involves administering a compound of the invention as monotherapy or in combination with other agents to treat an infection or pathogen.
Описанные в настоящем документе соединения находят применение для ингибирования активности HPK1 киназы. HPK1, также называемая митоген-активируемой киназой киназы киназы протеинкиназы 1 или MAP4K1, является членом подсемейства киназ зародышевого центра Ste20-родственных серии/тренонинкиназ. HPK1 киназа функционирует как МАР4К путем фосфорилирования и активации белков MAP3K, включая MEKK1, MLK3 и TAK1, что приводит к активации MAPK,7nk.The compounds described herein find use in inhibiting HPK1 kinase activity. HPK1, also called mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 or MAP4K1, is a member of the Ste20-related series/threnonine kinase subfamily of germinal center kinases. HPK1 kinase functions as MAP4K by phosphorylating and activating MAP3K proteins, including MEKK1, MLK3 and TAK1, resulting in activation of MAPK,7nk.
Полинуклеотиды и полипептиды HPK1 известны в данной области техники (Ни et al. (1996) Genes Dev. 10: 2251-2264, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки). Полипептиды HPK1 содержат множество консервативных структурных мотивов. Полипептиды HPK1 содержат амино-концевой домен Ste20-подобной киназы, который охватывает аминокислотные остатки 17-293, который включает АТФ-связывающий сайт из аминокислотных остатков 23-46. За киназным доменом следуют четыре богатых пролином (PR) мотива, которые служат сайтами связывания для SH3-содержащих белков, таких как CrkL, Grb2, HIP-55, Gads, Nek и Crk. Четыре мотива PR охватывают аминокислотные остатки 308-407, 394-402, 432-443 и 468-477, соответственно. HPK1 становится фосфорилированным и активированным в ответ на стимуляцию TCR или BCR. TCR-и BCR-индуцированное фосфорилирование тирозина в положении 381, расположенном между PR1 и PR2, опосредует связывание с SLP-76 в Т-клетках или BLNK в В-клетках через домен SLP-76 или BLNK SH2, и требуется для активации киназы. Домен гомологии цитрона, обнаруженный на С-конце HPK1, приблизительно охватывающий остатки 495-800, может действовать как регуляторный домен и может участвовать в макромолекулярных взаимодействиях.HPK1 polynucleotides and polypeptides are known in the art (Hie et al. (1996) Genes Dev. 10: 2251-2264, which is incorporated herein by reference in its entirety). HPK1 polypeptides contain many conserved structural motifs. HPK1 polypeptides contain an amino-terminal Ste20-like kinase domain that spans amino acid residues 17-293, which includes an ATP-binding site from amino acid residues 23-46. The kinase domain is followed by four proline-rich (PR) motifs that serve as binding sites for SH3-containing proteins such as CrkL, Grb2, HIP-55, Gads, Nek, and Crk. The four PR motifs span amino acid residues 308–407, 394–402, 432–443, and 468–477, respectively. HPK1 becomes phosphorylated and activated in response to TCR or BCR stimulation. TCR- and BCR-induced tyrosine phosphorylation at position 381, located between PR1 and PR2, mediates binding to SLP-76 in T cells or BLNK in B cells through the SLP-76 or BLNK SH2 domain, and is required for kinase activation. The citron homology domain found at the C terminus of HPK1, approximately spanning residues 495–800, may act as a regulatory domain and may be involved in macromolecular interactions.
Описанные в настоящем документе соединения связываются непосредственно с HPK1 и ингибируют его киназную активность. В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем документе соединения уменьшают, ингибируют или иным образом уменьшают HPK1-опосредованное фосфорилирование SLP76 и/или Gads. Описанные в настоящем документе соединения могут быть или не быть специфическим ингибитором HPK1. Специфический ингибитор HPK1 снижает биологическую активность HPK1 на величину, которая статистически больше, чем ингибирующее действие ингибитора на любой другой белок (например, другие серии/треонинкиназы). В некоторых вариантах осуществления, описанные в настоящем документе соединения специфически ингибируют серин/треонинкиназную активность HPK1.The compounds described herein bind directly to HPK1 and inhibit its kinase activity. In some embodiments, compounds described herein reduce, inhibit, or otherwise reduce HPK1-mediated phosphorylation of SLP76 and/or Gads. The compounds described herein may or may not be a specific inhibitor of HPK1. A specific HPK1 inhibitor reduces the biological activity of HPK1 by an amount that is statistically greater than the inhibitory effect of the inhibitor on any other protein (eg, other series/threonine kinases). In some embodiments, the compounds described herein specifically inhibit the serine/threonine kinase activity of HPK1.
Описанные в настоящем документе соединения могут быть использованы в способе ингибирования HPK1. Такие способы включают контакт HPK1 с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе. Термин «контакт» означает приведение соединения в достаточно близкое взаимодействие с выделенным ферментом HPK1 или клеткой, экспрессирующей HPK1 (например, Т-клеткой, В-клеткой, дендритной клеткой), так что соединение способно связываться с HPK1 и ингибировать его активность. Соединение может контактировать с HPK1 in vitro или in vivo путем введения соединения субъекту.The compounds described herein can be used in a method of inhibiting HPK1. Such methods involve contacting HPK1 with an effective amount of a compound described herein. The term “contact” means bringing the compound into sufficiently close contact with an isolated HPK1 enzyme or a cell expressing HPK1 (eg, T cell, B cell, dendritic cell) such that the compound is able to bind HPK1 and inhibit its activity. The compound can contact HPK1 in vitro or in vivo by administering the compound to a subject.
Любой способ, известный в данной области техники для измерения киназной активности HPK1, может быть использован для определения того, была ли ингибирована HPK1, включая анализ киназы in vitro, иммуноблоты с антителами, специфичными к фосфорилированным мишеням HPK1, таким как SLP76 и Gads, или измерение последующего биологического эффекта активности HPK1 киназы, такого как привлечение белков 14-3-3 к фосфорилированным SLP7 и Gads, высвобождение комплекса SLP76-Gads-14-3-3 из LAT-содержащих микрокластеров или активация Т-или В-клеток.Any method known in the art for measuring HPK1 kinase activity can be used to determine whether HPK1 has been inhibited, including in vitro kinase assays, immunoblots with antibodies specific for phosphorylated targets of HPK1, such as SLP76 and Gads, or measurement subsequent biological effect of HPK1 kinase activity, such as recruitment of 14-3-3 proteins to phosphorylated SLP7 and Gads, release of the SLP76-Gads-14-3-3 complex from LAT-containing microclusters, or activation of T or B cells.
Описанные в настоящем документе соединения можно использовать для лечения HPK1l-зависимого нарушения. Используемый в настоящем документе термин «зависимое от HPK1 нарушение» представляет собой патологическое состояние, при котором активность HPK1 необходима для возникновения или поддержания патологического состояния.The compounds described herein can be used to treat an HPK1l-dependent disorder. As used herein, the term “HPK1-dependent disorder” is a pathological condition in which HPK1 activity is required for the initiation or maintenance of the pathological condition.
Описанные в настоящем документе соединения также находят применение для усиления иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом. Такие способы включают введение эффективного количества описанного в настоящее время соединения (т.е. любого из соединений формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита или производного). Термин «усиление иммунного ответа» относится к улучшению любого иммуногенного ответа на антиген. Неограничивающие примеры улучшения иммуногенного ответа на антиген включают усиленное созревание или миграцию дендритных клеток, усиленную активацию Т-клеток (например, CD4 Т-клеток, CD8 Т-клеток), усиление Т-клеток (например, CD4 Т-клеток, CD8 Т-клеток). пролиферация Т-клеток, усиленная пролиферация В-клеток, повышенная выживаемость Т-клеток и/или В-клеток, улучшенная презентация антигена антигенпрезентирующими клетками (например, дендритными клетками), улучшенный клиренс антигена, увеличение продуцирования цитокинов Т-клетками (например, интерлейкина-2), повышенная устойчивость к иммунодепрессии, индуцированной простагландином Е2 или аденозином, и повышенная примирующая и/или цитолитическая активность CD8 Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления, CD8 Т-клетки у субъекта обладают повышенной активностью примирования, активации, пролиферации и/или цитолитической активности по сравнению с предшествующим введением соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита или производного. В некоторых вариантах осуществления, примирование CD8 Т-клеток характеризуется повышенной экспрессией CD44 и/или повышенной цитолитической активностью в CD8 Т-клетках. В некоторых вариантах осуществления, активация CD8 Т-клеток характеризуется повышенной частотой IFNy+ CD8 Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления, CD8 Т-клетка представляет собой антигенспецифическую Т-клетку.The compounds described herein also find use for enhancing the immune response in a subject in need thereof. Such methods involve administering an effective amount of a presently described compound (ie, any of the compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite or derivative thereof). The term "enhancement of the immune response" refers to the improvement of any immunogenic response to an antigen. Non-limiting examples of improving the immunogenic response to an antigen include enhanced dendritic cell maturation or migration, enhanced T cell activation (e.g. CD4 T cells, CD8 T cells), T cell enhancement (e.g. CD4 T cells, CD8 T cells ). T cell proliferation, enhanced B cell proliferation, increased T cell and/or B cell survival, improved antigen presentation by antigen presenting cells (e.g., dendritic cells), improved antigen clearance, increased production of cytokines by T cells (e.g., interleukin- 2), increased resistance to immunosuppression induced by prostaglandin E2 or adenosine, and increased priming and/or cytolytic activity of CD8 T cells. In some embodiments, CD8 T cells in a subject have increased priming, activation, proliferation, and/or cytolytic activity compared to prior administration of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof. In some embodiments, CD8 T cell priming is characterized by increased expression of CD44 and/or increased cytolytic activity in CD8 T cells. In some embodiments, CD8 T cell activation is characterized by an increased frequency of IFNy + CD8 T cells. In some embodiments, the CD8 T cell is an antigen-specific T cell.
В некоторых вариантах осуществления, антигенпрезентирующие клетки у субъекта имеют усиленное созревание и активацию по сравнению с тем, что было до введения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита или производного. В некоторых вариантах осуществления, антигенпрезентирующие клетки представляют собой дендритные клетки. В некоторых вариантах осуществления, созревание антигенпрезентирующих клеток характеризуется повышенной частотой CD83+ дендритных клеток. В некоторых вариантах осуществления, активация антигенпрезентирующих клеток характеризуется повышенной экспрессией CD80 и CD86 на дендритных клетках.In some embodiments, antigen presenting cells in a subject have increased maturation and activation compared to before administration of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof. In some embodiments, the antigen presenting cells are dendritic cells. In some embodiments, maturation of antigen presenting cells is characterized by an increased frequency of CD83 + dendritic cells. In some embodiments, activation of antigen presenting cells is characterized by increased expression of CD80 and CD86 on dendritic cells.
Вовлечение TCR приводит к активации HPK1, который функционирует как отрицательный регулятор пути ответа АР-1, индуцированного TCR. Считается, что HPK1 отрицательно регулирует активацию Т-клеток, уменьшая постоянство сигнальных микрокластеров путем фосфорилирования SLP76 по Ser376 (Di Bartolo et al. (2007),7EM 204:681-691) и Gads на Thr254, что приводит к рекрутингу 14-3-3, которые связываются с фосфорилированными SLP76 и Gads, высвобождая комплекс SLP76-Gads-14-3-3 из LAT-содержащих микрокластеров, что приводит к дисфункции Т-клеток, включая анергию и истощение (Lasserre et al. (2011).), 7 Cell Biol 195(5): 839-853). Термин «дисфункция» в контексте иммунной дисфункции относится к состоянию сниженного иммунного ответа на антигенную стимуляцию. Этот термин включает общие элементы как истощения, так и/или анергии, при которых может происходить распознавание антигена, но последующий иммунный ответ неэффективен для контроля инфекции или роста опухоли.TCR engagement leads to the activation of HPK1, which functions as a negative regulator of the TCR-induced AP-1 response pathway. HPK1 is thought to negatively regulate T cell activation by reducing the persistence of signaling microclusters by phosphorylating SLP76 at Ser376 (Di Bartolo et al. (2007), 7EM 204:681-691) and Gads at Thr254, leading to the recruitment of 14-3- 3, which bind to phosphorylated SLP76 and Gads, releasing the SLP76-Gads-14-3-3 complex from LAT-containing microclusters, leading to T cell dysfunction, including anergy and exhaustion (Lasserre et al. (2011).), 7 Cell Biol 195(5): 839-853). The term "dysfunction" in the context of immune dysfunction refers to a state of reduced immune response to antigenic stimulation. The term includes common elements of both wasting and/or anergy, in which antigen recognition can occur but the subsequent immune response is ineffective in controlling infection or tumor growth.
Термин «дисфункциональный», используемый в настоящем документе, также включает рефракторность или невосприимчивость к распознаванию антигена, в частности, нарушенную способность транслировать распознавание антигена в последующие эффекторные функции Т-клеток, такие как пролиферация, продуцирование цитокинов (например, IL-2, гамма-IFN) и/или уничтожение клеток-мишеней.The term “dysfunctional” as used herein also includes refractoriness or unresponsiveness to antigen recognition, particularly, impaired ability to translate antigen recognition into subsequent T cell effector functions such as proliferation, cytokine production (eg, IL-2, gamma IFN) and/or destruction of target cells.
Термин «анергия» относится к состоянию невосприимчивости к антигенной стимуляции, возникающему из-за неполных или недостаточных сигналов, доставляемых через Т-клеточный рецептор (например, увеличение внутриклеточного Са в отсутствие ras-активации). Анергия Т-клеток также может возникать при стимуляции антигеном в отсутствие костимуляции, в результате чего клетка становится невосприимчивой к последующей активации антигеном даже в контексте костимуляции. Состояние невосприимчивости часто может быть преодолено присутствием интерлейкина-2. Анергические Т-клетки не подвергаются клональной экспансии и/или не приобретают эффекторные функции.The term "anergy" refers to a state of unresponsiveness to antigenic stimulation resulting from incomplete or insufficient signals delivered through the T-cell receptor (eg, increased intracellular Ca in the absence of ras activation). T cell anergy can also occur when stimulated by antigen in the absence of costimulation, causing the cell to become refractory to subsequent activation by antigen even in the context of costimulation. The unresponsive state can often be overcome by the presence of interleukin-2. Anergic T cells do not undergo clonal expansion and/or acquire effector functions.
Термин «истощение» относится к истощению Т-клеток как состоянию дисфункции Т-клеток, которое возникает из-за устойчивой передачи сигналов TCR, которая возникает во время многих хронических инфекций и рака. Оно отличается от анергии тем, что возникает не из-за неполной или недостаточной передачи сигналов, а из-за устойчивой передачи сигналов. Оно определяется плохой эффекторной функцией, устойчивой экспрессией ингибирующих рецепторов и состоянием транскрипции, отличным от состояния функциональных эффекторных клеток или Т-клеток памяти. Истощение препятствует оптимальному контролю инфекции и опухолей. Истощение может быть результатом как внешних отрицательных регуляторных путей (например, иммунорегуляторных цитокинов), так и внутренних отрицательных регуляторных (ко-стимулирующих) путей клетки (PD-1, В7-Н3, В7-Н4 и т.д.).The term "exhaustion" refers to T cell exhaustion as a state of T cell dysfunction that occurs due to persistent TCR signaling that occurs during many chronic infections and cancer. It differs from anergy in that it does not arise from incomplete or insufficient signaling, but from sustained signaling. It is defined by poor effector function, persistent expression of inhibitory receptors, and a transcriptional state distinct from that of functional effector or memory T cells. Depletion prevents optimal control of infection and tumors. Exhaustion can be the result of both external negative regulatory pathways (for example, immunoregulatory cytokines) and internal negative regulatory (co-stimulatory) pathways of the cell (PD-1, B7-H3, B7-H4, etc.).
«Усиление функции Т-клеток» означает индукцию, вызывание или стимулирование Т-клетки, чтобы она имела устойчивую или усиленную биологическую функцию, или обновление или реактивацию истощенных или неактивных Т-клеток. Примеры усиления функции Т-клеток включают: повышенную секрецию цитокинов (например, гамма-интерферона, IL-2, IL-12 и TNF-альфа), повышенную пролиферацию, повышенную чувствительность к антигенам (например, клиренс вирусов, патогенов или опухолей) по сравнению с такими уровнями до вмешательства, и повышенное продуцирование эффекторных гранул CD8 Т-клетками, такими как гранзим В.“Enhance T cell function” means inducing, causing, or stimulating a T cell to have sustained or enhanced biological function, or renewing or reactivating exhausted or inactive T cells. Examples of enhanced T cell function include: increased secretion of cytokines (eg, interferon gamma, IL-2, IL-12, and TNF-alpha), increased proliferation, increased sensitivity to antigens (eg, clearance of viruses, pathogens, or tumors) versus with such preintervention levels, and increased production of effector granules by CD8 T cells such as granzyme B.
Соответственно, описанные в настоящем документе соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты или производные применимы для лечения нарушений, связанных с дисфункцией Т-клеток. «Т-клеточное дисфункциональное нарушение» представляет собой нарушение или состояние Т-клеток, характеризующееся сниженной реакцией на антигенную стимуляцию. В конкретном варианте осуществления, Т-клеточное дисфункциональное нарушение представляет собой нарушение, которое специфически связано с повышенной киназной активностью HPK1. В другом варианте осуществления, дисфункциональное Т-клеточное нарушение представляет собой нарушение, при котором Т-клетки являются энергическими или имеют сниженную способность секретировать цитокины, пролиферировать или осуществлять цитолитическую активность. В конкретном аспекте, сниженная реакционная способность приводит к неэффективному контролю над патогеном или опухолью, экспрессирующей иммуноген. Примеры Т-клеточных дисфункциональных нарушений, характеризующихся дисфункцией Т-клеток, включают неразрешенную острую инфекцию, хроническую инфекцию и опухолевый иммунитет.Accordingly, the compounds of Formula I described herein, or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, metabolites or derivatives thereof, are useful for the treatment of disorders associated with T cell dysfunction. "T cell dysfunctional disorder" is a disorder or condition of T cells characterized by a reduced response to antigenic stimulation. In a specific embodiment, the T cell dysfunctional disorder is a disorder that is specifically associated with increased HPK1 kinase activity. In another embodiment, a dysfunctional T cell disorder is a disorder in which the T cells are energetic or have a reduced ability to secrete cytokines, proliferate, or perform cytolytic activity. In a particular aspect, reduced reactivity results in ineffective control of the pathogen or tumor expressing the immunogen. Examples of T cell dysfunctional disorders characterized by T cell dysfunction include unresolved acute infection, chronic infection, and tumor immunity.
Таким образом, описанные в настоящем документе соединения можно использовать для лечения состояний, при которых желательна повышенная иммуногенность, например, для повышения иммуногенности опухоли для лечения рака. «Иммуногенность» относится к способности конкретного вещества вызывать иммунный ответ. Опухоли являются иммуногенными, и повышение иммуногенности опухоли способствует удалению опухолевых клеток за счет иммунного ответа.Thus, the compounds described herein can be used to treat conditions in which increased immunogenicity is desired, for example, to enhance tumor immunogenicity for the treatment of cancer. "Immunogenicity" refers to the ability of a particular substance to elicit an immune response. Tumors are immunogenic, and increasing tumor immunogenicity promotes clearance of tumor cells through the immune response.
«Опухолевой иммунитет» относится к процессу, при котором опухоли избегают иммунного распознавания и очистки. Таким образом, как терапевтическая концепция, опухолевый иммунитет «лечится», когда такое избегание ослабляется, и опухоли распознаются и атакуются иммунной системой. Примеры распознавания опухоли включают связывание с опухолью, уменьшение опухоли и удаление опухоли."Tumor immunity" refers to the process by which tumors evade immune recognition and clearance. Thus, as a therapeutic concept, tumor immunity is “treated” when such avoidance is weakened and tumors are recognized and attacked by the immune system. Examples of tumor recognition include tumor binding, tumor shrinkage, and tumor removal.
В одном аспекте, в настоящем документе предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита или производного. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется меланома. Меланома может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется колоректальный рак. Колоректальный рак может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется немелкоклеточный рак легкого. Немелкоклеточный рак легкого может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется рак поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется гематологическое злокачественное новообразование.In one aspect, provided herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof. In some embodiments, the subject has melanoma. Melanoma can be early or late stage. In some embodiments, the subject has colorectal cancer. Colorectal cancer can be early or late stage. In some embodiments, the subject has non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer can be early or late stage. In some embodiments, the subject has pancreatic cancer. Pancreatic cancer can be early or late stage. In some embodiments, the subject has a hematologic malignancy.
Гематологическое злокачественное новообразование может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется рак яичников. Рак яичников может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется рак молочной железы. Рак молочной железы может быть на ранней стадии или на поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется почечно-клеточная карцинома. Почечно-клеточная карцинома может быть на ранней стадии или на поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления, рак характеризуется повышенным уровнем Т-клеточной инфильтрации.Hematologic malignancy can be early or late stage. In some embodiments, the subject has ovarian cancer. Ovarian cancer can be early or late stage. In some embodiments, the subject has breast cancer. Breast cancer can be early stage or advanced stage. In some embodiments, the subject has renal cell carcinoma. Renal cell carcinoma can be early stage or advanced stage. In some embodiments, the cancer is characterized by increased levels of T cell infiltration.
В некоторых вариантах осуществления, лечение приводит к устойчивому ответу у субъекта после прекращения лечения. «Устойчивый ответ» относится к устойчивому эффекту снижения роста опухоли после прекращения лечения. Например, размер опухоли может оставаться таким же или меньшим по сравнению с размером в начале фазы введения.In some embodiments, the treatment results in a sustained response in the subject after treatment is discontinued. "Sustained response" refers to the sustained effect of reducing tumor growth after stopping treatment. For example, the tumor size may remain the same or smaller than the size at the beginning of the administration phase.
Описанные в настоящем документе способы лечения могут привести к частичному или полному ответу. Используемый в настоящем документе термин «полный ответ» или «CR» относится к исчезновению всех поражений-мишеней; «частичный ответ» или «PR» относится к, по меньшей мере, 30-процентному уменьшению суммы самых длинных диаметров (SLD) поражений-мишеней, принимая за основу исходную SLD; и «стабильное заболевание» или «SD» не относится ни к достаточному уменьшению поражений-мишеней, чтобы квалифицировать их как PR, ни к достаточному увеличению, чтобы квалифицировать как PD, принимая в качестве эталона наименьшую SLD с момента начала лечения. Используемый в настоящем документе термин «общая частота ответа» (ORR) относится к сумме частоты полного ответа (CR) и частоты частичного ответа (PR).The treatments described herein may result in a partial or complete response. As used herein, the term “complete response” or “CR” refers to the disappearance of all target lesions; “partial response” or “PR” refers to at least a 30% reduction in the sum of the longest diameters (SLD) of the target lesions, based on the initial SLD; and “stable disease” or “SD” refers to neither a sufficient reduction in target lesions to qualify as PR nor a sufficient increase to qualify as PD, taking as the reference the lowest SLD since the start of treatment. As used herein, the term “overall response rate” (ORR) refers to the sum of the complete response rate (CR) and the partial response rate (PR).
Описанные в настоящем документе способы лечения могут привести к увеличению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости субъекта, которому вводили антагонист HPK1. Используемый в настоящем документе термин «выживаемость без прогрессирования» (PFS) относится к продолжительности времени во время и после лечения, в течение которого заболевание, подвергаемое лечению (например, рак), не ухудшается. Выживаемость без прогрессирования может включать количество времени, в течение которого у пациентов наблюдался полный или частичный ответ, а также количество времени, в течение которого у пациентов наблюдалась стабилизация заболевания.The treatments described herein may result in an increase in progression-free survival and overall survival of a subject treated with an HPK1 antagonist. As used herein, the term “progression-free survival” (PFS) refers to the length of time during and after treatment during which the disease being treated (eg, cancer) does not worsen. Progression-free survival may include the amount of time patients have a complete or partial response, as well as the amount of time patients have stable disease.
Используемый в настоящем документе термин «общая выживаемость» относится к доле субъектов в группе, которые, вероятно, будут живы после определенного периода времени.As used herein, the term "overall survival" refers to the proportion of subjects in a group who are likely to be alive after a specified period of time.
В некоторых вариантах осуществления способов, представленных в настоящем документе, аномальный рост клеток представляет собой рак, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака предстательной железы, рака легких (включая NSCLC, SCLC, плоскоклеточную карциному или аденокарциному), рак пищевода, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак почки (включая RCC), рак печени (включая НСС), рак поджелудочной железы, рак желудка (например, желудочный) и рак щитовидной железы. В дополнительных вариантах осуществления способов, представленных в настоящем документе, рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака предстательной железы, рака легких, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.In some embodiments of the methods provided herein, the abnormal cell growth is a cancer, where the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer (including NSCLC, SCLC, squamous cell carcinoma or adenocarcinoma), esophageal cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, kidney cancer (including RCC), liver cancer (including HCC), pancreatic cancer, stomach cancer (eg, gastric) and thyroid cancer. In additional embodiments of the methods provided herein, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer, esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer, and cancer stomach.
В некоторых вариантах осуществления, рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы и рака яичников.In some embodiments, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer and ovarian cancer.
В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой рак яичников.In some embodiments, the cancer is ovarian cancer.
В других вариантах осуществления, рак представляет собой рак молочной железы, включая, например, ЕИ-положительный/НИ-положительный рак молочной железы, НЕРч2-отрицательный рак молочной железы; ER-положительный/HR-положительный рак молочной железы, НЕИ2-положительный рак молочной железы; трижды отрицательный рак молочной железы (TNBC); или воспалительный рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы представляет собой эндокринно-резистентный рак молочной железы, рак молочной железы, резистентный к трастузумабу, или рак молочной железы, демонстрирующий первичную или приобретенную резистентность к ингибированию CDK4/CDK6. В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы представляет собой распространенный или метастатический рак молочной железы.In other embodiments, the cancer is breast cancer, including, for example, EI-positive/NI-positive breast cancer, HERP2-negative breast cancer; ER-positive/HR-positive breast cancer, HEI2-positive breast cancer; triple negative breast cancer (TNBC); or inflammatory breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is endocrine-resistant breast cancer, trastuzumab-resistant breast cancer, or breast cancer demonstrating primary or acquired resistance to CDK4/CDK6 inhibition. In some embodiments, the breast cancer is advanced or metastatic breast cancer.
В некоторых вариантах осуществления, соединение по изобретению вводят в качестве терапии первой линии. В других вариантах осуществления, соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии. В некоторых вариантах осуществления, соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения эндокринным терапевтическим агентом и/или ингибитором CDK4/CDK6. В некоторых вариантах осуществления, соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения эндокринным терапевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления, соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения ингибитором CDK4/CDK6. В некоторых вариантах осуществления, соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения одной или несколькими схемами химиотерапии, например, включающими таксаны или препараты платины. В некоторых вариантах осуществления, соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или более поздней) линии после лечения агентами, таргетирующими HER2, например, трастузумабом.In some embodiments, a compound of the invention is administered as first-line therapy. In other embodiments, a compound of the invention is administered as second (or later) line therapy. In some embodiments, a compound of the invention is administered as second (or later) line therapy following treatment with an endocrine therapeutic agent and/or a CDK4/CDK6 inhibitor. In some embodiments, a compound of the invention is administered as second (or later) line therapy following treatment with an endocrine therapeutic agent. In some embodiments, a compound of the invention is administered as second (or later) line therapy following treatment with a CDK4/CDK6 inhibitor. In some embodiments, a compound of the invention is administered as second (or later) line therapy after treatment with one or more chemotherapy regimens, for example, including taxanes or platinum agents. In some embodiments, a compound of the invention is administered as second (or later) line therapy following treatment with HER2-targeting agents, such as trastuzumab.
Термины «аномальный рост клеток» и «гиперпролиферативное нарушение» используются в этой заявке взаимозаменяемо.The terms "abnormal cell growth" and "hyperproliferative disorder" are used interchangeably in this application.
«Аномальный рост клеток», используемый в настоящем документе, если не указано иное, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных механизмов регуляции (например, потере контактного ингибирования). Аномальный рост клеток может быть доброкачественным (не раковым) или злокачественным (раковым).“Abnormal cell growth” as used herein, unless otherwise noted, refers to cell growth that is independent of normal regulatory mechanisms (eg, loss of contact inhibition). Abnormal cell growth may be benign (non-cancerous) or malignant (cancerous).
Аномальный рост клеток включает аномальный рост опухолей, резистентных к эндокринной терапии, антагонистам HER2 или ингибированию CDK4/6.Abnormal cell growth includes abnormal growth of tumors resistant to endocrine therapy, HER2 antagonists, or CDK4/6 inhibition.
Термин «дополнительный противораковый терапевтический агент», используемый в настоящем документе, означает любой один или несколько терапевтических агентов, кроме соединения по изобретению, которые используются или могут быть использованы для лечения рака, такие как агенты, происходящие из следующих классов: митотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы I и II, растительные алкалоиды, гормональные агенты и антагонисты, ингибиторы факторов роста, радиация, ингибиторы протеинтирозинкиназ и/или серии/треонинкиназ, ингибиторы клеточного цикла, модификаторы биологического ответа, ингибиторы ферментов, антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов, цитотоксические и иммуноонкологические агенты (иммуноонкологические агенты включают моноклональные антитела, биспецифические антитела, цитокины, CAR-t-клетки).The term "additional anticancer therapeutic agent" as used herein means any one or more therapeutic agents, other than a compound of the invention, that are or may be used to treat cancer, such as agents derived from the following classes: mitotic inhibitors, alkylating agents , antimetabolites, antitumor antibiotics, topoisomerase I and II inhibitors, plant alkaloids, hormonal agents and antagonists, growth factor inhibitors, radiation, protein tyrosine kinase and/or series/threonine kinase inhibitors, cell cycle inhibitors, biological response modifiers, enzyme inhibitors, antisense oligonucleotides or derivatives oligonucleotides, cytotoxic and immuno-oncological agents (immuno-oncological agents include monoclonal antibodies, bispecific antibodies, cytokines, CAR-t cells).
Используемый в настоящем документе термин «рак» относится к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным ростом клеток. Рак включает солидные опухоли, названные по типу образующих их клеток, рак крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают саркомы и карциномы. Рак крови включает, но не ограничен ими, лейкоз, лимфому и миелому. Рак также включает первичный рак, который возникает в определенном месте в организме, метастатический рак, который распространился из места, в котором он начался, на другие части тела, рецидив исходного первичного рака после ремиссии и второй первичный рак, который представляет собой новый первичный рак у человека, у которого в анамнезе был рак другого типа.As used herein, the term “cancer” refers to any malignant and/or invasive growth or tumor caused by abnormal cell growth. Cancer includes solid tumors, named for the type of cells that form them, cancers of the blood, bone marrow, or lymphatic system. Examples of solid tumors include sarcomas and carcinomas. Blood cancers include, but are not limited to, leukemia, lymphoma and myeloma. Cancer also includes primary cancer, which occurs in a specific location in the body, metastatic cancer, which has spread from the place where it started to other parts of the body, recurrence of the original primary cancer after remission, and second primary cancer, which is a new primary cancer in a person who has a history of another type of cancer.
В некоторых вариантах осуществления способов, представленных в настоящем документе, рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака предстательной железы, рака легких, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка.In some embodiments of the methods provided herein, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer, esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer, and cancer stomach.
Дозированные формы и схемыDosage forms and schemes
Введение соединений по изобретению можно осуществлять любым способом, который предлагает доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральный путь введения, интрадуоденальный путь введения, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузионную), местное и ректальное введение.Administration of the compounds of the invention can be accomplished by any method that offers delivery of the compounds to the site of action. These routes include oral route of administration, intraduodenal route of administration, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion), topical and rectal administration.
Схемы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить один болюс, можно вводить несколько разделенных доз с течением времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в соответствии с требованиями терапевтической ситуации. Особенно выгодно составлять парентеральные композиции в виде стандартной дозированной формы для простоты введения и однородности дозировки. Стандартная дозированная форма, используемая в настоящем документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для млекопитающих, подлежащих лечению; каждая единица содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация стандартных дозированных форм по изобретению диктуется и напрямую зависит от (а) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, присущих искусству составления такого активного соединения для лечения чувствительности у индивидуумов.Dosing regimens may be adjusted to provide the optimal desired response. For example, a single bolus may be administered, multiple divided doses may be administered over time, or the dose may be proportionally decreased or increased as required by the therapeutic situation. It is particularly advantageous to formulate parenteral compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. Unit dosage form as used herein refers to physically discrete units suitable as unit dosages for the mammal to be treated; each unit contains a predetermined amount of active compound calculated to produce the desired therapeutic effect, in combination with the required pharmaceutical carrier. The specification of the unit dosage forms of the invention is dictated by and directly depends on (a) the unique characteristics of the chemotherapeutic agent and the particular therapeutic or prophylactic effect to be achieved, and (b) the limitations inherent in the art of formulating such an active compound for the treatment of sensitivity in individuals.
Таким образом, специалисту в данной области техники будет понятно, основываясь на представленном в настоящем документе описании, что доза и схема дозирования корректируются в соответствии со способами, хорошо известными в области терапии. То есть, максимально переносимая доза может быть легко установлена, а также может быть определено эффективное количество, обеспечивающее поддающийся обнаружению терапевтический эффект у пациента, а также временные требования для введения каждого агента для обеспечения поддающегося обнаружению терапевтического эффекта у пациента. Соответственно, несмотря на то, что в настоящем документе приведены примеры определенных доз и схем введения, эти примеры никоим образом не ограничивают дозы и схемы введения, которые могут быть предоставлены пациенту при осуществлении настоящего изобретения.Thus, one skilled in the art will appreciate, based on the disclosure herein, that the dosage and dosage schedule will be adjusted in accordance with methods well known in the art of therapy. That is, the maximum tolerated dose can be easily determined, and the effective amount to provide a detectable therapeutic effect in a patient, as well as the time requirements for administering each agent to provide a detectable therapeutic effect in a patient, can be determined. Accordingly, while examples of specific dosages and dosage schedules are provided herein, these examples do not in any way limit the dosages and dosage schedules that may be provided to a patient in the practice of the present invention.
Следует отметить, что значения дозировки могут варьироваться в зависимости от типа и тяжести состояния, подлежащего облегчению, и могут включать однократные или многократные дозы. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного субъекта, конкретные схемы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным мнением лица, вводящего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны дозировок, указанные в настоящем документе, являются только примерными и не предназначены для ограничения объема или применения заявленной композиции. Например, дозы можно корректировать на основе фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты и/или лабораторные показатели. Таким образом, настоящее изобретение охватывает повышение дозы внутри пациента, как определено специалистом в данной области техники. Определение подходящих дозировок и схем введения химиотерапевтического агента хорошо известно в соответствующей области техники, и специалисту в данной области техники должно быть понятно, что они охватываются, как только будут предложены идеи, описанные в настоящем документе.It should be noted that dosage amounts may vary depending on the type and severity of the condition being alleviated and may include single or multiple doses. In addition, it should be understood that for any particular subject, specific dosage regimens should be adjusted over time in accordance with the individual needs and professional judgment of the person administering or supervising the administration of the compositions, and that the dosage ranges set forth herein are only approximate and are not intended to limit the scope or application of the claimed composition. For example, dosages may be adjusted based on pharmacokinetic or pharmacodynamic parameters, which may include clinical effects such as toxic effects and/or laboratory parameters. Thus, the present invention covers intra-patient dose escalation as determined by one skilled in the art. Determination of suitable dosages and schedules of administration of a chemotherapeutic agent is well known in the relevant art, and one skilled in the art will understand that they are covered as soon as the ideas described herein are proposed.
Количество вводимого соединения по изобретению будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, расположения соединения и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная доза находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в день, предпочтительно, от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/день, в виде однократной или разделенной дозы. Для человека массой 70 кг это будет составлять от около 0,05 до около 7 г/день, предпочтительно, от около 0,1 до около 2,5 г/день. В некоторых случаях, уровни доз ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы, не вызывающие каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала разделяются на несколько малых доз для введения в течение дня.The amount of a compound of the invention administered will depend on the subject being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the location of the compound, and the discretion of the attending physician. However, an effective dose is in the range of from about 0.001 to about 100 mg per kg of body weight per day, preferably from about 1 to about 35 mg/kg/day, as a single or divided dose. For a 70 kg person this would be from about 0.05 to about 7 g/day, preferably from about 0.1 to about 2.5 g/day. In some cases, dose levels below the lower end of the above range may be more than sufficient, while in other cases even larger doses can be used without causing any harmful side effects, provided such larger doses are first divided into several doses. small doses to be administered throughout the day.
Составы и пути введенияCompositions and routes of administration
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного раздражения организма и не отменяет биологическую активность и свойства вводимого соединения.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the body and does not interfere with the biological activity and properties of the compound administered.
Фармацевтически приемлемый носитель может включать любой обычный фармацевтический носитель или эксципиент. Выбор носителя и/или эксципиента будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние носителя или эксципиента на растворимость и стабильность, и природа дозированной формы.The pharmaceutically acceptable carrier may include any conventional pharmaceutical carrier or excipient. The choice of carrier and/or excipient will depend largely on factors such as the particular route of administration, the effect of the carrier or excipient on solubility and stability, and the nature of the dosage form.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, эксципиенты и подобные. Таким образом, для перорального введения, таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут использоваться вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Примеры эксципиентов, без ограничения, включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Кроме того, для таблетирования часто используются смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах. Таким образом, неограничивающие примеры материалов включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, содержащееся в них активное соединение можно комбинировать с различными подсластителями или ароматизаторами, красителями или пигментами и, при желании, с эмульгаторами или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.Suitable pharmaceutical carriers include inert diluents or excipients, water and various organic solvents (such as hydrates and solvates). Pharmaceutical compositions may, if desired, contain additional ingredients such as flavoring agents, binders, excipients and the like. Thus, for oral administration, tablets containing various excipients such as citric acid can be used together with various disintegrants such as starch, alginic acid and some complex silicates, and with binding agents such as sucrose, gelatin and acacia. Examples of excipients include, without limitation, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils and polyethylene glycols. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often used for tableting. Solid compositions of a similar type can also be used in soft and hard filled gelatin capsules. Thus, non-limiting examples of materials include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions or elixirs are desired for oral administration, the active compound contained therein may be combined with various sweeteners or flavoring agents, coloring agents or pigments and, if desired, emulsifiers or suspending agents together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin or their combinations.
Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме, пригодной для перорального введения, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, составов с замедленным высвобождением, суспензии в растворе, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозиториев.The pharmaceutical composition may be, for example, in a form suitable for oral administration, as a tablet, capsule, pill, powder, sustained release formulation, suspension in solution, for parenteral injection as a sterile solution, suspension or emulsion, for topical administration to in the form of an ointment or cream, or for rectal administration in the form of suppositories.
Типовые формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При желании, такие дозированные формы могут быть соответствующим образом забуферены.Typical forms for parenteral administration include solutions or suspensions of the active compounds in sterile aqueous solutions, for example, aqueous solutions of propylene glycol or dextrose. If desired, such dosage forms may be suitably buffered.
Фармацевтическая композиция может быть в виде стандартных дозированных форм, пригодных для однократного введения точных дозировок.The pharmaceutical composition may be in unit dosage forms suitable for single administration in precise dosages.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их получения будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в «Remington's Pharmaceutical Sciences», 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), описание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.Pharmaceutical compositions suitable for delivering the compounds of the invention and methods for their preparation will be apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for preparing them can be found, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или может применяться трансбуккальное или подъязычное введение, при котором соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.The compounds of the invention can be administered orally. Oral administration may involve ingestion, so that the compound enters the gastrointestinal tract, or buccal or sublingual administration may be used, whereby the compound enters the bloodstream directly from the mouth.
Составы, подходящие для перорального введения, включают твердые составы, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, пастилки (включая наполненные жидкостью), жевательные таблетки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосомы, пленки (включая мукоадгезив), капсулы, спреи и жидкие составы.Formulations suitable for oral administration include solid formulations such as tablets, capsules containing particles, liquids or powders, lozenges (including liquid-filled), chewable tablets, multi- and nanoparticles, gels, solid solution, liposomes, films (including mucoadhesive ), capsules, sprays and liquid formulations.
Жидкие составы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие составы могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие составы также могут быть приготовлены восстановлением твердого вещества, например, из саше.Liquid formulations include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such formulations may be used as fillers in soft or hard capsules, and typically include a carrier, for example water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose or a suitable oil, and one or more emulsifiers and/or suspending agents. Liquid formulations can also be prepared by reconstituting a solid, for example from a sachet.
Соединения по изобретению также можно использовать в быстрорастворимых и быстро распадающихся дозированных формах, таких как формы, описанные в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 Liang and Chen (2001), описание которого полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.The compounds of the invention may also be used in rapidly dissolving and rapidly disintegrating dosage forms, such as those described in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 Liang and Chen (2001), the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety .
Для таблетированных дозированных форм, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от 1% масс. до 80% масс. дозированной формы, более типично, от 5% масс. до 60% масс. дозированной формы. В дополнение к лекарственному средству, таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают гликолят крахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшим алкилом, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель составляет от 1% масс. до 25% масс. предпочтительно, от 5% масс. до 20% масс. дозированной формы.For tablet dosage forms, depending on the dose, the drug can be from 1% by weight. up to 80% wt. dosage form, more typically from 5% wt. up to 60% wt. dosage form. In addition to the drug, the tablets usually contain a disintegrant. Examples of disintegrants include sodium starch glycolate, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl-substituted hydroxypropylcellulose, starch, pregelatinized starch and sodium alginate. As a rule, the baking powder is from 1% of the mass. up to 25% wt. preferably from 5% wt. up to 20% wt. dosage form.
Связующие агенты обычно используются для придания когезивных свойств составу таблеток. Подходящие связующие агенты включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и подобные), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.Binding agents are commonly used to impart cohesive properties to tablet formulations. Suitable binding agents include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. The tablets may also contain diluents such as lactose (monohydrate, spray-dried monohydrate, anhydrous and the like), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch and dibasic calcium phosphate dihydrate.
Таблетки также могут необязательно включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Поверхностно-активные агенты, если они присутствуют, обычно находятся в количестве от 0,2% масс. до 5% масс. таблетки, и глиданты обычно составляют от 0,2% масс. до 1% масс. таблетки.Tablets may also optionally include surfactants such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and glidants such as silicon dioxide and talc. Surface-active agents, if present, are typically present in amounts ranging from 0.2% by weight. up to 5% wt. tablets and glidants usually range from 0.2% wt. up to 1% wt. pills.
