EA044841B1 - 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,4-c]PYRIDIN-1-ONE DERIVATIVES AS HPK1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER - Google Patents
2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,4-c]PYRIDIN-1-ONE DERIVATIVES AS HPK1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER Download PDFInfo
- Publication number
- EA044841B1 EA044841B1 EA202191055 EA044841B1 EA 044841 B1 EA044841 B1 EA 044841B1 EA 202191055 EA202191055 EA 202191055 EA 044841 B1 EA044841 B1 EA 044841B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- pyridin
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 81
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 9
- QDSJMVZVUSYEMY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical class N1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 QDSJMVZVUSYEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 title description 2
- 101001059991 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 397
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 198
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 193
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 176
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 151
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 130
- -1 -N( R6 )( R7 ) Chemical group 0.000 claims description 122
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 101
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 80
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 27
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FANWNVVESACKFW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylaminomethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(4-propyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CNCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1CCC)N(C(C)C)C FANWNVVESACKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYBKWTCRKGAJRM-UHFFFAOYSA-N 4-(methylaminomethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CNCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=C(N1CCC)C)N(C(C)C)C RYBKWTCRKGAJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 184
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- 238000000034 method Methods 0.000 description 137
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 85
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 84
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 55
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- XALRJSQWGGSJJU-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical class N1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XALRJSQWGGSJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 41
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 41
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 37
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 37
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 31
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 28
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 25
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 22
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 22
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 22
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 20
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 20
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 17
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 17
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 10
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 10
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 10
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 10
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- CUDQTPCGOPBJEO-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 CUDQTPCGOPBJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710195102 Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- UNPIJMUBFYMRIG-NRFANRHFSA-N (4R)-4-(fluoromethyl)-3-trityl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC[C@@H]1N(C(OC1)=O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 UNPIJMUBFYMRIG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 5
- GEQCNYGKEAREBK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1CNC2=O GEQCNYGKEAREBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QIVIAUBDYUKHEB-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NNC(=O)c1cccc(Br)n1 Chemical compound CC(=O)NNC(=O)c1cccc(Br)n1 QIVIAUBDYUKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 5
- MFTVLPNEMIZJCB-UHFFFAOYSA-N N-[(6-bromopyridine-2-carbonyl)amino]formamide Chemical compound Brc1cccc(n1)C(=O)NNC=O MFTVLPNEMIZJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YZHQYQHUBBBKOJ-UHFFFAOYSA-N N1N=NC=C1.BrC1=NC=CC=C1 Chemical compound N1N=NC=C1.BrC1=NC=CC=C1 YZHQYQHUBBBKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 5
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- NEICVPHQAWTKOV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1(=NC(Cl)=CC2=C1CNC2=O)C(=O)OC NEICVPHQAWTKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBIZOSVOYHSGJK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromopyridin-2-yl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound Cc1nnc(o1)-c1cccc(Br)n1 OBIZOSVOYHSGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKMCBKSWOWBUKE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(dimethylamino)-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C1(=NC(=CC(=C1)C(=O)N(C)C)N(C)C)Cl CKMCBKSWOWBUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- INIPCUFYPKWQGM-VXLYETTFSA-N 3-[(E)-tert-butylsulfinyliminomethyl]-2-chloro-N,N-dimethyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridine-4-carboxamide Chemical compound S(=O)(C(C)(C)C)/N=C/C1=C(N=C(C=C1C(=O)N(C)C)N(C(C)C)C)Cl INIPCUFYPKWQGM-VXLYETTFSA-N 0.000 description 4
- NNWDPQRPRWNLQN-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)-6-chloro-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(C2=C(C=C1Cl)C(=O)NC2)CN=[N+]=[N-] NNWDPQRPRWNLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKTDZLSOCSIWND-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C(C1=NC(=CC=2C(=O)NCC1=2)N(C)C)O LKTDZLSOCSIWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 4
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 4
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037913 T-cell disorder Diseases 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- IVPLYYWUZDMDFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]-3-formylpyridine-4-carboxylate Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1C=O)C(=O)OCC)N(C)CC IVPLYYWUZDMDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMVVNQKTOXPXJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]pyridine-4-carboxylate Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1)C(=O)OCC)N(C)CC OMVVNQKTOXPXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DJEHGYLWORVESK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-6-(1-methylcyclopropyl)-2-oxo-1H-pyridine-4-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=CC=1C(=O)OCC)C1(CC1)C)O DJEHGYLWORVESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDBTWCDKNGOGMB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1nccc2C(=O)NCc12 RDBTWCDKNGOGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVUJMPYIBVDJIH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(dimethylamino)-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound O(C)C(=O)C1=NC(N(C)C)=CC=2C(=O)NCC1=2 JVUJMPYIBVDJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- JQYIQNIFJNXWDO-NRFANRHFSA-N (4S)-4-(hydroxymethyl)-3-trityl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound OC[C@@H]1N(C(OC1)=O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 JQYIQNIFJNXWDO-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBIUBFJZTRAVED-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromopyridin-2-yl)-5-ethyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=NC(=CC=C1)C=1OC(=NN=1)CC VBIUBFJZTRAVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHZFKXGBKQCWBV-UHFFFAOYSA-N 2-O-tert-butyl 4-O-methyl 5-oxido-1-oxo-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-ium-2,4-dicarboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC=2C(=[N+](C=CC=2C1=O)[O-])C(=O)OC BHZFKXGBKQCWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGZSLGXLSHEGFA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine Chemical compound BrC1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C JGZSLGXLSHEGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCZNDZVIOTAOT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(dimethylamino)-3-formyl-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C(=O)C1=C(Cl)N=C(N(C)C)C=C1C(=O)N(C)C LYCZNDZVIOTAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- PXIXRVIYPQFVPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-6-chloro-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(C2=C(C=C1Cl)C(=O)NC2)CN PXIXRVIYPQFVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDNVUDAIVIGPOZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(1-methylcyclopropyl)-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(C2=C(C=C1C1(C)CC1)C(=O)NC2)Cl SDNVUDAIVIGPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIZIYKSOOXNJRU-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(N)=N1 KIZIYKSOOXNJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVRFJRIISPPKRS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1(=NC(Cl)=CC2=C1CNC2=O)CO XVRFJRIISPPKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical class FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005621 boronate group Chemical group 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 3
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- JVIOXWIVRANHCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-cyano-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1C#N)C(=O)OCC)C1(CC1)C JVIOXWIVRANHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRQRWXZISAOXIL-OAQYLSRUSA-N methyl (4R)-2-oxo-3-trityl-1,3-oxazolidine-4-carboxylate Chemical compound O=C1OC[C@@H](N1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC MRQRWXZISAOXIL-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZBIVVVDSAHXNS-YDZHTSKRSA-N tert-butyl N-[[3-[(E)-tert-butylsulfinyliminomethyl]-6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)pyridin-2-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound C(C)(OC(=O)N(CC1=NC(N(C)C)=CC(=C1/C=N/S(=O)C(C)(C)C)C(=O)N(C)C)C)(C)C IZBIVVVDSAHXNS-YDZHTSKRSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- BNWBRDCGILEYTG-LURJTMIESA-N (4R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-4-(fluoromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)N1C(OC[C@@H]1CF)=O BNWBRDCGILEYTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- GTVUILIDPSIQIL-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=NC(=CC2=C1CNC2=O)Cl GTVUILIDPSIQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 2
- 108700020469 14-3-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000004899 14-3-3 Proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDBPGXFOJVMVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-thiadiazole Chemical compound Brc1cccc(n1)-c1nncs1 ZDBPGXFOJVMVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INOWIUJKJBGZHV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4,5-diethyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine Chemical compound N1(C(=NN=C1C1=NC(=CC=C1)Br)CC)CC INOWIUJKJBGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIIQVSACEURGKA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-propyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound CCCN1C=NN=C1C1=CC=CC(N)=N1 MIIQVSACEURGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTUDJKCCACKHLG-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4-(methylaminomethyl)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CN(C1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C)C YTUDJKCCACKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100035634 B-cell linker protein Human genes 0.000 description 2
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125962 HPK1 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000803266 Homo sapiens B-cell linker protein Proteins 0.000 description 2
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006786 activation induced cell death Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 229940126588 endocrine therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XYEFRKCXSJVAMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1C XYEFRKCXSJVAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXAWQKKSNNYYEK-OAQYLSRUSA-N methyl (2r)-3-hydroxy-2-(tritylamino)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N[C@H](CO)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 LXAWQKKSNNYYEK-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000007347 radical substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- NCMZYUXWEFNRMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(6-chloro-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(OC(=O)N(CC1=NC(Cl)=CC=2C(=O)NCC1=2)C)(C)C NCMZYUXWEFNRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQLJTFQKJMOBBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(6-chloro-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C(C)(OC(=O)NCC1=NC(=CC2=C1CNC2=O)Cl)(C)C UQLJTFQKJMOBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCRHTUCOQLWAMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[6-(dimethylamino)-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound C(C)(OC(=O)N(CC1=NC(N(C)C)=CC=2C(=O)NCC1=2)C)(C)C GCRHTUCOQLWAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBCPVBIHSWEPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)-3-formylpyridin-2-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(OC(=O)N(CC1=NC(N(C)C)=CC(=C1C=O)C(=O)N(C)C)C)(C)C GXBCPVBIHSWEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHFYTMPVURVTP-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloropyridin-4-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(C(=O)N2CCCCC2)=C1 RHHFYTMPVURVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-BYPYZUCNSA-N (2s)-butan-2-amine Chemical compound CC[C@H](C)N BHRZNVHARXXAHW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FNZXXGGFJFIORC-VKHMYHEASA-N (4R)-4-(fluoromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC[C@@H]1NC(OC1)=O FNZXXGGFJFIORC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000005859 (C1-C6)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFLVNYJAVVALY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n,n-dimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 HBFLVNYJAVVALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMIDEYUUCIKGG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromopyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=NC(=CC=C1)C=1OC=NN=1 DBMIDEYUUCIKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXHAOJEKJPRBN-JDZGAICCSA-N 2-[(4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6,6-dimethyl-5,7-dihydro-1h-indol-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)CC(C)(C)CC=2NC=1C1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DJXHAOJEKJPRBN-JDZGAICCSA-N 0.000 description 1
- XXBUDZXCMHOLMO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl]-6-(dimethylamino)-4-(methylaminomethyl)-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1(CC1)CN1C(=NN=C1)C1=CC=CC(=N1)N1CC=2C(=NC(=CC=2C1=O)N(C)C)CNC XXBUDZXCMHOLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHTXSMEOSNXPP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine Chemical compound C(N1C=NN=C1C1=NC(Br)=CC=C1)C WOHTXSMEOSNXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFGAKSLVNTWGG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4-pentan-3-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine Chemical compound C(CC)(N1C=NN=C1C1=NC(Br)=CC=C1)CC PCFGAKSLVNTWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRJSRLGPCRFPLV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4-propyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine Chemical compound N1(CCC)C=NN=C1C1=NC(Br)=CC=C1 HRJSRLGPCRFPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHJFDBZCUXXQU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(5-methyl-4-propyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine Chemical compound N1(C(=NN=C1C1=NC(=CC=C1)Br)C)CCC YHHJFDBZCUXXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVWXXKSYKJSJU-QMMMGPOBSA-N 2-bromo-6-[4-[(2S)-butan-2-yl]-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine Chemical compound C(C)[C@H](C)N1C=NN=C1C1=NC(Br)=CC=C1 JHVWXXKSYKJSJU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZIDIKYIZXMYHAW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=N1 ZIDIKYIZXMYHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- HEOHPHRUBCZGRK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-dimethyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1(=NC(=CC(=C1)C(=O)N(C)C)N(C(C)C)C)Cl HEOHPHRUBCZGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLQMGVYQFASWSA-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-[6-[4-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl]-6-(dimethylamino)-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound NCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1CC1CC1)N(C)C MLQMGVYQFASWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUNHMQUXBZRWHF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-6-(dimethylamino)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound NCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C)N(C)C MUNHMQUXBZRWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNABJTMKYFGBOL-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-6-(dimethylamino)-2-[6-(5-propan-2-yl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound NCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1C(C)C)N(C)C YNABJTMKYFGBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGNMEVFWHZMNC-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-6-(dimethylamino)-2-[6-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound NCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)N1N=NC=C1C(C)C)N(C)C LNGNMEVFWHZMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCPQZNRCGMOLB-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-6-cyclopropyl-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound NCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C)C1CC1 VYCPQZNRCGMOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLHNKFFIKUVSPU-UHFFFAOYSA-N 4-(methylaminomethyl)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-(trifluoromethyl)-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CNCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C)C(F)(F)F YLHNKFFIKUVSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMDDBQYGWAYTL-UHFFFAOYSA-N 4-(methylaminomethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CNCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C)C1(CC1)C KYMDDBQYGWAYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDDPGPDNAZCXST-UHFFFAOYSA-N 4-(methylaminomethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CNCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C)N(C(C)C)C DDDPGPDNAZCXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIONQYCBOXZSMM-UHFFFAOYSA-N 4-(methylaminomethyl)-6-propan-2-yl-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CNCC1=NC(=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C)C(C)C LIONQYCBOXZSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWXUFSITJEYGB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1(=NC(N(C)CC)=CC2=C1CNC2=O)Cl WPWXUFSITJEYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHXOOIVJAWQIC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(C2=C(C=C1N(C(C)C)C)C(=O)NC2)Cl ILHXOOIVJAWQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOAVQYSSKOCQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC(O)=C21 NIOAVQYSSKOCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ALJHCRVIHXDEHB-UHFFFAOYSA-N 6-(azetidin-1-yl)-4-(methylaminomethyl)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1(CCC1)C1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C ALJHCRVIHXDEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSCBIPXMNIMRM-UHFFFAOYSA-N 6-(diethylamino)-4-(methylaminomethyl)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C(C)N(C1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C)CC BVSCBIPXMNIMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMZBPBDDMSTECP-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[5-fluoro-6-(5-propan-2-yl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]-4-(methylaminomethyl)-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CN(C1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=C(C=C1)F)C=1C=NNC=1C(C)C)C QMZBPBDDMSTECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWEONONXUHAEDB-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-[6-(4-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4-(methylaminomethyl)-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CN(C1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1CC)C VWEONONXUHAEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVKPIWUWUZOHIR-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4-(methylaminomethyl)-2-[6-(4-propyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CN(C1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1CCC)C XVKPIWUWUZOHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHWNODTVFGLSP-UHFFFAOYSA-N 6-[ethyl(methyl)amino]-4-(methylaminomethyl)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C(C)N(C1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C)C NUHWNODTVFGLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPAAUIAPPXJLJR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(methylaminomethyl)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound NC1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C RPAAUIAPPXJLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPOABPWVOYUSED-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-N'-propanoylpyridine-2-carbohydrazide Chemical compound N1=C(C=CC=C1Br)C(=O)NNC(=O)CC FPOABPWVOYUSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWIFYKVYCTXRFT-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-4-(methylaminomethyl)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1(CC1)C1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C MWIFYKVYCTXRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIFARXEIOIWEO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(methylaminomethyl)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CC1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C OYIFARXEIOIWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLINMARQCCXBTE-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-4-(methylaminomethyl)-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC2=C(C(=N1)CNC)CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C1=NN=CN1C(C)C FLINMARQCCXBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOZJQITXYVMFHF-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1CC2=C(C1)C(C(F)(F)F)=CN=C2 QOZJQITXYVMFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000840545 Bacillus thuringiensis L-isoleucine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 101710098191 C-4 methylsterol oxidase ERG25 Proteins 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- DGFRHQOYTZYTTM-MYHHFUCRSA-N CN(C)\C=N\NC(=O)C1=CC=CC(=N1)N=CN(C)C Chemical compound CN(C)\C=N\NC(=O)C1=CC=CC(=N1)N=CN(C)C DGFRHQOYTZYTTM-MYHHFUCRSA-N 0.000 description 1
- YWMVJTBFJHUHNV-UHFFFAOYSA-N CNCN1CC=2C=NC=CC=2C1=O Chemical compound CNCN1CC=2C=NC=CC=2C1=O YWMVJTBFJHUHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004307 Citrus medica Species 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 101150118364 Crkl gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028570 Drebrin-like protein Human genes 0.000 description 1
- 101100015729 Drosophila melanogaster drk gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 102100025960 Glutaminase kidney isoform, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000915399 Homo sapiens Drebrin-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000856990 Homo sapiens Glutaminase kidney isoform, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 description 1
- 101001103033 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 102100021892 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710144533 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100393522 Mus musculus Grap2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEFIHNYMMWSYQW-UHFFFAOYSA-N N-amino-N-(6-bromopyridine-2-carbonyl)formamide Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)C(=O)N(N)C=O CEFIHNYMMWSYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101150001535 SRC gene Proteins 0.000 description 1
- 101710157230 STE20-like serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026737 Serine/threonine-protein kinase 25 Human genes 0.000 description 1
- 101710183953 Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000013380 Smoothened Receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710090597 Smoothened homolog Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040653 Tryptophan 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 101710136122 Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 102100039616 Tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR2 Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940110377 dl- arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVPBMYSZXFNZOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dichloropyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 PVPBMYSZXFNZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWHYFYBVTHEJLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-methylcyclopropyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1(C)CC1 IWHYFYBVTHEJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 101150098203 grb2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010002838 hematopoietic progenitor kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004282 imidazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N iridium(3+) Chemical compound [Ir+3] MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-L lutidinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC(C([O-])=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XSKGHSUHOYEBTK-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dichloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 XSKGHSUHOYEBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUWGTKBLQCPEMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1C LUWGTKBLQCPEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWOZODSMOOALPG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1C UWOZODSMOOALPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHIHEJTUXNQOPM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-aminopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=N1 OHIHEJTUXNQOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNCOKUHMXLGAH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 SGNCOKUHMXLGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNXWNQMZOUMSK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-2-formyl-1-oxo-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound ClC1=CC2=C(C(=N1)C(=O)OC)CN(C2=O)C=O CUNXWNQMZOUMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFGFNAHJXLQLG-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylhydrazinylidene)formamide Chemical compound CN(C)N=NC=O DOFGFNAHJXLQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011663 regulation of signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- JGPXQODSFWSBAZ-UHFFFAOYSA-M sodium 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C)CC(=O)[O-].[Na+] JGPXQODSFWSBAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- AJCLYSCZJCSLPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[6-chloro-1-oxo-2-[6-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl]-N-methylcarbamate Chemical compound C(OC(=O)N(C)CC1=NC(Cl)=CC2=C1CN(C2=O)C1=NC(=CC=C1)C=1N(C(C)C)C=NN=1)(C)(C)C AJCLYSCZJCSLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJVHTWXTYFPCE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-methyl-N-[[6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound CC(OC(=O)N(CC1=NC(=CC2=C1CNC2=O)C1(C)CC1)C)(C)C YZJVHTWXTYFPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSZFSOFYVMDIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC(C)(C)C RJSZFSOFYVMDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical group CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UANOWFITUWBPCF-UHFFFAOYSA-L zinc;trifluoromethanesulfinate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)C(F)(F)F UANOWFITUWBPCF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Description
Область изобретенияField of invention
Настоящее изобретение относится к соединениям формул I, II или III, и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, которые содержат такие соединения и соли, и их применению. Соединения, соли и композиции по настоящему изобретению приемлемы для лечения или нормализирования аномальных клеточных пролиферативных расстройств, таких как рак.The present invention relates to compounds of formulas I, II or III, and their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions that contain such compounds and salts, and their use. The compounds, salts and compositions of the present invention are useful for treating or normalizing abnormal cell proliferative disorders such as cancer.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
Гемопоэтическая киназа-предшественник 1 (HPK1), также известная как активированная митогеном протеинкиназна 1 (MAP4K1), является членом семейства Ste20-подобных серин/треонкиназ млекопитающих, которые действуют через сигнальные пути JNK и ERK. HPK1 в основном экспрессируется в гемотопоэтических органах и клетках (например, T-клетках, B-клетках и дендритных клетках), что позволяет предположить потенциальное учтие HPK1 в регуляции передачи сигналов в гемотопоэтических клеточных линиях, включая лимфоциты. (Shui, et al., Hematoppietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling и T cel-mediated immune responses, Nature Immunology 8, 84-91 (2006)). Например, при активации T-клеточного рецептора (TCR) HPK1-киназа применяется к плазматической мембране, что в результате приводит к полной активации киназы.Hematopoietic precursor kinase 1 (HPK1), also known as mitogen-activated protein kinase 1 (MAP4K1), is a member of the mammalian Ste20-like serine/threon kinase family that acts through the JNK and ERK signaling pathways. HPK1 is primarily expressed in hematopoietic organs and cells (eg, T cells, B cells, and dendritic cells), suggesting a potential role for HPK1 in the regulation of signaling in hematopoietic cell lines, including lymphocytes. (Shui, et al., Hematoppietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cel-mediated immune responses, Nature Immunology 8, 84-91 (2006)). For example, when the T cell receptor (TCR) is activated, HPK1 kinase is applied to the plasma membrane, resulting in full activation of the kinase.
Данная полная активизация киназы приводит к фосфорилированию HPK1 протеина-адаптера SLP76, что в конечном результате приводит к дестабилизации сигнального комплекса TCR, который препятствует в дальнейшем сигнализационным событиям митоген-активированной протеин(MAP)киназы, необходимой для активации и пролиферации T-клеток. (Hernandez, et al., The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 is esential for the regulation of T cell function, Open Cell Reports 25, 80-94, October 2, 2018). Также было показано, что киназа HPK1 отрицательно регулирует сигнализацию T-клеток рецептором PGE2 в зависимости от способа PKA. Кроме того, сообщается, что киназа HPK1 играет роль в: i) индуцированной активации гибели клеток (AICD) и активации JNK; ii) регулировании активации интегрина, связанной с лейкоцитарной функцией антигена-1 (LFA-1) на T-клетках путем прямой конкуренции с адаптационным протеином, что способствует адгезии и дегрануляции (ADAP) для связывания с SLP76 SH2-доменом; и iii) регулировании активации с использованием сигнализации ядерного фактора kB (NF-kB) путем взаимодействия с IKK-α и -β. Исследование также показали, что HPK1 отрицательно регулирует сигнализацию пути MAP-киназы и транскрипцию Ap-1 в T-клетках. (Hernandez, et al. 2018).This full activation of the kinase leads to HPK1 phosphorylation of the SLP76 adapter protein, which ultimately leads to destabilization of the TCR signaling complex, which further interferes with the mitogen-activated protein (MAP) kinase signaling events required for T-cell activation and proliferation. (Hernandez, et al., The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 is essential for the regulation of T cell function, Open Cell Reports 25, 80-94, October 2, 2018). HPK1 kinase has also been shown to negatively regulate T cell signaling by the PGE2 receptor in a PKA mode dependent manner. In addition, HPK1 kinase has been reported to play a role in: i) activation-induced cell death (AICD) and JNK activation; ii) regulating leukocyte function-associated antigen-1 (LFA-1) integrin activation on T cells by direct competition with adhesion-promoting and degranulation-promoting protein (ADAP) to bind to the SLP76 SH2 domain; and iii) regulating activation using nuclear factor κB (NF-κB) signaling through interaction with IKK-α and -β. The study also showed that HPK1 negatively regulates MAP kinase pathway signaling and Ap-1 transcription in T cells. (Hernandez, et al. 2018).
Исследование, проведенные на сегодняшний день на HPK1-киназе, свидетельствуют о том, что HPK1 играет роль в усилении ответов T-клеток и повышении противоопухолевого иммунитета.Research to date on HPK1 kinase suggests that HPK1 plays a role in enhancing T cell responses and enhancing antitumor immunity.
Суть изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение предусматривает, частично, соединения формул I, II и III, и их фармацевтически приемлемых солей. Такие соединения могут ингибировать активность HPK1-киназы, тем самым, осуществляя биологические функции. Также предусмотренными являются фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые содержат соединения или соли, согласно настоящему изобретению, самостоятельно или в комбинации с дополнительными противораковыми терапевтическими агентами или паллиативными агентами.The present invention provides, in part, the compounds of formulas I, II and III, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Such compounds can inhibit HPK1 kinase activity, thereby exerting biological functions. Also provided are pharmaceutical compositions and medicaments that contain the compounds or salts of the present invention, alone or in combination with additional anticancer therapeutic agents or palliative agents.
Настоящее изобретение также предусматривает, частично, способы получения соединений, фармацевтически приемлемых солей и композиций, согласно изобретению, и способы применения вышеизложенного.The present invention also provides, in part, methods for preparing the compounds, pharmaceutically acceptable salts and compositions of the invention, and methods for using the foregoing.
В одном варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение формулы IIn one embodiment, the invention provides a compound of Formula I
или его фармацевтически приемлемую соль, в котором:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which:
R1 выбирают из группы, которая состоит из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, -N(R6)(R7) и (C3-C6)циклоалкила, при этом указанный (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил и (C3-C6)циклоалкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, циано, (C1C6)алкила и (C1-C6)алкокси;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, (C1-C6)alkyl, halogen(C1C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, halogen(C1-C6)alkoxy, -N( R6 )( R7 ) and (C3- C6 )cycloalkyl, wherein said ( C1 - C6 )alkyl, halogen( C1 - C6 )alkyl and ( C3 - C6 )cycloalkyl are optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, (C 1 C 6 )alkyl and (C 1 -C 6 )alkoxy;
R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкокси, циано и гидрокси, или R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 8-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1C6)алкокси, при этом указанный (C1-C6)алкил и галоген(C1-C6)алкил является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, циано,R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C1C6)alkyl, wherein said (C1-C6)alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, ( C1-C6)alkoxy, cyano and hydroxy, or R6 and R7 , taken together with the nitrogen to which they are attached, form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C1- C6 )alkyl, halogen( C1 - C6 )alkyl , ( C1 - C6 )alkoxy and halogen( C1C6 )alkoxy, wherein said ( C1 -C 6 )alkyl and halogen(C 1 -C 6 )alkyl are optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano,
- 1 044841 (С1-Сб)алкила и (C1-C6)αлкокси;- 1 044841 (C1-Cb)alkyl and ( C1 - C6 )αalkoxy;
R1a выбирают из группы, которая состоит из водорода и галогена.R 1a is selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
R2 представляет собой:R 2 represents:
i) -(CH2)mN(R8)(R9), в которой m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, или 3, и R8 и R9 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкокси, циано и гидрокси, или R8 и R9, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси, при этом указанный (C1-C6)алкил и галоген(C1-C6)алкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, циано и (C1C6)алкокси;i) -(CH 2 ) m N(R 8 )(R 9 ), in which m is an integer selected from 0, 1, 2, or 3, and R 8 and R 9 are each independently selected from the group, which consists of hydrogen and (C1-C6)alkyl, wherein said (C1-C6)alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, (C1-C6)alkoxy, cyano and hydroxy, or R8 and R9 , taken together with the nitrogen to which they are attached, form a (4- to 6-membered) heterocycloalkyl which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C1- C6 )alkyl, halogen( C1- C6 )alkyl, ( C1 - C6 )alkoxy and halogen( C1 - C6 )alkoxy, wherein said ( C1 - C6 )alkyl and halogen (C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano and (C1C 6 )alkoxy;
ii) (C1-C6)алкил, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкокси, -N(R6)(R7), циано и гидрокси, при этом R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила; или iii) (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил, при этом указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, циано, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси, при этом указанный (C1-C6)алкил и галоген(C1-C6)алкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, циано и (C1C6)алкокси;ii) (C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkoxy, - N(R 6 )(R 7 ), cyano and hydroxy, wherein R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl; or iii) (4- to 6-membered) heterocycloalkyl, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl and halogen(C 1 -C 6 )alkyl are optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano and (C1C 6 )alkoxy;
R3 выбирают из группы, которая состоит из водорода, галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси;R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy;
X представляет собой углерод или азот;X represents carbon or nitrogen;
R4 представляет собой (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил или (от 5- до 10-членный)гетероарил, при этом указанный (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил и (от 5-до 10-членный)гетероарил является необязательно замещенными от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, циано, оксо, гидрокси, -N(R10)(R11), (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси и -(CH2)n(C3-C6)циклоалкила, при этом указанный (C1-C6)алкил и галоген(C1-C6)алкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, циано и (C1-C6)алкокси, и в которой n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2; и при этом R10 и R11 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена и гидрокси;R 4 represents (4- to 6-membered) heterocycloalkyl or (5- to 10-membered) heteroaryl, wherein said (4- to 6-membered) heterocycloalkyl and (5- to 10-membered) heteroaryl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, hydroxy, -N(R 10 )(R 11 ), (C1-C6)alkyl, halo(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, halogen(C1-C6)alkoxy and -(CH2)n(C3-C6)cycloalkyl, wherein said (C1-C6)alkyl and halogen(C1-C6)alkyl are optionally substituted from one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano and (C1-C6)alkoxy, and in which n is an integer selected from 0, 1 or 2; and wherein R 10 and R 11 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a group that consists of halogen and hydroxy;
R5 выбирают из группы, которая состоит из водорода, галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси; и a представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1, при условии, что, когда X представляет собой азот, a представляет собой 0.R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy; and a is an integer selected from 0 or 1, with the proviso that when X is nitrogen, a is 0.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение по любой одной из формул, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition that contains a compound of any one of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains two or more pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
Изобретение также предусматривает терапевтические способы и применения, которые включают введение соединения, согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли.The invention also provides therapeutic methods and uses that include administering a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает способ лечения аномального клеточного роста, в частности рака, у субъекта, который нуждается в этом, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в качестве самостоятельных агентов, или могут вводиться в сочетании с другими противораковыми терапевтическими агентами, в частности стандартными лечебными агентами, которые соответствуют конкретному виду рака.In another embodiment, the invention provides a method of treating abnormal cell growth, particularly cancer, in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the present invention may be administered as single agents, or may be administered in combination with other anticancer therapeutic agents, in particular standard treatment agents that are appropriate for a particular type of cancer.
В следующем варианте осуществления, изобретение предусматривает способ лечения аномального клеточного роста, в частности рака, у субъекта, который нуждается в этом, который включает введение субъекту определенного количества соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в сочетании с определенным количеством дополнительного противоракового терапевтического агента, которые суммарно вместе являются эффективными в лечении указанного аномального роста клеток.In a further embodiment, the invention provides a method of treating abnormal cell growth, particularly cancer, in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject a specified amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a specified amount of an additional anticancer therapeutic agent , which together are effective in treating said abnormal cell growth.
В другом варианте осуществления, изобретение касается соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве лекарственного средства, в частностиIn another embodiment, the invention relates to a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicine, in particular
- 2 044841 лекарственного средства для лечения рака.- 2 044841 medicinal products for the treatment of cancer.
В другом варианте осуществления, изобретение касается соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в лечении аномального клеточного роста, в частности рака, у субъекта.In another embodiment, the invention relates to a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of abnormal cell growth, particularly cancer, in a subject.
В следующем варианте осуществления, изобретение предусматривает применение соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения аномального клеточного роста, в частности рака, у субъекта.In a further embodiment, the invention provides the use of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of abnormal cell growth, in particular cancer, in a subject.
В другом варианте осуществления, изобретение касается фармацевтической композиции для применения в лечении аномального клеточного роста у субъекта, который нуждается в этом, при этом композиция содержит соединение согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition for use in treating abnormal cell growth in a subject in need thereof, the composition comprising a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
В еще одном варианте осуществления, изобретение предусматривает применения соединения по любой одной из формул, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения аномального клеточного роста у субъекта.In yet another embodiment, the invention provides for the use of a compound of any one of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of abnormal cell growth in a subject.
В частых вариантах осуществления вышеуказанных соединений, способов и применения, аномальный клеточный рост представляет собой рак.In frequent embodiments of the above compounds, methods and uses, the abnormal cell growth is cancer.
В некоторых вариантах осуществления, способы и применения в результате приводят к одному или нескольким из следующих эффектов: (1) ингибирование пролиферации раковых клеток; (2) ингибирование инвазивности раковых клеток; (3) индуцирование апоптоза раковых клеток; (4) ингибирование метастазирования раковых клеток; (5) ингибирование ангиогенеза; (6) усиление T-клеточных ответов; или (7) повышение противоопухолевой активности.In some embodiments, the methods and uses result in one or more of the following effects: (1) inhibition of cancer cell proliferation; (2) inhibition of cancer cell invasiveness; (3) inducing apoptosis of cancer cells; (4) inhibition of cancer cell metastasis; (5) inhibition of angiogenesis; (6) enhanced T cell responses; or (7) increasing antitumor activity.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает способ лечения HPK1-зависимых расстройств и усиление иммунного ответа у субъекта, который включает введение субъекту соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, которое является эффективным для лечения указанного расстройства, в частности рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения, расстройство представляет собой рак, который характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией HPK1-киназы.In another embodiment, the invention provides a method of treating HPK1-related disorders and enhancing the immune response in a subject, which comprises administering to the subject a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount that is effective to treat the disorder, particularly cancer. In some embodiments, the disorder is a cancer that is characterized by amplification or overexpression of HPK1 kinase.
В некоторых вариантах осуществления, способы и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают введение субъекту количества дополнительного противоракового терапевтического агента или паллиативного агента, которые вместе в сумме являются эффективными в лечении указанного аномального роста клеток. Каждый из вариантов осуществления соединений по настоящему изобретению, описанный ниже, может комбинироваться одним или несколькими другими вариантами осуществления соединений по настоящему изобретению, описанных в настоящем документе, что не противоречит варианту(ам) осуществления, с которым комбинируются.In some embodiments, the methods and uses described herein further comprise administering to the subject an amount of an additional anticancer therapeutic agent or palliative agent that together are effective in treating said abnormal cell growth. Each of the embodiments of the compounds of the present invention described below may be combined with one or more other embodiments of the compounds of the present invention described herein, which is not inconsistent with the embodiment(s) with which it is combined.
Следует понимать, что как предыдущее общее описание, так и следующее детальное описание являются только иллюстративными и пояснительными, и не ограничивают изобретение, которое заявляется.It should be understood that both the foregoing general description and the following detailed description are illustrative and explanatory only, and do not limit the invention claimed.
Кроме того, каждый из вариантов осуществления, которые описывают изобретение ниже, предусматривает в своем объеме фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению. Соответственно, фраза или его фармацевтически приемлемая соль, как подразумевается в описании, охватывает все соединения, описанные в настоящем документе.In addition, each of the embodiments that describe the invention below includes within its scope pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention. Accordingly, the phrase or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as intended herein, covers all compounds described herein.
Подробное описаниеDetailed description
Определения и пояснения.Definitions and explanations.
Настоящее изобретение можно понять более легко со ссылкой на следующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения и примеров, включенных в данный документ. Следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что, если специально не определено в настоящем документе, терминологии, которая используется в настоящем документе, должно предоставляться ее общепринятое значение, как известно в соответствующей области техники.The present invention can be more easily understood with reference to the following detailed description of the preferred embodiments of the invention and the examples included herein. It should be understood that the terminology used herein is intended to describe specific embodiments only and is not intended to be limiting. It is further understood that, unless specifically defined herein, terminology used herein is to be given its generally accepted meaning as known in the relevant art.
Как используется в настоящем документе, термины в единственном числе включают в себя ссылки на множественное число, если не указывается другое. Например, заместитель включает один или несколько заместителей.As used herein, terms in the singular include references to the plural unless otherwise indicated. For example, a substituent includes one or more substituents.
Термин примерно относится к относительному термину, который обозначает от приблизительно плюс-минус 10% от номинальной величины, к которой он относится, в одном варианте осуществления, до приблизительно плюс-минус 5%, в другом варианте осуществления, до приблизительно плюс-минус 2%. Для отрасли представленного раскрытия данный уровень приближения является соответствующим, если значение не является указанным специально, чтобы требовать более жесткого диапазона.The term approximately refers to a relative term that means from about plus or minus 10% of the nominal value to which it refers, in one embodiment, to about plus or minus 5%, in another embodiment, to about plus or minus 2% . For the industry of the disclosure presented, this level of approximation is appropriate unless the value is specifically stated to require a more restrictive range.
Как используется в настоящем документе, термин n-членный'', когда n представляет собой целое число, как правило, описывает количество образующих кольцо атомов в фрагменте, где количество образующих кольцо атомов составляет n. Например, пиридин является примером 6-членного гетероарильного кольца, и тиазол является примером 5-членного гетероарильного кольца.As used herein, the term "n-membered" when n is an integer generally describes the number of ring-forming atoms in a fragment where the number of ring-forming atoms is n. For example, pyridine is an example of a 6-membered heteroaryl ring, and thiazole is an example of a 5-membered heteroaryl ring.
- 3 044841- 3 044841
В разных местах в представленном описании, заместители в соединениях согласно изобретению раскрываются группами или диапазонами. Специально предусматривается, что изобретение включает каждую отдельную подкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин ''C1_6αлкил'' является специально предназначенным включать С1алкил (метил), С2алкил (этил), С3алкил, С4алкил, С5алкил и С6алкил. В другом примере, термин 5-6-членная гетероарильная группа является специально предназначенным включать любую 5-, 6-членную гетероарильную группу.At various places in the present description, substituents in the compounds of the invention are disclosed in groups or ranges. The invention is specifically intended to include each distinct subcombination of members of such groups and ranges. For example, the term ''C 1_6 αlkyl'' is specifically intended to include C1 alkyl ( methyl ), C2 alkyl (ethyl), C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkyl. In another example, the term 5- to 6-membered heteroaryl group is specifically intended to include any 5- to 6-membered heteroaryl group.
Как используется в настоящем документе, антагонист HPK1 или ингибитор HPK1 представляет собой молекулу, которая уменьшает, ингибирует или иным образом уменьшает одну или несколько из биологических активностей HPK1 (например, активность серин/треонинкиназы, набор к комплексу TCR после активизации TCR, взаимодействие с партнером, который связывает протеин, таким как SLP76). Антагонизм с использованием антагониста HPK1 не обязательно указывает на полное уничтожение активности HPK1. Зато активность может уменьшиться на статистически значимую величину. Например, соединение по настоящему изобретению может снижать активность HPK1 активность по меньшей мере на от приблизительно 2,5% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30 до 60%, от приблизительно 40% до приблизительно 50% по сравнению с соответствующим контролем. В некоторых вариантах осуществления, антагонист HPK1 снижает, ингибирует или иным образом уменьшает активность серин/треонинкиназы HPK1. В некоторых из данных вариантов осуществления, антагонист HPK1 снижает, ингибирует или иным образом уменьшает опосредствованное HPK1 фосфорилирования SLP76 и/или Gads. Раскрытые в настоящее время соединения непосредственно связываются с HPK1 и ингибируют его киназную активность.As used herein, an HPK1 antagonist or HPK1 inhibitor is a molecule that reduces, inhibits, or otherwise reduces one or more of the biological activities of HPK1 (e.g., serine/threonine kinase activity, recruitment to the TCR complex following TCR activation, interaction with a partner, which binds a protein such as SLP76). Antagonism using an HPK1 antagonist does not necessarily indicate complete abrogation of HPK1 activity. But activity may decrease by a statistically significant amount. For example, a compound of the present invention may reduce HPK1 activity by at least about 2.5% to about 100%, about 10% to about 90%, about 20% to about 70%, about 30 to 60% , from about 40% to about 50% compared to the corresponding control. In some embodiments, the HPK1 antagonist reduces, inhibits, or otherwise reduces the activity of the HPK1 serine/threonine kinase. In some of these embodiments, the HPK1 antagonist reduces, inhibits, or otherwise reduces HPK1-mediated phosphorylation of SLP76 and/or Gads. The currently disclosed compounds directly bind to HPK1 and inhibit its kinase activity.
Изобретение, описанное в настоящем документе, соответственно может быть применено на практике при отсутствии любого элемента(ов), специально не описанного(ых) в настоящем документе. Таким образом, например, в каждом примере в настоящем документе любой из терминов который содержит, который состоит по существу из и который состоит из может быть заменен любым из двух других терминов.The invention described herein can accordingly be practiced in the absence of any element(s) not specifically described herein. Thus, for example, in each example herein, any of the terms which contains, which consists essentially of, and which consists of may be replaced by either of the other two terms.
Термин (C1-C6)алкил, как используется в настоящем документе, касается насыщенной алкильной группы с разветвленной или линейной цепью, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода, такой как, но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил и н-гексил. (C1-C6)алкил может быть необязательно замещенным, в котором один или более атомов водорода являются замещенными заместителем, выбранным из группы, которая состоит из галогена, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -(C1-C6)алкокси и -N(R6)(R7), в котором R6 и R7 каждый независимо является выбранным из водорода и (C1-C6)алкила. Например, а (C1-C6)алкильный фрагмент может быть замещенным одним или несколькими атомами галогена, образуя галоген(C1C6)алкил. Иллюстративные примеры галоген(C1-C6)алкила включают, но не ограничиваются этим, фторметил, 2-фторэтил, дифторметил, трифторметил и пентафторэтил. Другие иллюстративные примеры замещенного (C1-C6)алкила включают, но не ограничиваются этим, цианобутил и этоксиэтил.The term (C 1 -C 6 )alkyl, as used herein, refers to a saturated branched or straight chain alkyl group that contains from 1 to 6 carbon atoms, such as, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl , isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, npentyl, isopentyl, neopentyl and n-hexyl. (C 1 -C 6 )alkyl may be optionally substituted, in which one or more hydrogen atoms are substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -SF5, nitro, -(C 1 -C 6 ) alkoxy and -N(R 6 )(R 7 ), in which R 6 and R 7 are each independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl. For example, a (C 1 -C 6 )alkyl moiety may be substituted with one or more halogen atoms to form a halogen(C 1 C 6 )alkyl. Illustrative examples of halogen(C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, fluoromethyl, 2-fluoroethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, and pentafluoroethyl. Other illustrative examples of substituted (C 1 -C 6 )alkyl include, but are not limited to, cyanobutyl and ethoxyethyl.
Термин галоген(C1-C6)алкил, как используется в настоящем документе, касается (C1-C6)алкильной группы, как определяется выше, при этом алкильная группа является замещенной одним или несколькими атомами галогена. Например, галоген(C1-C6)алкил может быть выбран из фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила.The term halogen(C 1 -C 6 )alkyl, as used herein, refers to a (C 1 -C 6 )alkyl group as defined above, wherein the alkyl group is substituted with one or more halogen atoms. For example, halogen(C 1 -C 6 )alkyl may be selected from fluoromethyl, fluoroethyl, difluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl.
Термин (C2-C6)алкенил касается алифатического углеводорода, который имеет от 2 до 6 атомов углерода, и который имеет, по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь, включая группы с линейной цепью или разветвленной цепью, которые имеют, по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются этим, этенил, 1-пропенил, 2пропенил (алил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное. Когда соединения согласно изобретению содержат (C2-C6)алкенильную группу, соединение может существовать в виде чистой E (entgegen) формы, чистая Z (zusammen) форма, или любая их смесь. (C2-C6)алкенил может быть необязательно замещенным, при этом один или более атомов водорода являются замещенными заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -(C1C6)алкокси, и -N(R6)(R7), при этом R6 и R7 каждый независимо является выбранным из водорода и (C1C6)алкила.The term (C 2 -C 6 )alkenyl refers to an aliphatic hydrocarbon that has from 2 to 6 carbon atoms, and which has at least one carbon-carbon double bond, including straight chain or branched chain groups that have at least at least one carbon-carbon double bond. Illustrative examples include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2propenyl (alyl), isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, and the like. When the compounds of the invention contain a (C 2 -C 6 )alkenyl group, the compound may exist as a pure E (entgegen) form, a pure Z (zusammen) form, or any mixture thereof. (C 2 -C 6 )alkenyl may be optionally substituted, wherein one or more hydrogen atoms are substituted substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -SF5, nitro, -(C 1 C 6 )alkoxy , and -N(R 6 )(R 7 ), wherein R 6 and R 7 are each independently selected from hydrogen and (C1C 6 )alkyl.
Термин (C2-C6)алкинил относится к алифатическому углеводороду, который имеет от двух до шести атомов углерода, и который имеет, по меньшей мере одну углерод-углерод тройную связь, включая группы с линейной цепью или разветвленной цепью, которые имеют, по меньшей мере, одну углеродуглерод тройную связь. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются этим, этенил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. (C2-C6)алкинил может быть необязательно замещенным, при этом один или более атомов водорода является замещенными заместителем, выбранным из группы, которая состоит из галогена, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -(C1-C6)алкокси и -N(R6)(R7), при этом R6 и R7 каждый независимо является выбранным с водорода и (C1-C6)алкила.The term (C 2 -C 6 )alkynyl refers to an aliphatic hydrocarbon that has from two to six carbon atoms, and which has at least one carbon-carbon triple bond, including straight chain or branched chain groups that have, at least one carbon-carbon triple bond. Illustrative examples include, but are not limited to, ethenyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl. (C 2 -C 6 )alkynyl may be optionally substituted, wherein one or more hydrogen atoms are substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -SF5, nitro, -(C 1 -C 6 ) alkoxy and -N(R 6 )(R 7 ), wherein R 6 and R 7 are each independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl.