Таблетки также обычно содержат смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие агенты обычно присутствуют в количествах от 0,25% масс. до 10% масс. предпочтительно, от 0,5% масс. до 3% масс. таблетки.Tablets also typically contain lubricating agents such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and mixtures of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate. Lubricants are typically present in amounts ranging from 0.25% by weight. up to 10% wt. preferably from 0.5% wt. up to 3% wt. pills.
Другие традиционные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и агенты, маскирующие вкус.Other traditional ingredients include antioxidants, colors, flavors, preservatives, and flavor-masking agents.
Примеры таблеток содержат до примерно 80% масс. лекарственного средства, от примерно 10% масс. до примерно 90% масс. связующего агента, от примерно 0% масс. до примерно 85% масс. разбавителя, от примерно 2% масс. до примерно 10% масс. разрыхлителя и от примерно 0,25% масс. до примерно 10% масс, смазывающего агента.Examples of tablets contain up to about 80 wt.%. drug, from about 10% of the mass. up to about 90% of the mass. binding agent, from about 0% wt. up to about 85% wt. diluent, from about 2% by weight. up to about 10% wt. baking powder and from about 0.25 wt.%. up to about 10% by weight, lubricant.
Смеси для таблеток могут быть спрессованы напрямую или с помощью валика с образованием таблеток. Смеси для таблеток или части смесей, альтернативно, могут быть получены влажной, сухой или грануляцией расплава, замороженными из расплава или экструдированными перед таблетированием. Окончательный состав может включать один или несколько слоев, и может быть с покрытием или без покрытия; или инкапсулирован.Tablet mixtures can be compressed directly or using a roller to form tablets. Tablet mixtures or portions of mixtures may alternatively be prepared by wet, dry or melt granulation, melt-frozen or extruded prior to tableting. The final composition may include one or more layers, and may be coated or uncoated; or encapsulated.
Состав таблеток подробно обсуждается в «Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1», H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, NY, NY, 1980 (1SBN 0-8247-6918-Х), описание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.The composition of the tablets is discussed in detail in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, NY, NY, 1980 (1SBN 0-8247-6918-X), the description of which is incorporated herein in its entirety description by reference.
Твердые составы для перорального введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, таргетное и запрограммированное высвобождение.Solid formulations for oral administration can be formulated for immediate and/or modified release. Modified release formulations include delayed, extended, pulsed, controlled, targeted and programmed release.
Подходящие составы с модифицированным высвобождением описаны в патенте США №6,106,864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические частицы и частицы с покрытием, можно найти в Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Описание этих ссылок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.Suitable modified release formulations are described in US Pat. No. 6,106,864. Details of other suitable release technologies such as high energy dispersions and osmotic and coated particles can be found in Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). The use of chewing gum to achieve controlled release is described in WO 00/35298. The descriptions of these references are incorporated herein by reference in their entirety.
Парентеральное введениеParenteral administration
Соединения по изобретению можно также вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие средства для парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подоболочечное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное введение. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольчатые (включая микроиглы) инъекторы, безыгольные инъекторы и методы инфузии.The compounds of the invention can also be administered directly into the bloodstream, into a muscle or into an internal organ. Suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous administration. Suitable devices for parenteral administration include needle (including microneedle) injectors, needleless injectors, and infusion methods.
Составы для парентерального введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно, с рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более подходящим образом составлены в виде стерильного не водного раствора или в виде высушенной формы для использования в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.Formulations for parenteral administration are typically aqueous solutions that may contain excipients such as salts, carbohydrates and buffering agents (preferably pH 3 to 9), but for some applications they may be more suitably formulated as a sterile, non-aqueous solution or in dried form for use in combination with a suitable carrier such as sterile pyrogen-free water.
Приготовление парентеральных составов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, может быть легко осуществлено с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.The preparation of parenteral formulations under sterile conditions, for example by lyophilization, can be easily accomplished using standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.
Растворимость соединений по изобретению, используемых при получении парентеральных растворов, может быть повышена применением подходящих методов составления, таких как введение агентов, улучшающих растворимость.The solubility of the compounds of the invention used in the preparation of parenteral solutions can be increased by the use of suitable formulation techniques, such as the addition of solubility enhancing agents.
Составы для парентерального введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, таргетное и запрограммированное высвобождение. Таким образом, соединения по изобретению могут быть составлены в виде твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких составов включают стенты с лекарственным покрытием и микросферы PGLA.Formulations for parenteral administration can be formulated for immediate and/or modified release. Modified release formulations include delayed, extended, pulsed, controlled, targeted and programmed release. Thus, the compounds of the invention may be formulated as a solid, semi-solid or thixotropic liquid for administration as an implanted depot providing modified release of the active compound. Examples of such formulations include drug-eluting stents and PGLA microspheres.
Соединения по изобретению можно также вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типовые составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бинты и микроэмульсии. Можно также использовать липосомы. Типовые носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, 7 Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Другие способы местного введения включают доставку посредством электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и инъекции с помощью микроиглы или без иглы (например, Powderject™, Bioject™ и т.д.). Описание этих ссылок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.The compounds of the invention can also be administered topically to the skin or mucous membrane, that is, dermally or transdermally. Typical formulations for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, powders, dressings, foams, films, skin patches, wafers, implants, sponges, fibers, bandages and microemulsions. Liposomes can also be used. Typical carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol. Penetration enhancers may be included; see, for example, 7 Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Other methods of local administration include delivery by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis, and microneedle or non-needle injection (eg, Powderject™, Bioject™, etc.). The descriptions of these references are incorporated herein by reference in their entirety.
Составы для местного введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, таргетное и запрограммированное высвобождение.Formulations for topical administration can be formulated for immediate and/or modified release. Modified-release drugs include delayed, extended-release, pulsed, controlled, targeted, and programmed release.
Соединения по изобретению можно также вводить интраназально или путем ингаляции, как правило, в виде сухого порошка (либо отдельно, либо в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, либо в виде частиц смешанного компонента, например, в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора для сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из баллона под давлением, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения, порошок может включать биоадгезив, например, хитозан или циклодекстрин.The compounds of the invention can also be administered intranasally or by inhalation, typically in the form of a dry powder (either alone or as a mixture, for example in a dry mixture with lactose, or as particulates of a mixed component, for example in a mixture with phospholipids such as phosphatidylcholine) from a dry powder inhaler or as an aerosol spray from a pressurized can, pump, spray, nebulizer (preferably an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist) or nebulizer, with or without the use of a suitable propellant such as 1,1 ,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. For intranasal use, the powder may include a bioadhesive such as chitosan or cyclodextrin.
Контейнер под давлением, насос, спрей, распылитель или небулайзер содержат раствор или суспензию соединения(ий) по изобретению, содержащую, например, этанол, водный раствор этанола или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или продления высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.The pressurized container, pump, spray, nebulizer or nebulizer contains a solution or suspension of the compound(s) of the invention containing, for example, ethanol, an aqueous solution of ethanol or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing or prolonging the release of the active substance, propellant(s) in as a solvent and an optional surfactant such as sorbitan trioleate, oleic acid or oligolactic acid.
Перед применением в виде сухого порошка или суспензии, лекарственный продукт микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 микрон). Это может быть достигнуто с помощью любого подходящего способа измельчения, такого как спирально-струйное измельчение, струйное измельчение в псевдоожиженном слое, обработка сверхкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или сушка распылением.Before use as a dry powder or suspension, the drug product is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (usually less than 5 microns). This can be achieved by any suitable comminution method, such as spiral jet milling, fluidized bed jet milling, supercritical fluid nanoparticle treatment, high pressure homogenization, or spray drying.
Капсулы (изготовленные, например, из желатина или НРМС), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и модификатор рабочих характеристик, такой как лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно в последней форме. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.Capsules (made, for example, from gelatin or HPMC), blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator can be formulated to contain a powder mixture of a compound of the invention, a suitable powder base such as lactose or starch, and a performance modifier, such as leucine, mannitol or magnesium stearate. Lactose may be anhydrous or in monohydrate form, preferably the latter form. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.
Подходящий состав раствора для использования в распылителе, использующем электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана, может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на одно нажатие, и рабочий объем может варьироваться от 1 мкл до 100 мкл. Типичный состав включает соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.A suitable solution formulation for use in a nebulizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist may contain from 1 μg to 20 mg of a compound of the invention per stroke, and the working volume may vary from 1 μl to 100 μl. A typical formulation includes a compound of the invention, propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents that can be used instead of propylene glycol include glycerin and polyethylene glycol.
Подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия, могут быть добавлены к тем композициям по изобретению, которые предназначены для ингаляционного/интраназального введения.Suitable flavoring agents, such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or sodium saccharin, can be added to those compositions of the invention that are intended for inhalation/intranasal administration.
Составы для ингаляционного/интраназального введения могут быть составлены так, чтобы обеспечить немедленное и/или модифицированное высвобождение с использованием, например, поли(DL-молочной-когликолевой кислоты (PGLA). Композиции с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, таргетное и запрограммированное высвобождение.Formulations for inhalation/intranasal administration can be formulated to provide immediate and/or modified release using, for example, poly(DL-lactic-coglycolic acid (PGLA). Modified release compositions include delayed, sustained release, pulsed, controlled, targeted and programmed release.
В случае ингаляторов с сухим порошком и аэрозолей, единица дозировки определяется с помощью клапана, который подает отмеренное количество. Единицы по изобретению обычно устроены так, чтобы вводить отмеренную дозу или «пшик», содержащую желаемое количество соединения по изобретению. Общая суточная доза может быть введена в виде разовой дозы или, чаще, в виде разделенных доз в течение дня.In the case of dry powder and aerosol inhalers, the dosage unit is determined by a valve that delivers a metered amount. Units of the invention are typically designed to deliver a metered dose or "spray" containing the desired amount of a compound of the invention. The total daily dose may be administered as a single dose or, more commonly, in divided doses throughout the day.
Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной основой для суппозиториев, но при необходимости могут использоваться различные альтернативы.The compounds of the invention can be administered rectally or vaginally, for example, in the form of a suppository, pessary or enema. Cocoa butter is a traditional suppository base, but various alternatives can be used if necessary.
Составы для ректального/вагинального введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, таргетное и запрограммированное высвобождение.Formulations for rectal/vaginal administration may be formulated for immediate and/or modified release. Modified release formulations include delayed, extended, pulsed, controlled, targeted and programmed release.
Соединения по изобретению можно также вводить непосредственно в глаз или ухо, как правило, в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным рН. Другие составы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и не биоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, пластины, линзы и системы частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие составы также могут быть доставлены с помощью ионтофореза.The compounds of the invention can also be administered directly into the eye or ear, typically in the form of drops of a micronized suspension or solution in isotonic, pH-adjusted sterile saline. Other formulations suitable for ocular and auricular administration include ointments, biodegradable (eg, absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (eg, silicone) implants, wafers, lenses, and particle or vesicle systems such as niosomes or liposomes. A polymer such as cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, a cellulosic polymer such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose or methylcellulose, or a heteropolysaccharide polymer such as gellan gum may be included along with a preservative such as benzalkonium chloride. Such formulations can also be delivered using iontophoresis.
Составы для глазного/ушного введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, импульсное, контролируемое, таргетное или запрограммированное высвобождение.Formulations for ocular/ear administration may be formulated for immediate and/or modified release. Modified-release drugs include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, or programmed release.
Другие технологииOther technologies
Соединения по изобретению можно комбинировать с растворимыми макромолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его подходящие производные, или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для применения в любой из вышеупомянутых схем введения.The compounds of the invention can be combined with soluble macromolecular compounds, such as cyclodextrin and suitable derivatives thereof, or polyethylene glycol containing polymers, to improve their solubility, dissolution rate, taste masking, bioavailability and/or stability for use in any of the above dosing regimens.
Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин обычно применимы для большинства дозированных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и не включения. Альтернативно непосредственному комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто для этих целей используются альфа-, бета-и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в публикациях РСТ №№ WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148, описание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.Drug-cyclodextrin complexes are generally suitable for most dosage forms and routes of administration. Both inclusion and non-inclusion complexes can be used. As an alternative to direct complexation with the drug, cyclodextrin can be used as an auxiliary additive, i.e. as a carrier, diluent or solubilizer. The most commonly used for these purposes are alpha, beta and gamma cyclodextrins, examples of which can be found in PCT Publication Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 and WO 98/55148, the description of which is incorporated herein by reference in its entirety.
ДозировкаDosage
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, расположения соединения и усмотрения лечащего врача. Однако, эффективная доза обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в день, предпочтительно, от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/день, в виде однократной или разделенной дозы. Для человека массой 70 кг это будет составлять от около 0,05 до около 7000 мг/день, предпочтительно, от около 0,1 до около 2500 мг/день. В некоторых случаях, уровни доз ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы, не вызывающие каких-либо вредных побочных эффектов, при этом такие большие дозы обычно делятся на несколько меньших доз для введения в течение всего дня.The amount of active compound administered will depend on the subject being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the location of the compound, and the discretion of the attending physician. However, an effective dose will generally range from about 0.001 to about 100 mg per kg of body weight per day, preferably from about 1 to about 35 mg/kg/day, as a single or divided dose. For a 70 kg person this would be from about 0.05 to about 7000 mg/day, preferably from about 0.1 to about 2500 mg/day. In some cases, dose levels below the lower end of the above range may be more than sufficient, while in other cases even larger doses can be used without causing any harmful side effects, with such large doses usually divided into several smaller doses for administration throughout the day.
НаборыSets
Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения входят две или несколько фармацевтических композиций, по меньшей мере, одна из которых содержит соединение в соответствии с изобретением, которые могут быть удобно объединены в виде набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор по изобретению включает две или несколько отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере, одна из которых содержит соединение по изобретению, и средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и подобных.Since it may be desirable to administer a combination of active compounds, for example, for the purpose of treating a particular disease or condition, the present invention includes two or more pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound according to the invention, which can be conveniently combined into in the form of a kit suitable for the joint administration of compositions. Thus, a kit of the invention includes two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of the invention, and means for separately storing said compositions, such as a container, a divided bottle or a divided foil pouch. An example of such a set is the known blister pack used for packaging tablets, capsules and the like.
Набор по изобретению особенно подходит для введения различных дозированных форм, например пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для облегчения комплаентности, набор обычно включает инструкции по применению и может быть снабжен запоминающим устройством.The kit of the invention is particularly suitable for administering different dosage forms, for example oral and parenteral, for administering individual compositions at different dosing intervals, or for titrating individual compositions against each other. To facilitate compliance, the kit usually includes instructions for use and may be equipped with a memory device.
Комбинированная терапияCombination therapy
Используемый в настоящем документе термин «комбинированная терапия» относится к введению соединения по изобретению вместе с, по меньшей мере, одним дополнительным фармацевтическим или лекарственным агентом (например, противораковым агентом, вакциной, антибактериальным агентом, противовирусным агентом или противопаразитарным агентом), либо последовательно, либо одновременно.As used herein, the term “combination therapy” refers to the administration of a compound of the invention together with at least one additional pharmaceutical or drug agent (eg, an anticancer agent, a vaccine, an antibacterial agent, an antiviral agent, or an antiparasitic agent), either sequentially or simultaneously.
Как отмечалось выше, соединения по изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими дополнительными агентами, такими как противораковые агенты. Эффективность соединений по изобретению при некоторых опухолях может быть повышена путем комбинирования с другими одобренными или экспериментальными противораковыми терапиями, например, лучевой терапией, хирургией, химиотерапевтическими агентами, таргетной терапией, агентами, которые ингибируют другие сигнальные пути, которые не регулируются в опухолях, и другими агентами, усиливающими иммунитет, такими как антагонисты PD-1 и подобные.As noted above, the compounds of the invention can be used in combination with one or more additional agents, such as anticancer agents. The effectiveness of the compounds of the invention in some tumors may be enhanced by combination with other approved or investigational anticancer therapies, for example, radiation therapy, surgery, chemotherapeutic agents, targeted therapies, agents that inhibit other signaling pathways that are dysregulated in tumors, and other agents. immune enhancing agents such as PD-1 antagonists and the like.
Когда используется комбинированная терапия, один или несколько дополнительных агентов можно вводить последовательно или одновременно с соединением по изобретению. В одном варианте осуществления, дополнительный агент вводят млекопитающему (например, человеку) перед введением соединения по изобретению. В другом варианте осуществления, дополнительный агент вводят млекопитающему (например, человеку) после введения соединения по изобретению. В другом варианте осуществления, дополнительный агент вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения по изобретению.When combination therapy is used, one or more additional agents can be administered sequentially or simultaneously with a compound of the invention. In one embodiment, the additional agent is administered to the mammal (eg, human) prior to administration of the compound of the invention. In another embodiment, the additional agent is administered to a mammal (eg, human) after administration of a compound of the invention. In another embodiment, the additional agent is administered to a mammal (eg, a human) simultaneously with the administration of a compound of the invention.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, которая содержит количество соединения по изобретению, как определено выше (включая гидраты, сольваты, полиморфы, изомеры, пролекарства и/или метаболиты указанного соединения или его фармацевтически приемлемые соли) в комбинации с одним или несколькими (предпочтительно от одного до трех) противораковыми терапевтическими агентами.The invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment of abnormal cell growth in a mammal, including a human, which contains an amount of a compound of the invention as defined above (including hydrates, solvates, polymorphs, isomers, prodrugs and/or metabolites of the said compound or pharmaceutically acceptable salts thereof) in combination with one or more (preferably one to three) anticancer therapeutic agents.
В конкретных вариантах осуществления, соединение по изобретению можно вводить в комбинации с одним или несколькими: таргетными агентами, такими как ингибиторы киназы PI3, mTOR, PARP, Kras, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, R0R2, EGFR, FGFR, Src/АЫ, RTK/Ras, Мус, Raf, PDGF, АКТ, c-Kit, erbB, CDK2, CDK4, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 или Hsp90, или иммуномодулирующими агентами, такими как антагонисты PD-1, антагонисты PD-L1, антагонисты CTLA-4, агонисты ОХ40, агонисты 4-1 ВВ или агонисты CD80.In specific embodiments, a compound of the invention may be administered in combination with one or more: targeted agents, such as PI3, mTOR, PARP, Kras, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, R0R2, EGFR, FGFR, Src/Al, RTK/Ras, Myc, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK2, CDK4, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 or Hsp90, or immunomodulatory agents such as PD-1 antagonists, PD-L1 antagonists, CTLA-4 antagonists, OX40 agonists, 4-1 BB agonists or CD80 agonists.
В других вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению можно вводить в комбинации со стандартом лечения, таким как тамоксифен, доцетаксел, паклитаксел, цисплатин, капецитабин, гемцитабин, винорелбин, экземестан, летрозол, фулвестрант, анастрозол или трастузумаб.In other embodiments, a compound of the present invention may be administered in combination with a standard of care such as tamoxifen, docetaxel, paclitaxel, cisplatin, capecitabine, gemcitabine, vinorelbine, exemestane, letrozole, fulvestrant, anastrozole, or trastuzumab.
Способы синтезаSynthesis methods
Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и превращениями, которые известны специалистам в данной области техники. Исходные материалы, используемые в настоящем документе, являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами, известными в данной области техники[такими как способы, описанные в стандартных справочниках, таких как Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol.I-XIII (published by Wi1ey-Interscience)]. Предпочтительные способы включают, но не ограничены ими, способы, описанные ниже.The compounds of formula I can be prepared by the methods described below, together with synthetic methods known in the field of organic chemistry, or modifications and transformations known to those skilled in the art. The starting materials used herein are commercially available or can be prepared by conventional methods known in the art [such as those described in standard references such as Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol.I-XIII (published by Wi1ey -Interscience)]. Preferred methods include, but are not limited to, the methods described below.
Во время любой из следующих последовательностей синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как группы, описанные в Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry,,7ohn Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,,7ohn Wiley & Sons, 1991; и Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,,7ohn Wiley & Sons, 1999, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.During any of the following synthetic sequences, it may be necessary and/or desirable to protect sensitive or reactive groups on any of the molecules in question. This can be achieved using conventional protecting groups, such as those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, 7ohn Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 7ohn Wiley & Sons, 1991; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 7ohn Wiley & Sons, 1999, which are incorporated herein by reference.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами реакций, обсуждаемыми в настоящем документе ниже. Если не указано иное, заместители на схемах имеют указанные выше значения.The compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof can be prepared in accordance with the reaction schemes discussed herein below. Unless otherwise noted, substituents in the diagrams have the meanings given above.
Выделение и очистку продуктов осуществляют стандартными методами, известными специалисту в области химии.Isolation and purification of the products is carried out using standard methods known to those skilled in the field of chemistry.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что различные символы, верхние и нижние индексы, используемые в схемах, способах и примерах, используются для удобства представления и/или для отражения порядка, в котором они представлены на схемах, и не предназначены для обязательного соответствия символам, верхним или нижним индексам в прилагаемой формуле изобретения. Кроме того, специалисту в данной области техники будет понятно, что во многих случаях эти соединения представляют собой смеси и энантиомеры, которые можно разделить на различных стадиях схем синтеза с использованием обычных методов, таких как, но не ограничиваясь ими, кристаллизация, хроматография с нормальной фазой, хроматография обращенной фазой и хиральная хроматография, для получения отдельных энантиомеров. Схемы представляют способы, используемые при синтезе соединений по настоящему изобретению. Они никоим образом не ограничивают объем изобретения.One skilled in the art will appreciate that the various symbols, superscripts, and subscripts used in the diagrams, methods, and examples are for convenience of presentation and/or to reflect the order in which they are presented in the diagrams and are not intended to necessarily correspond to the symbols. , superscripts or subscripts in the attached claims. Moreover, one skilled in the art will appreciate that in many cases these compounds are mixtures and enantiomers that can be separated at various stages of the synthesis schemes using conventional methods such as, but not limited to, crystallization, normal phase chromatography , reverse phase chromatography and chiral chromatography, to obtain individual enantiomers. The schemes represent methods used in the synthesis of the compounds of the present invention. They do not limit the scope of the invention in any way.
Соединения по изобретению получают в соответствии с приведенными в настоящем документе типовыми процедурами и их модификациями, известными специалистам в данной области техники.The compounds of the invention are prepared in accordance with the standard procedures described herein and modifications thereof known to those skilled in the art.
В примерах используются следующие сокращения: «Ас» означает ацетил, «АЦН» означает ацетонитрил, «ВОС», «Boc» или «boc» означает N-трет-бутоксикарбонил, «Bu» означает бутил, «tBu» означает трет-бутил, «ДХМ» (CH2Cl2) означает метиленхлорид, «ди» означает диастереомерный избыток, «ДМФ» означает N,N-диметилформамид, «ДМСО» означает диметилсульфоксид, «эи» означает энантиомерный избыток, «Et» означает этил, «EtOAc» означает этилацетат, «EtOH» означает этанол, «i-Pr» или «iPr» означает изопропил, «Ме» означает метил, «МеОН» означает метанол, «МС» означает масс-спектрометрию, «МТБЭ» означает метил-трет-бутиловый эфир, «Ph» означает фенил, «ТГФ» означает тетрагидрофуран, «СЖХ» означает сверхкритическую жидкостную хроматографию, «ТСХ» означает тонкослойную хроматографию, «Rf» означает коэффициент удержания, «~» означает приблизительно, «КТ» означает комнатную температуру, которая включает температуру окружающей среды (обычно от 20°С до 25°С), «ч» означает часы, «мин» означает минуты, «экв» означает эквиваленты, «насыщ.» значит насыщенный.The following abbreviations are used in the examples: "Ac" means acetyl, "ACN" means acetonitrile, "BOC", "Boc" or "boc" means N-tert-butoxycarbonyl, "Bu" means butyl, "tBu" means tert-butyl, "DCM" (CH 2 Cl 2 ) means methylene chloride, "di" means diastereomeric excess, "DMF" means N,N-dimethylformamide, "DMSO" means dimethyl sulfoxide, "ee" means enantiomeric excess, "Et" means ethyl, "EtOAc"" means ethyl acetate, "EtOH" means ethanol, "i-Pr" or " i Pr" means isopropyl, "Me" means methyl, "MeOH" means methanol, "MS" means mass spectrometry, "MTBE" means methyl tert -butyl ether, "Ph" means phenyl, "THF" means tetrahydrofuran, "SLC" means supercritical liquid chromatography, "TLC" means thin layer chromatography, "Rf" means retention factor, "~" means approximately, "RT" means room temperature , which includes the ambient temperature (usually 20°C to 25°C), "h" means hours, "min" means minutes, "eq" means equivalents, "sat." means saturated.
Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными в общих способах, представленных ниже, или их обычными модификациями. Если не указано иное, заместители в способах являются такими, как определено в настоящем документе. Хотя R4 находится в соединениях формулы I, из промежуточных соединений, используемых в соответствующем пути синтеза, будет ясно, является ли R4 R4-i или R4-ii. Настоящее изобретение также охватывает любой один или несколько из этих способов получения соединений формулы I в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, используемым в нем. Специалисту в данной области техники понятно, что следующие реакции можно охлаждать, нагревать термически, нагревать под действием микроволнового излучения или проводить в условиях проточной химии. Кроме того, будет понятно, что может быть необходимо или желательно проводить превращения в порядке, отличном от порядка, описанного в способах, или модифицировать одно или несколько превращений для получения желаемого соединения по изобретению.The compounds of formula I can be prepared by the methods described in the general methods presented below, or by conventional modifications thereof. Unless otherwise indicated, substituents in the methods are as defined herein. Although R 4 is found in compounds of formula I, it will be clear from the intermediates used in the appropriate synthetic route whether R 4 is R 4 -i or R 4 -ii. The present invention also covers any one or more of these methods for preparing the compounds of Formula I, in addition to any new intermediates used therein. One skilled in the art will appreciate that the following reactions can be cooled, thermally heated, microwave heated, or carried out under flow chemistry conditions. In addition, it will be understood that it may be necessary or desirable to carry out the transformations in an order different from the order described in the methods, or to modify one or more transformations to obtain the desired compound of the invention.
Способ АMethod A
Способ А представляет собой получение соединений формулы I, где R3b представляет собой водород. В способе А, перекрестное сочетание или нуклеофильное ароматическое замещение между необходимым партнером сочетания или амином, при условии, что R1 имеет значения, указанные в формуле I (или его защищенном варианте), дает А-2. Для дихлорпиридина формулы А-1 V представляет собой N(CH3)2, ОН, пиперидин, морфолин, ОМе, OEt или OiPr. Затем форматирование А-2 дает альдегид А-3. Последующая конденсация с сульфинамидом Эллмана дает соединение формулы А-4. Восстановление и опосредованная основанием циклизация соединения формулы А-4 дает соединение формулы А-5. Альтернативно, соединение формулы I, где R1 представляет собой циклопропилметил, соединение формулы А-5. может быть получено с использованием способа синтеза, описанного для получения промежуточного соединения 15с, описанного в настоящем документе. На следующей стадии, опосредованное иридием и никелем декарбоксилативное окислительно-восстановительное сочетание под действием света между хлорпиридином формулы А-5 и карбоновой кислотой формулы А-6 дает соединение формулы А-7. На этой стадии, заместитель R3a в А-6 должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте. Кроме того, заместитель R7 и R8 может представлять собой Н, Boc, альтернативную защитную группу или алкил; или, альтернативно, заместители R3a и R8 могут быть частью циклической системы, как это желательно в конечном продукте формулы I. Сочетание соединения формулы А-7 с бромпиридинтриазолом А-8 в присутствии палладиевого или медного катализа с последующим отщеплением любой защитной группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-c]пиридин-1-он формулы I. На этой стадии, заместитель R4N в А-8 должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте.Method A is the preparation of compounds of formula I wherein R 3b is hydrogen. In Method A, cross-coupling or nucleophilic aromatic substitution between the desired coupling partner or amine, provided that R 1 is as defined in Formula I (or a protected variant thereof), gives A-2. For dichloropyridine of formula A-1, V is N(CH 3 ) 2 , OH, piperidine, morpholine, OMe, OEt or OiPr. Formatting A-2 then produces aldehyde A-3. Subsequent condensation with Ellman's sulfinamide gives the compound of formula A-4. Reduction and base-mediated cyclization of the compound of formula A-4 gives the compound of formula A-5. Alternatively, a compound of formula I, wherein R 1 is cyclopropylmethyl, a compound of formula A-5. can be prepared using the synthetic method described for the preparation of intermediate 15c described herein. In the next step, an iridium-nickel mediated decarboxylative redox coupling under the influence of light between a chloropyridine of formula A-5 and a carboxylic acid of formula A-6 gives the compound of formula A-7. At this stage, the R 3a substituent in A-6 must be the same group as is required in the final product of Formula I or a protected variant thereof. In addition, the substituent of R 7 and R 8 may be H, Boc, an alternative protecting group or alkyl; or, alternatively, the substituents R 3a and R 8 may be part of a cyclic system, as desired in the final product of formula I. Coupling of a compound of formula A-7 with bromopyridine triazole A-8 in the presence of palladium or copper catalysis followed by removal of any protecting group(s) ) under standard conditions gives the pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula I. At this stage, the R 4N substituent in A-8 must be the same group as that required in the final product of formula I or a protected variant thereof .
Гидразинолиз бромпиридинового эфира А-9 (J. Med. Chem., 60(2), 722-748; 2017) с последующей реакцией соответствующего гидразида А-10 с диметилацеталем диметилформамида дает формамидин А-11. Конденсация формамидина А-11 с амином дает триазол А-8.Hydrazinolysis of bromopyridine ester A-9 (J. Med. Chem., 60(2), 722-748; 2017) followed by reaction of the corresponding hydrazide A-10 with dimethylformamide dimethyl acetal gives formamidine A-11. Condensation of formamidine A-11 with an amine gives triazole A-8.
Способ ВMethod B
Способ В представляет собой получение соединений формулы I, где R3a и R3b представляют собой водород. На первой стадии способа В, из соединения формулы А-3 (V=N(CH3)2, ОН, пиперидин, морфолин, ОМе, OEt или OiPr) перекрестное сочетание Негиши с необходимым аминоалкилцинкатом дает соединение формулы В-1. На этой стадии, заместители R7 и R8 представляют собой либо Н, либо алкил, представленный в формуле I, или Boc, или альтернативную защитную группу. Последующая конденсация с сульфонамидом Эллмана, восстановление и опосредованная основанием циклизация дают соединение формулы В-2. Сочетание с бромпиридинтриазолом В-3 в присутствии палладиевого или медного катализа и последующим отщеплением любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-c]пиридин-1-он формулы I. На этой стадии, заместитель R4D формулы В-3 должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте.Method B is the preparation of compounds of formula I wherein R 3a and R 3b are hydrogen. In the first step of Method B, from a compound of formula A-3 (V=N(CH 3 ) 2 , OH, piperidine, morpholine, OMe, OEt or OiPr), Negishi cross-coupling with the desired aminoalkyl zincate gives the compound of formula B-1. At this stage, the substituents R 7 and R 8 are either H or alkyl as represented in Formula I, or Boc, or an alternative protecting group. Subsequent condensation with Ellman's sulfonamide, reduction and base-mediated cyclization gives the compound of formula B-2. Coupling with bromopyridine triazole B-3 in the presence of palladium or copper catalysis and subsequent elimination of any protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula I. At this stage , the R 4D substituent of Formula B-3 must be the same group as is required in the final product of Formula I or a protected variant thereof.
Пактам формулы В-4 превращают в О-алкилимидат формулы В-5. На этой стадии, заместитель R4D формулы В-4 должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте. Циклизация O-алкилимидата формулы В-5 с ацилгидразином формулы А-10 дает соединение формулы В-3.Pactam of formula B-4 is converted to the O-alkylimidate of formula B-5. At this stage, the R 4D substituent of Formula B-4 must be the same group as is required in the final product of Formula I or a protected variant thereof. Cyclization of the O-alkylimidate of formula B-5 with the acylhydrazine of formula A-10 gives the compound of formula B-3.
Способ СMethod C
Способ С представляет собой получение соединений формулы I, где R3b представляет собой метил. На первой стадии способа С, опосредованное палладием перекрестное сочетание соединения формулы А-5 и сложного эфира бороновой кислоты формулы С-1 с последующим опосредованным железом гидроазидированием олефина или алкена, восстановлением и необязательной защитой полученного амина, дает соединение формулы С-2. На этой стадии, заместитель R3a формулы С-1 и заместитель R1 формулы А-5 должны быть такими, как представлено в желаемом продукте формулы I или его защищенном варианте. Перекрестное сочетание соединения формулы С-2 с бромпиридинтриазолом А-8 при катализе палладием или медью с последующим отщеплением любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы I. На этой стадии, заместитель R4N в А-8 должен быть представлен той же группой, которая требуется в R4 конечного продукта формулы I или ее защищенного варианта.Method C is the preparation of compounds of formula I wherein R 3b is methyl. In the first step of Method C, palladium-mediated cross-coupling of a compound of formula A-5 and a boronic acid ester of formula C-1, followed by iron-mediated hydroazidation of the olefin or alkene, reduction and optional protection of the resulting amine, yields a compound of formula C-2. At this stage, the R 3a substituent of formula C-1 and the R 1 substituent of formula A-5 must be as presented in the desired product of formula I or a protected variant thereof. Cross-coupling of the compound of formula C-2 with bromopyridine triazole A-8 under palladium or copper catalysis followed by elimination of any protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula I. At this stage, the R 4N substituent in A-8 must be the same group that is required in the R 4 of the final product of Formula I or a protected variant thereof.
Способ DMethod D
Способ D представляет получение соединений формулы I, где R3b представляет собой метил. На первой стадии способа D, сочетание соединения формулы С-2 с бромпиридином D-1 в присутствии медного или палладиевого катализа дает соединение формулы D-2. На этой стадии заместители R1, R7, R8 и R3a С-2 и заместитель R4C D-1 должны быть представлены одной и той же группой, которая требуется в конечном продукте D-3 или его защищенном варианте. На этой стадии, R7 и/или R8 также необязательно могут быть представлены защитными группами. Реакция соединения формулы D-2 с необходимым амином дает соединение формулы D-3. На этой стадии, заместитель R4N должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте, D-3, или его защищенном варианте. Отщепление любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в соединении формулы D-3 в конечном итоге дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы IA.Method D is the preparation of compounds of formula I wherein R 3b is methyl. In the first step of Method D, the combination of a compound of formula C-2 with bromopyridine D-1 in the presence of copper or palladium catalysis produces a compound of formula D-2. At this stage, the substituents R 1 , R 7 , R 8 and R 3a C-2 and the substituent R 4C D-1 must be represented by the same group that is required in the final product D-3 or a protected variant thereof. At this stage, R 7 and/or R 8 may also optionally be represented by protecting groups. Reaction of the compound of formula D-2 with the necessary amine gives the compound of formula D-3. At this stage, the R 4N substituent must be the same group as is required in the final product, D-3, or a protected variant thereof. Cleavage of any protecting group(s) in the compound of formula D-3 ultimately yields the pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula IA.
Чтобы получить соединение формулы D-1, соединение формулы А-10 подвергают реакции с соответствующим ацилхлоридом с получением соединения формулы D-4. На этой стадии, заместитель R4C ацилхлорида представляет собой такой, как представлен в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте. Циклизация соединения формулы D-4 дает соединение формулы D-1.To prepare the compound of formula D-1, the compound of formula A-10 is reacted with the appropriate acyl chloride to yield the compound of formula D-4. At this stage, the R 4C acyl chloride substituent is as represented in the final product of Formula I or a protected variant thereof. Cyclization of the compound of formula D-4 gives the compound of formula D-1.
Способ ЕMethod E
Способ Е представляет собой получение соединений формулы I, где R3b представляет собой водород. На первой стадии способа Е, либоMethod E is the preparation of compounds of formula I wherein R 3b is hydrogen. In the first stage of method E, either
i. Опосредованное палладием перекрестное сочетание между соединением формулы А-5 и трибутил(1-этоксивинил)оловом с последующим гидролизом винилового эфира дает кетон формулы Е-1, где заместитель R3a должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I, либоi. Palladium-mediated cross-coupling between a compound of formula A-5 and tributyl(1-ethoxyvinyl)tin, followed by hydrolysis of the vinyl ester, gives the ketone of formula E-1, where the substituent R 3a must be the same group as required in the final product of formula I, or
ii. Опосредованное палладием перекрестное сочетание между соединением формулы А-5 и цианидом цинка с последующей реакцией с алкильным реагентом Гриньяра дает кетон формулы Е-1, где заместитель R3a должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I.ii. Palladium-mediated cross-coupling between a compound of formula A-5 and zinc cyanide followed by reaction with an alkyl Grignard reagent produces a ketone of formula E-1, where the substituent R 3a must be the same group required in the final product of formula I.
На этой стадии, заместитель R1 в А-5 должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте.At this stage, the R 1 substituent in A-5 must be the same group as is required in the final product of Formula I or a protected variant thereof.
Из соединения формулы Е-1, либоFrom a compound of formula E-1, or
i. Восстановление кетона с последующей активацией в виде мезилата или хлорида, заменой азидом и восстановлением и необязательной защитой дает соединение формулы А-7 (R7 и R8 оба представляют собой Н или R7 представляет собой Н, и R8 представляет собой Boc или альтернативную защитную группу), либоi. Reduction of the ketone followed by activation as a mesylate or chloride, replacement with an azide and reduction and optional protection gives a compound of formula A-7 (R 7 and R 8 are both H or R 7 is H and R 8 is Boc or an alternative protecting group), or
ii. Восстановление кетона с последующей активацией в виде мезилата или хлорида, замещением алкиламином и необязательной защитой дает соединение формулы А-7 (R7 и/или R8 представляют собой Н, алкил, Boc или альтернативную защитную группу), либоii. Reduction of the ketone followed by activation as a mesylate or chloride, substitution with an alkylamine and optional protection provides a compound of formula A-7 (R 7 and/or R 8 is H, alkyl, Boc or an alternative protecting group), or
iii. Конденсация с сульфинамидом с последующим восстановлением дает соединение формулы А-7 (R7 представляет собой Н и R8 представляет собой SOtBu).iii. Condensation with sulfinamide followed by reduction gives the compound of formula A-7 (R 7 is H and R 8 is SOtBu).
Сочетание соединения формулы А-7 с бромпиридинтриазолом А-8 в присутствии палладиевого или медного катализа с последующим отщеплением любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-c]пиридин-1-он из формулы I. На этой стадии, заместитель R4N в А-8 должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте, в пределах R4.Coupling of the compound of formula A-7 with bromopyridine triazole A-8 in the presence of palladium or copper catalysis, followed by elimination of any protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one from Formula I. At this stage, the R 4N substituent in A-8 must be the same group as is required in the final product of Formula I or a protected variant thereof, within R 4 .
Способ FMethod F
Способ F представляет собой получение соединений формулы I, где R3b представляет собой водород. В способе F, сочетание соединения формулы А-7 с бромпиридинтриазолом В-3 в присутствии палладиевого или медного катализа с последующим отщеплением любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он из формулы I. На этой стадии, заместитель R4C в В-3 и заместители R1, R7, R8 и R3a формулы А-7 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте. На этой стадии, заместители R7 и/или R8 формулы А-7 также могут быть представлены Boc или другой защитной группой.Method F is the preparation of compounds of formula I wherein R 3b is hydrogen. In Method F, coupling a compound of Formula A-7 with bromopyridine triazole B-3 in the presence of palladium or copper catalysis followed by elimination of any protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridinium- 1-one from Formula I. At this stage, the R 4C substituent in B-3 and the R 1 , R 7 , R 8 and R 3a substituents of Formula A-7 must be represented by the same group that is required in the final product of Formula I or its protected version. At this stage, the R 7 and/or R 8 substituents of formula A-7 may also be represented by Boc or another protecting group.
Способ GMethod G
Способ G представляет собой получение соединений формулы I, где R3b представляет собой водород. На первой стадии способа G, бромпиридин формулы D-1 подвергают реакции с необходимым амином с получением соединения формулы G-1. На этой стадии, заместители R4C и R4N должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте. Сочетание соединения формулы G-1 с соединением А-7 в присутствии палладиевого или медного катализа с последующим отщеплением любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы I. На этой стадии, заместители R1, R7, R8 и R3a формулы А-7 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте. На этой стадии, заместители R7 и/или R8 формулы А-7 также могут быть представлены Boc или другой защитной группой.Method G is the preparation of compounds of formula I wherein R 3b is hydrogen. In the first step of Method G, the bromopyridine of formula D-1 is reacted with the desired amine to produce the compound of formula G-1. At this stage, the substituents R 4C and R 4N must be the same group as required in the final product of Formula I or a protected variant thereof. Coupling of a compound of formula G-1 with compound A-7 in the presence of palladium or copper catalysis followed by elimination of any protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula I. At this stage, the substituents R 1 , R 7 , R 8 and R 3a of Formula A-7 must be the same group as is required in the final product of Formula I or a protected variant thereof. At this stage, the R 7 and/or R 8 substituents of formula A-7 may also be represented by Boc or another protecting group.
Способ НMethod H
Способ Н представляет собой получение соединений формулы I, где R3b представляет собой метил. На первой стадии способа Н, сочетание соединения формулы С-2 с бромпиридинтриазолом В-3 при катализе палладием или медью с последующим отщеплением любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-c]пиридин-1-он формулы I. На этой стадии, заместители R1, R7, R8 и R3a в С-2 и заместитель R4D в В-3 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте. R7 и/или R8 формулы С-2 также необязательно могут быть представлены защитной группой на этой стадии.Method H is the preparation of compounds of formula I wherein R 3b is methyl. In the first step of Method H, the combination of a compound of formula C-2 with bromopyridine triazole B-3 under palladium or copper catalysis followed by elimination of any protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridine -1-one of formula I. At this stage, the substituents R 1 , R 7 , R 8 and R 3a in C-2 and the substituent R 4D in B-3 must be represented by the same group that is required in the final product of formula I or its protected version. R 7 and/or R 8 of formula C-2 may also optionally be represented by a protecting group at this stage.
Способ IMethod I
Способ I представляет собой получение соединений формулы I, где R3b представляет собой метил. На первой стадии способа I, сочетание соединения формулы С-2 с бромпиридинтриазолом G-1 в присутствии палладиевого или медного катализа с последующим отщеплением любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы I, где R3b представляет собой метил. На этой стадии, заместители Rl, R7, R8 и R3a С-2 и заместители R4C и R4N G-1 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте, формула I или его защищенном варианте. R7 и/или R8 формулы С-2 также необязательно могут быть представлены защитной группой на этой стадии.Method I is the preparation of compounds of formula I wherein R 3b is methyl. In the first step of Method I, coupling of a compound of formula C-2 with bromopyridine triazole G-1 in the presence of palladium or copper catalysis followed by elimination of any protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c] pyridin-1-one of formula I, where R 3b represents methyl. At this stage, the Rl, R 7 , R 8 and R 3a C-2 substituents and the R 4C and R 4N G-1 substituents must be the same group as is required in the final product, Formula I or a protected variant thereof. R 7 and/or R 8 of formula C-2 may also optionally be represented by a protecting group at this stage.
Способ,7Method 7
Способ,7 представляет получение соединений формулы I, где R3b представляет собой водород. На первой стадии способа,7, спирт формулы,7-1 защищают с получением соединения формулы,7-2 (например, X=OTBDMS). Соединение формулы,7-2 превращают в O-алкилимидат формулы,7-3. Циклизация О-алкилимидата формулы,7-3 с ацилгидразином формулы А-10 дает соединение формулы,7-4. Соединение формулы,7-4 подвергают сочетанию с соединением формулы А-7 в атмосфере палладия или меди с последующим отщеплением любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях с получением пирроло[3,4-с]пиридина-1-он из формулы I. На этой стадии, заместители R1, R7, R8 и R3a в А-7 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте. На этой стадии, заместители R7 и/или R8 формулы А-7 также могут быть необязательно представлены защитной группой.Method 7 is the preparation of compounds of formula I wherein R 3b is hydrogen. In the first step of process 7, the alcohol of formula 7-1 is protected to produce a compound of formula 7-2 (eg, X=OTBDMS). The compound of formula 7-2 is converted to the O-alkylimidate of formula 7-3. Cyclization of an O-alkylimidate of formula 7-3 with an acylhydrazine of formula A-10 gives the compound of formula 7-4. The compound of formula 7-4 is coupled with a compound of formula A-7 under a palladium or copper atmosphere, followed by removal of any protecting group(s) under standard conditions to yield pyrrolo[3,4-c]pyridine-1 -one from Formula I. At this stage, the substituents R 1 , R 7 , R 8 and R 3a in A-7 must be the same group as required in the final product of Formula I or a protected variant thereof. At this stage, the R 7 and/or R 8 substituents of formula A-7 may also optionally be represented by a protecting group.
Альтернативно, для получения соединений формулы I, где R4 представляет собой R4-ii и R4D представляет собой алкил, замещенный атомом F (Х=фтор), из соединения формулы,7-4 (X представляет собой защищенную гидроксильную группу), отщепление защитной группы предлагает соединение формулы,7-4, где X представляет собой гидрокси. Затем спирт можно превратить в алкилфторид с получением соединения формулы,7-4, где X представляет собой фтор.Alternatively, to prepare compounds of formula I wherein R 4 is R 4 -ii and R 4D is an F-substituted alkyl (X=fluorine) from a compound of formula 7-4 (X is a protected hydroxyl group), elimination The protecting group suggests a compound of formula 7-4, where X represents hydroxy. The alcohol can then be converted to an alkyl fluoride to give a compound of formula 7-4 wherein X is fluorine.
Способ KMethod K
Способ K представляет собой получение соединений формулы I, где R3a и R3b представляют собой водород. В способе K, соединение формулы,7-4 (X представляет собой фтор) подвергается сочетанию с соединением формулы В-2 при катализе палладием или медью с последующим отщеплением защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях с получением пирроло[3,4-с]пиридин-1-она формулы I. На этой стадии, заместители R1, R7 и R8 в В-2 и заместитель X в формуле,7-4 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте. R7 и/или R8 формулы В-2 также необязательно могут быть представлены защитной группой на этой стадии.Method K is the preparation of compounds of formula I wherein R 3a and R 3b are hydrogen. In Method K, a compound of formula 7-4 (X is fluorine) is coupled with a compound of formula B-2 under palladium or copper catalysis, followed by removal of the protecting group(s) under standard conditions to give pyrrolo[3,4 -c]pyridin-1-one of formula I. At this stage, the substituents R 1 , R 7 and R 8 in B-2 and the substituent X in formula 7-4 must be represented by the same group that is required in the final product of the formula I or its protected version. R 7 and/or R 8 of formula B-2 may also optionally be represented by a protecting group at this stage.
Способ LMethod L
На первой стадии способа L, соединение формулы L-1 подвергают олефинированию по Виттигу с получением соединения формулы L-2. Восстановление и последующее омыление соединения формулы L-2 дает соединение формулы L-3. На этих стадиях, заместитель R4D в L-1 и заместители R4D и R4F в L-2 и L-3, а также последующие промежуточные продукты представлены в конечном продукте формулы I (как в R4) или его защищенном варианте. Альтернативно, некоторые соединения формулы L-3 являются коммерчески доступными. На следующей стадии, соединение формулы L-3 подвергают реакции с соединением формулы А-10 с получением соединения формулы L-4. Циклизация соединения формулы L-4 дает оксадиазол формулы L-5. Последующая циклизация, которой предшествует термическое или кислотное снятие защиты с соединения формулы L-5, дает соединение формулы L-6. Соединение формулы L-6 подвергают сочетанию с соединением формулы А-7, В-2 или С-2 в присутствии палладия или меди с последующим отщеплением любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях с получением пирроло[3,4-с]пиридин-1-она формулы I. Заместители R1, R2, R3a и R3b формулы I зависят от их определений в предыдущих способах для А-7, В-2 или С-2 или их защищенных вариантов.In the first step of Method L, the compound of formula L-1 is subjected to a Wittig olefination to produce the compound of formula L-2. Reduction and subsequent saponification of the compound of formula L-2 gives the compound of formula L-3. In these steps, the R 4D substituent in L-1 and the R 4D and R 4F substituents in L-2 and L-3, as well as subsequent intermediates, are present in the final product of Formula I (as in R 4 ) or a protected variant thereof. Alternatively, certain compounds of Formula L-3 are commercially available. In the next step, the compound of formula L-3 is reacted with a compound of formula A-10 to produce the compound of formula L-4. Cyclization of the compound of formula L-4 gives the oxadiazole of formula L-5. Subsequent cyclization, preceded by thermal or acidic deprotection of the compound of formula L-5, gives the compound of formula L-6. A compound of formula L-6 is coupled with a compound of formula A-7, B-2 or C-2 in the presence of palladium or copper, followed by removal of any protecting group(s) under standard conditions to yield pyrrolo[3, 4-c]pyridin-1-one of formula I. The substituents R 1 , R 2 , R 3a and R 3b of formula I depend on their definitions in the previous methods for A-7, B-2 or C-2 or protected variants thereof.
Способ МMethod M
Способ М представляет собой получение соединений формулы I, где R3a и R3b представляют собой водород. В способе М, сочетание соединения формулы В-2 с бромпиридинтриазолом А-8 при катализе палладием или медью дает защищенный пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы I. На этой стадии, заместители R1, R7 и R8 формулы В-2 и заместитель R4N формулы А-8 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I, или его защищенном варианте, или в виде защитной группы (например, R7=Boc). Отщепление любой(ых) защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы I.Method M is the preparation of compounds of formula I wherein R 3a and R 3b are hydrogen. In Method M, the combination of the compound of formula B-2 with bromopyridine triazole A-8 under palladium or copper catalysis gives the protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula I. At this stage, the substituents R 1 , R 7 and R 8 of Formula B-2 and the R 4N substituent of Formula A-8 must be the same group as required in the final product of Formula I, or a protected variant thereof, or as a protecting group (eg, R 7 =Boc). Cleavage of any protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula I.
Получение синтетических промежуточных соединенийPreparation of synthetic intermediates
Для промежуточных соединений и примеров, приготовленных в настоящем документе, где стереохимия известна, стереохимия является такой, как показано, и название обозначает конкретную стереохимию, такую как (R) или (S). Приведенная в настоящем документе стереохимия известна, поскольку соединение было синтезировано из известных хиральных исходных материалов или рацемических смесей, и стереохимия некоторых примеров или промежуточных соединений была подтверждена с использованием рентгеновской кристаллографии. В случае последнего, стереохимия других примеров или промежуточных соединений затем будет выведена на основе известной хиральности вышеупомянутых примеров или промежуточных соединений и пути синтеза. Если стереохимия неизвестна, но энантиомеры разделены, «or1» или «or2» относится к хиральному атому углерода. В названии, углерод с разрешенным, но не подтвержденным стереохимическим центром обозначен символом «ξ». Связь, изображенная в этом углероде, является представлением стереохимии; это означает, что углерод будет иметь эту конфигурацию связи (сплошной клин) или противоположную конфигурацию (заштрихованный клин). См., например, пример 6а и пример 6b. Рацемические соединения обозначены аннотацией «@1» и связь изображена как определенная стереохимия, означающая, что углерод будет иметь эту конфигурацию связи (сплошной клин) и противоположную конфигурацию (заштрихованный клин). См., например, промежуточное соединение 15.For intermediates and examples prepared herein, where the stereochemistry is known, the stereochemistry is as shown and the name indicates the specific stereochemistry, such as (R) or (S). The stereochemistry reported herein is known because the compound was synthesized from known chiral starting materials or racemic mixtures, and the stereochemistry of certain examples or intermediates was confirmed using x-ray crystallography. In the case of the latter, the stereochemistry of other examples or intermediates will then be inferred based on the known chirality of the above examples or intermediates and the synthetic route. If the stereochemistry is unknown but the enantiomers are separated, "or1" or "or2" refers to the chiral carbon atom. In the name, a carbon with a resolved but not confirmed stereochemical center is designated by the symbol "ξ". The bond depicted at this carbon is a representation of stereochemistry; this means that the carbon will have this bond configuration (solid wedge) or the opposite configuration (shaded wedge). See, for example, example 6a and example 6b. Racemic compounds are indicated by the annotation “@1” and the bond is depicted as a specific stereochemistry, meaning that the carbon will have this bond configuration (solid wedge) and the opposite configuration (shaded wedge). See, for example, intermediate 15.
Промежуточное соединение 1: 2-бром-6-(4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридинIntermediate 1: 2-bromo-6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
Стадия 1: 6-бромпиридин-2-карбогидразид (1а)Step 1: 6-bromopyridine-2-carbohydrazide (1a)
К раствору метил-6-бром-2-пиридинкарбоксилата (16,0 г, 74,0 ммоль) в МеОН (120 мл) добавляют моногидрат гидразина (5,23 г, 88,8 ммоль, 85%) и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Полученный раствор концентрируют примерно до половины объема и затем растирают, добавляя 40 мл метил-трет-бутилового эфира и перемешивая в течение 10 мин. Полученное белое твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1а) (15 г, 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,82 (шс, 1Н), 8,13 (дд, J=0,9, 7,5 Гц, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,64 (дд, J=0,9, 8,0 Гц, 1Н), 4,08 (шс, 2Н). m/z (ИЭР) для (C6H6BrN3O) 217,5 (М+Н)+.To a solution of methyl 6-bromo-2-pyridinecarboxylate (16.0 g, 74.0 mmol) in MeOH (120 mL) was added hydrazine monohydrate (5.23 g, 88.8 mmol, 85%) and the mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting solution is concentrated to approximately half the volume and then triturated by adding 40 ml of methyl tert-butyl ether and stirring for 10 minutes. The resulting white solid was filtered and dried in vacuo to give the title compound (1a) (15 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.82 (bs, 1H), 8.13 (dd, J=0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.64 (dd, J=0.9, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (shs, 2H). m/z (IER) for (C 6 H 6 BrN 3 O) 217.5 (M+H) + .
Стадия 2: N'-[(6-бромпиридин-2-ил) карбонил]-N,N-диметилгидразоноформамид (1b)Step 2: N'-[(6-bromopyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylhydrazonoformamide (1b)
Раствор 6-бромпиридин-2-карбогидразида (1a) (15,0 г, 69,4 ммоль) в диметилацетале диметилформамида (80 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 часов. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. К этому остатку добавляют метил-трет-бутиловый эфир (60 мл) и перемешивают в течение 40 мин. Полученное желтое твердое вещество фильтруют и сушат с получением указанного в заголовке соединения (1b) (16 г, 85%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,74 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,01-7,97 (м, 1Н), 7,91 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=1,0, 7,8 Гц, 1Н), 2,84 (с, 6Н). m/z (ИЭР) для (C9H11BrN4O) 272,7 (М+Н)+.A solution of 6-bromopyridine-2-carbohydrazide (1a) (15.0 g, 69.4 mmol) in dimethylformamide dimethyl acetal (80 ml) was stirred at 80°C for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. To this residue was added methyl tert-butyl ether (60 ml) and stirred for 40 minutes. The resulting yellow solid was filtered and dried to give the title compound (1b) (16 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H). m/z (ESI) for (C 9 H 11 BrN4O) 272.7 (M+H) + .
Стадия 3: Промежуточное соединение 1Stage 3: Intermediate 1
В колбу загружают N'-[(6-бромпиридин-2-ил) карбонил]-N,N-диметилгидразоноформамид (1b) (2,0 г, 7,4 ммоль), этиламин (0,5 мл, 333 мг, 7,4 ммоль), уксусную кислоту (3 мл) и MeCN (15 мл, 0,5 М). Раствор нагревают в течение 16 ч при 95°С. Добавляют EtOAc (10 мл) и H2O (10 мл). Добавляют твердый K2CO3 до тех пор, пока рН водного слоя не станет ~рН 8. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток суспендируют с EtOAc (0,3 мл) и петролейным эфиром (3 мл) в течение 5 мин. Твердые вещества собирают фильтрацией с получением промежуточного соединения 1 (1,5 г, 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (с, 1Н), 8,19 (дд, J=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,99-7,90 (м, 1Н), 7,79 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 4,47 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3Н); m/z (ХИАД+) для (C9H9BrN4), 252,7 (М+Н)+.The flask was charged with N'-[(6-bromopyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylhydrazonoformamide (1b) (2.0 g, 7.4 mmol), ethylamine (0.5 ml, 333 mg, 7 .4 mmol), acetic acid (3 ml) and MeCN (15 ml, 0.5 M). The solution is heated for 16 hours at 95°C. Add EtOAc (10 ml) and H 2 O (10 ml). Add solid K 2 CO 3 until the pH of the aqueous layer becomes ~pH 8. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with EtOAc (3×30 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue is suspended with EtOAc (0.3 ml) and petroleum ether (3 ml) for 5 min. The solids were collected by filtration to give Intermediate 1 (1.5 g, 80%) as a pale yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 8.19 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.99-7.90 ( m, 1H), 7.79 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.47 (kv, J=7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7 ,2 Hz, 3H); m/z (CIAD+) for (C 9 H 9 BrN 4 ), 252.7 (M+H) + .
Промежуточное соединение 2: (5S)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазолIntermediate 2: (5S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
Стадия 1: трет-бутил {(2S)-5-[2-(6-бромпиридин-2-карбонил)гидразинил]-5-оксопентан-2-ил}карбамат (2а)Step 1: tert-butyl {(2S)-5-[2-(6-bromopyridin-2-carbonyl)hydrazinyl]-5-oxopentan-2-yl}carbamate (2a)
Раствор (4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пентановой кислоты (600 мг, 2,76 ммоль) в ТГФ (13,8 мл, 0,2 М) охлаждают до 0°С. Раствор ангидрида пропилфосфоновой кислоты (50% раствор в EtOAc, 3,62 мл, 6,08 ммоль) добавляют к раствору при 0°С, после чего баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют N,N-диизопропилэтиламин (2,89 мл, 16,6 ммоль) и 6-бромпиколиногидразид (656 мг, 3,04 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию гасят водой (15 мл) и переносят в делительную воронку с EtOAc (20 мл). Слои разделяют, и органическую фазу последовательно промывают 20% лимонной кислотой (20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Затем органический экстракт сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (2а) (1,07 г, выход 93%) в виде не совсем белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,76 (шс, 1Н), 9,36 (шс, 1Н), 8,15 (дд, J=0,9, 7,5 Гц, 1Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 4,45 (шд, J=1,0 Гц, 1Н), 3,91 (шс, 1Н), 2,47-2,35 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,75-1,66 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 3Н). ЖХМС m/z (ХИАД) для (C11H15BrN4O2), 315,0 (М+Н-Вос)+.A solution of (4S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentanoic acid (600 mg, 2.76 mmol) in THF (13.8 mL, 0.2 M) was cooled to 0°C. A solution of propylphosphonic anhydride (50% solution in EtOAc, 3.62 mL, 6.08 mmol) was added to the solution at 0° C., after which the bath was removed and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. N,N-Diisopropylethylamine (2.89 mL, 16.6 mmol) and 6-bromopicolinohydrazide (656 mg, 3.04 mmol) were then added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 22 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is quenched with water (15 ml) and transferred to a separatory funnel with EtOAc (20 ml). The layers are separated and the organic phase is washed successively with 20% citric acid (20 ml), saturated NaHCO 3 solution (20 ml) and brine (20 ml). The organic extract was then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the title compound (2a) (1.07 g, 93% yield) as an off-white solid which was used without further purification. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.76 (brs, 1H), 9.36 (brs, 1H), 8.15 (dd, J=0.9, 7.5 Hz, 1H), 7 .77-7.71 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 4.45 (shd, J=1.0 Hz, 1H), 3.91 (shs, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1. 22 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS m/z (CIAD) for (C 11 H 15 BrN 4 O 2 ), 315.0 (M+H-Boc) + .
Стадия 2: трет-бутил {(2S)-4-[5-(6-бромпиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бутан-2-ил}карбамат (2b)Step 2: tert-butyl {(2S)-4-[5-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butan-2-yl}carbamate (2b)
К раствору трет-бутил {[2S)-5-[2-(6-бромпиридин-2-карбонил)гидразинил]-5-оксопентан-2-ил}карбамата (2а) (290 мг, 0,698 ммоль) в ДХМ (2,8 мл, 0,25 М) добавляют триэтиламин (0,292 мл, 2,09 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (160 мг, 0,838 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Добавляют этилендиамин (0,047 мл, 0,698 ммоль) для удаления избытка п-толуолсульфонилхлорида; при добавлении сразу образовывается осадок. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь промывают 20% лимонной кислотой (5 мл) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют ДХМ (5 мл), затем объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (2b) (274 мг, 98% выход) в виде светло-желтого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (дд, J=0,9, 7,6 Гц, 1Н), 7,76-7,69 (м, 1Н), 7,68-7,65 (м, 1Н), 4,39 (шс, 1Н)), 3,85 (шс, 1Н), 3,08-3,01 (м, 2Н), 2,17-2,03 (м, 1Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 3Н). ЖХМС m/z (ХИАД) для (C11H13BrN4O), 297,0 (М+Н-Вос)+.To a solution of tert-butyl {[2S)-5-[2-(6-bromopyridin-2-carbonyl)hydrazinyl]-5-oxopentan-2-yl}carbamate (2a) (290 mg, 0.698 mmol) in DCM (2 .8 ml, 0.25 M) add triethylamine (0.292 ml, 2.09 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (160 mg, 0.838 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. Add ethylenediamine (0.047 mL, 0.698 mmol) to remove excess p-toluenesulfonyl chloride; upon addition, a precipitate immediately forms. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was washed with 20% citric acid (5 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (5 ml), then the combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the title compound (2b) (274 mg, 98% yield) as light yellow solid, which is used without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.21 (dd, J=0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.68-7, 65 (m, 1H), 4.39 (shs, 1H)), 3.85 (shs, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H ), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS m/z (CIAD) for (C 11 H 13 BrN 4 O), 297.0 (M+H-Boc) + .
Стадия 3: Промежуточное соединение 2Stage 3: Intermediate 2
В сосуд для микроволновой печи загружают трет-бутил {(2S)-4-[5-(6-бромпиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бутан-2-ил}карбамат (2b) (150 мг, 0,378 ммоль) и трифторэтанол (1,89 мл, 0,2 М) и герметично закрывают перед нагреванием в микроволновой печи до 180°С в течение 30 мин. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% гептана до 1:10 MeOH/EtOAc) с получением промежуточного соединения 2 (74,3 мг, выход 71%) в виде желтовато-коричневого липкого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 5,22-5,08 (м, 1Н), 3,21-3,16 (м, 1Н), 3,16-3,02 (м, 2Н), 2,55-2,44 (м, 1Н), 1,60 (д, J=6,6 Гц, 3Н). ЖХМС m/z (ХИАД) для (C11H11BrN4), 279,1 (М+Н)+. Определяют как единственный энантиомер СЖХ (10-60% метанола (0,5% NH3) в диоксиде углерода при 400-450 бар, время градиента=2 мин, скорость потока=4 мл/мин, Chiralpack IC-U 50 мм * 3 * мм колонка 1,6 мкм). Стереохимию промежуточного соединения 2 определяют на основании использования (4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пентановой кислоты на стадии 1.Tert-butyl {(2S)-4-[5-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butan-2-yl}carbamate (2b) is charged into a microwave-safe vessel ) (150 mg, 0.378 mmol) and trifluoroethanol (1.89 ml, 0.2 M) and sealed before heating in a microwave oven to 180 °C for 30 min. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% heptane to 1:10 MeOH/EtOAc) to give intermediate 2 (74.3 mg, 71% yield) as a tan sticky solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J =7.9 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2, 55-2.44 (m, 1H), 1.60 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS m/z (CIAD) for (C 11 H 11 BrN 4 ), 279.1 (M+H) + . Determined as the single enantiomer SLC (10-60% methanol (0.5% NH 3 ) in carbon dioxide at 400-450 bar, gradient time=2 min, flow rate=4 ml/min, Chiralpack IC-U 50 mm * 3 * mm column 1.6 µm). The stereochemistry of intermediate 2 is determined based on the use of (4S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentanoic acid in step 1.
Абсолютную конфигурацию промежуточного соединения 2 однозначно устанавливают с помощью рентгеновской кристаллографии малых молекул. Рентгеноструктурные исследования монокристаллов проводят на дифрактометре Bruker APEX II Ultra CCD, оснащенном Mo Кα излучением (λ=0,71073). Кристалл используют, как получен (выращенный диффузией паров из дихлорметана). Бесцветный кристалл размером 0,200x0,075x0,060 мм устанавливают на Cryoloop с маслом Paratone. Данные собирают в потоке газообразного азота при 100(2) К) с использованием φ и ω сканирования. Расстояние от кристалла до детектора составляет 45 мм при времени экспозиции 1 с (в зависимости от диапазона 2θ) при ширине сканирования 0,80°. Сбор данных завершают на 100,0% до 25,242° дюйма θ. Данные интегрируют с использованием программного обеспечения Bruker SAINT и масштабируют с использованием программного обеспечения SADABS. Решение с помощью прямых способов (SHELXT) позволяет получить полную фазовую модель, соответствующую предложенной структуре. Все неводородные атомы уточнены анизотропно полноматричным способом наименьших квадратов (SHELXL-2014). Все атомы водорода, связанные с углеродом, размещены с использованием модели «наездника». Их положения ограничены относительно их родительского атома с помощью соответствующей команды HFIX в SHELXL-2014. Положения атомов водорода СН, NH и ОН уточняют с использованием соответствующих команд HFIX. Кристаллографические данные суммированы в таблице 1.The absolute configuration of intermediate 2 is unambiguously determined using small molecule X-ray crystallography. X-ray diffraction studies of single crystals are carried out on a Bruker APEX II Ultra CCD diffractometer equipped with Mo K α radiation (λ=0.71073). The crystal is used as received (grown by vapor diffusion from dichloromethane). A colorless crystal measuring 0.200 x 0.075 x 0.060 mm is mounted on a Cryoloop with Paratone oil. Data are collected in a stream of nitrogen gas at 100(2) K) using φ and ω scans. The crystal-to-detector distance is 45 mm with an exposure time of 1 s (depending on the 2θ range) with a scan width of 0.80°. Data acquisition is completed at 100.0% to 25.242° in. θ. Data are integrated using Bruker SAINT software and scaled using SADABS software. Solving using direct methods (SHELXT) allows us to obtain a complete phase model corresponding to the proposed structure. All non-hydrogen atoms were refined anisotropically by the full-matrix least squares method (SHELXL-2014). All hydrogen atoms bonded to carbon are arranged using a "rider" model. Their positions are constrained relative to their parent atom using the appropriate HFIX command in SHELXL-2014. The positions of the hydrogen atoms CH, NH and OH are refined using the appropriate HFIX commands. Crystallographic data are summarized in Table 1.
Промежуточное соединение 3: (5S)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазолIntermediate 3: (5S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
Стадия 1: трет-бутил{(2S)-1-[метокси(метил)амино]-1-оксобутан-2-ил}карбамат (3а)Step 1: tert-butyl{(2S)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxobutan-2-yl}carbamate (3a)
Раствор (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутановой кислоты (2,0 г, 9,84 ммоль) в ТГФ (49,2 мл, 0,2 М) охлаждают до 0°С. Раствор ангидрида пропилфосфоновой кислоты (50% раствор в EtOAc, 12,9 мл, 21,6 ммоль) добавляют к раствору при 0°С перед удалением бани, реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют N,N-диизопропилэтиламин (10,3 мл, 59,0 ммоль) и гидрохлорид метокси(метил)амина (1,06 г, 10,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию гасят водой (40 мл) и переносят в делительную воронку с EtOAc (40 мл). Слои разделяют, и органическую фазу последовательно промывают 20% лимонной кислотой (40 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (40 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл). Затем органический экстракт сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (3а) (1,29 г, выход 53%) в виде желтого масла, которое используют без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,28-5,12 (м, 1Н), 4,74-4,52 (м, 1Н), 3,79 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 1,85-1,73 (м, 1Н), 1,64-1,54 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z (ХИАД) для (C11H22N2O4), 247,1 (М+Н)+.A solution of (2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]butanoic acid (2.0 g, 9.84 mmol) in THF (49.2 mL, 0.2 M) was cooled to 0°C. A solution of propylphosphonic anhydride (50% solution in EtOAc, 12.9 mL, 21.6 mmol) was added to the solution at 0° C. before removing the bath, and the reaction mixture was allowed to warm to RT and stirred for 30 minutes. N,N-Diisopropylethylamine (10.3 mL, 59.0 mmol) and methoxy(methyl)amine hydrochloride (1.06 g, 10.8 mmol) were then added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is quenched with water (40 ml) and transferred to a separatory funnel with EtOAc (40 ml). The layers are separated and the organic phase is washed successively with 20% citric acid (40 ml), saturated NaHCO 3 solution (40 ml) and brine (40 ml). The organic extract was then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the title compound (3a) (1.29 g, 53% yield) as a yellow oil which was used without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.28-5.12 (m, 1H), 4.74-4.52 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23 ( s, 3H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.96 (t, J=7, 5 Hz, 3H). LCMS m/z (CIAD) for (C 11 H 22 N 2 O 4 ), 247.1 (M+H) + .
Стадия 2: трет-бутил (S)-(1-оксобутан-2-ил)карбамат (3b)Step 2: tert-butyl (S)-(1-oxobutan-2-yl)carbamate (3b)
Раствор трет-бутил {(2S)-1-[метокси(метил)амино]-1-оксобутан-2-ил} карбамата (3а) (1,29 г, 5,25 ммоль) в ТГФ (26,2 мл, 0,2 М) охлаждают до 0°С. К раствору по каплям добавляют алюмогидрид лития (2,3 М раствор в 2-МеТГФ, 2,51 мл, 5,77 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при 0°С. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию гасят EtOAc (10 мл) и 1 М HCl (10 мл) и переносят в делительную воронку. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Затем объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% гептана до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3b) (0,575 г, выход 59%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,60 (с, 1Н), 5,09 (шс, 1Н), 4,22 (шс, 1Н), 2,04-1,90 (м, 1Н), 1,73-1,64 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H).A solution of tert-butyl {(2S)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxobutan-2-yl} carbamate (3a) (1.29 g, 5.25 mmol) in THF (26.2 ml, 0.2 M) is cooled to 0°C. Lithium aluminum hydride (2.3 M solution in 2-MeTHF, 2.51 mL, 5.77 mmol) was added dropwise to the solution at 0°C. The reaction mixture is stirred for 40 minutes at 0°C. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is quenched with EtOAc (10 ml) and 1 M HCl (10 ml) and transferred to a separatory funnel. The layers are separated and the aqueous phase is extracted with EtOAc (3×10 ml). The combined organic extracts are then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% heptane to 100% EtOAc) to give the title compound (3b) (0.575 g, 59% yield) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.60 (s, 1H), 5.09 (brs, 1H), 4.22 (brs, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H) , 1.73-1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Стадия 3: этил (2Е,AS)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]гекс-2-еноат (3с)Step 3: ethyl (2E,AS)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]hex-2-enoate (3c)
К раствору трет-бутил (S)-(1-оксобутан-2-ил)карбамата (3b) (575 мг, 3,07 ммоль) в ДХМ (6,14 мл, 0,5 М) добавляют (этоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (1,60 г, 4,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь концентрируют досуха, затем добавляют изопропанол (8,5 мл, 0,36 М) и хлорид цинка (1,26 г, 9,21 ммоль) для осаждения оксида трифенилфосфина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% гептана до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3с) (653 мг, выход 83%, соотношение изомеров E/Z >20:1) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,86 (дд, J=5,4, 15,6 Гц, 1Н), 5,94 (дд, J=1,7, 15,7 Гц, 1Н), 4,50 (шс, 1Н), 4,31-4,16 (м, 3H), 1,65-1,63 (м, 1Н), 1,60-1,51 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,32-1,30 (м, 3H), 0,99-0,95 (м, 3H). ЖХМС m/z (ХИАД) для (C8H15NO2), 158,2 (М+Н-Вос)+.To a solution of tert-butyl (S)-(1-oxobutan-2-yl)carbamate (3b) (575 mg, 3.07 mmol) in DCM (6.14 mL, 0.5 M) add (ethoxycarbonylmethylene)triphenylphosphorane ( 1.60 g, 4.61 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture was concentrated to dryness, then isopropanol (8.5 ml, 0.36 M) and zinc chloride (1.26 g, 9.21 mmol) were added to precipitate triphenylphosphine oxide. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture is filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% heptane to 100% EtOAc) to give the title compound (3c) (653 mg, 83% yield, E/Z isomer ratio >20:1) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.86 (dd, J=5.4, 15.6 Hz, 1H), 5.94 (dd, J=1.7, 15.7 Hz, 1H) , 4.50 (shs, 1H), 4.31-4.16 (m, 3H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1 .47 (s, 9H), 1.32-1.30 (m, 3H), 0.99-0.95 (m, 3H). LCMS m/z (CIAD) for (C 8 H 15 NO 2 ), 158.2 (M+H-Boc) + .
Стадия 4: этил (4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]гексаноат (3d)Step 4: ethyl (4S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoate (3d)
К раствору этилового эфира (2Е,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]гекс-2-еноата (3с) (653 мг, 2,54 ммоль) в метаноле (12,7 мл, 0,2 М) добавляют палладий на угле (10% масс./масс. 270 мг, 0,254 ммоль). Реакционный сосуд вакуумируют и снова заполняют Н2 в динамическом вакууме в течение 10 секунд. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре под давлением 1 атм Н2 в течение 18 часов. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и концентрируют досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% гептана до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3d) (589 мг, выход 90%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,37-4,23 (м, 1Н), 4,20-4,11 (м, 2Н), 3,61-3,46 (м, 1Н), 2,42-2,33 (м, 2Н), 1,93-1,82 (м, 1Н), 1,71-1,62 (м, 1Н), 1,57-1,51 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,44-1,38 (м, 1Н), 1,30-1,26 (м, 3H), 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H).To a solution of ethyl ester (2E,4S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]hex-2-enoate (3c) (653 mg, 2.54 mmol) in methanol (12.7 ml, 0.2 M) add palladium on carbon (10% w/w 270 mg, 0.254 mmol). The reaction vessel is evacuated and refilled with H 2 under dynamic vacuum for 10 seconds. Then the reaction mixture is stirred at room temperature under a pressure of 1 atm H 2 for 18 hours. The mixture is stirred at room temperature for 17 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture is filtered through Celite® and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% heptane to 100% EtOAc) to give the title compound (3d) (589 mg, 90% yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.37-4.23 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H ), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.38 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Стадия 5: (4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]гексановая кислота (3е)Step 5: (4S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoic acid (3e)
К раствору этил (4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]гексаноата (3d) (589 мг, 2,27 ммоль) в ТГФ (11,4 мл, 0,2 М) и МеОН (5,7 мл, 0,4 М) добавляют раствор LiOH (544 мг, 22,7 ммоль) в воде (2,84 мл, 0,8 М). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют перед добавлением воды и 1М HCl до достижения рН 5. Водный слой экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (3е) (260 мг, выход 50%) в виде светло-желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.To a solution of ethyl (4S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoate (3d) (589 mg, 2.27 mmol) in THF (11.4 ml, 0.2 M) and MeOH (5.7 ml , 0.4 M) add a solution of LiOH (544 mg, 22.7 mmol) in water (2.84 ml, 0.8 M). The reaction mixture was stirred at RT for 24 hours. The reaction mixture was concentrated before adding water and 1M HCl until pH 5 was reached. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3×20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the title compound (3e) (260 mg, 50% yield) as a light yellow oil, which was used without further purification.
Стадия 6: трет-бутил {(3S)-6-[2-(6-бромпиридин-2-карбонил)гидразинил]-6-оксогексан-3-ил}карбамат (3f)Step 6: tert-butyl {(3S)-6-[2-(6-bromopyridin-2-carbonyl)hydrazinyl]-6-oxohexan-3-yl}carbamate (3f)
Раствор (4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]гексановой кислоты (3е) (260 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (5,6 мл, 0,2 М) охлаждают до 0°С. Раствор ангидрида пропилфосфоновой кислоты (50% раствор в EtOAc, 1,47 мл, 2,47 ммоль) добавляют к раствору при 0°С перед удалением бани, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,17 мл, 6,74 ммоль) и 6-бромпиколиногидразид (267 мг, 1,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакцию гасят водой (15 мл) и переносят в делительную воронку с EtOAc (20 мл). Слои разделяют, и органическую фазу последовательно промывают 20% лимонной кислотой (20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Затем органический экстракт сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% гептана до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3f) (241 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,76 (шс, 1Н), 9,29 (шс, 1Н), 8,15 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 4,45-4,31 (м, 1Н), 3,69 (шс, 1Н), 2,45-2,37 (м, 2Н), 2,04-1,94 (м, 1Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,45 (шд, J=7,3 Гц, 2H), 0,99 (т, J=1,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z (ХИАД) для (C12H17BrN4O2), 329,0 (М+Н-Вос)+.A solution of (4S)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]hexanoic acid (3e) (260 mg, 1.12 mmol) in THF (5.6 mL, 0.2 M) was cooled to 0°C. A solution of propylphosphonic anhydride (50% solution in EtOAc, 1.47 mL, 2.47 mmol) was added to the solution at 0° C. before removing the bath, and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. N,N-Diisopropylethylamine (1.17 mL, 6.74 mmol) and 6-bromopicolinohydrazide (267 mg, 1.24 mmol) were then added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction is quenched with water (15 ml) and transferred to a separatory funnel with EtOAc (20 ml). The layers are separated and the organic phase is washed successively with 20% citric acid (20 ml), saturated NaHCO 3 solution (20 ml) and brine (20 ml). The organic extract is then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% heptane to 100% EtOAc) to give the title compound (3f) (241 mg, 50% yield) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.76 (brs, 1H), 9.29 (brs, 1H), 8.15 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.76-7 .71 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 3.69 (shs, 1H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (shd, J=7 .3 Hz, 2H), 0.99 (t, J=1.5 Hz, 3H). LCMS m/z (CIAD) for (C 12 H 17 BrN 4 O 2 ), 329.0 (M+H-Boc) + .
Стадия 7: трет-бутил {(3S)-1-[5-(6-бромпиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пентан-3-ил}карбамат (3g)Step 7: tert-butyl {(3S)-1-[5-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pentan-3-yl}carbamate (3g)
К раствору трет-бутил {(33)-6-[2-(6-бромпиридин-2-карбонил)гидразинил]-6-оксогексан-3-ил}карбамата (3f) (241 мг, 0,561 ммоль) в ДХМ (2,2 мл, 0,25 М) добавляют триэтиламин (0,235 мл, 1,68 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (128 мг, 0,673 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Добавляют этилендиамин (0,038 мл, 0,561 ммоль) для удаления избытка п-толуолсульфонилхлорида; при добавлении сразу же образовывается осадок. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь промывают 20% лимонной кислотой (5 мл) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют ДХМ (5 мл), затем объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% гептана до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3g) (178 мг, выход 77%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22 (дд, J=0,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,68-7,65 (м, 1Н), 4,35 (шд, J=8,2 Гц, 1Н), 3,65 (шс, 1Н), 3,07 (дт, J=6,1, 10,0 Гц, 2Н), 2,21-2,11 (м, 1Н), 1,93-1,83 (м, 1Н), 1,65-1,61 (м, 1Н), 1,53-1,48 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС m/z (ХИАД) для (C12H15BrN4O), 311,0 (М+Н-Вос)+.To a solution of tert-butyl {( 33 )-6-[2-(6-bromopyridin-2-carbonyl)hydrazinyl]-6-oxohexan-3-yl}carbamate (3f) (241 mg, 0.561 mmol) in DCM ( 2.2 ml, 0.25 M) add triethylamine (0.235 ml, 1.68 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (128 mg, 0.673 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. Add ethylenediamine (0.038 mL, 0.561 mmol) to remove excess p-toluenesulfonyl chloride; upon addition, a precipitate immediately forms. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was washed with 20% citric acid (5 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (5 ml), then the combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% heptane to 100% EtOAc) to give the title compound (3g) (178 mg, 77% yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.22 (dd, J=0.7, 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.68-7, 65 (m, 1H), 4.35 (shd, J=8.2 Hz, 1H), 3.65 (shs, 1H), 3.07 (dt, J=6.1, 10.0 Hz, 2H ), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.53-1.48 (m , 1H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS m/z (CIAD) for (C 12 H 15 BrN 4 O), 311.0 (M+H-Boc) + .
Стадия 8: Промежуточное соединение 3Stage 8: Intermediate 3
В сосуд для микроволновой печи загружают трет-бутил {(3S)-1-[5-(6-бромпиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пентан-3-ил}карбамат (3g) (178 мг, 0,431 ммоль) и трифторэтанол (2,16 мл, 0,2 М) и герметично закрывают перед нагреванием в микроволновой печи до 180°С в течение 60 мин. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% гептана до 1:10 МеОН/EtOAc) с получением промежуточного соединения 3 (116 мг, выход 91%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (дд, J=0,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=1,9 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=0,1, 7,8 Гц, 1Н), 4,90-4,83 (м, 1Н), 3,07-2,89 (м, 3H), 2,58-2,49 (м, 1Н), 2,04-1,97 (м, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС m/z (ХИАД) для (C12H13BrN4), 293,0 (М+Н)+. Определен 97,4% эи по СЖХ (10-60% метанола (0,5% NH3) в диоксиде углерода при 400-450 бар, время градиента=2 мин, скорость потока=4 мл/мин, Kromasil (R,R)Whelk-O колонка 50 мм * 3 мм * 1,8 мкм). Стереохимию определяют на основе использования (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутановой кислоты на первой стадии. Абсолютная конфигурация промежуточного соединения 3 однозначно установлена с помощью рентгеновской кристаллографии малых молекул.Load tert-butyl {(3S)-1-[5-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]pentan-3-yl}carbamate (3g) into a microwave-safe vessel ) (178 mg, 0.431 mmol) and trifluoroethanol (2.16 ml, 0.2 M) and sealed before heating in a microwave oven to 180 °C for 60 min. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% heptane to 1:10 MeOH/EtOAc) to give intermediate 3 (116 mg, 91% yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.26 (dd, J=0.1, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=0.1, 7.8 Hz, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 3.07-2.89 (m, 3H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS m/z (CIAD) for (C 12 H 13 BrN 4 ), 293.0 (M+H) + . Determined 97.4% ee by SLC (10-60% methanol (0.5% NH 3 ) in carbon dioxide at 400-450 bar, gradient time = 2 min, flow rate = 4 ml/min, Kromasil (R, R )Whelk-O column 50 mm * 3 mm * 1.8 µm). Stereochemistry is determined based on the use of (2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]butanoic acid in the first step. The absolute configuration of intermediate 3 has been unambiguously established using small molecule X-ray crystallography.
В таблице 2 приведены результаты кристаллической рентгеновской дифракции, проводимой на дифрактометре Bruker APEX II Ultra CCD, оснащенном Mo Kα излучением (λ=0,71073). Кристаллы используют в том виде, в каком они были получены (выращены путем диффузии паров из смеси этилацетат:метанол (10:1). Бесцветные кристаллы размером 0,180×0,065×0,055 мм помещают на Cryoloop с маслом Paratone. Данные собирают в потоке азота при 100(2) К) с помощью φ и ω сканирования. Расстояние от кристалла до детектора составляет 45 мм при времени экспозиции 2 с (в зависимости от диапазона 2θ) при ширине сканирования 0,80°. Сбор данных на 100,0% завершен до 25,242° в θ. Данные интегрируют с использованием программного обеспечения Bruker SAINT и масштабируют с использованием программного обеспечения SADABS. Решение с помощью прямых способов (SHELXT) позволяет получить полную модель фазирования, соответствующую предложенной структуре. Все не водородные атомы уточнены анизотропно полноматричным способом наименьших квадратов (SHELXL-2014). Все атомы водорода, связанные с углеродом, размещают с использованием модели «наездника». Их положения ограничены относительно их родительского атома с помощью соответствующей команды HFIX в SHELXL-2014. Положения атомов водорода СН, NH и ОН уточняют с использованием соответствующих команд HFIX.Table 2 shows the results of crystalline X-ray diffraction carried out on a Bruker APEX II Ultra CCD diffractometer equipped with Mo Kα radiation (λ=0.71073). Crystals are used as received (grown by vapor diffusion from a mixture of ethyl acetate:methanol (10:1). Colorless crystals measuring 0.180 x 0.065 x 0.055 mm are placed on a Cryoloop with Paratone oil. Data are collected under a stream of nitrogen at 100 (2) K) using φ and ω scanning. The crystal-to-detector distance is 45 mm with an exposure time of 2 s (depending on the 2θ range) with a scan width of 0.80°. Data acquisition is 100.0% complete up to 25.242° in θ. Data are integrated using Bruker SAINT software and scaled using SADABS software. The solution using direct methods (SHELXT) allows us to obtain a complete phasing model corresponding to the proposed structure. All non-hydrogen atoms were refined anisotropically by the full-matrix least squares method (SHELXL-2014). All hydrogen atoms bonded to carbon are placed using the "rider" model. Their positions are constrained relative to their parent atom using the appropriate HFIX command in SHELXL-2014. The positions of the hydrogen atoms CH, NH and OH are refined using the appropriate HFIX commands.