Термин (C1-C6)алкокси, как используется в настоящем документе, касается (C1-C6)алкильной группы, как определено выше, присоединенной к родовому молекулярному фрагменту через атом кислоThe term (C 1 -C 6 )alkoxy, as used herein, refers to a (C 1 -C 6 )alkyl group, as defined above, attached to the generic molecular moiety via an acid atom
- 4 044841 рода. Иллюстративные примеры (C1-C6)алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси. (C1-C6)αлкокси может быть необязательно замещенным, при этом один или более атомов водорода является замещенным заместителем, выбранными из группы, которая состоит из галогена, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -(C1-C6)алкокси и -N(R6)(R7), при этом R6 и R7 каждый независимо является выбранным из водорода и (C1-C6)алкила. Например, (C1-C6)алкокси может быть замещенным одним или несколькими атомами галогена, образуя галоген(C1-C6)алкокси. Иллюстративные примеры галоген(C1-C6)алкокси включают, но не ограничиваются этим, фторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.- 4 044841 kind. Illustrative examples of (C 1 -C 6 )alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy and hexyloxy. (C 1 -C 6 )αalkoxy may be optionally substituted, wherein one or more hydrogen atoms are substituted, selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -SF5, nitro, -(C 1 -C 6 ) alkoxy and -N(R 6 )(R 7 ), wherein R 6 and R 7 are each independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl. For example, (C 1 -C 6 )alkoxy may be substituted with one or more halogen atoms to form halogen(C 1 -C 6 )alkoxy. Illustrative examples of halogen(C 1 -C 6 )alkoxy include, but are not limited to, fluoromethoxy, difluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, trifluoromethoxy and pentafluoroethoxy.
Термин галоген(C1-C6)алкокси как используется в настоящем документе, относится к (CiC6)алкокси группе, как определяется выше, при этом алкокси группа является замещенной одним или несколькими атомами галогена. Например, галоген(C1-C6)алкокси может быть выбранным из фторметокси, фторэтокси, дифторметокси, дифторэтокси, трифторметокси, трифторэтокси.The term halogen(C 1 -C 6 )alkoxy as used herein refers to a (CiC 6 )alkoxy group as defined above, wherein the alkoxy group is substituted with one or more halogen atoms. For example, halogen(C 1 -C 6 )alkoxy may be selected from fluoromethoxy, fluoroethoxy, difluoromethoxy, difluoroethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy.
Термин (C1-C6)алкилтио, как используется в настоящем документе, относится к (C1-C6)алкильной группе, как определяется выше, присоединенной к родительскому молекулярному фрагменту через атом серы. Репрезентативные примеры (C1-C6)алкилтио включают, но не ограничиваются этим, метилтио, этилтио, пропилтио и подобные. (C1-C6)алкилтио может быть необязательно замещенным, при этом один или больше атомов водорода является замещенными заместителем, выбранными из группы, которая состоит из галогена, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -(C1-C6)алкокси и -N(R6)(R7), при этом R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из водорода и (C1-C6)алкила.The term (C 1 -C 6 )alkylthio, as used herein, refers to a (C 1 -C 6 )alkyl group, as defined above, attached to the parent molecular moiety via a sulfur atom. Representative examples of (C 1 -C 6 )alkylthio include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, propylthio and the like. (C 1 -C 6 )alkylthio may be optionally substituted, wherein one or more hydrogen atoms are substituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -SF5, nitro, -(C 1 -C 6 ) alkoxy and -N(R 6 )(R 7 ), wherein R 6 and R 7 are independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl.
Как используется в настоящем документе, термин (C3-C6)циклоалкил относится к карбоциклическому заместителю, полученному путем удаления водорода из насыщенной карбоциклической молекулы, имеющей от 3 до 6 атомов углерода. Циклоалкил может представлять собой моноциклическое кольцо, примеры которого включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. (C3C6)циклоалкил может быть необязательно замещенным, при этом один или больше атомов водорода является замещен, когда один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -(C1-C6)алкокси и -N(R6)(R7), при этом R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из водорода и (C1-C6)алкила.As used herein, the term (C 3 -C 6 )cycloalkyl refers to a carbocyclic substituent obtained by removing hydrogen from a saturated carbocyclic molecule having from 3 to 6 carbon atoms. Cycloalkyl may be a monocyclic ring, examples of which include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. (C 3 C 6 )cycloalkyl may be optionally substituted, wherein one or more hydrogen atoms are substituted when one or more hydrogen atoms are substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -SF5, nitro, -( C 1 -C 6 )alkoxy and -N(R 6 )(R 7 ), wherein R 6 and R 7 are independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl.
Гетероциклоалкил, как используется в настоящем документе, относится к циклоалкилу, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов углерода кольца замещен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода или серы. Термин (от 4-до 6-членный)гетероциклоалкил обозначает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в общей сложности от 4 до 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых является гетероатомом. Термин (от 4- до 8-членный)гетероциклоалкил обозначает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в общей сложности от 4 до 8 кольцевых атомов, по крайней мере один из которых является гетероатомом. Термин (6-членный)гетероциклоалкил обозначает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в общей сложности 6 кольцевых атомов, по крайней мере один из которых является гетероатомом. Термин (5-членный)гетероциклоалкил обозначает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в общей сложности 5 кольцевых атомов, по крайней мере один из которых является гетероатомом. Гетероциклоалкильный заместитель может быть присоединён через атом азота, имеющий соответствующую валентность, или через любой кольцевой атом углерода. Гетероциклоалкильное звено может быть по выбору замещено одним или несколькими заместителями у атома азота с соответствующей валентностью или у любого доступного атома углерода.Heterocycloalkyl, as used herein, refers to a cycloalkyl as defined above, wherein at least one of the ring carbon atoms is replaced by a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur. The term (4- to 6-membered)heterocycloalkyl means that the heterocycloalkyl substituent contains a total of 4 to 6 ring atoms, at least one of which is a heteroatom. The term (4- to 8-membered)heterocycloalkyl means that the heterocycloalkyl substituent contains a total of 4 to 8 ring atoms, at least one of which is a heteroatom. The term (6-membered)heterocycloalkyl means that the heterocycloalkyl substituent contains a total of 6 ring atoms, at least one of which is a heteroatom. The term (5-membered)heterocycloalkyl means that the heterocycloalkyl substituent contains a total of 5 ring atoms, at least one of which is a heteroatom. The heterocycloalkyl substituent can be attached through a nitrogen atom having the appropriate valence, or through any ring carbon atom. The heterocycloalkyl unit may optionally be substituted with one or more substituents on a nitrogen atom of appropriate valence or on any available carbon atom.
Примеры гетероциклоалкильных колец включают, но не ограничиваются этим, азетидинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, тетрагидротриазинил, тетрагидропиразолил, тетрагидрооксазинил, тетрагидропиримидинил, имидазолидинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, тетрагидрооксазолил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил. Дополнительные примеры гетероциклоалкильных колец включают тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пиролидин-1-ил, пиролидин-2-ил, пиролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тиазинан-3-ил, 1,2тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4-оксазин-4-ил, 2-оксопиперидинил (например, 2оксо-пиперидин-1-ил), азабицикло[2.2.1]гептил и подобные. Один конкретний пример гетероциклоалкила представляет собой 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил. Гетероциклоалкил может быть необязательно замещенным, при этом один или несколько атомов водорода являются замещенными заместителем, выбранным из группы, которая состоит из галогена, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -(C1-C6)алкокси и -N(R6)(R7), при этом R6 и R7 каждый независимо является выбранным из водорода и (C1-C6)алкила.Examples of heterocycloalkyl rings include, but are not limited to, azetidinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotriazinyl, tetrahydropyrazolyl, tetrahydrooxazinyl, tetrahydropyrimidinyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl , thiazolidinyl, pyrazolidinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazinyl, tetrahydrothiadiazinyl, tetrahydrooxazolyl, morpholinyl, oxetanil, tetrahydrodiazinyl, oxazinyl, oxathiazinyl. Additional examples of heterocycloalkyl rings include tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, imidazolidin-1-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3 -yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl , 1,3thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-thiazinan-3-yl, 1,2tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3 -tetrahydrodiazin-1-yl, 1,4-oxazin-4-yl, 2-oxopiperidinyl (eg 2oxo-piperidin-1-yl), azabicyclo[2.2.1]heptyl and the like. One specific example of heterocycloalkyl is 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl. Heterocycloalkyl may be optionally substituted, wherein one or more hydrogen atoms are substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -SF5, nitro, -(C 1 -C 6 )alkoxy and -N(R 6 )(R 7 ), wherein R 6 and R 7 are each independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl.
(C6-C1o)арил относится к моноциклической или анелировано-кольцевой полициклической ароматической со всеми атомами углерода группы, которая имеет конъюгированную пи-электронную систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, такой как фенил или нафтил.(C 6 -C 1 o)aryl refers to a monocyclic or annelated ring polycyclic all-carbon aromatic group that has a conjugated pi-electron system containing 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
Как используется в настоящем документе, термин гетероарил относится к ароматической карбоциклической системе, содержащей один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных изAs used herein, the term heteroaryl refers to an aromatic carbocyclic system containing one, two, three or four heteroatoms independently selected from
- 5 044841 кислорода, азота и серы, и имеющей одно, два или три кольца, причем такие кольца могут быть сросшимися, где сросшиеся определены выше. Кольцо (от 5- до 10-членный) гетероарил относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 10 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот, а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, серы и азота. Кольцо (5-6-членный) гетероарил относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 6 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов является азотом, а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, серы и азота. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, имидазолил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, триазолил (например, 1,2,3-триазол или 1,2,4триазол), пиразинил, оксазолил, тиадиазолил, пиридинил, имидазопиридинил, триазолопиридинил, дигидропирролотриазолил и оксадиазолил. Более конкретные примеры гетероарилов включают имидазолил, 1H-пиразолил, тиадиазолил или триазолил.- 5 044841 oxygen, nitrogen and sulfur, and having one, two or three rings, and such rings can be fused, where fused is defined above. Ring (5- to 10-membered) heteroaryl refers to a heteroaryl ring having from 5 to 10 ring atoms, in which at least one of the ring atoms is nitrogen and the remaining ring atoms are independently selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen. Ring (5-6 membered) heteroaryl refers to a heteroaryl ring having from 5 to 6 ring atoms, in which at least one of the ring atoms is nitrogen and the remaining ring atoms are independently selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen. Examples of heteroaryls include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, triazolyl (e.g., 1,2,3-triazole or 1,2,4triazole), pyrazinyl, oxazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, imidazopyridinyl, triazolopyridinyl, dihydropyrrolotriazolyl and oxadiazolyl. More specific examples of heteroaryls include imidazolyl, 1H-pyrazolyl, thiadiazolyl or triazolyl.
Следует понимать, что гетероарил может быть необязательно анелированным с циклоалкильной группой, или с гетероциклоалкильной группой, как определяется в настоящем документе.It should be understood that heteroaryl may optionally be annealed with a cycloalkyl group, or with a heterocycloalkyl group, as defined herein.
Гетероарильный заместитель может быть присоединен через атом азота с соответствующей валентностью или через любой атом углерода. Гетероарильное звено может быть по выбору замещено одним или несколькими заместителями у атома азота с соответствующей валентностью или у любого доступного атома углерода. (5-6-членный)гетероарил может быть необязательно замещен, когда один или несколько атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -(C1-C6)алкокси и -N(R6)(R7), в которой R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из водорода и (C1-C6)алкила. Заместитель может быть присоединен к гетероарильному мотиву у любого доступного атома углерода или к гетероатому, когда гетероатом представляет собой азот, имеющий соответствующую валентность.The heteroaryl substituent can be attached via a nitrogen atom of appropriate valence or via any carbon atom. The heteroaryl unit may optionally be substituted with one or more substituents on a nitrogen atom of the appropriate valency or on any available carbon atom. (5-6 membered)heteroaryl may be optionally substituted when one or more hydrogen atoms are replaced by a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -SF 5 , nitro, -(C 1 -C 6 )alkoxy and -N(R 6 )(R 7 ), in which R 6 and R 7 are independently selected from hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl. The substituent can be attached to a heteroaryl motif at any available carbon atom or to a heteroatom when the heteroatom is nitrogen having the appropriate valence.
Галоген или атом галогена, как используется в настоящем документе, относится к атому хлора, фтора, брома или йода.A halogen or halogen atom as used herein refers to a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom.
Гидрокси или гидроксил, как используется в настоящем документе, обозначает -OH группу.Hydroxy or hydroxyl, as used herein, denotes an -OH group.
Циано, как используется в настоящем документе, обозначает -CN группу, которая, кроме того, |—с=л может быть изображена как ’Cyano, as used herein, denotes the -CN group, which, in addition, |—c=l can be represented as ’
Нитро, как используется в настоящем документе, обозначает -NO2 группу.Nitro, as used herein, denotes a -NO 2 group.
Необязательно/опционально замещенный, как используется в настоящем документе, обозначает, что замещение является необязательным, и поэтому включает как незамещенные, так и замещенные атомы и молекулы/фрагменты. Замещенный атом или фрагмент означет, что любой водород на указанном атоме или мотиве может быть заменен на выбор из указанной группы заместителей (вплоть до того, что каждый атом водорода на указанном атоме или мотиве заменяется на выбор из указанной группы заместителей), при условии, что нормальная валентность указанного атома или мотива не превышена, и что замещение приводит к стабильному соединению. Например, если метильная группа (т.е. -CH3) является необязательно замещенной, то до 3 атомов водорода на атоме углерода могут быть замещены замещающими группами.Optional/optionally substituted, as used herein, means that the substitution is optional, and therefore includes both unsubstituted and substituted atoms and molecules/fragments. Substituted atom or moiety means that any hydrogen on a specified atom or motif may be replaced by a choice from a specified group of substituents (up to and including each hydrogen atom on a specified atom or motif is replaced by a selection from a specified group of substituents), provided that the normal valence of the specified atom or motif is not exceeded and that the substitution results in a stable compound. For example, if the methyl group (ie -CH3) is optionally substituted, then up to 3 hydrogen atoms per carbon atom may be replaced by substituent groups.
Опционально замещенный, как используется в настоящем документе, означет, что замещение является необязательным, и поэтому включает как незамещенные, так и замещенные атомы и молекулы. Замещенный атом или мотив означет, что любой водород на указанном атоме или мотиве может быть заменен на выбор из указанной группы заместителей (вплоть до того, что каждый атом водорода на указанном атоме или мотиве заменяется на выбор из указанной группы заместителей), при условии, что нормальная валентность указанного атома или мотива не превышена, и что замещение приводит к стабильному соединению. Например, если метильная группа (т.е. -CH3) является необязательно замещенной, то до 3 атомов водорода на атоме углерода могут быть замещены замещающими группами.Optionally substituted, as used herein, means that the substitution is optional, and therefore includes both unsubstituted and substituted atoms and molecules. Substituted atom or motif means that any hydrogen on the specified atom or motif can be replaced by a choice from the specified group of substituents (up to the point that each hydrogen atom on the specified atom or motif is replaced by a choice from the specified group of substituents), provided that the normal valence of the specified atom or motif is not exceeded and that the substitution results in a stable compound. For example, if the methyl group (ie -CH3) is optionally substituted, then up to 3 hydrogen atoms per carbon atom may be replaced by substituent groups.
Пациент или субъект относится к теплокровным животным, таким как, например, свиньи, коровы, куры, лошади, морские свинки, мыши, крысы, песчнки, коты, кролики, собаки, обезьяны, шимпанзе и людям.The patient or subject is a warm-blooded animal such as, for example, pigs, cows, chickens, horses, guinea pigs, mice, rats, gerbils, cats, rabbits, dogs, monkeys, chimpanzees and humans.
Фармацевтический приемлемое указывает на то, что вещество или композиция должна быть совместимой, химически и/или токсикологически, с другими ингредиентами, которые содержатся в препарате, и/или с млекопитающим, которого им лечат.Pharmaceutically acceptable indicates that the substance or composition must be compatible, chemically and/or toxicologically, with the other ingredients contained in the preparation and/or with the mammal being treated with it.
Термин терапевтически эффективное количество, как используется в настоящем документе, касается такого количества соединения, которое вводится, которое облегчит в определенной степени один или несколько симптомов расстройства, которое лечится. Что касается лечения расстройства, опосредствованного киназой HPK1 (например, рака), терапевтически эффективное количество касается такого количества, которое имеет эффект облегчения в некоторой степени (или, например, устранение) одного или нескольких симптомов, связанных с расстройством, опосредствованным киназой HPK1. Например, терапевтически эффективное количество касается такого количества, которое имеет эффект (1) уменьшение размера опухоли (2) ингибирование (т.е. замедление в некоторой степени, преимущественно, до останов- 6 044841 ки) метастазирования опухоли (3) ингибирование в некоторой степени (то есть замедление в определенной мере, в основном, остановка) роста опухоли или инвазивности опухоли и/или (4) облегчения в некоторой степени (или, предпочтительно, к устранению) одного или нескольких признаков или симптомов, связанных с раком.The term therapeutically effective amount, as used herein, refers to that amount of a compound that is administered that will alleviate, to a certain extent, one or more symptoms of the disorder being treated. With respect to the treatment of an HPK1 kinase-mediated disorder (eg, cancer), a therapeutically effective amount refers to that amount that has the effect of alleviating to some extent (or, for example, eliminating) one or more symptoms associated with the HPK1 kinase-mediated disorder. For example, a therapeutically effective amount refers to that amount which has the effect of (1) reducing tumor size (2) inhibiting (i.e. slowing to some extent, preferably stopping) tumor metastasis (3) inhibiting to some extent (ie, slowing to some extent, essentially stopping) tumor growth or tumor invasiveness and/or (4) alleviating to some extent (or preferably eliminating) one or more signs or symptoms associated with cancer.
Термин лечение, как используется в настоящем документе, если не указано иное, обозначает реверсирования, облегчение, ингибирование прогрессирования, или предотвращение расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение, как используется в настоящем документе, если не указано иное, касается действия лечения, так как лечение является определенным в настоящем документе. Термин лечение также включает адъювантное и нео-адъювантное лечение субъекта.The term treatment, as used herein, unless otherwise specified, means reversing, alleviating, inhibiting the progression of, or preventing the disorder or condition to which such term applies, or one or more symptoms of such disorder or condition. The term treatment as used herein, unless otherwise specified, refers to the effect of treatment as treatment is defined herein. The term treatment also includes adjuvant and neo-adjuvant treatment of a subject.
Изомер обозначает стереоизомер и геометрический изомер, как определяется ниже.Isomer means stereoisomer and geometric isomer as defined below.
Стереоизомер относится к соединениям, которые имеют один или более хиральных центров, каждый из которых может существовать в R или S конфигурации. Стереоизомеры включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также рацематы и их смеси.Stereoisomer refers to compounds that have one or more chiral centers, each of which can exist in an R or S configuration. Stereoisomers include all diastereomeric, enantiomeric and epimeric forms, as well as racemates and mixtures thereof.
Геометрический изомер относится к соединениям, которые могут существовать в цис, транс, анти, entgegen (E) и zusammen (Z) формах, а также их смеси.Geometric isomer refers to compounds that can exist in cis, trans, anti, entgegen (E) and zusammen (Z) forms, as well as mixtures thereof.
Как используется в настоящем документе, если не указано иное, точка присоединения заместителя может находиться в любом подходящем положении заместителя. Например, пиридинил (или пиридил) может быть 2-пиридинилом (или пиридин-2-илом), 3-пиридинилом (или пиридин-3-илом) или 4пиридинилом (или пиридин-4-илом).As used herein, unless otherwise indicated, the point of attachment of the substituent may be at any suitable position of the substituent. For example, pyridinyl (or pyridyl) may be 2-pyridinyl (or pyridin-2-yl), 3-pyridinyl (or pyridin-3-yl) or 4-pyridinyl (or pyridin-4-yl).
Когда замещенный или необязательно замещенный фрагмент является описанным без указания атома, с помощью которого такой фрагмент является связанным с заместителем, тогда заместитель может быть присоединенный через любой соответствующий атом в таком фрагменте. Например, в необязательно замещенном (от 5- до 10-членном)гетероариле, заместитель гетероарила может быть связан с любым атомом углерода на гетероарильной чти или с гетероатомом гетероарила, если позволяет валентность. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации дают стабильные соединения.When a substituted or optionally substituted moiety is described without specifying the atom by which such moiety is linked to the substituent, then the substituent may be attached through any corresponding atom in such moiety. For example, in an optionally substituted (5- to 10-membered) heteroaryl, the heteroaryl substituent may be bonded to any carbon atom on the heteroaryl subunit or to a heteroatom of the heteroaryl as valency permits. Combinations of substituents and/or variables are permitted only if such combinations result in stable compounds.
Данное описание использует термины заместитель, радикал и группа взаимозаменяемо.This description uses the terms substituent, radical, and group interchangeably.
Если заместители являются описанными, как такие, что являются независимо выбранными из группы, каждый заместитель выбирают независимо от любого другого. Каждый заместитель, вследствие этого, может быть идентичным или отличаться от другого (их) заместителя (ей).If the substituents are described as being independently selected from a group, each substituent is selected independently of any other. Each substituent may therefore be identical or different from the other substituent(s).
СоединенияConnections
Соединения формулы I, как описывается выше, содержит азалактамное (2,3-дигидро-Шпирроло[3,4-c]пиридин-1-оновое) ядро, при этом пирольное кольцо является присоединенным через его атом азота к 6-членному гетероарилу (пиридину или пиримидину), которое является замещенным R4 и необязательно R5 заместителем.The compounds of formula I, as described above, contain an azalactam (2,3-dihydro-Spyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one) core, the pyrole ring being attached via its nitrogen atom to a 6-membered heteroaryl (pyridine or pyrimidine) which is substituted with R 4 and optionally with R 5 substituent.
В одном варианте осуществления, в формуле I, как описывается выше, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 галогенов.In one embodiment, in Formula I as described above, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 - C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with 1 to 3 halogens.
В другом варианте осуществления, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и R6 и R7 каждый представляет собой метил.In another embodiment, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and R 6 and R 7 are each methyl.
В другом варианте осуществления, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и R6 и R7 каждый представляет собой этил.In another embodiment, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and R 6 and R 7 are each ethyl.
В другом варианте осуществления, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и один из R6 и R7 представляет собой водород, и другой представляет собой метил.In another embodiment, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and one of R 6 and R 7 is hydrogen and the other is methyl.
В другом варианте осуществления, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и один из R6 и R7 представляет собой метил, и другой представляет собой этил.In another embodiment, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and one of R 6 and R 7 is methyl and the other is ethyl.
В еще одном варианте осуществления, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 8-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси. Когда R6 и R7, вместе взятые, образуют (от 4- до 8-членный)гетероциклоалкил, гетероциклоалкил может быть выбранным из группы, которая состоит из азетидинила, пиролидинила и азабицикло[2.2.1]гептила.In yet another embodiment, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and R 6 and R 7 taken together with the nitrogen to which they are attached form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy. When R 6 and R 7 taken together form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl may be selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl and azabicyclo[2.2.1]heptyl.
В определенных вариантах осуществления, R1 представляет собой азетидинил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси.In certain embodiments, R 1 is azetidinyl, optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C1C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy.
В определенных вариантах осуществления, R1 представляет собой пиролидинил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, и галоген(C1-C6)алкокси.In certain embodiments, R 1 is pyrolidinyl, optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C1C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy, and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy.
В определенных других вариантах осуществления, R1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, при этом указанный (C3-C6)циклоалкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителя- 7 044841 ми, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси. Когда R1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил представляет собой циклопропил.In certain other embodiments, R 1 is (C 3 -C 6 )cycloalkyl, wherein said (C 3 -C 6 )cycloalkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 )alkyl and (C 1 -C 6 )alkoxy. When R 1 is (C 3 -C 6 )cycloalkyl, (C 3 -C6)cycloalkyl is cyclopropyl.
В еще другом варианте осуществления, R1 представляет собой (C1-C6)алкил, выбранный из группы, которая состоит из метила, этила, пропила, изопропила, бутила и трет-бутила.In yet another embodiment, R 1 is (C 1 -C 6 )alkyl selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl.
В другом варианте осуществления, R1 представляет собой водород.In another embodiment, R 1 represents hydrogen.
Следует понимать, что любое из указанных выше подсемейств (вариантов осуществления) R1 может комбинироваться вместе с любым из подсемейств для R1a, R2, R3, R4, R5, a и X, как описывается выше и дальше в настоящем документе.It should be understood that any of the above subfamilies (embodiments) of R 1 can be combined together with any of the subfamilies for R 1a , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , a and X, as described above and hereinafter .
В другом варианте осуществления, в формуле I, как описывается выше, R2 представляет собой -(CH2)mN(R8)(R9), в которой m представляет собой 1, и один из R8 и R9 представляет собой водород, и другой представляет собой метил.In another embodiment, in Formula I as described above, R 2 is -(CH 2 ) m N(R 8 )(R 9 ), in which m is 1, and one of R 8 and R 9 is hydrogen, and the other is methyl.
В другом варианте осуществления, R2 представляет собой -(CH2)mN(R8)(R9), в которой m представляет собой 1, и R8 и R9 оба представляют собой водород.In another embodiment, R 2 is -(CH 2 ) m N(R 8 )(R 9 ), in which m is 1 and R 8 and R 9 are both hydrogen.
В определенных других вариантах осуществления, R2 представляет собой (от 4- до 6членный)гетероциклоалкил, и гетероциклоалкил представляет собой азетидинил.In certain other embodiments, R 2 is 4- to 6-membered heterocycloalkyl, and heterocycloalkyl is azetidinyl.
Следует понимать, что любое из указанных выше подсемейств (вариантов осуществления) R2 может комбинироваться вместе с любым из подсемейств для R1, R1a, R3, R4, R5, a и X, как описывается выше и дальше в настоящем документе.It should be understood that any of the above subfamilies (embodiments) of R 2 can be combined together with any of the subfamilies for R 1 , R 1a , R 3 , R 4 , R 5 , a and X, as described above and hereinafter .
В другом варианте осуществления, в формуле I, как описывается выше, R3 представляет собой водород.In another embodiment, in Formula I, as described above, R 3 is hydrogen.
В еще одном варианте осуществления, в формуле I, как описывается выше, R4 представляет собой (от 5- до 6-членный)гетероарил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, циано, гидрокси, -N(R10)(R11), (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, и -(CH2)n(C3-C6)циклоалкила, в которой n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2; и при этом R10 и R11 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена и гидрокси. Когда R4 представляет собой (от 5- до 6-членный) гетероарил, гетероарил может представлять собой 1, 2, 3-триазолил, 1, 2, 4-триазолил или пиразолил.In yet another embodiment, in Formula I, as described above, R 4 is a (5- to 6-membered) heteroaryl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -N(R 10 )(R 11 ), (C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, halogen(C1-C6)alkoxy, and -(CH2)n(C3- C6)cycloalkyl, wherein n is an integer selected from 0, 1 or 2; and wherein R 10 and R 11 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group, which consists of halogen and hydroxy. When R 4 is (5- to 6-membered) heteroaryl, the heteroaryl may be 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, or pyrazolyl.
В другом варианте осуществления, R4 представляет собой (от 4- до 6-членный) гетероциклоалкил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, циано, оксо, гидрокси, -N(R10)(R11), (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоген(C1C6)алкокси и -(CH2)n(C3-C6)циклоалкила, в которой n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2; и при этом R10 и R11 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена и гидрокси, когда R4 представляет собой (от 4- до 6-членный) гетероциклоалкил, гетероциклоалкил может представлять собой оксазолидинил, необязательно замещенный оксо-заместителем.In another embodiment, R 4 is a (4- to 6-membered) heterocycloalkyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, hydroxy, -N(R 10 )( R 11 ), (C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, halogen(C1C6)alkoxy and -(CH2)n(C3-C6)cycloalkyl, in which n is an integer a number selected from 0, 1 or 2; and wherein R 10 and R 11 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group which consists of halogen and hydroxy, when R 4 represents (4- to 6-membered) heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl may be oxazolidinyl, optionally substituted with an oxo substituent.
Следует понимать, что любое из указанных выше подсемейств (вариантов осуществления) R4 может комбинироваться вместе с любым из подсемейств для R1, R1a, R2, R3, R5, a и X, как описывается выше и дальше в настоящем документе.It should be understood that any of the above subfamilies (embodiments) of R 4 can be combined together with any of the subfamilies for R 1 , R 1a , R 2 , R 3 , R 5 , a and X, as described above and hereinafter .
В еще одном варианте осуществления, в формуле I, как описывается выше, X представляет собой азот, и a представляет собой 0.In yet another embodiment, in Formula I, as described above, X is nitrogen and a is 0.
В другом варианте осуществления, X представляет собой углерод, a представляет собой 1, и R5 представляет собой водород или галоген. Когда R5 представляет собой галоген, R5 может представлять собой атом фтора.In another embodiment, X is carbon, a is 1, and R 5 is hydrogen or halogen. When R 5 represents a halogen, R 5 may represent a fluorine atom.
Следует понимать, что любое из указанных выше подсемейств (вариантов осуществления) X может комбинироваться вместе с любым из подсемейств для R1, R1a, R2, R3, R4, R5, и a, как описывается выше и дальше в настоящем документе.It should be understood that any of the above subfamilies (embodiments) X may be combined together with any of the subfamilies for R 1 , R 1a , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and a as described above and hereinafter document.
В других вариантах осуществления, изобретение предусматривает соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в котором:In other embodiments, the invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R1a представляет собой H;R 1a represents H;
R1 представляет собой (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, -N(R6)(R7), и (C3-C4)циклоалкил, при этом указанный (C3-C4)циклоалкил является необязательно замещенный одним (C1-C6)алкилом;R 1 is (C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, -N( R6 )( R7 ), and (C3- C4 )cycloalkyl, wherein said ( C3 - C4 )cycloalkyl is optionally substituted with one (C 1 -C 6 )alkyl;
R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1C6)алкила; илиR 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C1C 6 )alkyl; or
R6 и R7 являются вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 8членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех (C1C6)алкилом или галоген(C1-C6)алкилом;R 6 and R 7 are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl, which is an optionally substituted one to three (C1C 6 )alkyl or halogen(C 1 -C 6 )alkyl;
R2 представляет собой -(CH2)mN(R8)(R9), в которой m представляет собой 1, и R8 и R9 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила;R 2 is -(CH2)mN(R 8 )(R 9 ), in which m is 1, and R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R3 представляет собой H;R 3 represents H;
- 8 044841- 8 044841
X представляет собой углерод;X represents carbon;
R5 представляет собой водород;R 5 represents hydrogen;
а представляет собой 1; иa represents 1; And
R4 представляет собой (5-членный)гетероциклоалкил или (6-членный)гетероарил, каждый необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из оксо, (C1-C6)алкила, необязательно замещенного гидрокси, галоген(C1-C6)алкилом и -(CH2)n(C3-C6)циклоалкилом, в котором n представляет собой 0 или 1.R 4 is (5-membered)heterocycloalkyl or (6-membered)heteroaryl, each optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo, (C 1 -C 6 )alkyl, optionally substituted with hydroxy, halogen (C 1 -C 6 )alkyl and -( CH2 ) n ( C3 - C6 )cycloalkyl, in which n is 0 or 1.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение формулы IIn another embodiment, the invention provides a compound of formula I
или его фармацевтически приемлемую соль, в котором:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which:
R1 выбирают из группы, которая состоит из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, -N(R6)(R7) и (C3-C6)циклоалкила, при этом указанный (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил и (C3-C6)циклоалкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, циано, (Cr C6)алкила и (C1-C6)алкокси;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, (C1-C6)alkyl, halogen(C1C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, halogen(C1-C6)alkoxy, -N( R6 )( R7 ) and (C3- C6 )cycloalkyl, wherein said ( C1 - C6 )alkyl, halogen( C1 - C6 )alkyl and ( C3 - C6 )cycloalkyl are optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, ( CrC6 )alkyl and ( C1 - C6 )alkoxy ;
R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкокси, циано и гидрокси, или R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 8-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, и галоген(C1C6)алкокси, при этом указанный (C1-C6)алкил и галоген(C1-C6)алкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, циано, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси;R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C1C6)alkyl, wherein said (C1-C6)alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, ( C1-C6)alkoxy, cyano and hydroxy, or R6 and R7 , taken together with the nitrogen to which they are attached, form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group which consists of halogen, (C1- C6 )alkyl, halogen( C1 - C6 ) alkyl, ( C1- C6 )alkoxy, and halogen( C1C6 )alkoxy, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl and halogen(C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, (C 1 -C 6 )alkyl and (C 1 -C 6 )alkoxy;
R1a представляет собой H;R 1a represents H;
R2 представляет собой CH2N(R8)(R9), при этом R8 и R9 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкuла, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1C6)алкокси, циано и гидрокси, или R8 и R9, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, и галоген(C1-C6)алкокси, при этом указанный (C1-C6)алкил и галоген(C1-C6)алкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, циано и (C1-C6)алкокси; иR 2 is CH2N(R 8 )(R 9 ), wherein R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and a (C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, ( C1C6 )alkoxy, cyano and hydroxy, or R8 and R9 , taken together with the nitrogen to which they are attached, form (from 4- to 6-membered)heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, ( C 1 -C 6 )alkoxy, and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl and halogen(C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano and (C 1 -C 6 )alkoxy; And
R3 представляет собой H;R 3 represents H;
X представляет собой углерод;X represents carbon;
R5 представляет собой водород;R 5 represents hydrogen;
a представляет собой 1; иa represents 1; And
R4 представляет собой (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил или (от 5- до 10-членный)гетероарил, при этом указанный (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил и (от 5-до 10-членный)гетероарил является необязательно замещенными от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, циано, оксо, гидрокси, -N(R10)(R11), (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, и -(CH2)n(C3-C6)циклоалкила, при этом указанный (C1-C6)алкил и галоген(C1-C6)алкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, циано и (C1-C6)алкокси, и в которой n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2; и при этом R10 и R11 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена и гидрокси.R 4 represents (4- to 6-membered) heterocycloalkyl or (5- to 10-membered) heteroaryl, wherein said (4- to 6-membered) heterocycloalkyl and (5- to 10-membered) heteroaryl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, hydroxy, -N(R 10 )(R 11 ), (C1-C6)alkyl, halo(C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, halogen(C1-C6)alkoxy, and -(CH2)n(C3-C6)cycloalkyl, wherein said (C1-C6)alkyl and halogen(C1-C6)alkyl are optionally substituted from one up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano and (C1-C6)alkoxy, and in which n is an integer selected from 0, 1 or 2; and wherein R 10 and R 11 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group, which consists of halogen and hydroxy.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R1 выбирают из группы, которая состоит из (C1-C4)алкила, CF3, -N(R6)(R7) и (C3-C4)циклоαлкила, при этом указанный (C3-C4)циклоалкил является необязательно замещенный одним CH3;R 1 is selected from the group consisting of (C1-C4)alkyl, CF3, -N( R6 )( R7 ) and (C3- C4 )cycloalkyl, wherein said ( C3 - C4 )cycloalkyl is optionally substituted with one CH 3 ;
R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1C3)алкила; илиR 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 C 3 )alkyl; or
R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 5- 9 044841 членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до двух заместителями CH3;R 6 and R 7 , taken together with the nitrogen to which they are attached, form a (4- to 5-membered) heterocycloalkyl which is optionally substituted with one to two CH 3 substituents;
R2 представляет собой CH2N(R8)(R9), в которой R8 представляет собой водород, и R9 выбирают из группы, которая состоит из водорода и CH3; иR 2 is CH2N(R 8 )(R 9 ), in which R 8 is hydrogen and R 9 is selected from the group consisting of hydrogen and CH3; And
R4 представляет собой (6-членный)гетероциклоалкил или (6-членный)гетероарил, при этом указанный (6-членный)гетероциклоалкил представляет собой 1,3-оксазолидин-3-ил, и указанный (5членный)гетероарил представляет собой Ш-пиразолил или триазолил, каждый необязательно замещенный от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из оксо, (C1-C5)алкила, галоген(C1-C5)алкила и -CH2-циклопропила.R 4 is (6-membered)heterocycloalkyl or (6-membered)heteroaryl, wherein said (6-membered)heterocycloalkyl is 1,3-oxazolidin-3-yl, and said (5-membered)heteroaryl is 3-pyrazolyl or triazolyl, each optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of oxo, (C 1 -C 5 )alkyl, halogen(C 1 -C 5 )alkyl and -CH 2 -cyclopropyl.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R1 выбирают из группы, которая состоит из (C1-C4)алкила, CF3, -N(R6)(R7), и (C3-C4)циклоалкила, при этом указанный (C3-C4)циклоалкил является необязательно замещенный одним CH3;R 1 is selected from the group consisting of (C1-C4)alkyl, CF3, -N( R6 )( R7 ), and (C3- C4 )cycloalkyl, wherein said ( C3 - C4 )cycloalkyl is optionally substituted with one CH 3 ;
R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (CiC3)алкила; илиR 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (CiC 3 )alkyl; or
R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 5членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до двух заместителями CH3;R 6 and R 7 , taken together with the nitrogen to which they are attached, form a (4- to 5-membered) heterocycloalkyl which is optionally substituted with one to two CH 3 substituents;
R2 представляет собой CH2N(R8)(R9), при этом R8 представляет собой водород, и R9 выбирают из группы, которая состоит из водорода и CH3; иR 2 is CH2N(R 8 )(R 9 ), wherein R 8 is hydrogen and R 9 is selected from the group consisting of hydrogen and CH3; And
R4 представляет собой (5-членный)гетероциклоалкил или (6-членный)гетероарил, при этом указанный (5-членный)гетероциклоалкил представляет собой 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил, необязательно замещенными 1 CH3, CH2F, CHF2, или CF3, и указанный (6-членный)гетероарил представляет собой 1Hпиразолил или триазолил, необязательно замещенными от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из (C1-C5)алкила, галоген(C1-C5)алкила и -CH2-циклопропила.R 4 is (5-membered)heterocycloalkyl or (6-membered)heteroaryl, wherein said (5-membered)heterocycloalkyl is 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, optionally substituted with 1 CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , or CF 3 , and said (6-membered) heteroaryl is 1Hpyrazolyl or triazolyl, optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 5 )alkyl, halogen( C 1 -C 5 )alkyl and -CH 2 -cyclopropyl.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, при этом R1 представляет собой -N(R6)(R7), при этом R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C3)алкила.In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), wherein R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of from hydrogen and (C 1 -C 3 )alkyl.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, при этом R1 представляет собой -N(R6)(R7), при этом R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 5-членный)гетероциклоалкил, который представляет собой азетидинил или пиролидинил, и указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенный от одного до двух заместителями CH3.In another embodiment, the invention provides a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), wherein R 6 and R 7 taken together with the nitrogen to which they attached to form a (4- to 5-membered) heterocycloalkyl which is azetidinyl or pyrrolidinyl, and said heterocycloalkyl is optionally substituted with one to two CH3 substituents.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в котором:In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R1 выбирают из группы, которая состоит из -N(R6)(R7) и (C3-C4)циклоалкила, при этом указанный (C3-C4)циклоалкил является необязательно замещенный одним CH3;R 1 is selected from the group consisting of -N(R 6 )(R 7 ) and (C 3 -C 4 )cycloalkyl, wherein said (C 3 -C 4 )cycloalkyl is optionally substituted with one CH 3 ;
R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1C3)алкила; илиR 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 C 3 )alkyl; or
R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 5членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до двух заместителями, выбранными из группы, которая состоит из CH3 или галоген(C1)алкила;R 6 and R 7 taken together with the nitrogen to which they are attached form a (4- to 5-membered) heterocycloalkyl which is optionally substituted with one to two substituents selected from the group consisting of CH 3 or halogen(C 1 )alkyl;
R2 представляет собой -CH2N(R8)(R9), при этом R8 и R9 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и CH3; иR 2 is -CH2N(R 8 )(R 9 ), wherein R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and CH3; And
R4 представляет собой (6-членный)гетероциклоалкил или (6-членный)гетероарил, при этом указанный (5-членный)гетероциклоалкил представляет собой 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из группы, которая состоит из CH3, CHF2- и CH2F, и указанный (5-членный)гетероарил представляет собой имидазолил, Ш-пиразолил, тиадиазолил или триазолил, необязательно замещенный от 1 до 2 заместителями независимо выбранными из группы, которая состоит из (C1-C5)алкила, галоген(C1-C6)алкила и -(C4-C5)циклоалкила, при этом указанный (C1-C5)алкил является необязательно замещенный одним гидрокси.R 4 is (6-membered)heterocycloalkyl or (6-membered)heteroaryl, wherein said (5-membered)heterocycloalkyl is 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, optionally substituted with 1 substituent selected from group which consists of CH3, CHF2- and CH2F, and said (5-membered)heteroaryl is imidazolyl, N-pyrazolyl, thiadiazolyl or triazolyl, optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group which consists of (C 1 -C 5 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl and -(C 4 -C 5 )cycloalkyl, wherein said (C 1 -C 5 )alkyl is optionally substituted with one hydroxy.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в котором:In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R1 представляет собой -N(R6)(R7);R 1 represents -N(R 6 )(R 7 );
R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1C3)алкила; илиR 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C1C 3 )alkyl; or
R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют пиролидинил-1-ил, необязательно замещенный от 1 до 2 CH3;R 6 and R 7 taken together with the nitrogen to which they are attached form pyrrolidinyl-1-yl, optionally substituted with 1 to 2 CH3;
R2 представляет собой -CH2N(R8)(R9), при этом R8 и R9 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и CH3; иR 2 is -CH2N(R 8 )(R 9 ), wherein R 8 and R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and CH3; And
R4 представляет собой триазол-3-ил, замещенный от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из CH3-, CH3-CH2-, и CH3-CH2-CH2-.R 4 is triazol-3-yl substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of CH 3 -, CH 3 -CH 2 -, and CH 3 -CH 2 -CH 2 -.
- 10 044841- 10 044841
Соединения по изобретению относительно соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в котором:The compounds of the invention are relative to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R1a представляет собой H;R 1a represents H;
R3 представляет собой H;R 3 represents H;
a представляет собой 1;a represents 1;
X представляет собой углерод; иX represents carbon; And
R5 представляет собой водород;R 5 represents hydrogen;
предусматривает структуру, представленнуюprovides the structure represented
ОABOUT
I ) N=\I ) N= \
4 R4 при этом R1, R2 и R4 являются такими, как определяется в настоящем документе.4 R4 wherein R 1 , R 2 and R 4 are as defined herein.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение является направленным на любое одно или несколько из следующих соединений:In another embodiment, the present invention is directed to any one or more of the following compounds:
6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триαзол-3-ил]пиридин-2ил} -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4ю]пиридин- 1-он;6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triαzol-3-yl]pyridin-2yl} - 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4ω]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он;4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin-2-yl ]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он;4-[(methylamino)methyl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin-2 -yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1 -ил] -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3,4ю]пиридин-1 -он;4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R) -2methylpyrolidinyl-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4ω]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он;4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridine -2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-2-[6-(4-этил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2S)-2метилпиролидинил-1 -ил] -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3,4-г]пиридин-1 -он;4-(aminomethyl)-2-[6-(4-ethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2S)-2methylpyrolidinyl- 1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-g]pyridin-1-one;
или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение является направленным на соединения формулы IIIn another embodiment, the present invention is directed to compounds of formula II
или его фармацевтически приемлемую соль, в котором:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which:
R1 выбирают из группы, которая состоит из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, гαлоген(C1C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)αлкокси, -N(R6)(R7) и (C3-C6)циклоалкила, при этом указанный (C3-C6)циклоaлкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, и (C1-C6)алкокси;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, (C1-C6)alkyl, halogen(C1C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, halogen(C1-C6)αalkoxy, -N(R 6 )(R 7 ) and (C3- C6 )cycloalkyl, wherein said ( C3 - C6 )cycloalkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, ( C1 - C6 )alkyl, and (C 1 -C 6 )alkoxy;
R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (Cr C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена и гидрокси, или R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 8-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкилα, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси; R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (CrC6)alkyl, wherein said (C1-C6)alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy, or R6 and R7 , taken together with the nitrogen to which they are attached, form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C1- C6 )alkyl, halogen( C1 - C6 )alkylα, ( C1 - C6 )alkoxy and halogen( C1 - C6 )alkoxy;
R2 представляет собой:R 2 represents:
i) -(CH2)mN(R8)(R9), в которой m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, или 3, и R8 и R9 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)aлкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена и гидрокси, или R8 и R9, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси; или ii) (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил, при этом указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алkила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алκокси и галоген(C1-C6)алκокси;i) -(CH 2 )mN(R 8 )(R 9 ), wherein m is an integer selected from 0, 1, 2, or 3, and R 8 and R 9 are each independently selected from the group that consists of hydrogen and (C1-C6)alkyl, wherein said (C1-C6)alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy, or R 8 and R 9 taken together with nitrogen to which they are attached form a (4- to 6-membered) heterocycloalkyl which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C1C6)alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen (C 1 -C 6 )alkoxy; or ii) (4- to 6-membered)heterocycloalkyl, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen (C 1 - C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen (C 1 -C 6 )alkoxy;
- 11 044841- 11 044841
R5 выбирают из группы, которая состоит из водорода, галогена, гидрокси, (С1-Сб)алкила, галоген(С1-Сб)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси; иR 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, (C1-C6)alkyl, halogen(C1-C6)alkyl, (C1 - C6)alkoxy and halogen(C1 - C6)alkoxy; And
R12 выбирают из группы, которая состоит из (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила и -(CH2)n(C3C6)циклоалкил, в которой n представляет собой целое число 0 или 1.R 12 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl and -(CH 2 ) n (C 3 C 6 )cycloalkyl, in which n is the integer 0 or 1.
В другом варианте осуществления, в формуле II, как описывается выше, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 галогеном.In another embodiment, in Formula II, as described above, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 - C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with 1 to 3 halogen.
В другом варианте осуществления формулы II, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и (R6) и (R7) каждый независимо представляет собой метил.In another embodiment of Formula II, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and (R 6 ) and (R 7 ) are each independently methyl.
В другом варианте осуществления формулы II, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и (R6) и (R7) каждый независимо представляет собой этил.In another embodiment of Formula II, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and (R 6 ) and (R 7 ) are each independently ethyl.
В другом варианте осуществления формулы II, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и один из (R6) и (R7) представляет собой водород, и другой представляет собой метил.In another embodiment of Formula II, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and one of (R 6 ) and (R 7 ) is hydrogen and the other is methyl.
В другом варианте осуществления формулы II, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и один из (R6) и (R7) представляет собой метил, и другой представляет собой этил.In another embodiment of Formula II, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and one of (R 6 ) and (R 7 ) is methyl and the other is ethyl.
В еще одном варианте осуществления формулы II, R1 представляет собой -N(R6)(R7) и R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4-до 8-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)αлкокси и галоген(C1C6)алкокси. Когда R6 и R7, вместе взятые, образуют (от 4- до 8-членный)гетероциклоалкил, гетероциклоалкил может быть выбранным из группы, которая состоит из азетидинила, пиролидинила и азабицикло[2.2.1]гептила.In yet another embodiment of Formula II, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ) and R 6 and R 7 taken together with the nitrogen to which they are attached form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )αalkoxy and halogen( C 1 C 6 )alkoxy. When R 6 and R 7 taken together form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl may be selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl and azabicyclo[2.2.1]heptyl.
В определенных вариантах осуществления формулы II, R1 представляет собой азетидинил, необязательно замещенными от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси.In certain embodiments of Formula II, R 1 is azetidinyl, optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl, ( C 1 -C 6 )alkoxy and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy.
В определенных вариантах осуществления формулы II, R1 представляет собой пиролидинил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси.In certain embodiments of Formula II, R 1 is pyrolidinyl, optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl, ( C 1 -C 6 )alkoxy and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy.
В определенных других вариантах осуществления формулы II, R1 представляет собой (C3C6)циклоалкил, при этом указанный (C3-C6)циkлоалкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила и (C1C6)алкокси. Когда R1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циkлоалкил представляет собой циклопропил.In certain other embodiments of Formula II, R 1 is (C3C6)cycloalkyl, wherein said (C3-C6)cycloalkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C1-C6 )alkyl and (C1C6)alkoxy. When R 1 is (C3-C 6 )cycloalkyl, (C 3 -C 6 )cycloalkyl is cyclopropyl.
В еще одном варианте осуществления формулы II, R1 представляет собой (C1-C6)алкил, выбранный из группы, которая состоит из метила, этила, пропила, изопропила, бутила и трет-бутила.In yet another embodiment of Formula II, R 1 is (C 1 -C 6 )alkyl selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl.
В другом варианте осуществления формулы II, R1 представляет собой водород.In another embodiment of Formula II, R 1 is hydrogen.
Следует понимать, что любое из указанных выше подсемейств (вариантов осуществления формулы II) R1 может комбинироваться вместе с любым из подсемейств для R2, R5, и R12, как описывается выше и дальше в настоящем документе для формулы II.It should be understood that any of the above subfamilies (embodiments of Formula II) R 1 can be combined together with any of the subfamilies for R 2 , R 5 , and R 12 as described above and hereinafter for Formula II.
В другом варианте осуществления, в формуле II, как описывается выше, R2 представляет собой(CH2)mN(R8)(R9), в которой m представляет собой 1, и один из (R8) и (R9) представляет собой водород, и другой представляет собой метил.In another embodiment, in Formula II as described above, R 2 is (CH 2 ) m N(R 8 )(R 9 ), in which m is 1, and one of (R 8 ) and (R 9 ) is hydrogen, and the other is methyl.
В другом варианте осуществления формулы II, R2 представляет собой -(CH2)mN(R8)(R9), в которой m представляет собой 1, и (R8) и (R9) оба представляют собой водород.In another embodiment of Formula II, R 2 is -(CH 2 ) m N(R 8 )(R 9 ), in which m is 1, and (R 8 ) and (R 9 ) are both hydrogen.
В определенных других вариантах осуществления формулы II, R2 представляет собой (от 4- до 6членный)гетероциклоалкил, и гетероциклоалкил представляет собой азетидинил.In certain other embodiments of Formula II, R 2 is 4- to 6-membered heterocycloalkyl, and heterocycloalkyl is azetidinyl.
Следует понимать, что любое из указанных выше подсемейств (вариантов осуществления формулы II) R2 может комбинироваться вместе с любым из подсемейств для R1, R5, и R12, как описывается выше и дальше в настоящем документе формулы II.It should be understood that any of the above subfamilies (embodiments of Formula II) R 2 can be combined together with any of the subfamilies for R 1 , R 5 , and R 12 as described above and hereinafter of Formula II.
В другом варианте осуществления, в формуле II, как описывается выше, R12 представляет собой (C1-C6)алкил, выбранный из группы, которая состоит из этила, пропила, изопропила, бутила и третбутила.In another embodiment, in Formula II, as described above, R 12 represents (C 1 -C 6 )alkyl selected from the group consisting of ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl.
В другом варианте осуществления формулы II, R12 представляет собой галоген(C1-C6)алкил, выбранный из группы, которая состоит из фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторбутанила и трифторпентанила.In another embodiment of Formula II, R 12 is a halogen(C 1 -C 6 )alkyl selected from the group consisting of fluoromethyl, fluoroethyl, difluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl, trifluorobutanyl and trifluoropentanyl.
В еще одном варианте осуществления формулы II, R12 представляет собой -(CH2)n(C3C6)циклоалкил, в которой n представляет собой 1, и (C3-C6)циклоалкил представляет собой циклопропил.In yet another embodiment of Formula II, R 12 is -(CH2)n(C3C 6 )cycloalkyl, in which n is 1, and (C 3 -C 6 )cycloalkyl is cyclopropyl.
В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы II имеет абсолютную стереохимию, как показано в формуле II-A или II-BIn some embodiments, the compound of Formula II has absolute stereochemistry as shown in Formula II-A or II-B
- 12 044841- 12 044841
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R5, и R12 является такими, как определено для формулы II.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 2 , R 5 , and R 12 are as defined for formula II.
Каждый из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе в соответствии с формулой II, является также применимыми к соединениям формулы II-A и II-B.Each of the embodiments described herein in accordance with Formula II is also applicable to the compounds of Formula II-A and II-B.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение является направленным на соединения формулы IIIIn another embodiment, the present invention is directed to compounds of formula III
или их фармацевтически приемлемую соль, в котором:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which:
R1 выбирают из группы, которая состоит из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1C6)алкила, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, -N(R6)(R7) и (Cз-C6)циклоалкила, при этом указанный (Cз-C6)циклоалкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, (C1-C6)alkyl, halogen(C1C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, halogen(C1-C6)alkoxy, -N( R6 )( R7 ) and (C3-C6)cycloalkyl, wherein said (C3- C6 )cycloalkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, ( C1 - C6 )alkyl and (C 1 -C 6 )alkoxy;
R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена и гидрокси, или R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 8-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, гαлоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси;R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C1C6)alkyl, wherein said (C1-C6)alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy , or R 6 and R 7 , taken together with the nitrogen to which they are attached, form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, ( C1- C6 )alkyl, halogen( C1 - C6 )alkyl, ( C1 - C6 )alkoxy and halogen( C1 - C6 )alkoxy;
R2 представляет собой:R 2 represents:
i) -(CH2)mN(R8)(R9), в которой m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, или 3, и R8 и R9 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)αлкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена и гидрокси, или R8 и R9, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси; или ii) (от 4- до 6-членный)гетероциклоалкил, при этом указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси; R5 выбирают из группы, которая состоит из водорода, галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси; иi) -(CH 2 )mN(R 8 )(R 9 ), wherein m is an integer selected from 0, 1, 2, or 3, and R 8 and R 9 are each independently selected from the group that consists of hydrogen and (C1-C6)αalkyl, wherein said (C1-C6)alkyl is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy, or R8 and R9 , taken together with nitrogen to which they are attached form a (4- to 6-membered) heterocycloalkyl, which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C1C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen (C 1 -C 6 )alkoxy; or ii) (4- to 6-membered)heterocycloalkyl, wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 - C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoxy and halogen (C 1 -C 6 )alkoxy; R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 C 6 )alkoxy and halogen (C 1 -C 6 ) alkoxy; And
R12 выбирают из группы, которая состоит из (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила и -(CH2)n(C3C6)циклоалкила.R 12 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl and -(CH 2 )n(C 3 C 6 )cycloalkyl.
В другом варианте осуществления, в формуле III, как описывается выше, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и R6 и R7 каждый независимо является выбранным из группы, которая состоит из водорода и (C1-C6)алкила, при этом указанный (C1-C6)алкил является необязательно замещенный от 1 до 3 галогенами.In another embodiment, in Formula III, as described above, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 - C 6 )alkyl, wherein said (C 1 -C 6 )alkyl is optionally substituted with 1 to 3 halogens.
В другом варианте осуществления формулы III, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и R6 и R7 каждый представляет собой метил.In another embodiment of Formula III, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and R 6 and R 7 are each methyl.
В другом варианте осуществления формулы III, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и R6 и R7, каждый представляет собой этил.In another embodiment of Formula III, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and R 6 and R 7 are each ethyl.
В другом варианте осуществления формулы III, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и один из R6 и R7 представляет собой водород, и другой представляет собой метил.In another embodiment of Formula III, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and one of R 6 and R 7 is hydrogen and the other is methyl.
В другом варианте осуществления формулы III, R1 представляет собой -N(R6)(R7), и один из R6 и R7 представляет собой метил, и другой представляет собой этил.In another embodiment of Formula III, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ), and one of R 6 and R 7 is methyl and the other is ethyl.
В еще одном варианте осуществления формулы III, R1 представляет собой -N(R6)(R7) и R6 и R7, вместе взятые с азотом, к которому они присоединены, образуют (от 4-до 8-членный)гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)αлкокси и галоген(C1- 13 044841In yet another embodiment of Formula III, R 1 is -N(R 6 )(R 7 ) and R 6 and R 7 taken together with the nitrogen to which they are attached form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl which is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halogen(C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )αalkoxy and halogen( C 1 - 13 044841
С6)алкокси. Когда R6 и R7, вместе взятые, образуют (от 4- до 8-членный)гетероциклоалкил, гетероциклоалкил может быть выбранным из группы, которая состоит из азетидинила, пиролидинила и азабицикло[2.2.1]гептила.C6)alkoxy. When R6 and R7 taken together form a (4- to 8-membered) heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl may be selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl and azabicyclo[2.2.1]heptyl.
В определенных вариантах осуществления формулы III, R1 представляет собой азетидинил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси.In certain embodiments of Formula III, R 1 is azetidinyl, optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl, ( C 1 -C 6 )alkoxy and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy.
В определенных вариантах осуществления формулы III, R1 представляет собой пиролидинил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и галоген(C1-C6)алкокси.In certain embodiments of Formula III, R 1 is pyrolidinyl, optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 )alkyl, halo(C 1 -C 6 )alkyl, ( C 1 -C 6 )alkoxy and halogen(C 1 -C 6 )alkoxy.
В определенных других вариантах осуществления формулы III, R1 представляет собой (C3C6)циклоалкил, при этом указанный (C3-C6)циклоалкил является необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, (C1-C6)алкила и (QC6)алкокси. Когда R1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, где (C3-C6)циклоалкил представляет собой циклопропил.In certain other embodiments of Formula III, R 1 is (C3C6)cycloalkyl, wherein said (C3-C6)cycloalkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C1-C6 )alkyl and (QC6)alkoxy. When R 1 represents (C3-C 6 )cycloalkyl, where (C 3 -C 6 )cycloalkyl represents cyclopropyl.
В еще одном варианте осуществления формулы III, R1 представляет собой (C1-C6)алкил, выбранный из группы, которая состоит из метила, этила, пропила, изопропила, бутила и трет-бутила.In yet another embodiment of Formula III, R 1 is (C 1 -C 6 )alkyl selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl.
В другом варианте осуществления формулы III, R1 представляет собой водород.In another embodiment of Formula III, R 1 is hydrogen.
Следует понимать, что любое из указанных выше подсемейств (вариантов осуществления формулы III) R1 может комбинироваться вместе с любым из подсемейств для R2, R5, и R12, как описывается выше и дальше в настоящем документе для формулы.It should be understood that any of the above subfamilies (embodiments of Formula III) R 1 can be combined together with any of the subfamilies for R 2 , R 5 , and R 12 as described above and hereinafter for the formula.
В другом варианте осуществления, в формуле III, как описывается выше, R2 представляет собой(CH2)mN(R8)(R9), в которой m представляет собой 1, и один из (R8) и (R9) представляет собой водород, и другой представляет собой метил.In another embodiment, in Formula III as described above, R 2 is (CH 2 )mN(R 8 )(R 9 ), in which m is 1, and one of (R 8 ) and (R 9 ) is hydrogen, and the other is methyl.
В другом варианте осуществления формулы III, R2 представляет собой -(CH2)mN(R8)(R9), в которой m представляет собой 1, и R8 и R9 оба представляют собой водород.In another embodiment of Formula III, R 2 is -(CH2)mN(R 8 )(R 9 ), in which m is 1 and R 8 and R 9 are both hydrogen.
В определенных других вариантах осуществления формулы III, R2 представляет собой (от 4- до 6членный)гетероциклоалкил, и гетероциклоалкил представляет собой азетидинил.In certain other embodiments of Formula III, R 2 is 4- to 6-membered heterocycloalkyl, and heterocycloalkyl is azetidinyl.
Следует понимать, что любое из указанных выше подсемейств (вариантов осуществления формулы III) R2 может комбинироваться вместе с любым из подсемейств для R1, R5, и R12, как описывается выше и дальше в настоящем документе для формулы.It should be understood that any of the above subfamilies (embodiments of Formula III) R 2 can be combined together with any of the subfamilies for R 1 , R 5 , and R 12 as described above and hereinafter for the formula.
В другом варианте осуществления, в формуле III, как описывается выше, R12 представляет собой (C1-C6)алкил, выбранный из группы, которая состоит из этила, этила, пропила, пропила, изопропила, бутила и трет-бутила.In another embodiment, in Formula III as described above, R 12 is (C 1 -C 6 )alkyl selected from the group consisting of ethyl, ethyl, propyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl.
В другом варианте осуществления формулы III, R12 представляет собой галоген(C1-C6)алкил, выбранный из группы, которая состоит из фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторбутанила и трифторпентанила.In another embodiment of Formula III, R 12 is a halogen(C 1 -C 6 )alkyl selected from the group consisting of fluoromethyl, fluoroethyl, difluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl, trifluorobutanyl and trifluoropentanyl.
В еще одном варианте осуществления формулы III, R12 представляет собой -(CH2)n(C3C6)циклоалкил, в котором n представляет собой 1, и (C3-C6)циклоалкил представляет собой циклопропил.In yet another embodiment of Formula III, R 12 is -(CH 2 ) n (C 3 C 6 )cycloalkyl, in which n is 1, and (C 3 -C 6 )cycloalkyl is cyclopropyl.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединение формулы III имеет абсолютную стереохимию, как показано в формуле III-A или III-B или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R5, и R12 являются такими, как определено для формулы III.In some embodiments, the compound of formula III has the absolute stereochemistry as shown in formula III-A or III-B or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 2 , R 5 , and R 12 are as defined for formula III.
Каждый из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе в соответствии с формулой III, являются также применимыми к соединениям формулы III-A и III-B.Each of the embodiments described herein in accordance with Formula III are also applicable to the compounds of Formula III-A and III-B.
В другом аспекте, изобретение предусматривает соединение, выбранное из группы, которая состоит из:In another aspect, the invention provides a compound selected from the group consisting of:
- 14 044841- 14 044841
4-[(метиламино)метил]-6-(пиролидинил-1-ил)-2-(6-{4-[(25)-4,4,4-трифторбутан-2ил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}пиридин-2-ил)-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-[(methylamino)methyl]-6-(pyrolidinyl-1-yl)-2-(6-{4-[(25)-4,4,4-trifluorobutan-2yl]-4H-1,2,4 -triazol-3-yl}pyridin-2-yl)-2,3-dihyde rho-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-(6-{4-[(25)-4,4,4-трифторбутан-2-ил]4Н-1,2,4-триазол-3-ил}пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-(6-{4-[(25)-4,4,4-trifluorobutan-2-yl]4H-1,2,4-triazol- 3-yl}pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
2-{6-[4-(циклопропилметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;2-{6-[4-(cyclopropylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
2-(6-{4-[(25)-бутан-2-ил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}пиридин-2-ил)-6-(диметиламино)-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;2-(6-{4-[(25)-butan-2-yl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}pyridin-2-yl)-6-(dimethylamino)-4[( methylamino)methyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диметиламино)-2-[6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(dimethylamino)-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-2,3-dihydro -1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[(45)-4-метил-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[(45)-4-methyl-2-oxo-1,3oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-2-{6-[4-(циклопропилметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}6-(диметиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-2-{6-[4-(cyclopropylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}6-(dimethylamino)-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-(диметиламино)-2-{6-[5-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-(dimethylamino)-2-{6-[5-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}2,3-dihyde rho-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-(диметиламино)-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-(dimethylamino)-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-(диметиламино)-2-(6-{4-[(25)-4,4,4-трифторбутан-2-ил]-4Н-1,2,4триазол-3-ил}пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-(dimethylamino)-2-(6-{4-[(25)-4,4,4-trifluorobutan-2-yl]-4H-1,2,4triazol-3-yl} pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-(6-{4-[^)-1,1,1-трифторпентан-З-ил]4Н-1,2,4-триазол-3-ил}пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-(6-{4-[^)-1,1,1-trifluoropentan-3-yl]4H-1,2,4-triazol-3 -yl}pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-(6-{4-[^)-1,1,1-трифторпентан-З-ил]4Н-1,2,4-триазол-3-ил}пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-(6-{4-[^)-1,1,1-trifluoropentan-3-yl]4H-1,2,4-triazol-3 -yl}pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диметиламино)-2-{5-фтор-6-[5-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(dimethylamino)-2-{5-fluoro-6-[5-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-yl}-4[(methylamino)methyl]-2 ,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}2,3-dihyde rho-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(азетидин-1-ил)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(azetidin-1-yl)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2 -yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-[(2В,4В)-2,4-диметилазетидин-1-ил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-4-(aminomethyl)-6-[(2B,4B)-2,4-dimethylazetidin-1-yl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-
1,2,4- триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihyde rho-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-[(1з,4з)-7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-[(1h,4h)-7-azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2yl)-4H-1 ,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihyde rho-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-циклопропил-2-{6-[(45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-cyclopropyl-2-{6-[(45)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H -pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-[(2В,55)-2,5-диметилпиролидинил-1-ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-[(2B,55)-2,5-dimethylpyrolidinyl-1-yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2yl)-4H-1,2,4 -triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihyde rho-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диэтиламино)-2-[6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4- 15 0448416-(diethylamino)-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4- 15 044841
[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;[(methylamino)methyl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-[(2Ц4К)-2,4-диметилазетидин-1-ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-[(2C4K)-2,4-dimethylazetidin-1-yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)4H-1,2,4- triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-(диметиламино)-2-{6-[(45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-(dimethylamino)-2-{6-[(45)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro -1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-циклопропил-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-cyclopropyl-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro -1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(азетидин-1-ил)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[(45)-4-метил-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(azetidin-1-yl)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[(45)-4-methyl-2-oxo-1,3oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl }-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-[(2Ц45)-2,4-диметилазетидин-1-ил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-4-(aminomethyl)-6-[(2C45)-2,4-dimethylazetidin-1-yl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-
1,2,4- триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihyde rho-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-(диметиламино)-2-{6-[5-(пропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-(dimethylamino)-2-{6-[5-(propan-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1yl]pyridin-2-yl}-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-6-(пропан-2-ил)-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-[(methylamino)methyl]-6-(propan-2-yl)-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2 -yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-циклопропил-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-cyclopropyl-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-[(2Ц4Щ-2,4-диметилазетидин-1-ил]-2-{6-[(45)-4-метил-2-оксо1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-[(2C4A-2,4-dimethylazetidin-1-yl]-2-{6-[(45)-4-methyl-2-oxo1,3-oxazolidin-3-yl]pyridine -2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-циклопропил-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[(45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-cyclopropyl-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[(45)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-(диэтиламино)-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-(diethylamino)-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-Zyl]pyridin-2-yl}-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-2-{6-[(48)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-6(пропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-2-{6-[(48)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}-6(propan-2-yl)- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диэтиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(diethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-(азетидин-1-ил)-2-{6-[(48)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-(azetidin-1-yl)-2-{6-[(48)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-2 ,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-[(2Ц5Щ-2,5-диметилпиролидинил-1-ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-[(2C5A-2,5-dimethylpyrolidinyl-1-yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2yl)-4H-1,2,4-triazol- 3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihyde rho-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-(аминометил)-6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[(48)-4-метил-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[(48)-4-methyl-2-oxo-1,3oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[(48)-4-метил-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-[(methylamino)methyl]-6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[(48)-4-methyl-2-oxo-1,3oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-[этил(метил)амино]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-[ethyl(methyl)amino]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4triazol-3-yl]pyridin-2 -yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диметиламино)-2-{6-[(4Щ-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин2-ил}-4-[(метиламино)метил]-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(dimethylamino)-2-{6-[(4H-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin2-yl}-4-[(methylamino)methyl]-2 ,3-dihyde rho-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-метил-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-methyl-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro -1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-[(methylamino)methyl]-6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4triazol-3-yl]pyridin-2-yl }-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4triazol-3-yl ]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
2-{6-[(4Щ-4-(дифторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-6(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;2-{6-[(4H-4-(difluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}-6(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-трет-бутил-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-tert-butyl-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
- 16 044841- 16 044841
4-(аминометил)-6-трет-бутил-2-{6-[(45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-(aminomethyl)-6-tert-butyl-2-{6-[(45)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro -1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-трет-бутил-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[(45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-tert-butyl-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[(45)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-амино-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-amino-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-τpeτ-бyτил-4-[(мeτилaминo)мeτил]-2-(6-{4-[(Зξ)-1,1,1-τpиφτopπeнτaн-3-ил]-4H1,2,4-триазол-3-ил}пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-τpeτ-bytyl-4-[(methylamino)methyl]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-τpiφτopπentan-3-yl]-4H1,2,4-triazol-3 -yl}pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}6-(trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
6-[(2^45)-2Д-диметилазетидин-1-ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она;6-[(2^45)-2D-dimethylazetidin-1-yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)4H-1,2,4- triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;
или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте изобретение предусматривает соединение, выбранное из группы, которая состоит из соединений, приведенных в табл. 1, включающие примеры 1 и 53 включительно, или их фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте изобретение предусматривает соединение, выбранное из группы, которая состоит из соединений, проиллюстрированных в примерах 1-53 в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте изобретение касается какого-либо одного или нескольких соединений, приведенных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей.In another aspect, the invention provides a compound selected from the group consisting of the compounds listed in table. 1, including examples 1 and 53 inclusive, or pharmaceutically acceptable salts thereof. In another aspect, the invention provides a compound selected from the group consisting of the compounds illustrated in Examples 1-53 herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof. In another aspect, the invention relates to any one or more of the compounds provided herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
Соединения согласно изобретению были оптимизированными для селективности против HPK1киназы.The compounds of the invention have been optimized for selectivity against HPK1 kinase.
Фармацевтическая композиция относится к смеси из одного или нескольких соединений, описанных в представленном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства как активного ингредиента и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по крайней мере один дополнительный противораковый терапевтический агент.A pharmaceutical composition refers to a mixture of one or more compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or prodrug thereof as an active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains two or more pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients. In other embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional anticancer therapeutic agent.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение одной из формул, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителя и/или эксципиента.In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of one of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains two or more pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по крайней мере одно дополнительное противораковое терапевтическое средство или паллиативное средство. В некоторых таких вариантах осуществления, по меньшей мере, один дополнительный агент представляет собой противораковый терапевтический агент, как описывается ниже. В некоторых таких вариантах осуществления комбинация обеспечивает аддитивный, больше аддитивного или синергетический противораковый эффект.In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional anticancer therapeutic agent or palliative agent. In some such embodiments, the at least one additional agent is an anticancer therapeutic agent, as described below. In some such embodiments, the combination provides an additive, more additive, or synergistic anticancer effect.
В одном варианте осуществления, изобретение предусматривает способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, который нуждается в этом, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the invention provides a method of treating abnormal cell growth in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, который нуждается в этом, который включает введение субъекту количества соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в сочетании с количеством дополнительного терапевтического агента (например, противоракового терапевтического агента), которые вместе в сумме являются эффективными в лечении указанного аномального роста клеток.In another embodiment, the invention provides a method of treating abnormal cell growth in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject an amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an amount of an additional therapeutic agent (e.g., an anticancer therapeutic agent), which together are effective in treating said abnormal cell growth.
В частых вариантах осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, аномальный клеточный рост представляет собой рак. Соединения согласно изобретению могут вводиться как самостоятельные агенты, или могут вводиться в сочетании с другими противораковыми терапевтическими агентами, в частности стандартными лечебными агентами, которые соответствуют конкретному виду рака.In frequent embodiments of the methods provided herein, the abnormal cell growth is cancer. The compounds of the invention may be administered as single agents, or may be administered in combination with other anticancer therapeutic agents, in particular standard treatment agents that are appropriate for a particular type of cancer.
В некоторых вариантах осуществления, способы в результате приводят к одному или нескольким из следующих эффектов: (1) ингибирование пролиферации раковых клеток; (2) ингибирование инвазивности раковых клеток; (3) индуцирование апоптоза раковых клеток; (4) ингибирование метастазирования раковых клеток; (5) ингибирование ангиогенеза; (6) усиление T-клеточных ответов; или (7) повышение противоопухолевой активности.In some embodiments, the methods result in one or more of the following effects: (1) inhibition of cancer cell proliferation; (2) inhibition of cancer cell invasiveness; (3) inducing apoptosis of cancer cells; (4) inhibition of cancer cell metastasis; (5) inhibition of angiogenesis; (6) enhanced T cell responses; or (7) increasing antitumor activity.
- 17 044841- 17 044841
В другом аспекте, изобретение предусматривает способ лечения расстройства, опосредствованного активностью HPK1-киназы, у субъекта, такого как определенные виды рака, который включает введение субъекту соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является эффективным для лечения указанного расстройства.In another aspect, the invention provides a method of treating a disorder mediated by HPK1 kinase activity in a subject, such as certain types of cancer, which comprises administering to the subject a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount that is effective to treat the disorder.
Если не указывается иное, все ссылки в настоящем документе на соединения согласно изобретению, включают ссылки на соли, сольваты, гидраты и их комплексы, а также на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая полиморфы, стереоизомеры и их изотопно меченные варианты.Unless otherwise indicated, all references herein to compounds of the invention include references to salts, solvates, hydrates, and complexes thereof, as well as solvates, hydrates, and complexes of salts thereof, including polymorphs, stereoisomers, and isotopically labeled variants thereof.
Соединения согласно изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, кислотно-аддитивные соли и основные аддитивно-солевые соединения одной из формул, указанных в представленном документе. Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемая соль относится к тем солям, которые хранят биологическую эффективность и свойства выходного соединения. Фраза фармацевтически приемлемая(ые) соль(соли), как используется в настоящем документе, если не указано иное, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формул, раскрытых в настоящем документе.The compounds of the invention may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts, such as, for example, acid addition salts and basic salt addition compounds of one of the formulas set forth herein. As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the output compound. The phrase pharmaceutically acceptable salt(s) as used herein, unless otherwise indicated, includes salts of acidic or basic groups that may be present in the compounds of the formulas disclosed herein.
Например, основные по своей природе соединения согласно изобретению являются способными образовывать различные соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике что желательно сначла выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси, как фармацевтически неприемлемую соль, и потом просто превратить последнюю обратно в соединение свободного основания путем обработки щелочным реагентом, и впоследствии превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений по настоящему изобретению могут быть получены обработкой основного соединения по сути эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водной среде растворителя или в соответствующем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При испарении растворителя получают желаемую твердую соль. Желаемая кислотная соль может также быть осажденный из раствора свободного основания в органическом растворителе, добавив к раствору соответствующую минеральную или органическую кислоту.For example, the compounds of the invention, which are basic in nature, are capable of forming various salts with various inorganic and organic acids. Although such salts should be pharmaceutically acceptable for administration to animals, in practice it is desirable to first isolate the compound of the present invention from the reaction mixture as a pharmaceutically unacceptable salt, and then simply convert the latter back to the free base compound by treatment with an alkaline reagent, and subsequently convert the latter free the base into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Acid addition salts of the base compounds of the present invention can be prepared by treating the base compound with a substantially equivalent amount of a selected mineral or organic acid in an aqueous solvent medium or an appropriate organic solvent such as methanol or ethanol. Evaporation of the solvent yields the desired solid salt. The desired acid salt can also be precipitated from a solution of the free base in an organic solvent by adding an appropriate mineral or organic acid to the solution.
Кислоты, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей таких основных соединений, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть солей, которые содержат фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислотные фосфатные, изоникотинатные, ацетатные, лактатные, салицилатные, цитратные, кислые цитратные, тартратные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные [т.е. 1,1'метиленбис(2 гидрокси-3-нафтоатные)] соли.Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of such basic compounds that form non-toxic acid addition salts, that is, salts that contain pharmacologically acceptable anions such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, acid citrate, tartrate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate , ethanesulfonate, benzenesulfonate, p -toluenesulfonate and pamoate [i.e. 1,1'methylenebis(2 hydroxy-3-naphthoate)] salts.
Примеры солей включают, но не ограничиваясь этим, ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (такие как хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, гдеканоат, дигидрохлорид, дигидрогенфосфат, эдетат, эдислят, эстолат, эзилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гликолят, гликолиларсанилат, гликолатулат, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, γ-гидроксибутират, йодид, изобутират, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метафосфат, метансульфонат, метилсульфат, моногидрофосфат, мукат, напсилат, нафтален-1-сульфонат, нафтален-2-сульфонат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фенилацетат, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фосфат / дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пирофосфат, пиросульфат, салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат.Examples of salts include, but are not limited to, acetate, acrylate, benzenesulfonate, benzoate (such as chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate and methoxybenzoate), bicarbonate, bisulfate, bisulfite, bitartrate, borate, bromide, butine-1,4-dioate, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, caproate, caprylate, clavulanate, citrate, wherekanoate, dihydrochloride, dihydrogen phosphate, edetate, edislate, estolate, esylate, ethyl succinate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolate, glycolylarsanilate, glycolatulate, heptanoate , hexine-1,6-dioate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, γ-hydroxybutyrate, iodide, isobutyrate, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, metaphosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, monohydrogen phosphate , mucate, napsylate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, nitrate, oleate, oxalate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phenylacetate, phenylbutyrate, phenylpropionate, phthalate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, propanesulfonate, propionate, propiolate, pyrophosphate, pyrosulfate, salicylate, stearate, subacetate, suberate, succinate, sulfate, sulfonate, sulfite, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, triethiodide and valerate.
Иллюстративные примеры приемлемых солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids such as glycine and arginine, ammonia, primary, secondary and tertiary amines and cyclic amines such as piperidine, morpholine and piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
Соединения согласно изобретению, которые включают основной компонент, такой как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с разными аминокислотами, кроме указанных выше кислот.The compounds of the invention, which include a basic component such as an amino group, can form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids other than the above acids.
Те соединения согласно изобретению, которые имеют кислотную природу, являются способными образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, в частности соли натрия и калия. Все данные соли получают общепринятыми способами. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по настоящему изобретению, являются теми, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соедине- 18 044841 ниями в представленном документе. Данные соли могут быть получены любым приемлемым способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельных металлов и тому подобное. Данные соли также могут быть получены обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, который содержит желаемые фармакологически приемлемые катионы, и потом испарением полученного раствора досуха, желательно при пониженном давлении. В качестве альтернативы, они также могут быть получены смешиванием низших алканольных растворов кислотных соединений и желаемого алкоксида щелочного металла вместе, и потом испарением полученного раствора досуха так же, как и раньше. В обоих случаях преимущественно применяют стехиометрические количества реагентов для того, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальный выход желаемого конечного продукта.Those compounds of the invention which are acidic in nature are capable of forming basic salts with various pharmacologically acceptable cations. Examples of such salts include alkali metal or alkaline earth metal salts, in particular sodium and potassium salts. All these salts are obtained by generally accepted methods. The chemical bases that are used as reagents to prepare the pharmaceutically acceptable base salts of the present invention are those that form non-toxic base salts with the acidic compounds herein. These salts can be prepared by any suitable method, for example, by treating the free acid with an inorganic or organic base such as an amine (primary, secondary or tertiary), an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide and the like. These salts can also be prepared by treating the corresponding acidic compounds with an aqueous solution that contains the desired pharmacologically acceptable cations and then evaporating the resulting solution to dryness, preferably under reduced pressure. Alternatively, they can also be prepared by mixing lower alkanol solutions of the acidic compounds and the desired alkali metal alkoxide together, and then evaporating the resulting solution to dryness in the same way as before. In both cases, it is advantageous to use stoichiometric amounts of reactants to ensure completeness of the reaction and maximum yield of the desired end product.
Химические основания, которые могут использоваться в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений согласно изобретению, которые имеют кислотную природу, являются теми, которые образуют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, но не ограничиваясь ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, такие как аддитивные соли катионов щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионов щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), аммония или водорастворимого амина, такие как N-метилглюкамин (меглюмин), и низший алканоламмоний и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.Chemical bases that can be used as reagents to prepare pharmaceutically acceptable base salts of the compounds of the invention that are acidic in nature are those that form non-toxic base salts with such compounds. Such non-toxic base salts include, but are not limited to, salts derived from such pharmacologically acceptable cations, such as addition salts of alkali metal cations (eg, potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg, calcium and magnesium), ammonium or water-soluble amine, such as N-methylglucamine (meglumine), and lower alkanolammonium and other basic salts of pharmaceutically acceptable organic amines.
Также могут образовываться полусоли кислот и оснований, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли.Hemisalts of acids and bases can also be formed, for example, hemisulfate and hemicalcium salts.
Для обзора приемлемых солей смотрите Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений согласно изобретению являются известными специалисту в данной области.For a review of acceptable salts, see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Methods for preparing pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention are known to one skilled in the art.
Соли по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Фармацевтически приемлемая соль соединений согласно изобретению может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения и желаемой кислоты или основания, если это уместно. Соль может выпадать в осадок из раствора и собираться фильтрацией или может быть выделена путем испарения растворителя. Степень ионизации соли может варьироваться от полностью ионизованной до почти неионизованной.The salts of the present invention can be prepared in accordance with methods known to those skilled in the art. A pharmaceutically acceptable salt of the compounds of the invention can be readily prepared by mixing together solutions of the compound and the desired acid or base, as appropriate. The salt may precipitate out of solution and be collected by filtration or may be isolated by evaporation of the solvent. The degree of ionization of a salt can vary from completely ionized to almost non-ionized.
Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что соединения согласно изобретению в виде свободного основания, которые имеют основную функциональность, могут быть преобразованы в кислотные аддитивные соли путем обработки стехиометрическим избытком соответствующей кислоты. Кислотные аддитивные соли соединений согласно изобретению могут быть снова превращены в соответствующие свободные основания путем обработки стехиометрическим избытком приемлемого основания, такого как калия карбонат или натрия гидроксид, как правило, в присутствии водного растворителя, и при температуре от примерно 0°C до примерно 100°C. Свободно-основная форма может быть выделена, используя традиционные способы, такие как экстракция органическим растворителем. К тому же, кислотные аддитивные соли соединений согласно изобретению могут взаимопреобразовывать, пользуясь преимуществами в дифференциальных растворимостях солей, летучести или кислотности кислот, или путем обработки соответственно загруженной ионно-обменной смолой. Например, обмен может находиться под влиянием реакции соли соединений согласно изобретению с незначительным стехиометрическим избытком кислоты с более низким pK, нежели у кислотного компонента выходящей соли. Данное преобразование, как правило, осуществляют при температуре от примерно 0°C до температуры кипения растворителя, который используют в качестве среды для способа. Подобные обмены являются возможными с основными аддитивными солями, как правило, с посредничеством формы свободного основания.One skilled in the art will appreciate that the free base compounds of the invention, which have basic functionality, can be converted into acid addition salts by treatment with a stoichiometric excess of the appropriate acid. The acid addition salts of the compounds of the invention can be converted back to the corresponding free bases by treatment with a stoichiometric excess of a suitable base such as potassium carbonate or sodium hydroxide, typically in the presence of an aqueous solvent, and at a temperature of from about 0°C to about 100°C . The free-base form can be isolated using conventional methods such as organic solvent extraction. In addition, the acid addition salts of the compounds of the invention can interconvert by taking advantage of differential salt solubilities, volatility or acidity of the acids, or by treatment with a suitably loaded ion exchange resin. For example, the exchange may be influenced by the reaction of the salt of the compounds of the invention with a slight stoichiometric excess of acid with a lower pK than that of the acid component of the output salt. This transformation is typically carried out at a temperature from about 0°C to the boiling point of the solvent that is used as the process medium. Similar exchanges are possible with basic addition salts, usually mediated by the free base form.
Соединения согласно изобретению могут существовать, как в несольватированной, так и сольватированной формах. Когда растворитель или вода являются прочно связанными, комплекс будет иметь хорошо определенную стехиометрию, независимую от влажности. Когда, однако, растворитель или вода являются слабо связанными как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях, не стехиометрия будет нормой. Термин сольват используют в настоящем документе, чтобы описать молекулярный комплекс, который содержит соединение согласно изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин гидрат используют, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты согласно изобретению включают гидраты и сольваты, при этом растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенными, например, D2O, d6-ацетон, d6ДМСО.The compounds of the invention may exist in both unsolvated and solvated forms. When the solvent or water is tightly bound, the complex will have a well-defined stoichiometry, independent of humidity. When, however, the solvent or water is weakly bound, as in channel solvates and hygroscopic compounds, the water/solvent content will depend on the humidity and drying conditions. In such cases, non-stoichiometry will be the norm. The term solvate is used herein to describe a molecular complex that contains a compound of the invention and one or more molecules of a pharmaceutically acceptable solvent, such as ethanol. The term hydrate is used when the solvent is water. Pharmaceutically acceptable solvates according to the invention include hydrates and solvates, wherein the crystallization solvent may be isotopically substituted, for example, D 2 O, d6-acetone, d 6 DMSO.
Кроме того, включенными в пределы объема изобретения являются комплексы, такие как хелаты, комплексы включают лекарственное средство-хозяин, где, в отличие от указанных выше сольватов, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Кроме того, включенными являются комплексы лекарственного средства, которые содержат два илиAlso included within the scope of the invention are complexes such as chelates, the complexes comprising a drug-host wherein, unlike the above solvates, the drug and host are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Also included are drug complexes that contain two or
- 19 044841 более органических и/или неорганических компонентов, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные в результате комплексы могут быть ионизованы, частично ионизованы или неионизованы. Для обзора таких комплексов, смотрите J. Pharm. Sci., 1975, 64 (8):- 19 044841 more organic and/or inorganic components, which may be in stoichiometric or non-stoichiometric quantities. The resulting complexes may be ionized, partially ionized, or non-ionized. For a review of such complexes, see J. Pharm. Sci., 1975, 64 (8):
1269-1288, Haleblian (August 1975), раскрытие которого включено в данный документ в качестве ссылки в полном объеме.1269-1288, Haleblian (August 1975), the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Изобретение, кроме того, касается пролекарств соединений формул, предусмотренных в настоящем документе. Таким образом, определенные производные соединений согласно изобретению, которые могут иметь небольшую или не иметь фармакологической активности сами, могут, когда их вводят пациенту, превращаться в соединения согласно изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительная информация по применению пролекарств может быть найдена в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. EB Roche, American Pharmaceutical Association), раскрытие которых включены в данный документ в качестве ссылки в полном объеме.The invention further relates to prodrugs of the compounds of the formulas provided herein. Thus, certain derivatives of the compounds of the invention, which may have little or no pharmacological activity themselves, may, when administered to a patient, be converted into the compounds of the invention, for example, by hydrolytic cleavage. Such derivatives are called prodrugs. Additional information on the use of prodrugs can be found in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association), the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety.
Пролекарства согласно изобретению могут, например, получать путем замещения соответствующих функциональностей, присутствующих в соединениях согласно изобретению, на определенные фрагменты, известные квалифицированному специалисту в данной области из уровня техники как профрагменты как описано, например, в Design of Prodrugs H Bundgaard (Elsevier, 1985), раскрытие которого является включенным в данный документ в качестве ссылки в полном объеме.Prodrugs according to the invention can, for example, be obtained by replacing the corresponding functionality present in the compounds according to the invention with certain fragments known to one skilled in the art in the prior art as pro-fragments as described, for example, in Design of Prodrugs H Bundgaard (Elsevier, 1985) , the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Некоторые ограничивающие примеры пролекарств согласно изобретению включают:Some limiting examples of prodrugs according to the invention include:
(i) когда соединение содержит функциональность карбоновой кислоты (-COOH), его сложного эфира, например, замещение водорода на (C1-C8)алкил;(i) when the compound contains carboxylic acid (-COOH) functionality, its ester, for example, replacing hydrogen with (C 1 -C 8 )alkyl;
(ii) когда соединение содержит спиртовую функциональность (-OH), его простой эфир, например, замещение водорода на (C1-C6)алканоилоксиметил; и на фосфорную простоэфирную группу; и (iii) когда соединение содержит первичную или вторичную аминофункциональность (-NH2 или -NHR, где R^H), его амид, например, замещение одного или обоих водородов на приемлемо метаболически лабильную группу, такую как амид, карбамат, мочевина, фосфонат, сульфонат и тому подобное.(ii) when the compound contains alcohol functionality (-OH), its ether, for example, replacing hydrogen with (C 1 -C 6 )alkanoyloxymethyl; and a phosphorus ether group; and (iii) when the compound contains a primary or secondary amino functionality (-NH 2 or -NHR, where R^H), its amide, for example, the replacement of one or both hydrogens with an acceptably metabolically labile group such as an amide, carbamate, urea, phosphonate , sulfonate and the like.
Дополнительные примеры замещения групп в соответствии с указанными выше примерами и примерами других типов пролекарств могут быть найдены в указанных выше ссылках.Additional examples of group substitution in accordance with the above examples and examples of other types of prodrugs can be found in the above references.
В конце концов, определенные соединения согласно изобретению могут сами действовать в качестве пролекарства других соединений согласно изобретению.Finally, certain compounds of the invention may themselves act as prodrugs of other compounds of the invention.
Кроме того, включенными в пределы объема изобретения являются метаболиты соединений по формулам, описанными в настоящем документе, то есть, соединениями, которые образуются in vivo при введении лекарственного средства.Also included within the scope of the invention are metabolites of compounds of the formulas described herein, that is, compounds that are formed in vivo upon administration of a drug.