Промежуточное соединение 4: (S,S)-2-метил-N-[(1R)-1-{6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}этил]пропан-2-сульфинамидIntermediate 4: (S,S)-2-methyl-N-[(1R)-1-{6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}ethyl]propane-2-sulfinamide
Стадия 1: {2-хлор-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридин-4-ил}(пиперидин-1-ил)метанон (4а)Step 1: {2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]pyridin-4-yl}(piperidin-1-yl)methanone (4a)
Раствор (2,6-дихлорпиридин-4-ил) (пиперидин-1-ил)метанона (600 мг, 2,32 ммоль) и {2R)-2-метилпирролидина (591 мг, 6,95 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивают при 100°С в течение 16 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют H2O (40 мл) и реакционную смесь экстрагируют ДХМ (3×40 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (24 г SiO2, 0-20% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (4а) (664 мг, выход 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,44 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 6,21 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 4,12 (к, J=1,1 Гц, 1Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,54 (ддд, J=10,5, 7,6, 2,9 Гц, 1Н), 3,40-3,28 (м, 2Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 1,75-1,62 (м, 4Н), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 1,21 (д, J=6,3 Гц, 2Н); m/z (ХИАД+) для (C16H22ClN3O), 308,2 (М+Н)+.A solution of (2,6-dichloropyridin-4-yl) (piperidin-1-yl)methanone (600 mg, 2.32 mmol) and {2R)-2-methylpyrrolidine (591 mg, 6.95 mmol) in DMF (1 .5 ml) is stirred at 100°C for 16 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture was cooled to room temperature, H 2 O (40 ml) was added and the reaction mixture was extracted with DCM (3×40 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (24 g SiO 2 , 0-20% EtOAc/heptane) to give the title compound (4a) (664 mg, 93% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.44 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.12 (k, J =1.1 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.54 (ddd, J=10.5, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 3.40- 3.28 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 1.21 (d, J=6.3 Hz, 2H); m/z (CIAD+) for (C 16 H 22 ClN 3 O), 308.2 (M+H) + .
Стадия 2: 2-хлор-6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3-карбальдегид (4b)Step 2: 2-chloro-6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridine-3-carbaldehyde (4b)
К раствору ДМФ (473 мг, 6,47 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) добавляют POCl3 (992 мг, 6,47 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, и затем добавляют раствор {2-хлор-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридин-4-ил}(пиперидин-1-ил)метанона (4а) (664 мг, 2,16 ммоль) в ДХМ (3,0 мл). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь концентрируют досуха и медленно выливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Смесь экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (24 г SiO2, 0-40% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (4b) (568 мг, выход 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,07 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,13-4,65 (м, 1Н), 3,68-3,83 (м, 1Н), 3,55-3,68 (м, 2Н), 3,35-3,55 (м, 1Н), 2,98-3,20 (м, 2Н), 1,88-2,17 (м, 3H), 1,71-1,83 (м, 2Н), 1,55-1,67 (м, 3H), 1,46-1,55 (м, 1Н), 1,31-1,42 (м, 1Н), 1,17-1,26 (м, 3H); m/z (ХИАД+) для (C17H22ClN3O2), 336,1 (М+Н)+.To a solution of DMF (473 mg, 6.47 mmol) in DCM (3.0 ml) add POCl 3 (992 mg, 6.47 mmol). The mixture is stirred for 10 min, and then a solution of {2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]pyridin-4-yl}(piperidin-1-yl)methanone (4a) (664) is added mg, 2.16 mmol) in DCM (3.0 ml). The mixture is stirred at reflux for 15 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture is concentrated to dryness and slowly poured into saturated NaHCO 3 solution (30 ml). The mixture is extracted with DCM (3×30 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (24 g SiO 2 , 0-40% EtOAc/heptane) to give the title compound (4b) (568 mg, 78% yield). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.13-4.65 (m, 1H), 3.68-3.83 ( m, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.35-3.55 (m, 1H), 2.98-3.20 (m, 2H), 1.88-2, 17 (m, 3H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 3H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.31- 1.42 (m, 1H), 1.17-1.26 (m, 3H); m/z (CIAD+) for (C 17 H 22 ClN 3 O 2 ), 336.1 (M+H) + .
Стадия 3: N-[(Е)-{2-хлор-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3-ил}метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид (4с)Step 3: N-[(E)-{2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridin-3-yl}methylidene]-2 -methylpropane-2-sulfinamide (4c)
Смесь 2-хлор-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3-карбальдегида (4b) (432 мг, 1,29 ммоль), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (187 мг, 1,54 ммоль) и Ti (OEt)4 (880 мг, 3,86 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) перемешивают при 45°С в течение 16 часов. Анализ ЖХМС показал ~25% оставшегося исходного материала. Дополнительные партии (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (62,4 мг, 0,515 ммоль) и Ti(OEt)4 (293 мг, 1,29 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 16 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию охлаждают до КТ. Смесь разбавляют ДХМ (50 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (35 мл) и насыщенным раствором соли (35 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, с получением указанного в заголовке соединения (4с) (495 мг, выход 88%) в виде белой смолы, которую используют без дополнительной очистки, m/z (ХИАД+) для (C21H31ClN4O2S), 440,2 (М+Н)+.Mixture of 2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridine-3-carbaldehyde (4b) (432 mg, 1.29 mmol), (R )-(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide (187 mg, 1.54 mmol) and Ti(OEt) 4 (880 mg, 3.86 mmol) in THF (10.0 ml) stirred at 45°C within 16 hours. LCMS analysis showed ~25% starting material remaining. Additional batches of (R)-(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide (62.4 mg, 0.515 mmol) and Ti(OEt) 4 (293 mg, 1.29 mmol) and the mixture was stirred at 50°C for 16 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is cooled to RT. The mixture is diluted with DCM (50 ml) and washed with saturated NaHCO 3 solution (35 ml) and brine (35 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (4c) (495 mg, 88% yield) as a white gum, which was used without further purification, m/z (CIAD+) for ( C 21 H 31 ClN 4 O 2 S), 440.2 (M+H) + .
Стадия 4: 4-хлор-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (4d)Step 4: 4-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (4d)
Раствор N-[(Е)-{2-хлор-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3-ил}метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (4 с) (495 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (15,0 мл) охлаждают до 0°С, и затем добавляют раствор LiBH4 (2,0 М в ТГФ, 620 мл, 1,24 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем добавляют раствор NaOMe (25% в МеОН, 2,5 мл, 10,1 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют в ДХМ (60 мл) и промывают насыщенным водным раствором NH4Cl (60 мл) и насыщенным раствором соли (60 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, 50-100% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (4d) (199 мг, выход 70%) в виде бесцветной пены. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,68 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,21-4,14 (м, 1Н), 3,58 (ддд, J=10,5, 7,6, 2,8 Гц, 1Н), 3,39 (кв, J=8,9 Гц, 1Н), 2,13-1,97 (м, 2Н), 1,75 (дт, J=5,2, 2,6 Гц, 1Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 3H). Предполагается, что один атом водорода скрыт пиком воды; m/z (ХИАД+) для (C12H14ClN3O), 252,3 (М+Н)+.Solution of N-[(E)-{2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridin-3-yl}methylidene]-2-methylpropane -2-sulfinamide (4 s) (495 mg, 1.13 mmol) in THF (15.0 ml) is cooled to 0°C and then a solution of LiBH 4 (2.0 M in THF, 620 ml, 1. 24 mmol). The mixture is stirred at 0°C for 2 hours, then a solution of NaOMe (25% in MeOH, 2.5 ml, 10.1 mmol) is added. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and then stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted in DCM (60 ml) and washed with saturated aqueous NH 4 Cl (60 ml) and brine (60 ml). The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 50-100% EtOAc/heptane) to give the title compound (4d) (199 mg, 70% yield) as a colorless foam. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.68 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H) , 3.58 (ddd, J=10.5, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (kv, J=8.9 Hz, 1H), 2.13-1.97 (m , 2H), 1.75 (dt, J=5.2, 2.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H). One hydrogen atom is assumed to be hidden by the water peak; m/z (CIAD+) for (C 12 H 14 ClN 3 O), 252.3 (M+H) + .
Стадия 5: 6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-карбонитрил (4е)Step 5: 6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-carbonitrile (4e)
Смесь 4-хлор-6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (4d) (438 мг, 1,74 ммоль), Zn(CN)2 (306 мг, 2,6 ммоль), ДМФ (15 мл) и Pd(PPh3)4 (100 мг, 0,09 ммоль) нагревают до 140°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и фильтруют. Осадок на фильтре промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют в вакууме и неочищенное соединение очищают флэш-хроматографией (SiO2, 0-100% EtOAc:ДХМ/гептан, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4е) в виде желтого твердого вещества (375 мг, выход 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,00-6,94 (м, 1Н), 6,46-6,32 (м, 1Н), 4,55 (с, 2H), 4,29-4,19 (м, 1Н), 3,61 (ддд, J=2,6, 7,6, 10,3 Гц, 1Н), 3,46-3,34 (м, 1Н), 2,22-2,02 (м, 3H), 1,86-1,72 (м, 1Н), 1,25 (д, J=6,4 Гц, 3H); m/z (ХИАД+) для (C13H14N4O), 243,1 (М+Н)+.Mixture of 4-chloro-6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (4d) (438 mg, 1 .74 mmol), Zn(CN) 2 (306 mg, 2.6 mmol), DMF (15 ml) and Pd(PPh 3 ) 4 (100 mg, 0.09 mmol) are heated to 140 ° C in a microwave oven at for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with DCM and filtered. The filter cake is washed with DCM. The filtrate was concentrated in vacuo and the crude compound was purified by flash chromatography (SiO 2 , 0-100% EtOAc:DCM/heptane, 1:1) to give the title compound (4e) as a yellow solid (375 mg, 89% yield ). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.00-6.94 (m, 1H), 6.46-6.32 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29- 4.19 (m, 1H), 3.61 (ddd, J=2.6, 7.6, 10.3 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.22- 2.02 (m, 3H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H); m/z (CIAD+) for (C 13 H 14 N 4 O), 243.1 (M+H) + .
Стадия 6: 4-ацетил-6-[[2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (4f)Step 6: 4-acetyl-6-[[2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (4f)
К раствору 6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-карбонитрила (4е) (355 мг, 1,47 ммоль) в ТГФ (15 мл) на бане лед/вода добавляют MeMgBr (4,88 мл, 14,7 ммоль, 3,0 М в ТГФ). Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 минут, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Смесь гасят 2 N HCl (6 мл) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют ДХМ (3×40 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенное соединение очищают флэш-хроматографией (SiO2, 20-50% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (4f) в виде желтого твердого вещества (190 мг, выход 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6,98 (с, 1Н), 6,59 (шс, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,28 (шт, J=5,7 Гц, 1Н), 3,64 (ддд, J=2,6, 7,5, 10,1 Гц, 1Н), 3,48-3,38 (м, 1Н), 2,70 (с, 3H), 2,19-2,10 (м, 2Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,79 (тд, J=2,6, 5,0 Гц, 1Н), 1,30 (д, J=6,2 Гц, 3H); m/z (ХИАД+) для (C14H17N3O2), 260,2 (М+Н)+.To a solution of 6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carbonitrile (4e) (355 mg, 1.47 mmol) in THF (15 mL) and MeMgBr (4.88 mL, 14.7 mmol, 3.0 M in THF) was added in an ice/water bath. The resulting mixture is stirred at this temperature for 10 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture is quenched with 2 N HCl (6 ml) at 0°C and stirred at room temperature for 15 minutes. The mixture is neutralized with saturated NaHCO 3 solution and extracted with DCM (3×40 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude compound was purified by flash chromatography (SiO 2 , 20-50% EtOAc/heptane) to give the title compound (4f) as a yellow solid (190 mg, 50% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 6.98 (s, 1H), 6.59 (brs, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.28 (pcs, J=5.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=2.6, 7.5, 10.1 Hz, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2 ,19-2.10 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.79 (td, J=2.6, 5.0 Hz, 1H), 1.30 (d , J=6.2 Hz, 3H); m/z (CIAD+) for (C 14 H 17 N 3 O 2 ), 260.2 (M+H) + .
Стадия 7: Промежуточное соединение 4Stage 7: Intermediate 4
Во флакон объемом 40 мл добавляют 4-ацетил-6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (4f) (200 мг, 0,77 ммоль), (S)-трет-бутилсульфинамид (187 мг, 1,54 ммоль), ТГФ (1,54 мл) и Ti(OEt)4 (1,54 ммоль, 0,323 мл). Флакон закрывают крышкой и нагревают до 80°С в течение 48 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до -78°С (сухой лед/ацетоновая баня) и добавляют по каплям L-селектрид (1,54 ммоль, 1,54 мл, 1,0 М в ТГФ). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 часов. Смесь нагревают до комнатной температуры и гасят насыщенным раствором NH4Cl (2 мл) по каплям, затем добавляют ДХМ (20 мл) и насыщенный раствор соли (20 мл). Смесь фильтруют через Celite® и промывают ДХМ (40 мл). Органический слой собирают, и водный слой экстрагируют ДХМ (20 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют.Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (SiO2, растворитель 0-10% МеОН в EtOAc) с получением промежуточного соединения 4 в виде желтой пены (127 мг, выход 45%). m/z (ХИАД+) для (C18H28N4O2S), 365,3 (М+Н)+. Стереохимию определяют на основе использования {2R)-2-метилпирролидина на стадии 1 и (S)-трет-бутилсульфинамида на стадии 7.Add 4-acetyl-6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (4f) to a 40 ml bottle (200 mg, 0.77 mmol), (S)-tert-butylsulfinamide (187 mg, 1.54 mmol), THF (1.54 ml) and Ti(OEt) 4 (1.54 mmol, 0.323 ml). The bottle is closed with a lid and heated to 80°C for 48 hours. The reaction mixture was then cooled to -78°C (dry ice/acetone bath) and L-selectride (1.54 mmol, 1.54 mL, 1.0 M in THF) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at -78°C for 3 hours. The mixture is warmed to room temperature and quenched with saturated NH 4 Cl (2 ml) dropwise, then add DCM (20 ml) and brine (20 ml). The mixture is filtered through Celite® and washed with DCM (40 ml). The organic layer was collected and the aqueous layer was extracted with DCM (20 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product is purified by flash chromatography (SiO 2 solvent 0-10% MeOH in EtOAc) to give intermediate 4 as a yellow foam (127 mg, 45% yield) . m/z (CIAD+) for (C 18 H 28 N 4 O 2 S), 365.3 (M+H) + . Stereochemistry is determined based on the use of {2R)-2-methylpyrrolidine in step 1 and (S)-tert-butylsulfinamide in step 7.
Промежуточное соединение 5: (S,R)-2-метил-N-[(1R)-1-{6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}пропил]пропан-2-сульфинамидIntermediate 5: (S,R)-2-methyl-N-[(1R)-1-{6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}propyl]propane-2-sulfinamide
Стадия 1: 6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-пропаноил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (5а)Step 1: 6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-propanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (5a)
Раствор 6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-карбонитрила (4е) (808 мг, 3,33 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) охлаждают до 0°С и затем обрабатывают раствором этилмагнийбромида (3,0М в Et2O, 11,1 мл, 33,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию охлаждают до 0°С и гасят добавлением 2 N HCl. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, нейтрализуют добавлением насыщенного раствора NaHCO3 и затем экстрагируют ДХМ (2×30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (24 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (5а) (646 мг, выход 71%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,01 (с, 1Н), 6,41 (шс, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,39-4,22 (м, 1Н), 3,66 (ддд, J=2,6, 7,4, 10,1 Гц, 1Н), 3,52-3,38 (м, 1Н), 3,30-3,14 (м, 2Н), 2,26-2,10 (м, 2Н), 2,06-2,01 (м, 1Н), 1,81 (тд, J=2,5, 5,1 Гц, 1Н), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H); m/z (ХИАД+) для (C15H19N3O2), 274,2 (М+Н)+.Solution of 6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carbonitrile (4e) (808 mg, 3 .33 mmol) in THF (8.0 ml) was cooled to 0°C and then treated with a solution of ethyl magnesium bromide (3.0 M in Et 2 O, 11.1 ml, 33.3 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is cooled to 0°C and quenched by adding 2 N HCl. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, neutralized by adding saturated NaHCO 3 solution and then extracted with DCM (2×30 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (24 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptane) to give the title compound (5a) (646 mg, 71% yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.01 (s, 1H), 6.41 (brs, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.39-4.22 (m, 1H) , 3.66 (ddd, J=2.6, 7.4, 10.1 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H) , 2.26-2.10 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.81 (td, J=2.5, 5.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.3 Hz, 3H); m/z (CIAD+) for (C 15 H 19 N 3 O 2 ), 274.2 (M+H) + .
Стадия 2: (S,S)-2-метил-N-[(1E)-1-{6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}пропилиден]пропан-2-сульфинамид (5b)Step 2: (S,S)-2-methyl-N-[(1E)-1-{6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H -pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}propylidene]propane-2-sulfinamide (5b)
К раствору 6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-пропаноил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (5а) (640 мг, 2,34 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляют (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамид (568 мг, 4,68 ммоль) и Ti (OEt)4 (2,14 г, 9,37 ммоль). Смесь перемешивают при 90°С в течение 23 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют солевой раствор (40 мл) и ДХМ (30 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем фильтруют через Celite®. Слои разделяют. Водный слой экстрагируют ДХМ (30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (5b) (779 мг, выход 88%) в виде белой пены, которую непосредственно используют на следующей стадии. m/z (ХИАД+) для (C19H28N4O2S), 377,2 (М+Н)+.To a solution of 6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-propanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (5a) (640 mg, 2.34 mmol) in THF (2.0 ml) add (S)-(-)-2-methyl-2-propanesulfinamide (568 mg, 4.68 mmol) and Ti (OEt) 4 (2.14 g, 9.37 mmol). The mixture is stirred at 90°C for 23 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The mixture is cooled to room temperature and then saline (40 ml) and DCM (30 ml) are added. The mixture is stirred for 10 minutes and then filtered through Celite®. The layers are separated. The aqueous layer was extracted with DCM (30 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (5b) (779 mg, 88% yield) as a white foam, which was directly used in the next step. m/z (CIAD+) for (C 19 H 28 N 4 O 2 S), 377.2 (M+H) + .
Стадия 3: Промежуточное соединение 5Stage 3: Intermediate 5
Раствор (S,S)-2-метил-N-[(1E)-1-{6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}пропилиден]пропан-2-сульфинамид (5b) (654 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (12,0 мл) охлаждают до -78°С, и затем обрабатывают по каплям раствором L-селектрида (1,0 М в ТГФ, 2,5 мл, 2,5 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 1,5 часов. Добавляют дополнительное количество L-селектрида (1,0 М, 0,417 мл, 0,417 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С еще 1,5 часа. Смесь гасят МеОН, разбавляют насыщенным раствором соли (50 мл) и экстрагируют ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (12 г SiO2, 0-10% МеОН/ДХМ) с получением промежуточного соединения 5 (300 мг, выход 57%) в виде желтой смолы. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,66 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,14 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,27-4,14 (м, 2Н), 3,59-3,44 (м, 1Н), 3,29-3,18 (м, 1Н), 2,14-2,01 (м, 2Н), 1,98-1,81 (м, 3H), 1,73-1,60 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,07 (с, 9Н), 0,86-0,73 (м, 3H); m/z (ХИАД+) для (C19H30N4O2S), 379,2 (М+Н)+.Solution of (S,S)-2-methyl-N-[(1E)-1-{6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-4-yl}propylidene]propan-2-sulfinamide (5b) (654 mg, 1.40 mmol) in THF (12.0 ml) was cooled to -78°C and then treated dropwise a solution of L-selectride (1.0 M in THF, 2.5 ml, 2.5 mmol). The mixture is stirred at -78°C for 1.5 hours. Additional L-selectride (1.0 M, 0.417 mL, 0.417 mmol) was added and the mixture was stirred at -78°C for an additional 1.5 hours. The mixture was quenched with MeOH, diluted with brine (50 mL) and extracted with DCM (2 x 50 mL). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (12 g SiO 2 , 0-10% MeOH/DCM) to give intermediate 5 (300 mg, 57% yield) as a yellow gum. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.14 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.14-2 .01 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.86-0.73 (m, 3H); m/z (CIAD+) for (C 19 H 30 N 4 O 2 S), 379.2 (M+H) + .
Стереохимию определяют на основе использования (2R)-2-метилпирролидина на стадии 1 синтеза промежуточного соединения 4 и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида на стадии 2. Абсолютная конфигурация промежуточного соединения 5 однозначно установлена с помощью рентгеноструктурного анализа малых молекул.Stereochemistry is determined based on the use of (2R)-2-methylpyrrolidine in step 1 of the synthesis of intermediate 4 and (S)-(-)-2-methyl-2-propanesulfinamide in step 2. The absolute configuration of intermediate 5 is clearly established by X-ray diffraction analysis small molecules.
В таблице 3 представлены данные рентгеновской дифракции, подтверждающие стереохимию промежуточного соединения 5. Рентгеноструктурные исследования монокристаллов проводят на Bruker Microstar APEX II CCD дифрактометре, оснащенном Cu Кα излучением (λ=1,54178 Å). Абсолютную стереохимию определяют окончательно (Flack=0,003 (12)). Кристаллы промежуточного соединения 5 выращивают из смеси эфир/пентан при 4°С. Кусочек бесцветного кристалла размером 0,12×0,04×0,02 мм устанавливают на Cryoloop с маслом Paratone. Данные собирают в потоке газообразного азота при 100(2) К с использованием ϕ и ω сканирования. Расстояние от кристалла до детектора составляло 45 мм, и время экспозиции составляет 4, 6, 8, 10, 14 или 20 секунд в зависимости от диапазона 29 на рамку при ширине сканирования 1,25°. Сбор данных завершают на 97,0% до 67500° в θ. Данные интегрируют с использованием программного обеспечения Bruker SAINT Software и масштабируют с использованием программного обеспечения SADABS. Решение с помощью прямых способов (SHELXT) позволяет получить полную фазовую модель, соответствующую предложенной структуре. Все не водородные атомы уточняют анизотропно полноматричным способом наименьших квадратов (SHELXL-2014). Все атомы водорода, связанные с углеродом, размещены с использованием модели «наездника». Их положения ограничены относительно их родительского атома с помощью соответствующей команды HFIX в SHELXL-2014.Table 3 presents X-ray diffraction data confirming the stereochemistry of intermediate 5. X-ray diffraction studies of single crystals are carried out on a Bruker Microstar APEX II CCD diffractometer equipped with Cu Kα radiation (λ=1.54178 Å). The absolute stereochemistry is determined finally (Flack=0.003 (12)). Crystals of intermediate 5 were grown from ether/pentane at 4°C. A piece of colorless crystal measuring 0.12 x 0.04 x 0.02 mm is mounted on a Cryoloop with Paratone oil. Data are collected in a stream of nitrogen gas at 100(2) K using ϕ and ω scans. The crystal-to-detector distance was 45 mm and exposure times were 4, 6, 8, 10, 14, or 20 seconds depending on the range 29 per frame at a scan width of 1.25°. Data acquisition is 97.0% complete up to 67500° in θ. Data are integrated using Bruker SAINT Software and scaled using SADABS software. Solving using direct methods (SHELXT) allows us to obtain a complete phase model corresponding to the proposed structure. All non-hydrogen atoms are refined anisotropically using the full-matrix least squares method (SHELXL-2014). All hydrogen atoms bonded to carbon are arranged using a "rider" model. Their positions are constrained relative to their parent atom using the appropriate HFIX command in SHELXL-2014.
Промежуточное соединение 6: 4-(2-аминопропан-2-ил)-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онIntermediate 6: 4-(2-aminopropan-2-yl)-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin- 1-he
К суспензии 6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-карбонитрила (4е) (213 мг, 0,88 ммоль) в ТГФ (9 мл) при комнатной температуре добавляют комплекс бис(хлорида лития) и хлорида лантана (III) (1,76 ммоль, 2,93 мл, 0,6 М). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем охлаждают до -78°С (баня сухой лед/ацетон) и по каплям добавляют метиллитий (3,52 ммоль, 2,20 мл, 1,6 М). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры. Смесь гасят насыщенным раствором NH4Cl (20 мл), затем добавляют насыщенный раствор соли (20 мл) и ДХМ (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и фильтруют через Celite®. Органический слой собирают, и водный слой экстрагируют ДХМ (20 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, растворитель 0-10% МеОН в ДХМ) с получением промежуточного соединения 6 в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (157 мг, выход 65%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,17 (шт, J=5,7 Гц, 1Н), 3,50 (ддд, J=2,4, 7,2, 9,8 Гц, 1Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 2,07-2,02 (м, 1Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,68 (тд, J=2,4, 4,9 Гц, 1Н), 1,41 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,20 (д, J=6,2 Гц, 3H); m/z (ХИАД+) для (C15H22N4O), 275,2 (М+Н)+.To a suspension of 6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-carbonitrile (4e) (213 mg, 0.88 mmol) in THF (9 ml) at room temperature add a complex of bis(lithium chloride) and lanthanum (III) chloride (1.76 mmol, 2.93 ml, 0.6 M). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then cooled to -78°C (dry ice/acetone bath) and methyl lithium (3.52 mmol, 2.20 mL, 1.6 M) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at -78°C for 1 hour, then warmed to room temperature. The mixture is quenched with saturated NH 4 Cl solution (20 ml), then brine (20 ml) and DCM (20 ml) are added. The mixture is stirred at room temperature for 5 minutes and filtered through Celite®. The organic layer was collected and the aqueous layer was extracted with DCM (20 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , solvent 0-10% MeOH in DCM) to give intermediate 6 as a pale brown solid (157 mg, 65% yield). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17 (pcs, J=5, 7 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=2.4, 7.2, 9.8 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.68 (td, J=2.4, 4.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1, 40 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H); m/z (CIAD+) for (C 15 H 22 N 4 O), 275.2 (M+H) + .
Промежуточное соединение 7: (5R)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(фторметил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазолIntermediate 7: (5R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole
Стадия 1: (5R)-5-(фторметил)пирролидин-2-он (7а)Step 1: (5R)-5-(fluoromethyl)pyrrolidin-2-one (7a)
Раствор (5R)-5-(бромметил)пирролидин-2-она (600 мг, 3,37 ммоль) в CH3CN (6,74 мл, 0,5 М) накрывают алюминиевой фольгой для исключения света. К этому раствору одной порцией добавляют суспензию AgF (1,07 г, 8,43 ммоль) в CH3CN (12,5 мл, 0,27 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 36 часов. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и концентрируют досуха. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% EtOAc до 1:1 EtOAc/ацетон) с получением указанного в заголовке соединения (7а) (173 мг, выход 44%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,17 (шс, 1Н), 4,49-4,17 (м, 2Н), 4,01-3,84 (м, 1Н), 2,44-2,28 (м, 2Н), 2,27-2,16 (м, 1Н), 1,88-1,75 (м, 1Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-224,58 (с, 1F).A solution of (5R)-5-(bromomethyl)pyrrolidin-2-one (600 mg, 3.37 mmol) in CH 3 CN (6.74 ml, 0.5 M) was covered with aluminum foil to exclude light. To this solution was added a suspension of AgF (1.07 g, 8.43 mmol) in CH 3 CN (12.5 ml, 0.27 M) in one portion. The reaction mixture was stirred at room temperature in the dark for 36 hours. The reaction mixture is filtered through Celite® and concentrated to dryness. The crude residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% EtOAc to 1:1 EtOAc/acetone) to give the title compound (7a) (173 mg, 44% yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.17 (brs, 1H), 4.49-4.17 (m, 2H), 4.01-3.84 (m, 1H), 2.44- 2.28 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ-224.58 (s, 1F).
Стадия 2: трет-бутил (2R)-2-(фторметил)-5-оксопирролидин-1-карбоксилат (7b)Step 2: tert-butyl (2R)-2-(fluoromethyl)-5-oxopyrrolidine-1-carboxylate (7b)
К раствору (5R)-5-(фторметил)пирролидин-2-она (7а) (170 мг, 1,45 ммоль) в CH3CN (6,74 мл, 0,5 М) добавляют Boc2O (348 мг, 1,60 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (17,7 мг, 0,145 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Анализ ТСХ (2:1 EtOAc:ацетон) показал потребление исходного материала. Реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% гептана до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (7b) (277 мг, выход 88%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,78-4,42 (м, 2Н), 4,40-4,25 (м, 1Н), 2,76-2,62 (м, 1Н), 2,50-2,39 (м, 1Н), 2,29-2,14 (м, 1Н), 2,13-2,03 (м, 1Н), 1,56 (с, 9Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-233,52 (с, 1F).To a solution of (5R)-5-(fluoromethyl)pyrrolidin-2-one (7a) (170 mg, 1.45 mmol) in CH 3 CN (6.74 ml, 0.5 M) add Boc 2 O (348 mg , 1.60 mmol) and 4-(dimethylamino)pyridine (17.7 mg, 0.145 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. TLC analysis (2:1 EtOAc:acetone) showed consumption of starting material. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% heptane to 100% EtOAc) to give the title compound (7b) (277 mg, 88% yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.78-4.42 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ-233.52 (s, 1F).
Стадия 3: трет-бутил[(2R)-1-фтор-5-гидразинил-5-оксопентан-2-ил]карбамат (7с)Step 3: tert-butyl[(2R)-1-fluoro-5-hydrazinyl-5-oxopentan-2-yl]carbamate (7c)
К раствору трет-бутил (2R)-2-(фторметил)-5-оксопирролидин-1-карбоксилата (7b) (1,78 г, 8,19 ммоль) в ТГФ (41,0 мл, 0,2 М) добавляют моногидрат гидразина (1,3 мл, 41,0 ммоль) через шприц. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ ТСХ (1:1 гептан:EtOAc) показал потребление исходного материала. Реакционную смесь концентрируют и затем добавляют EtOAc (50 мл) и насыщенный водный раствор NH4Cl (50 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (7 с) (1,6 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,15-5,00 (м, 1Н), 4,52-4,44 (м, 1Н), 4,39-4,33 (м, 1Н), 3,93-3,75 (м, 1Н), 2,40 (шс, 2Н), 2,00-1,81 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-232,02 (с, 1F).To a solution of tert-butyl (2R)-2-(fluoromethyl)-5-oxopyrrolidine-1-carboxylate (7b) (1.78 g, 8.19 mmol) in THF (41.0 mL, 0.2 M) hydrazine monohydrate (1.3 ml, 41.0 mmol) via syringe. The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. TLC analysis (1:1 heptane:EtOAc) showed consumption of starting material. The reaction mixture was concentrated and then EtOAc (50 ml) and saturated aqueous NH 4 Cl (50 ml) were added. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with EtOAc (3×50 ml). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the title compound (7c) (1.6 g, 78% yield) as a white solid, which was used without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.15-5.00 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 1H), 2.40 (shs, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ-232.02 (s, 1F).
Стадия 4: трет-бутил {(2R)-5-[2-(6-бромпиридин-2-карбонил)гидразинил]-1-фтор-5-оксопентан-2-ил}карбамат (7d)Step 4: tert-butyl {(2R)-5-[2-(6-bromopyridin-2-carbonyl)hydrazinyl]-1-fluoro-5-oxopentan-2-yl}carbamate (7d)
Раствор 6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (1,4 г, 6,93 ммоль) в ТГФ (34,7 мл, 0,2 М) охлаждают до 0°С. Раствор ангидрида пропилфосфоновой кислоты (50% раствор в EtOAc, 9,1 мл, 15,2 ммоль) добавляют к раствору при 0°С, после чего баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют N,N-диизопропилэтиламин (7,24 мл, 41,6 ммоль) и трет-бутил[(2R)-1-фтор-5-гидразинил-5-оксопентан-2-ил]карбамат (7 с) (1,90 г, 7,62 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию гасят водой (30 мл) и переносят в делительную воронку с EtOAc (50 мл). Слои разделяют и органическую фазу последовательно промывают 20% лимонной кислотой (30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Затем органический экстракт сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (7d) (2,37 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,74 (шс, 1Н), 9,15 (шс, 1Н), 8,14 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 7,70-7,65 (м, 1Н), 4,95 (шд, J=9,2 Гц, 1Н), 4,62-4,36 (м, 2Н), 4,12-3,98 (м, 1Н), 2,49-2,37 (м, 2Н), 2,03-1,95 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-232,01 (с, 1F). ЖХМС m/z (ХИАД) для (CnH14BrFN4O2), 333,1 (М+Н-Вос)+.A solution of 6-bromopyridine-2-carboxylic acid (1.4 g, 6.93 mmol) in THF (34.7 ml, 0.2 M) was cooled to 0°C. A solution of propylphosphonic anhydride (50% solution in EtOAc, 9.1 ml, 15.2 mmol) was added to the solution at 0° C., after which the bath was removed and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. Then add N,N-diisopropylethylamine (7.24 ml, 41.6 mmol) and tert-butyl[(2R)-1-fluoro-5-hydrazinyl-5-oxopentan-2-yl]carbamate (7 s) (1 .90 g, 7.62 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is quenched with water (30 ml) and transferred to a separatory funnel with EtOAc (50 ml). The layers are separated and the organic phase is washed successively with 20% citric acid (30 ml), saturated NaHCO 3 solution (30 ml) and brine (30 ml). The organic extract was then dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the title compound (7d) (2.37 g, 78% yield) as a yellow solid which was used without further purification. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.74 (brs, 1H), 9.15 (brs, 1H), 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.77-7 .71 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 4.95 (shd, J=9.2 Hz, 1H), 4.62-4.36 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ-232.01 (s, 1F). LCMS m/z (CIAD) for (C n H 14 BrFN 4 O 2 ), 333.1 (M+H-Boc) + .
Стадия 5: трет-бутил {(2R)-4-[5-(6-бромпиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-фторбутан-2-ил}карбамат (7е)Step 5: tert-butyl {(2R)-4-[5-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-fluorobutan-2-yl}carbamate (7e )
К раствору трет-бутил {(2R)-5-[2-(6-бромпиридин-2-карбонил)гидразинил]-1-фтор-5-оксопентан-2-ил}карбамата (7d) (2,3 г, 5,3 ммоль) в ДХМ (21,2 мл, 0,25 М), добавляют триэтиламин (2,22 мл, 15,9 ммоль) и л-толуолсульфонилхлорид (1,21 г, 6,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Добавляют этилендиамин (0,355 мл, 5,31 ммоль) для удаления избытка п-толуолсульфонилхлорида, во время добавления сразу же образовывался осадок. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь промывают 20% лимонной кислотой (20 мл) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют ДХМ (40 мл), затем объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (7е) (2,07 г, выход 94%).) в виде желтого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 4,90-4,69 (м, 1Н), 4,55 (шд, J=2,8 Гц, 1Н), 4,43 (шс, 1Н), 4,08-3,84 (м, 1Н), 3,15-3,05 (м, 2Н), 2,29-2,06 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-231,82 (с, 1F). ЖХМС m/z (ХИАД) для (C11H12BrFN4O), 315,0 (М+Н-Вос)+.To a solution of tert-butyl {(2R)-5-[2-(6-bromopyridin-2-carbonyl)hydrazinyl]-1-fluoro-5-oxopentan-2-yl}carbamate (7d) (2.3 g, 5 .3 mmol) in DCM (21.2 mL, 0.25 M), add triethylamine (2.22 mL, 15.9 mmol) and l-toluenesulfonyl chloride (1.21 g, 6.37 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. Ethylenediamine (0.355 mL, 5.31 mmol) was added to remove excess p-toluenesulfonyl chloride; a precipitate immediately formed during addition. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was washed with 20% citric acid (20 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (40 mL), then the combined organic layers were washed with brine (25 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the title compound (7e) (2.07 g, 94% yield). .) as a yellow solid, which is used without further purification. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.90-4.69 (m, 1H), 4.55 (bd, J=2, 8 Hz, 1H), 4.43 (shs, 1H), 4.08-3.84 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.29-2.06 (m , 2H), 1.45 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ-231.82 (s, 1F). LCMS m/z (CIAD) for (C 11 H 12 BrFN 4 O), 315.0 (M+H-Boc) + .
Стадия 6: Промежуточное соединение 7Stage 6: Intermediate 7
В микроволновую пробирку загружают трет-бутил {(2R)-4-[5-(6-бромпиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-фторбутан-2-ил}карбамат (7е) (1,00 г, 2,41 ммоль) и трифторэтанол (10,4 мл, 0,17 М) и герметично закрывают перед нагреванием в микроволновой печи до 180°С в течение 30 мин. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% гептана до 1:10 MeOH/EtOAc) с получением промежуточного соединения 7 (564 мг, выход 78%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,79-7,73 (м, 1Н), 7,58 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 5,26-5,01 (м, 2Н), 4,89-4,71 (м, 1Н), 3,25-3,08 (м, 3H), 2,96-2,85 (м, 1Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-235,95 (с, 1F). ЖХМС m/z (ХИАД) для (C11H10BrFN4), 297,0 (М+Н)+. Стереохимию определяют на основе использования (5R)-5-(бромметил)пирролидин-2-она на стадии 1.Tert-butyl {(2R)-4-[5-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-fluorobutan-2-yl}carbamate ( 7e) (1.00 g, 2.41 mmol) and trifluoroethanol (10.4 ml, 0.17 M) and sealed before heating in the microwave to 180°C for 30 min. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% heptane to 1:10 MeOH/EtOAc) to give intermediate 7 (564 mg, 78% yield) as a yellow oil. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.58 (d, J=1, 9 Hz, 1H), 5.26-5.01 (m, 2H), 4.89-4.71 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.96-2 .85 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ-235.95 (s, 1F). LCMS m/z (CIAD) for (C 11 H 10 BrFN 4 ), 297.0 (M+H) + . Stereochemistry is determined based on the use of (5R)-5-(bromomethyl)pyrrolidin-2-one in step 1.
Промежуточное соединение 8: трет-бутил метил({6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил)карбаматIntermediate 8: tert-butyl methyl({6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4- yl}methyl)carbamate
Стадия 1: трет-бутил ({3-формил-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил}метил)метилкарбамат (8а)Step 1: tert-butyl ({3-formyl-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridin-2-yl}methyl)methylcarbamate (8a)
Раствор 2-хлор-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3-карбальдегида (4b) (600 мг, 1,79 ммоль) и PdCl2(dppf) (261 мг, 0,357 ммоль) в 1,4-диоксане (25,0 мл) барботируют N2 в течение 5 мин и затем нагревают до 80°С. Добавляют раствор {[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}(хлоридо)цинка* (0,158 М в ТГФ, 39,6 мл) при 80°С и смесь перемешивают еще 35 мин при той же температуре. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Смесь охлаждают до 30°С и фильтруют через Celite®. Осадок на фильтре промывают ДХМ (5×10 мл), и фильтрат концентрируют досуха. Остаток объединяют с неочищенным продуктом, полученным в ходе параллельной реакции, идентичным образом со 100 мг 2-хлор-6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3-карбальдегида. Смесь очищают флэш-хроматографией (SiO2, 1:1 EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (8а) (900 мг, выход 97%) в виде желтой смолы. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (с, 1Н), 6,40-6,06 (м, 1Н), 4,91-4,45 (м, 2Н), 4,52-3,92 (м, 1Н), 3,69-3,47 (м, 3H), 3,21-3,00 (м, 2Н), 2,98-2,84 (м, 3H), 2,22-1,82 (м, 3H), 1,83-1,66 (м, 1Н), 1,59 (с, 4Н), 1,41 (с, 7Н), 1,19 (д, J=18,2 Гц, 8Н). m/z (ИЭР+) для (C24H36N4O4), 445,4 (М+Н)+.A solution of 2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridine-3-carbaldehyde (4b) (600 mg, 1.79 mmol) and PdCl 2 (dppf) (261 mg, 0.357 mmol) in 1,4-dioxane (25.0 ml) was bubbled with N 2 for 5 min and then heated to 80°C. A solution of {[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}(chlorido)zinc* (0.158 M in THF, 39.6 ml) was added at 80° C. and the mixture was stirred for a further 35 min at the same temperature. LCMS analysis showed consumption of starting material. The mixture is cooled to 30°C and filtered through Celite®. The filter cake is washed with DCM (5 x 10 ml) and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is combined with the crude product obtained from a parallel reaction, identically with 100 mg of 2-chloro-6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridin-3- carbaldehyde. The mixture was purified by flash chromatography (SiO 2 , 1:1 EtOAc/petroleum ether) to give the title compound (8a) (900 mg, 97% yield) as a yellow gum. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.84 (s, 1H), 6.40-6.06 (m, 1H), 4.91-4.45 (m, 2H), 4, 52-3.92 (m, 1H), 3.69-3.47 (m, 3H), 3.21-3.00 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.22-1.82 (m, 3H), 1.83-1.66 (m, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.41 (s, 7H), 1.19 (d, J=18.2 Hz, 8H). m/z (IER+) for (C 24 H 36 N 4 O 4 ), 445.4 (M+H) + .
* как получено в: Angew. Chem. Inf. Ed. 2014, 53, 2678.*as retrieved from: Angew. Chem. Inf. Ed. 2014, 53, 2678.