Соединения формул, предусмотренных в настоящем документе, могут иметь асимметричные атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений согласно изобретению могут быть изображены в настоящем документе, применяя сплошную линию ( λ сплошной клин ) или пунктирный клин 1 )· Применение сплошной линии для изображения связей с асимметричными атомами углерода имеет целью показать, что все возможные стереоизомеры (например, специфические энантиомеры, рацемические смеси и прочее) при таком атоме углерода являются включенными. Применения или сплошного или пунктирного клина для изображения связей с асимметричными атомами углерода имеет целью показать, что включенным является только показанный стереоизомер. Существует возможность, что соединения согласно изобретению могут содержать более одного асимметричного атома углерода. В данных соединениях, применение сплошной линии для изображения связей с асимметричными атомами углерода имеет целью показать, что включенными являются все возможные стереоизомеры, которые имеются в виду. Например, если не установлено иное, имеется в виду, что соединения согласно изобретению могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде рацематов и их смеси. Применения сплошной линии для изображения связей с одним или более асимметричными атомами углерода в соединение согласно изобретению, и применение сплошного или пунктирного клина для изображения связей с другими асимметричными атомами углерода в соединении имеет целью показать, что присутствует смесь диастереомеров.The compounds of the formulas provided herein may have asymmetric carbon atoms. Carbon-carbon bonds of compounds according to the invention can be depicted herein using a solid line (λ solid wedge) or a dotted wedge 1) The use of a solid line to depict bonds with asymmetric carbon atoms is intended to show that all possible stereoisomers (for example, specific enantiomers, racemic mixtures, etc.) at such a carbon atom are included. The use of either a solid or dotted wedge to depict bonds to asymmetric carbon atoms is intended to indicate that only the stereoisomer shown is included. The possibility exists that the compounds of the invention may contain more than one asymmetric carbon atom. In these compounds, the use of a solid line to represent bonds to asymmetric carbon atoms is intended to indicate that all possible stereoisomers that are intended are included. For example, unless otherwise stated, it is intended that the compounds of the invention may exist as enantiomers and diastereomers or as racemates and mixtures thereof. The use of a solid line to depict bonds to one or more asymmetric carbon atoms in a compound of the invention, and the use of a solid or dotted wedge to depict bonds to other asymmetric carbon atoms in a compound, is intended to indicate that a mixture of diastereomers is present.
Соединения согласно изобретению, которые имеют хиральные центры, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как рацематы, энантиомеры или диастереомеры.The compounds of the invention which have chiral centers may exist as stereoisomers such as racemates, enantiomers or diastereomers.
Стереоизомеры соединений формул в настоящем документе могут включать цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как (R) и (S) энантиомера, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, атропоизомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений согласно изобретению, включая соединения, которые демонстрируют более чем один тип изомеров; и их смеси (такие как рацематы и диастереомерных пары).Stereoisomers of the compounds of the formulas herein may include cis and trans isomers, optical isomers such as (R) and (S) enantiomers, diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, atropisomers, conformational isomers and tautomers of the compounds of the invention, including compounds which exhibit more than one type of isomer; and mixtures thereof (such as racemates and diastereomeric pairs).
Кроме того, включенными являются кислотные аддитивные или основные аддитивные соли, в которых противоион является оптически активным, например, d-лактат или l-лизин, или рацемические, например, dl-тартрат или dl-аргинин.Also included are acid addition or base addition salts in which the counterion is optically active, eg d-lactate or l-lysine, or racemic, eg dl-tartrate or dl-arginine.
- 20 044841- 20 044841
Если какой-либо рацемат кристаллизуется, возможными являются кристаллы двух различных типов. Первый тип является рацемическим соединением (настоящий рацемат), который указанный выше, где получают одну гомогенную форму кристалла, которая содержит оба енантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип является рацемической смесью или конгломератом, где две формы кристалла получают в эквимолярных количествах, каждое из которых содержит один энантиомер.If any racemate crystallizes, two different types of crystals are possible. The first type is the racemic compound (true racemate) as above, where one homogeneous crystal form is obtained that contains both enantiomers in equimolar amounts. The second type is a racemic mixture or conglomerate, where the two crystal forms are obtained in equimolar amounts, each containing one enantiomer.
Соединения согласно изобретению могут демонстрировать явление таутомерии и структурной изомерии. Например, соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая энольную и иминную форму, и кето и энаминную форму, и геометрические изомеры, и их смеси. Все такие таутомерные формы являются включенными в пределы объема соединений согласно изобретению. Таутомеры существуют в виде смеси таутомерных агрегатов в растворе. В твердой форме, обычно один таутомер преобладает. Даже если могут описывать только один таутомер, то настоящее изобретение включает все таутомеры соединений предусмотренных формул.The compounds of the invention may exhibit the phenomenon of tautomerism and structural isomerism. For example, compounds can exist in several tautomeric forms, including enol and imine forms, and keto and enamine forms, and geometric isomers, and mixtures thereof. All such tautomeric forms are included within the scope of the compounds of the invention. Tautomers exist as a mixture of tautomeric aggregates in solution. In solid form, usually one tautomer predominates. Even though only one tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the formulas provided.
К тому же, некоторые из соединений согласно изобретению могут образовывать атропоизомеры (например, замещенные биарилы). Атропоизомеры являются конформационными стереоизомерами, которые встречаются, когда вращение вокруг одинарной связи в молекуле является ограниченным или существенно замедленным, в результате чего стерические взаимодействия с другими частями молекулы и заместителями на обоих концах одинарной связи являются несимметричными. Взаимное превращение атропоизомеров является достаточно медленным, чтобы позволить разделение и выделение по предварительно заданным условиям. Энергетический барьер термической рацемизации могут определять стерическим торможением свободного вращения одной или более связей, образуя хиральную ось.In addition, some of the compounds of the invention may form atropisomers (eg, substituted biaryls). Atropoisomers are conformational stereoisomers that occur when rotation around a single bond in a molecule is limited or significantly slowed, resulting in asymmetrical steric interactions with other parts of the molecule and substituents on both ends of the single bond. The interconversion of atropisomers is slow enough to allow separation and isolation under predetermined conditions. The energy barrier to thermal racemization can be determined by steric inhibition of free rotation of one or more bonds, forming a chiral axis.
Когда соединение согласно изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры являются возможными. Цис/транс-изомеры могут быть разделенными, применяя традиционные способы, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области из уровня техники, например, хроматографию и фракционную кристаллизацию.When the compound of the invention contains an alkenyl or alkenylene group, geometric cis/trans (or Z/E) isomers are possible. The cis/trans isomers can be separated using conventional methods well known to one skilled in the art, such as chromatography and fractional crystallization.
Общепринятые способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез с приемлемого оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного), применяя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматограию (ВЭЖХ) или сверхкритическую хиральную хроматографию (SFC).Conventional methods for preparing/isolating individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or racemate salt or derivative) using, for example, chiral high performance liquid chromatography (HPLC) or supercritical chiral chromatography (SFC).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) могут подвергать взаимодействию с приемлемым оптически активным соединением, например, спиртом или, в случае, когда соединение содержит кислотный или основной фрагмент, с кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1фенилэтиламин. Полученная в результате диастереомерная смесь может быть разделена, применяя хроматографию и/или фракционную кристаллизацию, и один или оба диастереоизомера превращаются в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы), применяя способы, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области из уровня техники.Alternatively, the racemate (or racemic precursor) may be reacted with a suitable optically active compound, such as an alcohol or, in the case where the compound contains an acidic or basic moiety, an acid or base such as tartaric acid or 1-phenylethylamine. The resulting diastereomeric mixture can be separated using chromatography and/or fractional crystallization, and one or both diastereoisomers are converted to the corresponding pure enantiomer(s) using methods well known to one skilled in the art in the art. .
Хиральные соединения согласно изобретению (и их хиральные предшественники) могут получать в энантиомерно-обогащенной форме, применяя хроматографию, как правило, ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, которая состоит из углеводородов, как правило, гептана или гексана, что содержит от 0 до 50% изопропанола, как правило, от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, как правило, 0,1% диэтиламина. Концентрирования элюата дает обогащенную смесь.The chiral compounds of the invention (and their chiral precursors) can be obtained in enantiomerically enriched form using chromatography, typically HPLC, on an asymmetric resin with a mobile phase that consists of hydrocarbons, typically heptane or hexane, that contains from 0 to 50% isopropanol, typically 2 to 20%, and 0 to 5% alkylamine, typically 0.1% diethylamine. Concentrating the eluate gives an enriched mixture.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены, применяя традиционные способы, известные квалифицированному специалисту в данной области из уровня техники; смотрите, например, Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel (Wiley, New York, 1994), раскрытие которого является включенным в данный документ в качестве ссылки в полном объеме.Stereoisomeric conglomerates can be separated using conventional methods known to one skilled in the art in the art; see, for example, Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel (Wiley, New York, 1994), the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Энантиомерная чистота соединений, описанных в настоящем документе, может быть описана в терминах энантиомерного избытка (э.и.), который указывает на степень, до которой образец содержит один энантиомер в больших количествах, нежели другой. Рацемическая смесь имеет э.и. 0%, тогда если единственный полностью чистый энантиомера имеет э.и. 100%. Аналогично, диастереомерная чистота может быть описана в терминах диастереомерного избытка (д.и.).The enantiomeric purity of the compounds described herein can be described in terms of enantiomeric excess (e.i.), which indicates the degree to which a sample contains one enantiomer in greater quantities than the other. The racemic mixture has an e.i. 0%, then if the only completely pure enantiomer has an ee. 100%. Likewise, diastereomeric purity can be described in terms of diastereomeric excess (d.i.).
Настоящее изобретение, кроме того, включает изотопно-меченые соединения, которые являются идентичными тем, что перечисленны в одной из предусмотренных формул, но фактически такие, в которых один или более атомов замещены на атом, который имеет атомную массу или массовое число отличное от атомной массы или массового числа, которые обычно встречаются в природе.The present invention further includes isotopically labeled compounds that are identical to those listed in one of the provided formulas, but in fact are those in which one or more atoms are replaced by an atom that has an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number that are commonly found in nature.
Изотопно-меченых соединения согласно настоящему изобретению, как правило, могут получать, используя общепринятые способы, известные квалифицированному специалисту в данной области из уровня техники, или применяя способы аналогичны тем, которые описаны в настоящем документе, применяя соответствующий изотопно-меченый реагент вместо немеченого реагента, который применяют в противном случае.The isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared using conventional methods known to one skilled in the art, or using methods similar to those described herein using an appropriate isotopically labeled reagent instead of an unlabeled reagent, which is used otherwise.
Примеры изотопов, что могут быть введены в соединения согласно изобретению включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь этим, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl. Конкретные изотопно-меченые соединения согласно изобретению, например, те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, являютсяExamples of isotopes that can be introduced into the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as, but not limited to, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl. Specific isotopically labeled compounds according to the invention, for example those into which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are introduced, are
- 21 044841 полезными в лекарственных средствах и/или исследованиях распределения субстрата в ткани. Меченый тритий, то есть, 3H, и углерод-14, то есть, 14C, изотопами является особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и способности к обнаружению. К тому же, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть, 2H, может дать конкретные терапевтические преимущества, которые в результате приводят к потенциально большей метаболической стабильности, например, к потенциальному росту in vivo периода полу-выведения или потенциального снижения необходимого дозирования и, поэтому, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченых соединения согласно изобретению, как правило, могут быть получены путем выполнения методик, раскрытых в схемах и/или в примерах и получениях ниже, путем замещения изотопно-меченым реагентом неизотопно-меченого реагента.- 21 044841 useful in drugs and/or studies of substrate distribution in tissue. Labeled tritium, ie, 3 H, and carbon-14, ie, 14 C isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e., 2H , may provide specific therapeutic benefits that result in potentially greater metabolic stability, such as a potential increase in in vivo half-life or a potential reduction in required dosing and therefore may be preferred in some circumstances. Isotopically labeled compounds of the invention can generally be prepared by following the procedures disclosed in the Schemes and/or Examples and Preparations below by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
Соединения согласно изобретению, предназначенные для фармацевтического применения могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов, или их смесей. Их могут получать, например, в виде твердых тампонов, порошков или пленок, применяя способы, такие как осаждение, кристаллизация, высушивание при замораживании, высушивание при распылении или высушивание испарением. Микроволновую печь или радиочастотное высушивания могут использовать для этой цели.The compounds of the invention intended for pharmaceutical use can be administered in the form of crystalline or amorphous products, or mixtures thereof. They can be obtained, for example, in the form of solid tampons, powders or films, using methods such as precipitation, crystallization, freeze drying, spray drying or evaporative drying. Microwave or radiofrequency drying can be used for this purpose.
Терапевтические способы и примененияTherapeutic methods and applications
Изобретение, кроме того, предусматривает терапевтические способы и применения, которые включают введение соединений согласно изобретению, или их фармацевтически приемлемых солей, самостоятельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами или палиативными агентами.The invention further provides therapeutic methods and uses that include the administration of compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof, alone or in combination with other therapeutic agents or palliative agents.
В одном варианте осуществления, изобретение предусматривает способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли. В частых вариантах осуществления, аномальный клеточный рост представляет собой рак.In one embodiment, the invention provides a method of treating abnormal cell growth in a mammal, which comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In frequent embodiments, the abnormal cell growth is cancer.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает способ лечения рака у субъекта, который включает введение субъекту определенного количества соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в сочетании с определенным количеством дополнительного противоопухолевого терапевтического агента, количество которых вместе является эффективным в лечении указанного рака.In another embodiment, the invention provides a method of treating cancer in a subject, which includes administering to the subject a specified amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a specified amount of an additional anticancer therapeutic agent, an amount of which together is effective in treating said cancer.
Соединения согласно изобретению включают соединения по любой из формул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль.The compounds of the invention include compounds of any of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В еще одном варианте осуществления, изобретение предусматривает способ ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, который включает введение субъекту соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли в количестве эффективном для ингибирования пролиферации клеток.In yet another embodiment, the invention provides a method of inhibiting the proliferation of cancer cells in a subject, which comprises administering to the subject a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to inhibit cell proliferation.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает способ ингибирования инвазивности раковых клеток у субъекта, который включает введение субъекту соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли в количестве эффективном для ингибирования клеточной инвазивности.In another embodiment, the invention provides a method of inhibiting the invasiveness of cancer cells in a subject, which comprises administering to the subject a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to inhibit cellular invasiveness.
В другом варианте осуществления, изобретение предусматривает способ индуцирования апоптоза в раковых клетках у субъекта, который включает введение субъекту соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли в количестве эффективном для индуцирования апоптоза.In another embodiment, the invention provides a method of inducing apoptosis in cancer cells in a subject, which comprises administering to the subject a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to induce apoptosis.
Раскрытые в представленном документе соединения находят применения в подавлении активности киназы HPK1. HPK1, которую также называют митоген-активируемая протеинкиназа 1 или MAP4K1, является членом подсемейства киназ зародышевого центра киназ, связанных с Ste20, серин/треонинкиназами. Киназа HPK1 функционирует как MAP4K путем фосфорилирования и активации протеинов MAP3K, включая MEKKI, MLK3 и TAK1, что приводит к активации MAPK Jnk.The compounds disclosed herein find use in inhibiting the activity of HPK1 kinase. HPK1, also called mitogen-activated protein kinase 1 or MAP4K1, is a member of the germinal center kinase subfamily of Ste20-related serine/threonine kinases. HPK1 kinase functions as MAP4K by phosphorylating and activating MAP3K proteins, including MEKKI, MLK3, and TAK1, resulting in activation of MAPK Jnk.
Полинуклеотиды и полипептиды HPK1 известны в данной области (Hu et al. (1996) Genes Dev. 10: 2251-2264, который включен в данный документ в виде ссылки). Полипептиды HPK1 содержат различные сохраненные структурные мотивы. Полипептиды HPK1 содержат амино-конечный Ste20-подобный домен киназы, который охватывает остатки аминокислот 17-293, что включает сайт связывания АТФ из остатков аминокислот 23-46. Домен киназы сопровождают четыре мотива, богатые про-линии (PR), которые служат сайтами связывания протеинов, которые содержат SH3, такие как CrkL, Grb2, HIP-55, Gads, Nek и Crk. Четыре мотива PR охватывают аминокислотные остатки 308-407, 394-402, 432-443 и 468-477 соответственно. HPK1 становится фосфорилированным и активируется в ответ на стимуляцию TCR или BCR. Индуцированное TCR и BCR фосфорилирования тирозина в положении 381, расположенном между PR1 и PR2, опосредует связывание с SLP-76 в T-клетках или BLNK в B-клетках через домен SLP-76 или BLNK SH2 и необходимое для активации киназы. Домен гомологии цитрона, обнаруженный на Cконце HPK1, примерно включая остатки 495-800, может действовать в качестве регуляторного домена и может участвовать в макромолекулярных взаимодействиях.HPK1 polynucleotides and polypeptides are known in the art (Hu et al. (1996) Genes Dev. 10: 2251-2264, which is incorporated herein by reference). HPK1 polypeptides contain various conserved structural motifs. HPK1 polypeptides contain an amino-terminal Ste20-like kinase domain that spans amino acid residues 17-293, which includes an ATP binding site from amino acid residues 23-46. The kinase domain is accompanied by four pro-rich line (PR) motifs that serve as binding sites for proteins that contain SH3, such as CrkL, Grb2, HIP-55, Gads, Nek, and Crk. The four PR motifs span amino acid residues 308–407, 394–402, 432–443, and 468–477, respectively. HPK1 becomes phosphorylated and activated in response to TCR or BCR stimulation. TCR and BCR induced tyrosine phosphorylation at position 381, located between PR1 and PR2, mediates binding to SLP-76 in T cells or BLNK in B cells via the SLP-76 or BLNK SH2 domain and is required for kinase activation. The citron homology domain found at the C terminus of HPK1, approximately including residues 495–800, may act as a regulatory domain and may be involved in macromolecular interactions.
Раскрыты в представленном документе соединения непосредственно связываются с HPK1 и ингибируют его киназную активность. В некоторых вариантах изобретения раскрытые соединения уменьшают, ингибируют или иным образом уменьшают опосредованное HPK1 фосфорилирования SLP76 и/илиThe compounds disclosed herein directly bind to HPK1 and inhibit its kinase activity. In some embodiments, the disclosed compounds reduce, inhibit, or otherwise reduce HPK1-mediated phosphorylation of SLP76 and/or
- 22 044841- 22 044841
Gads. Раскрытые в представленном документе соединения могут быть или не быть специфическим ингибитором HPK1. Специфический ингибитор HPK1 снижает биологическую активность HPK1 на величину, которая статистически превышает ингибирующее действие ингибитора на любой другой протеин (например, другие сериновые/треонинкиназы). В некоторых вариантах изобретения раскрытые соединения специфически ингибируют активность серин/треонинкиназы HPK1.Gads. The compounds disclosed herein may or may not be a specific inhibitor of HPK1. A specific HPK1 inhibitor reduces the biological activity of HPK1 by an amount that is statistically greater than the inhibitory effect of the inhibitor on any other protein (eg, other serine/threonine kinases). In some embodiments, the disclosed compounds specifically inhibit the activity of serine/threonine kinase HPK1.
Раскрытые в представленном документе соединения могут использоваться в способе ингибирования HPK1. Такие способы включают контактирование HPK1 с эффективным количеством раскрытого в представленном документе соединения. Термин контактирование обозначает приближение соединения к достаточной близости к изолированному ферменту HPK1 или клетки, которая экспрессирует HPK1 (например, T-клетки, B-клетки, дендритной клетки), так что соединение способно связываться и ингибировать активность HPK1. Данное соединение может контактировать с HPK1 in vitro или in vivo путем введения соединения субъекту.The compounds disclosed herein can be used in a method of inhibiting HPK1. Such methods include contacting HPK1 with an effective amount of a compound disclosed herein. The term contacting refers to bringing a compound into sufficient proximity to an isolated HPK1 enzyme or a cell that expresses HPK1 (eg, T cell, B cell, dendritic cell) such that the compound is able to bind to and inhibit HPK1 activity. The compound can contact HPK1 in vitro or in vivo by administering the compound to a subject.
Любой известный в данной области техники способ измерения киназной активности HPK1 может использоваться для определения, ингибируется ли HPK1, включая анализы in vitro киназы, иммуноблоты с антителами, специфичными для фосфорилированных мишеней HPK1, таких как SLP76 и Gads, или измерения дальнейшего биологического эффекта активности киназы HPK1, таких как набор 14-3-3 протеинов для фосфорилирования SLP7 и Gads, высвобождения комплекса SLP76-Gads-14-3-3 с микрокластеров, которые содержат LAT, или активизация T или B-клеток.Any method known in the art for measuring HPK1 kinase activity can be used to determine whether HPK1 is inhibited, including in vitro kinase assays, immunoblots with antibodies specific for phosphorylated targets of HPK1, such as SLP76 and Gads, or measuring further biological effects of HPK1 kinase activity. , such as recruitment of 14-3-3 proteins to phosphorylate SLP7 and Gads, release of the SLP76-Gads-14-3-3 complex from microclusters that contain LAT, or activation of T or B cells.
Раскрыты в представленном документе соединения могут использоваться для лечения HPK1зависимого расстройства (например, рака). Как используется в представленном описании, HPK1зависимое расстройство является патологическим состоянием, при котором активность HPK1 необходима для развития или поддержания патологического состояния.The compounds disclosed herein may be used to treat an HPK1-dependent disorder (eg, cancer). As used herein, HPK1-dependent disorder is a pathological condition in which HPK1 activity is required for the development or maintenance of the pathological condition.
Раскрытые в представленном документе соединения также находят применения для усиления иммунного ответа у субъекта, которому в этом нуждается. Такие способы включают введение эффективного количества раскрытого в представленном документе соединения (то есть соединения формулы I, II или III или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарства, метаболит или производное). Термин усиление иммунного ответа относится к улучшению любого иммуногенного ответа на антиген. Неограничивающие примеры улучшений иммуногенного ответа на антиген включают усиленное созревание или миграцию дендритных клеток, усиленную активацию T-клеток (например, CD4-T-клеток, CD8-Tклеток), усиление T-клеток (например, CD4-T-клеток, CD8 T-клеток). Пролиферация T-клеток, усиленная пролиферация B-клеток, увеличенная выживаемость T-клеток и/или B-клеток, усиленная презентация антигена антигенпрезентативнимы клетками (например, гдендритнимы клетками), повышенный клиренс антигена, увеличение продуцирования цитокинов T-клетками (например, интерлейкина-2), повышенная устойчивость к индуцированной простагландином E2 иммунной супрессии и усиленная прайминг и/или цитолитическая активность CD8-T-клеток. В некоторых вариантах осуществления CD8-Tклетки у субъекта имеют усиленный прайминг, активацию, пролиферацию и/или цитолитическую активность относительно введения соединения формулы I, II, III или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита или их производного. В некоторых вариантах осуществления прайминг CD8-Tклеток характеризуется повышенной экспрессией CD44 и/или усиленной цитолитической активностью в CD8-T-клетках. В некоторых вариантах осуществления активизация CD8 T клетки характеризуется повышенной частотой y-IFN+ CD8 Т T клеток. В некоторых вариантах осуществления CD8 T клетка является антиген-специфической T-клеткой.The compounds disclosed herein also find use for enhancing the immune response in a subject in need thereof. Such methods include administering an effective amount of a compound disclosed herein (ie, a compound of formula I, II or III or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite or derivative thereof). The term enhancement of the immune response refers to the improvement of any immunogenic response to an antigen. Non-limiting examples of improvements in immunogenic response to antigen include enhanced maturation or migration of dendritic cells, enhanced activation of T cells (eg, CD4 T cells, CD8 T cells), enhancement of T cells (eg, CD4 T cells, CD8 T cells). cells). T cell proliferation, enhanced B cell proliferation, increased T cell and/or B cell survival, enhanced antigen presentation by antigen presenting cells (e.g., antigen cells), increased antigen clearance, increased production of cytokines by T cells (e.g., interleukin- 2), increased resistance to prostaglandin E2-induced immune suppression and enhanced priming and/or cytolytic activity of CD8 T cells. In some embodiments, CD8 T cells in a subject have enhanced priming, activation, proliferation, and/or cytolytic activity relative to administration of a compound of Formula I, II, III, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof. In some embodiments, CD8 T cell priming is characterized by increased expression of CD44 and/or increased cytolytic activity in CD8 T cells. In some embodiments, CD8 T cell activation is characterized by an increased frequency of γ-IFN + CD8 T T cells. In some embodiments, the CD8 T cell is an antigen-specific T cell.
В некоторых вариантах осуществления антигенпрезентативные клетки у субъекта имеют усиление созревания и активацию по отношению к введению соединения формулы I, II, III или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита или производного. В некоторых вариантах осуществления антигенпрезентативними клетками являются дендритные клетки. В некоторых вариантах созревания антигенпрезентативных клеток характеризуется повышенной частотой CD83+ дендритных клеток. В некоторых вариантах осуществления активизация антигенпрезентативных клеток характеризуется повышенной экспрессией CD80 и CD86 на дендритных клетках.In some embodiments, antigen presenting cells in a subject have increased maturation and activation in response to administration of a compound of Formula I, II, III, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof. In some embodiments, the antigen presenting cells are dendritic cells. In some variants, the maturation of antigen presenting cells is characterized by an increased frequency of CD83+ dendritic cells. In some embodiments, activation of antigen presenting cells is characterized by increased expression of CD80 and CD86 on dendritic cells.
В некоторых вариантах осуществления сывороточные уровни цитокинов IL-10 и/или хемокинов IL8, человеческого гомолога мышиного КС, у субъекта снижаются относительно введения соединения формулы I, II, III или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита или их производной.In some embodiments, serum levels of IL-10 cytokines and/or IL8 chemokines, the human homolog of murine CS, in a subject are reduced relative to administration of a compound of Formula I, II, III or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof.
Привлечение TCR приводит к активации HPK1, которая функционирует как негативный регулятор TCR-индуцированного пути ответа АР-1. Считается, что HPK1 негативно регулирует активацию Tклеток, уменьшая устойчивость сигнальных микрокластеров, фосфорилируя SLP76 на Ser376 (Di Bartolo et al. (2007) JEM 204: 681-691) и Gads на Thr254, что приводит к привлечению 14-3-3 протеинов, которые связываются с фосфорилированными SLP76 и Gads, высвобождая комплекс SLP76-Gads-14-3-3 с LATсодержащими микрокластеры, что приводит к дисфункции T-клеток, включая анергии и истощения (Lasserre et al. (2011)) J Cell Biol 195 (5): 839-853). Термин дисфункция в контексте иммунной дисфункции относится к состоянию пониженной иммунной реакции на антигенную стимуляцию. Данный термин включает общие элементы истощения и/или энергии, при которых может происходить распознавания антигена, но дальнейший иммунный ответ неэффективный для контроля инфекции или роста опухоли.Recruitment of the TCR leads to the activation of HPK1, which functions as a negative regulator of the TCR-induced AP-1 response pathway. HPK1 is thought to negatively regulate T cell activation by reducing the stability of signaling microclusters by phosphorylating SLP76 on Ser376 (Di Bartolo et al. (2007) JEM 204: 681-691) and Gads on Thr254, leading to the recruitment of 14-3-3 proteins, which bind to phosphorylated SLP76 and Gads, releasing the SLP76-Gads-14-3-3 complex with LAT-containing microclusters, leading to T cell dysfunction, including anergy and exhaustion (Lasserre et al. (2011)) J Cell Biol 195 (5 ): 839-853). The term dysfunction in the context of immune dysfunction refers to a state of decreased immune response to antigenic stimulation. This term includes general elements of exhaustion and/or energy in which antigen recognition may occur but further immune response is ineffective to control infection or tumor growth.
- 23 044841- 23 044841
Термин дисфункциональный, как он используется в представленном документе, также включает такой, который трудно реагирует на лечения или такой, который не реагирует на распознавание антигена, в частности, нарушенную способность переводить распознавания антигена на эффективные функцииThe term dysfunctional, as used herein, also includes one that is difficult to respond to treatment or one that does not respond to antigen recognition, in particular, an impaired ability to translate antigen recognition into effective functions
T-клеток, такие как пролиферация, продукция цитокинов (например, IL-2, гамма IFN) и/или уничтожение клеток-мишеней.T cells, such as proliferation, cytokine production (eg, IL-2, IFN gamma) and/or killing of target cells.
Термин анергия относится к состоянию нечувствительности к антигенной стимуляции вследствие неполных или недостаточных сигналов, что передаются через T-клеточный рецептор (например, увеличение внутриклеточного Ca при отсутствии ras-активации). Анергия T-клеток может также возникать при стимуляции антигеном при отсутствии состимуляции, в результате чего клетка становится рефрактерной к последующей активации антигеном даже в контексте состимуляции. Состояние отсутствия ответа что может быть замененным наличием интерлейкина-2. Анергичные T-клетки не подвержены клональному размножению и/или приобретению эффекторных функций.The term anergy refers to a state of insensitivity to antigenic stimulation due to incomplete or insufficient signals transmitted through the T-cell receptor (eg, increased intracellular Ca in the absence of ras activation). T cell anergy can also occur upon antigen stimulation in the absence of costimulation, causing the cell to become refractory to subsequent antigen activation even in the context of costimulation. A state of non-response that can be replaced by the presence of interleukin-2. Anergic T cells are not susceptible to clonal expansion and/or acquisition of effector functions.
Термин истощение относится к истощению T-клеток, как состояния дисфункции T-клеток, что возникает в результате длительной сигнализации TCR, которая возникает при многих хронических инфекциях и раке. Он отличается от анергии тем, что возникает не из-за неполной или недостаточной сигнализацию, а из-за стойкой сигнализации. Он определяется плохой эффекторной функцией, устойчивой экспрессией ингибиторных рецепторов и состоянием транскрипции, отличным от состояния функциональных эффекторных или T-клеток памяти. Истощение предотвращает оптимальный контроль над инфекцией и опухолями. Истощение может быть результатом как внешних негативных регуляторных путей (например, иммунорегуляторных цитокинов), так и внутренних клеточных негативных регуляторных (совместно стимулирующих) путей (PD-1, B7-H3, B7-H4 и прочее).The term exhaustion refers to T cell exhaustion, a state of T cell dysfunction that results from prolonged TCR signaling that occurs in many chronic infections and cancer. It differs from anergy in that it does not arise from incomplete or insufficient signaling, but from persistent signaling. It is defined by poor effector function, persistent expression of inhibitory receptors, and a transcriptional state distinct from that of functional effector or memory T cells. Exhaustion prevents optimal control of infection and tumors. Exhaustion can result from both extrinsic negative regulatory pathways (eg, immunoregulatory cytokines) and intrinsic cellular negative regulatory (co-stimulatory) pathways (PD-1, B7-H3, B7-H4, etc.).
Усиление функции T-клеток обозначает индуцировать, вызывать или стимулировать T-клетки иметь устойчивую или усиленную биологическую функцию, или обновить или реактивировать истощенные или неактивные T-клеток. Примеры усиления функции T-клеток включают: повышенную секрецию цитокинов (например, гамма-интерферон, IL-2, IL-12 и TNFa), усиленную пролиферацию, повышенную реакцию антигена (например, вирусный, патогенный или опухолевый клиренс) относительно таких уровней перед вмешательством и повышенное вырабатывание эффекторных гранул CD8 T клетками, такими как гранзимы B.T cell enhancement means to induce, cause, or stimulate T cells to have sustained or enhanced biological function, or to renew or reactivate exhausted or inactive T cells. Examples of enhanced T cell function include: increased secretion of cytokines (eg, interferon gamma, IL-2, IL-12, and TNFa), increased proliferation, increased antigen response (eg, viral, pathogen, or tumor clearance) relative to preintervention levels and increased production of effector granules by CD8 T cells, such as granzymes B.
Соответственно, раскрытые в представленном документе соединения формул I, II, III или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты или их производные полезны для лечения дисфункциональных расстройств T-клеток. Дисфункциональное расстройство T-клеток представляет собой расстройство или состояние T-клеток, которое характеризуется пониженной реакцией на антигенную стимуляцию. В конкретном варианте осуществления дисфункциональное расстройство T-клеток представляет собой расстройство, которое специфически ассоциируется с повышенной киназной активностью HPK1. В другом варианте осуществления дисфункциональным расстройством T-клеток является такое, при котором T-клетки являются анергичнимы или имеют пониженную способность выделять цитокины, пролиферировать или выполнять цитолитического активность. В конкретном аспекте пониженная чувствительность приводит к неэффективному контролю патогена или опухоли, что экспрессирует иммуноген. Примеры дисфункциональных расстройств T-клеток, которые характеризуются дисфункцией T-клеток, включают нерешенную острую инфекцию, хроническую инфекцию и опухолевый иммунитет.Accordingly, the compounds of formulas I, II, III or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, metabolites or derivatives thereof disclosed herein are useful for the treatment of dysfunctional T cell disorders. T cell dysfunctional disorder is a disorder or condition of T cells that is characterized by a decreased response to antigenic stimulation. In a specific embodiment, a dysfunctional T cell disorder is a disorder that is specifically associated with increased HPK1 kinase activity. In another embodiment, a dysfunctional T cell disorder is one in which the T cells are anergic or have a reduced ability to secrete cytokines, proliferate, or perform cytolytic activity. In a particular aspect, decreased sensitivity results in ineffective control of the pathogen or tumor that expresses the immunogen. Examples of dysfunctional T cell disorders that are characterized by dysfunction of T cells include unresolved acute infection, chronic infection, and tumor immunity.
Таким образом, раскрытые в представленном документе соединения могут использоваться для лечения состояний, где желанной является повышенная иммуногенность, например, повышение иммуногенности опухоли для лечения рака. Иммуногенность обозначает способность определенного вещества вызвать иммунный ответ. Опухоли являются иммуногенными, и опухоли, которые усиливают иммуногенность, способствуют очищению от опухолевых клеток за счет иммунного ответа.Thus, the compounds disclosed herein can be used to treat conditions where increased immunogenicity is desired, for example, enhancing tumor immunogenicity for the treatment of cancer. Immunogenicity refers to the ability of a certain substance to trigger an immune response. Tumors are immunogenic, and tumors that enhance immunogenicity promote clearance of tumor cells by the immune response.
Опухолевый иммунитет относится к процессу, при котором опухоли избегают иммунного распознавания и очистки. Таким образом, в качестве терапевтической концепции, опухолевый иммунитет является леченым, когда такое уклонение ослабляется, а опухоли распознаются и атакуются иммунной системой. Примеры распознавания опухоли включают связывание опухоли, усадку опухоли и клиренс опухоли.Tumor immunity refers to the process by which tumors evade immune recognition and clearance. Thus, as a therapeutic concept, tumor immunity is treatable when such evasion is weakened and tumors are recognized and attacked by the immune system. Examples of tumor recognition include tumor binding, tumor shrinkage, and tumor clearance.
В одном аспекте, предложенный в настоящем документе способ лечения рака у субъекта, который нуждается в этом, включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы I, II, III или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита или его производного. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет меланому. Меланома может быть на ранней стадии или на поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет рак прямой кишки. Колоректальный рак может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет немелкоклеточный рак легких. Немелкоклеточный рак легких может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет рак поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы может быть на ранней стадии или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет гематологическую злокачественную опухоль. Гематологическая злокачественная опухоль может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет рак яичников. Рак яичников может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществле- 24 044841 ния субъект имеет рак молочной железы. Рак молочной железы может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет почечно-клеточный рак. Почечно-клеточный рак может быть на ранней или поздней стадии. В некоторых вариантах осуществления рак повышает уровень T-клеточной инфильтрации.In one aspect, a method provided herein for treating cancer in a subject in need thereof comprises administering to the subject an effective amount of a compound of Formula I, II, III, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof. In some embodiments, the subject has melanoma. Melanoma can be early stage or advanced stage. In some embodiments, the subject has rectal cancer. Colorectal cancer can be early or late stage. In some embodiments, the subject has non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer can be early or late stage. In some embodiments, the subject has pancreatic cancer. Pancreatic cancer can be early stage or advanced stage. In some embodiments, the subject has a hematologic malignancy. Hematologic malignancy can be early or late stage. In some embodiments, the subject has ovarian cancer. Ovarian cancer can be early or late stage. In some embodiments, the subject has breast cancer. Breast cancer can be early or late stage. In some embodiments, the subject has renal cell carcinoma. Renal cell carcinoma can be early or late stage. In some embodiments, the cancer increases the level of T cell infiltration.
В некоторых вариантах лечения приводит к устойчивому ответу у субъекта после прекращения лечения. Стойкий ответ относится к устойчивому влиянию на уменьшение роста опухоли после завершения лечения. Например, размер опухоли может оставаться одинаковым или меньше по сравнению с размером в начале фазы введения.In some embodiments, the treatment results in a sustained response in the subject after discontinuation of treatment. Durable response refers to the sustained effect on reducing tumor growth after completion of treatment. For example, the size of the tumor may remain the same or smaller compared to the size at the beginning of the administration phase.
Раскрыты в настоящем документе способы лечения могут привести к частичному или полному ответу. Как используется в представленном документе, полный ответ или CR относится к исчезновению всех целевых поражений; частичный ответ или PR обозначает по меньшей мере на 30% уменьшение суммы длинных диаметров (SLD) целевых поражений, принимая в качестве ссылки выходного SLD; и стабильное заболевание или SD касается не достаточного уменьшения целевых поражений, чтобы получить право на PR, не достаточного увеличения, чтобы получить право на PD, принимая в качестве ссылки наименьший уровень SLD с начала лечения. Как используется в представленном описании, общая скорость ответа (ORR) относится к сумме скорости полного ответа (CR) и частичного ответа (PR).The treatments disclosed herein may result in a partial or complete response. As used herein, complete response or CR refers to resolution of all target lesions; partial response or PR denotes at least a 30% reduction in the sum of long diameters (SLD) of the target lesions, taking the output SLD as a reference; and stable disease or SD refers to not enough reduction in target lesions to be eligible for PR, not enough increase to be eligible for PD, taking as reference the lowest level of SLD since the start of treatment. As used herein, overall response rate (ORR) refers to the sum of the complete response (CR) and partial response (PR) rates.
Раскрытые в настоящем документе способы лечения могут привести к увеличению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости субъекта, которому вводят антагонист HPKI. Термин выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), который используется в представленном документе, относится к продолжительности времени при и после лечения, в течение которого лечение заболевания (например, рака) не ухудшается. Выживаемость без прогрессирования может включать количество времени, когда пациенты чувствовали полный или частичный ответ, а также количество времени, когда пациенты переживали стабильное заболевание.The treatment methods disclosed herein may result in an increase in progression-free survival and overall survival of a subject administered an HPKI antagonist. The term progression-free survival (PFS) as used herein refers to the length of time during and after treatment during which the treatment of a disease (eg, cancer) does not deteriorate. Progression-free survival may include the amount of time patients experienced a complete or partial response, as well as the amount of time patients experienced stable disease.
Как используется в настоящем документе, общая выживаемость, касается процента субъектов в группе, которые, вероятно, будут живыми через определенное время.As used herein, overall survival refers to the percentage of subjects in a group who are likely to be alive after a specified time.
В частых вариантах осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, аномальный клеточный рост представляет собой рак, который характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией HPK1-киназы. В некоторых вариантах осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, субъект идентифицируется как таковой, который имеет рак, который характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией HPK1-киназы.In frequent embodiments of the methods provided herein, the abnormal cell growth is a cancer that is characterized by amplification or overexpression of HPK1 kinase. In some embodiments of the methods provided herein, a subject is identified as having a cancer that is characterized by amplification or overexpression of HPK1 kinase.
В частых вариантах осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, аномальный клеточный рост представляет собой рак, где рак является выбранным из группы, которая состоит из рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака предстательной железы, рака легких (включая NSCLC, SCLC, плоскоклеточную карциному или аденокарциному), рака пищевода, рака головы и шеи, рака прямой кишки, рака почки (включая RCC), рака печени (включая HCC), рака поджелудочной железы, рака желудка (то есть желудочный) и рака щитовидной железы. В следующих вариантах осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, рак является выбранным из группы, которая состоит из рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака предстательной железы, рака легких, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка. В некоторых таких вариантах осуществления, рак характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией HPK1-киназы.In frequent embodiments of the methods provided herein, the abnormal cell growth is a cancer, where the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer (including NSCLC, SCLC, squamous cell carcinoma or adenocarcinoma), esophageal cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, kidney cancer (including RCC), liver cancer (including HCC), pancreatic cancer, gastric cancer (ie gastric) and thyroid cancer glands. In further embodiments of the methods provided herein, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer, esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer and stomach cancer. In some such embodiments, the cancer is characterized by amplification or overexpression of HPK1 kinase.
В некоторых вариантах осуществления, рак является выбранным из группы, которая состоит из рака молочной железы и рака яичников. В некоторых таких вариантах осуществления, рак представляет собой рак молочной железы или рак яичников, который характеризуется амплификации или сверхэкспрессией HPK1-киназы. В некоторых таких вариантах осуществления, рак представляет собой (a) рак молочной железы или рак яичников; (b) который характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией HPK1-киназы.In some embodiments, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer and ovarian cancer. In some such embodiments, the cancer is breast cancer or ovarian cancer that is characterized by amplification or overexpression of HPK1 kinase. In some such embodiments, the cancer is (a) breast cancer or ovarian cancer; (b) which is characterized by amplification or overexpression of HPK1 kinase.
В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой рак яичников. В некоторых таких вариантах осуществления, рак яичников характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией HPK1киназы.In some embodiments, the cancer is ovarian cancer. In some such embodiments, ovarian cancer is characterized by amplification or overexpression of HPK1 kinase.
В других вариантах осуществления, рак представляет собой рак молочной железы, включая, к примеру, EP-позитивный/HP-положительный/позитивный рак молочной железы, НЕР2-негативный рак молочной железы; ER-позитивный/HR-положительный рак молочной железы, НЕР2-положительный рак молочной железы; тройной негативный рак молочной железы (TNBC) или воспалительный рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы представляет собой эндокринный резистентный рак молочной железы, резистентный к трастузумабу рак молочной железы, или рак молочной железы, который демонстрирует первичную или приобретенную резистентность к ингибированию CDK4/CDK6. В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы представляет собой прогрессирующий или метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления каждого из указанных выше, рак молочной железы характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией HPK1киназы.In other embodiments, the cancer is breast cancer, including, for example, EP-positive/HP-positive/positive breast cancer, HEP2-negative breast cancer; ER-positive/HR-positive breast cancer, HEP2-positive breast cancer; triple negative breast cancer (TNBC) or inflammatory breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is endocrine-resistant breast cancer, trastuzumab-resistant breast cancer, or breast cancer that exhibits primary or acquired resistance to CDK4/CDK6 inhibition. In some embodiments, the breast cancer is advanced or metastatic breast cancer. In some embodiments of each of the above, the breast cancer is characterized by amplification or overexpression of HPK1 kinase.
- 25 044841- 25 044841
В некоторых вариантах осуществления, соединение согласно изобретению вводится в качестве первой линии терапии. В других вариантах осуществления, соединение согласно изобретению вводится в качестве второй (или более поздней) линии терапии. В некоторых вариантах осуществления, соединение согласно изобретению вводится в качестве второй (или более поздней) линии терапии после лечения эндокринным терапевтическим агентом и/или ингибитором CDK4/CDK6. В некоторых вариантах осуществления, соединение согласно изобретению вводится в качестве второй (или более поздней) линии терапии после лечения эндокринным терапевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления, соединение согласно изобретению вводится в качестве второй (или более поздней) линии терапии после лечения ингибитором CDK4/CDK6. В некоторых вариантах осуществления, соединение согласно изобретению вводится в качестве второй (или более поздней) линии терапии после лечения одним или несколькими химиотерапевтическими схемами, например, включая таксаны или платиновые агенты. В некоторых вариантах осуществления, соединение согласно изобретению вводится в качестве второй (или более поздней) линии терапии после лечения HER2 нацеленными агентами, например, трастузумабом.In some embodiments, a compound of the invention is administered as first line of therapy. In other embodiments, a compound of the invention is administered as a second (or later) line of therapy. In some embodiments, a compound of the invention is administered as a second (or later) line of therapy following treatment with an endocrine therapeutic agent and/or a CDK4/CDK6 inhibitor. In some embodiments, a compound of the invention is administered as a second (or later) line of therapy following treatment with an endocrine therapeutic agent. In some embodiments, a compound of the invention is administered as a second (or later) line of therapy following treatment with a CDK4/CDK6 inhibitor. In some embodiments, a compound of the invention is administered as a second (or later) line of therapy following treatment with one or more chemotherapeutic regimens, for example, including taxanes or platinum agents. In some embodiments, a compound of the invention is administered as a second (or later) line of therapy following treatment with HER2-targeting agents, for example, trastuzumab.
Термины аномальный клеточный рост и гиперпролиферативное расстройство используют взаимозаменяемо в данной заявке.The terms abnormal cellular growth and hyperproliferative disorder are used interchangeably in this application.
Аномальные клеточный рост, как используется в настоящем документе, если не указано иное, касается клеточного роста, который является независимым от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного торможения). Аномальный клеточный рост может быть доброкачественным (не раковым) или злокачественным (раковым).Abnormal cell growth, as used herein, unless otherwise noted, refers to cell growth that is independent of normal regulatory mechanisms (eg, loss of contact inhibition). Abnormal cell growth may be benign (non-cancerous) or malignant (cancerous).
Аномальные клеточный рост включает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые демонстрируют повышенную экспрессию HPK1-киназы; (2) опухолей, которые пролиферируют путем активации аберрантной HPK1-киназы; (3) опухолей, которые характеризуются амплификацией или сверхэкспрессией HPK1-киназы; и (4) опухолей, которые являются резистентными к эндокринной терапии, антагонистов HER2 или ингибирование CDK4/6.Abnormal cell growth includes abnormal growth of: (1) tumor cells (tumors) that exhibit increased expression of HPK1 kinase; (2) tumors that proliferate by activating aberrant HPK1 kinase; (3) tumors that are characterized by amplification or overexpression of HPK1 kinase; and (4) tumors that are resistant to endocrine therapy, HER2 antagonists or CDK4/6 inhibition.
Термин дополнительный противораковый терапевтические агент как используется в настоящем документе обозначает любой один или больше терапевтический агент, другой, чем соединение согласно изобретению, который является или может быть использован в лечении рака, такой как агенты, полученные из следующих классов: ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы I и II, растительные алкалоиды, гормональные агенты и антагонисты, ингибиторы фактора роста, излучение, ингибиторы протеиновых тирозинкиназ и/или серин/треонинкиназ, ингибиторы клеточного цикла, модификаторы биологического ответа, ингибиторы ферментов, антисенсовые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов, цитотоксические и иммунно-онкологические агенты.The term additional anticancer therapeutic agent as used herein means any one or more therapeutic agents other than a compound of the invention that are or may be used in the treatment of cancer, such as agents derived from the following classes: mitotic inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, topoisomerase I and II inhibitors, plant alkaloids, hormonal agents and antagonists, growth factor inhibitors, radiation, protein tyrosine kinase and/or serine/threonine kinase inhibitors, cell cycle inhibitors, biological response modifiers, enzyme inhibitors, antisense oligonucleotides or derivatives oligonucleotides, cytotoxic and immuno-oncological agents.
Как используется в настоящем документе рак относится к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным клеточным ростом. Рак касается солидных опухолей, названных по типу клеток, что их образуют, рака крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают саркомы и карциномы. Примеры рака крови включают лейкозы, лимфомы и миеломы. Рак включает первичный рак, который возникает в определенном месте организма, метастатический рак, который распространяется от места, в котором начался в другие чти тела, повторное проявление от исходного первичного рака после ремиссии, и второго первичного рака, который является новым первичным раком у человека с историей предыдущего рака отличного типа от последнего типа.As used herein, cancer refers to any malignant and/or invasive growth or tumor caused by abnormal cellular growth. Cancer refers to solid tumors, named after the type of cells that form them, cancers of the blood, bone marrow or lymphatic system. Examples of solid tumors include sarcomas and carcinomas. Examples of blood cancers include leukemia, lymphoma, and myeloma. Cancer includes a primary cancer, which begins in a specific location in the body, metastatic cancer, which spreads from the site where it started to other parts of the body, recurrence of the original primary cancer after remission, and a second primary cancer, which is a new primary cancer in a person with a history of a previous cancer of a different type from the most recent type.
В некоторых вариантах осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, рак является выбранным из группы, которая состоит из рака молочной железы, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака матки, рака предстательной железы, рака легких, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка. В некоторых таких вариантах осуществления, рак характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией HPK1-киназы.In some embodiments of the methods provided herein, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer, esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer and stomach cancer. In some such embodiments, the cancer is characterized by amplification or overexpression of HPK1 kinase.
Формы и схемы дозированияForms and dosage regimens
Введение соединений согласно изобретению могут осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединений к месту действия. Данные способы включают пероральные пути, интрадуоденального пути, парентеральное инъекционное (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или инфузионное), местное и ректальное введение.Administration of the compounds of the invention can be accomplished by any method that provides delivery of the compounds to the site of action. These routes include oral routes, intraduodenal route, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion), topical and rectal administration.
Схемы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, могут вводить разовой болюсной дозой, могут вводить несколькими разделенными дозами в течение определенного периода времени или доза может пропорционально уменьшать или увеличивать как показано требованиями терапевтической ситуации. Это является особенно предпочтительным для формулирования парентеральных композиций в единичной дозированной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная дозированная форма, как используется в настоящем документе, касается физически дискретных единиц, которые приемлемые как стандартные дозирования для млекопитающих субъектов, когда млекопитающее подвергают лечению; каждая единица, содержащая предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное, чтобы получить желаемый терапевтический эффект в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация дляDosing regimens may be adjusted to provide the optimal desired response. For example, may be administered in a single bolus dose, may be administered in multiple divided doses over a period of time, or the dose may be proportionally decreased or increased as indicated by the requirements of the therapeutic situation. This is particularly preferred for formulating parenteral compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. Unit dosage form, as used herein, refers to physically discrete units that are acceptable as unit dosages for mammalian subjects when the mammal is being treated; each unit containing a predetermined amount of active compound calculated to produce the desired therapeutic effect in combination with the required pharmaceutical carrier. Specification for
- 26 044841 единичных дозированных форм согласно изобретению является продиктованной путем и непосредственно в зависимости от (a) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, которые характерные для данной области составления такого активного соединения в лечении чувствительности у индивидуумов.- 26 044841 unit dosage forms according to the invention are dictated by and directly depending on (a) the unique characteristics of the chemotherapeutic agent and the particular therapeutic or prophylactic effect to be achieved, and (b) the limitations that are inherent in the field of formulation of such active compound in the treatment of sensitivity in individuals.
Таким образом, квалифицированный специалист мог бы оценить, основываясь на раскрытии, представленном в настоящем документе, что доза и схема дозирования регулируется в соответствии со способами, хорошо известных в терапевтической области. То есть, максимальная допустимая доза может быть легко установлена, и, кроме того, может быть определено эффективное количество, что предусматривает заметный терапевтический эффект у пациента, и которая может временно требоваться для ввода каждого агента, чтобы обеспечить заметный терапевтический эффект у пациента. Соответственно, в то время как определенная доза и схемы введения является проиллюстрированными в настоящем документе, данные примеры ни в которой мере не ограничивают дозу и схему введения, которые могут быть предусмотренными для пациента на практике по настоящему изобретению.Thus, one skilled in the art would appreciate, based on the disclosure provided herein, that the dosage and dosage schedule are adjusted in accordance with methods well known in the therapeutic field. That is, the maximum permissible dose can be easily determined, and further, an effective amount that provides a noticeable therapeutic effect in the patient can be determined, and which may be temporarily required for the administration of each agent to provide a noticeable therapeutic effect in the patient. Accordingly, while specific dosage and dosage schedules are illustrated herein, these examples are not in any way limiting the dosage and dosage schedule that may be provided to a patient in the practice of the present invention.
Следует отметить, что объемы дозирования могут варьировать в зависимости от типа и тяжести состояния, который следует облегчить, и могут включать единичные или многократные дозы. Необходимо, кроме того, понимать, что для любого конкретного субъекта, конкретные схемы дозирования должны быть скорректированы в течение периода времени в соответствии с индивидуальной необходимостью и профессиональной оценкой субъекта, которому вводят или контролируют введение композиции, и, что диапазоны доз изложенные в настоящем документе являются только иллюстративными и не являются предназначенными, чтобы ограничить объем или применения на практике заявленной композиции. Например, дозы могут быть скорректированными на основании фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты и/или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает повышение дозы у одного и того же пациента, которое определяется квалифицированным специалистом. Определение соответствующих дозировок и схем введения химиотерапевтического агента является хорошо известным в данной области из уровня техники и должно быть понятным, чтобы быть охваченным квалифицированным специалистом, поскольку обеспечивается выкладками, раскрытыми в настоящем документе.It should be noted that dosage volumes may vary depending on the type and severity of the condition to be alleviated, and may include single or multiple doses. It is further understood that for any particular subject, specific dosage regimens must be adjusted over a period of time in accordance with the individual need and professional judgment of the subject to whom the composition is administered or monitored, and that the dosage ranges set forth herein are are illustrative only and are not intended to limit the scope or practice of the claimed composition. For example, dosages may be adjusted based on pharmacokinetic or pharmacodynamic parameters, which may include clinical effects such as toxic effects and/or laboratory values. Thus, the present invention covers dose escalation in the same patient, which is determined by a qualified specialist. Determination of appropriate dosages and schedules of administration of a chemotherapeutic agent is well known in the art and should be readily apparent to those of ordinary skill in the art as provided by the teachings disclosed herein.
Количество соединения согласно изобретению, которое вводят, будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, природы соединения и решения относительно назначения врач. Однако, эффективное дозирования находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в день, предпочтительно, от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/день, одной или разделенными дозами. Для человека с массой тела 70 кг, это составит количество от примерно 0,05 до примерно 7 г/день, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 2,5 г/день. В некоторых случаях, уровни дозирования ниже нижнего предела указанного диапазона могут быть более чем достаточными, тогда как в других случаях еще большие дозы могут быть применены без возникновения какого-либо вредного побочного действия, при условии, что такие большие дозы сначала делят на несколько небольших доз для введения в течение дня.The amount of a compound of the invention that is administered will depend on the subject being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the nature of the compound, and the prescribing decisions of the physician. However, effective dosage ranges from about 0.001 to about 100 mg per kg of body weight per day, preferably from about 1 to about 35 mg/kg/day, in single or divided doses. For a 70 kg person, this would be an amount of from about 0.05 to about 7 g/day, preferably from about 0.1 to about 2.5 g/day. In some cases, dosage levels below the lower end of the stated range may be more than sufficient, while in other cases even larger doses can be administered without causing any harmful side effects, provided such large doses are first divided into several smaller doses for administration throughout the day.
Композиции и пути введенияCompositions and routes of administration
Как используется в настоящем документе, фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного раздражения организма и не уменьшает биологическую активность и свойства активного соединения, которое вводят.As used herein, a pharmaceutically acceptable carrier refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the body and does not reduce the biological activity and properties of the active compound that is administered.
Фармацевтически приемлемый носитель может включать любой общепринятый фармацевтический носитель или эксципиент. Выбор носителя и/или эксципиента будет в большой степени зависеть от факторов, таких как конкретный способ введения, влияние носителя или эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной дозированной формы.The pharmaceutically acceptable carrier may include any conventional pharmaceutical carrier or excipient. The choice of carrier and/or excipient will depend largely on factors such as the particular route of administration, the effect of the carrier or excipient on solubility and stability, and the nature of the dosage dosage form.
Приемлемые фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции могут, если необходимо, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, эксципиенты и тому подобное. Таким образом, для перорального введения, таблетки, которые содержат различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут применять вместе с различными рыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и определенные сложные силикаты и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Примеры, без ограничения, эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, что являются полезными для таблетирования. Твердые композиции подобного типа, кроме того, могут применять в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Неограничивающие примеры материалов, вследствие этого, включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда желательными являются водные суспензии или эликсиры для перорального введения, то активное соединение в них могут комбинировать с различными подсластителями или ароматизирующими агентами, подкрашивающими веществами или красителями и, если нужно, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с раз- 27 044841 бавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.Acceptable pharmaceutical carriers include inert diluents or excipients, water and various organic solvents (such as hydrates and solvates). Pharmaceutical compositions may, if necessary, contain additional ingredients such as flavoring agents, binders, excipients and the like. Thus, for oral administration, tablets that contain various excipients such as citric acid can be used together with various disintegrants such as starch, alginic acid and certain complex silicates and with binding agents such as sucrose, gelatin and acacia. Examples, without limitation, of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils and polyethylene glycols. Additionally, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are useful for tabletting. Solid compositions of this type may also be used in soft and hard filled gelatin capsules. Non-limiting examples of materials therefore include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions or elixirs for oral administration are desired, the active compound therein may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring agents or dyes and, if desired, emulsifying agents or suspending agents, together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin or combinations thereof.
Фармацевтическая композиция может, например, находиться в форме приемлемой для перорального введения, такой как таблетка, капсула, драже, порошок, композиции с замедленным высвобождением, раствор или суспензия, для парентеральной инъекции, такой как стерильный раствор, суспензия или эмульсия, для местного введение, такой как мазь или крем, или для ректального введения, такой как суппозиторий.The pharmaceutical composition may, for example, be in a form suitable for oral administration, such as a tablet, capsule, dragee, powder, sustained release composition, solution or suspension, for parenteral injection, such as a sterile solution, suspension or emulsion, for topical administration, such as an ointment or cream, or for rectal administration, such as a suppository.
Иллюстративные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы могут быть соответственно буферными, если нужно.Exemplary forms for parenteral administration include solutions or suspensions of the active compounds in sterile aqueous solutions, for example, aqueous solutions of propylene glycol or dextrose. Such dosage forms may be suitably buffered if desired.
Фармацевтическая композиция может быть в единичных дозированных формах приемлемых для однократного введения точных дозировок.The pharmaceutical composition may be in unit dosage forms suitable for single administration in precise dosages.
Фармацевтические композиции приемлемые для доставки соединений согласно изобретению и способы их производства будут очевидными квалифицированному специалисту в данной области из уровня техники. Такие композиции и способы их производства могут быть найдены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), раскрытие которого является включенным в данный документ в качестве ссылки в полном объеме.Pharmaceutical compositions suitable for delivering the compounds of the invention and methods for their production will be apparent to one skilled in the art from the prior art. Such compositions and methods for their production can be found, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Соединения согласно изобретению могут вводить внутрь перорально. Пероральное введение может включать глотание, таким образом, что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или могут применять или буккального, или сублигвальное введение, по которому соединение попадает в ток крови непосредственно изо рта.The compounds of the invention can be administered orally. Oral administration may involve swallowing, such that the compound enters the gastrointestinal tract, or may involve either buccal or sublingual administration, whereby the compound enters the bloodstream directly from the mouth.
Композиции приемлемые для перорального введения включают твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, которые содержат частицы, жидкости или порошки, пастилки (включая наполненные жидкостью), жевательные, мульти- и нано-частицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки (включая мукоадгезивные), вагинальные суппозитории, спреи и жидкие композиции.Compositions suitable for oral administration include solid compositions such as tablets, capsules that contain particles, liquids or powders, lozenges (including liquid-filled), chewable, multi- and nano-particles, gels, solid solution, liposome, films (including mucoadhesive ), vaginal suppositories, sprays and liquid compositions.
Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут применять в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и, как правило, включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или приемлемое масло, и один или больше эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие композиции, кроме того, могут получаться путем растворения твердого вещества, например, с саше.Liquid compositions include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such compositions may be used as fillers in soft or hard capsules and typically include a carrier, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose or a suitable oil, and one or more emulsifying agents and/or suspending agents. Liquid compositions may also be prepared by dissolving a solid, for example from a sachet.
Соединения согласно изобретению, кроме того, могут применять в быстрорастворимых, быстрораспадающихся дозированных формах, таких как те, который описаны в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 Liang и Chen (2001), раскрытие которого является включенным в данный документ в качестве ссылки в полном объеме.The compounds of the invention may further be used in rapidly soluble, rapidly disintegrating dosage forms, such as those described in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 Liang and Chen (2001), the disclosure of which is incorporated herein document as a reference in its entirety.
Для таблетированных лекарственных дозированных форм, в зависимости от дозы, действующее вещество может составлять от 1 до 80 мас.% дозированной формы, более предпочтительно от 5 до 60 мас.% дозированной формы. В дополнение к действующему веществу, таблетки, как правило, содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натрия крахмала гликолят, натрия карбоксиметилцеллюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпиролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную нижним алкилом гидроксипропилцелюлозу, крахмал, предварительно желатинизованный крахмал и натрия альгинат. Как правило, разрыхлитель будет составлять от 1 до 25 мас.%, преимущественно от 5 до 20 мас.% дозированной формы.For tablet dosage forms, depending on the dose, the active ingredient may comprise from 1 to 80% by weight of the dosage form, more preferably from 5 to 60% by weight of the dosage form. In addition to the active ingredient, tablets usually contain a disintegrant. Examples of disintegrants include sodium starch glycolate, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl hydroxypropylcellulose, starch, pregelatinized starch and sodium alginate. Typically, the disintegrant will comprise from 1 to 25% by weight, preferably from 5 to 20% by weight of the dosage form.
Связующие вещества обычно используются для придания когезионных свойств таблетированной композиции. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушеный при распылении моногидрат, безводный и прочее), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.Binders are typically used to impart cohesive properties to the tablet composition. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. The tablets may also contain diluents such as lactose (monohydrate, spray-dried monohydrate, anhydrous, etc.), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch and dibasic calcium phosphate dihydrate.
Таблетки могут также необязательно включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния и тальк. Когда они присутствуют, поверхностно-активные вещества обычно находятся в количестве от 0,2 до 5 мас.% таблетки, а вещества, способствующие скольжению, обычно от 0,2 до 1 мас.% таблетки.Tablets may also optionally include surfactants such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and glidants such as silicon dioxide and talc. When present, surfactants are typically present at 0.2 to 5% by weight of the tablet, and glidants are typically present at 0.2 to 1% by weight of the tablet.
Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно присутствуют в количестве от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% таблетки.The tablets also typically contain lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and mixtures of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate. Lubricants are usually present in an amount of from 0.25 to 10% by weight, preferably from 0.5 to 3% by weight of the tablet.
Другие общепринятые ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизирующие агенты, консерванты и агенты, которые маскируют вкус.Other common ingredients include antioxidants, colors, flavoring agents, preservatives, and flavor masking agents.
Примерные таблетки содержат до примерно 80 мас.% действующего вещества, от примерно 10 мас.% до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 мас.% до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 мас.% до примерно 10 мас.% разрыхлителя и примерно от 0,25 мас.% до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.Exemplary tablets contain up to about 80 wt.% active ingredient, from about 10 wt.% to about 90 wt.% binder, from about 0 wt.% to about 85 wt.% diluent, from about 2 wt.% to about 10 wt.% disintegrant and from about 0.25 wt.% to about 10 wt.% lubricant.
- 28 044841- 28 044841
Смеси для таблеток можно прессовать напрямую или с помощью роликового пресса для образования таблеток. Смеси для таблеток или чти смесей также могут быть влажно-, сухо- или расплавленогранулированными, расплавлено застывшими или экструдированными перед таблетированием. Конечная композиция может включать один или более слоев и могут быть покрытыми или непокрытыми; или инкапсулированными.Tablet mixtures can be compressed directly or using a roller press to form tablets. Blends for tablets or similar blends may also be wet-, dry-, or melt-granulated, melt-congealed, or extruded prior to tabletting. The final composition may include one or more layers and may be coated or uncoated; or encapsulated.
Состав таблеток подробно обсуждается в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), раскрытие которого полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.The composition of the tablets is discussed in detail in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Твердые композиции для перорального введения могут быть приготовлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают отсроченное, устойчивое, импульсное, контролируемое, целевое и программированное высвобождение.Solid compositions for oral administration can be formulated as immediate and/or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release.
Приемлемые композиции с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6,106864. Подробности о других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические частицы и покрытые частицы, можно найти в Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Раскрытие этих ссылок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.Suitable modified release compositions are described in US Pat. No. 6,106864. Details of other suitable release technologies such as high energy dispersions and osmotic particles and coated particles can be found in Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). The use of chewing gum to achieve controlled release is described in WO 00/35298. The disclosure of these references is incorporated herein by reference in its entirety.
Парентеральное введениеParenteral administration
Соединения согласно изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Приемлемые способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочное, внутриуретральное, внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольчатые (включая микроиглы) шприцы, безыгольчатые шприцы и инфузионные приспособления.The compounds of the invention can also be administered directly into the bloodstream, into a muscle or into an internal organ. Acceptable routes of parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intragastric, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous. Suitable devices for parenteral administration include needle (including microneedle) syringes, needleless syringes, and infusion devices.
Композиции для парентерального введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты/вспомогательные вещества, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно с pH от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более подходящими в виде стерильных неводных растворов или в высушенной форме для использования в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная, апирогенная вода.Compositions for parenteral administration are usually aqueous solutions which may contain excipients/excipients such as salts, carbohydrates and buffering agents (preferably pH 3 to 9), but for some applications they may be more suitable as sterile non-aqueous solutions or in dried form for use in combination with a suitable carrier such as sterile, pyrogen-free water.
Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, можно легко осуществить с использованием стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области из уровня техники.The preparation of parenteral compositions under sterile conditions, for example by lyophilization, can be easily accomplished using standard pharmaceutical methods well known to those skilled in the art.
Растворимость соединений согласно изобретению, используемых при приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена за счет использования подходящих способов составления, таких как включение агентов, повышающих растворимости.The solubility of the compounds of the invention used in the preparation of parenteral solutions can be increased through the use of suitable formulation methods, such as the inclusion of solubility enhancing agents.
Композиции для парентерального введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают отсроченное, устойчивое, импульсное, контролируемое, целевой и программированное высвобождение. Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть составлены в виде твердого, полутвердого вещества или тиксотропная жидкость для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают покрытые лекарственным средством стенты и PGLA микросферы.Compositions for parenteral administration may be formulated as immediate and/or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release. Thus, the compounds of the invention may be formulated as a solid, semi-solid or thixotropic liquid for administration as an implanted depot providing a modified release of the active compound. Examples of such compositions include drug-coated stents and PGLA microspheres.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, капсулыимплантаты, имплантаты, спонжи, волокна, повязки и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; смотрите, например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Другие способы местного введения включают доставку при помощи электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольной или безыгольной инъекции (например, Powderject ™, Bioject ™ и т.д.). Раскрытие этих ссылок полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.The compounds of the present invention can also be administered topically to the skin or mucous membrane, that is, dermal or transdermal. Typical compositions for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, powders, dressings, foams, films, skin patches, capsules, implants, sponges, fibers, dressings and microemulsions. Liposomes can also be used. Typical carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol. Penetration enhancers may be included; see, for example, J Pharm Sci, 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Other methods of local administration include delivery by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis, and microneedle or needleless injection (eg, Powderject™, Bioject™, etc.). The disclosure of these references is incorporated herein by reference in its entirety.
Композиции для местного применения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают отсроченное, устойчивое, импульсное, контролируемое, целевой и программированное высвобождение.Compositions for topical use may be formulated as immediate and/or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release.
Соединения по настоящему изобретению также потенциально можно вводить интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (либо отдельно, в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, либо в виде частицы смешанного компонента, например, смешанный с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящий пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3- 29 044841 гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может включать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.The compounds of the present invention can also potentially be administered intranasally or by inhalation, typically in the form of a dry powder (either alone, as a mixture, for example, in a dry mixture with lactose, or as a particulate mixed component, for example, mixed with phospholipids such as phosphatidylcholine ) from a dry powder inhaler or as an aerosol spray from a pressurized container, pump, spray, nebulizer (preferably an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist) or nebulizer, with or without the use of a suitable propellant such as 1,1,1, 2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3- 29 044841 heptafluoropropane. For intranasal use, the powder may include a bioadhesive agent such as chitosan or cyclodextrin.
Контейнер под давлением, насос, спрей, аэрозольный распылитель или небулайзер может содержать раствор или суспензию соединения(й) согласно изобретению, что содержит, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или продления высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.The pressurized container, pump, spray, aerosol dispenser or nebulizer may contain a solution or suspension of the compound(s) of the invention, which contains, for example, ethanol, aqueous ethanol or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing or prolonging the release of the active substance, propellant(s) ) as a solvent and an optional surfactant such as sorbitan trioleate, oleic acid or oligolactic acid.
Перед использованием в композиции сухого порошка или суспензии продукт лекарственного препарата микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 мкм). Это может быть достигнуто с помощью любого подходящего способа измельчения, такого как спирально-струйная мельница, струйная мельница в псевдоожиженном слое, обработка сверхкритической жидкости с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или распылительная сушка.Before use in a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (typically less than 5 microns). This can be achieved by any suitable comminution method such as spiral jet milling, fluidized bed jet milling, supercritical fluid nanoparticle processing, high pressure homogenization or spray drying.
Капсулы (сделанные, например, из желатина или ГПМЦ), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения согласно изобретению, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и модификатор активности, такой как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последняя. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.Capsules (made, for example, from gelatin or HPMC), blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator can be formulated to contain a powder mixture of the compound of the invention, a suitable powder base such as lactose or starch, and an activity modifier such such as l-leucine, mannitol or magnesium stearate. Lactose may be anhydrous or in monohydrate form, preferably the latter. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.
Приемлемая композиция в виде раствора для использования в аэрозольном распылителе с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана может содержать от 1 до 20 мг соединения согласно изобретению на одно срабатывание, а объем срабатывания может варьироваться от 1 до 100 мкл. Типичная композиция включает соединение согласно изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.A suitable solution composition for use in an aerosol dispenser using electrohydrodynamics to produce a fine mist may contain from 1 to 20 mg of a compound of the invention per actuation, and the actuation volume may vary from 1 to 100 μl. A typical composition includes a compound of the invention, propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents that can be used instead of propylene glycol include glycerin and polyethylene glycol.
Подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия, могут быть добавлены к данным композициям согласно изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения.Suitable flavoring agents, such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or sodium saccharin, may be added to the present compositions of the invention for inhalation/nasal administration.
Композиции для ингаляционного/интраназального введения могут быть сформулированными таким образом, что обеспечивают немедленное и/или модифицированное высвобождение, применяя, например, поли (сополимер DL-молочной и гликолевой кислот (PGLA). Модифицированное высвобождение композиций включает отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.Compositions for inhalation/intranasal administration can be formulated to provide immediate and/or modified release, using, for example, poly(DL-lactic acid-glycolic acid (PGLA). Modified release compositions include delayed, sustained, intermittent, controlled, targeted and programmable release.
Композиции для ингаляционного/интраназального введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением с использованием, например, поли(DL-сополимер молочной гликолевой кислот (PGLA). Композиции с модифицированным высвобождением включают отсроченное, устойчивое, импульсное, контролируемое, целенаправленное и запрограммированное высвобождение.Compositions for inhalation/intranasal administration can be formulated as immediate and/or modified release using, for example, poly(DL-lactic glycolic acid (PGLA). Modified release compositions include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release .
В случае ингаляторов для сухого порошка и аэрозолей стандартная дозировка определяется с помощью клапана, который подает отмеренное количество. Единицы в соответствии с изобретением обычно приспособлены для введения отмеренной дозы или впрыскивания, содержащей желаемое количество соединения согласно изобретению. Общая суточная доза может вводиться в виде разовой дозы или, обычно чще, в виде разделенных доз в течении дня.In the case of dry powder and aerosol inhalers, the standard dosage is determined by a valve that delivers a metered amount. Units in accordance with the invention are typically adapted to administer a metered dose or injection containing the desired amount of a compound of the invention. The total daily dose may be administered as a single dose or, usually more commonly, in divided doses throughout the day.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Какао-масло представляет собой традиционную основу для суппозиториев, но при необходимости могут использоваться различные альтернативы.The compounds of the present invention can be administered rectally or vaginally, for example, in the form of a suppository, pessary or enema. Cocoa butter is the traditional suppository base, but various alternatives can be used if necessary.
Композиции для ректального/вагинального введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают отсроченное, устойчивое, импульсное, контролируемое, целенаправленное и запрограммированное высвобождение.Compositions for rectal/vaginal administration can be formulated as immediate and/or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release.
Соединения согласно изобретению также можно вводить непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, pH-отрегулированном, стерильном физиологическом растворе. Другие композиции, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые спонжи, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, пластины, линзы и системы из частиц или пузырьков, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как перекрестно-связанная полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, могут быть включены вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие композиции также можно доставлять с помощью ионтофореза.The compounds of the invention can also be administered directly into the eye or ear, typically in the form of drops of a micronized suspension or solution in isotonic, pH-adjusted, sterile saline. Other compositions suitable for ocular and auricular administration include ointments, biodegradable (eg, absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (eg, silicone) implants, wafers, lenses, and particulate or vesicular systems such as niosomes or liposomes. A polymer such as cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, a cellulosic polymer such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose or methylcellulose, or a heteropolysaccharide polymer such as gellan gum may be included along with a preservative such as benzalkonium chloride. Such compositions can also be delivered by iontophoresis.
Композиции для глазного/ушного введения могут быть составлены с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают отсроченное, устойчивое, импульсное, контролируемое, целенаправленное и запрограммированное высвобождение.Compositions for ocular/ear administration may be formulated as immediate and/or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release.
- 30 044841- 30 044841
Другие технологииOther technologies
Соединения согласно изобретению могут комбинироваться с растворимыми макромолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры, с целью улучшения их растворимость, скорость растворения, маскирование вкуса, биодоступность и/или стабильность для использования в любом из вышеупомянутых способов введения.The compounds of the invention may be combined with soluble macromolecular compounds, such as cyclodextrin and suitable derivatives thereof or polyethylene glycol-containing polymers, to improve their solubility, dissolution rate, taste masking, bioavailability and/or stability for use in any of the above routes of administration.
Комплексы лекарственный препарат-циклодекстрин, например, обычно можно использовать для большинства лекарственных форм и способов введения. Как комплексы включения, так и комплексы не включения могут потенциально использоваться. В качестве альтернативы непосредственному комплексообразованию с действующим веществом, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, то есть в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего для этих целей используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в публикациях PCT WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148, описания которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.Drug-cyclodextrin complexes, for example, can generally be used for most dosage forms and routes of administration. Both inclusion and non-inclusion complexes could potentially be used. As an alternative to direct complexation with the active substance, cyclodextrin can be used as an auxiliary additive, that is, as a carrier, diluent or solubilizer. The most commonly used for these purposes are alpha, beta and gamma cyclodextrins, examples of which can be found in PCT publications WO 91/11172, WO 94/02518 and WO 98/55148, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety.
ДозировкаDosage
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого лечат, серьезности расстройства или состояния, скорости введения, природы соединения и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная доза обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг веса тела в день, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 35 мг/кг/день, в виде однократной или разделенной дозы. Для человека с весом 70 кг это будет составлять от приблизительно 0,07 до приблизительно 7000 мг/день, предпочтительно от приблизительно 0,7 до приблизительно 2500 мг/день. В некоторых случаях уровни дозировок ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем достаточными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов, при этом такие большие дозы обычно делятся на несколько меньших доз для введения в течение всего дня.The amount of active compound administered will depend on the subject being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the nature of the compound, and the discretion of the attending physician. However, an effective dose will typically range from about 0.001 to about 100 mg per kg of body weight per day, preferably from about 0.01 to about 35 mg/kg/day, as a single or divided dose. For a 70 kg person this would be from about 0.07 to about 7000 mg/day, preferably from about 0.7 to about 2500 mg/day. In some cases, dosage levels below the lower end of the above range may be more than sufficient, while in other cases even larger doses can be used without causing any harmful side effects, with such large doses usually divided into several smaller doses to administration throughout the day.
Набор из частейSet of parts
Поскольку может быть желательно вводить комбинацию активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, что входит в объем настоящего изобретения, две или более фармацевтических композиций, по крайней мере одна из которых содержит соединение в соответствии с изобретением можно удобно комбинировать в форме набора, подходящего для совместного введения композиции. Таким образом, набор по настоящему изобретению включает две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по настоящему изобретению, и средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и прочего.Since it may be desirable to administer a combination of active compounds, for example, for the purpose of treating a particular disease or condition, which is within the scope of the present invention, two or more pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound in accordance with the invention, can be conveniently combined in the form of a kit , suitable for co-administration of the composition. Thus, the kit of the present invention includes two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of the present invention, and means for separately storing said compositions, such as a container, a divided bottle or a divided foil pouch. An example of such a set is the well-known blister pack used for packaging tablets, capsules and the like.
Набор по настоящему изобретению особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например, пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с разными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Чтобы облегчить соблюдение правил, набор обычно включает инструкции по применению и может быть снабжен так называемым вкладышем-памяткой.The kit of the present invention is particularly suitable for the administration of different dosage forms, for example, oral and parenteral, for the administration of individual compositions at different dosing intervals, or for titrating individual compositions against each other. To make it easier to follow the rules, the kit usually includes instructions for use and may be equipped with a so-called instructional insert.
Комбинированная терапияCombination therapy
Используемый в настоящем документе термин комбинированная терапия относится к введению соединения согласно настоящему изобретению вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим или лекарственным средством (например, противораковым средством) либо последовательно, либо одновременно.As used herein, the term combination therapy refers to the administration of a compound of the present invention together with at least one additional pharmaceutical or drug (eg, anticancer agent), either sequentially or simultaneously.
Как отмечалось выше, соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими дополнительными противораковыми агентами. Эффективность соединений согласно настоящему изобретению при определенных опухолях может быть повышена за счет комбинации с другими одобренными или экспериментальными терапиями/способами лечения рака, например, облучением, хирургией, химиотерапевтическими средствами, таргетной терапией, средствами, которые ингибируют другие сигнальные пути, которые не регулируются в опухолях, и другие агенты, усиливающие иммунитет, такие как антагонисты PD1 и прочее.As noted above, the compounds of the present invention can be used in combination with one or more additional anticancer agents. The effectiveness of the compounds of the present invention in certain tumors may be enhanced by combination with other approved or investigational cancer therapies, e.g., radiation, surgery, chemotherapeutic agents, targeted therapies, agents that inhibit other signaling pathways that are not regulated in tumors , and other immune enhancing agents such as PD1 antagonists and others.
Когда используется комбинированная терапия, один или несколько дополнительных противораковых агентов можно вводить последовательно или одновременно с соединением согласно настоящему изобретению. В одном варианте осуществления дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) перед введением соединения по изобретению. В другом варианте осуществления дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему после введения соединения по изобретению. В другом варианте дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения по настоящему изобретению.When combination therapy is used, one or more additional anticancer agents can be administered sequentially or simultaneously with a compound of the present invention. In one embodiment, the additional anticancer agent is administered to the mammal (eg, human) prior to administration of the compound of the invention. In another embodiment, the additional anticancer agent is administered to the mammal after administration of a compound of the invention. In another embodiment, the additional anticancer agent is administered to a mammal (eg, a human) simultaneously with the administration of a compound of the present invention.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, которая содержит некоторое количество соединения согласно изобретению, как определено выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или его фармацевтически приемлемые соли) в комбинации с одним или несколькими (предпочтительноThe invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment of abnormal cell growth in a mammal, including a human, which contains an amount of a compound of the invention as defined above (including hydrates, solvates and polymorphs of the said compound or pharmaceutically acceptable salts thereof) in combination with one or more ( preferably
- 31 044841 одним-тремя) противораковыми терапевтическими агентами.- 31 044841 one to three) anticancer therapeutic agents.
В конкретных вариантах осуществления, соединение согласно изобретению можно вводить в комбинации с одним или несколькими: целевыми агентами, такими как ингибиторы PI3 киназы, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src/Abl, RTK/Ras, Myc, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 или Hsp90, или иммуномодулирующие агенты, такие как PD1 или PD-L1антагонисты, OX40 агонисты или 41BB агонисты.In specific embodiments, a compound of the invention may be administered in combination with one or more: targeted agents, such as inhibitors of PI3 kinase, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src/Abl, RTK/Ras, Myc, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 or Hsp90, or immunomodulatory agents, such as PD1 or PD-L1 antagonists, OX40 agonists or 41BB agonists.
В других вариантах осуществления соединение согласно изобретению можно вводить в сочетании со стандартным средством для ухода, таким как тамоксифен, доцетаксел, паклитаксел, цисплатин, капецитабин, гемцитабин, винорелбин, экземестан, летрозол, фулвестрант, анастрозол или трастузумаб.In other embodiments, a compound of the invention may be administered in combination with a standard treatment agent such as tamoxifen, docetaxel, paclitaxel, cisplatin, capecitabine, gemcitabine, vinorelbine, exemestane, letrozole, fulvestrant, anastrozole, or trastuzumab.
Способы синтезаSynthesis methods
Соединения формулы I, II и III могут быть получены способами, описанными ниже, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и превращениями, которые общеизвестны квалифицированным специалистам в данной области. Используемые в настоящем документе исходные материалы коммерчески доступны или могут быть получены обычными способами, известными в данной области [такими как способы, описанные в стандартных справочниках, таких как Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII (опубликовано Wiley-Interscience)]. Предпочтительные методы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже.The compounds of formula I, II and III can be prepared by the methods described below, together with synthetic methods known in the field of organic chemistry, or modifications and transformations that are generally known to those skilled in the art. The starting materials used herein are commercially available or can be prepared by conventional methods known in the art [such as those described in standard references such as the Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII (published by Wiley-Interscience)]. Preferred methods include, but are not limited to, the methods described below.
Во время любой из следующих синтетических последовательностей может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene и P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; и Т. W. Greene и P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, которые включены в данный документ в качестве ссылки.During any of the following synthetic sequences, it may be necessary and/or desirable to protect sensitive or reactive groups on any of the molecules in question. This can be achieved using conventional protecting groups such as those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, which are incorporated herein by reference.
Соединения формулы I, II и III или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами реакций, обсуждаемыми в настоящем документе ниже. Если не указано иное, заместители на схемах определены выше. Квалифицированный специалист в данной области поймет, что R13 является заместителем, который образуется вне R4. Неограничивающие примеры R13 включают (С1С6)алкил, необязательно замещенный гидрокси, галоген (С1-С6)алкил и -(CH2)n(C3-C6)циклоалкил, где n равно 0 или 1. Неограничивающие примеры (С1-С6-алкила для R13 на схемах ниже включают СН3-, СН3СН2- и СН3-СН2-СН2-.The compounds of formula I, II and III or pharmaceutically acceptable salts thereof can be prepared in accordance with the reaction schemes discussed herein below. Unless otherwise noted, substituents in the diagrams are as defined above. One skilled in the art will understand that R 13 is a substituent that is formed outside of R 4 . Non-limiting examples of R 13 include (C1C6)alkyl, optionally substituted hydroxy, halogen (C1-C6)alkyl and -(CH2)n(C3-C6)cycloalkyl, where n is 0 or 1. Non-limiting examples of (C1-C6-alkyl for R 13 in the diagrams below include CH3-, CH3CH2- and CH3-CH2-CH2-.
Выделение и очистка продуктов осуществляется по стандартным процедурам, которые известны химику с обычной квалификацией.Isolation and purification of the products is carried out according to standard procedures known to a chemist of ordinary skill.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что различные символы, надстрочные и подстрочные индексы, используемые в схемах, способах и примерах, используются для удобства представления и/или для отражения порядка, в котором они вводятся в схемах, и не предназначены для обязательного соответствия символам, надстрочным или подстрочным индексам в прилагаемой формуле изобретения. Кроме того, специалист в данной области поймет, что во многих случаях представленные соединения будут смесями и энантиомерами, которые могут быть разделены на различных стадиях схем синтеза с использованием обычных способов, таких как, но не ограничиваясь ими, кристаллизация, нормально-фазовая хроматография, обратно-фазовая хроматография и хиральная хроматография для получения отдельных энантиомеров. На схемах представлены способы, используемые при синтезе соединений согласно настоящему изобретению. Они никоим образом не ограничивают объем изобретения.One skilled in the art will appreciate that the various symbols, superscripts, and subscripts used in the diagrams, methods, and examples are for convenience of presentation and/or to reflect the order in which they are introduced in the diagrams and are not intended to necessarily correspond to symbols , superscript or subscript in the attached claims. In addition, one of ordinary skill in the art will appreciate that in many cases the compounds presented will be mixtures and enantiomers that can be separated at various stages of the synthesis schemes using conventional techniques such as, but not limited to, crystallization, normal phase chromatography, reverse -phase chromatography and chiral chromatography to obtain individual enantiomers. The diagrams depict methods used in the synthesis of compounds according to the present invention. They do not limit the scope of the invention in any way.
Соединения согласно настоящему изобретению получают в соответствии с типичными процедурами, представленными в настоящем документе, и их модификациями, известными квалифицированным специалистам в данной области.The compounds of the present invention are prepared in accordance with typical procedures presented herein, and modifications thereof known to those skilled in the art.
Следующие сокращения используют во всех примерах: Ac обозначает ацетил, AcO или OAc обозначает ацетокси, ACN обозначает ацетонитрил, водн. обозначает водный, атм. обозначает атмосферу(ы), BOC, Boc или boc обозначает N-трет-бутоксикарбонил, Bn обозначает бензил, Bu обозначает бутил, nBu обозначает нормальный бутил, tBu обозначает трет-бутил, DBU обозначает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен, Cbz обозначает бензилоксикарбонил, ДХМ (СН2С12) обозначает метилен хлорид, д.и. обозначает диастереомерный избыток, DEA обозначает диэтиламин, ДИПЕА обозначает диизопропилетиламин, DMA обозначает Ν,Ν-диметилацетамид, DME обозначает 1,2диметоксиэтан, ДМФ обозначает Ν,Ν-диметилформамид, ДМСО обозначает диметилсульфоксид, ЕДТО обозначает этилендиаминтетрауксусную кислоту, э.н. обозначает энантиомерный избыток, Et обозначает этил, EtOAc обозначает этилацетат, EtOH обозначает этанол, HOAc или AcOH обозначает уксусную кислоту, i-Pr или 'Pr обозначает изопропил, ИПС обозначает изопропиловый спирт, LAH обозначает лития алюмогидрид, LHMDS обозначает лития гексаметилдисилазид (лития бис(триметилсилил)амид), mCPBA обозначает мета-хлорпероксибензойную кислоту, Me обозначает метил, MeOH обозначает метанол, МС обозначает мас-спектрометрию, MTBE обозначает метилтрет-бутиловый простой эфир, NCS обозначает N-хлорсукцинимид, Ph обозначает фенил, TBHPThe following abbreviations are used in all examples: Ac denotes acetyl, AcO or OAc denotes acetoxy, ACN denotes acetonitrile, aq. stands for water, atm. denotes atmosphere(s), BOC, Boc or boc denotes N-tert-butoxycarbonyl, Bn denotes benzyl, Bu denotes butyl, nBu denotes normal butyl, tBu denotes t-butyl, DBU denotes 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ene, Cbz stands for benzyloxycarbonyl, DCM (CH2C12) stands for methylene chloride, d.i. stands for diastereomeric excess, DEA stands for diethylamine, DIPEA stands for diisopropylethylamine, DMA stands for Ν,Ν-dimethylacetamide, DME stands for 1,2dimethoxyethane, DMF stands for Ν,Ν-dimethylformamide, DMSO stands for dimethyl sulfoxide, EDTO stands for ethylenediaminetetraacetic acid, e.n. denotes enantiomeric excess, Et denotes ethyl, EtOAc denotes ethyl acetate, EtOH denotes ethanol, HOAc or AcOH denotes acetic acid, i-Pr or 'Pr denotes isopropyl, IPA denotes isopropyl alcohol, LAH denotes lithium aluminum hydride, LHMDS denotes lithium hexamethyldisilazide (lithium bis( trimethylsilyl)amide), mCPBA = meta-chloroperoxybenzoic acid, Me = methyl, MeOH = methanol, MS = MS, MTBE = methyl tert-butyl ether, NCS = N-chlorosuccinimide, Ph = phenyl, TBHP
- 32 044841 обозначает трет-бутил гидропероксид, TBME обозначает метил-трет-бутиловый простой эфир, ТФО обозначает трифлуоруксусную кислоту, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, SFC обозначает сверхкритическую жидкостную хроматографию, ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию, Rf обозначает коэффициент удерживания, ~ обозначает приблизительно, rt обозначает время удерживания, ч обозначает часы, мин обозначает мины, экв. обозначает эквиваленты, нас. обозначает насыщенный.- 32 044841 denotes tert-butyl hydroperoxide, TBME denotes methyl tert-butyl ether, TFO denotes trifluoroacetic acid, THF denotes tetrahydrofuran, SFC denotes supercritical liquid chromatography, TLC denotes thin layer chromatography, Rf denotes retention factor, ~ denotes approximately, rt denotes retention time, h denotes hours, min denotes mines, eq. denotes equivalents, us. stands for saturated.
Получение синтетических промежуточных продуктовPreparation of synthetic intermediates
Промежуточное соединение 1: 2-бром-6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин.Intermediate 1: 2-bromo-6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine.