Стадия 2: трет-бутил метил{[3-{{Е)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]метил}карбамат (8b)Step 2: tert-butyl methyl{[3-{{E)-[(2-methylpropan-2-sulfinyl)imino]methyl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-( piperidin-1-carbonyl)pyridin-2-yl]methyl}carbamate (8b)
Смесь трет-бутил ({3-формил-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил}метил)метилкарбамата (8а) (1,40 г, 3,15 ммоль), Ti (OEt)4 (1,44 г, 6,30 ммоль) и (S)-{-)-2-метил-2-пропансульфинамид (573 мг, 4,72 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) перемешивают при 50°С в течение 18 часов. Добавляют дополнительные партии Ti(OEt)4 (359 мг, 1,57 ммоль) и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (115 мг, 0,945 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение дополнительных 20 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию гасят насыщенным раствором Na2CO3 (150 мл) и добавляют ДХМ (100 мл). Смесь фильтруют через Celite® и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ДХМ (100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (150 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (8b) (1,7 г, выход >99%) в виде желтого твердого вещества, m/z (ИЭР+) для (C28H45N5O4S), 548,5 (М+Н)+.Mixture of tert-butyl ({3-formyl-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridin-2-yl}methyl)methylcarbamate (8a) (1, 40 g, 3.15 mmol), Ti (OEt) 4 (1.44 g, 6.30 mmol) and (S)-{-)-2-methyl-2-propanesulfinamide (573 mg, 4.72 mmol) in THF (50.0 ml) is stirred at 50°C for 18 hours. Additional batches of Ti(OEt) 4 (359 mg, 1.57 mmol) and (S)-(-)-2-methyl-2-propanesulfinamide (115 mg, 0.945 mmol) were added and the mixture was stirred at 50°C for additional 20 o'clock. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is quenched with saturated Na 2 CO 3 solution (150 ml) and DCM (100 ml) is added. The mixture is filtered through Celite® and the layers are separated. The aqueous layer was extracted with DCM (100 ml). The combined organic layers were washed with brine (150 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (8b) (1.7 g, >99%) as a yellow solid, m/ z (IER+) for (C 28 H 45 N 5 O 4 S), 548.5 (M+H) + .
Стадия 5: Промежуточное соединение 8Stage 5: Intermediate 8
К раствору трет-бутил метил{[3-{[Е)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}-6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]метил}карбамата (8b) (1,72 г, 3,41 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) при 0°С добавляют LiBH4 (68,6 мг, 3,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Анализ ТСХ показал потребление исходного материала. Смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют раствор NaOMe (30% в МеОН, 6,24 г, 34,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 часов. Анализ ЖХМС показал образование желаемой массы продукта. Реакцию концентрируют досуха. Остаток растворяли в EtOAc (40 мл) и промывают H2O (40 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (60 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, EtOAc) с получением промежуточного соединения 8 (750 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,04-6,79 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,56-4,43 (м, 2Н), 4,43-4,33 (м, 2Н), 4,27-4,16 (м, 1Н), 3,58 (ддд, J=2,5, 7,3, 10,0 Гц, 1Н), 3,45-3,30 (м, 1Н), 3,01-2,91 (м, 3H), 2,17-1,96 (м, 3H), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,53-1,37 (м, 9Н), 1,26-1,23 (м, 3H); m/z (ИЭР+) для (C19H28N4O3), 361,2 (М+Н)+.To a solution of tert-butyl methyl{[3-{[E)-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino]methyl}-6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-(piperidine -1-carbonyl)pyridin-2-yl]methyl}carbamate (8b) (1.72 g, 3.41 mmol) in THF (20.0 ml) at 0°C add LiBH 4 (68.6 mg, 3 .15 mmol). The reaction mixture is stirred at 0°C for 1 hour. TLC analysis showed consumption of starting material. The mixture is warmed to room temperature and a solution of NaOMe (30% in MeOH, 6.24 g, 34.6 mmol) is added. The mixture is stirred for 16 hours. LCMS analysis showed the formation of the desired mass of product. The reaction is concentrated to dryness. The residue was dissolved in EtOAc (40 ml) and washed with H 2 O (40 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 ml). The combined organic layers were washed with brine (60 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , EtOAc) to give intermediate 8 (750 mg, 66% yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.04-6.79 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.43- 4.33 (m, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.58 (ddd, J=2.5, 7.3, 10.0 Hz, 1H), 3.45- 3.30 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1. 53-1.37 (m, 9H), 1.26-1.23 (m, 3H); m/z (IER+) for (C 19 H 28 N 4 O 3 ), 361.2 (M+H) + .
Стереохимию определяют на основе использования (2R)-2-метилпирролидина на стадии 1 синтеза промежуточного соединения 4.Stereochemistry is determined based on the use of (2R)-2-methylpyrrolidine in Step 1 of the synthesis of intermediate 4.
Промежуточное соединение 9: трет-бутилметил ({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил)карбаматIntermediate 9: tert-butylmethyl ({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl )carbamate
Стадия 1: 2-хлор-N,N-диметил-6-[метил (пропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамид (9а)Step 1: 2-chloro-N,N-dimethyl-6-[methyl (propan-2-yl)amino]pyridin-4-carboxamide (9a)
Смесь 2, 6-дихлор-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамида (30,0 г, 137 ммоль) и N-метилпропан-2-амина (50,1 г, 685 ммоль) в MeCN (120 мл) распределяют по трем закрытым реакционным сосудам, и каждый перемешивают при 100°С в течение 60 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционные смеси объединяют и концентрируют досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, 1:1 EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (9а) (30,5 г, выход 87%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,45 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 4,82 (п, J=6,8 Гц, 1Н), 3,08 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 2,83 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,1 Гц, 6Н); m/z (ИЭР+) для (C12H18ClN3O), 255,9 (М+Н)+.A mixture of 2, 6-dichloro-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide (30.0 g, 137 mmol) and N-methylpropan-2-amine (50.1 g, 685 mmol) in MeCN (120 ml) was partitioned into three closed reaction vessels, and each was stirred at 100°C for 60 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixtures are combined and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 1:1 EtOAc/petroleum ether) to give the title compound (9a) (30.5 g, 87% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.45 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.82 (p, J =6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 6H ); m/z (IER+) for (C 12 H 18 ClN 3 O), 255.9 (M+H) + .
Стадия 2: 2-хлор-3-формил-N,N-диметил-6-[метил (пропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамид (9b)Step 2: 2-chloro-3-formyl-N,N-dimethyl-6-[methyl (propan-2-yl)amino]pyridine-4-carboxamide (9b)
К раствору ДМФ (21,9 г, 299 ммоль) в ДХЭ (120 мл) по каплям добавляют POCl3 (45,9 г, 299 ммоль) при 5-15°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляют 2-хлор-N,N-диметил-6-[метил(пропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамид (9а) (25,5 г, 99,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 16 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям к насыщенному водному раствору Na2CO3 (900 мл). Смесь экстрагируют ДХМ (2×300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (5×500 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, 1:1 EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (9b) (23,7 г, выход 84%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,19 (с, 1Н), 6,25 (шс, 1Н), 3,12 (с, 3H), 3,02-2,85 (м, 3H), 2,77 (с, 3H), 1,22 (шд, J=6,5 Гц, 6Н); m/z (ИЭР+) для (C13H18ClN3O2), 283,9 (М+Н)+.To a solution of DMF (21.9 g, 299 mmol) in EDC (120 ml) add POCl 3 (45.9 g, 299 mmol) dropwise at 5-15°C. The mixture was stirred at room temperature for 15 min and 2-chloro-N,N-dimethyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridin-4-carboxamide (9a) (25.5 g, 99. 7 mmol). The reaction mixture is stirred at 65°C for 16 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture is cooled to room temperature and added dropwise to a saturated aqueous Na 2 CO 3 solution (900 ml). The mixture is extracted with DCM (2×300 ml). The combined organic layers are washed with brine (5×500 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 1:1 EtOAc/petroleum ether) to give the title compound (9b) (23.7 g, 84% yield) as a brown solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.19 (s, 1H), 6.25 (brs, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 3H) , 2.77 (s, 3H), 1.22 (shd, J=6.5 Hz, 6H); m/z (IER+) for (C 13 H 18 ClN 3 O 2 ), 283.9 (M+H) + .
Стадия 3: 2-хлор-N,N-диметил-3-{(Е)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамид (9с)Step 3: 2-chloro-N,N-dimethyl-3-{(E)-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino]methyl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridin- 4-carboxamide (9c)
Смесь 2-хлор-3-формил-N,N-диметил-6-[метил (пропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамида (9b) (23,7 г, 83,5 ммоль), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (12,1 г, 100 ммоль) и Ti(OEt)4 (38,1 г, 167 ммоль) в ТГФ (250 мл) перемешивают при 50°С в течение 20 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию концентрируют досуха. Остаток перемешивают с насыщенным раствором NaHCO3 (300 мл) в течение 30 мин. Смесь фильтруют. Осадок на фильтре промывают H2O (3×80 мл) и петролейным эфиром (3×50 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9с) (32,3 г, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,07 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,36-5,10 (м, 1Н), 3,30 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 1,54 (д, J=6,7 Гц, 6Н), 1,49 (с, 9Н); m/z (ИЭР+) для (C17H27ClN4O2S), 387,2 (М+Н)+.Mixture of 2-chloro-3-formyl-N,N-dimethyl-6-[methyl (propan-2-yl)amino]pyridin-4-carboxamide (9b) (23.7 g, 83.5 mmol), (R )-(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide (12.1 g, 100 mmol) and Ti(OEt) 4 (38.1 g, 167 mmol) in THF (250 ml) were stirred at 50°C for 20 o'clock. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is concentrated to dryness. The residue is stirred with saturated NaHCO 3 solution (300 ml) for 30 minutes. The mixture is filtered. The filter cake was washed with H 2 O (3 x 80 mL) and petroleum ether (3 x 50 mL) and dried in vacuo to give the title compound (9c) (32.3 g, 99% yield) as a yellow solid. . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.36-5.10 (m, 1H), 3.30 (s, 3H ), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.54 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H); m/z (IER+) for (C 17 H 27 ClN 4 O 2 S), 387.2 (M+H) + .
Стадия 4: 4-хлор-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (9d)Step 4: 4-chloro-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (9d)
Раствор 2-хлор-N,N-диметил-3-{[Е)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамида (9 с) (32,3 г, 83,5 ммоль) в ТГФ (200 мл) охлаждают до 0°С и добавляют LiBH4 (1,82 г, 83,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Добавляют NaOMe (165 г, 919 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают EtOAc (3×200 мл). Объединенный фильтрат концентрируют досуха. Остаток растворяют в ДХМ (300 мл) и промывают H2O (500 мл). Водный слой экстрагируют ДХМ (2×300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (500 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Твердое вещество суспендируют в смеси ДХМ (50 мл) и петролейного эфира (120 мл) в течение 30 мин. Твердые вещества собирают фильтрацией. Осадок на фильтре сушат в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (9d) (11,3 г, выход 56%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,19 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,82 (п, J=6,7 Гц, 1Н), 4,35 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 2,88 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,7 Гц, 6Н); m/z (ИЭР+) для (C11H14ClN3O), 239,9 (М+Н)+.A solution of 2-chloro-N,N-dimethyl-3-{[E)-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino]methyl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridin-4- carboxamide (9 s) (32.3 g, 83.5 mmol) in THF (200 ml) was cooled to 0°C and LiBH 4 (1.82 g, 83.5 mmol) was added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. LCMS analysis showed consumption of starting material. NaOMe (165 g, 919 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is filtered and the filter cake is washed with EtOAc (3×200 ml). The combined filtrate is concentrated to dryness. The residue is dissolved in DCM (300 ml) and washed with H 2 O (500 ml). The aqueous layer was extracted with DCM (2×300 ml). The combined organic layers were washed with brine (500 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The solid is suspended in a mixture of DCM (50 ml) and petroleum ether (120 ml) for 30 minutes. Solids are collected by filtration. The filter cake was dried in vacuo to give the title compound (9d) (11.3 g, 56% yield) as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.82 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.35 (d , J=1.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 6H); m/z (IER+) for (C 11 H 14 ClN 3 O), 239.9 (M+H) + .
Стадия 5: метил-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-карбоксилат (9е)Step 5: Methyl 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate (9e)
Смесь 4-хлор-6-[метил (пропан-2-ил) амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (9d) (11,3 г, 47,1 ммоль), PdCl2(dppf) (2,16 г, 2,95 ммоль) и ТЭА (14,3 г, 141 ммоль) в МеОН (200 мл) перемешивают при 80°С в течение 40 ч в атмосфере СО при 50 фунт/кв. дюйм. Анализ ТСХ (1:1 EtOAc/петролейный эфир) показал потребление исходного материала. Реакцию концентрируют досуха. Остаток растворяют в H2O (200 мл) и экстрагируют ДХМ (2×150 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток суспендируют в ДХМ (50 мл) в течение 30 мин. Твердые вещества собирают фильтрацией. Осадок на фильтре промывают петролейным эфиром (3×5 мл) и сушат в вакууме. Фильтрат очищают флэш-хроматографией (SiO2, 40-70% EtOAc/ДХМ). Фракции, содержащие продукт, концентрируют досуха и объединяют с указанным выше осадком на фильтре с получением указанного в заголовке соединения (9е) (12,3 г, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,12 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,89 (п, J=6,6 Гц, 1Н), 4,68 (д, J=1,1 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 6Н); m/z (ИЭР+) для (C13H17N3O3), 263,9 (М+Н)+.Mixture of 4-chloro-6-[methyl (propan-2-yl) amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (9d) (11.3 g, 47 .1 mmol), PdCl 2 (dppf) (2.16 g, 2.95 mmol) and TEA (14.3 g, 141 mmol) in MeOH (200 ml) stirred at 80°C for 40 hours in a CO atmosphere at 50 psi inch. TLC analysis (1:1 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of starting material. The reaction is concentrated to dryness. The residue is dissolved in H 2 O (200 ml) and extracted with DCM (2×150 ml). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was suspended in DCM (50 ml) for 30 minutes. Solids are collected by filtration. The filter cake is washed with petroleum ether (3×5 ml) and dried in vacuum. The filtrate is purified by flash chromatography (SiO 2 , 40-70% EtOAc/DCM). The product containing fractions were concentrated to dryness and combined with the above filter cake to give the title compound (9e) (12.3 g, 99% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.89 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.68 (d , J=1.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 6H); m/z (IER+) for (C 13 H 17 N 3 O 3 ), 263.9 (M+H) + .
Стадия 6: 4-(гидроксиметил)-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (9f)Step 6: 4-(hydroxymethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (9f)
К смеси метил 6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-карбоксилата (9е) (1,0 г, 3,80 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют по каплям раствор LiAlH4 (2,5 М в ТГФ, 1,67 мл, 4,18 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа, и затем при 20°С в течение 16 часов. Анализ ТСХ (1:1 EtOAc/петролейный эфир) показал потребление исходного материала. Смесь гасят добавлением 20% водного раствора NaOH (0,5 мл). К смеси добавляют Na2SO4 (4 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем фильтруют.Фильтрат концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (9f) (890 мг, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,04 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,85 (п, J=6,6 Гц, 1Н), 4,67 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,09 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 2,92 (с, 3H), 1,20 (д, J=6,7 Гц, 6Н); m/z (ИЭР+) для (C12H17N3O2), 236,0 (М+Н)+.To a mixture of methyl 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-carboxylate (9e) (1.0 g , 3.80 mmol) in THF (60 ml) add dropwise a solution of LiAlH 4 (2.5 M in THF, 1.67 ml, 4.18 mmol) at 0°C. The mixture is stirred at 0°C for 1 hour, and then at 20°C for 16 hours. TLC analysis (1:1 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of starting material. The mixture is quenched by adding 20% aqueous NaOH solution (0.5 ml). Na 2 SO 4 (4 g) is added to the mixture. The mixture was stirred for 30 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give the title compound (9f) (890 mg, 99% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.85 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.67 (d , J=4.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (t, J=4.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.20 (d , J=6.7 Hz, 6H); m/z (IER+) for (C 12 H 17 N 3 O 2 ), 236.0 (M+H) + .
Стадия 7: {6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метилметансульфонат (9g)Step 7: {6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methylmethanesulfonate (9g)
К смеси 4-(гидроксиметил)-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (9f) (890 мг, 3,78 ммоль) и ТЭА (957 мг, 9,46 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) добавляют по каплям MsCl (953 мг, 8,23 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивают при 0°С. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором Na2CO3 (30 мл) и экстрагируют EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (9g) (1,2 г, выход 99%) в виде желтого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки, m/z (ИЭР+) для (C13H19N3O4S), 314,0 (М+Н)+.To a mixture of 4-(hydroxymethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (9f) (890 mg, 3.78 mmol) and TEA (957 mg, 9.46 mmol) in THF (20.0 ml) were added dropwise to MsCl (953 mg, 8.23 mmol) at 0° C. under N 2 atmosphere. The mixture is stirred at 0°C. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture is diluted with saturated aqueous Na 2 CO 3 solution (30 ml) and extracted with EtOAc (2×20 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (9g) (1.2 g, 99% yield) as a yellow solid, which was used without further purification, m/z (ESI+) for (C 13 H 19 N 3 O 4 S), 314.0 (M+H) + .
Стадия 8: 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (9h)Step 8: 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (9h)
К смеси {6-[метил (пропан-2-ил) амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метилметансульфоната (9g) (1,18 г, 3,78 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) добавляют раствор метиламина (2,0 М в ТГФ, 37,8 мл, 75,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Смесь концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения (9h) (940 мг, выход 99%) в виде коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки. m/z (ИЭР+) для (C13H20N4O), 249,0 (М+Н)+.To a mixture of {6-[methyl (propan-2-yl) amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methylmethanesulfonate (9g) (1, 18 g, 3.78 mmol) in THF (20.0 ml) add a solution of methylamine (2.0 M in THF, 37.8 ml, 75.6 mmol). The mixture is stirred for 1 hour. LCMS analysis showed consumption of starting material. The mixture was concentrated to dryness to give the title compound (9h) (940 mg, 99% yield) as a brown solid which was used without further purification. m/z (IER+) for (C 13 H 20 N 4 O), 249.0 (M+H) + .
Стадия 9: Промежуточное соединение 9Stage 9: Intermediate 9
К раствору 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (9h) (940 мг, 11,4 ммоль) и ТЭА (1,15 г, 11,4 ммоль) в ДХМ (20,0 мл) добавляют Вос20 (1,65 мг, 7,57 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию концентрируют досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, EtOAc) с получением промежуточного соединения 9 (600 мг, выход 46%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,81 (с, 1Н), 6,57-6,42 (м, 1Н), 4,91 (п, J=6,6 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,35 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 2,92 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 1,48 (с, 5Н), 1,41 (с, 4Н), 1,17 (д, J=6,7 Гц, 6Н); m/z (ИЭР+) для (C18H28N4O3), 349,2 (М+Н)+.To a solution of 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (9h) ( 940 mg, 11.4 mmol) and TEA (1.15 g, 11.4 mmol) in DCM (20.0 ml) add Boc 2 0 (1.65 mg, 7.57 mmol). The mixture is stirred for 30 minutes. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , EtOAc) to give intermediate 9 (600 mg, 46% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.81 (s, 1H), 6.57-6.42 (m, 1H), 4.91 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4 .48 (s, 2H), 4.35 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 5H) , 1.41 (s, 4H), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 6H); m/z (IER+) for (C 18 H 28 N 4 O 3 ), 349.2 (M+H) + .
Промежуточное соединение 10: (S,S)-2-метил-N-[(1R)-1-{6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}пропил]пропан-2-сульфинамидIntermediate 10: (S,S)-2-methyl-N-[(1R)-1-{6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}propyl]propan-2-sulfinamide
Стадия 1: 6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-карбонитрилStep 1: 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-carbonitrile
Смесь 4-хлор-6-[метил (пропан-2-ил) амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (9d) (706 мг, 2,95 ммоль), Zn(CN)2 (519 мг, 4,42 ммоль), ДМФ (10 мл) и Pd(PPh3)4 (170 мг, 0,147 ммоль) нагревают до 140°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и фильтруют. Осадок на фильтре промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10а) в виде желтого твердого вещества (544 мг, выход 80%), которое используют без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,01 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,80 (тд, J=6,7, 13,4 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 2,89 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,7 Гц, 6Н); m/z (ХИАД+) для (C12H14N40), 231,2 (М+Н)+.Mixture of 4-chloro-6-[methyl (propan-2-yl) amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (9d) (706 mg, 2.95 mmol), Zn(CN) 2 (519 mg, 4.42 mmol), DMF (10 ml) and Pd(PPh 3 ) 4 (170 mg, 0.147 mmol) are heated to 140 °C in a microwave oven for 30 min. The reaction mixture is diluted with DCM and filtered. The filter cake is washed with DCM. The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (10a) as a yellow solid (544 mg, 80% yield), which was used without further purification. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.80 (td, J=6.7, 13.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.7 Hz, 6H); m/z (CIAD+) for (C 12 H 14 N 4 0), 231.2 (M+H) + .
Стадия 2: 6-[метил(пропан-2-ил)амино]-4-пропаноил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (10b)Step 2: 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-4-propanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (10b)
Суспензия 6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-карбонитрила (10а) (511 мг, 2,22 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) охлаждают до 0°С и затем обрабатывают раствором этилмагнийбромида (3,0 М в Et2O, 7,40 мл, 22,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят добавлением насыщенного NH4Cl (60 мл), и затем экстрагируют ДХМ (2×80 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (24 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (10b) (125 мг, выход 22%) в виде желтой пены, m/z (ХИАД+) для (C14H19N3O2), 262,2 (М+Н)+.Suspension of 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-carbonitrile (10a) (511 mg, 2.22 mmol) in THF (20.0 ml) is cooled to 0°C and then treated with a solution of ethyl magnesium bromide (3.0 M in Et 2 O, 7.40 ml, 22.2 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture is cooled to 0°C and quenched by adding saturated NH 4 Cl (60 ml), and then extracted with DCM (2×80 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (24 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptane) to give the title compound (10b) (125 mg, 22% yield) as a yellow foam, m/z (CIAD+) for ( C 14 H 19 N 3 O 2 ), 262.2 (M+H) + .
Стадия 3: Промежуточное соединение 10Stage 3: Intermediate 10
К раствору 6-[метил(пропан-2-ил)амино]-4-пропаноил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (10b) (124 мг, 0,475 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) добавляют (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамид (92 мг, 0,759 ммоль) и Ti(OEt)4 (433 мг, 1,90 ммоль). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 42 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Смесь охлаждают до -78°С и затем обрабатывают по каплям раствором L-селектрида (1,0 М в ТГФ, 1,9 мл, 1,90 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 4 часов. Смесь гасят МеОН, разбавляют насыщенным раствором соли (30 мл) и экстрагируют ДХМ (20×2 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (12 г SiO2, 0-10% МеОН/ДХМ) с получением промежуточного соединения 10 (72 мг, выход 41%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,67 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,25 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 4,94 (кв., J=6,7 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,21 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 2,84 (с, 3H), 1,98-1,80 (м, 2Н), 1,13 (дд, J=3,6, 6,7 Гц, 6Н), 1,06 (с, 9Н), 0,83 (т, J=1,3 Гц, 3H). m/z (ХИАД+) для (C18H30N4O2S), 367,2 (М+Н)+. Стереохимию определяют на основе использования (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида на стадии 2.To a solution of 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-4-propanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (10b) (124 mg, 0.475 mmol ) in THF (6.0 ml) add (S)-(-)-2-methyl-2-propanesulfinamide (92 mg, 0.759 mmol) and Ti(OEt) 4 (433 mg, 1.90 mmol). The mixture is stirred at reflux for 42 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The mixture is cooled to -78°C and then treated dropwise with a solution of L-selectride (1.0 M in THF, 1.9 ml, 1.90 mmol). The mixture is stirred at -78°C for 4 hours. The mixture was quenched with MeOH, diluted with brine (30 mL) and extracted with DCM (20 x 2 mL). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (12 g SiO 2 , 0-10% MeOH/DCM) to give intermediate 10 (72 mg, 41% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.25 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.94 (kv, J=6.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.21 (kv, J=6.7 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1, 98-1.80 (m, 2H), 1.13 (dd, J=3.6, 6.7 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H), 0.83 (t, J=1, 3 Hz, 3H). m/z (CIAD+) for (C 18 H 30 N 4 O 2 S), 367.2 (M+H) + . Stereochemistry is determined based on the use of (S)-(-)-2-methyl-2-propanesulfinamide in step 2.
Промежуточное соединение 11: трет-бутил{[6-(диметиламино)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил]метил}метилкарбамат.Intermediate 11: tert-butyl{[6-(dimethylamino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}methylcarbamate.
Стадия 1: 2-хлор-6-(диметиламино)-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамид (11а)Step 1: 2-chloro-6-(dimethylamino)-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide (11a)
В 3,0 л круглодонную колбу, загруженную метил-2,6-дихлорпиридин-4-карбоксилатом (58,0 г, 281 ммоль) в атмосфере азота, добавляют N,N-диметиламин (38,1 г, 845 ммоль) при 0-10°С. Добавляют ТГФ (200 мл). Раствор i-PrMgCl (2,0 М в ТГФ, 352 мл, 704 ммоль) добавляют в течение 3 ч, поддерживая температуру реакции на уровне 0-10°С. Реакционную смесь перемешивают еще 10 минут при 0°С, а затем при 25°С в течение 18 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию охлаждают на бане со льдом и гасят добавлением холодного насыщенного водного раствора NH4Cl (500 мл), поддерживая температуру реакции <20°С. Добавляют EtOAc (500 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (500 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло поглощали гептаном (200 мл) и концентрируют на роторном испарителе до образования твердого вещества. Суспензию перемешивают в течение 0,5 ч и собирают твердые вещества фильтрацией. Осадок на фильтре промывают гексаном (3×50 мл). Осадок на фильтре суспендируют в смеси EtOAc/петролейный эфир 1:20 (100 мл) и собирают твердые вещества фильтрацией. Осадок на фильтре промывают смесью 1:20 EtOAc/петролейный эфир (3×30 мл) и затем сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (11а) (51 г, выход 80%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,49 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 6,35 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 3,13-3,09 (м, 9Н), 2,98 (с, 3H); m/z (ИЭР+) для (C10H14ClN3O), 227,9 (М+Н)+.To a 3.0 L round bottom flask charged with methyl 2,6-dichloropyridine-4-carboxylate (58.0 g, 281 mmol) under nitrogen, add N,N-dimethylamine (38.1 g, 845 mmol) at 0 -10°C. Add THF (200 ml). A solution of i-PrMgCl (2.0 M in THF, 352 ml, 704 mmol) was added over 3 hours, maintaining the reaction temperature at 0-10°C. The reaction mixture is stirred for another 10 minutes at 0°C and then at 25°C for 18 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is cooled in an ice bath and quenched by adding cold saturated aqueous NH 4 Cl solution (500 ml), maintaining the reaction temperature <20°C. EtOAc (500 ml) was added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (500 ml). The combined organic layers are washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The resulting oil was taken up in heptane (200 ml) and concentrated on a rotary evaporator to form a solid. The suspension is stirred for 0.5 h and the solids are collected by filtration. The filter cake is washed with hexane (3×50 ml). The filter cake is suspended in EtOAc/petroleum ether 1:20 (100 ml) and the solids are collected by filtration. The filter cake was washed with 1:20 EtOAc/petroleum ether (3 x 30 mL) and then dried in vacuo to give the title compound (11a) (51 g, 80% yield) as a light yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.49 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.13-3.09 (m, 9H), 2.98 (s, 3H); m/z (IER+) for (C 10 H 14 ClN 3 O), 227.9 (M+H) + .
Стадия 2: 2-хлор-6-(диметиламино)-3-формил-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамид (11b)Step 2: 2-chloro-6-(dimethylamino)-3-formyl-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide (11b)
Параллельно проводят две серии реакций. В круглодонную колбу, содержащую ДМФ (250 мл), при перемешивании добавляют POCl3 (85,9 г, 560 ммоль) при 15-25°С. Смесь перемешивают при 15-25°С в течение 15 мин и затем добавляют 2-хлор-6-(диметиламино)-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамид (11а) (25,5 г, 112 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С в течение 16 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Две реакции объединяют и затем гасят, медленно выливая в холодный водный насыщенный раствор Na2CO3, поддерживая рН ~9. Смесь экстрагируют EtOAc (4×1,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (5×600 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт объединяют с двумя дополнительными реакциями, проведенными аналогичным образом с 7,5 г и 5,0 г 2-хлор-6-(диметиламино)-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамида. Материал помещают в EtOAc (200 мл) и суспендируют в течение 20 мин. Суспензию фильтруют. Осадок на фильтре промывают EtOAc (2×50 мл). Осадок на фильтре суспендируют в петролейном эфире/EtOAc (1:1) (80 мл) в течение 20 мин. Суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают петролейным эфиром/EtOAc (1:1) (60 мл). Осадок на фильтре сушат под вакуумом. Объединенный фильтрат концентрируют досуха. Остаток суспендируют петролейным эфиром/EtOAc (100 мл) в соотношении 1:1 в течение 30 мин. Суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают петролейным эфиром/EtOAc (1:1) (2×50 мл) и сушат в вакууме. Объединенные высушенные твердые вещества суспендируют в петролейном растворе (200 мл) в течение 10 мин и собирают путем фильтрации. Осадок на фильтре промывают петролейным эфиром (100 мл) и затем концентрируют в вакууме. Объединенный фильтрат концентрируют под вакуумом до ~50 мл и затем оставляли стоять на 2 дня. Полученные твердые вещества собирают фильтрацией и осадок на фильтре промывают петролейным эфиром/EtOAc (3:2) (2×50 мл). Твердые вещества объединяют с указанным в заголовке соединением (11b) (52 г, выход 73% для объединенного набора реакций) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,21 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 3,19 (с, 6Н), 3,13 (с, 3H), 2,77 (с, 3H); m/z (ИЭР+) для (C11H14ClN3O2), 255,9 (М+Н)+.Two series of reactions are carried out in parallel. POCl 3 (85.9 g, 560 mmol) is added to a round bottom flask containing DMF (250 ml) at 15-25°C with stirring. The mixture was stirred at 15-25°C for 15 minutes and then 2-chloro-6-(dimethylamino)-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide (11a) (25.5 g, 112 mmol) was added. The mixture is stirred at 50°C for 16 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The two reactions are combined and then quenched by slowly pouring into a cold aqueous saturated Na 2 CO 3 solution, maintaining a pH of ~9. The mixture is extracted with EtOAc (4×1.0 L). The combined organic layers are washed with brine (5×600 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product was combined with two additional reactions carried out in a similar manner with 7.5 g and 5.0 g of 2-chloro-6-(dimethylamino)-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide. The material is placed in EtOAc (200 ml) and suspended for 20 minutes. The suspension is filtered. The filter cake is washed with EtOAc (2×50 ml). The filter cake is suspended in petroleum ether/EtOAc (1:1) (80 ml) for 20 min. The suspension is filtered and the filter cake is washed with petroleum ether/EtOAc (1:1) (60 ml). The filter cake is dried under vacuum. The combined filtrate is concentrated to dryness. The residue is suspended in petroleum ether/EtOAc (100 ml) 1:1 for 30 min. The suspension is filtered and the filter cake is washed with petroleum ether/EtOAc (1:1) (2×50 ml) and dried in vacuo. The combined dried solids were suspended in petroleum solution (200 ml) for 10 minutes and collected by filtration. The filter cake is washed with petroleum ether (100 ml) and then concentrated in vacuo. The combined filtrate was concentrated under vacuum to ~50 ml and then left to stand for 2 days. The resulting solids were collected by filtration and the filter cake was washed with petroleum ether/EtOAc (3:2) (2×50 ml). The solids were combined with the title compound (11b) (52 g, 73% yield for combined set of reactions) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.21 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H ), 3.13 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); m/z (IER+) for (C 11 H 14 ClN 3 O 2 ), 255.9 (M+H) + .
Стадия 3: трет-бутил {[6-(диметиламино)-4-(диметилкарбамоил)-3-формилпиридин-2-ил]метил}метилкарбамат (11с)Step 3: tert-butyl {[6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)-3-formylpyridin-2-yl]methyl}methylcarbamate (11c)
Смесь трет-бутил диметилкарбамата (3,41 г, 23,5 ммоль) и N,N,N,N-тетраметилендиамина (3,27 г, 28,2 ммоль) в 135 мл ТГФ охлаждают до -55°С в атмосфере N2. Медленно добавляют раствор s-BuLi (1,4 М в циклогексане, 20,1 мл, 28,2 ммоль), поддерживая температуру раствора ниже -52°С (внутренняя). Смесь перемешивают еще 30 мин при -55°С, и затем обрабатывают раствором ZnCl2 (1,9 М в 2-метилтетрагидрофуране, 14,8 мл, 28,2 ммоль), поддерживая температуру реакции ниже -52°С. Раствор перемешивают в течение дополнительных 40 мин при -55°С, и затем нагревают до комнатной температуры с получением раствора {[{трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}(хлоридо)цинка (С=0,195 М). Часть предварительно приготовленного раствора цинката (90,2 мл, 17,6 ммоль) переносят в высушенную в печи круглодонную колбу на 250 мл в атмосфере N2 и концентрируют досуха с получением белой пены. Колбу обратно заполняют N2. В отдельную колбу загружают 2-хлор-6-(диметиламино)-3-формил-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамид (11b) (3,0 г, 10 ммоль), PdCl2(dppf) (0,858 г, 1,17 ммоль), 1,4-диоксан (50 мл) и H2O (0,159 г, 8,8 ммоль). Суспензию переносят в колбу, содержащую цинкат, через канюлю, и затем смесь перемешивают при 80°С в течение 80 мин. ЖХМС показала образование массы продукта с некоторым оставшимся исходным материалом. Добавляют дополнительную аликвоту раствора {[{трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}(хлоридо)цинка (2,0 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 20 мин. Дополнительной конверсии не наблюдается. Реакцию охлаждают до 0°С и гасят добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (10 мл) и H2O (20 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин и затем фильтруют через слой Celite®. Фильтрат экстрагируют EtOAc (4х). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (80 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан). Полученную белую пену растирают с МТБЭ и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (11с) (3,8 г, выход 95%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,15 (с, 6Н), 2,99 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 1,33 (д, J=69,8 Гц, 9Н), m/z (ИЭР+) для (C18H28N4O4), 365,3 (М+Н)+.A mixture of tert-butyl dimethyl carbamate (3.41 g, 23.5 mmol) and N,N,N,N-tetramethylenediamine (3.27 g, 28.2 mmol) in 135 ml THF was cooled to -55 °C under N 2 . Slowly add a solution of s-BuLi (1.4 M in cyclohexane, 20.1 mL, 28.2 mmol), maintaining the solution temperature below -52°C (internal). The mixture was stirred for a further 30 minutes at -55°C and then treated with a solution of ZnCl 2 (1.9 M in 2-methyltetrahydrofuran, 14.8 ml, 28.2 mmol), maintaining the reaction temperature below -52°C. The solution is stirred for an additional 40 minutes at -55°C, and then warmed to room temperature to obtain a solution of {[{tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}(chlorido)zinc (C=0.195 M). A portion of the pre-prepared zincate solution (90.2 mL, 17.6 mmol) was transferred to an oven-dried 250 mL round bottom flask under N2 and concentrated to dryness to obtain a white foam. The flask is filled back with N 2 . 2-chloro-6-(dimethylamino)-3-formyl-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide (11b) (3.0 g, 10 mmol), PdCl 2 (dppf) (0.858 g, 1 .17 mmol), 1,4-dioxane (50 ml) and H 2 O (0.159 g, 8.8 mmol). The suspension is transferred into the flask containing the zincate through a cannula, and then the mixture is stirred at 80°C for 80 minutes. LCMS indicated the formation of a mass of product with some starting material remaining. An additional aliquot of {[{tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}(chlorido)zinc solution (2.0 ml) was added and the mixture was stirred at 80°C for 20 minutes. No additional conversion is observed. The reaction is cooled to 0°C and quenched by adding a saturated aqueous solution of NH 4 Cl (10 ml) and H 2 O (20 ml). The mixture is stirred at 0°C for 20 minutes and then filtered through a pad of Celite®. The filtrate is extracted with EtOAc (4x). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue is purified by flash chromatography (80 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptane). The resulting white foam was triturated with MTBE and concentrated in vacuo to give the title compound (11c) (3.8 g, 95% yield) as a light yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (d, J=69.8 Hz, 9H), m /z (IER+) for (C 18 H 28 N 4 O 4 ), 365.3 (M+H)+.
Стадия 4: трет-бутил {[6-(диметиламино)-4-(диметилкарбамоил)-3-{(Е)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}пиридин-2-ил]метил}метилкарбамат (11d)Step 4: tert-butyl {[6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)-3-{(E)-[(2-methylpropan-2-sulfinyl)imino]methyl}pyridin-2-yl]methyl}methylcarbamate (11d)
К раствору трет-бутил {[6-(диметиламино)-4-(диметилкарбамоил)-3-формилпиридин-2-ил]метил}метилкарбамата (11 с) (3,0 г, 8,0 ммоль) и добавляют (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (1,2 г, 9,88 ммоль) в ТГФ (40 мл) Ti(OEt)4 (5,63 г, 24,7 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ДХМ (50 мл) и гасят добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (20 мл). Раствор энергично перемешивают в течение 20 мин и затем фильтруют через слой Celite®. Celite® промывают ДХМ (3 раза). Объединенный фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (80 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (lid) (3,89 г, выход 97%) в виде бесцветной пены. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77-4,55 (м, 2Н), 3,12 (с, 6Н), 2,95 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 1,41 (с, 4Н), 1,20 (с, 5Н), 1,12 (с, 9Н); m/z (ИЭР+) для (C22H37N5O4S), 468,4 (М+Н)+.To a solution of tert-butyl {[6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)-3-formylpyridin-2-yl]methyl}methylcarbamate (11 c) (3.0 g, 8.0 mmol) and add (R) -(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide (1.2 g, 9.88 mmol) in THF (40 ml) Ti(OEt) 4 (5.63 g, 24.7 mmol). The mixture is stirred at 50°C overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with DCM (50 ml) and quenched by adding saturated NaHCO 3 solution (20 ml). The solution is stirred vigorously for 20 minutes and then filtered through a pad of Celite®. Celite® is washed with DCM (3 times). The combined filtrate is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (80 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptane) to give the title compound (lid) (3.89 g, 97% yield) as a colorless foam. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.39 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.77-4.55 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.41 (s, 4H), 1.20 (s, 5H), 1. 12 (s, 9H); m/z (IER+) for (C 22 H 37 N 5 O 4 S), 468.4 (M+H) + .
Стадия 5: Промежуточное соединение 11Stage 5: Intermediate 11
В круглодонную колбу загружают трет-бутил {[6-(диметиламино)-4-(диметилкарбамоил)-3-{(Е)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}пиридин-2-ил]метил}метилкарбамат (11d) (3,89, 8,32 ммоль) в атмосфере N2 добавляют ТГФ (42 мл). Смесь охлаждают до 0°С и затем обрабатывают раствором NBH4 (2,0 М в ТГФ, 4,37 мл, 8,73 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем при той же температуре добавляют раствор NaOMe (25% в МеОН, 17,1 мл, 74,9 ммоль). Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Смесь разбавляют ДХМ и промывают насыщенным водным раствором NH4Cl и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (80 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептаны) с получением промежуточного соединения 11 (1,7 г, выход 64%) в виде бесцветной пены. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,68 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,06 (с, 6Н), 2,86 (с, 3H), 1,36 (м, 9Н); ЖХМС m/z (ИЭР+) для (C16H24N4O3), 321,2 (М+Н)+.Tert-butyl {[6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)-3-{(E)-[(2-methylpropan-2-sulfinyl)imino]methyl}pyridin-2-yl]methyl} is loaded into a round-bottom flask. Methyl carbamate (11d) (3.89, 8.32 mmol) was added under N 2 with THF (42 mL). The mixture is cooled to 0°C and then treated with a solution of NBH 4 (2.0 M in THF, 4.37 ml, 8.73 mmol). The mixture was stirred at 0°C for 1 hour and then NaOMe solution (25% in MeOH, 17.1 mL, 74.9 mmol) was added at the same temperature. The reaction mixture is allowed to warm slowly to room temperature and stirred for 16 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The mixture is diluted with DCM and washed with saturated aqueous NH 4 Cl and brine. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (80 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptanes) to give intermediate 11 (1.7 g, 64% yield) as a colorless foam. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.68 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3 .06 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (m, 9H); LCMS m/z (ESI+) for (C 16 H 24 N 4 O 3 ), 321.2 (M+H) + .
Промежуточное соединение 12: 2-бром-6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин.Intermediate 12: 2-bromo-6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine.
Смесь N'-[(6-бромпиридин-2-ил) карбонил]-N,N-диметилгидразоноформамида (1b) (29,0 г, 106,8 ммоль) и пропан-1-амина (31,6 г, 534 ммоль) в MeCN (440 мл) и уксусную кислоту (110 мл) перемешивают при 95°С в течение 16 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакцию концентрируют досуха. Остаток помещают в H2O (50 мл) и подщелачивают до рН ~9 с помощью 1 N NaOH (~500 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (150 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток суспендируют с EtOAc (50 мл) в течение 10 мин, и твердое вещество собирают фильтрацией. Осадок на фильтре промывают петролейным эфиром (2×50 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 12) (21,0 г, выход 74%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (с, 1Н), 8,20 (дд, J=0,7, 7,8 Гц, 1Н), 7,98-7,91 (м, 1Н), 7,78 (дд, J=0,7, 8,0 Гц, 1Н), 4,45-4,36 (м, 2Н), 1,77 (секст, J=7,4 Гц, 2Н), 0,87 (т, J=1,4 Гц, 3H); m/z (ИЭР+) для (C10H11BrN4), 266,7 (М+Н)+.A mixture of N'-[(6-bromopyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylhydrazonoformamide (1b) (29.0 g, 106.8 mmol) and propan-1-amine (31.6 g, 534 mmol ) in MeCN (440 ml) and acetic acid (110 ml) were stirred at 95°C for 16 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction is concentrated to dryness. The residue is placed in H 2 O (50 ml) and made alkaline to pH ~9 with 1 N NaOH (~500 ml). The mixture is extracted with EtOAc (3×150 ml). The combined organic layers were washed with brine (150 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue is suspended with EtOAc (50 ml) for 10 minutes and the solid is collected by filtration. The filter cake was washed with petroleum ether (2 x 50 mL) and dried in vacuo to give the title compound (intermediate 12) (21.0 g, 74% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.98-7.91 ( m, 1H), 7.78 (dd, J=0.7, 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 1.77 (sext, J=7.4 Hz , 2H), 0.87 (t, J=1.4 Hz, 3H); m/z (IER+) for (C 10 H 11 BrN 4 ), 266.7 (M+H) + .