Стадия 1: 6-бромпиридин-2-карбогидразид (1a) hn-nh2 1а Step 1: 6-bromopyridine-2-carbohydrazide (1a) hn-nh 2 1a
К раствору метил 6-бром-2-пиридинкарбоксилата (16,0 г, 74,0 ммоль) в метаноле (120 мл) добавляли моногидрат гидразина (5,23 г, 88,8 ммоль, 85%), и смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Полученный в результате раствор концентрировали примерно до приблизительно половины объема и затем растирали, добавляя 40 мл метил-трет-бутилового эфира и перемешивая в течение 10 мин. Полученное белое твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (15 г, 94%).To a solution of methyl 6-bromo-2-pyridinecarboxylate (16.0 g, 74.0 mmol) in methanol (120 ml) was added hydrazine monohydrate (5.23 g, 88.8 mmol, 85%), and the mixture was stirred for 16 hours at ambient temperature. The resulting solution was concentrated to approximately half volume and then triturated by adding 40 ml of methyl tert-butyl ether and stirring for 10 minutes. The resulting white solid was filtered and dried in vacuo to give the title compound (15 g, 94%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,82 (ш. с, 1H), 8,13 (дд, J=0,9, 7,5 Гц, 1H), 7,76-7,71 (м, 1H), 7,64 (дд, J=0,9, 8,0 Гц, 1H), 4,08 (ш. с, 2H). m/z (ЭСИ) для (C6H6BrN3O) 217,5 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.82 (b.s., 1H), 8.13 (dd, J=0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m , 1H), 7.64 (dd, J=0.9, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (br.s, 2H). m/z (ESI) for (C 6 H 6 BrN 3 O) 217.5 (M+H)+.
Стадия 2: N'-[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]-N,N-диметилгидрαзоноформамид (1b) HN'NStep 2: N'-[(6-bromopyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylhydrαzonoformamide (1b) HN 'N
NMe2 1b NMe 2 1b
Раствор 6-бромпиридин-2-карбогидразида (1a) (15,0 г, 69,4 ммоль) в диметилформамиддиметилацетале (80 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Метил-трет-бутиловый простой эфир (60 мл) добавляли к этому остатку, и полученное перемешивали в течение 40 мин, полученное твердое вещество желтого цвета отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (16 г, 85 %).A solution of 6-bromopyridine-2-carbohydrazide (1a) (15.0 g, 69.4 mmol) in dimethylformamide dimethyl acetal (80 ml) was stirred at 80°C for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Methyl tert-butyl ether (60 ml) was added to this residue and the resultant was stirred for 40 minutes, the resulting yellow solid was filtered and dried to give the title compound (16 g, 85%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,74 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,01-7,97 (м, 1H), 7,91 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=1,0, 7,8 Гц, 1H), 2,84 (с, 6H). m/z (ЭСИ) для ^НцВг^О) 272,7 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.91 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H). m/z (ESI) for ^HncBr^O) 272.7 (M+H)+.
Стадия 3: 2-бром-6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин (промежуточное соединение 1) ΒΓ^Ν^γΝ'Ν ' Промежуточное соединение 1Step 3: 2-bromo-6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine (intermediate 1) ΒΓ^Ν^γ Ν ' Ν ' Intermediate connection 1
N'-[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]-N,N-диметилгидразоноформамид (1b) (16,0 г, 59,0 ммоль) и изо-пропиламин (12,0 г, 200 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (33 мл) и ацетонитриле (130 мл). После того, как наблюдаемое выделение дыма утихло, полученный раствор перемешивали при 95°C в течение 16 ч. Реакционную смесь объединяли с другой партией этой реакции (в масштабе 5 г) и концентрировали в вакууме. Полученный материал разбавляли водой (130 мл) и доводили до pH 7 с помощью 1 н. водного гидроксида натрия (120 мл). Полученную смесь затем экстрагировали этилацетатом (2x150 мл), и объединенный органический слой промывали водой (2x130 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (0-100% этилацетат в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (16,9 г, средний выход 82%).N'-[(6-bromopyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylhydrazonoformamide (1b) (16.0 g, 59.0 mmol) and iso-propylamine (12.0 g, 200 mmol) were dissolved in acetic acid (33 ml) and acetonitrile (130 ml). After the observed smoke emission had subsided, the resulting solution was stirred at 95°C for 16 hours. The reaction mixture was combined with another batch of this reaction (5 g scale) and concentrated in vacuo. The resulting material was diluted with water (130 ml) and adjusted to pH 7 with 1 N. aqueous sodium hydroxide (120 ml). The resulting mixture was then extracted with ethyl acetate (2x150 ml) and the combined organic layer was washed with water (2x130 ml) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (0-100% ethyl acetate in petroleum ether) to give the title compound as a yellow solid (16.9 g, average yield 82%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42-8,34 (м, 1H), 8,28 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,57 (септ., J=6,7 Гц, 1H), 1,56 (д, J=6,5 Гц, 6H). m/z (ЭСИ) для (СщНцВе^) 268,8 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.34 (m, 1H), 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz , 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.57 (sept., J=6.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.5 Hz, 6H). m/z (ESI) for (SchHntsBe^) 268.8 (M+H)+.
Промежуточное соединение 2: трет-бутил ((6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин4-ил)метил)(метил)карбамат.Intermediate 2: tert-butyl ((6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin4-yl)methyl)(methyl)carbamate.
Стадия 1: 4-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (2a)Step 1: 4-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (2a)
- 33 044841- 33 044841
N-бромсукцинимид (5,43 г, 30,5 ммоль) и азобисизобутиронитрил (453 мг, 2,76 ммоль) добавляли к раствору метил 2-хлор-3-метилпиридин-4-карбоксилата (5,12 г, 27,61 ммоль) в четыреххлористом углероде (35 мл, 0,8М). Полученную в результате смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и твердое вещество промывали четыреххлористым углеродом (10 мл). Фильтрат разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали насыщенным раствором водного бикарбоната натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая бледно-коричневое масло, которое растворяли в 7 н. аммиаке в метаноле (39 мл, 276 ммоль). Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и промывали насыщенным раствором водного бикарбоната натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (4,58 г, 98%).N-bromosuccinimide (5.43 g, 30.5 mmol) and azobisisobutyronitrile (453 mg, 2.76 mmol) were added to a solution of methyl 2-chloro-3-methylpyridine-4-carboxylate (5.12 g, 27.61 mmol ) in carbon tetrachloride (35 ml, 0.8 M). The resulting mixture was heated at 80°C for 18 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered, and the solid was washed with carbon tetrachloride (10 ml). The filtrate was diluted with DCM (100 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml). The aqueous layer was extracted with DCM (100 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a pale brown oil, which was dissolved in 7N. ammonia in methanol (39 ml, 276 mmol). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM (100 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml). The aqueous layer was extracted with DCM (100 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound as an off-white solid (4.58 g, 98%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (д, J=4,89 Гц, 1H), 7,75 (д, J=5,01 Гц, 1H), 6,70 (ш. с, 1H), 4,54 (с, 2H). m/z (APCI+) для (C7H5ClN2O) 168,7 (M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.62 (d, J=4.89 Hz, 1H), 7.75 (d, J=5.01 Hz, 1H), 6.70 (br.s , 1H), 4.54 (s, 2H). m/z (APCI+) for (C 7 H 5 ClN 2 O) 168.7 (M+H) + .
Стадия 2: метил 1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (2b)Step 2: Methyl 1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate (2b)
В реактор высокого давления на 100 мл поместили 4-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин1-он (2a) (787 мг, 4,67 ммоль), метанол (30 мл), калия ацетат (913 мг, 9,30 моль), и палладиятетра(трифенилфосфин) (168 мг, 0,145 ммоль). В сосуде создавали давление газообразного монооксида углерода (4 бара), и реакционную смесь нагревали в течение 4 ч при 100°C. Полученную в результате смесь фильтровали, и полученное твердое вещество промывали метанолом. Затем твердое вещество собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (744 мг, 83%), которое использовали без очистки,4-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin1-one (2a) (787 mg, 4.67 mmol), methanol (30 ml) were placed in a 100 ml high pressure reactor. potassium acetate (913 mg, 9.30 mol), and palladium tetra(triphenylphosphine) (168 mg, 0.145 mmol). The vessel was pressurized with carbon monoxide gas (4 bar) and the reaction mixture was heated for 4 hours at 100°C. The resulting mixture was filtered and the resulting solid was washed with methanol. The solid was then collected and dried to give the title compound as a brown solid (744 mg, 83%), which was used without purification.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13 (с, 1H), 8,87 (д, J=4,77 Гц, 1H), 7,93 (д, J=4,77 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 3,93 (с, 3H). m/z (APCI+) для (C9H8N2O3) 193,0 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.77 Hz, 1H), 7.93 (d, J=4.77 Hz, 1H ), 4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). m/z (APCI+) for (C 9 H 8 N 2 O 3 ) 193.0 (M+H) + .
Стадия 3: 2-(трет-бутил) 4-метил 1-оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-c]пиридин-2,4-дикарбоксилат (2c)Step 3: 2-(tert-butyl)4-methyl 1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2,4-dicarboxylate (2c)
Триэтиламин (0,81 мл, 5,81 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (1,07 г, 4,65 ммоль) и 4 диметиламинпиридин (48,3 мг, 0,387 ммоль) добавляли к суспензии метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (2b) (744 мг, 3,87 ммоль) в ДХМ (4,0 мл, 1М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ДХМ (2x30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (30-100% этилацетат в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (74 мг, 66%).Triethylamine (0.81 ml, 5.81 mmol), di-tert-butyl dicarbonate (1.07 g, 4.65 mmol) and 4-dimethylaminepyridine (48.3 mg, 0.387 mmol) were added to the methyl-1-oxo- 2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate (2b) (744 mg, 3.87 mmol) in DCM (4.0 mL, 1M). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (30 ml) and extracted with DCM (2x30 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (30-100% ethyl acetate in heptane) to give the title compound as a pale yellow solid (74 mg, 66%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (д, J=4,89 Гц, 1H), 8,02 (д, J=4,89 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,11 (с, 3H), 1,65 (с, 9H). m/z (APCI+) для (C14H16N2O5) 293,3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.98 (d, J=4.89 Hz, 1H), 8.02 (d, J=4.89 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H) , 4.11 (s, 3H), 1.65 (s, 9H). m/z (APCI+) for (C 14 H 16 N 2 O 5 ) 293.3 (M+H) + .
Стадия 4: 2-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксикарбонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4c]пиридина 5-оксид (2d)Step 4: 2-(tert-butoxycarbonyl)-4-(methoxycarbonyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridine 5-oxide (2d)
Мочевина-перекись водорода (1,14 г, 12,1 ммоль) добавляли к раствору 2-(трет-бутил) 4-метил 1оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-c]пиридин-2,4-дикарбоксилата 2c (1,68 г, 5,76 ммоль) в ацетонитриле (38 мл, 0,15М). Смесь охлаждали до 0°C, потом по каплям добавляли ангдрид трифторуксусной кислоты (1,6 мл, 11,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C, а затем давали нагреться до комнатнойUrea hydrogen peroxide (1.14 g, 12.1 mmol) was added to a solution of 2-(tert-butyl)4-methyl 1oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2, 4-dicarboxylate 2c (1.68 g, 5.76 mmol) in acetonitrile (38 ml, 0.15 M). The mixture was cooled to 0°C, then trifluoroacetic anhydride (1.6 ml, 11.5 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 0°C and then allowed to warm to room
- 34 044841 температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили 10% водным тиосульфатом натрия (80 мл) и экстрагировали ДХМ (2x80 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,23 г, 125% ~80% чистоты за массой). m/z (APCI+) для (C14H16N2O6) 308,9 (M+H)+.- 34 044841 temperature and stirred for 2 hours. The mixture was quenched with 10% aqueous sodium thiosulfate (80 ml) and extracted with DCM (2x80 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (2.23 g, 125% ~80% purity by weight). m/z (APCI+) for (C 14 H 16 N 2 O 6 ) 308.9 (M+H)+.
Стадия 5: 2-(трет-бутил) 4-метил 6-хлор-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2,4дикарбоксилат (2e)Step 5: 2-(tert-butyl)4-methyl 6-chloro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2,4dicarboxylate (2e)
2,6-лутидин (0,34 мл, 2,90 ммоль) добавляли к раствору 2-(трет-бутоксикарбонил)-4 (метоксикарбонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридина 5-оксида (2d) (1,05 г, 2,90 ммоль) в ДХМ (29 мл, 0,1М) при 0°C, потом добавляли фосфора(V)оксихлорид (0,54 мл, 5,79 ммоль) и ДМФ (0,14 мл, 1,74 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C, затем давали нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч РХ-МС показала только исходный материал и добавили фосфора(V)оксихлорид (0,32 мл, 3,47 ммоль) и ДМФ (0,14 мл, 1,74 ммоль) до реакции, и реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором водного бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали ДХМ (2x100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (30-100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (722 мг, 76%). (Содержит около 8% метил 6-хлор-2-формил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата по данным 1H ЯМР).2,6-lutidine (0.34 ml, 2.90 mmol) was added to a solution of 2-(tert-butoxycarbonyl)-4(methoxycarbonyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4- c]pyridine 5-oxide (2d) (1.05 g, 2.90 mmol) in DCM (29 ml, 0.1 M) at 0°C, then add phosphorus(V)oxychloride (0.54 ml, 5. 79 mmol) and DMF (0.14 ml, 1.74 mmol). The resulting mixture was stirred at 0°C and then allowed to warm to room temperature. After 2 h, RC-MS showed only the starting material and phosphorus(V)oxychloride (0.32 ml, 3.47 mmol) and DMF (0.14 ml, 1.74 mmol) were added to react and the reaction mixture was left to stir at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml) and extracted with DCM (2x100 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (30-100% ethyl acetate in heptane) to give the title compound as a white solid (722 mg, 76%). (Contains about 8% methyl 6-chloro-2-formyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate by 1H NMR).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (с, 1H) 5,07 (с, 2H) 4,00 (с, 3H) 1,55 (с, 9H). m/z (APCI+) для (C14H15ClN2O5) 328,9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H) 5.07 (s, 2H) 4.00 (s, 3H) 1.55 (s, 9H). m/z (APCI+) for (C14H15ClN2O5) 328.9 (M+H)+.
Стадия 6: метил 6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (2f)Step 6: Methyl 6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate (2f)
Раствор 4 н. HCl в диоксане (7,0 мл, 29,0 ммоль) добавляли к раствору 2-(трет-бутил) 4-метил 6хлор-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2,4-дикарбоксилата (2e) (722 мг, 2,21 ммоль) в ДХМ (20 мл) и метаноле (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный материал подвергали азеотропной перегонке с толуолом, затем дополнительно концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (520 мг, 90%).Solution 4 N. HCl in dioxane (7.0 mL, 29.0 mmol) was added to the 2-(tert-butyl)4-methyl 6chloro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine solution -2,4-dicarboxylate (2e) (722 mg, 2.21 mmol) in DCM (20 ml) and methanol (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the resulting material was azeotroped with toluene, then further concentrated in vacuo to give the title compound as an off-white solid (520 mg, 90%) .
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,28 (с, 1H) 8,04 (с, 1H) 4,68 (с, 2H) 3,94 (с, 3H). m/z (APCI+) для (C9H7ClN2O3) 226,90 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 9.28 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 4.68 (s, 2H) 3.94 (s, 3H). m/z (APCI+) for (C 9 H 7 ClN 2 O 3 ) 226.90 (M+H)+.
Стадия 7: 6-хлор-4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (2g)Step 7: 6-chloro-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (2g)
2,0М раствор боргидрида лития в ТГФ (8,8 мл, 17,7 ммоль) добавляли к суспензии метил 6-хлор-1оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (2f) (1,0 г, 3,80 ммоль) в ТГФ (60 мл, 0,074М) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, потом гасили водным раствором 1н. HCl (0,5 мл). Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали 20% изопропанолом в ДХМ (4x100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (795 мг, 91%).A 2.0 M solution of lithium borohydride in THF (8.8 mL, 17.7 mmol) was added to the suspension of methyl 6-chloro-1oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate (2f) (1.0 g, 3.80 mmol) in THF (60 ml, 0.074 M) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour, then quenched with an aqueous solution of 1N. HCl (0.5 ml). The mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with 20% isopropanol in DCM (4x100 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (795 mg, 91%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,05 (ш. с, 1H) 7,60 (с, 1H) 5,59 (т, J=5,93 Гц, 1H) 4,72 (д, J=5,75 Гц, 2H) 4,56 (с, 2H). m/z (APCI+) для (C8H7ClN2O2) 199,0 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 9.05 (b.s., 1H) 7.60 (s, 1H) 5.59 (t, J=5.93 Hz, 1H) 4.72 (d, J=5.75 Hz, 2H) 4.56 (s, 2H). m/z (APCI+) for (C8H 7 ClN2O2) 199.0 (M+H)+.
Стадия 8: трет-бутил ((6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4ил)метил)(метил)карбамат (промежуточное соединение 2)Step 8: tert-butyl ((6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4yl)methyl)(methyl)carbamate (intermediate 2)
- 35 044841- 35 044841
Метансульфонилхлорид (0,04 мл, 0,483 ммоль) добавляли к суспензии 6-хлор-4-(гидроксиметил)2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (2д) (48,0 мг, 0,240 ммоль) в ДХМ (6,0 мл, 0,02М) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли 2М раствор метиламина в ТГФ (1,21 мл, 2,42 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток переносили в ДХМ (6 мл). Добавляли ди-третбутилдикарбонат (66,6 мг, 0,290 ммоль) и триэтиламин (0,10 мл, 0,725 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (2x20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (50100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета (40 мг, 53%).Methanesulfonyl chloride (0.04 ml, 0.483 mmol) was added to a suspension of 6-chloro-4-(hydroxymethyl)2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (2d) (48.0 mg, 0.240 mmol) in DCM (6.0 ml, 0.02 M) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. A 2M solution of methylamine in THF (1.21 mL, 2.42 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was taken up in DCM (6 mL). Di-tert-butyl dicarbonate (66.6 mg, 0.290 mmol) and triethylamine (0.10 ml, 0.725 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with DCM (2x20 ml ). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (50-100% ethyl acetate in heptane) to give the title compound as an off-white solid (40 mg, 53%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (с, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,54 (ш. с, 2H), 2,94 (с, 3H), 1,50 (ш. с, 9H). m/z (APCI+) для (СмН18СШзОз) 312,0 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.54 (br. s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1, 50 (sh. s., 9H). m/z (APCI+) for (C m Н18СШзОз) 312.0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 3: трет-бутил ((6-(диметиламино)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4c]пиридин-4-ил)метил)(метил)карбамат.Intermediate 3: tert-butyl ((6-(dimethylamino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-4-yl)methyl)(methyl)carbamate.
Стадия 1: метил 6-(диметиламино)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (3a)Step 1: Methyl 6-(dimethylamino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate (3a)
Смесь из диметиламина гидрохлорида (30,8 мг, 0,377 ммоль), триэтиламина (0,14 мл, 1,03 ммоль) и метил 6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилαтα 2f (77,7 мг, 0,34 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали до 80°C. После перемешивания при этой температуре в течение 24 ч, реакция не завершилась. Добавляли гидрохлорид диметиламина (30,8 мг, 0,377 ммоль) и триметиламин (0,14 мл, 1,03 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться при 80°C в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в воду (10 мл) и экстрагировали DCM (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% метанола в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (35 мг, 43%).A mixture of dimethylamine hydrochloride (30.8 mg, 0.377 mmol), triethylamine (0.14 ml, 1.03 mmol) and methyl 6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4- c]pyridine-4-carboxylate α 2f (77.7 mg, 0.34 mmol) in DMF (2 ml) was heated to 80°C. After stirring at this temperature for 24 hours, the reaction was not complete. Dimethylamine hydrochloride (30.8 mg, 0.377 mmol) and trimethylamine (0.14 ml, 1.03 mmol) were added and the mixture was left stirring at 80°C for 24 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was taken into water (10 ml) and extracted with DCM (2x10 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (0-10% methanol in DCM) to give the title compound as a pale brown oil (35 mg, 43%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,17 (с, 1H) 4,71 (с, 2H) 4,06 (с, 3H) 3,22 (с, 6H). m/z (APCI+) для (C11H13N3O3) 236,0 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.17 (s, 1H) 4.71 (s, 2H) 4.06 (s, 3H) 3.22 (s, 6H). m/z (APCI+) for (C11H13N3O3) 236.0 (M+H)+.
Стадия 2: 6-(диметиламино)-4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (3b)Step 2: 6-(dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (3b)
Боргидрид лития (0,27 мл, 0,536 ммоль, 2,0М в ТГФ) добавляли к раствору метил-6(диметиламино)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (3a) (35 мг, 0,130 ммоль) в ТГФ (5,0 мл, 0,03М) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь гасили водой (15 мл) и экстрагировали 10% метанолом в ДХМ (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения в виде почти белого твердого вещества (24 мг, 78%), которое использовали без очистки, m/z (APCI+) для (C10H13N3O2) 208,1 (M+H)+.Lithium borohydride (0.27 mL, 0.536 mmol, 2.0 M in THF) was added to a solution of methyl 6(dimethylamino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4 -carboxylate (3a) (35 mg, 0.130 mmol) in THF (5.0 ml, 0.03 M) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C, then allowed to warm to room temperature and stirred for 18 hours. The mixture was quenched with water (15 ml) and extracted with 10% methanol in DCM (2x15 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound as an off-white solid (24 mg, 78%), which was used without purification, m/z (APCI+) for (C 10 H 13 N 3 O 2 ) 208.1 (M+H)+.
Стадия 3: трет-бутил ((6-(диметиламино)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4ил)метил)(метил)карбамат (Промежуточное соединение 3)Step 3: tert-butyl ((6-(dimethylamino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4yl)methyl)(methyl)carbamate (Intermediate 3)
- 36 044841- 36 044841
II
Вос Промежуточное соединение 3Vos Intermediate 3
К раствору 6-(диметиламино)-4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (3b) (24 мг, 0,120 ммоль) в ДХМ (16,0 мл) добавляли триэтиламин (0,08 мл, 0,579 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,02 мл, 0,232 ммоль) при 0°C смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, добавляли 1М раствор метиламина в ТГФ (1,2 мл, 1,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в DCM (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,08 мл, 0,579 ммоль), и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (39,1 мг, 0,174 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасили водой (15 мл) и экстрагировали 10% метанолом в ДХМ (2x15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. профильтрованный и концентрированный. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% метанола в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (17 мг, 46%).To a solution of 6-(dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (3b) (24 mg, 0.120 mmol) in DCM (16, 0 ml) triethylamine (0.08 ml, 0.579 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.02 ml, 0.232 mmol) were added at 0°C, the mixture was stirred at 0°C for 30 min, a 1 M solution of methylamine in THF (1.2 ml, 1.16 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was taken up in DCM (10 ml) and triethylamine (0.08 ml, 0.579 mmol) was added, and di-tert-butyl dicarbonate (39.1 mg, 0.174 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was quenched with water (15 ml) and extracted with 10% methanol in DCM (2x15 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. filtered and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (0-10% methanol in DCM) to give the title compound as a white foam (17 mg, 46%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,83 (с, 1H), 6,61 -6,44 (м, 1H), 4,50 (ш.с., 2H), 4,41-4,31 (м, 2H), 3,12 (с, 6H), 2,97-2,89 (м, 3H), 1,51-1,39 (с, 9H). m/z (APCI+) для (C16H24N4O3) 321,0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (s, 1H), 6.61 -6.44 (m, 1H), 4.50 (br.s., 2H), 4.41-4, 31 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.97-2.89 (m, 3H), 1.51-1.39 (s, 9H). m/z (APCI+) for (C16H24N4O3) 321.0 (M+H) + .
В качестве альтернативы промежуточное соединение 3 получали следующим образом.Alternatively, intermediate 3 was prepared as follows.
Стадия 1: 2-хлор-6-(диметиламино)-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамид (3c)Step 1: 2-chloro-6-(dimethylamino)-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide (3c)
Cl ЗсCl Zs
В круглодонную колбу объемом 3,0 л, загруженную метил 2,6-дихлорпиридин-4-карбоксилатом (58,0 г, 281 ммоль) в атмосфере N2 добавляли N,N-диметиламин (38,1 г, 845 ммоль) при 0-10°C. Добавляли ТГФ (200 мл). Раствор i-PrMgCl (2,0М в ТГФ, 352 мл, 704 ммоль) добавляли в течение 3 ч, поддерживая температуру реакции на уровне 0-10°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно еще 10 мин при 0°C, а затем при 25°C в течение 18 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили путем добавления холодного насыщенного водного NH4Cl (500 мл), поддерживая температуру реакции <20°C. Добавляли EtOAc (500 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали. Полученное в результате масло растворяли в гептане (200 мл) и концентрировали на роторном испарителе до образования твердых частиц. Суспензию перемешивали в течение 0,5 ч и твердые вещества собирали фильтрованием отфильтрованный корж промывали гексанами (3x50 мл). Отфильтрованный корж суспендировали в 1:20 EtOAc/петролейный эфир (100 мл), и твердые вещества собирали фильтрованием. Отфильтрованный корж промывали 1:20 EtOAc/петролейным эфиром (3x30 мл) и потом сушили в вакууме с получением 2-хлор-6-(диметиламино)-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамида (51 г, 80% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.To a 3.0 L round bottom flask charged with methyl 2,6-dichloropyridine-4-carboxylate (58.0 g, 281 mmol) under N2 atmosphere was added N,N-dimethylamine (38.1 g, 845 mmol) at 0- 10°C. THF (200 ml) was added. A solution of i-PrMgCl (2.0 M in THF, 352 ml, 704 mmol) was added over 3 hours, maintaining the reaction temperature at 0-10°C. The reaction mixture was stirred for an additional 10 minutes at 0°C, and then at 25°C for 18 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The reaction mixture was cooled in an ice bath and quenched by adding cold saturated aqueous NH 4 Cl (500 ml), maintaining the reaction temperature <20°C. EtOAc (500 ml) was added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (500 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated. The resulting oil was dissolved in heptane (200 ml) and concentrated on a rotary evaporator to form solids. The suspension was stirred for 0.5 h and the solids were collected by filtration, the filter cake was washed with hexanes (3x50 ml). The filter cake was suspended in 1:20 EtOAc/petroleum ether (100 ml) and the solids were collected by filtration. The filter cake was washed with 1:20 EtOAc/petroleum ether (3x30 ml) and then dried in vacuo to give 2-chloro-6-(dimethylamino)-N,N-dimethylpyridin-4-carboxamide (51 g, 80% yield) as light yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,49 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,35 (д, J=0,9 Гц, 1H), 3,13-3,09 (м, 9H), 2,98 (с, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C10H14ClN3O), 227,9 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.49 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.13-3.09 ( m, 9H), 2.98 (s, 3H); m/z (ESI+) for (C 10 H 14 ClN 3 O), 227.9 (M+H) + .
Стадия 2: 2-хлор-6-(диметиламино)-3-формил-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамид (3d)Step 2: 2-chloro-6-(dimethylamino)-3-formyl-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide (3d)
Данное преобразование проводили в двух параллельных реакциях. В круглодонную колбу, содержащую ДМФ (250 мл), при перемешивании, добавляли POCl3 (85,9 г, 560 ммоль) при 15-25°C. Смесь перемешивали при 15-25°C в течение 15 мин, и потом добавляли 2-хлор-6-(диметиламино)-N,Nдиметилпиридин-4-карбоксамид (25,5 г, 112 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. РХМС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Две реакции объединяли и затем гасили, медленно выливая в холодный насыщенный водный раствор Na2CO3, поддерживая pH ~9. Смесь экстрагировали EtOAc (4x1,0 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5x600 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт объединяли с двумя дополнительными реакциями, проводимыми идентичным образом с 7,5 г и 5,0 г 2-хлор-6-(диметиламино)-N,N-диметилпиридин-4-kарбоксамида. Материал загружали в EtOAc (200 мл) и суспендировали в течение 20 мин. Суспензию фильтровали. ОтфильтThis transformation was carried out in two parallel reactions. POCl 3 (85.9 g, 560 mmol) was added to a round bottom flask containing DMF (250 ml) at 15-25°C with stirring. The mixture was stirred at 15-25°C for 15 minutes, and then 2-chloro-6-(dimethylamino)-N,Ndimethylpyridine-4-carboxamide (25.5 g, 112 mmol) was added. The mixture was stirred at 50°C for 16 hours. XMS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The two reactions were combined and then quenched by slowly pouring into cold saturated aqueous Na 2 CO 3 solution, maintaining pH ~9. The mixture was extracted with EtOAc (4x1.0 L). The combined organic layers were washed with brine (5x600 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was combined with two additional reactions carried out in an identical manner with 7.5 g and 5.0 g of 2-chloro-6-(dimethylamino)-N,N-dimethylpyridinium-4-carboxamide. The material was loaded into EtOAc (200 ml) and suspended for 20 minutes. The suspension was filtered. Filter
- 37 044841 рованный корж промывали EtOAc (2x50 мл). Отфильтрованный корж суспендировали в 1:1 петролейный эфир/EtOAc (80 мл) в течение 20 мин. Суспензию фильтровали, и отфильтрованный корж промывали 1:1 петролейным эфиром/EtOAc (60 мл). Отфильтрованный корж сушили в вакууме. Объединенный фильтрат концентрировали досуха. Остаток суспендировали в 1:1 петролейный эфир/EtOAc (100 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтрованы, и отфильтрованный корж промывали 1:1 петролейным эфиром/EtOAc (2x50 мл) и сушили в вакууме. Объединенные высушенные твердые вещества суспендировали в петролейном эфире (200 мл) в течение 10 мин, и твердые вещества собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж промывали петролейным эфиром (100 мл) и потом концентрировали в вакууме. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме до ~50 мл и потом давали постоять в течение 2 дней. Полученные в результате твердые вещества собирали фильтрацией, и отфильтрованный корж промывали 3:2 петролейным эфиром/EtOAc (2x50 мл). Твердые вещества объединяли с получением 2-хлор-6-(диметиламино)-3формил-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамида (52 г, 73% выход) в виде желтого твердого вещества.- 37 044841 the layered cake was washed with EtOAc (2x50 ml). The filter cake was suspended in 1:1 petroleum ether/EtOAc (80 ml) for 20 min. The suspension was filtered and the filter cake was washed with 1:1 petroleum ether/EtOAc (60 ml). The filtered cake was dried in a vacuum. The combined filtrate was concentrated to dryness. The residue was suspended in 1:1 petroleum ether/EtOAc (100 ml) for 30 min. The suspension was filtered and the filter cake was washed with 1:1 petroleum ether/EtOAc (2x50 ml) and dried under vacuum. The combined dried solids were suspended in petroleum ether (200 ml) for 10 minutes, and the solids were collected by filtration. The filtered cake was washed with petroleum ether (100 ml) and then concentrated in vacuo. The combined filtrate was concentrated in vacuo to ~50 mL and then allowed to stand for 2 days. The resulting solids were collected by filtration and the filter cake was washed with 3:2 petroleum ether/EtOAc (2x50 ml). The solids were combined to give 2-chloro-6-(dimethylamino)-3formyl-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide (52 g, 73% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,21 (д, J=0,6 Гц, 1H), 6,28 (д, J=0,6 Гц, 1H), 3,19 (с, 6H), 3,13 (с, 3H), 2,77 (с, 3H); m/z (ЭСИ+) для (CnH^ClN^), 255,9 (M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.21 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H ), 3.13 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); m/z (ESI+) for (CnH^ClN^), 255.9 (M+H) + .
Стадия 3: трет-бутил ил]метил}метилкарбамат (3e) {[6-(диметиламино)-4-(диметилкарбамоил)-3-формилпиридин-2-Step 3: tert-butyl yl]methyl}methylcarbamate (3e) {[6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)-3-formylpyridinium-2-
Смесь из трет-бутилдиметилкарбамата (3,41 г, 23,5 ммоль) и Ν,Ν,Ν,Ν-тетраметилендиамина (3,27 г, 28,2 ммоль) в 135 мл ТГФ охлаждали до -55°C в атмосфере N2. Раствор s-BuLi (1,4М в циклогексане, 20,1 мл, 28,2 ммоль) добавляли, поддерживая температуру раствора <-52°C (внутренняя). Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при -55°C, и потом обрабатывали раствором ZnCl2 (1,9М в 2метилтетрагидрофуране, 14,8 мл, 28,2 ммоль), поддерживая температуру реакции <-52°C. Раствор перемешивали в течение дополнительных 40 мин до -55°C и потом нагревали до комнатной температуры с получением раствора {[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}(хлоридо)цинка (с=0,195М). Чсть предварительно приготовленного раствора цинката (90,2 мл, 17. 6 ммоль) переносили на высушенный в печи 250 мл круглодонный раствор в атмосфере N2 и концентрировали досуха с получением белой пены. Колбу снова заполняли N2. В отдельную колбу загружали 2-хлор-6-(диметиламино)-3-формил-N,Nдиметилпиридин-4-карбоксамид (3,0 г, 10 ммоль), PdCl2(dppf) (0,858 г, 1,17 ммоль), 1,4-диоксан (50 мл) и H2O (0,159 г, 8,8 ммоль). Суспензию переносили канюляцией в колбу, содержащую цинкат, и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 80 мин. РХ-МС анализ показал образование желаемой массы продукта с некоторым оставшимся исходным материалом. Добавляли дополнительную аликвоту раствора {[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}(хлоридо)цинка (2,0 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 20 мин. Никакой дополнительной конверсии не наблюдалось. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили путем добавления насыщенного водного NH4Cl (10 мл) и H2O (20 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин и потом фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (4х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (80 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан. Полученную белую пену растирали с MTBE и концентрировали в вакууме, получая трет-бутил {[6-(диметиламино)-4(диметилкарбамоил)-3-формилпиридин-2-ил]метил}метилкарбамата (3,8 г, 95% выход) в виде светло желтого твердого вещества.A mixture of tert-butyldimethylcarbamate (3.41 g, 23.5 mmol) and N,N,N,N-tetramethylenediamine (3.27 g, 28.2 mmol) in 135 ml THF was cooled to -55°C under N 2 . A solution of s-BuLi (1.4M in cyclohexane, 20.1 mL, 28.2 mmol) was added while maintaining the solution temperature <-52°C (internal). The mixture was stirred for an additional 30 minutes at -55°C, and then treated with a solution of ZnCl 2 (1.9M in 2methyltetrahydrofuran, 14.8 ml, 28.2 mmol), maintaining the reaction temperature <-52°C. The solution was stirred for an additional 40 minutes to -55°C and then warmed to room temperature to obtain a solution of {[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}(chlorido)zinc (c=0.195M). A portion of the pre-prepared zincate solution (90.2 mL, 17.6 mmol) was transferred to an oven-dried 250 mL round bottom solution under N2 and concentrated to dryness to obtain a white foam. The flask was filled again with N2. A separate flask was charged with 2-chloro-6-(dimethylamino)-3-formyl-N,Ndimethylpyridine-4-carboxamide (3.0 g, 10 mmol), PdCl 2 (dppf) (0.858 g, 1.17 mmol), 1,4-dioxane (50 ml) and H2O (0.159 g, 8.8 mmol). The suspension was cannulated into a flask containing zincate, and the mixture was then stirred at 80°C for 80 minutes. X-ray MS analysis indicated the formation of the desired mass of product with some remaining starting material. An additional aliquot of {[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}(chlorido)zinc solution (2.0 mL) was added and the mixture was stirred at 80°C for 20 minutes. No additional conversion was observed. The reaction mixture was cooled to 0°C and quenched by adding saturated aqueous NH 4 Cl (10 ml) and H2O (20 ml). The mixture was stirred at 0°C for 20 minutes and then filtered through a pad of celite. The filtrate was extracted with EtOAc (4x). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (80 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptane. The resulting white foam was triturated with MTBE and concentrated in vacuo to give tert-butyl {[6-(dimethylamino)-4(dimethylcarbamoyl)-3 -formylpyridin-2-yl]methyl}methylcarbamate (3.8 g, 95% yield) as a light yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,71 (с, 2H), 3,15 (с, 6H), 2,99 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 1,33 (д, J=69,8 Гц, 9H); m/z (ЭСИ+) для (C18H28N4O4), 365,3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.15 (s , 6H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (d, J=69.8 Hz, 9H); m/z (ESI+) for (C 18 H 28 N 4 O 4 ), 365.3 (M+H) + .
Стадия 4: трет-бутил {[6-(диметиламино)-4-(диметилкарбамоил)-3-{(E)-[(2-метилпропан-2сульфинил)имино]метил}пиридин-2-ил]метил}метилкарбамат (3fStep 4: tert-butyl {[6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)-3-{(E)-[(2-methylpropan-2sulfinyl)imino]methyl}pyridin-2-yl]methyl}methylcarbamate (3f
К раствору трет-бутил {[6-(диметиламино)-4-(диметилкарбамоил)-3-формилпиридин-2ил]метил}метилкарбамата (3,0 г, 8,0 ммоль) и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (1,2 г, 9,88 ммоль)To a solution of tert-butyl {[6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)-3-formylpyridin-2yl]methyl}methylcarbamate (3.0 g, 8.0 mmol) and (R)-(+)-2- Methyl 2-propanesulfinamide (1.2 g, 9.88 mmol)
- 38 044841 в ТГФ (40 мл) добавляли титана(IV) этоксид (5,63 г, 24,7 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ (50 мл), и гасили путем добавления насыщенного водного NaHCO3 (20 мл). Раствор интенсивно перемешивали в течение 20 мин, а затем фильтровали через слой целита. Целит промывали ДХМ (3х). Объединенный фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэшхроматографии (80 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан) с получением трет-бутил {[6-(диметиламино)-4(диметилкарбамоил)-3-{(E)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}пиридин-2ил]метил}метилкарбамата (3,89 г, 97% выход) в виде бесцветной пены.- 38 044841 titanium(IV) ethoxide (5.63 g, 24.7 mmol) was added to THF (40 ml). The mixture was stirred at 50°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with DCM (50 ml), and quenched by adding saturated aqueous NaHCO 3 (20 ml). The solution was stirred vigorously for 20 minutes and then filtered through a pad of celite. Celite was washed with DCM (3x). The combined filtrate was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (80 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptane) to give tert-butyl {[6-(dimethylamino)-4(dimethylcarbamoyl)-3-{(E)-[(2-methylpropane- 2-sulfinyl)imino]methyl}pyridin-2yl]methyl}methylcarbamate (3.89 g, 97% yield) as a colorless foam.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,39 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,77-4,55 (м, 2H), 3,12 (с, 6H), 2,95 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 1,41 (с, 4H), 1,20 (с, 5H), 1,12 (с, 9H); m/z (ЭСИ+) для (C22H37N5O4S), 468,4 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-th 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.77-4.55 (m, 2H), 3.12 (s, 6H ), 2.95 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.41 (s, 4H), 1.20 (s, 5H), 1.12 (s, 9H); m/z (ESI+) for (C 22 H 37 N 5 O 4 S), 468.4 (M+H)+.
Стадия 5: трет-бутил {[6-(диметиламино)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4ил] метил} метилкарбаматStep 5: tert-butyl {[6-(dimethylamino)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4yl]methyl} methylcarbamate
В круглодонную колбу, вIn a round bottom flask, in
Промежуточное соединение 3 которую загружают трет-бутил {[6-(диметиламино)-4 (диметилкарбамоил)-3-{(E)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}пиридин-2ил]метил}метилкарбамат (3,89, 8,32 ммоль) в атмосфере N2, добавляли ТГФ (42 мл). Смесь охлаждали до 0°C и потом обрабатывали раствором LiBH4 (2,0М в ТГФ, 4,37 мл, 8,73 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и потом добавляли раствор NaOMe (25% в MeOH, 17,1 мл, 74,9 ммоль) при той же температуре. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Анализ ЖХМС показал расход исходного материала с образованием желаемой массы продукта. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным водным NH4Cl и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (80 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептаны) с получением промежуточного соединения 3 (1,7 г, 64% выход) в виде бесцветной пены.Intermediate 3 is loaded with tert-butyl {[6-(dimethylamino)-4(dimethylcarbamoyl)-3-{(E)-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino]methyl}pyridin-2yl]methyl}methylcarbamate ( 3.89, 8.32 mmol) under N2, THF (42 mL) was added. The mixture was cooled to 0°C and then treated with a solution of LiBH4 (2.0 M in THF, 4.37 ml, 8.73 mmol). The mixture was stirred at 0°C for 1 hour, and then a solution of NaOMe (25% in MeOH, 17.1 ml, 74.9 mmol) was added at the same temperature. The reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature and stirred for 16 hours. LCMS analysis indicated consumption of the starting material to form the desired mass of product. The mixture was diluted with DCM and washed with saturated aqueous NH4Cl and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (80 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptanes) to give intermediate 3 (1.7 g, 64% yield) as a colorless foam.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,68 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,23 (с, 2H), 3,06 (с, 6H), 2,86 (с, 3H), 1,36 (м, 9H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C16H24N4O3), 321,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 8.68 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (m, 9H); RX-MS m/z (ESI+) for (C 16 H 24 N 4 O 3 ), 321.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 4: 2-бром-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинIntermediate 4: 2-bromo-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridine
Стадия 1: N'-ацетил-6-бромпиридин-2-карбогидразид (4a)Step 1: N'-acetyl-6-bromopyridine-2-carbohydrazide (4a)
К раствору 6-бромпиридин-2-карбогидразида (1a) (1,5 г, 6,94 ммоль) в ДХМ (23 мл) при 0°C добавляли TEA (1,4 мл, 10,4 ммоль) и ацетилхлорид (0,56 мл, 7,8 ммоль).To a solution of 6-bromopyridine-2-carbohydrazide (1a) (1.5 g, 6.94 mmol) in DCM (23 mL) at 0°C was added TEA (1.4 mL, 10.4 mmol) and acetyl chloride (0 .56 ml, 7.8 mmol).
Полученный в результате раствор перемешивали при 20°C в течение 58 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, 0-100% этилацетат/петролейный эфир) с получением N'-ацетил-6-бромпиридин-2-карбогидразида в виде белого твердого вещества (1,0 г, 56%), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 10,41 (д, J=1,6 Гц, 1H), 10,02 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,97 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 1,92 (с, 3H); m/z (ЭСИ) для (C8H8BrN3O2), 257,9 (M+H)+.The resulting solution was stirred at 20°C for 58 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 0-100% ethyl acetate/petroleum ether) to give N'-acetyl-6-bromopyridine-2- carbohydrazide as a white solid (1.0 g, 56%), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 10.41 (d, J=1.6 Hz, 1H), 10.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.91 ( dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H); m/z (ESI) for (C 8 H 8 BrN 3 O 2 ), 257.9 (M+H)+.
Стадия 2: 2-бром-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинStep 2: 2-bromo-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridine
BrBr
Промежуточное соединение 4Intermediate 4
К раствору N'-ацетил-6-бромпиридин-2-карбогидразида (4a) (240 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (6 мл) и MeCN (6 мл) добавляли TEA (0,78 мл, 5,6 ммоль) и п-толуолсульфонил хлорид (195 мг, 1,0 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 20°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный материал очищали флэш-хроматографией (SiO2, 0-10% метанол/ДХМ) с получением 2- 39 044841 бром-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридина в виде белого твердого вещества (80 мг, 36%).To a solution of N'-acetyl-6-bromopyridine-2-carbohydrazide (4a) (240 mg, 0.93 mmol) in DCM (6 mL) and MeCN (6 mL) was added TEA (0.78 mL, 5.6 mmol ) and p-toluenesulfonyl chloride (195 mg, 1.0 mmol). The resulting solution was stirred at 20°C for 5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting material was purified by flash chromatography (SiO 2 , 0-10% methanol/DCM) to give 2-39 044841 bromo-6-(5-methyl -1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridine as a white solid (80 mg, 36%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,00 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,63 (с, 3H); m/z (ЭСИ) для (C8H6BrN3O), 241,5 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J =8.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); m/z (ESI) for (C 8 H 6 BrN 3 O), 241.5 (M+H)+.
Промежуточное соединение 5: 2-бром-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинIntermediate 5: 2-bromo-6-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridine
Раствор 6-бромпиридин-2-карбогидразинда (1a) (1,0 г, 4,63 ммоль) в HC(OEt)3 (4,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли HC(OEt)3 (4,0 мл). Реакционной смеси давали перемешиваться при 140°C в течение 3 ч, затем при 135°C в течение 16 ч, 150°C в течение 16 ч и 135°C в течение 19 ч. Анализ ЖХМС с минимальным оставшимся исходным материалом с образованием желаемой массы продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, 1:10 EtOAc/петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 5 (400 мг, 38% выход) в виде белого твердого вещества.A solution of 6-bromopyridine-2-carbohydrazide (1a) (1.0 g, 4.63 mmol) in HC(OEt) 3 (4.0 ml) was stirred at 120°C for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature , and HC(OEt) 3 (4.0 ml) was added. The reaction mixture was allowed to stir at 140°C for 3 hours, then at 135°C for 16 hours, 150°C for 16 hours and 135°C for 19 hours. LCMS analysis with minimal starting material remaining to form the desired mass product. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (SiO 2 , 1:10 EtOAc/petroleum ether) to give intermediate 5 (400 mg, 38% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (с, 1H), 8,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,05-7,98 (м, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H); m/z (ЭСИ) для (C^Br^O), 225,8, 227,8 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7 .92 (d, J=8.0 Hz, 1H); m/z (ESI) for (C^Br^O), 225.8, 227.8 (M+H)+.