Промежуточное соединение 13: (S,S)-2-метил-N-[(1R)-1-{6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}этил]пропан-2-сульфинамидIntermediate 13: (S,S)-2-methyl-N-[(1R)-1-{6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}ethyl]propan-2-sulfinamide
Стадия 1: 4-ацетил-6-(изопропил(метил)амино)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онStep 1: 4-acetyl-6-(isopropyl(methyl)amino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Бромид метилмагния (9,11 г, 76,4 ммоль, 25,9 мл, 3,0 М) добавляют к раствору 6-(изопропил(метил)амино)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-карбонитрила (промежуточное соединение 10а) (1,76 г, 7,64 ммоль) в ТГФ (70 мл, с=0,11 М) при 0°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 минут, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Затем смесь гасят по каплям 2 М HCl (7 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют насыщенный раствор NaHCO3 (70 мл) для нейтрализации раствора и экстрагируют ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (40 г SiO2, 10-40% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (13а) в виде желтого твердого вещества (553 мг, выход 29%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (с, 1Н) 7,06 (с, 1Н) 4,88 (шд, J=6,12 Гц, 1Н) 4,49 (с, 2Н) 2,94 (с, 3H) 2,61 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,60 Гц, 6Н); m/z (ХИАД+) для (C13H17N3O2), 248,2 (М+Н)+.Methylmagnesium bromide (9.11 g, 76.4 mmol, 25.9 mL, 3.0 M) was added to a solution of 6-(isopropyl(methyl)amino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[ 3,4-c]pyridine-4-carbonitrile (intermediate 10a) (1.76 g, 7.64 mmol) in THF (70 ml, c=0.11 M) at 0°C. The mixture was stirred at this temperature for 10 minutes, then allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. The mixture is then quenched dropwise with 2 M HCl (7 ml) at room temperature and stirred for 30 minutes. Add saturated NaHCO 3 solution (70 ml) to neutralize the solution and extract with DCM (3 x 100 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash chromatography (40 g SiO 2 , 10-40% EtOAc/heptane) to give the title compound (13a) as a yellow solid (553 mg, 29% yield). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H) 7.06 (s, 1H) 4.88 (bd, J=6.12 Hz, 1H) 4.49 (s, 2H ) 2.94 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 1.19 (d, J=6.60 Hz, 6H); m/z (CIAD+) for (C 13 H 17 N 3 O 2 ), 248.2 (M+H) + .
Стадия 2: Промежуточное соединение 13Stage 2: Intermediate 13
Смесь 4-ацетил-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (13а) (8,10 г, 32,75 ммоль), (S)-трет-бутилсульфинамида (7,94 г, 65,5 ммоль) в Ti(OEt)4 (29,9 г, 131 ммоль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере N2 нагревают при 90°С в течение 72 ч и реакцию контролируют с помощью ЖХМС. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют L-селектрид (1 М в ТГФ, 131 ммоль, 131 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 часов. Смесь гасят насыщенным NH4Cl (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл) при 0-5°С. Суспензию фильтруют через слой Celite® и осадок на фильтре промывают ДХМ (500 мл). Слои фильтрата разделяют и водный слой экстрагируют ДХМ (2×100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (250 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, 0-10% МеОН/ДХМ) с получением промежуточного соединения 13 в виде желтого твердого вещества (10 г, 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,83 (шс, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,89-4,76 (м, 1Н), 4,48-4,39 (м, 1Н), 4,37-4,26 (м, 3H), 2,83 (с, 3H), 1,55 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,19-1,07 (м, 15Н). m/z (ХИАД+) для (C17H28N4O2S), 353,2 (М+Н)+. Стереохимию определяют на основе использования (S)-трет-бутил сульфинамида на стадии 1.Mixture of 4-acetyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (13a) (8.10 g, 32 .75 mmol), (S)-tert-butylsulfinamide (7.94 g, 65.5 mmol) in Ti(OEt) 4 (29.9 g, 131 mmol) in THF (100 ml) under N 2 heated at 90°C for 72 hours and the reaction was monitored using LCMS. The reaction mixture is then cooled to 0°C and L-selectride (1 M in THF, 131 mmol, 131 ml) is added dropwise at 0°C. The mixture is stirred at 0°C for 3 hours. The mixture is quenched with saturated NH 4 Cl (200 ml) and brine (200 ml) at 0-5°C. The suspension is filtered through a pad of Celite® and the filter cake is washed with DCM (500 ml). The filtrate layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM (2×100 ml). The combined organic layers were washed with brine (250 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 0-10% MeOH/DCM) to give intermediate 13 as a yellow solid (10 g, 87%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.83 (brs, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.89-4.76 (m, 1H), 4.48-4.39 ( m, 1H), 4.37-4.26 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.19-1.07 (m, 15N). m/z (CIAD+) for (C 17 H 28 N 4 O 2 S), 353.2 (M+H) + . Stereochemistry is determined based on the use of (S)-tert-butyl sulfinamide in step 1.
Промежуточное соединение 14: (S,R)-2-метил-N-[(1S)-1-{6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}этил]пропан-2-сульфинамидIntermediate 14: (S,R)-2-methyl-N-[(1S)-1-{6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}ethyl]propane-2-sulfinamide
Смесь 4-ацетил-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (4f) (4000 мг, 15,43 ммоль), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2240 мг, 18,5 ммоль) в Ti(OEt)4 (20 мл) перемешивают при 100°С в течение 20 часов в атмосфере N2. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Желтый раствор охлаждают до 0°С и разбавляют ТГФ (50 мл). По каплям добавляют L-селектрид (38,6 ммоль, 38,6 мл, 1М в ТГФ) при 0°С. Затем смесь перемешивают при 10°С в течение 20 часов. ЖХМС показала оставшееся исходное вещество. Добавляют по каплям дополнительное количество L-селектрида (38,6 ммоль, 38,6 мл 1М в ТГФ) при 0°С и смесь перемешивают при 10°С в течение дополнительных 2 часов. Анализ ТСХ показал потребление исходного материала. Смесь гасят насыщенным водным раствором NH4Cl (200 мл) при 0-5°С. Суспензию фильтруют через слой Celite® и осадок промывают EtOAc (2×50 мл). Слои фильтрата разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка. Остаток сначала очищают флэш-хроматографией (SiO2, EtOAc/MeOH=10:1), и затем дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ (ACSSH-CA; колонка способа: YMC Triart С18 250*50 мм*7 мкм, вода (0,05% гидроксида аммония об/об)-АЦН с получением промежуточного соединения 14 (2,5 г, 44%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,70 (с, 1Н), 6,47 (шс, 1Н), 4,57-4,34 (м, 4Н), 4,20 (шт, J=5,9 Гц, 1Н), 3,64-3,53 (м, 1Н), 3,47-3,35 (м, 1Н), 2,20-1,99 (м, 3H), 1,77 (шдд, J=2,5, 4,7 Гц, 1Н), 1,64 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,28 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,22 (с, 9Н). m/z (ИЭР) для (C18H28N4O2S), 365,1 (М+Н)+ Стереохимию определяют на основе использования (R)-трет-бутилсульфинамида.Mixture of 4-acetyl-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (4f) (4000 mg, 15 .43 mmol), (R)-2-methylpropane-2-sulfinamide (2240 mg, 18.5 mmol) in Ti(OEt) 4 (20 ml) was stirred at 100° C. for 20 hours under N 2 atmosphere. LCMS analysis showed consumption of starting material. The yellow solution is cooled to 0°C and diluted with THF (50 ml). Add L-selectride (38.6 mmol, 38.6 ml, 1M in THF) dropwise at 0°C. The mixture is then stirred at 10°C for 20 hours. LCMS showed remaining starting material. Additional L-selectride (38.6 mmol, 38.6 ml 1M in THF) was added dropwise at 0°C and the mixture was stirred at 10°C for an additional 2 hours. TLC analysis showed consumption of starting material. The mixture is quenched with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl (200 ml) at 0-5°C. The suspension is filtered through a pad of Celite® and the precipitate is washed with EtOAc (2×50 ml). The filtrate layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2×20 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to leave a residue. The residue is first purified by flash chromatography (SiO 2 , EtOAc/MeOH=10:1), and then further purified by preparative HPLC (ACSSH-CA; method column: YMC Triart C18 250*50 mm*7 µm, water (0.05% ammonium hydroxide v/v)-ACN to give intermediate 14 (2.5 g, 44%) as an off-white solid 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.70 (s, 1H), 6.47 (shs, 1H), 4.57-4.34 (m, 4H), 4.20 (piece, J=5.9 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H) , 3.47-3.35 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 3H), 1.77 (bdd, J=2.5, 4.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H) for (C 18 H 28) . N 4 O 2 S), 365.1 (M+H) + Stereochemistry is determined based on the use of (R)-tert-butylsulfinamide.
Промежуточное соединение 15: трет-бутил {2-метокси-1-[6-(1-метилциклопропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил]этил}карбаматIntermediate 15: tert-butyl {2-methoxy-1-[6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]ethyl }carbamate
Стадия 1: этил 3-циано-2-гидрокси-6-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксилат (15а)Step 1: Ethyl 3-cyano-2-hydroxy-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4-carboxylate (15a)
Смесь 2-цианоацетамида (10,0 г, 119 ммоль) и ТЭА (12,0 г, 119 ммоль) в EtOH (50 мл) нагревают до 65°С (внутренняя температура) до растворения твердых веществ, и затем добавляют этил 3-(1-метилциклопропил)-3-оксопропаноат (24,6 г, 124 ммоль). Смесь перемешивают при 65°С в течение 2 часов. Анализ ТСХ (1:10 EtOAc/петролейный эфир) показал потребление исходного материала. Реакцию охлаждают до 10°С. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией. Осадок на фильтре промывают МТБЭ (3×10 мл) и сушат в вакууме. Фильтрат концентрируют досуха. Добавляют EtOH (10 мл) и затем добавляют МТБЭ (30 мл). Полученные твердые вещества собирают фильтрацией. Осадок на фильтре промывают EtOH (5 мл) и МТБЭ (2×10 мл) и сушат в вакууме. Твердые вещества объединяют с получением указанного в заголовке соединения (15а) (25,0 г, выход 85%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,74 (шс, 1Н), 6,63 (шс, 1Н), 4,36 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 1,45-1,27 (м, 6Н)), 1,16-1,06 (м, 2Н), 0,92-0,75 (м, 2Н).A mixture of 2-cyanoacetamide (10.0 g, 119 mmol) and TEA (12.0 g, 119 mmol) in EtOH (50 ml) was heated to 65 °C (internal temperature) until the solids dissolved, and then ethyl 3- (1-methylcyclopropyl)-3-oxopropanoate (24.6 g, 124 mmol). The mixture is stirred at 65°C for 2 hours. TLC analysis (1:10 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of starting material. The reaction is cooled to 10°C. The resulting precipitate is collected by filtration. The filter cake is washed with MTBE (3×10 ml) and dried in vacuum. The filtrate is concentrated to dryness. EtOH (10 ml) was added and then MTBE (30 ml) was added. The resulting solids are collected by filtration. The filter cake is washed with EtOH (5 ml) and MTBE (2×10 ml) and dried in vacuum. The solids were combined to give the title compound (15a) (25.0 g, 85% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (brs, 1H), 6.63 (brs, 1H), 4.36 (kv, J=7.1 Hz, 2H), 1.45 -1.27 (m, 6H)), 1.16-1.06 (m, 2H), 0.92-0.75 (m, 2H).
Стадия 2: этил 2-хлор-3-циано-6-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксилат (15b)Step 2: Ethyl 2-chloro-3-cyano-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4-carboxylate (15b)
К раствору этил 3-циано-2-гидрокси-6-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксилата (15а) (24,0 г, 97,5 ммоль) в MeCN (487 мл) добавляют POCl3 (74,7 г, 487 ммоль) по каплям при 30°С. Смесь перемешивают при 65°С в течение 60 часов. Анализ ТСХ (EtOAc) показал потребление исходного материала. Раствор концентрируют для удаления остаточного POCl3. Остаток выливают на лед и подщелачивают насыщенным раствором NaHCO3 до рН ~8. Смесь экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (1:10 EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (15b) (21,9 г, выход 85%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (с, 1Н), 4,50 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,55 (с, 3H), 1,50-1,40 (м, 5Н), 1,03 (кв, J=3,9 Гц, 2Н); m/z (ИЭР+) для (C13H13ClN2O2), 264,9 (М+Н)+.To a solution of ethyl 3-cyano-2-hydroxy-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4-carboxylate (15a) (24.0 g, 97.5 mmol) in MeCN (487 ml) add POCl 3 (74.7 g, 487 mmol) dropwise at 30°C. The mixture is stirred at 65°C for 60 hours. TLC analysis (EtOAc) showed consumption of starting material. The solution is concentrated to remove residual POCl 3 . The residue is poured onto ice and made alkaline with a saturated solution of NaHCO 3 to pH ~8. The mixture is extracted with EtOAc (2×100 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (1:10 EtOAc/petroleum ether) to give the title compound (15b) (21.9 g, 85% yield) as a light yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.79 (s, 1H), 4.50 (kv, J=7.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.50-1 .40 (m, 5H), 1.03 (kV, J=3.9 Hz, 2H); m/z (IER+) for (C 13 H 13 ClN 2 O 2 ), 264.9 (M+H) + .
Стадия 3: 4-хлор-6-(1-метилциклопропил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (15 с)Step 3: 4-chloro-6-(1-methylcyclopropyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (15 s)
К раствору этил 2-хлор-3-циано-6-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксилата (15b) (2,5 г, 9,44 ммоль) в EtOH (500 мл) добавляют Ni Ренея (2,0 г, 34,1 ммоль). Черную смесь перемешивают при 30°С в атмосфере Н2 при 30 фунт/кв. дюйм в течение 48 часов. Анализ ТСХ (1:10 EtOAc/петролейный эфир) показал потребление исходного материала. Смесь фильтруют через слой Celite®. Осадок на фильтре промывают МеОН (250 мл). Объединенный фильтрат концентрируют досуха. Остаток суспендируют в EtOAc (5 мл) в течение 20 мин и суспензию фильтруют. Осадок на фильтре промывают EtOAc (2 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (15 с) (1,1 г, выход 52%) в виде серого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (шс, 1Н), 7,23-7,05 (м, 1Н), 4,56-4,34 (м, 2Н), 1,55 (шс, 3H), 1,39-1,11 (м, 2Н), 0,99-0,66 (м, 2Н); m/z (ИЭР+) для (C11H11ClN2O), 222,8 (М+Н)+.To a solution of ethyl 2-chloro-3-cyano-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4-carboxylate (15b) (2.5 g, 9.44 mmol) in EtOH (500 ml) add Raney Ni (2.0 g, 34.1 mmol). The black mixture is stirred at 30°C in an atmosphere of H 2 at 30 psi. inch within 48 hours. TLC analysis (1:10 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of starting material. The mixture is filtered through a layer of Celite®. The filter cake is washed with MeOH (250 ml). The combined filtrate is concentrated to dryness. The residue is suspended in EtOAc (5 ml) for 20 minutes and the suspension is filtered. The filter cake was washed with EtOAc (2 mL) and dried in vacuo to give the title compound (15 s) (1.1 g, 52% yield) as a gray solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.66 (brs, 1H), 7.23-7.05 (m, 1H), 4.56-4.34 (m, 2H), 1.55 ( shs, 3H), 1.39-1.11 (m, 2H), 0.99-0.66 (m, 2H); m/z (IER+) for (C 11 H 11 ClN 2 O), 222.8 (M+H) + .
Стадия 4: Промежуточное соединение 15Stage 4: Intermediate 15
В 40 мл флакон загружают 4-хлор-6-(1-метилциклопропил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (15 с) (200 мг, 0,898 ммоль), Cs2CO3 (644 мг, 1,98 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-О-метилсерин (394 мг, 1,80 ммоль), NiCl2⋅глим (39,5 мг, 0,18 ммоль), пиридин-2-ил-N-цианоамидин (26,3 мг, 0,180 ммоль), гексафторфосфат бис[2-(2,4-дифторфенил)-5-метилпиридин]-4,40-ди-трет-бутил-2,20-бипиридина иридия(III) (18,2 мг, 0,018 ммоль) и безводный ДМФ (27 мл). Смесь барботируют N2 в течение 2 мин и облучают светом 365 нМ при 15-25°С в течение 18 ч (скорость вентилятора 5200 об/мин, скорость перемешивания 1200 об/мин, 100% LED). Смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией (SiO2, 10-20%[0% МеОН в EtOAc] в петролейном эфире) с получением желтого твердого вещества. Очистка преп.ВЭЖХ (колонка: YMC Triart С18 150*25 мкм*5 мкм, вода (0,05% гидроксида аммония об./об.)-CAN) дает промежуточное соединение 15 в виде белого твердого вещества (315 мг, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,66 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,94 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,63-4,48 (м, 2Н), 3,77 (дд, J=8,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,58-3,44 (м, 1Н), 3,26 (с, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,45 (с, 9Н), 1,30 (кв, J=3,6 Гц, 2Н), 0,88 (кв, J=3,4 Гц, 2Н); m/z (ИЭР+) для (C19H27N304), 362,3 (М+Н)+.A 40 ml bottle is charged with 4-chloro-6-(1-methylcyclopropyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (15 s) (200 mg, 0.898 mmol), Cs 2 CO 3 (644 mg, 1.98 mmol), N-(tert-butoxycarbonyl)-O-methylserine (394 mg, 1.80 mmol), NiCl 2 ⋅glyme (39.5 mg, 0.18 mmol) , pyridin-2-yl-N-cyanoamidine (26.3 mg, 0.180 mmol), bis[2-(2,4-difluorophenyl)-5-methylpyridine]-4,40-di-tert-butyl-2 hexafluorophosphate, 20-bipyridine iridium(III) (18.2 mg, 0.018 mmol) and anhydrous DMF (27 ml). The mixture is bubbled with N 2 for 2 minutes and irradiated with light 365 nM at 15-25°C for 18 hours (fan speed 5200 rpm, stirring speed 1200 rpm, 100% LED). The mixture is concentrated and purified by flash chromatography (SiO 2 , 10-20% [0% MeOH in EtOAc] in petroleum ether) to give a yellow solid. Prep HPLC purification (column: YMC Triart C18 150*25 µm*5 µm, water (0.05% ammonium hydroxide v/v)-CAN) gives intermediate 15 as a white solid (315 mg, 32% ). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.65 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.94 (d , J=6.3 Hz, 1H), 4.63-4.48 (m, 2H), 3.77 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.58-3, 44 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (kv, J=3.6 Hz, 2H), 0.88 (kV, J=3.4 Hz, 2H); m/z (IER+) for (C 19 H 27 N 3 0 4 ), 362.3 (M+H) + .
Примеры:Examples:
Полученные в настоящем документе примеры имеют стереохимию, назначенную на основе использования промежуточных соединений с подтвержденной стереохимией, например, примеры 1 и 2, или на основе использования промежуточных соединений, полученных из стереоспецифических исходных материалов, например, примеры 3 и 4.The examples prepared herein have stereochemistry assigned based on the use of intermediates with confirmed stereochemistry, such as Examples 1 and 2, or based on the use of intermediates derived from stereospecific starting materials, such as Examples 3 and 4.
Пример 1: 4-[(1R)-1-аминопропил]-2-{6-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онExample 1: 4-[(1R)-1-aminopropyl]-2-{6-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2, 4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -He
Стадия 1: {S,S)-2-метил-N-[(1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)пропил]пропан-2-сульфинамидStep 1: {S,S)-2-methyl-N-[(1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1 -c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H -pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)propyl]propane-2-sulfinamide
[ [
Смесь (S,S)-2-метил-N-[(1R)-1-{6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}пропил]пропан-2-сульфинамид (промежуточное соединение 5) (63,0 мг, 0,17 ммоль), (5S)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол (промежуточное соединение 2) (147 мг, 0,528 ммоль), K3PO4 (336 мг, 1,59 ммоль), Pd2(dba)3 (30,4 мг, 0,0528 ммоль) и XantPhos (61,1 мг, 0,106 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл, с=0,1 М) нагревают до 100°С. (температура блока) во флаконе 40 мл (закрытом) на 18 часов. Смесь фильтруют через Celite®, промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют в вакууме, и неочищенное соединение очищают флэш-хроматографией (SiO2, 0-10% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены бледно-желтого цвета (194 мг, выход 64%). m/z (ХИАД+) для (C29H40N8O2S), 577,3 (М+Н)+.Mixture of (S,S)-2-methyl-N-[(1R)-1-{6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-4-yl}propyl]propan-2-sulfinamide (intermediate 5) (63.0 mg, 0.17 mmol), (5S)-3-(6-bromopyridine-2- yl)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole (intermediate 2) (147 mg, 0.528 mmol), K 3 PO 4 (336 mg, 1.59 mmol), Pd 2 (dba) 3 (30.4 mg, 0.0528 mmol) and XantPhos (61.1 mg, 0.106 mmol) in 1,4-dioxane (4.5 ml, c= 0.1 M) is heated to 100°C. (block temperature) in a 40 ml bottle (closed) for 18 hours. The mixture is filtered through Celite®, washed with DCM. The filtrate was concentrated in vacuo and the crude compound was purified by flash chromatography (SiO 2 , 0-10% MeOH/DCM) to give the title compound as a pale yellow foam (194 mg, 64% yield). m/z (CIAD+) for (C 29 H 40 N 8 O 2 S), 577.3 (M+H) + .
Стадия 2: Пример 1Stage 2: Example 1
Раствор 4 N HCl в 1,4-диоксане (0,01 ммоль, 0,252 мл, 4 М) добавляют к суспензии (S,S)-2-метил-N-[(1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропил]пропан-2-сульфинамида (194 мг, 0,336 ммоль) в МеОН (12 мл). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью хиральной СЖХ (колонка Phenomenex Lux Cellulose-1 4,6×100 мм, 3 мкм, 30% МеОН+10 мМ NH3 в CO2 при 120 бар, 4 мл/мин) с получением примера 1 (146 мг, выход 92%), >99% ди) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,48 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,01 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,22-5,03 (м, 3H), 4,33-4,21 (м, 2Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 3,41-3,32 (м, 1Н), 3,06-2,98 (м, 1Н), 2,97-2,89 (м, 1Н), 2,88-2,76 (м, 1Н), 2,37-2,27 (м, 1Н), 2,09-1,86 (м, 5Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,44 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,86 (т, d=7,4 Гц, 3H); m/z (ХИАД+) для (C26H32N8O), 473,2 (М+Н)+; [α]D22=+37,0° (с=0,1 М, МеОН).A solution of 4 N HCl in 1,4-dioxane (0.01 mmol, 0.252 ml, 4 M) was added to the suspension of (S,S)-2-methyl-N-[(1R)-1-(2-{6- [(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R )-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)propyl]propan-2-sulfinamide (194 mg, 0.336 mmol ) in MeOH (12 ml). The resulting mixture was stirred at RT for 2 hours. Volatile substances were removed under reduced pressure. The crude product was purified by chiral SLC (Phenomenex Lux Cellulose-1 column 4.6×100 mm, 3 μm, 30% MeOH + 10 mM NH 3 in CO 2 at 120 bar, 4 ml/min) to obtain example 1 (146 mg, yield 92%), >99% di) as a pale yellow solid. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.91 (d , J=7.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.22-5.03 (m, 3H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.60- 3.50 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2. 88-2.76 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 5H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.86 (t, d=7.4 Hz, 3H); m/z (CIAD+) for (C 26 H 32 N 8 O), 473.2 (M+H) + ; [α]D 22 =+37.0° (c=0.1 M, MeOH).
В таблице 4 представлены данные дифракции рентгеновских лучей монокристалла, подтверждающие стереохимию Примера 1. Рентгеноструктурные исследования монокристаллов проводят на дифрактометре Bruker Microstar APEX II CCD, оснащенном Cu Кα излучением (λ=1,54178 Å). Кристаллы примера 1 выращивают из ацетонитрила/пентана. Кусок бесцветного кристалла размером 0,25×0,2×0,15 мм устанавливают на Cryoloop с маслом Paratone. Данные собирают в потоке газообразного азота при 100(2) К с использованием ϕ и ω сканирования. Расстояние от кристалла до детектора составляет 40 мм, и время экспозиции составляет 2 или 10 секунд в зависимости от диапазона 2θ на рамку при ширине сканирования 1,00°. Сбор данных завершен на 99,4% до 67,679° по 9. Данные интегрируют с использованием программного обеспечения Bruker SAINT Software и масштабируют с использованием программного обеспечения SADABS. Решение с помощью прямых способов (SHELXT) позволяет получить полную фазовую модель, соответствующую предложенной структуре. Все не водородные атомы уточнены анизотропно полноматричным способом наименьших квадратов (SHELXL-2014). Все атомы водорода, связанные с углеродом, размещены с использованием модели «наездника». Их положения ограничены относительно их родительского атома с помощью соответствующей команды HFIX в SHELXL-2014.Table 4 presents single crystal X-ray diffraction data confirming the stereochemistry of Example 1. X-ray diffraction studies of single crystals are carried out on a Bruker Microstar APEX II CCD diffractometer equipped with Cu K α radiation (λ=1.54178 Å). Crystals of Example 1 were grown from acetonitrile/pentane. A piece of colorless crystal measuring 0.25 x 0.2 x 0.15 mm is mounted on a Cryoloop with Paratone oil. Data are collected in a stream of nitrogen gas at 100(2) K using ϕ and ω scans. The crystal-to-detector distance is 40 mm and the exposure time is 2 or 10 seconds depending on the 2θ range per frame at a scan width of 1.00°. Data acquisition is 99.4% complete to 67.679° by 9. Data is integrated using Bruker SAINT Software and scaled using SADABS software. Solving using direct methods (SHELXT) allows us to obtain a complete phase model corresponding to the proposed structure. All non-hydrogen atoms were refined anisotropically by the full-matrix least squares method (SHELXL-2014). All hydrogen atoms bonded to carbon are arranged using a "rider" model. Their positions are constrained relative to their parent atom using the appropriate HFIX command in SHELXL-2014.
Пример 2: 4-[(1R)-1-аминоэтил]-2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онExample 2: 4-[(1R)-1-aminoethyl]-2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2, 4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -He
Стадия 1: (S,S)-N-[{1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамидStep 1: (S,S)-N-[{1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][ 1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3 ,4-c]pyridin-4-yl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
К смеси (S,S)-2-метил-N-[(1R)-1-{6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}этил]пропан-2-сульфинамида (промежуточное соединение 4) (50 мг, 0,14 ммоль), {5S)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазола (промежуточное соединение 3) (42,2 мг, 0,144 ммоль) и K3PO4 (87,4 мг, 0,412 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляют Pd2(dba)3 (12,6 мг, 0,014 ммоль) и XantPhos (15,9 мг, 0,027 ммоль) в атмосфере N2. После добавления, смесь барботируют N2 в течение 2 мин. Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 85°С в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, 10% EtOAc/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 76%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,93 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,11-5,02 (м, 2Н), 4,99-4,93 (м, 1Н), 4,61-4,49 (м, 2Н), 4,34-4,27 (м, 1Н), 3,67-3,57 (м, 1Н), 3,46-3,35 (м, 1Н), 3,11-3,01 (м, 3H), 2,65 (тд, J=3,7, 7,9 Гц, 1Н), 2,19-2,08 (м, 3H), 2,07 (с, 1Н), 1,86-1,79 (м, 1Н), 1,79 (шд, J=2,3 Гц, 1Н), 1,69 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,31-1,28 (м, 3H), 1,22 (с, 9Н), 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3H); m/z (ИЭР+) для (C30H40N8O2S), δ 77,5 (М+Н)+;[α]D22=+85,3° (с=0,1 М, МеОН).To a mixture of (S,S)-2-methyl-N-[(1R)-1-{6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}ethyl]propan-2-sulfinamide (intermediate 4) (50 mg, 0.14 mmol), {5S)-3-(6-bromopyridin-2-yl) )-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole (intermediate 3) (42.2 mg, 0.144 mmol) and K 3 PO 4 ( 87.4 mg, 0.412 mmol) in 1,4-dioxane (3 ml) add Pd 2 (dba) 3 (12.6 mg, 0.014 mmol) and XantPhos (15.9 mg, 0.027 mmol) under N 2 atmosphere. After addition, the mixture is bubbled with N 2 for 2 minutes. The resulting mixture is hermetically sealed and stirred at 85°C for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 10% EtOAc/MeOH) to give the title compound (60 mg, 76% yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 2H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.61-4, 49 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.11- 3.01 (m, 3H), 2.65 (td, J=3.7, 7.9 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 3H), 2.07 (s, 1H) , 1.86-1.79 (m, 1H), 1.79 (bd, J=2.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31- 1.28 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H); m/z (IER+) for (C 30 H 40 N 8 O 2 S), δ 77.5 (M+H) + ;[α]D 22 =+85.3° (c=0.1 M, MeOH).
Стадия 2: Пример 2Stage 2: Example 2
К раствору (S,S)-N-[(1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (60 мг, 0,10 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляют по каплям 4 М HCl в EtOAc (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют EtOAc (10 мл) и воду (10 мл). Водный слой подщелачивают насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют ДХМ (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток лиофилизируют в течение 16 часов с получением соединения примера 2 (47 мг, 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,09-8,02 (м, 1Н), 8,02-7,97 (м, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,33 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 5,10 (д, J=17,1 Гц, 1Н), 4,99 (шт, J=6,1 Гц, 1Н), 4,29-4,19 (м, 1Н), 4,12 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 3,55 (шт, J=8,0 Гц, 1Н), 3,04-2,85 (м, 3H), 2,58-2,55 (м, 1Н), 2,11-1,96 (м, 4Н), 1,79-1,66 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,24-1,20 (м, 3H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H); m/z (ИЭР+) для (C26H32N8O), 473,4 (М+Н)+.To a solution of (S,S)-N-[(1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3, 4-c]pyridin-4-yl)ethyl]-2-methylpropan-2-sulfinamide (60 mg, 0.10 mmol) in EtOAc (5 ml) is added dropwise with 4 M HCl in EtOAc (3 ml) at 0° WITH. The mixture is stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture is concentrated in vacuo. EtOAc (10 ml) and water (10 ml) were added to the residue. The aqueous layer was made alkaline with saturated NaHCO 3 solution and extracted with DCM (10 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was lyophilized for 16 hours to give Example 2 (47 mg, 95%) as a pale yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 8.02-7.97 ( m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.33 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.99 ( pcs., J=6.1 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.12 (kv, J=6.9 Hz, 1H), 3.55 (pcs., J=8 .0 Hz, 1H), 3.04-2.85 (m, 3H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.79- 1.66 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H), 0.93 (t, J=7.4 Hz , 3H); m/z (IER+) for (C 26 H 32 N 8 O), 473.4 (M+H) + .
Пример 3: 4-[(1S)-1-аминоэтил]-2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онExample 3: 4-[(1S)-1-aminoethyl]-2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2, 4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -He
Стадия 1:-N-[(1S)-1-(2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамидStep 1: -N-[(1S)-1-(2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4 ]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c] pyridin-4-yl)ethyl]-2-methylpropan-2-sulfinamide
К суспензии (S,R)-2-метил-N-[(1S)-1-{6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}этил]пропан-2-сульфинамида (промежуточное соединение 14) (2000 мг, 5,487 ммоль), (5S)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазола (промежуточное соединение 3) (1610 мг, 5,49 ммоль) и K3PO4 (3490 мг, 16,5 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл), Pd2(dba)3 (502 мг, 0,549 ммоль) и XantPhos (635 мг, 1,10 ммоль) добавляют в атмосфере азота. После добавления, смесь барботируют аргоном в течение 2 мин. Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 85°С в течение 18 часов. Анализ ТСХ показал потребление исходного материала. Смесь разбавляют H2O (100 мл) при перемешивании, и полученную суспензию фильтруют. Водный фильтрат отделяют. Твердое вещество промывают ДХМ (100 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением желтого остатка (3 г), который очищают флэш-хроматографией (SiO2, 0-10% МеОН в EtOAc) с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяют в ДХМ (50 мл) и добавляют диоксид кремния-SH (4 г). Желтую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь фильтруют, и осадок на фильтре промывают смесью ДХМ/МеОН (10:1). Фильтрат концентрируют. Обработку диоксидом кремния-SH повторяют еще три раза с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 72,7%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (дд, J=0,7, 8,4 Гц, 1Н), 8,18 (дд, J=0,1, 7,6 Гц, 1Н), 7,97-7,87 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,19-5,11 (м, 1Н), 5,03-4,94 (м, 2Н), 4,65-4,57 (м, 1Н), 4,57-4,51 (м, 1Н), 4,24 (шт, J=6,1 Гц), 1Н), 3,66-3,56 (м, 1Н), 3,48-3,39 (м, 1Н), 3,13-2,98 (м, 3H), 2,71-2,59 (м, 1Н), 2,21-2,03 (м, 4Н), 1,87-1,75 (м, 2Н), 1,68 (д, J=6,5 Гц, 4Н), 1,30 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,24 (с, 9Н), 1,02 (т, J=1,5 Гц, 3H). m/z (ИЭР) для (C30H40N8O2S), 577,5 (М+Н)+.To a suspension of (S,R)-2-methyl-N-[(1S)-1-{6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}ethyl]propan-2-sulfinamide (intermediate 14) (2000 mg, 5.487 mmol), (5S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)- 5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole (intermediate 3) (1610 mg, 5.49 mmol) and K3PO4 ( 3490 mg , 16.5 mmol) in 1,4-dioxane (30 ml), Pd 2 (dba) 3 (502 mg, 0.549 mmol) and XantPhos (635 mg, 1.10 mmol) were added under nitrogen. After addition, the mixture is bubbled with argon for 2 minutes. The resulting mixture is hermetically sealed and stirred at 85°C for 18 hours. TLC analysis showed consumption of starting material. The mixture is diluted with H 2 O (100 ml) with stirring and the resulting suspension is filtered. The aqueous filtrate is separated. The solid is washed with DCM (100 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give a yellow residue (3 g), which was purified by flash chromatography (SiO 2 , 0-10% MeOH in EtOAc) to give a yellow solid. The solid was dissolved in DCM (50 ml) and silica-SH (4 g) was added. The yellow mixture is refluxed for 20 minutes. The mixture is filtered and the filter cake is washed with DCM/MeOH (10:1). The filtrate is concentrated. Treatment with silica-SH was repeated three more times to obtain the title compound (2.3 g, 72.7%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.71 (dd, J=0.7, 8.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=0.1, 7.6 Hz, 1H) , 7.97-7.87 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 5.03-4.94 (m, 2H), 4 .65-4.57 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.24 (pcs, J=6.1 Hz), 1H), 3.66-3.56 ( m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 3H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.21-2, 03 (m, 4H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.68 (d, J=6.5 Hz, 4H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 3H ), 1.24 (s, 9H), 1.02 (t, J=1.5 Hz, 3H). m/z (IER) for (C 30 H 40 N 8 O 2 S), 577.5 (M+H) + .
Стадия 2: Пример 3Stage 2: Example 3
К раствору (S,R)-N-[(1S)-1-(2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (2300 мг, 3,988 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляют 4М HCl в EtOAc (20 мл) при 0°С. После добавления, смесь перемешивают при 15°С в течение 1 часа. Реакцию контролируют с помощью ЖХМС. Полученную желтую суспензию концентрируют с получением остатка, который растворяют в H2O (30 мл) и экстрагируют EtOAc (25 мл). Водный слой подщелачивают насыщенным раствором NaHCO3 до рН ~8 и экстрагируют ДХМ (3×35 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества, к которому добавляют ДХМ (50 мл). Раствор фильтруют через фильтр из стеклянного микроволокна GF/F (~0,7 мкм) четыре раза. Фильтрат концентрируют с получением желтого твердого вещества, которое очищают с помощью преп.ВЭЖХ (колонка: Agela DuraShell С18 150*40 мм* 5 мкм, вода (0,05% гидроксида аммония об./об.)-CAN, время градиента 12 мин, скорость потока 25 мл/мин). Это дает соединение примера 3 (1,5 г, 79,6%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,08-7,90 (м, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 5,26 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 5,08-4,92 (м, 2Н), 4,23 (шт, J=5,8 Гц, 1Н), 4,09 (кв, J=6,5 Гц, 1Н), 3,53 (шт, J=7,5 Гц, 1Н), 3,30-3,23 (м, 1Н), 3,07-2,83 (м, 3H), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,16-1,85 (м, 6Н), 1,77-1,64 (м, 2Н), 1,33 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,0 Гц, 3H), 0,93 (т, J=1,3 Гц, 3H). m/z (ИЭР) для (C26H32N8O), 473,4 (М+Н)+.To a solution of (S,R)-N-[(1S)-1-(2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3, 4-c]pyridin-4-yl)ethyl]-2-methylpropan-2-sulfinamide (2300 mg, 3.988 mmol) in EtOAc (10 ml) add 4 M HCl in EtOAc (20 ml) at 0°C. After addition, the mixture is stirred at 15°C for 1 hour. The reaction is monitored using LCMS. The resulting yellow suspension was concentrated to give a residue, which was dissolved in H 2 O (30 ml) and extracted with EtOAc (25 ml). The aqueous layer was made alkaline with saturated NaHCO 3 solution to pH ~8 and extracted with DCM (3×35 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give a solid, to which DCM (50 ml) was added. The solution is filtered through a GF/F glass microfiber filter (~0.7 µm) four times. The filtrate is concentrated to obtain a yellow solid, which is purified using pre-HPLC (column: Agela DuraShell C18 150 * 40 mm * 5 μm, water (0.05% ammonium hydroxide v/v) - CAN, gradient time 12 min , flow rate 25 ml/min). This gave Example 3 (1.5 g, 79.6%) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08-7.90 (m, 2H), 6.51 (s, 1H) , 5.26 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.08-4.92 (m, 2H), 4.23 (pcs, J=5.8 Hz, 1H), 4.09 ( kv, J=6.5 Hz, 1H), 3.53 (pcs, J=7.5 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.07-2.83 (m , 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.16-1.85 (m, 6H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.33 (d, J =6.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J=1.3 Hz, 3H). m/z (IER) for (C 26 H 32 N 8 O), 473.4 (M+H) + .
Пример 4: 4-[(1R)-1-аминоэтил]-2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онExample 4: 4-[(1R)-1-aminoethyl]-2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2, 4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: (S,S)-N-[(1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамидStep 1: (S,S)-N-[(1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][ 1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4 -c]pyridin-4-yl)ethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide
Раствор (S,S)-2-метил-N-[(1R)-1-{6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-OKCO-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}этил]пропан-2-сульфинамида (промежуточное соединение 13) (627 мг, 1,78 ммоль), (5S)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазола (промежуточное соединение 3) (521 мг, 1,78 ммоль), K3PO4 (1,13 г, 5,34 ммоль), Pd2(dba)3 (102 мг, 0,178 ммоль) и XantPhos (206 мг, 0,356 ммоль) в 1,4-диоксане (17,8 мл, с=0,1 М) нагревают при 100°С в 100 мл колбе с конденсатором под N2 в течение 18 часов. Смесь охлаждают до КТ, фильтруют и промывают ДХМ (20 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (24 г, SiO2, 0-10% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (808 мг, 80%). m/z (ХИАД+) для (C29H40N8O2S), 565,3 (М+Н)+.Solution of (S,S)-2-methyl-N-[(1R)-1-{6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-OKCO-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3 ,4-c]pyridin-4-yl}ethyl]propan-2-sulfinamide (intermediate 13) (627 mg, 1.78 mmol), (5S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5 -ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole (intermediate 3) (521 mg, 1.78 mmol), K 3 PO 4 (1.13 g, 5.34 mmol), Pd 2 (dba) 3 (102 mg, 0.178 mmol) and XantPhos (206 mg, 0.356 mmol) in 1,4-dioxane (17.8 ml, c = 0.1 M) heated at 100°C in a 100 ml flask with a condenser under N 2 for 18 hours. The mixture is cooled to rt, filtered and washed with DCM (20 ml). The filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (24 g, SiO 2 , 0-10% MeOH/DCM) to give the title compound as a pale yellow solid (808 mg, 80%). m/z (CIAD+) for (C 29 H 40 N 8 O 2 S), 565.3 (M+H) + .
Стадия 2: Пример 4Stage 2: Example 4
4 N раствор HCl в 1,4-диоксане (1,07 мл, 4,29 ммоль) добавляют к раствору {S,S)-N-[(1R)-1-(2-{6-[{5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (808 мг, 1,43 ммоль) в МеОН (14,3 мл, с=0,1 М). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью хиральной СЖХ (колонка Phenomenex Lux Cellulose-1 21×250 мм, 30% МеОН+10 мМ NH3 в CO2, выдерживают при 120 бар, 100 мл/мин), с получением примера 4 (345 мг, 52% выход, >99% ди, >99% чистоты) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,56 (дд, J=1,0, 8,1 Гц, 1Н), 8,07-8,01 (м, 1Н), 8,00-7,93 (м, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,34-5,28 (м, 1Н), 5,17-5,10 (м, 1Н), 5,02-4,95 (м, 1Н), 4,89 (тд, J=6,7, 13,4 Гц, 1Н), 4,18 (кв, J=6,7 Гц, 1Н), 3,01-2,94 (м, 2Н), 2,93 (с, 3H), 2,62-2,54 (м, 2Н), 2,09-1,97 (м, 1Н), 1,84-1,72 (м, 1Н), 1,41 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H); m/z (ХИАД+) для (C25H32N8O), 461,3 (М+Н)+. [α]D22=+120,5° (с=0,1 М, МеОН).A 4 N solution of HCl in 1,4-dioxane (1.07 mL, 4.29 mmol) was added to the solution of {S,S)-N-[(1R)-1-(2-{6-[{5S)- 5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[methyl(propan-2-yl )amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)ethyl]-2-methylpropan-2-sulfinamide (808 mg, 1.43 mmol) in MeOH (14.3 ml, c=0.1 M). The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Volatiles are removed under reduced pressure. The crude product was purified by chiral SLC (Phenomenex Lux Cellulose-1 column 21×250 mm, 30% MeOH + 10 mM NH 3 in CO 2 , maintained at 120 bar, 100 ml/min), to obtain example 4 (345 mg, 52% yield, >99% di, >99% pure) as a pale yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 8.00- 7.93 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 5.02-4, 95 (m, 1H), 4.89 (td, J=6.7, 13.4 Hz, 1H), 4.18 (kv, J=6.7 Hz, 1H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.84-1.72 (m , 1H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H ); m/z (CIAD+) for (C 25 H 32 N 8 O), 461.3 (M+H) + . [α]D 22 =+120.5° (c=0.1 M, MeOH).