Промежуточное соединение 6: 2-бром-6-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридинIntermediate 6: 2-bromo-6-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)pyridine
Стадия 1: 6-бром-N'-формилпиридин-2-карбогидразид (6a)Step 1: 6-bromo-N'-formylpyridine-2-carbohydrazide (6a)
Чистую муравьиную кислоту (3,2 г, 69,4 ммоль) добавляли к Ac2O (5,9 г, 57,9 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч и потом охлаждали до комнатной температуры. Добавляли ТГФ (20,0 мл). Раствор переносили к раствору 6-бромпиридин-2-карбогидразинида (1a) (5,0 г, 23,1 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 15°C в течение 3 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток суспендировали в ДХМ (50 мл), и твердые вещества собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж промывали ДХМ (50 мл) и сушили в вакууме с получением 6-бром-№формилпиридин-2-карбогидразида (6a) (3,7 г, 65% выход) в виде белого твердого вещества.Pure formic acid (3.2 g, 69.4 mmol) was added to Ac 2 O (5.9 g, 57.9 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 60°C for 1 hour and then cooled to room temperature. THF (20.0 ml) was added. The solution was transferred to a solution of 6-bromopyridine-2-carbohydrazinide (1a) (5.0 g, 23.1 mmol) in THF (40 ml) at 0°C. The mixture was stirred at 15°C for 3 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was suspended in DCM (50 ml) and the solids were collected by filtration. The filter cake was washed with DCM (50 mL) and dried in vacuo to give 6-bromo-N-formylpyridine-2-carbohydrazide (6a) (3.7 g, 65% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 10,17 (с, 2H), 8,13-8,00 (м, 2H), 7,98-7,90 (м, 1H), 7,86 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H); m/z (ЭСИ) для (C7H6BrN3O2), 245,7 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 10.17 (s, 2H), 8.13-8.00 (m, 2H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.86 ( dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H); m/z (ESI) for (C 7 H 6 BrN 3 O 2 ), 245.7 (M+H)+.
Стадия 2: 2-бром-6-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридинStep 2: 2-bromo-6-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)pyridine
Промежуточное соединение 6Intermediate 6
К раствору 6-бром-N'-формилпиридин-2-карбогидразида (6a) (4,2 г, 17,4 ммоль) в ксилолах (420 мл) добавляли пентасульфид фосфора (2,3 г, 10,4 ммоль). Смесь перемешивали при 140°C в течение 45 мин. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1:1 петролейный эфир/EtOAc). Продукт знову очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1:3 EtOAc/петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 6 (587 мг, 14% выход) в виде белого твердого вещества.To a solution of 6-bromo-N'-formylpyridine-2-carbohydrazide (6a) (4.2 g, 17.4 mmol) in xylenes (420 ml) was added phosphorus pentasulfide (2.3 g, 10.4 mmol). The mixture was stirred at 140°C for 45 minutes. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:1 petroleum ether/EtOAc). The grain product was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:3 EtOAc/petroleum ether) to give intermediate 6 (587 mg, 14% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,75 (с, 1H), 8,32 (дд, J=7,7, 0,9 Гц, 1H), 8,03-7,97 (м, 1H), 7,86 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1H).; m/z (ЭСИ) для (C^Br^S), 243,8 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.32 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.86 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H).; m/z (ESI) for (C^Br^S), 243.8 (M+H)+.
Промежуточное соединение 7: трет-бутил [(6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин4-ил)метил]карбаматIntermediate 7: tert-butyl [(6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin4-yl)methyl]carbamate
Стадия 1: (6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил метансульфонат (7a)Step 1: (6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl methanesulfonate (7a)
- 40 044841- 40 044841
Раствор 6-хлор-4-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (2,0 г, 10,1 ммоль) и TEA (3,1 мг, 30,2 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) в атмосфере N2 охлаждали до 0°C и потом обрабатывали по каплям MsCl (1,73 г, 15,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (150 мл). Смесь промывали H2O (50 мл), насиченим водним NaHCO3 (50 мл), и насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали с получением (6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4c]пиридин-4-uл)метилметансульфоната (2,0 г, 72% выход) в виде серого твердого вещества, m/z (ЭСИ+) для (C9H9ClN2O4S), 276,9 (M+H)+.A solution of 6-chloro-4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (2.0 g, 10.1 mmol) and TEA (3.1 mg , 30.2 mmol) in THF (50.0 ml) under N 2 was cooled to 0°C and then treated dropwise with MsCl (1.73 g, 15.1 mmol). The mixture was stirred at 0°C for 2 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was diluted with EtOAc (150 ml). The mixture was washed with H2O (50 ml), with aqueous NaHCO 3 (50 ml), and brine (2x50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated to give (6-chloro-1-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-4-ul)methylmethanesulfonate (2.0 g, 72% yield) as gray solid, m/z (ESI+) for (C9H9ClN2O4S), 276.9 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(азидометил)-6-хлор-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (7b)Step 2: 4-(azidomethyl)-6-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (7b)
Раствор (6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метилметансульфоната (2,0 г, 7,23 ммоль), 18-краун-6 (191 мг, 0,723 ммоль), и NaN3 (705 мг, 10,8 ммоль) в MeCN (70 мл) перемешивали при 10°C в течение 20 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали с получением 4-(азидометил)-6-хлор-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-c]пиридин-1-она (1,62 г, >99% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества, m/z (ЭСИ+) для (C8H6ClN5O), 223,7 (M+H)+.(6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methylmethanesulfonate solution (2.0 g, 7.23 mmol), 18-crown-6 (191 mg, 0.723 mmol), and NaN 3 (705 mg, 10.8 mmol) in MeCN (70 ml) were stirred at 10°C for 20 hours. RC-MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The reaction mixture was diluted with H 2 O (50 ml) and extracted with EtOAc (2x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated to give 4-(azidomethyl)-6-chloro-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridine -1-one (1.62 g, >99% yield) as a light brown solid, m/z (ESI+) for (C8H6ClN5O), 223.7 (M+H)+.
Стадия 3: 4-(аминометил)-6-хлор-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридuн-1-он (7c)Step 3: 4-(aminomethyl)-6-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (7c)
Раствор 4-(азидометил)-6-хлор-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (1,62 г, 7,23 ммоль) и PPh3 (2,84 мг, 10,8 ммоль) в смеси ТГФ (40,0 мл) и H2O (4,0 мл) перемешивали при 20°C в течение 6 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Добавляли раствор HCl (4,0М в EtOAc, 50 мл), и смесь экстрагировали H2O (2x30 мл). Объединенные водные слои подщелачивали твердым NaHCO3 до pH ~8 с получением водного раствора 4-(аминометил)-6-хлор-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1она (c ~0,12М, 60 мл), который использовали непосредственно для следующей стадии.A solution of 4-(azidomethyl)-6-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (1.62 g, 7.23 mmol) and PPh 3 (2.84 mg, 10.8 mmol) in a mixture of THF (40.0 ml) and H 2 O (4.0 ml) was stirred at 20°C for 6 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. A solution of HCl (4.0M in EtOAc, 50 ml) was added and the mixture was extracted with H 2 O (2x30 ml). The combined aqueous layers were basified with solid NaHCO 3 to pH ~8 to obtain an aqueous solution of 4-(aminomethyl)-6-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1one (c ~0.12M , 60 ml), which was used directly for the next step.
Стадия 4: трет-бутил [(6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]карбаматStep 4: tert-butyl [(6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]carbamate
К раствору 4-(аминометил)-6-хлор-2,3-дигидро-1H-пuрроло[3,4-c]nиридин-1-она (0,12М в водном NaHCO3, 25 мл) добавляли TEA (620 мг, 6,03 ммоль) и ДХМ (10 мл). Смесь охлаждали до 10°C, и добавляли Boc2O (790 мг, 3,62 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 1,5 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Смесь разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали H2O (25 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали. Остаток разбавляли ДХМ (5 мл). Добавляли петролейный эфир (15 мл), и смесь перемешивали при 10°C в течение 15 мин с получением суспензии. Твердые вещества собирали фильтрованием и осадок на фильтре сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 7 (809 мг, 90% выход) в виде почти белого твердого вещества.TEA (620 mg, 6.03 mmol) and DXM (10 ml). The mixture was cooled to 10°C and Boc 2 O (790 mg, 3.62 mmol) was added. The mixture was stirred at 15°C for 1.5 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The mixture was diluted with DCM (50 ml) and washed with H2O (25 ml). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was diluted with DCM (5 ml). Petroleum ether (15 ml) was added and the mixture was stirred at 10°C for 15 minutes to obtain a suspension. The solids were collected by filtration and the filter cake was dried in vacuo to give intermediate 7 (809 mg, 90% yield) as an off-white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,08 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,50 (ш.т., J=6,0 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,34 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (bt, J=6.0 Hz, 1H), 4 .46 (s, 2H), 4.34
- 41 044841 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,40 (с, 9H); m/z (ЭСИ+) для (C13H16ClN3O3), 197,9 (M-Boc+H)+.- 41 044841 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); m/z (ESI+) for (C 13 H 16 ClN 3 O 3 ), 197.9 (M-Boc+H) + .
Промежуточное соединение 8: трет-бутил метил{[6-(1-метилциклопропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]метил}карбаматIntermediate 8: tert-butyl methyl{[6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}carbamate
Стадия 1: этил 3-циано-2-гидрокси-6-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксилат (8a)Step 1: Ethyl 3-cyano-2-hydroxy-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4-carboxylate (8a)
Смесь из 2-цианоацетамида (10,0 г, 119 ммоль) и TEA (12,0 г, 119 ммоль) в EtOH (50 мл) нагревали до 65°C (внутренняя) до тех пор, пока твердые вещества не растворялись, и потом добавляли этил 3-(1метилциклопропил)-3-оксопропаноат (24,6 г, 124 ммоль). Смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. ТСХ анализ (1:10 EtOAc/петролейный эфир) показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до 10°C. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж промывали MTBE (3x10 мл) и сушили в вакууме. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток разбавляли EtOH (10 мл), и добавляли MTBE (30 мл). Полученный в результате осадок собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж промывали EtOH (5 мл) и MTBE (2x10 мл) и сушили в вакууме. Твердые вещества объединяли с получением этил 3-циано-2-гидрокси-6-(1-метилциклопропил)пиридин-4карбоксилата (25,0 г, 85% выход) в виде желтого твердого вещества.A mixture of 2-cyanoacetamide (10.0 g, 119 mmol) and TEA (12.0 g, 119 mmol) in EtOH (50 ml) was heated to 65 °C (internal) until the solids dissolved and then ethyl 3-(1methylcyclopropyl)-3-oxopropanoate (24.6 g, 124 mmol) was added. The mixture was stirred at 65°C for 2 hours. TLC analysis (1:10 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled to 10°C. The resulting precipitate was collected by filtration. The filter cake was washed with MTBE (3x10 ml) and vacuum dried. The filtrate was concentrated to dryness. The residue was diluted with EtOH (10 ml) and MTBE (30 ml) was added. The resulting precipitate was collected by filtration. The filter cake was washed with EtOH (5 ml) and MTBE (2x10 ml) and dried in vacuum. The solids were combined to give ethyl 3-cyano-2-hydroxy-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4carboxylate (25.0 g, 85% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,74 (ш.с., 1H), 6,63 (ш.с., 1H), 4,36 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,45 - 1,27 (м, 6H), 1,16-1,06 (м, 2H), 0,92-0,75 (м, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (b.s., 1H), 6.63 (b.s., 1H), 4.36 (q.v., J=7.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 6H), 1.16-1.06 (m, 2H), 0.92-0.75 (m, 2H).
Стадия 2: этил 2-хлор-3-циано-6-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксилат (8b)Step 2: Ethyl 2-chloro-3-cyano-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4-carboxylate (8b)
К раствору этил 3-циано-2-гидрокси-6-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксилата (24,0 г, 97,5 ммоль) в MeCN (487 мл) по каплям добавляли POCl3 (74,7 г, 487 ммоль) при 30°C. Смесь перемешивали при 65°C в течение 60 ч. ТСХ анализ (EtOAc) показал расходование исходного вещества. Раствор концентрировали для удаления остаточного POCl3. Остаток выливали на лед и подщелачивали NaHCO3 до pH ~8. Смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (1:10 EtOAc/петролейный эфир) с получением этил 2-хлор-3-циано-6-(1-метилциклопропил)пиридин-4карбоксилата (21,9 г, 85% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.To a solution of ethyl 3-cyano-2-hydroxy-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4-carboxylate (24.0 g, 97.5 mmol) in MeCN (487 ml) was added dropwise POCl 3 (74.7 g , 487 mmol) at 30°C. The mixture was stirred at 65°C for 60 hours. TLC analysis (EtOAc) showed consumption of the starting material. The solution was concentrated to remove residual POCl 3 . The residue was poured onto ice and made alkaline with NaHCO 3 to pH ~8. The mixture was extracted with EtOAc (2x100 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (1:10 EtOAc/petroleum ether) to give ethyl 2-chloro-3-cyano-6-(1-methylcyclopropyl)pyridine-4-carboxylate (21.9 g, 85% yield) as light -yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,79 (с, 1H), 4,50 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,55 (с, 3H), 1,50-1,40 (м, 5H), 1,03 (кв., J=3,9 Гц, 2H); m/z (ЭСИ+) для (C13H13ClN2O2), 264,9 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.79 (s, 1H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.50- 1.40 (m, 5H), 1.03 (sq., J=3.9 Hz, 2H); m/z (ESI+) for (C 13 H 13 ClN 2 O 2 ), 264.9 (M+H) + .
Стадия 3: 4-хлор-6-(1-метилциклопропил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (8c)Step 3: 4-chloro-6-(1-methylcyclopropyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (8c)
К раствору этил 2-хлор-3-циано-6-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксилата (2,5 г, 9,44 ммоль) в EtOH (500 мл) добавляли Ni Ренея (2,0 g 34,1 ммоль). Черную смесь перемешивали при 30°C в атмосфере H2 при 30 фунтах на квадратный дюйм в течение 48 ч. ТСХ анализ (1:10 EtOAc/петролейный эфир) показал расходование исходного вещества. Смесь фильтровали через слой целита. Отфильтрованный корж промывали MeOH (250 мл). Объединенный фильтрат концентрировали досуха. Остаток суспендировали в EtOAc (5 мл) в течение 20 мин, и суспензию фильтровали. Отфильтрованный корж промывали EtOAc (2 мл) и сушили в вакууме с получением 4-хлор-6-(1-метилциклопропил)-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-c]пиридин-1-она (1,1 г, 52% выход) в виде серого твердого вещества.Raney's Ni (2.0 g 34, 1 mmol). The black mixture was stirred at 30°C under H 2 at 30 psi for 48 hours. TLC analysis (1:10 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of the starting material. The mixture was filtered through a pad of celite. The filter cake was washed with MeOH (250 ml). The combined filtrate was concentrated to dryness. The residue was suspended in EtOAc (5 ml) for 20 minutes and the suspension was filtered. The filter cake was washed with EtOAc (2 ml) and dried in vacuo to give 4-chloro-6-(1-methylcyclopropyl)-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (1.1 g , 52% yield) as a gray solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (ш.с., 1H), 7,23-7,05 (м, 1H), 4,56-4,34 (м, 2H), 1,55 (ш.с., 3H), 1,391,11 (м, 2H), 0,99-0,66 (м, 2H); m/z (ЭСИ+) для (СцИцС^О), 222,8 (M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.66 (b.s., 1H), 7.23-7.05 (m, 1H), 4.56-4.34 (m, 2H), 1 .55 (b.s., 3H), 1.391.11 (m, 2H), 0.99-0.66 (m, 2H); m/z (ESI+) for (ScIcC^O), 222.8 (M+H) + .
Стадия 4: трет-бутил метил{[6-(1-метилциклопропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4- 42 044841Step 4: tert-butyl methyl{[6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4- 42 044841
с]пиридин-4-ил]метил} карбаматc]pyridin-4-yl]methyl} carbamate
NHN.H.
Промежуточное соединение 8Intermediate 8
Смесь из 4-хлор-6-(1-метилциклопропил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-е]пиридин-1-она (1,0 г, 4,49 ммоль), натрия [(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]ацетата (1,9 г, 8,98 ммоль), NiCl2·диметоксиэтαна (197 мг, 0,898 ммоль), пиридин-2-ил-N-цианоамидина (131 мг, 0,898 ммоль), и иридия(Ш) бис[2-(2,4дифторфенил)-5-метилпиридин-N,C20]-4,40-ди-трет-бутил-2,20-бипиридин гексафторфосфат (22,8 мг, 0,0225 ммоль) в ДМФ (135 мл) откачивали и снова заливали N2 (3х). Смесь облучали двумя пурпурными светодиодными полосами мощностью 72 Вт в потоке (8 мл / мин) при температуре окружающей среды в течение 7 ч с вентиляторным охлаждением. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (5 г SiO2, 30-80% EtOAc/петролейный эфир) с получением промежуточного соединения 8 (856 мг, 58% выход) в виде почти белого твердого вещества.Mixture of 4-chloro-6-(1-methylcyclopropyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-e]pyridin-1-one (1.0 g, 4.49 mmol), sodium [( tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]acetate (1.9 g, 8.98 mmol), NiCl 2 dimethoxyethane (197 mg, 0.898 mmol), pyridin-2-yl-N-cyanoamidine (131 mg, 0.898 mmol) , and iridium(III) bis[2-(2,4difluorophenyl)-5-methylpyridin-N,C 20 ]-4,40-di-tert-butyl-2,20-bipyridine hexafluorophosphate (22.8 mg, 0. 0225 mmol) in DMF (135 ml) was pumped out and N2 (3x) was added again. The mixture was irradiated with two 72 W magenta LED strips in a flow (8 ml/min) at ambient temperature for 7 h with fan cooling. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (5 g SiO 2 , 30-80% EtOAc/petroleum ether) to give intermediate 8 (856 mg, 58% yield) as an off-white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,86 (ш.с., 1H), 7,45 (с, 1H), 4,59-4,40 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 2,84 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,47-1,31 (м, 5H), 1,31-1,10 (м, 6H), 0,86-0,81 (м, 2H); m/z (ЭСИ+) для (C18H25N3O3), 332,1 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.86 (b.s., 1H), 7.45 (s, 1H), 4.59-4.40 (m, 2H), 4.35 ( s, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.47-1.31 (m, 5H), 1.31-1.10 (m, 6H), 0 .86-0.81 (m, 2H); m/z (ESI+) for (C 18 H 25 N 3 O 3 ), 332.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 9: 4-хлор-6-[этил(метил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4е]пиридин-1-онIntermediate 9: 4-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4e]pyridin-1-one
Стадия 1: этил 2-хлор-6-[этил(метил)амино]пиридин-4-карбоксилат (9a)Step 1: Ethyl 2-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]pyridine-4-carboxylate (9a)
Раствор этил 2,6-дихлорпиридин-4-карбоксилата (1,61 г, 7,34 ммоль) и N-метилетанамина (1,30 г, 22,0 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (12 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан) с получением этил 2-хлор-6[этил(метил)амино]пиридин-4-карбоксилата (1,65 г, 93% выход) в виде бесцветного масла.A solution of ethyl 2,6-dichloropyridine-4-carboxylate (1.61 g, 7.34 mmol) and N-methylethanamine (1.30 g, 22.0 mmol) in DMF (3.0 ml) was stirred at 80°C within 3 hours, X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (12 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptane) to give ethyl 2-chloro-6[ethyl(methyl)amino]pyridine-4-carboxylate (1.65 g, 93% yield ) in the form of a colorless oil.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,03 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=0,9 Гц, 1H), 4,39 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,61 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,09 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,19 (т, J=7,1 Гц, 3H); m/z (APCI+) для (CiiHisCINzOz), 243,1 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.03 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.61 (sq., J=7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H); m/z (APCI+) for (CiiHisCINzOz), 243.1 (M+H)+.
Стадия 2: этил 2-хлор-6-[этил(метил)амино]-3-формилпиридин-4-карбоксилат (9b)Step 2: Ethyl 2-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]-3-formylpyridine-4-carboxylate (9b)
К ДМФ (508 мг, 6,95 ммоль), в атмосфере N2, добавляли POC13 (800 мг, 5,22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и потом добавляли раствор этил 2-хлор-6[этил(метил)амино]пиридин-4-карбоксилата (1,65 г, 6,39 ммоль) в ДХМ (25,5 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и гасили, медленно выливая в насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и потом экстрагировали EtOAc (2x80 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэшхроматографии (24 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан) с получением этил 2-хлор-6-[этил(метил)амино]-3формилпиридин-4-карбоксилата (1,51 г, 82% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.To DMF (508 mg, 6.95 mmol), under N 2 atmosphere, was added POC13 (800 mg, 5.22 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, and then a solution of ethyl 2-chloro-6[ethyl(methyl)amino]pyridine-4-carboxylate (1.65 g, 6.39 mmol) in DCM (25.5 ml) was added ). The mixture was stirred at reflux for 20 hours under N2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, and quenched by slowly pouring into saturated aqueous NaHCO 3 solution (100 ml). The mixture was stirred for 10 min and then extracted with EtOAc (2x80 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (24 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptane) to give ethyl 2-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]-3formylpyridine-4-carboxylate (1.51 g, 82% yield ) as a light yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 10,17 (с, 1H) 6,37 (с, 1H) 4,43 (кв., J=7,09 Гц, 2H) 3,67 (ш. д., J=4,03 Гц, 2H) 3,16 (д, J=9,29 Гц, 3H) 1,39 (т, J=7,15 Гц, 3H) 1,23 (т, J=7,09 Гц, 3H); m/z (APCI+) для (С^Н^СМОз), 271,1 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10.17 (s, 1H) 6.37 (s, 1H) 4.43 (sq., J=7.09 Hz, 2H) 3.67 (b.d., J=4.03 Hz, 2H) 3.16 (d, J=9.29 Hz, 3H) 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.23 (t, J=7.09 Hz, 3H); m/z (APCI+) for (C^H^CMO3), 271.1 (M+H)+.
Стадия 3: 4-хлор-6-[этил(метил)амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онStep 3: 4-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
- 43 044841- 43 044841
Смесь из этил 2-хлор-6-[этил(метил)амино]-3-формилпиридин-4-карбоксилата (1,33 г, 4,91 ммоль) и раствора NH3 (7,0 н. в MeOH, 7,01 мл, 49,1 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ (10,0 мл), и добавляли ТФО (5,59 г, 49,1 ммоль) и Et3SiH (1,14 г, 1,57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 9 (823 мг, 74% выход) в виде желтого твердого вещества.A mixture of ethyl 2-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]-3-formylpyridine-4-carboxylate (1.33 g, 4.91 mmol) and NH3 solution (7.0 N in MeOH, 7.01 ml, 49.1 mmol) was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in DCM (10.0 ml) and TFO (5.59 g, 49.1 mmol) and Et 3 SiH (1.14 g, 1.57 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in DCM (100 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted with DCM. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give intermediate 9 (823 mg, 74% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,82 (с, 1H) 6,41 (ш.с., 1H) 4,37 (с, 2H) 3,63 (кв., J=7,09 Гц, 2H) 3,10 (с, 3H) 1,19 (т, J=7,09 Гц, 3H); m/z (APCI+) для (СюН^С^О), 226,1 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.82 (s, 1H) 6.41 (b.s., 1H) 4.37 (s, 2H) 3.63 (sq., J=7.09 Hz , 2H) 3.10 (s, 3H) 1.19 (t, J=7.09 Hz, 3H); m/z (APCI+) for (CuH^C^O), 226.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 10: 4-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-2,3-дигидро-1Hпирроло [3 ,4-с]пиридин- 1 -онIntermediate 10: 4-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: {2-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]пиридин-4-ил}(пиперидин-1-ил)метанон (10a)Step 1: {2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]pyridin-4-yl}(piperidin-1-yl)methanone (10a)
Раствор (2,6-дихлорпиридин-4-ил)(пиперидин-1-ил)метанона (600 мг, 2,32 ммоль) и (2R)-2метилпиролидинила (591 мг, 6,95 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. РХМС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O и экстрагировали ДХМ (3x). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (24 г SiO2, 0-20% EtOAc/гептан) с получением {2-хлор-6[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]пиридин-4-ил}(пиперидин-1-ил)метанона (664 мг, 93% выход).A solution of (2,6-dichloropyridin-4-yl)(piperidin-1-yl)methanone (600 mg, 2.32 mmol) and (2R)-2methylpyrrolidinyl (591 mg, 6.95 mmol) in DMF (1.5 ml) was stirred at 100°C for 16 hours. XMS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H 2 O and extracted with DCM (3x). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (24 g SiO 2 , 0-20% EtOAc/heptane) to give {2-chloro-6[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]pyridin-4-yl}(piperidine -1-yl)methanone (664 mg, 93% yield).
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 6,44 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,21 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,12 (кв., J=7,1 Гц, 1H), 3,72-3,62 (м, 2H), 3,54 (ддд, J=10,5, 7,6, 2,9 Гц, 1H), 3,40-3,28 (м, 2H), 2,10-2,04 (м, 2H), 1,75-1,62 (м, 4H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 1H), 1,21 (д, J=6,3 Гц, 2H); m/z (APCI+) для (C^Cl^O), 308,2 (M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.44 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.12 (sq. , J=7.1 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.54 (ddd, J=10.5, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 3, 40-3.28 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 2H); m/z (APCI+) for (C^Cl^O), 308.2 (M+H)+.
Стадия 2: 2-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3карбальдегид (10b)Step 2: 2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridine-3carbaldehyde (10b)
К раствору ДМФ (473 мг, 6,47 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) добавляли POCl3 (992 мг, 6,47 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, и потом добавляли раствор {2-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1ил]пиридин-4-ил}(пиперидин-1-ил)метанона (664 мг, 2,16 ммоль) в ДХМ (3,0 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха и медленно выливали в насыщенный водный NaHCO3 (30 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (24 г SiO2, 0-40% EtOAc/гептан) с получением 2-хлор-6-[(2R)2-метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3-карбальдегиду (568 мг, 78% выход).To a solution of DMF (473 mg, 6.47 mmol) in DCM (3.0 ml) was added POCl 3 (992 mg, 6.47 mmol). The mixture was stirred for 10 min, and then a solution of {2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1yl]pyridin-4-yl}(piperidin-1-yl)methanone (664 mg, 2.16 mmol) in DCM (3.0 ml). The mixture was stirred at reflux for 15 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The reaction mixture was concentrated to dryness and slowly poured into saturated aqueous NaHCO 3 (30 ml). The mixture was extracted with DCM (3x30 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (24 g SiO 2 , 0-40% EtOAc/heptane) to give 2-chloro-6-[(2R)2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl )pyridine-3-carbaldehyde (568 mg, 78% yield).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,07 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,13-4,65 (м, 1H), 3,68-3,83 (м, 1H), 3,55-3,68 (м, 2H), 3,35-3,55 (м, 1H), 2,98-3,20 (м, 2H), 1,88-2,17 (м, 3H), 1,71-1,83 (м, 2H), 1,55-1,67 (м, 3H), 1,461,55 (м, 1H), 1,31-1,42 (м, 1H), 1,17-1,26 (м, 3H); m/z (APCI+) для (Q^ClN^), 336,1 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.13-4.65 (m, 1H), 3.68-3.83 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.35-3.55 (m, 1H), 2.98-3.20 (m, 2H), 1.88-2.17 ( m, 3H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 3H), 1.461.55 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.17-1.26 (m, 3H); m/z (APCI+) for (Q^ClN^), 336.1 (M+H)+.
Стадия 3: N-[(E)-{2-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3ил}метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид (10c)Step 3: N-[(E)-{2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridin-3yl}methylidene]-2-methylpropane -2-sulfinamide (10c)
- 44 044841- 44 044841
Смесь из 2-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1 -ил]-4-(пиперидин-1 -карбонил)пиридин-3карбальдегида (432 мг, 1,29 ммоль), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (187 мг, 1,54 ммоль), и титана(1У) этоксида (880 мг, 3,86 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) перемешивали при 45°C в течение 16 ч. РХ-МС анализ показал ~25% оставшегося исходного материала. Добавляли дополнительные партии (R)-(+)-2метил-2-пропансульфинамида (62,4 мг, 0,515 ммоль), и титана(IV) этоксида (293 мг, 1,29 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ДХМ и промывали NaHCO3 и насыщенным соленым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением N-[(E)-{2-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1карбонил)пиридин-3-ил}метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (495 мг, 88% выход) в виде белой смолы, которую использовали без дополнительной очистки, m/z (APCI+) для (C21H31ClN4O2S), 440,2 (M+H)+.Mixture of 2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridine-3carbaldehyde (432 mg, 1.29 mmol), (R)-(+ )-2-methyl-2-propanesulfinamide (187 mg, 1.54 mmol), and titanium(1U) ethoxide (880 mg, 3.86 mmol) in THF (10.0 ml) were stirred at 45°C for 16 h. X-ray MS analysis showed ~25% of the remaining starting material. Additional batches of (R)-(+)-2methyl-2-propanesulfinamide (62.4 mg, 0.515 mmol), and titanium(IV) ethoxide (293 mg, 1.29 mmol) were added and the mixture was stirred at 50°C in within 16 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting substance. The reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was diluted with DCM and washed with NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give N-[(E)-{2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1carbonyl)pyridine -3-yl}methylidene]-2-methylpropan-2-sulfinamide (495 mg, 88% yield) as a white gum, which was used without further purification, m/z (APCI+) for (C 21 H 31 ClN 4 O 2 S), 440.2 (M+H)+.
Стадия 4: 4-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онStep 4: 4-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Раствор N-[(E)-{2-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3ил}метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (495 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (15,0 мл) охлаждали до 0°C и потом добавляли раствор LiBH4 (2,0М в ТГФ, 620 мл, 1,24 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, и потом добавляли раствор NaOMe (25% в MeOH, 2,5 мл, 10,1 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (60 мл) и промывали насыщенным водным NH4Cl (60 мл) и насыщенным солевым раствором (60 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (24 г SiO2, 50-100% EtOAc/гептан) с получением промежуточного соединения 10 (199 мг, 70% выход) в виде бесцветной пены.Solution of N-[(E)-{2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridin-3yl}methylidene]-2-methylpropan-2 -sulfinamide (495 mg, 1.13 mmol) in THF (15.0 ml) was cooled to 0°C and then a solution of LiBH 4 (2.0 M in THF, 620 ml, 1.24 mmol) was added. The mixture was stirred at 0°C for 2 hours, and then a solution of NaOMe (25% in MeOH, 2.5 ml, 10.1 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (60 ml) and washed with saturated aqueous NH4Cl (60 ml) and brine (60 ml). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (24 g SiO 2 , 50-100% EtOAc/heptane) to give intermediate 10 (199 mg, 70% yield) as a colorless foam.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,68 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,21-4,14 (м, 1H), 3,58 (ддд, J=10,5, 7,6, 2,8 Гц, 1H), 3,39 (кв., J=8,9 Гц, 1H), 2,13-1,97 (м, 2H), 1,75 (дт, J=5,2, 2,6 Гц, 1H), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 3H). Один атом водорода, как предусматривается, перекрывается пиком воды; m/z (APCI+) для (C12H14ClN3O), 252,3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 6.68 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H ), 3.58 (ddd, J=10.5, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (sq., J=8.9 Hz, 1H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.75 (dt, J=5.2, 2.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H). One hydrogen atom is envisioned to be overlapped by the water peak; m/z (APCI+) for (C12H14ClN 3 O), 252.3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 11: 4-хлор-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-1-онIntermediate 11: 4-chloro-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
Стадия 1: 2-хлор-N,N-диметил-6-[метил(nропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамид (11a) о 1 Step 1: 2-chloro-N,N-dimethyl-6-[methyl(nropan-2-yl)amino]pyridin-4-carboxamide (11a) o 1
Cl 11aCl 11a
Смесь из 2,6-дихлор-N,N-диметилпиридин-4-карбоксамида (30,0 г, 137 ммоль) и N-метилпропан-2амина (50,1 г, 685 ммоль) в MeCN (120 мл) распределяли между тремя герметично закрытыми реакционными сосудами и каждый раз перемешивали при 100°C в течение 60 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакционные смеси объединяли и концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1: 1 EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-хлор-N,N-диметил-6-[метил(пропан-2-ил)амино]пиридин-4карбоксамида (30,5 г, 87% выход) в виде желтого твердого вещества.A mixture of 2,6-dichloro-N,N-dimethylpyridine-4-carboxamide (30.0 g, 137 mmol) and N-methylpropan-2amine (50.1 g, 685 mmol) in MeCN (120 ml) was distributed between three hermetically sealed reaction vessels and stirred each time at 100°C for 60 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The reaction mixtures were combined and concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:1 EtOAc/petroleum ether) to give 2-chloro-N,N-dimethyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridin-4carboxamide (30, 5 g, 87% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,45 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,31 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,82 (п, J=6,8 Гц, 1H), 3,08 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 2,83 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,7 Гц, 6H); m/z (ЭСИ+) для (СпН18СШ3О), 255,9 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 6.45 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.82 (p, J =6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 6H ); m/z (ESI+) for (C p Н18СШ 3 О), 255.9 (M+H)+.
- 45 044841- 45 044841
Стадия 2: 2-хлор-3-формил-N,N-диметил-6-[метил(пропαн-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамид (11b)Step 2: 2-chloro-3-formyl-N,N-dimethyl-6-[methyl(propαn-2-yl)amino]pyridin-4-carboxamide (11b)
ci о Hbci about Hb
К раствору ДМФ (21,9 г, 299 ммоль) в ДХЕ (120 мл) по каплям добавляли POCl3 (45,9 г, 299 ммоль) при 5-15°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и добавляли 2-хлор-N,Nдиметил-6-[метил(пропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамид (25,5 г, 99,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 16 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям к насыщенному водному Na2CO3 (900 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (2x300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5x500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1:1 EtOAc/петролейный эфир) с получением 2-хлор-3-формил-N,N-диметил-6-[метил(пропαн-2ил)амино]пиридин-4-карбоксамида (23,7 г, 84% выход) в виде коричневого твердого вещества.To a solution of DMF (21.9 g, 299 mmol) in DCE (120 ml) POCl 3 (45.9 g, 299 mmol) was added dropwise at 5-15°C. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and 2-chloro-N,Ndimethyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridin-4-carboxamide (25.5 g, 99.7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 65°C for 16 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The reaction mixture was cooled to room temperature and added dropwise to saturated aqueous Na 2 CO 3 (900 ml). The mixture was extracted with DCM (2x300 ml). The combined organic layers were washed with brine (5x500 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:1 EtOAc/petroleum ether) to give 2-chloro-3-formyl-N,N-dimethyl-6-[methyl(propαn-2yl)amino]pyridin-4- carboxamide (23.7 g, 84% yield) as a brown solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 10,19 (с, 1H), 6,25 (ш.с., 1Н), 3,12 (с, 3H), 3,02-2,85 (м, 3H), 2,77 (с, 3H), 1,22 (ш. д., J=6,5 Гц, 6H); m/z (ЭСИ+) для (С^Н^С^Оз), 283,9 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10.19 (s, 1H), 6.25 (br.s., 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 3H ), 2.77 (s, 3H), 1.22 (b.d., J=6.5 Hz, 6H); m/z (ESI+) for (C^H^C^Oz), 283.9 (M+H)+.
Стадия 3: 2-хлор-N,N-диметил-3-{(E)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил} -6[метил(пропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамид (11c)Step 3: 2-chloro-N,N-dimethyl-3-{(E)-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino]methyl}-6[methyl(propan-2-yl)amino]pyridin-4 -carboxamide (11c)
о 11сabout 11c
Смесь из 2-хлор-3-формил-N,N-диметил-6-[метил(пропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксαмида (23,7 г, 83,5 ммоль), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (12,1 г, 100 ммоль), и титана(IV) этоксида (38,1 г, 167 ммоль) в ТГФ (250 мл) перемешивали при 50°C в течение 20 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток перемешивали с насыщенным водным NaHCO3 (300 мл) в течение 30 мин. Смесь фильтровали. Отфильтрованный корж промывали H2O (3x80 мл) и петролейным эфиром (3x50 мл) и сушили в вакууме с получением 2-хлор-N,N-диметил-3-{(E)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}6-[метил(пропан-2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамида (32,3 г, >99% выход) в виде желтого твердого вещества.Mixture of 2-chloro-3-formyl-N,N-dimethyl-6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridin-4-carboxalamide (23.7 g, 83.5 mmol), (R)- (+)-2-methyl-2-propanesulfinamide (12.1 g, 100 mmol), and titanium(IV) ethoxide (38.1 g, 167 mmol) in THF (250 ml) were stirred at 50°C for 20 h. X-ray MS analysis showed the consumption of the starting material with the formation of the mass of the desired product. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was stirred with saturated aqueous NaHCO 3 (300 ml) for 30 minutes. The mixture was filtered. The filter cake was washed with H2O (3x80 ml) and petroleum ether (3x50 ml) and dried in vacuo to give 2-chloro-N,N-dimethyl-3-{(E)-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino] methyl}6-[methyl(propan-2-yl)amino]pyridin-4-carboxamide (32.3 g, >99% yield) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,07 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,36-5,10 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 1,54 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,49 (с, 9H); m/z (ЭСИ+) для (C17H27ClN4O2S), 387,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.36-5.10 (m, 1H), 3.30 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.54 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H); m/z (ESI+) for (C1 7 H2 7 ClN4O2S), 387.2 (M+H)+.
Стадия 4: 4-хлор-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онStep 4: 4-chloro-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
CI Промежуточное соединение 11CI Intermediate 11
Раствор 2-хлор-N,N-диметил-3-{(E)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}-6-[метил(пропан2-ил)амино]пиридин-4-карбоксамида (32,3 г, 83,5 ммоль) в ТГФ (200 мл) охлаждали до 0°C, и добавляли LiBH4 (1,82 г, 83,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Добавляли NaOMe (165 г, 919 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и отфильтрованный корж промывали EtOAc (3x200 мл). Объединенный фильтрат концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ (300 мл) и промывали H2O (500 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (2x300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество суспендировали в смеси ДХМ (50 мл) и петролейного эфира (120 мл) в течение 30 мин. Твердые вещества собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 11 (11,3 г, 56% выход) в виде почти белого твердого вещества.A solution of 2-chloro-N,N-dimethyl-3-{(E)-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino]methyl}-6-[methyl(propan2-yl)amino]pyridin-4-carboxamide ( 32.3 g, 83.5 mmol) in THF (200 ml) was cooled to 0°C and LiBH 4 (1.82 g, 83.5 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. NaOMe (165 g, 919 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filter cake washed with EtOAc (3x200 ml). The combined filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in DCM (300 ml) and washed with H2O (500 ml). The aqueous layer was extracted with DCM (2x300 ml). The combined organic layers were washed with brine (500 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The solid was suspended in a mixture of DCM (50 ml) and petroleum ether (120 ml) for 30 minutes. Solids were collected by filtration. The filter cake was dried under vacuum to provide Intermediate 11 (11.3 g, 56% yield) as an off-white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,19 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,82 (п, J=6,7 Гц, 1H), 4,35 (д, J=1,2 Гц, 2H), 2,88 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,7 Гц, 6H); m/z (ЭСИ+) для (C11H14CIN3O), 239,9 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.19 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.82 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.35 (d , J=1.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+) for (C11H14CIN3O), 239.9 (M+H)+.
Промежуточное соединение 12: 2-бром-6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридинIntermediate 12: 2-bromo-6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
- 46 044841- 46 044841
В колбу загружали N'-[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]-N,N диметилгидразоноформамид (2,0 г, 7,4 ммоль), этиламин (0,5 мл, 333 мг, 7,4 ммоль), уксусную кислоту (3 мл) и MeCN (15 мл, 0,5М). Раствор нагревали в течение 16 ч при 95°C. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и H2O (10 мл). Твердый K2CO3 добавляли до тех пор, пока pH водного слоя не составлял pH ~8. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток суспендировали в EtOAc (0,3 мл) и петролейном эфире (3 мл) в течение 5 мин. Твердые вещества собирали фильтрованием, чтобы получить Промежуточное соединение 12 (1,5 г, 80%) в виде светло-желтого твердого вещества.N'-[(6-bromopyridin-2-yl)carbonyl]-N,N dimethylhydrazonoformamide (2.0 g, 7.4 mmol), ethylamine (0.5 ml, 333 mg, 7.4 mmol) was loaded into the flask. , acetic acid (3 ml) and MeCN (15 ml, 0.5 M). The solution was heated for 16 hours at 95°C. The reaction mixture was diluted with EtOAc (10 ml) and H 2 O (10 ml). Solid K 2 CO 3 was added until the pH of the aqueous layer was pH ~8. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was suspended in EtOAc (0.3 ml) and petroleum ether (3 ml) for 5 min. The solids were collected by filtration to give Intermediate 12 (1.5 g, 80%) as a light yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (с, 1H), 8,19 (дд, J=7,7, 0,9 Гц, 1H), 7,99-7,90 (м, 1H), 7,79 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 4,47 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H); m/z (APCI+) для (C9H9BrN4), 252,7 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.19 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.79 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.47 (sq., J=7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7, 2 Hz, 3H); m/z (APCI+) for (C 9 H 9 BrN 4 ), 252.7 (M+H) + .
Промежуточное соединение 13: 2-бром-6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридинIntermediate 13: 2-bromo-6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
Смесь из N'-[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]-N,N-диметилгидразоноформамида (1b) (29,0 г, 106,8 ммоль) и пропан-1-амина (31,6 г, 534 ммоль) в MeCN (440 мл) и уксусной кислоты (110 мл) перемешивали при 95°C в течение 16 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток загружали в H2O (50 мл) и подщелачивали до pH ~9 1 н. NaOH (~500 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали EtOAc (50 мл) в течение 10 мин, и твердое вещество собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж промывали петролейным эфиром (2x50 мл) и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 13 (21,0 г, 74% выход) в виде желтого твердого вещества.A mixture of N'-[(6-bromopyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylhydrazonoformamide (1b) (29.0 g, 106.8 mmol) and propan-1-amine (31.6 g, 534 mmol) in MeCN (440 ml) and acetic acid (110 ml) were stirred at 95°C for 16 hours. RC-MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was loaded into H 2 O (50 ml) and basified to pH ~9 with 1 N. NaOH (~500 ml). The mixture was extracted with EtOAc (3x150 ml). The combined organic layers were washed with brine (150 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was suspended with EtOAc (50 ml) for 10 min and the solid was collected by filtration. The filter cake was washed with petroleum ether (2x50 ml) and dried in vacuo to give intermediate 13 (21.0 g, 74% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (с, 1H), 8,20 (дд, J=0,7, 7,8 Гц, 1H), 7,98-7,91 (м, 1H), 7,78 (дд, J=0,7, 8,0 Гц, 1H), 4,45-4,36 (м, 2H), 1,77 (сикс, J=7,4 Гц, 2H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C10H11BrN4), 266,7 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.78 (dd, J=0.7, 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 1.77 (six, J=7.4 Hz, 2H ), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+) for (C 10 H 11 BrN 4 ), 266.7 (M+H)+.
Промежуточное соединение 14: 2-бром-6-[4-(пентан-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридинIntermediate 14: 2-bromo-6-[4-(pentan-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine
Смесь из N'-[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]-N,N-диметилгидразоноформамида (1b) (3,10 г, 11,4 ммоль) и пентан-3-амина (2,99 г, 34,4 ммоль) в MeCN (24 мл) и уксусной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°C в течение 16 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Раствор концентрировали досуха. Остаток загружали в EtOAc (100 мл) и промывали с насыщенным водным NaHCO3 (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1: 1 ДХМ/EtOAc) с получением промежуточного соединения 14 (2,3 г, 68% выход) в виде белого твердого вещества.A mixture of N'-[(6-bromopyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylhydrazonoformamide (1b) (3.10 g, 11.4 mmol) and pentan-3-amine (2.99 g, 34 .4 mmol) in MeCN (24 ml) and acetic acid (6 ml) were stirred at 95°C for 16 hours. RC-MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The solution was concentrated to dryness. The residue was taken into EtOAc (100 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO 3 (50 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:1 DCM/EtOAc) to give intermediate 14 (2.3 g, 68% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,92 (с, 1H), 8,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,98-7,92 (м, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,01 (тт, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 1,85 (ддт, J=14,1, 8,5, 7,2 Гц, 4H), 0,73 (т, J=7,4 Гц, 6H); m/z (ЭСИ+) для (C12H15BrN4), 295,0 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7 .78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.01 (tt, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.85 (ddt, J=14.1, 8.5 , 7.2 Hz, 4H), 0.73 (t, J=7.4 Hz, 6H); m/z (ESI+) for (C12H15BrN4), 295.0 (M+H) + .