Пример 5: 4-[(1R)-1-аминопропил]-2-{3-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]фенил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онExample 5: 4-[(1R)-1-aminopropyl]-2-{3-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2, 4]triazol-3-yl]phenyl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: (S,S)-2-метил-N-[(1R)-1-(2-{3-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]фенил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)пропил]пропан-2-сульфинамидStep 1: (S,S)-2-methyl-N-[(1R)-1-(2-{3-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1 -c][1,2,4]triazol-3-yl]phenyl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4 -c]pyridin-4-yl)propyl]propan-2-sulfinamide
Смесь {S,S)-2-метил-N-(1-{6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-С]пиридин-4-ил}пропил)пропан-2-сульфинамида (промежуточное соединение 10) (63 мг, 0,17 ммоль), (5S)-3-(3-бромфенил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазола (промежуточное соединение 2) (48 мг, 0,172 ммоль), K3PO4 (109 мг, 0,516 ммоль), Pd2(dba)3 (9,88 мг, 0,0172 ммоль) и XantPhos (19,9 мг, 0,0344 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл, с=0,1 М) нагревают при 100°С в 40 мл флаконе (закрытом крышкой) в течение 18 часов. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (12 г, SiO2, 0-10% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (74,0 мг, 16%). m/z (ХИ7АД+) для (C29H40N8O2S), 565,3 (М+Н)+.A mixture of {S,S)-2-methyl-N-(1-{6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-C ]pyridin-4-yl}propyl)propan-2-sulfinamide (intermediate 10) (63 mg, 0.17 mmol), (5S)-3-(3-bromophenyl)-5-methyl-6,7-dihydro -5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole (intermediate 2) (48 mg, 0.172 mmol), K 3 PO 4 (109 mg, 0.516 mmol), Pd 2 (dba) 3 (9.88 mg, 0.0172 mmol) and XantPhos (19.9 mg, 0.0344 mmol) in 1,4-dioxane (4.5 ml, c = 0.1 M) are heated at 100 ° C at 40 ml bottle (closed) for 18 hours. Volatiles are removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (12 g, SiO 2 , 0-10% MeOH/DCM) to give the title compound as a pale yellow foam (74.0 mg, 16%). m/z (CHI7AD+) for (C 29 H 40 N 8 O 2 S), 565.3 (M+H) + .
Стадия 2: Пример 5Stage 2: Example 5
4 N раствор HCl в 1,4-диоксане (0,164 мл, 0,655 ммоль) добавляют к раствору (S,S)-2-метил-А7-[(1R)-1-(2-{3-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]фенил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)пропил]пропан-2-сульфинамида (74 мг, 0,13 ммоль) в МеОН (5,0 мл, с=0,026 М). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью хиральной СЖХ (Phenomenex Lux Cellulose-1 колонка 4,6×100 мм, 3 мкм, 5-60% МеОН+10 мМ NH3 в CO2 с линейным изменением в течение 3,0 минут при 120 бар, 4 мл/мин) с получением примера 5 (11,6 мг, выход 19%, ди >99%, чистота >95%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,35 (шс, 2Н), 8,07 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 8,00-7,90 (м, 1Н), 6,91 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 5,27-5,07 (м, 3H), 5,01 (шс, 1Н), 4,37 (шс, 1Н), 3,14-2,97 (м, 2Н), 2,94 (д, J=1,5 Гц, 3H), 2,92-2,85 (м, 1Н), 2,42-2,35 (м, 1Н), 2,06-1,91 (м, 2Н), 1,50 (д, J=6,1 Гц), 3H), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3H); m/z (ХИАД+) для (C25H32N8O), 461,3 (М+Н)+. [α]D22=+75,9° (с=0,2 М, МеОН).A 4 N solution of HCl in 1,4-dioxane (0.164 ml, 0.655 mmol) was added to a solution of (S,S)-2-methyl-A7-[(1R)-1-(2-{3-[(5S)- 5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]phenyl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]- 1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)propyl]propan-2-sulfinamide (74 mg, 0.13 mmol) in MeOH (5.0 ml, c=0.026 M). The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Volatiles are removed under reduced pressure. The crude product is purified by chiral SLC (Phenomenex Lux Cellulose-1 column 4.6 x 100 mm, 3 µm, 5-60% MeOH + 10 mM NH 3 in CO 2 ramp for 3.0 minutes at 120 bar, 4 mL/min) to give Example 5 (11.6 mg, 19% yield, >99% di, >95% purity) as a pale yellow solid. 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.35 (brs, 2H), 8.07 (t, J=8.0 Hz , 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 6.91 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.27-5.07 (m, 3H), 5.01 ( ws, 1H), 4.37 (ws, 1H), 3.14-2.97 (m, 2H), 2.94 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.50 (d, J=6.1 Hz), 3H), 1 .19 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H); m/z (CIAD+) for (C 25 H 32 N 8 O), 461.3 (M+H) + . [α]D 22 =+75.9° (c=0.2 M, MeOH).
Пример 6: 4-[(1ξ)-1-амино-2-метоксиэтил]-6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онExample 6: 4-[(1ξ)-1-amino-2-methoxyethyl]-6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стереохимия соединений 6а и 6b изображена произвольно при том понимании, что два изомера были разделены (см. описание в предыдущем разделе о промежуточных соединениях).The stereochemistry of compounds 6a and 6b is depicted arbitrarily with the understanding that the two isomers have been separated (see description in previous section on intermediates).
Стадия 1: трет-бутил{2-метокси-1-[6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]этил}карбаматStep 1: tert-butyl{2-methoxy-1-[6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1- c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]ethyl} carbamate
Раствор трет-бутил{2-метокси-1-[6-(1-метилциклопропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]этил}карбамата (промежуточное соединение 15) (136 мг, 0,376 ммоль), (5S)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазола (промежуточное соединение 2) (105 мг, 0,376 ммоль), K3PO4 (240 мг, 1,13 ммоль) и 1,4-диоксана (12 мл) барботируют азотом в течение 2 мин. К этой смеси добавляют Pd2(dba)3 (34,5 мг, 0,038 ммоль) и XantPhos (43,5 мг, 0,075 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 85°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают и объединяют с идентичным реакционным прогоном в масштабе 43 мг (промежуточное соединение 15). Объединенную смесь концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2, 10:1 EtOAc/MeOH) с последующей преп. ТСХ (SiO2, 10:1 EtOAc/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (170 мг, 61%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (дд, J=12,2, 8,3 Гц, 1Н), 8,20-8,10 (м, 1H), 8,01-7,84 (м, 1H), 5,66 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,35-5,11 (м, 3H), 5,03 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,60-3,46 (м, 2Н), 3,27 (д, J=8,5 Гц, 3H), 3,16-2,94 (м, 4Н), 2,50 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 2,39 (с, 2Н), 1,71 (с, 3H), 1,43 (с, 9Н), 1,33 (кв, J=2,3 Гц, 2Н), 0,92 (т, J=2,6 Гц, 2Н). m/z (ИЭР) для (C30H37N7O4), 460,2 (М+Н)+.A solution of tert-butyl{2-methoxy-1-[6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]ethyl}carbamate ( intermediate 15) (136 mg, 0.376 mmol), (5S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1 ,2,4]triazole (intermediate 2) (105 mg, 0.376 mmol), K 3 PO 4 (240 mg, 1.13 mmol) and 1,4-dioxane (12 ml) were bubbled with nitrogen for 2 min. To this mixture were added Pd 2 (dba) 3 (34.5 mg, 0.038 mmol) and XantPhos (43.5 mg, 0.075 mmol). The reaction mixture is heated to 85°C and stirred at this temperature for 18 hours. The reaction mixture is cooled and combined with an identical 43 mg scale reaction run (intermediate 15). The combined mixture was concentrated and purified by flash chromatography (SiO 2 , 10:1 EtOAc/MeOH) followed by prep. TLC (SiO 2 , 10:1 EtOAc/MeOH) gave the title compound as a yellow solid (170 mg, 61%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.67 (dd, J=12.2, 8.3 Hz, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.01-7, 84 (m, 1H), 5.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35-5.11 (m, 3H), 5.03 (d, J=11.7 Hz, 1H ), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.27 (d, J=8.5 Hz, 3H), 3.16-2.94 (m, 4H), 2.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (kV, J=2.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J=2.6 Hz, 2H). m/z (IER) for (C 30 H 37 N 7 O 4 ), 460.2 (M+H) + .
Стадия 2: Пример 6Stage 2: Example 6
К раствору трет-бутил-{2-метокси-1-[6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[(5S)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]этил}карбамата (170 мг, 0,304 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют по каплям 4М раствор HCl в EtOAc (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч и затем концентрируют. Полученный остаток разбавляют H2O (15 мл) и подщелачивали до рН ~8 насыщенным раствором NaHCO3. Смесь экстрагируют ДХМ (3×8 мл), и объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество очищают с помощью преп. СЖХ (колонка: Daicel Chiralpak 250 мм * 30 мм * 10 мкм, 0,1% NH3⋅H2O EtOH) с получением:To a solution of tert-butyl-{2-methoxy-1-[6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[(5S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1- c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]ethyl} carbamate (170 mg, 0.304 mmol) in DCM (5 ml) add dropwise 4M HCl in EtOAc (3 ml) at 0°C. The reaction mixture is stirred at 20°C for 1 hour and then concentrated. The resulting residue was diluted with H 2 O (15 ml) and made alkaline to pH ~8 with saturated NaHCO 3 solution. The mixture was extracted with DCM (3×8 ml) and the combined organic layer was washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give a yellow solid. The resulting solid is purified using prep. SLC (column: Daicel Chiralpak 250 mm * 30 mm * 10 µm, 0.1% NH 3 ⋅H 2 O EtOH) to obtain:
Изомера, элюирующегося первым, как в примере 6а (30 мг, 21%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,56 (д, J=l, 9 Гц, 1Н), 8,08 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 5,48 (д, J=18,1 Гц, 1Н), 5,30 (д, J=18,1 Гц, 1Н), 5,12 (шт, d=6,5 Гц, 1Н), 4,30 (т, d=6,3 Гц, 1Н), 3,65-3,52 (м, 2Н), 3,30-3,26 (м, 3H), 3,13-2,86 (м, 3H), 2,40 (шдд, J=8,4, 11,9 Гц, 3H), 1,59-1,52 (м, 6Н), 1,31-1,24 (м, 2Н), 0,89 (д, J=2,9 Гц, 2Н). m/z (ИЭР) для (C25H29N7O), 560,3 (М+Н)+. [α]D22=+66,1° (с=0,1 М, МеОН).The isomer eluting first, as in example 6a (30 mg, 21%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J=l, 9 Hz, 1H), 8.08 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 (d , J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.48 (d, J=18.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J=18.1 Hz, 1H ), 5.12 (pcs, d=6.5 Hz, 1H), 4.30 (t, d=6.3 Hz, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.30 -3.26 (m, 3H), 3.13-2.86 (m, 3H), 2.40 (bdd, J=8.4, 11.9 Hz, 3H), 1.59-1.52 (m, 6H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.89 (d, J=2.9 Hz, 2H). m/z (IER) for (C 25 H 29 N 7 O), 560.3 (M+H) + . [α]D 22 =+66.1° (c=0.1 M, MeOH).
Изомера, элюирующегося вторым, как в примере 6b (33 мг, 23%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) α 8,58 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,07 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 5,44 (д, J=18,1 Гц, 1Н), 5,31 (д, J=18,1 Гц, 1Н), 5,16 (шт, J=6,6 Гц, 1Н), 4,29 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 3,55 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3H), 3,13-2,86 (м, 3H), 2,40 (шдд, J=8,2, 11,6 Гц, 1Н), 2,12 (шс, 2Н), 1,59-1,48 (м, 6Н), 1,30-1,23 (м, 2Н), 0,88 (д, J=3,l Гц, 2Н). m/z (ИЭР) для (C25H29N7O), 560,2 (М+Н)+. [α]D22=+41,5°.The isomer eluting second as in example 6b (33 mg, 23%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) α 8.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (d , J=7.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.44 (d, J=18.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J=18.1 Hz, 1H ), 5.16 (pcs, J=6.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.13-2.86 (m, 3H), 2.40 (shdd, J=8.2, 11.6 Hz, 1H), 2.12 (shs, 2H) , 1.59-1.48 (m, 6H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.88 (d, J=3.l Hz, 2H). m/z (ESI) for (C 2 5H 29 N 7 O), 560.2 (M+H) + . [α]D 22 =+41.5°.
Дополнительные соединения по настоящему изобретению получают с помощью модификаций способов, приведенных в настоящем документе в качестве примеров, и они представлены в таблицах 5, 6 и 7. Если не указано иное, все соединения, имеющие хиральные атомы углерода, получают и/или выделяют в виде одного энантиомера, как показано в структуре. На хиральность дополнительно указывает название соединения, которое обозначает конкретную стереохимию как (R) или (S) для каждого хирального углерода. Когда все хиральные атомы углерода обозначены как известная стереохимия, стереохимия основана на использовании известных хиральных исходных материалов и/или подтверждении разделенных энантиомеров с помощью рентгеновской кристаллографии. Некоторые соединения получают из рацемических промежуточных соединений и разделяют на отдельные энантиомеры подходящим способом хиральной препаративной СЖХ. Если стереохимия неизвестна, но энантиомеры разделены, «or1» или «or2» относится к хиральному атому углерода. В названии, углерод с разрешенным, но не подтвержденным стереохимическим центром обозначен символом Связь, нарисованная на этом углероде, является представлением стереохимии; это означает, что углерод будет иметь эту конфигурацию связи (сплошной клин) или противоположную конфигурацию (заштрихованный клин). См., например, примеры 101 и 102. При получении, оптическое вращение (αD22 или αD20) представлено после названия IUPAC, представленного просто как α.Additional compounds of the present invention are prepared by modifications of the methods exemplified herein and are presented in Tables 5, 6, and 7. Unless otherwise indicated, all compounds having chiral carbon atoms are prepared and/or isolated as one enantiomer as shown in the structure. Chirality is further indicated by the name of the compound, which designates the specific stereochemistry as (R) or (S) for each chiral carbon. When all chiral carbon atoms are designated as known stereochemistry, the stereochemistry is based on the use of known chiral starting materials and/or confirmation of separated enantiomers by X-ray crystallography. Some compounds are prepared from racemic intermediates and separated into individual enantiomers by suitable chiral preparative SLC. If the stereochemistry is unknown but the enantiomers are separated, "or1" or "or2" refers to the chiral carbon atom. In the name, a carbon with a resolved but unconfirmed stereochemical center is indicated by the symbol. The bond drawn on that carbon is a representation of the stereochemistry; this means that the carbon will have this bond configuration (solid wedge) or the opposite configuration (shaded wedge). See, for example, Examples 101 and 102. As received, optical rotation (αD 22 or αD 20 ) is presented after the IUPAC name, represented simply as α.
Пример 100: 4-(2-аминопропан-2-ил)-2-[6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онExample 100: 4-(2-aminopropan-2-yl)-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-[( 2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Смесь 4-(2-аминопропан-2-ил)-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридина-1-она (промежуточное соединение 6) (63,0 мг, 0,23 ммоль), 2-бром-6-(4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (промежуточное соединение 1) (58,1 мг, 0,230 ммоль), K2CO3 (69,8 мг, 0,505 ммоль), Cul (10,9 мг, 0,058 ммоль) и N,N-диметилэтилендиамина (0,115 ммоль, 0,0125 мл) в CH3CN (3,0 мл) нагревают при 120°С с микроволновым облучением в течение 30 мин. Летучее вещество удаляют, и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, 0-10% МеОН/ДХМ). Продукт дополнительно очищают с помощью ВЭЖХ (колонка Phenemonex Gemini NX С18, 150×21,2 мм, 5 мкм. подвижная среда А: вода+10 мМ ацетат аммония, подвижная среда В: ацетонитрил) с получением примера 100 в виде бледно-желтого твердого вещества (49,3 мг, 49% выход). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (с, 1H), 8,62 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,11-8,04 (м, 1Н), 8,03-7,90 (м, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,40 (с, 2Н), 4,65 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 4,24-4,19 (м, 1H), 3,29-3,33 (м, 2Н, предполагается; частично перекрыт пиком воды), 2,16-2,03 (м, 2Н), 1,98-1,89 (м, 1H), 1,71-1,69 (м, 1H), 1,50 (т, J=7,l Гц, 3H), 1,47 (д, J=5,9 Гц, 6Н), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 3H); m/z (ХИАД+) для (C24H30N8O), 447,3 (М+Н)+.Mixture of 4-(2-aminopropan-2-yl)-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (intermediate 6) (63.0 mg, 0.23 mmol), 2-bromo-6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (intermediate 1) (58 .1 mg, 0.230 mmol), K 2 CO 3 (69.8 mg, 0.505 mmol), Cul (10.9 mg, 0.058 mmol) and N,N-dimethylethylenediamine (0.115 mmol, 0.0125 ml) in CH 3 CN (3.0 ml) is heated at 120°C with microwave irradiation for 30 min. The volatile material is removed and the residue is purified by flash chromatography (SiO 2 , 0-10% MeOH/DCM). The product is further purified by HPLC (Phenemonex Gemini NX C18 column, 150×21.2 mm, 5 μm. Mobile medium A: water + 10 mM ammonium acetate, Mobile medium B: acetonitrile) to obtain example 100 as a pale yellow solid substances (49.3 mg, 49% yield). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H) , 8.03-7.90 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.65 (kv, J=7.2 Hz, 2H), 4, 24-4.19 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 2H, assumed; partially blocked by water peak), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.98-1, 89 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.50 (t, J=7.l Hz, 3H), 1.47 (d, J=5.9 Hz, 6H ), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H); m/z (CIAD+) for (C 24 H 30 N 8 O), 447.3 (M+H) + .
Пример 200: 2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-4-[(метиламино)метил]-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онExample 200: 2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2- yl}-4-[(methylamino)methyl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил[(2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]метилкарбаматStep 1: tert-butyl[(2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl ]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl) methyl]methylcarbamate
Смесь трет-бутил метил({6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (промежуточное соединение 8) (752 мг, 2,09 ммоль), (5S)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазола (промежуточное соединение 3) (612 мг, 2,09 ммоль), K3PO4 (1,33 г, 6,26 ммоль), Pd2(dba)3 (120 мг, 0,209 ммоль), и XantPhos (241 мг, 0,417 ммоль) в 1,4-диоксане (20,9 мл, с=0,1 М) нагревают при 100°С в 100 мл колбе с конденсатором в атмосфере азота в течение 18 часов. Смесь охлаждают до КТ, фильтруют и промывают ДХМ (20 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (24 г, SiO2, 0-10% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,13 г, 85%). m/z (ХИАД+) для (C31H40N8O3), 573,30 (М+Н)+.A mixture of tert-butyl methyl({6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl )carbamate (intermediate 8) (752 mg, 2.09 mmol), (5S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1 -c][1,2,4]triazole (intermediate 3) (612 mg, 2.09 mmol), K 3 PO 4 (1.33 g, 6.26 mmol), Pd 2 (dba) 3 (120 mg, 0.209 mmol), and XantPhos (241 mg, 0.417 mmol) in 1,4-dioxane (20.9 ml, c=0.1 M) are heated at 100°C in a 100 ml condenser flask under nitrogen atmosphere for 18 hours. The mixture is cooled to rt, filtered and washed with DCM (20 ml). The filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (24 g, SiO 2 , 0-10% MeOH/DCM) to give the title compound as a pale yellow solid (1.13 g, 85%). m/z (CIAD+) for (C 31 H 40 N 8 O 3 ), 573.30 (M+H) + .
Стадия 2: Пример 200Stage 2: Example 200
4 N раствор HCl в 1,4-диоксане (4,42 мл, 17,7 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил[(2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамата (1,01 г, 1,7 ммоль) в ДХМ (22,1 мл, с=0,08 М). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают СЖХ (колонка ZymorSPHER HADP с метанолом и 10 мМ NH3) с получением соединения примера 200 в виде бледно-желтого твердого вещества (640 мг, 77%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,97 (шс, 1Н), 8,60 (дд, J=0,9, 8,3 Гц, 1Н), 8,17-8,06 (м, 1Н), 8,04-7,95 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,28 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 5,09-4,91 (м, 2Н), 4,45-4,19 (м, 3H), 3,73-3,61 (м, 1Н), 3,49-3,37 (м, 1Н), 3,09-2,87 (м, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,61-2,54 (м, 1Н), 2,15-1,96 (м, 4Н), 1,80-1,64 (м, 2Н), 1,21 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H). m/z (ХИАД+) для (C26H32N8O), 473,3 (М+Н)+. [α]D22=+76,0° (с=0,1М, МеОН).A 4 N solution of HCl in 1,4-dioxane (4.42 mL, 17.7 mmol) was added to the solution of tert-butyl[(2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H -pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2 ,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (1.01 g, 1.7 mmol) in DCM (22.1 ml, c=0.08 M) . The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Volatiles are removed under reduced pressure. The crude product was purified by SLC (ZymorSPHER HADP column with methanol and 10 mm NH 3 ) to obtain the compound of example 200 as a pale yellow solid (640 mg, 77%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (bs, 1H), 8.60 (dd, J=0.9, 8.3 Hz, 1H), 8.17-8.06 ( m, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.28 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.09-4.91 (m, 2H), 4.45-4.19 (m, 3H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.09-2 .87 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.15-1.96 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H). m/z (CIAD+) for (C 26 H 32 N 8 O), 473.3 (M+H) + . [α]D 22 =+76.0° (c=0.1M, MeOH).
Пример 201: 2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онExample 201: 2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin-2- yl}-4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил[(2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]метилкарбаматStep 1: tert-butyl[(2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl ]pyridin-2-yl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl] methyl carbamate
В колбу с завинчивающейся крышкой, снабженную магнитной мешалкой, добавляют трет-бутилметил({6-[метил(пропан-3-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил)карбамат (промежуточное соединение 9) (294 мг, 0,84 ммоль), (5 S)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол (промежуточное соединение 3) (260 мг, 0,88 ммоль), K3PO4 (537 мг, 2,53 ммоль), Pd2(dba)3 (78,0 мг, 0,084 ммоль), XantPhos (97,6 мг, 0,17 ммоль) и 1,4-диоксан (16,9 мл, 0,05 М). Смесь барботируют N2 в течение 5 минут перед закрытием колбы и нагреванием до 85°С в течение 22 часов. Анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO2, от 100% гептана до 1:10 MeOH/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (344 мг, выход 73%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,72-8,65 (м, 1Н), 8,13 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,91 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,13-4,85 (м, 4Н), 4,25-4,08 (м, 1Н), 3,10-2,96 (м, 6Н), 2,96-2,93 (м, 3H), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,07-1,94 (м, 1Н), 1,87-1,74 (м, 1Н), 1,53 (с, 1Н), 1,50-1,35 (м, 9Н), 1,23 (дд, J=2,8, 6,6 Гц, 6Н), 1,00-0,87 (м, 3H); ЖХМС m/z (ХИАД) для (C30H40N8O3), 561,3 (М+Н)+.Add tert-butylmethyl({6-[methyl(propan-3-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c] to a screw cap flask equipped with a magnetic stirrer. pyridin-4-yl}methyl)carbamate (intermediate 9) (294 mg, 0.84 mmol), (5 S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-ethyl-6,7-dihydro -5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole (intermediate 3) (260 mg, 0.88 mmol), K 3 PO 4 (537 mg, 2.53 mmol), Pd 2 (dba) 3 (78.0 mg, 0.084 mmol), XantPhos (97.6 mg, 0.17 mmol) and 1,4-dioxane (16.9 ml, 0.05 M). The mixture is bubbled with N 2 for 5 minutes before capping the flask and heating to 85°C for 22 hours. LCMS analysis showed consumption of starting material. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 100% heptane to 1:10 MeOH/EtOAc) to give the title compound (344 mg, 73% yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=8.72-8.65 (m, 1H), 8.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J=7 .9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.13-4.85 (m, 4H), 4.25-4.08 (m, 1H), 3.10-2.96 ( m, 6H), 2.96-2.93 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.87-1. 74 (m, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.50-1.35 (m, 9H), 1.23 (dd, J=2.8, 6.6 Hz, 6H), 1 .00-0.87 (m, 3H); LCMS m/z (CIAD) for (C 30 H 40 N 8 O 3 ), 561.3 (M+H) + .
Стадия 2: Пример 201Stage 2: Example 201
В колбу, снабженную магнитной мешалкой и содержащую трет-бутил[(2-{6-[(5S)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (344 мг, 0,62 ммоль) и CH2Cl2 (12,3 мл, 0,05 М) добавляют HCl (4M в 1,4-диоксане, 1,53 мл, 6,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч анализ ЖХМС показал потребление исходного материала. В реакционную колбу добавляют толуол (5 мл), и реакционную смесь концентрируют. Неочищенный остаток пропускали через колонку с сильным ионообменом (SCX) для удаления остаточной HCl и концентрируют, получая соединение примера 201 (278 мг, выход 98%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,59 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,11-8,03 (м, 1Н), 8,00-7,96 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 5,08 (с, 3H), 3,84 (с, 2Н), 3,01-2,88 (м, 6Н), 2,61-2,54 (м, 1Н), 2,39 (с, 3H), 2,05-1,93 (м, 1Н), 1,80-1,67 (м, 1Н), 1,16 (д, J=6,7 Гц, 6Н), 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H); ЖХМС m/z (ХИАД) для (C25H32N8O), 461,3 (М+Н)+.Into a flask equipped with a magnetic stirrer and containing tert-butyl[(2-{6-[(5S)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4 -yl)methyl]methylcarbamate (344 mg, 0.62 mmol) and CH 2 Cl 2 (12.3 ml, 0.05 M) add HCl (4 M in 1,4-dioxane, 1.53 ml, 6.2 mmol). After stirring at room temperature for 20 h, LCMS analysis showed consumption of the starting material. Toluene (5 ml) was added to the reaction flask and the reaction mixture was concentrated. The crude residue was passed through a strong ion exchange (SCX) column to remove residual HCl and concentrated to give Example 201 (278 mg, 98% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=8.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 8.00-7.96 (m , 1H), 6.77 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.08 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3 .01-2.88 (m, 6H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.80 -1.67 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H); LCMS m/z (CIAD) for (C 25 H 32 N 8 O), 461.3 (M+H) + .
Пример 202: 2-{6-[(5R)-5-(фторметил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-4-[(метиламино)метил]-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онExample 202: 2-{6-[(5R)-5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]pyridin- 2-yl}-4-[(methylamino)methyl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1- He
Стадия 1: трет-бутил[(2-{6-[(5R)-5-(фторметил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]метилкарбаматStep 1: tert-butyl[(2-{6-[(5R)-5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole-3 -yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4- yl)methyl]methylcarbamate
К смеси трет-бутил метил({6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-okco-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (промежуточное соединение 8) (90 мг, 0,25 ммоль), (5S)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-этил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазола (промежуточное соединение 7) (74,2 мг, 0,250 ммоль) и K3PO4 (159 мг, 0,749 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляют Pd2(dba)3 (22,9 мг, 0,025 ммоль) и XantPhos (28,9 мг, 0,0499 ммоль) в атмосфере N2. После добавления, смесь барботируют N2 в течение 2 мин. Полученную смесь герметично закрывают и перемешивают при 85°С в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли (30 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением коричневого твердого вещества (250 мг). Материал очищают флэш-хроматографией (SiO2, ДХМ/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 83%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,96-7,86 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,40 (д, J=30,1 Гц, 1Н), 5,01 (дд, J=48,3, 16,6 Гц, 4Н), 4,71 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 4,26-4,05 (м, 1Н), 3,59 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,39 (кв, J=9,0, 8,4 Гц, 1Н), 3,22-3,05 (м, 3H), 3,02 (с, 3H), 2,92-2,82 (м, 1Н), 2,19-1,96 (м, 4Н), 1,77-1,71 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХМС m/z (ИЭР) для (C30H37FN8O3), 577,2 (М+Н)+.To a mixture of tert-butyl methyl({6-[(2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-okco-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl} Methyl)carbamate (intermediate 8) (90 mg, 0.25 mmol), (5S)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-5-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2, 1-c][1,2,4]triazole (intermediate 7) (74.2 mg, 0.250 mmol) and K 3 PO 4 (159 mg, 0.749 mmol) in 1,4-dioxane (8 ml) add Pd 2 (dba) 3 (22.9 mg, 0.025 mmol) and XantPhos (28.9 mg, 0.0499 mmol) under N 2 atmosphere. After addition, the mixture is bubbled with N 2 for 2 minutes. The resulting mixture is hermetically sealed and stirred at 85°C for 18 hours. Saturated salt solution (30 ml) was added to the reaction mixture. The mixture is extracted with EtOAc (20 ml x 2). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a brown solid (250 mg). The material was purified by flash chromatography (SiO 2 , DCM/EtOAc=1:1) to give the title compound (120 mg, 83%) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.40 (d, J=30.1 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=48.3, 16.6 Hz, 4H) , 4.71 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.26-4.05 (m, 1H), 3.59 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.39 ( kv, J=9.0, 8.4 Hz, 1H), 3.22-3.05 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H) , 2.19-1.96 (m, 4H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H ). LCMS m/z (ESI) for (C 30 H 37 FN 8 O 3 ), 577.2 (M+H) + .
Стадия 2: Пример 202Stage 2: Example 202
К суспензии трет-бутил[(2-{6-[(5R)-5-(фторметил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[{2R)-2-метилпирролидин-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (120 мг, 0,208 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляют по каплям HCl в EtOAc (4 мл, 4 М) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и контролируют с помощью ЖХМС. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют HCl в EtOAc (5,0 мл, 4 М). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества (100 мг). К остатку добавляют воду (10 мл) и промывают EtOAc (10 мл). Водный слой лиофилизируют в течение 16 часов с получением примера 202 (94 мг, 88%, соль HCl) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,21-9,00 (м, 2Н), 8,61 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,14-8,08 (м, 1Н), 8,06-8,02 (м, 1Н)), 6,75 (с, 1Н), 5,43-5,29 (м, 1Н), 5,23 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 5,09-4,91 (м, 3H), 4,40-4,29 (м, 3H), 3,70-3,59 (м, 1Н), 3,13-2,92 (м, 3H), 2,79-2,71 (м, 4Н), 2,15-1,96 (м, 3H), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХМС m/z (ИЭР) для (C25H29FN8O), 477,4 (М+Н)+.To a suspension of tert-butyl[(2-{6-[(5R)-5-(fluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3- yl]pyridin-2-yl}-6-[{2R)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl )methyl]methylcarbamate (120 mg, 0.208 mmol) in DCM (8 ml) was added dropwise with HCl in EtOAc (4 ml, 4 M) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and monitored by LCMS. The reaction mixture is then cooled to 0°C and HCl in EtOAc (5.0 mL, 4 M) is added. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture is concentrated in vacuo to give a yellow solid (100 mg). Water (10 ml) was added to the residue and washed with EtOAc (10 ml). The aqueous layer was lyophilized for 16 hours to obtain Example 202 (94 mg, 88%, HCl salt) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21-9.00 (m, 2H), 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14-8.08 ( m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H)), 6.75 (s, 1H), 5.43-5.29 (m, 1H), 5.23 (d, J=16 .6 Hz, 1H), 5.09-4.91 (m, 3H), 4.40-4.29 (m, 3H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.13- 2.92 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 4H), 2.15-1.96 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1. 21 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS m/z (ESI) for (C 25 H 29 FN 8 O), 477.4 (M+H) + .
Пример 300: 6-(диметиламино)-4-[(метиламине-) метил]-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онExample 300: 6-(dimethylamino)-4-[(methylamine-)methyl]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил({6-(диметиламино)-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбаматStep 1: tert-butyl({6-(dimethylamino)-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2 ,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate
Смесь трет-бутил-{[6-(диметиламино)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]метил}метилкарбамата (промежуточное соединение 11) (1,33 г, 4,15 ммоль), 2-бром-6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (промежуточное соединение 12) (1,16 г, 4,36 ммоль), Pd2(dba)3 (380 мг, 0,415 ммоль), XantPhos (480 г, 0,830 ммоль) и K3PO4 (2,64 г, 12,5 ммоль) в 1,4-диоксане (46 мл) дегазируют азотом в течение 5 минут, и затем перемешивают при 85°С в течение 16 часов. Реакцию анализируют с помощью ЖХМС, которая показала потребление исходного материала. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой Celite® и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют с EtOAc (15 мл) в течение 10 мин и собирают твердые вещества фильтрацией. Осадок на фильтре промывают EtOAc (4х) и затем сушат в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (40 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан, затем 10% MeOH/EtOAc) с получением твердого вещества светло-желтого цвета. Материал растворяют в смеси 1:9 EtOH/ДХМ и обрабатывают сверхчистым Si-ThioSiO2 (1,59 г). Смесь перемешивают в течение 2 ч и фильтруют. Осадок на фильтре промывают смесью 1:9 EtOH/ДХМ и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси 1:9 EtOH/ДХМ и обрабатывают сверхчистым Si-ThioSiO2 (1,32 г). Смесь перемешивают в течение 3 ч и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают смесью 1:9 EtOH/ДХМ и объединенный фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в 1:9 EtOH и обрабатывают сверхчистым Si-ThioSiO2 (1,22 г). Смесь перемешивают в течение 16 ч и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают смесью 1:9 EtOH/ДХМ. Объединенный фильтрат концентрируют досуха, с получением указанного в заголовке соединения (2,08 г, выход 95%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (с, 1Н), 8,61 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,09 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,05 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,52-4,46 (м, 2Н), 3,09 (с, 6Н), 2,92 (с, 3H), 1,88-1,76 (м, 2Н), 1,40-1,19 (м, 9Н), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); ЖХМС m/z (ИЭР+) для (C26H34N8O3), 507,4 (М+Н)+.Tert-Butyl-{[6-(dimethylamino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}methylcarbamate mixture (intermediate 11) (1, 33 g, 4.15 mmol), 2-bromo-6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (intermediate 12) (1.16 g, 4.36 mmol ), Pd 2 (dba) 3 (380 mg, 0.415 mmol), XantPhos (480 g, 0.830 mmol) and K 3 PO 4 (2.64 g, 12.5 mmol) in 1,4-dioxane (46 ml) degassed with nitrogen for 5 minutes, and then stirred at 85°C for 16 hours. The reaction was analyzed by LCMS, which showed the consumption of starting material. The mixture is cooled to room temperature, filtered through a pad of Celite® and concentrated in vacuo. The residue is suspended with EtOAc (15 ml) for 10 min and the solids are collected by filtration. The filter cake is washed with EtOAc (4x) and then dried in vacuo. The residue is purified by flash chromatography (40 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptane, then 10% MeOH/EtOAc) to give a light yellow solid. The material is dissolved in a mixture of 1:9 EtOH/DCM and treated with ultrapure Si-ThioSiO 2 (1.59 g). The mixture is stirred for 2 hours and filtered. The filter cake is washed with 1:9 EtOH/DCM and the combined filtrate is concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 1:9 EtOH/DCM and treated with ultrapure Si-ThioSiO 2 (1.32 g). The mixture is stirred for 3 hours and then filtered. The filter cake is washed with 1:9 EtOH/DCM and the combined filtrate is concentrated. The residue is dissolved in 1:9 EtOH and treated with ultrapure Si-ThioSiO 2 (1.22 g). The mixture is stirred for 16 hours and then filtered. The filter cake is washed with a 1:9 EtOH/DCM mixture. The combined filtrate was concentrated to dryness to give the title compound (2.08 g, 95% yield) as a light yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (t, J=8.0 Hz , 1H), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.05 (d, J=11.7 Hz, 2H), 4.56 (s , 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.92 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1, 40-1.19 (m, 9H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+) for (C 26 H 34 N 8 O 3 ), 507.4 (M+H) + .
Стадия 2: Пример 300Stage 2: Example 300
К суспензии трет-бутил ({6-(диметиламино)-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3.4-с]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (1,96 г, 3,87 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют раствор HCl (4,0 М в 1,4-диоксане, 19,3 мл, 77,4 ммоль) медленно при 0°С. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С и затем медленно нагревают до комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию концентрируют досуха. Твердые вещества растворяют в смеси 1:9 МеОН/ДХМ (80 мл), охлаждают до 0°С и затем перемешивают с насыщенным раствором Na2CO3 (25 мл) в течение 20 мин. Смесь разделяют. Водный слой экстрагируют смесью 1:19 МеОН/ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают H2O (2×30 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Твердые вещества суспендируют в EtOAc при 40°С в течение 40 мин. Твердые вещества собирают фильтрацией. Осадок на фильтре промывают EtOAc, а затем сушат в течение 16 часов в вакуумной печи при 30°С с получением примера 300 (1,42 г, выход 90%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,73 (с, 1Н), 8,62 (дд, J=8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,11-8,04 (м, 1Н), 8,00 (дд, J=1,7, 1,0 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,57 (дд, d=7,9, 6,5 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,09 (с, 6Н), 2,35 (с, 3H), 1,88 (г, J=1,4 Гц, 2Н), 0,93 (т, J=1,4 Гц, 3H); ЖХМС m/z (ИЭР+) для (C21H26N8O), 407,3 (М+Н)+.To a suspension of tert-butyl ({6-(dimethylamino)-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3.4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (1.96 g, 3.87 mmol) in MeOH (20 ml) add a solution of HCl (4.0 M in 1.4 -dioxane, 19.3 ml, 77.4 mmol) slowly at 0°C. The mixture is stirred for 3 hours at 0°C and then slowly warmed to room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction is concentrated to dryness. The solids are dissolved in 1:9 MeOH/DCM (80 ml), cooled to 0°C and then stirred with saturated Na 2 CO 3 solution (25 ml) for 20 minutes. The mixture is separated. The aqueous layer was extracted with a mixture of 1:19 MeOH/DCM (3×50 ml). The combined organic layers are washed with H 2 O (2×30 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The solids are suspended in EtOAc at 40°C for 40 minutes. Solids are collected by filtration. The filter cake was washed with EtOAc and then dried for 16 hours in a vacuum oven at 30°C to give Example 300 (1.42 g, 90% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.11-8.04 ( m, 1H), 8.00 (dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (dd, d =7.9, 6.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (g, J=1, 4 Hz, 2H), 0.93 (t, J=1.4 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+) for (C 21 H 26 N 8 O), 407.3 (M+H) + .
Биологические анализы и данныеBiological assays and data
Биохимический ферментный анализ HPK1Biochemical enzyme assay HPK1
Ингибирование фермента HPK1 измеряют с использованием основанного на флуоресценции способа флуоресценции, усиленной хелатированием (CHEF) (1), и с использованием запатентованного флуоресцентного пептидного субстрата, в котором остаток цистеина алкилируется производным на основе сульфонамидоксина с получением аминокислоты, называемой C-Sox (CSx). Реакции проводят в 50 мкл объемах в 96-луночных планшетах, и они содержат 0,5 нМ полноразмерного автофосфорилированного рекомбинантного HPK1 человека (способ получения см. ниже), 3 мкМ субстрата фосфоакцепторного пептида (субстрат пептида Ас-[CSx]HSLPRFNR-амид, также известный как AQT0178, AssayQuant Technologies Inc., Hopkinton, MA), тестируемое соединение (11 доз, 3-кратные серийные разведения, конечная концентрация 2% ДМСО) или только ДМСО, 0,002% Tween-20, 1 мМ DTT и 2,5 мМ MgCl2 в 50 мМ буфере MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфокислота), рН 7,8, и инициируют добавлением 45 мкМ АТФ после 20-минутной предварительной инкубации. Начальные скорости реакции определяют, следя за флуоресценцией пептида (λех=360 нм, λem=500 нм) при 30°С в течение 15 минут на планшетном ридере Tecan М1000 (Tecan Group Ltd., Mannedorf, Zurich, Switzerland). Значения константы ингибирования (Ki) рассчитывают путем подгонки начальных скоростей реакции к уравнению Моррисона (2) для конкурентного ингибирования с сильным связыванием с использованием способа нелинейной регрессии и экспериментально измеренной кажущейся Km АТФ (19 мкМ). Кинетические и кристаллографические исследования показывают, что ингибиторы являются АТФ-конкурентными.Inhibition of the HPK1 enzyme is measured using a fluorescence-based chelation-enhanced fluorescence (CHEF) method (1) and using a proprietary fluorescent peptide substrate in which a cysteine residue is alkylated with a sulfonamidoxine derivative to produce an amino acid called C-Sox (CSx). Reactions are carried out in 50 μl volumes in 96-well plates and contain 0.5 nM full-length autophosphorylated recombinant human HPK1 (see below for preparation method), 3 μM phosphoacceptor peptide substrate (Ac-[CSx]HSLPRFNR-amide peptide substrate, also known as AQT0178, AssayQuant Technologies Inc., Hopkinton, MA), test compound (11 doses, 3-fold serial dilutions, final concentration 2% DMSO) or DMSO alone, 0.002% Tween-20, 1 mM DTT and 2.5 mM MgCl 2 in 50 mM MOPS (3-(N-morpholino)propanesulfonic acid) buffer, pH 7.8, and initiated by adding 45 μM ATP after a 20-minute pre-incubation. The initial reaction rates are determined by monitoring the fluorescence of the peptide (λ ex =360 nm, λ em =500 nm) at 30°C for 15 minutes on a Tecan M1000 plate reader (Tecan Group Ltd., Mannedorf, Zurich, Switzerland). Inhibition constant (K i ) values are calculated by fitting the initial reaction rates to the Morrison equation (2) for competitive inhibition with strong binding using a nonlinear regression method and the experimentally measured apparent K m of ATP (19 μM). Kinetic and crystallographic studies indicate that the inhibitors are ATP-competitive.
Получение аутофосфорилированного полноразмерного рекомбинантного HPK1Generation of autophosphorylated full-length recombinant HPK1
Последовательность ДНК, кодирующую полноразмерный HPK1 человека (Genbank NM_001042600.2), синтезируют в GenScript, и она содержит ограниченное количество замен молчащих оснований для устранения определенных сайтов узнавания рестрикционными эндонуклеазами, и слита с последовательностью ДНК, кодирующей расщепляемую вирусом травления табака (TEV) N-концевую полигистидиновая метку для очистки. Рекомбинантный бакуловирус получают с использованием способа Bac-to-Bac (InVitrogen) и используют для заражения 9 л клеток насекомых ST21. Все стадии очистки проводят при 4°С. Клетки, содержащие рекомбинантный HPK1, лизируют в 50 мМ HEPES-NaOH, рН 7,5, 250 мМ NaCl, 1 мМ трис(2-карбоксиэтил)фосфина (ТСЕР), 10 мкМ лейпептина (Sigma), 10 мкМ Е-64 (Sigma) и одну таблетку ингибитора протеазы «без ЭДТА» (Roche) на 75 мл буфера, центрифугируют при 15000хд в течение 1 часа, и надосадочную жидкость пропускали через 5 мл смолы ProBond IMAC (InVitrogen). После промывки, HPK1 элюируют 12,5 мл 50 мМ HEPES-NaOH, рН 7,5, 400 мМ NaCl, 250 мМ имидазол-HCl, рН 7,5, 1 мМ ТСЕР, 2 мкМ лейпептина и 2 мкМ Е-64. Элюированный HPK1 диализируют в течение ночи против 0,8 л 50 мМ HEPES-NaOH, рН 7,5, 400 мМ NaCl, 20 мМ имидазол-HCl, рН 7,5, 1 мМ ТСЕР, 2 мМ лейпептина, 2 мМ Е-64, 2 мМ АТФ-NaOH рН 7,3, 5 мМ MgCl2 и 1 мг TEV (эта стадия одновременно позволяет снизить концентрацию имидазола при подготовке к последующей стадии обратной IMAC-хроматографии, удалить полигистидиновую метку очистки с помощью протеазы TEV и автофосфорилировать HPK1 в присутствии МдАТФ). HPK1 с удаленной меткой и аутофосфорилированный доводят до 40 мМ имидазол-HCl, рН 7,5, и пропускают через 10 мл колонку со смолой ProBond, уравновешенную аналогичным образом. Не меченый HPK1, прошедший через колонку, концентрируют примерно до 7 мл и дополнительно очищают гель-фильтрацией через эксклюзионную колонку Superdex 26/60 (GE Healthcare), уравновешенную и обработанную в 41,7 мМ буфере HEPES-NaOH, рН 7,5, содержащем 417 мМ NaCl и 0,417 мМ ТСЕР. Пиковые фракции, содержащие HPK1, объединяют и концентрируют примерно до 2,5 мл с использованием центрифужного концентратора (Millipore). Концентрированный HPK1 доводят до 20% (об./об.) глицерина путем добавления 50% (об./об.) глицерина, в результате чего получают окончательный состав 25 мМ HEPES-NaOH, рН 7,5, 250 мМ NaCl, 0,25 мМ ТСЕР и 20% (об./об.) глицерина. Конечная концентрация белка составляет приблизительно 1 мг/мл, по данным анализа Бредфорда (реактив Пирса) и с использованием бычьего сывороточного альбумина (стандарт Пирса 2 мг/мл) в качестве стандарта белка. Анализ масс-спектрограммы показывает, что аутофосфорилированный HPK1 содержит в среднем 15 фосфатов на мономер. Аликвоты фермента мгновенно замораживают в жидком азоте и хранят при -80°С. Конечный продукт содержит глицин-сериновое удлинение на N-конце полноразмерного белка в результате стратегии клонирования.The DNA sequence encoding full-length human HPK1 (Genbank NM_001042600.2) is synthesized in GenScript and contains a limited number of silent base substitutions to eliminate specific restriction endonuclease recognition sites, and is fused to the DNA sequence encoding tobacco etch virus (TEV) N-. terminal polyhistidine tag for purification. Recombinant baculovirus was produced using the Bac-to-Bac method (InVitrogen) and used to infect 9 L of ST21 insect cells. All purification stages are carried out at 4°C. Cells containing recombinant HPK1 were lysed in 50 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 250 mM NaCl, 1 mM tris(2-carboxyethyl)phosphine (TCEP), 10 μM leupeptin (Sigma), 10 μM E-64 (Sigma ) and one “EDTA-free” protease inhibitor tablet (Roche) per 75 ml buffer, centrifuged at 15,000 for 1 hour, and the supernatant passed through 5 ml ProBond IMAC resin (InVitrogen). After washing, HPK1 was eluted with 12.5 ml of 50 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 400 mM NaCl, 250 mM imidazole-HCl, pH 7.5, 1 mM TCEP, 2 μM leupeptin, and 2 μM E-64. Eluted HPK1 is dialyzed overnight against 0.8 L of 50 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 400 mM NaCl, 20 mM imidazole-HCl, pH 7.5, 1 mM TCEP, 2 mM leupeptin, 2 mM E-64 , 2 mM ATP-NaOH pH 7.3, 5 mM MgCl 2 and 1 mg TEV (this step simultaneously reduces the imidazole concentration in preparation for the subsequent reverse IMAC chromatography step, removes the polyhistidine purification tag with TEV protease, and autophosphorylates HPK1 in the presence MdATP). Detagged and autophosphorylated HPK1 was adjusted to 40 mM imidazole-HCl, pH 7.5, and passed through a 10 mL ProBond resin column equilibrated in a similar manner. Unlabeled HPK1 passing through the column was concentrated to approximately 7 mL and further purified by gel filtration through a Superdex 26/60 size exclusion column (GE Healthcare) equilibrated and treated in 41.7 mM HEPES-NaOH buffer, pH 7.5, containing 417 mM NaCl and 0.417 mM TCER. Peak fractions containing HPK1 were pooled and concentrated to approximately 2.5 ml using a centrifugal concentrator (Millipore). Concentrated HPK1 is adjusted to 20% (v/v) glycerol by adding 50% (v/v) glycerol, resulting in a final composition of 25 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 250 mM NaCl, 0. 25 mM TCER and 20% (v/v) glycerol. The final protein concentration is approximately 1 mg/ml, as determined by the Bradford assay (Pearce's reagent) and using bovine serum albumin (Pearce standard 2 mg/ml) as the protein standard. Mass spectrogram analysis shows that autophosphorylated HPK1 contains an average of 15 phosphates per monomer. Aliquots of the enzyme are flash frozen in liquid nitrogen and stored at -80°C. The final product contains a glycine-serine extension at the N-terminus of the full-length protein as a result of the cloning strategy.
Окончательная последовательность ДНК полноразмерного HPK1 с N-концевой меткой (SEQ ID NO. 1) включает последовательность после солидуса после удаления метки очистки (подчеркнута), которая кодирует полноразмерный HPK1 с дополнительной последовательностью 5'-GGATCC BamR I сайта клонирования (SEQ ID NO. 3):The final DNA sequence of full-length HPK1 with an N-terminal tag (SEQ ID NO. 1) includes the post-solidus sequence after removal of the purification tag (underlined), which encodes full-length HPK1 with an additional 5'-GGATCC BamR I cloning site sequence (SEQ ID NO. 3 ):
Конечная белковая последовательность меченого на N-конце полноразмерного HPK1 (SEQ ID NO. 2) включает последовательность после солидуса после удаления метки очистки (подчеркнута) с дополнительной последовательностью GlySer на N-конце, кодируемой из сайта клонирования BamH I (SEQ ID NO. 4):The final protein sequence of N-terminally tagged full-length HPK1 (SEQ ID NO. 2) includes the sequence after the solidus after removal of the purification tag (underlined) with an additional GlySer sequence at the N-terminus encoded from the BamH I cloning site (SEQ ID NO. 4) :
Клеточные анализыCellular assays
Фосфо-SLP-76 (Ser376) гомогенный времяразрешенный анализ флуоресценции (HTRF)Phospho-SLP-76 (Ser376) homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) assay
Клетки,7urkat высевают по 90000 клеток/лунку в 90 мкл питательной среды RPMI1640, содержащей 10% FBS, и инкубируют при 37°С с 5% CO2 в течение ночи. На следующий день, соединения серийно разводят, начиная с максимальной дозы 10 мМ, для получения 11-точечной кривой 3-кратного разведения в ДМСО. Соединения промежуточно разводят 1:100 в среде для выращивания перед разведением 1:10 на клетках до конечной концентрации от 10 мкМ до 0,1 нМ в 0,1% ДМСО. После 30-минутной предварительной обработки соединениями, клетки стимулируют с использованием 200 мкг/мл анти-CD3 в комплексе с F(ab)2 (клон UCTH1) в течение 15 минут при 37°С с 5% CO2. Стимуляцию прекращают ледяным PBS, и клетки собирают центрифугированием перед лизисом в буфере для лизиса Cisbio (Cisbio, Bedford, MA). Лизаты переносят на белые планшеты небольшого объема, содержащие антитела против фосфо-SLP-76-криптата плюс анти-фосфо-SLP-76-d2 HTRF, и инкубируют в течение ночи при комнатной температуре в защищенном от света месте в соответствии с протоколом производителя (Cisbio, Bedford, MA). HTRF измеряют на приборе Perkin Elmer Envision, и значения IC50 рассчитывают путем подгонки кривой зависимости концентрации от реакции с использованием четырехпараметрического нелинейного регрессионного анализа.7urkat cells were seeded at 90,000 cells/well in 90 μl of RPMI1640 growth medium containing 10% FBS and incubated at 37°C with 5% CO 2 overnight. The next day, compounds are serially diluted, starting at a maximum dose of 10 mM, to obtain an 11-point curve of 3-fold dilution in DMSO. Compounds were intermediately diluted 1:100 in growth medium before diluting 1:10 on cells to a final concentration of 10 μM to 0.1 nM in 0.1% DMSO. After a 30-minute pretreatment with compounds, cells were stimulated with 200 μg/ml anti-CD3 complexed with F(ab)2 (clone UCTH1) for 15 minutes at 37°C with 5% CO 2 . Stimulation is stopped with ice-cold PBS, and cells are collected by centrifugation before lysis in Cisbio lysis buffer (Cisbio, Bedford, MA). Lysates were transferred to small volume white plates containing anti-phospho-SLP-76-cryptate plus anti-phospho-SLP-76-d2 HTRF antibodies and incubated overnight at room temperature, protected from light according to the manufacturer's protocol (Cisbio , Bedford, MA). HTRF is measured on a Perkin Elmer Envision and IC 50 values are calculated by fitting a concentration-response curve using four-parameter nonlinear regression analysis.
Данные о биологической активности соединений представлены в таблице 8. Данные для HPK1 CHEF представлены в таблице 8 в столбце с заголовком HPK1 Ki (мкМ). Данные для клеточных анализов гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) Phospho-SLP-76 (Ser376) представлены в таблице 8 в столбце с заголовком pSLP76 IC50 (мкМ). Для каждого из этих двух анализов в соответствующем соседнем столбце указано, сколько раз соединение тестировалось в анализе.Data on the biological activity of the compounds are presented in table 8. Data for HPK1 CHEF are presented in table 8 in the column headed HPK1 Ki (μM). Data for cell-based homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) assays of Phospho-SLP-76 (Ser376) are presented in Table 8 under the column heading pSLP76 IC 50 (µM). For each of these two assays, the corresponding adjacent column indicates how many times the compound was tested in the assay.
Анализ биохимической селективности киназыBiochemical Kinase Selectivity Analysis
Анализы киназы PRKD2 (PKD2) и RPS6KA2 (RSK3) проводят с Кт-уровнями АТФ в компании Thermo Fisher Scientific, Inc. (Madison, WI) с использованием их Invitrogen™SelectScreen™ для резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) Z'-LYTE™, основанной на различной чувствительности фосфорилированных и не фосфорилированных пептидов к протеолитическому расщеплению. Рекомбинантные полноразмерные меченые GST PRKD2 (PKD2) и RPS6KA2 (RSK3) человека производит компания Thermo Fisher Scientific, Inc. (Madison, WI). Киназные анализы проводят в 10-мкл реакционных смесях. Реакции PRKD2 (PKD2) содержат 0,64-5,84 нг фермента, 25 мкМ АТФ (~Km), 2 мкМ Ser/Thr 17 (пептидный субстрат Z'-LYTE™), 10 мМ MgCl2, 0,01% BRIJ-35, 1 мМ EGTA в 50 мМ НЕ PES, рН 7,5. Реакции RPS6KA2 (RSK3) проводят аналогично, и они содержат 0,5-9 нг фермента или 10 мкМ АТФ (~Km) и 2 мкМ пептида Ser/Thr 06. После 1-часовой инкубации киназной реакции, к реакциям PRKD2 (PKD2) и RPS6KA2 (RSK3), соответственно, добавляют 5 мкл раствора Z'-LYTE™ Development Reagent А в разведении 1:256 и 1:4096. Измеряют степень киназных реакций, приводящих к изменению сигнала FRET пептидного субстрата, и ингибирование каждой киназы измеряют по отношению к контролю ДМСО и представляют как среднее значение повторных измерений. Каждое определение 50% ингибирующей концентрации (IC50) основано на 10-дозовых повторных измерениях, соответствующих стандартному четырехпараметрическому уравнению IC50 с использованием программного обеспечения XLfit от IDBS (Guildford, United Kingdom). Кривая доза-ответ соответствует кривой модели номер 205 (сигмоидальная модель доза-ответ). Отношение IC50 PRKD2 к HPK1 Ki и отношение IC50 RSK3 к HPK1 Ki представлено в соответствующих столбцах, соседних со столбцами для PRKD2 IC50 и RSK3 IC50.PRKD2 (PKD2) and RPS6KA2 (RSK3) kinase assays were performed at CT ATP levels at Thermo Fisher Scientific, Inc. (Madison, WI) using their Invitrogen™SelectScreen™ for Z'-LYTE™ fluorescence resonance energy transfer (FRET) based on the different sensitivities of phosphorylated and non-phosphorylated peptides to proteolytic cleavage. Recombinant full-length human GST-tagged PRKD2 (PKD2) and RPS6KA2 (RSK3) are produced by Thermo Fisher Scientific, Inc. (Madison, WI). Kinase assays are performed in 10-μl reaction mixtures. PRKD2 (PKD2) reactions contain 0.64-5.84 ng enzyme, 25 µM ATP (~Km), 2 µM Ser/Thr 17 (Z'-LYTE™ peptide substrate), 10 mM MgCl2, 0.01% BRIJ- 35, 1 mM EGTA in 50 mM HE PES, pH 7.5. RPS6KA2 (RSK3) reactions are carried out similarly and contain 0.5-9 ng enzyme or 10 µM ATP (~Km) and 2 µM Ser/Thr 06 peptide. After a 1-hour incubation of the kinase reaction, the PRKD2 (PKD2) and RPS6KA2 (RSK3), respectively, add 5 μl of Z'-LYTE™ Development Reagent A solution at a dilution of 1:256 and 1:4096. The extent of kinase reactions leading to a change in the FRET signal of the peptide substrate is measured, and the inhibition of each kinase is measured relative to the DMSO control and reported as the average of replicate measurements. Each 50% inhibitory concentration (IC 50 ) determination is based on 10-dose replicate measurements corresponding to the standard four-parameter IC 50 equation using XLfit software from IDBS (Guildford, United Kingdom). The dose-response curve corresponds to model curve number 205 (sigmoidal dose-response model). The IC 50 ratio of PRKD2 to HPK1 Ki and the IC 50 ratio of RSK3 to HPK1 Ki are presented in the corresponding columns adjacent to those for PRKD2 IC 50 and RSK3 IC 50 .
Альфа-разветвленные аналоги аминов, где, по меньшей мере, один из R3a и R3b отличен от водорода, значительно улучшают селективность в отношении HPK1 по сравнению с другими киназами (включая PRKD2 и RSK3) по сравнению с не-альфа-разветвленными соединениями амина, например, примером 300. Циклические, конденсированные триазолы, например, соединения формулы I-B, где R4 представляет собой (R4-ii), обеспечивают улучшение биохимической и клеточной эффективности по сравнению с не циклическими соединениями, например, примером 300.Alpha branched amine analogues, where at least one of R 3a and R 3b is other than hydrogen, significantly improve selectivity for HPK1 over other kinases (including PRKD2 and RSK3) compared to non-alpha branched amine compounds , for example, Example 300. Cyclic, fused triazoles, for example, compounds of formula IB, where R 4 is (R 4 -ii), provide improved biochemical and cellular effectiveness compared to non-cyclic compounds, for example, Example 300.
Пустое поле в Таблице 8 означает, что данные не были получены.An empty field in Table 8 means that no data was received.
Все публикации и патентные заявки, цитируемые в описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что в них могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.All publications and patent applications cited in the specification are incorporated herein by reference in their entirety. It will be apparent to those skilled in the art that certain changes and modifications may be made thereto without departing from the spirit or scope of the appended claims.
--->--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙLIST OF SEQUENCES
<110> Pfizer Inc.<110> Pfizer Inc.
Barber, Joyann Barber, Joyann
Cho-Schultz, Sujin Cho-Schultz, Sujin
Del Bel, Matthew L. Del Bel, Matthew L.
Gallego, Rebecca Anne Gallego, Rebecca Anne
He, Mingying He, Mingying
Jalaie, Mehran Jalaie, Mehran
Kania, Robert Steven Kania, Robert Steven
McTigue, Michele Ann McTigue, Michele Ann
Nair, Sajiv Krishnan Nair, Sajiv Krishnan
Schmitt, Anne-Marie Dechert Schmitt, Anne-Marie Dechert
Tuttle, Jamison Bryce Tuttle, Jamison Bryce
Zhou, Dahui Zhou, Dahui
Zhou, Ru Zhou, Ru
<120> Соединения азалактама в качестве ингибиторов HPK1<120> Azalactam compounds as HPK1 inhibitors
<130> PC72605A<130>PC72605A
<150> US 63/018,689<150>US 63/018,689
<151> 2020-05-01<151> 2020-05-01
<160> 4 <160> 4
<170> PatentIn version 3.5<170> Patent In version 3.5
<210> 1<210> 1
<211> 2472<211> 2472
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 1<400> 1
ggatccatgg acgtcgtgga ccctgacatt ttcaatagag acccccggga ccactatgac 60ggatccatgg acgtcgtgga ccctgacatt ttcaatagag acccccggga ccactatgac 60
ctgctacagc ggctgggtgg cggcacgtat ggggaagtct ttaaggctcg cgacaaggtg 120ctgctacagc ggctgggtgg cggcacgtat ggggaagtct ttaaggctcg cgacaaggtg 120
tcaggggacc tggtggcact gaagatggtg aagatggagc ctgatgatga tgtctccacc 180tcaggggacc tggtggcact gaagatggtg aagatggagc ctgatgatga tgtctccacc 180
cttcagaagg aaatcctcat attgaaaact tgccggcacg ccaacatcgt ggcctaccac 240cttcagaagg aaatcctcat attgaaaact tgccggcacg ccaacatcgt ggcctaccac 240
gggagttatc tctggttgca gaaactctgg atctgcatgg agttctgtgg ggctggttct 300gggagttatc tctggttgca gaaactctgg atctgcatgg agttctgtgg ggctggttct 300
ctccaggaca tctaccaagt gacaggctcc ctgtcagagc tccagattag ctatgtctgc 360ctccaggaca tctaccaagt gacaggctcc ctgtcagagc tccagattag ctatgtctgc 360
cgggaagtgc tccagggact ggcctatttg cactcacaga agaagataca cagggacatc 420cgggaagtgc tccagggact ggcctatttg cactcacaga agaagataca cagggacatc 420
aagggagcta acatcctcat caatgatgct ggggaggtca gattggctga ctttggcatc 480aagggagcta acatcctcat caatgatgct ggggaggtca gattggctga ctttggcatc 480
tcggcccaga ttggggctac actggccaga cgcctctctt tcattgggac accctactgg 540tcggcccaga ttggggctac actggccaga cgcctctctt tcattgggac accctactgg 540
atggctccgg aagtggcagc tgtggccctg aagggaggat acaatgagct gtgtgacatc 600atggctccgg aagtggcagc tgtggccctg aagggaggat acaatgagct gtgtgacatc 600
tggtccctgg gcatcacggc catcgaactg gccgagctac agccaccgct ctttgatgtg 660tggtccctgg gcatcacggc catcgaactg gccgagctac agccaccgct ctttgatgtg 660
caccctctca gagttctctt cctcatgacc aagagtggct accagcctcc ccgactgaag 720caccctctca gagttctctt cctcatgacc aagagtggct accagcctcc ccgactgaag 720
gaaaaaggca aatggtcggc tgccttccac aacttcatca aagtcactct gactaagagt 780gaaaaaggca aatggtcggc tgccttccac aacttcatca aagtcactct gactaagagt 780
cccaagaaac gacccagcgc caccaagatg ctcagtcatc aactggtatc ccagcctggg 840cccaagaaac gacccagcgc caccaagatg ctcagtcatc aactggtatc ccagcctggg 840
ctgaatcgag gcctgatcct ggatcttctt gacaaactga agaatcccgg gaaaggaccc 900ctgaatcgag gcctgatcct ggatcttctt gacaaactga agaatcccgg gaaaggaccc 900
tccattgggg acattgagga tgaggagccc gagctacccc ctgctatccc tcggcggatc 960tccattgggg acattgagga tgaggagccc gagctacccc ctgctatccc tcggcggatc 960
agatccaccc accgctccag ctctctgggc atcccagatg cagactgctg tcggcggcac 1020agatccaccc accgctccag ctctctgggc atcccagatg cagactgctg tcggcggcac 1020
atggagttca ggaagctccg aggaatggag accagacccc cagccaacac cgctcgccta 1080atggagttca ggaagctccg aggaatggag accagacccc cagccaacac cgctcgccta 1080
cagcctcccc gagacctcag gagcagcagc cccaggaagc aactgtcaga gtcgtctgac 1140cagcctcccc gagacctcag gagcagcagc cccaggaagc aactgtcaga gtcgtctgac 1140
gatgactatg acgacgtgga catccccacc cctgcagagg acacacctcc tccacttccc 1200gatgactatg acgacgtgga catccccacc cctgcagagg acacacctcc tccacttccc 1200
cccaagccca agttccgttc tccatcagac gagggtcctg ggagcatggg ggatgatggg 1260cccaagccca agttccgttc tccatcagac gagggtcctg ggagcatggg ggatgatggg 1260
cagctgagcc cgggggtgct ggtccggtgt gccagtgggc ccccaccaaa cagcccccgt 1320cagctgagcc cgggggtgct ggtccggtgt gccagtgggc ccccaccaaa cagcccccgt 1320
cctgggcctc ccccatccac cagcagcccc cacctcaccg cccattcaga accctcactc 1380cctgggcctc ccccatccac cagcagcccc cacctcaccg cccattcaga accctcactc 1380
tggaacccac cctcccggga gcttgacaag cccccacttc tgccccccaa gaaggaaaag 1440tggaacccac cctcccggga gcttgacaag cccccacttc tgccccccaa gaaggaaaag 1440
atgaagagaa agggatgtgc ccttctcgta aagttgttca atggctgccc cctccgcatc 1500atgaagagaa agggatgtgc ccttctcgta aagttgttca atggctgccc cctccgcatc 1500
cacagcacgg ccgcctggac acatccctcc accaaggacc agcacctgct cctgggggca 1560cacagcacgg ccgcctggac acatccctcc accaaggacc agcacctgct cctgggggca 1560
gaggaaggca tcttcatcct gaaccggaat gaccaggagg ccacgctgga aatgctcttt 1620gaggaaggca tcttcatcct gaaccggaat gaccaggagg ccacgctgga aatgctcttt 1620
cctagccgga ctacgtgggt gtactccatc aacaacgttc tcatgtctct ctcaggaaag 1680cctagccgga ctacgtgggt gtactccatc aacaacgttc tcatgtctct ctcaggaaag 1680
accccccacc tgtattctca tagcatcctt ggcctgctgg aacggaaaga gaccagagca 1740accccccacc tgtattctca tagcatcctt ggcctgctgg aacggaaaga gaccagagca 1740
ggaaacccca tcgctcacat tagcccccac cgcctactgg caaggaagaa catggtttcc 1800ggaaacccca tcgctcacat tagcccccac cgcctactgg caaggaagaa catggtttcc 1800
accaagatcc aggacaccaa aggctgccgg gcgtgctgtg tggcggaggg tgcgagctct 1860accaagatcc aggacaccaa aggctgccgg gcgtgctgtg tggcggaggg tgcgagctct 1860
gggggcccgt tcctgtgcgg tgcattggag acgtccgttg tcctgcttca gtggtaccag 1920gggggcccgt tcctgtgcgg tgcattggag acgtccgttg tcctgcttca gtggtaccag 1920
cccatgaaca aattcctgct tgtccggcag gtgctgttcc cactgccgac gcctctgtcc 1980cccatgaaca aattcctgct tgtccggcag gtgctgttcc cactgccgac gcctctgtcc 1980
gtgttcgcgc tgctgaccgg gccaggctct gagctgcccg ctgtgtgcat cggcgtgagc 2040gtgttcgcgc tgctgaccgg gccaggctct gagctgcccg ctgtgtgcat cggcgtgagc 2040
cccgggcggc cggggaagtc ggtgctcttc cacacggtgc gctttggcgc gctctcttgc 2100cccggggcggc cggggaagtc ggtgctcttc cacacggtgc gctttggcgc gctctcttgc 2100
tggctgggcg agatgagcac cgagcacagg ggacccgtgc aggtgaccca ggtagaggaa 2160tggctgggcg agatgagcac cgagcacagg ggacccgtgc aggtgaccca ggtagaggaa 2160
gatatggtga tggtgttgat ggatggctct gtgaagctgg tgaccccgga ggggtcccca 2220gatatggtga tggtgttgat ggatggctct gtgaagctgg tgaccccgga ggggtcccca 2220
gtccggggac ttcgcacacc tgagatcccc atgaccgaag cggtggaggc cgtggctatg 2280gtccggggac ttcgcacacc tgagatcccc atgaccgaag cggtggaggc cgtggctatg 2280
gttggaggtc agcttcaggc cttctggaag catggagtgc aggtgtgggc tctaggctcg 2340gttggaggtc agcttcaggc cttctggaag catggagtgc aggtgtgggc tctaggctcg 2340
gatcagctgc tacaggagct gagagaccct accctcactt tccgtctgct tggctccccc 2400gatcagctgc tacaggagct gagagaccct accctcactt tccgtctgct tggctccccc 2400
aggcctgtag tggtggagac acgcccagtg gatgatccta ctgctcccag caacctctac 2460aggcctgtag tggtggagac acgcccagtg gatgatccta ctgctcccag caacctctac 2460
atccaggaat ga 2472atccaggaatga 2472
<210> 2<210> 2
<211> 823<211> 823
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 2<400> 2
Gly Ser Met Asp Val Val Asp Pro Asp Ile Phe Asn Arg Asp Pro Arg Gly Ser Met Asp Val Val Asp Pro Asp Ile Phe Asn Arg Asp Pro Arg
1 5 10 15 1 5 10 15
Asp His Tyr Asp Leu Leu Gln Arg Leu Gly Gly Gly Thr Tyr Gly Glu Asp His Tyr Asp Leu Leu Gln Arg Leu Gly Gly Gly Thr Tyr Gly Glu
20 25 30 20 25 30
Val Phe Lys Ala Arg Asp Lys Val Ser Gly Asp Leu Val Ala Leu Lys Val Phe Lys Ala Arg Asp Lys Val Ser Gly Asp Leu Val Ala Leu Lys
35 40 45 35 40 45
Met Val Lys Met Glu Pro Asp Asp Asp Val Ser Thr Leu Gln Lys Glu Met Val Lys Met Glu Pro Asp Asp Asp Val Ser Thr Leu Gln Lys Glu
50 55 60 50 55 60
Ile Leu Ile Leu Lys Thr Cys Arg His Ala Asn Ile Val Ala Tyr His Ile Leu Ile Leu Lys Thr Cys Arg His Ala Asn Ile Val Ala Tyr His
65 70 75 80 65 70 75 80
Gly Ser Tyr Leu Trp Leu Gln Lys Leu Trp Ile Cys Met Glu Phe Cys Gly Ser Tyr Leu Trp Leu Gln Lys Leu Trp Ile Cys Met Glu Phe Cys
85 90 95 85 90 95
Gly Ala Gly Ser Leu Gln Asp Ile Tyr Gln Val Thr Gly Ser Leu Ser Gly Ala Gly Ser Leu Gln Asp Ile Tyr Gln Val Thr Gly Ser Leu Ser
100 105 110 100 105 110
Glu Leu Gln Ile Ser Tyr Val Cys Arg Glu Val Leu Gln Gly Leu Ala Glu Leu Gln Ile Ser Tyr Val Cys Arg Glu Val Leu Gln Gly Leu Ala
115 120 125 115 120 125
Tyr Leu His Ser Gln Lys Lys Ile His Arg Asp Ile Lys Gly Ala Asn Tyr Leu His Ser Gln Lys Lys Ile His Arg Asp Ile Lys Gly Ala Asn
130 135 140 130 135 140
Ile Leu Ile Asn Asp Ala Gly Glu Val Arg Leu Ala Asp Phe Gly Ile Ile Leu Ile Asn Asp Ala Gly Glu Val Arg Leu Ala Asp Phe Gly Ile
145 150 155 160 145 150 155 160
Ser Ala Gln Ile Gly Ala Thr Leu Ala Arg Arg Leu Ser Phe Ile Gly Ser Ala Gln Ile Gly Ala Thr Leu Ala Arg Arg Leu Ser Phe Ile Gly
165 170 175 165 170 175
Thr Pro Tyr Trp Met Ala Pro Glu Val Ala Ala Val Ala Leu Lys Gly Thr Pro Tyr Trp Met Ala Pro Glu Val Ala Ala Val Ala Leu Lys Gly
180 185 190 180 185 190
Gly Tyr Asn Glu Leu Cys Asp Ile Trp Ser Leu Gly Ile Thr Ala Ile Gly Tyr Asn Glu Leu Cys Asp Ile Trp Ser Leu Gly Ile Thr Ala Ile
195 200 205 195 200 205
Glu Leu Ala Glu Leu Gln Pro Pro Leu Phe Asp Val His Pro Leu Arg Glu Leu Ala Glu Leu Gln Pro Pro Leu Phe Asp Val His Pro Leu Arg
210 215 220 210 215 220
Val Leu Phe Leu Met Thr Lys Ser Gly Tyr Gln Pro Pro Arg Leu Lys Val Leu Phe Leu Met Thr Lys Ser Gly Tyr Gln Pro Pro Arg Leu Lys
225 230 235 240 225 230 235 240
Glu Lys Gly Lys Trp Ser Ala Ala Phe His Asn Phe Ile Lys Val Thr Glu Lys Gly Lys Trp Ser Ala Ala Phe His Asn Phe Ile Lys Val Thr
245 250 255 245 250 255
Leu Thr Lys Ser Pro Lys Lys Arg Pro Ser Ala Thr Lys Met Leu Ser Leu Thr Lys Ser Pro Lys Lys Arg Pro Ser Ala Thr Lys Met Leu Ser
260 265 270 260 265 270
His Gln Leu Val Ser Gln Pro Gly Leu Asn Arg Gly Leu Ile Leu Asp His Gln Leu Val Ser Gln Pro Gly Leu Asn Arg Gly Leu Ile Leu Asp
275 280 285 275 280 285
Leu Leu Asp Lys Leu Lys Asn Pro Gly Lys Gly Pro Ser Ile Gly Asp Leu Leu Asp Lys Leu Lys Asn Pro Gly Lys Gly Pro Ser Ile Gly Asp
290 295 300 290 295 300
Ile Glu Asp Glu Glu Pro Glu Leu Pro Pro Ala Ile Pro Arg Arg Ile Ile Glu Asp Glu Glu Pro Glu Leu Pro Pro Ala Ile Pro Arg Arg Ile
305 310 315 320 305 310 315 320
Arg Ser Thr His Arg Ser Ser Ser Leu Gly Ile Pro Asp Ala Asp Cys Arg Ser Thr His Arg Ser Ser Ser Leu Gly Ile Pro Asp Ala Asp Cys
325 330 335 325 330 335
Cys Arg Arg His Met Glu Phe Arg Lys Leu Arg Gly Met Glu Thr Arg Cys Arg Arg His Met Glu Phe Arg Lys Leu Arg Gly Met Glu Thr Arg
340 345 350 340 345 350
Pro Pro Ala Asn Thr Ala Arg Leu Gln Pro Pro Arg Asp Leu Arg Ser Pro Pro Ala Asn Thr Ala Arg Leu Gln Pro Pro Arg Asp Leu Arg Ser
355 360 365 355 360 365
Ser Ser Pro Arg Lys Gln Leu Ser Glu Ser Ser Asp Asp Asp Tyr Asp Ser Ser Pro Arg Lys Gln Leu Ser Glu Ser Ser Asp Asp Asp Tyr Asp
370 375 380 370 375 380
Asp Val Asp Ile Pro Thr Pro Ala Glu Asp Thr Pro Pro Pro Leu Pro Asp Val Asp Ile Pro Thr Pro Ala Glu Asp Thr Pro Pro Pro Leu Pro
385 390 395 400 385 390 395 400
Pro Lys Pro Lys Phe Arg Ser Pro Ser Asp Glu Gly Pro Gly Ser Met Pro Lys Pro Lys Phe Arg Ser Pro Ser Asp Glu Gly Pro Gly Ser Met
405 410 415 405 410 415
Gly Asp Asp Gly Gln Leu Ser Pro Gly Val Leu Val Arg Cys Ala Ser Gly Asp Asp Gly Gln Leu Ser Pro Gly Val Leu Val Arg Cys Ala Ser
420 425 430 420 425 430
Gly Pro Pro Pro Asn Ser Pro Arg Pro Gly Pro Pro Pro Ser Thr Ser Gly Pro Pro Pro Asn Ser Pro Arg Pro Gly Pro Pro Pro Ser Thr Ser
435 440 445 435 440 445
Ser Pro His Leu Thr Ala His Ser Glu Pro Ser Leu Trp Asn Pro Pro Ser Pro His Leu Thr Ala His Ser Glu Pro Ser Leu Trp Asn Pro Pro
450 455 460 450 455 460
Ser Arg Glu Leu Asp Lys Pro Pro Leu Leu Pro Pro Lys Lys Glu Lys Ser Arg Glu Leu Asp Lys Pro Pro Leu Leu Pro Pro Lys Lys Glu Lys
465 470 475 480 465 470 475 480
Met Lys Arg Lys Gly Cys Ala Leu Leu Val Lys Leu Phe Asn Gly Cys Met Lys Arg Lys Gly Cys Ala Leu Leu Val Lys Leu Phe Asn Gly Cys
485 490 495 485 490 495
Pro Leu Arg Ile His Ser Thr Ala Ala Trp Thr His Pro Ser Thr Lys Pro Leu Arg Ile His Ser Thr Ala Ala Trp Thr His Pro Ser Thr Lys
500 505 510 500 505 510
Asp Gln His Leu Leu Leu Gly Ala Glu Glu Gly Ile Phe Ile Leu Asn Asp Gln His Leu Leu Leu Gly Ala Glu Glu Gly Ile Phe Ile Leu Asn
515 520 525 515 520 525
Arg Asn Asp Gln Glu Ala Thr Leu Glu Met Leu Phe Pro Ser Arg Thr Arg Asn Asp Gln Glu Ala Thr Leu Glu Met Leu Phe Pro Ser Arg Thr
530 535 540 530 535 540
Thr Trp Val Tyr Ser Ile Asn Asn Val Leu Met Ser Leu Ser Gly Lys Thr Trp Val Tyr Ser Ile Asn Asn Val Leu Met Ser Leu Ser Gly Lys
545 550 555 560 545 550 555 560
Thr Pro His Leu Tyr Ser His Ser Ile Leu Gly Leu Leu Glu Arg Lys Thr Pro His Leu Tyr Ser His Ser Ile Leu Gly Leu Leu Glu Arg Lys
565 570 575 565 570 575
Glu Thr Arg Ala Gly Asn Pro Ile Ala His Ile Ser Pro His Arg Leu Glu Thr Arg Ala Gly Asn Pro Ile Ala His Ile Ser Pro His Arg Leu
580 585 590 580 585 590
Leu Ala Arg Lys Asn Met Val Ser Thr Lys Ile Gln Asp Thr Lys Gly Leu Ala Arg Lys Asn Met Val Ser Thr Lys Ile Gln Asp Thr Lys Gly
595 600 605 595 600 605
Cys Arg Ala Cys Cys Val Ala Glu Gly Ala Ser Ser Gly Gly Pro Phe Cys Arg Ala Cys Cys Val Ala Glu Gly Ala Ser Ser Gly Gly Pro Phe
610 615 620 610 615 620
Leu Cys Gly Ala Leu Glu Thr Ser Val Val Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Leu Cys Gly Ala Leu Glu Thr Ser Val Val Leu Leu Gln Trp Tyr Gln
625 630 635 640 625 630 635 640
Pro Met Asn Lys Phe Leu Leu Val Arg Gln Val Leu Phe Pro Leu Pro Pro Met Asn Lys Phe Leu Leu Val Arg Gln Val Leu Phe Pro Leu Pro
645 650 655 645 650 655
Thr Pro Leu Ser Val Phe Ala Leu Leu Thr Gly Pro Gly Ser Glu Leu Thr Pro Leu Ser Val Phe Ala Leu Leu Thr Gly Pro Gly Ser Glu Leu
660 665 670 660 665 670
Pro Ala Val Cys Ile Gly Val Ser Pro Gly Arg Pro Gly Lys Ser Val Pro Ala Val Cys Ile Gly Val Ser Pro Gly Arg Pro Gly Lys Ser Val
675 680 685 675 680 685
Leu Phe His Thr Val Arg Phe Gly Ala Leu Ser Cys Trp Leu Gly Glu Leu Phe His Thr Val Arg Phe Gly Ala Leu Ser Cys Trp Leu Gly Glu
690 695 700 690 695 700
Met Ser Thr Glu His Arg Gly Pro Val Gln Val Thr Gln Val Glu Glu Met Ser Thr Glu His Arg Gly Pro Val Gln Val Thr Gln Val Glu Glu
705 710 715 720 705 710 715 720
Asp Met Val Met Val Leu Met Asp Gly Ser Val Lys Leu Val Thr Pro Asp Met Val Met Val Leu Met Asp Gly Ser Val Lys Leu Val Thr Pro
725 730 735 725 730 735
Glu Gly Ser Pro Val Arg Gly Leu Arg Thr Pro Glu Ile Pro Met Thr Glu Gly Ser Pro Val Arg Gly Leu Arg Thr Pro Glu Ile Pro Met Thr
740 745 750 740 745 750
Glu Ala Val Glu Ala Val Ala Met Val Gly Gly Gln Leu Gln Ala Phe Glu Ala Val Glu Ala Val Ala Met Val Gly Gly Gln Leu Gln Ala Phe
755 760 765 755 760 765
Trp Lys His Gly Val Gln Val Trp Ala Leu Gly Ser Asp Gln Leu Leu Trp Lys His Gly Val Gln Val Trp Ala Leu Gly Ser Asp Gln Leu Leu
770 775 780 770 775 780
Gln Glu Leu Arg Asp Pro Thr Leu Thr Phe Arg Leu Leu Gly Ser Pro Gln Glu Leu Arg Asp Pro Thr Leu Thr Phe Arg Leu Leu Gly Ser Pro
785 790 795 800 785 790 795 800
Arg Pro Val Val Val Glu Thr Arg Pro Val Asp Asp Pro Thr Ala Pro Arg Pro Val Val Val Glu Thr Arg Pro Val Asp Asp Pro Thr Ala Pro
805 810 815 805 810 815
Ser Asn Leu Tyr Ile Gln Glu Ser Asn Leu Tyr Ile Gln Glu
820 820
<210> 3<210> 3
<211> 66<211> 66
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 3<400> 3
atggcgtcgc atcaccatca ccatcacgat tacgatggtg ctacgaccga aaacctgtat 60atggcgtcgc atcaccatca ccatcacgat tacgatggtg ctacgaccga aaacctgtat 60
tttcag 66tttcag 66
<210> 4<210> 4
<211> 22<211> 22
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 4<400> 4
Met Ala Ser His His His His His His Asp Tyr Asp Gly Ala Thr Thr Met Ala Ser His His His His His Asp Tyr Asp Gly Ala Thr Thr
1 5 10 15 1 5 10 15
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Glu Asn Leu Tyr Phe Gln
20 20
<---<---
Claims (67)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63/018,689 | 2020-05-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2819642C1 true RU2819642C1 (en) | 2024-05-22 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201890059A1 (en) * | 2015-06-25 | 2018-07-31 | Юниверсити Хелс Нетуорк | HPK1 INHIBITORS AND METHODS OF THEIR APPLICATION |
WO2018167147A1 (en) * | 2017-03-15 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azaindoles as inhibitors of hpk1 |
WO2019015559A1 (en) * | 2017-07-18 | 2019-01-24 | 南京圣和药业股份有限公司 | Heterocyclic compound acting as ask inhibitor and use thereof |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201890059A1 (en) * | 2015-06-25 | 2018-07-31 | Юниверсити Хелс Нетуорк | HPK1 INHIBITORS AND METHODS OF THEIR APPLICATION |
WO2018167147A1 (en) * | 2017-03-15 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azaindoles as inhibitors of hpk1 |
WO2019015559A1 (en) * | 2017-07-18 | 2019-01-24 | 南京圣和药业股份有限公司 | Heterocyclic compound acting as ask inhibitor and use thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112313219B (en) | 2-Amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors | |
JP6563623B1 (en) | Pyridopyrimidinone CDK2 / 4/6 inhibitor | |
ES2958948T3 (en) | 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one derivatives as HPK1 inhibitors for cancer treatment | |
JP7303948B2 (en) | Azalactam compounds as HPK1 inhibitors | |
TW202043214A (en) | Cdk2 inhibitors | |
TW201838981A (en) | Pyrimidinyl-pyridyloxy-naphthyl compounds and methods of treating ire1-related diseases and disorders | |
RU2819642C1 (en) | Azalactam compounds as inhibitors of hpk1 | |
RU2801140C2 (en) | Azalactam compounds as hpk1 inhibitors | |
JP2023054768A (en) | Azalactam compound as hpk1 inhibitor | |
OA21055A (en) | Azalactam compounds as HPK1 inhibitors. | |
RU2797889C2 (en) | 3-carbonylamino-5-cyclopentyl-1h-pyrazole compounds with cdk2 inhibitor activity | |
EA044841B1 (en) | 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,4-c]PYRIDIN-1-ONE DERIVATIVES AS HPK1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER | |
TW202434599A (en) | Pyridone and pyrimidinone inhibitors of hematopoietic progenitor kinase 1 | |
OA20310A (en) | 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-C] pyridin-1one derivatives as HPK1 inhibitors for the treatment of cancer. |