Промежуточное соединение 15: 2-бром-6-{4-[(2S)-бутан-2-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-ил}пиридинIntermediate 15: 2-bromo-6-{4-[(2S)-butan-2-yl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}pyridine
Смесь из N'-[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]-N,N-диметилгидразоноформамида (1b) (4,40 г, 16,2 ммоль) и (2S)-бутан-2-амина (1,25 г, 17,0 ммоль) в MeCN (100 мл) и уксусной кислоте (25 мл) перемеши- 47 044841 вали при 90°C в течение 16 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Раствор концентрировали досуха. Остаток распределяли между EtOAc (50 мл) и Na2CO3 (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2x30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (120 г SiO2, 1-5% MeOH/EtOAc) с получением промежуточного соединения 15 (3,0 г, 66% выход) в виде светло-желтого масла.A mixture of N'-[(6-bromopyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylhydrazonoformamide (1b) (4.40 g, 16.2 mmol) and (2S)-butan-2-amine (1, 25 g, 17.0 mmol) in MeCN (100 ml) and acetic acid (25 ml) were stirred at 90°C for 16 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The solution was concentrated to dryness. The residue was partitioned between EtOAc (50 ml) and Na2CO3 (50 ml). The organic layer was washed with brine (2x30 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (120 g SiO 2 , 1-5% MeOH/EtOAc) to give intermediate 15 (3.0 g, 66% yield) as a light yellow oil.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,33 (с, 1H), 8,30 (дд, J=7,8, 0,9 Гц, 1H), 7,72-7,67 (м, 1H), 7,53 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1H), 5,42 (г, J=6,9 Гц, 1H), 1,87 (ддкв, J=30,1, 14,1, 7,2 Гц, 2H), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (СцН^Вг^), 282,8 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.33 (s, 1H), 8.30 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m , 1H), 7.53 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 5.42 (g, J=6.9 Hz, 1H), 1.87 (ddq, J=30, 1, 14.1, 7.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+) for (ScH^Br^), 282.8 (M+H)+.
Промежуточное соединение 16: 6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-амин £1 N η2ν ν^Ύ'\Intermediate 16: 6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-amine £1 N η 2 ν ν^Ύ'\
Стадия 1: 6-аминопиридин-2-карбогидразид (16a) н Step 1: 6-aminopyridine-2-carbohydrazide (16a) n
Эк АС .к η2ν ν^^ 'νη2 О 16аEk AS .k η 2 ν ν^^ 'νη 2 O 16a
К раствору метил 6-аминопиридин-2-карбоксилата (100 г, 657 ммоль) в MeOH (1,0L) добавляли N2H4-H2O (69,7 г, 1,18 моль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Образовалось значительное количество белого осадка. ТСХ анализ (1:10 MeOH/ДХМ) показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали. Отфильтрованный корж промывали EtOAc (3x100 мл) и сушили в вакууме с получением 6-аминопиридин-2-карбогидразида (95,4 г, 95% выход) в виде белого твердого вещества.To a solution of methyl 6-aminopyridine-2-carboxylate (100 g, 657 mmol) in MeOH (1.0 L) was added N2H4-H2O (69.7 g, 1.18 mol). The mixture was stirred at reflux for 5 hours. A significant amount of white precipitate formed. TLC analysis (1:10 MeOH/DCM) showed consumption of the starting material. The reaction mixture was filtered. The filter cake was washed with EtOAc (3x100 ml) and dried in vacuo to give 6-aminopyridine-2-carbohydrazide (95.4 g, 95% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,11 (с, 1H), 7,53-7,46 (м, 1H), 7,08 (дд, J=7,3, 0,9 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 6,06 (с, 2H), 4,45 (д, J=4,7 Гц, 2H); m/z (ЭСИ) для (C6H8N4O), 152,8 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.08 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.45 (d, J=4.7 Hz, 2H); m/z (ESI) for (C6H8N4O), 152.8 (M+H)+.
Стадия 2: N'-(6-{(2E)-2-[(диметиламино)метилиден]гидразинкарбонил} пиридин-2-ил)-N,Nдиметилметанимидамид (16b)Step 2: N'-(6-{(2E)-2-[(dimethylamino)methylidene]hydrazinecarbonyl}pyridin-2-yl)-N,Ndimethylmethanimidamide (16b)
Л н \ А АС / Ν^Ν Ν ^^ N N 1 О 1 16bL n \ A AC / Ν^Ν Ν ^^ NN 1 O 1 16b
Смесь из 6-аминопиридин-2-карбогидразида (95,4 г, 627 ммоль) в N,Nдиметилдиметоксиметиламине (500 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. ТСХ анализ (1:10 MeOH/ДХМ) показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток суспендировали в смеси из EtOAc (100 мл) и петролейного эфира (200 мл) при 15°C в течение 5 мин. Твердые вещества собирали фильтрованием, и отфильтрованный корж сушили в вакууме с получением N'-(6-{(2E)-2-[(диметиламино)метилиден]гидразинкарбонил}пиридин-2-ил)-N,N-диметилметанимидамида (156 г, 95% выход) в виде белого твердого вещества.A mixture of 6-aminopyridine-2-carbohydrazide (95.4 g, 627 mmol) in N,Ndimethyldimethoxymethylamine (500 ml) was stirred at reflux for 18 hours. TLC analysis (1:10 MeOH/DCM) showed consumption of the starting material substances. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was suspended in a mixture of EtOAc (100 ml) and petroleum ether (200 ml) at 15°C for 5 minutes. The solids were collected by filtration and the filter cake was dried in vacuo to give N'-(6-{(2E)-2-[(dimethylamino)methylidene]hydrazinecarbonyl}pyridin-2-yl)-N,N-dimethylmethanimidamide (156 g, 95% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,94 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,77 (дд, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 1H), 7,03 (дд, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 2,95 (с, 6H); m/z (ЭСИ) для (C12H18N6O), 263,0 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.94 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 6H); m/z (ESI) for (C12H18N6O), 263.0 (M+H)+.
Стадия 3: 6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-амин |н2мХДу% / Промежуточное соединение 16Step 3: 6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-amine |n 2 mCDu% / Intermediate 16
К раствору N'-(6-{(2E)-2-[(диметиламино)метилиден]гидразинкарбонил} пиридин-2-ил)-N,Nдиметилметанимидамида (100 г, 381 ммоль) в PhMe (800 мл) добавляли пропан-1-амин (113 г, 1,91 моль) и уксусную кислоту (160 г, 2,67 моль). Смесь перемешивали при 90-100°C (внутренняя) в течение 24 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь доводили до pH ~10-11, добавляя 50% водный NaOH и потом промывали H2O. Водный слой экстрагировали 5:1 ДХМ/ТГФ (3x). Объединенные органические слои концентрировали досуха. Остаток концентрировали EtOAc (3x). Твердые вещества суспендировали в 1:2 EtOAc/гептаны в течение 30 мин. Твердые вещества собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 16 (25,6 г, 76% выход) в виде белого твердого вещества.To a solution of N'-(6-{(2E)-2-[(dimethylamino)methylidene]hydrazinecarbonyl}pyridin-2-yl)-N,Ndimethylmethanimidamide (100 g, 381 mmol) in PhMe (800 ml) was added propane-1 -amine (113 g, 1.91 mol) and acetic acid (160 g, 2.67 mol). The mixture was stirred at 90-100°C (internal) for 24 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was brought to pH ~10-11 by adding 50% aqueous NaOH and then washed with H2O. The aqueous layer was extracted with 5:1 DCM/THF (3x). The combined organic layers were concentrated to dryness. The residue was concentrated with EtOAc (3x). The solids were suspended in 1:2 EtOAc/heptanes for 30 min. Solids were collected by filtration. The filter cake was dried under vacuum to provide Intermediate 16 (25.6 g, 76% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,57 (с, 1H), 7,53 - 7,47 (м, 1H), 7,22 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,15 (с, 2H), 4,48 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,67 (г, J=7,4 Гц, 2H), 0,81 (т, J=7,4 Гц, 3H); m/z (ЭСИ) для (C10H13N5), 204,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6 .52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.67 (g, J=7, 4 Hz, 2H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z (ESI) for (C10H13N5), 204.2 (M+H)+.
- 48 044841- 48 044841
Промежуточное соединение 17: 2-бром-6-(5-метил-4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридинIntermediate 17: 2-bromo-6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
Это преобразование проводилось 5 параллельными партиями. Пиридин (20,0 мл) охлаждали на ледяной бане до 0°C. ТФО (950 мг, 8,33 ммоль), пропан-1-амин (1,48 г, 25,0 ммоль), и 2-бром-6-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин (Промежуточное соединение 4) (2,00 г, 8,33 ммоль) добавляли последовательно. Смесь герметично закрывали и перемешивали при 100°C в течение 3,5 дней с добавлением дополнительного количества пропан-1-амина (1,48 г, 25,0 ммоль) к реакционной смеси через 1,5 и 2,5 дня, соответственно. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Параллельные реакции объединяли и концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 0-100% EtOAc/петролейный эфир). Желаемые фракции повторно очищали препаративной ВЭЖХ с колонкой YMC Triart C18 (250x50 мм, размер частиц 7 мкм), которую элюировали 30-70% MeCN/H2O (+0,225% муравьиной кислоты) со скоростью потока 25 мл/мин. Желаемые фракции подщелачивали добавлением насыщенного водного NaHCO3 до pH ~8. Раствор концентрировали для удаления MeCN и потом экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 17 (6,11 г, 52% выход) в виде белого твердого вещества.This transformation was carried out in 5 parallel batches. Pyridine (20.0 ml) was cooled in an ice bath to 0°C. TFO (950 mg, 8.33 mmol), propan-1-amine (1.48 g, 25.0 mmol), and 2-bromo-6-(5-methyl1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine (Intermediate 4) (2.00 g, 8.33 mmol) was added sequentially. The mixture was sealed and stirred at 100°C for 3.5 days with additional propan-1-amine (1.48 g, 25.0 mmol) added to the reaction mixture after 1.5 and 2.5 days, respectively. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. Parallel reactions were combined and concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 0-100% EtOAc/petroleum ether). The desired fractions were re-purified by preparative HPLC with a YMC Triart C18 column (250x50 mm, 7 µm particle size), which was eluted with 30-70% MeCN/H 2 O (+0.225% formic acid) at a flow rate of 25 ml/min. The desired fractions were made alkaline by adding saturated aqueous NaHCO 3 to pH ~8. The solution was concentrated to remove MeCN and then extracted with DCM (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give intermediate 17 (6.11 g, 52% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31-8,24 (м, 1H), 7,70-7,63 (м, 1H), 7,51-7,47 (м, 1H), 4,40-4,32 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 1,86-1,74 (м, 2H), 1,00 (тд, J=7,4, 2,9 Гц, 3H). m/z (ЭСИ+) для (C11H13BrN4), 282,9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.31-8.24 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.00 (td, J=7.4, 2.9 Hz, 3H). m/z (ESI+) for (C 11 H 13 BrN 4 ), 282.9 (M+H) + .
Промежуточное соединение 18: 2-бром-6-(4,5-диэтил-4H-1,2,4-триазол-3-uл)пиридин вгХХл,Intermediate 18: 2-bromo-6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine vgXXl,
Стадия 1: 6-бром-N'-пропаноилпиридин-2-карбогидразидStep 1: 6-bromo-N'-propanoylpyridine-2-carbohydrazide
К перемешиваемой смеси из 6-бромпиридин-2-карбогидразида (промежуточное соединение 1a) (3,00 г, 13,9 ммоль) в ДХМ (46,3 мл) при 0°C добавляли TEA (2,11 г, 20,8 ммоль) и пропаноилхлорид (1,35 г, 15,7 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин, и потом при 20°C в течение 16 ч. ТСХ анализ (1:1 EtOAc/петролейный эфир) показал оставшийся исходный материал. Смесь охлаждали до 0°C, и добавляли дополнительно TEA (2,11 г, 20,8 ммоль) и пропаноилхлорид (1,45 г, 15,7 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин и потом при 20°C в течение 16 ч. ТСХ анализ (1:1 EtOAc/петролейный эфир) показал расходование исходного вещества. Реакцию гасили путем добавления H2O (60 мл) и экстрагировали ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал суспендировали в EtOAc (10 мл) и петролейном эфире (30 мл) в течение 10 мин при 20°C. Твердые вещества собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением 6-бром-№пропаноилпиридин-2-карбогидразида (3,0 г, 79% выход) в виде белого твердого вещества.TEA (2.11 g, 20.8 mmol) and propanoyl chloride (1.35 g, 15.7 mmol). The mixture was stirred at 0°C for 20 minutes, and then at 20°C for 16 hours. TLC analysis (1:1 EtOAc/petroleum ether) showed the remaining starting material. The mixture was cooled to 0°C and additional TEA (2.11 g, 20.8 mmol) and propanoyl chloride (1.45 g, 15.7 mmol) were added. The mixture was stirred at 0°C for 20 minutes and then at 20°C for 16 hours. TLC analysis (1:1 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of the starting material. The reaction was quenched by adding H2O (60 ml) and extracted with DCM (2x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (80 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude material was suspended in EtOAc (10 ml) and petroleum ether (30 ml) for 10 min at 20°C. The solids were collected by filtration and dried under vacuum to give 6-bromo-Npropanoylpyridine-2-carbohydrazide (3.0 g, 79% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,96 (ш.д., J=5,4 Гц, 1H), 8,36 (ш.д., J=5,4 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 7,47-7,70 (м, 1H), 7,65 (дд, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 2,38 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.96 (b.d., J=5.4 Hz, 1H), 8.36 (b.d., J=5.4 Hz, 1H), 8 .10 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.70 (m, 1H), 7.65 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H ), 2.38 (sq., J=7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H).
Стадия 2: 2-бром-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинStep 2: 2-bromo-6-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridine
К перемешиваемому раствору 6-бром-N'-пропаноилпирuдин-2-карбогидразида (3,00 г, 11,0 ммоль) в ДХМ (50,0 мл) и MeCN (50,0 мл) добавляли TEA (6,69 г, 66,2 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (2,31 г, 12,1 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 ч. ТСХ анализ (EtOAc) показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в H2O (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал суспендировали в EtOAc (3 мл) и петролейном эфире (6 мл) при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Твердые вещества собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением 2-бром-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридина (1,34 г, 48% выход) в виде желтого твердого вещества.TEA (6.69 g, 66.2 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (2.31 g, 12.1 mmol). The mixture was stirred at ambient temperature for 60 hours. TLC analysis (EtOAc) showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in H 2 O (50 ml) and extracted with DCM (2x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude material was suspended in EtOAc (3 ml) and petroleum ether (6 ml) at ambient temperature for 30 min. The solids were collected by filtration and dried under vacuum to give 2-bromo-6-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridine (1.34 g, 48% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (дд, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 7,80-7,68 (м, 1H), 7,64 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1H),1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.21 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.80-7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J =8.0, 0.9 Hz, 1H),
- 49 044841- 49 044841
3,00 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,46 (т, J=7,6 Гц, 3H). m/z (ЭСИ+) для (ОДВКзО), 256,0 (M+H)+. Стадия 3: 2-бром-6-(4,5-диэтил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин3.00 (sq., J=7.6 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.6 Hz, 3H). m/z (ESI+) for (ODVKzO), 256.0 (M+H)+. Step 3: 2-bromo-6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
BrBr
Промежуточное соединение 18Intermediate 18
Пиридин (8,0 мл) охлаждали на ледяной бане до 0°C. ТФО (301 мг, 2,64 ммоль), 2-бром-6-(5-этил1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин (670 мг, 2,64 ммоль) и этиламин (476 мг, 10,5 ммоль) добавляли последовательно. Смесь перемешивали при 95°C в течение 20 ч, и потом при 100°C в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) с получением промежуточного соединения 18 (500 мг, 67% выход) в виде желтой смолы.Pyridine (8.0 ml) was cooled in an ice bath to 0°C. TFO (301 mg, 2.64 mmol), 2-bromo-6-(5-ethyl1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridine (670 mg, 2.64 mmol) and ethylamine (476 mg, 10. 5 mmol) were added sequentially. The mixture was stirred at 95°C for 20 hours, and then at 100°C for 7 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:10 MeOH/EtOAc) to give intermediate 18 (500 mg, 67% yield) as a yellow gum.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (дд, J=7,8, 0,9 Гц, 1H), 7,71-7,62 (м, 1H), 7,61-7,37 (м, 1H), 4,47 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,84 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,57-1,34 (м, 6H). m/z (ЭСИ+) для (СцН^Вг^), 280,7 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.28 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.61-7.37 (m, 1H), 4.47 (sq., J=7.1 Hz, 2H), 2.84 (sq., J=7.6 Hz, 2H), 1.57-1.34 (m, 6H). m/z (ESI+) for (ScH^Br^), 280.7 (M+H)+.
Промежуточное соединение 19: трет-бутил метил({6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-1-оксо-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбаматIntermediate 19: tert-butyl methyl({6-[(2R)-2-methylpyridinyl-1-yl]-1-oxo-2,3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl} methyl)carbamate
Стадия 1: трет-бутил ({3-формил-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1карбонил)пиридин-2-ил}метил)метилкарбаматStep 1: tert-butyl ({3-formyl-6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1carbonyl)pyridin-2-yl}methyl)methylcarbamate
РастворSolution
2-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-3 карбальдегида (промежуточное соединение 10b) (600 мг, 1,79 ммоль) и PdCl2(dppf) (261 мг, 0,357 ммоль) в 1,4-диоксане (25,0 мл) барботировали N2 в течение 5 мин и потом нагревали до 80°C. Раствор {[(третбутоксикарбонил)(метил)амино]метил}(хлоридо)цинка (0,158М в ТГФ, 39,6 мл) добавляли при 80°C, и смесь перемешивали в течение дополнительных 35 мин при той же температуре. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Смесь охлаждали до 30°C и фильтровали через целит. Отфильтрованный корж промывали ДХМ (5x10 мл), и фильтрат концентрировали досуха. Остаток объединяли с неочищенным материалом, полученным в ходе параллельной реакции, идентичным образом со 100 мг 2-хлор-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1карбонил)пиридин-3-карбальдегида. Смесь очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1:1 EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил ({3-формил-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-4(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил}метил)метилкарбамата (900 мг, 97% выход) в виде желтой смолы.2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridine-3 carbaldehyde (intermediate 10b) (600 mg, 1.79 mmol) and PdCl 2 (dppf) (261 mg, 0.357 mmol) in 1,4-dioxane (25.0 ml) was bubbled with N2 for 5 min and then heated to 80°C. A solution of {[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}(chlorido)zinc (0.158 M in THF, 39.6 ml) was added at 80°C and the mixture was stirred for an additional 35 min at the same temperature. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material to form the mass of the desired product. The mixture was cooled to 30°C and filtered through celite. The filter cake was washed with DCM (5x10 ml) and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was combined with the crude material obtained from a parallel reaction in an identical manner with 100 mg of 2-chloro-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1carbonyl)pyridine-3-carbaldehyde. The mixture was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:1 EtOAc/petroleum ether) to give tert-butyl ({3-formyl-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4(piperidin- 1-carbonyl)pyridin-2-yl}methyl)methylcarbamate (900 mg, 97% yield) as a yellow resin.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (с, 1H), 6,40-6,06 (м, 1H), 4,91-4,45 (м, 2H), 4,52-3,92 (м, 1H), 3,69-3,47 (м, 3H), 3,21-3,00 (м, 2H), 2,98-2,84 (м, 3H), 2,22-1,82 (м, 3H), 1,83-1,66 (м, 1H), 1,59 (с, 4H), 1,41 (с, 7H), 1,19 (д, J=18,2 Гц, 8H). m/z (ЭСИ+) для (C24H36N4O4), 445,4 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 6.40-6.06 (m, 1H), 4.91-4.45 (m, 2H), 4.52- 3.92 (m, 1H), 3.69-3.47 (m, 3H), 3.21-3.00 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2. 22-1.82 (m, 3H), 1.83-1.66 (m, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.41 (s, 7H), 1.19 (d, J= 18.2 Hz, 8H). m/z (ESI+) for (C 24 H 36 N 4 O 4 ), 445.4 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил метил{[3-{(E)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1 -ил] -4-(пиперидин-1 -карбонил)пиридин-2-ил] метил}карбаматStep 2: tert-butyl methyl{[3-{(E)-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino]methyl}-6-[(2R)-2methylpyrrolidinyl-1 -yl]-4-(piperidin- 1 -carbonyl)pyridin-2-yl]methyl}carbamate
- 50 044841- 50 044841
Смесь из трет-бутил ({3-формил-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1карбонил)пиридин-2-ил}метил)метилкарбамата (1,40 г, 3,15 ммоль), титана(IV) этоксида (1,44 г, 6,30 ммоль), и (S)-(-)-2-метил-2-проnансульфинамидα (573 мг, 4,72 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) перемешивали при 50°C в течение 18 ч. Добавляли дополнительные партии титана(IV) этоксида (359 мг, 1,57 ммоль) и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (115 мг, 0,945 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение дополнительных 20 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества с образованием массы желаемого продукта. Реакцию гасили насыщенным водным Na2CO3 (150 мл) и разбавляли ДХМ (100 мл). Смесь фильтровали через целит, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил метил{[3-{(E)-[(2-метилпропан-2сульфинил)имино]метил}-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2ил]метил}карбамата (1,7 г, >99% выход) в виде желтого твердого вещества, m/z (ЭСИ+) для (C28H45N5O4S), 548,5 (M+H)+.Mixture of tert-butyl ({3-formyl-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1carbonyl)pyridin-2-yl}methyl)methylcarbamate (1.40 g, 3 .15 mmol), titanium(IV) ethoxide (1.44 g, 6.30 mmol), and (S)-(-)-2-methyl-2-pronansulfinamideα (573 mg, 4.72 mmol) in THF ( 50.0 ml) was stirred at 50°C for 18 hours. Additional quantities of titanium(IV) ethoxide (359 mg, 1.57 mmol) and (S)-(-)-2-methyl-2-propanesulfinamide (115 mg, 0.945 mmol), and the mixture was stirred at 50°C for an additional 20 hours. RC-MS analysis showed consumption of the starting material to form the desired product mass. The reaction was quenched with saturated aqueous Na 2 CO 3 (150 ml) and diluted with DCM (100 ml). The mixture was filtered through celite and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (100 ml). The combined organic layers were washed with brine (150 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give tert-butyl methyl{[3-{(E)-[(2-methylpropane-2sulfinyl)imino]methyl}-6-[ (2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1-carbonyl)pyridin-2yl]methyl}carbamate (1.7 g, >99% yield) as a yellow solid, m/z ( ESI+) for (C28H45N5O4S), 548.5 (M+H)+.
Стадия 3: трет-бутил метил({6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Hпирроло [3,4-е]пиридин-4-ил} метил)карбаматStep 3: tert-butyl methyl({6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-e]pyridin-4-yl}methyl )carbamate
К раствору трет-бутил метил{[3-{(E)-[(2-метилпропан-2-сульфинил)имино]метил}-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1-ил]-4-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]метил}карбамата (1,72 g. 3,41 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) при 0°C добавляли LiBH4 (68,6 мг, 3,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. ТСХ анализ показал расходование исходного вещества. Смесь нагревали до температуры окружающей среды, и добавляли раствор NaOMe (30% в MeOH, 6,24 г, 34,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч. РХ-МС анализ показал образование желаемой массы продукта. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в EtOAc (40 мл) и промывали H2O (40 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc) с получением промежуточного соединения 19 (750 мг, 66% выход) в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl methyl{[3-{(E)-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino]methyl}-6-[(2R)-2methylpyrrolidinyl-1-yl]-4-(piperidin-1 -carbonyl)pyridin-2-yl]methyl}carbamate (1.72 g, 3.41 mmol) in THF (20.0 ml) at 0°C was added LiBH 4 (68.6 mg, 3.15 mmol). The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. TLC analysis showed consumption of the starting material. The mixture was warmed to ambient temperature and a solution of NaOMe (30% in MeOH, 6.24 g, 34.6 mmol) was added. The mixture was stirred for 16 hours. X-ray MS analysis showed the formation of the desired mass of product. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in EtOAc (40 ml) and washed with H 2 O (40 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 ml). The combined organic layers were washed with brine (60 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (SiO2, EtOAc) to give intermediate 19 (750 mg, 66% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,04-6,79 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,56-4,43 (м, 2H), 4,43-4,33 (м, 2H), 4,274,16 (м, 1H), 3,58 (ддд, J=2,5, 7,3, 10,0 Гц, 1H), 3,45-3,30 (м, 1H), 3,01-2,91 (м, 3H), 2,17-1,96 (м, 3H), 1,801,72 (м, 1H), 1,53-1,37 (м, 9H), 1,26-1,23 (м, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C19H28N4O3), 361,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.04-6.79 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.43-4 .33 (m, 2H), 4.274.16 (m, 1H), 3.58 (ddd, J=2.5, 7.3, 10.0 Hz, 1H), 3.45-3.30 (m , 1H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.801.72 (m, 1H), 1.53-1.37 (m, 9H ), 1.26-1.23 (m, 3H); m/z (ESI+) for (C19H28N4O3), 361.2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 20: (4R)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-4-(фторметил)-1,3-оксазолидин-2-онIntermediate 20: (4R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-4-(fluoromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one
Стадия 1: метил (4R)-2-оксо-3-(трифенилметил)-1,3-оксазолидин-4-карбоксилатStep 1: Methyl (4R)-2-oxo-3-(triphenylmethyl)-1,3-oxazolidine-4-carboxylate
Раствор метил N-(трифенилметил)-D-серината (90,0 г, 249 ммоль) и TEA (69,8 г, 690 ммоль) в PhMe (1,8 л) добавляли по каплям к раствору трифосгена (69,8 г, 41,5 ммоль) в PhMe (300 мл) в атмосфере N2, поддерживая температуру от -5 до 10°C (внутренняя). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. ТСХ анализ (1:2 EtOAc/петролейный эфир) показал расходование исходного вещества. Реакцию гасили путем добавления по каплям 1 н. HCl (600 мл), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли. Водный слой подщелачивали до pH ~8-9 путем добавления 2 н. NaOH и потом экстрагировали ДХМ/PhMe (1:5, 1,5 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3 (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Твердые вещества суспендировали в EtOAc/петролейном эфире (1:3, 400 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая метил (4R)-2-оксо-3-(трифенилметил)-1,3-оксазолидине-4-карбоксилата (71 г, 74% выход) в виде белого твердого вещества.A solution of methyl N-(triphenylmethyl)-D-serinate (90.0 g, 249 mmol) and TEA (69.8 g, 690 mmol) in PhMe (1.8 L) was added dropwise to a solution of triphosgene (69.8 g , 41.5 mmol) in PhMe (300 ml) under N2, maintaining the temperature at -5 to 10°C (internal). The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. TLC analysis (1:2 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of the starting material. The reaction was quenched by adding dropwise 1 N. HCl (600 ml) and the mixture was stirred for 10 minutes. The layers were separated. The aqueous layer was made alkaline to pH ~8-9 by adding 2N. NaOH and then extracted with DCM/PhMe (1:5, 1.5 L). The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaHCO 3 (500 ml) and brine (500 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The solids were suspended in EtOAc/petroleum ether (1:3, 400 ml) at room temperature for 30 minutes. The solids were collected by filtration and dried in vacuo to give methyl (4R)-2-oxo-3-(triphenylmethyl)-1,3-oxazolidine-4-carboxylate (71 g, 74% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,27 (м, 15H), 4,61-4,50 (м, 1H), 4,50-4,38 (м, 1H), 4,21 (дд, J=3,3,1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.38-7.27 (m, 15H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4 .21 (dd, J=3.3,
- 51 044841- 51 044841
8,9 Гц, 1H), 3,49 (с, 3H).8.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
Стадия 2: (4S)-4-(гидроксиметил)-3-(трифенилметил)-1,3-оксазолидин-2-онStep 2: (4S)-4-(hydroxymethyl)-3-(triphenylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one
PhJh о IPh nAq PhJ h o I Ph nA q
Г онG he
Раствор метил (4R)-2-оксо-3-(трифенилметил)-1,3-оксазолидин-4-карбоксилата (158 г, 409 ммоль) в ТГФ (2,4 л) охлаждали до -65°C (внутренняя), и порциями добавляли LiAlH4 (18,6 г, 490 ммоль), поддерживая температуру ниже -60°C (внутренняя). Смесь перемешивали при -10°C (внутренняя) в течение 1,5 ч. ТСХ анализ (1:2 EtOAc/петролейный эфир) показал расходование исходного вещества. Смесь гасили осторожным добавлением Na2SO4-10H2O до тех пор, пока выделение газа больше не наблюдалось. Суспензию фильтровали через слой целита. Отфильтрованный корж суспендировали в EtOAc (500 мл), перемешивали в течение 10 мин, и потом фильтровали. Этот процесс повторялся 3 раза. Объединенный фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (660 г SiO2, 0-80% EtOAc/петролейного эфира) с получением (4S)-4-(гидроксиметил)-3-(трифенилметил)-1,3оксазолидин-2-она (29,9 г, 20% выход) в виде белого твердого вещества.A solution of methyl (4R)-2-oxo-3-(triphenylmethyl)-1,3-oxazolidine-4-carboxylate (158 g, 409 mmol) in THF (2.4 L) was cooled to -65 °C (internal), and LiAlH 4 (18.6 g, 490 mmol) was added in portions while maintaining the temperature below -60°C (internal). The mixture was stirred at -10°C (internal) for 1.5 hours. TLC analysis (1:2 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of the starting material. The mixture was quenched by careful addition of Na 2 SO 4 -10H 2 O until gas evolution was no longer observed. The suspension was filtered through a layer of celite. The filter cake was suspended in EtOAc (500 ml), stirred for 10 minutes, and then filtered. This process was repeated 3 times. The combined filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (660 g SiO2, 0-80% EtOAc/petroleum ether) to give (4S)-4-(hydroxymethyl)-3-(triphenylmethyl)-1,3oxazolidin-2-one (29.9 g, 20% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,31-7,10 (м, 15H), 4,36-4,12 (м, 2H), 3,73-3,58 (м, 1H), 3,22-2,94 (m,2H).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31-7.10 (m, 15H), 4.36-4.12 (m, 2H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3, 22-2.94 (m,2H).
Стадия 3: (4R)-4-(фторметил)-3-(трифенилметил)-1,3-оксазолидин-2-онStep 3: (4R)-4-(fluoromethyl)-3-(triphenylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one
PhJh о Ιρ^νΑ ( о Г' FPhJ h o Ιρ^νΑ ( o Г' F
Раствор (4S)-4-(гидроксиметил)-3-(трифенилметил)-1,3-оксазолидин-2-она (29,9 г, 83,3 ммоль) и TEA (75,9 г, 750 ммоль) в MeCN (400 мл) охлаждали с помощью бани с ледяной водой до 0°C (внутренняя), и медленно добавляли нонафторбутанесульфонилфторид (75,5 г, 250 ммоль), поддерживая температуру реакции на уровне 5-10°C (внутренняя). Раствор перемешивали при 0°C (внутренняя) в течение 5 мин. ТСХ анализ (1:2 EtOAc/петролейный эфир) показал расходование исходного вещества. Триэтиламина тригидрофторид (40,3 г, 250 ммоль) добавляли по каплям, и раствор перемешивали при 5-10°C (внутренняя) в течение 2 ч. Смесь распределяли между EtOAc (200 мл) и H2O (200 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои промывали с насыщенным водным NaHCO3 (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали петролейным эфиром (200 мл) и EtOAc (100 мл) в течение 2 ч. при температуре окружающей среды, и твердые вещества собирали фильтрованием. Фильтрат концентрировали досуха и очищали флэш-хроматографией (80 г SiO2, 30-50% EtOAc/петролейном эфире). Желаемые фракции концентрировали досуха и объединяли с предварительно выделенным осадком на фильтре, чтобы получить (4R)-4-(фторметил)-3-(трифенилметил)-1,3-оксазолидин-2-он (26,7 г, 89% выход) в виде белого твердого вещества.A solution of (4S)-4-(hydroxymethyl)-3-(triphenylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one (29.9 g, 83.3 mmol) and TEA (75.9 g, 750 mmol) in MeCN (400 ml) was cooled with an ice water bath to 0°C (internal), and nonafluorobutanesulfonyl fluoride (75.5 g, 250 mmol) was added slowly, maintaining the reaction temperature at 5-10°C (internal). The solution was stirred at 0°C (internal) for 5 min. TLC analysis (1:2 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of the starting material. Triethylamine trihydrofluoride (40.3 g, 250 mmol) was added dropwise and the solution was stirred at 5-10°C (internal) for 2 hours. The mixture was partitioned between EtOAc (200 ml) and H2O (200 ml). The aqueous phase was extracted with EtOAc (200 ml). The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaHCO 3 (200 ml) and brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was suspended with petroleum ether (200 ml) and EtOAc (100 ml) for 2 hours at ambient temperature, and the solids were collected by filtration. The filtrate was concentrated to dryness and purified by flash chromatography (80 g SiO 2 , 30-50% EtOAc/petroleum ether). The desired fractions were concentrated to dryness and combined with the pre-isolated filter cake to give (4R)-4-(fluoromethyl)-3-(triphenylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one (26.7 g, 89% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,22 (м, 15H), 4,54-4,46 (м, 1H), 4,41-4,35 (м, 1H), 4,08-3,82 (м, 3H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCI3) δ -231,64 (с, 1F).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.39-7.22 (m, 15H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4 .08-3.82 (m, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCI3) δ -231.64 (s, 1F).
Стадия 4: (4R)-4-(фторметил)-1,3-оксазолидин-2-онStep 4: (4R)-4-(fluoromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one
FF
Суспензию из (4R)-4-(фторметил)-3-(трифенилметил)-1,3-оксазолидин-2-она (26,7 г, 74,0 ммоль) в ДХМ (90,0 мл) охлаждали до 0°C (внутренняя) и по каплям обрабатывали ТФО (90,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ (200 мл), и раствор охлаждали до 0°C (внутренняя) на бане с ледяной водой. Смесь подщелачивали концентрированным водным NH4OH до pH ~9, поддерживая внутреннюю температуру на уровне 5-15°C (внутренняя). Смесь сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали через слой целита. Отфильтрованный корж промывали ДХМ. Объединенный фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэшхроматографии (80 г SiO2, EtOAc) с получением (4R)-4-(фторметил)-3-(трифенилметил)-1,3-оксазолидин2-она (3,86 г, 44% выход) в виде светло-желтого масла.A suspension of (4R)-4-(fluoromethyl)-3-(triphenylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one (26.7 g, 74.0 mmol) in DCM (90.0 ml) was cooled to 0° C (internal) and treated dropwise with TFO (90.0 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in DCM (200 ml) and the solution was cooled to 0°C (internal) in an ice water bath. The mixture was basified with concentrated aqueous NH4OH to pH ~9, maintaining the internal temperature at 5-15°C (internal). The mixture was dried over Na2SO4, filtered and concentrated through a pad of celite. The filter cake was washed with DCM. The combined filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (80 g SiO 2 , EtOAc) to give (4R)-4-(fluoromethyl)-3-(triphenylmethyl)-1,3-oxazolidin2-one (3.86 g, 44% yield) as light yellow oil.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 6,41 (ш.с., 1H), 4,57-4,44 (м, 2H), 4,42-4,31 (м, 1H), 4,29-4,23 (м, 1H), 4,22-4,10 (м, 1H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCI3) δ -229,49 (с, 1F).1H NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 6.41 (b.s., 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4 .29-4.23 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, CDCI3) δ -229.49 (s, 1F).
Стадия 5: (4R)-3-(6-бромпиридин-2-ил)-4-(фторметил)-1,3-оксазолидин-2-онStep 5: (4R)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-4-(fluoromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one
- 52 044841- 52 044841
F Промежуточное соединение 20F Intermediate connection 20
Смесь из (4R)-4-(фторметил)-3-(трифенилметил)-1,3-оксазолидин-2-она (4,70 г, 39,5 ммоль), 2,6дибромпиридина (14,5 г, 61,2 ммоль), и Cs2CO3 (32,1 г, 98,7 ммоль) в 1,4-диоксане (250,0 мл) барботировали N2 в течение 2 мин. Добавляли Pd(OAc)2 (886 мг, 3,95 ммоль) и Xantphos (2,74 г, 4,74 ммоль), и смесь барботировали N2. Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Отфильтрованный корж промывали EtOAc (5x30 мл). Объединенный фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (330 г SiO2, 0-30% EtOAc/петролейного эфира) с получением промежуточного соединения 20 (3,72 г, 34% выход) в виде белого твердого вещества.Mixture of (4R)-4-(fluoromethyl)-3-(triphenylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one (4.70 g, 39.5 mmol), 2,6dibromopyridine (14.5 g, 61. 2 mmol), and Cs 2 CO 3 (32.1 g, 98.7 mmol) in 1,4-dioxane (250.0 ml) was bubbled with N 2 for 2 min. Pd(OAc) 2 (886 mg, 3.95 mmol) and Xantphos (2.74 g, 4.74 mmol) were added and the mixture was bubbled with N 2 . The mixture was stirred at 80°C for 3 hours, cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with EtOAc (5x30 ml). The combined filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (330 g SiO 2 , 0-30% EtOAc/petroleum ether) to give intermediate 20 (3.72 g, 34% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (дд, J=8,3, 0,7 Гц, 1H), 7,75-7,49 (м, 1H), 7,26 (дд, J=7,6, 0,7 Гц, 1H), 5,12-4,98 (м, 1H), 4,96 -4,61 (м, 2H), 4,60-4,48 (м, 2H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCl3) δ -237,04; m/z (ЭСИ+) для (C9H8BrFN2O2), 276,7 (M+H)+; [o]d30=+97,3° (c=1,0, MeOH).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.21 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.75-7.49 (m, 1H), 7.26 (dd, J =7.6, 0.7 Hz, 1H), 5.12-4.98 (m, 1H), 4.96 -4.61 (m, 2H), 4.60-4.48 (m, 2H ); 19 F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -237.04; m/z (ESI+) for (C9H8BrFN2O2), 276.7 (M+H)+; [o]d 30 =+97.3° (c=1.0, MeOH).
Примеры.Examples.
Общие способы.General methods.
Если не указано иное, переменные на схемах имеют такие же значения, как определено в настоящем документе. Упомянутые в настоящем документе амины могут представлять собой защищенные амины, защита которых снимается в стандартных условиях, известных в данной области.Unless otherwise noted, variables in the diagrams have the same meanings as defined herein. The amines mentioned herein may be protected amines that are deprotected under standard conditions known in the art.
Способ A.Method A.
Способ A относится к одной синтетической последовательности для получения соединений формулы I, как показано выше. Что касается способа A, на первой стадии бромирование соединения формулы A-1 (например, этил 2-хлор-3-метилизоникотинат) (J. Med. Chem., 47 (25), 6363-6372; 2004) с использованием N-бромсукцинимид дает соединение формулы A-2. На этой стадии заместитель R3 должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте формулы I или его защищенном варианте. На следующей стадии, соединение формулы A-2 подвергается аммонолизу с аммиаком с образованием соединения 4-хлор-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она, соединения формулы A-3. Соединение формулы A-3 потом подвергается карбонилированию хлорида с использованием моноксида углерода и метанола при палладиевом катализе с последующей защитой с получением сложного эфира формулы A4. На следующей стадии, образование N-оксида соединения формулы A-4 в образование (перекись водорода-мочевина) с последующим хлорированием соединения формулы A-5 с использованием оксихлорида фосфора дает хлорид формулы A-6. Затем за снятием защитной группы карбамата формулы A-6 следует реакция хлорида с R1 (например, амином) следует реакция хлорида с A-7 (например, аминопиридина). Во время этой стадии заместитель R1 должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте Формулы I, или его защищенном варианте. На следующей стадии, восстановление сложноэфирной функциональности в формуле A-7 дает спирт формулы A-8. Активация спиртовой функциональной группы формулы A-8, в виде мезилата (A-9, Y=OSO2CH3) с последующей активацией или:Method A refers to a single synthetic sequence for the preparation of compounds of formula I, as shown above. Regarding method A, the first step is bromination of a compound of formula A-1 (eg ethyl 2-chloro-3-methyl-isonicotinate) (J. Med. Chem., 47 (25), 6363-6372; 2004) using N-bromosuccinimide gives the compound of formula A-2. At this stage, the substituent R 3 must be represented by the same group as in the final product of formula I or a protected variant thereof. In the next step, the compound of formula A-2 undergoes ammonolysis with ammonia to form the compound 4-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one, compound of formula A-3. The compound of formula A-3 then undergoes chloride carbonylation using carbon monoxide and methanol under palladium catalysis, followed by protection to give the ester of formula A4. In the next step, formation of the N-oxide of the compound of formula A-4 to form (hydrogen peroxide-urea) followed by chlorination of the compound of formula A-5 using phosphorus oxychloride produces the chloride of formula A-6. Deprotection of the carbamate of formula A-6 is then followed by reaction of the chloride with R 1 (eg, amine) followed by reaction of the chloride with A-7 (eg, aminopyridine). During this step, the R 1 substituent must be the same group as in the final Formula I product, or a protected variant thereof. In the next step, reduction of the ester functionality in formula A-7 gives the alcohol of formula A-8. Activation of the alcohol functional group of formula A-8, in the form of mesylate (A-9, Y=OSO 2 CH 3 ), followed by activation or:
i) азидированием (A-9, Y=N3) и восстановление азидной функциональности в стандартных условиях с получением первичных аминов (формула A-9, Y=NH2); или же ii) прямым замещением мезилата (формула A-9, Y=OSO2CH3) первичными аминами с получением соответствующих вторичных аминов (формула A-9, Y=N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил), с получением соединения формулы A-9.i) azidation (A-9, Y=N3) and restoration of azide functionality under standard conditions to obtain primary amines (formula A-9, Y=NH 2 ); or ii) direct replacement of the mesylate (Formula A-9, Y=OSO 2 CH 3 ) with primary amines to obtain the corresponding secondary amines (Formula A-9, Y=N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/or alkyl) to obtain a compound of formula A-9.
За защитой функциональной аминогруппы в виде соответствующего трет-бутилкарбамата формулыBehind the protection of the amino functional group is the corresponding tert-butylcarbamate of the formula
- 53 044841- 53 044841
A-9 (Y=N(R8)Boc, R8=H или алкил) следует связывание с бромпиридином формулы A-10 при катализе палладием или медью для получения защищенных пирроло[3,4-с]пиридин-1-онов (R2=CH2N(R8)Boc, R8=H или алкил). Во время этой стадии заместители R4 и (R5)a формулы A-10 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы I, или его защищенном варианте. Затем снятие защиты с карбаматной защитной группы в стандартных условиях дает пирроло[3,4с]пиридин-1-они формулы I (R2=CH2N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил).A-9 (Y=N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl) follows coupling with bromopyridine of formula A-10 under palladium or copper catalysis to produce protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-ones ( R 2 =CH2N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl). During this step, the R 4 and (R 5 )a substituents of Formula A-10 must be the same group as required in the final product of Formula I, or a protected variant thereof. Deprotection of the carbamate protecting group under standard conditions then gives pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one of formula I (R 2 =CH 2 N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/or alkyl).
Способ B.Method B.
Способ B относится к одной синтетической последовательности для получения соединений формулы II, как показано выше. Что касается способа B, на первой стадии бензильного бромирования соединения формулы B-1 (например, этил 2-хлор-3-метилизоникотината) (J. of Med. Chem., 47(25), 6363-6372; 2004) с использованием N-бромсукцинимида дает соединение формулы B-2. На следующей стадии, соединение формулы B-2 подвергается аммонолизу с аммиаком с образованием соединения 4-хлор-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онα, соединения формулы B-3. Соединение формулы B-3 подвергается карбонилированию хлорида с использованием моноксида углерода и метанола при палладиевом катализе с последующей защитой с получением сложного эфира формулы B-4. На следующей стадии, образование N-оксида соединения формулы B-4 в стандартных условиях (перекись водорода-мочевина) с последующим хлорированием соединения формулы B-5 использованием оксихлорида фосфора дает хлорид формулы B-6. Затем за снятием защиты с карбаматзащитной группы соединения формулы B-6 следует реакция хлорида с R1 (например, амином) с получением соединения формулы B-7. На этой стадии заместитель R1 должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте формулы формулы II, или его защищенном варианте. На следующей стадии, восстановление сложноэфирной функциональности формулы B-7 дает спиртовое соединение формулы B-8. Активация спиртовой функциональной группы формулы B-8, в виде мезилата (B-9, Y=OSO2CH3) с последующей либо:Method B refers to a single synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. Regarding Method B, in the first benzyl bromination step of a compound of formula B-1 (e.g. ethyl 2-chloro-3-methylisonicotinate) (J. of Med. Chem., 47(25), 6363-6372; 2004) using N -bromosuccinimide gives the compound of formula B-2. In the next step, the compound of formula B-2 undergoes ammonolysis with ammonia to form the compound 4-chloro-2,3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-oneα, compound of formula B-3. The compound of formula B-3 undergoes chloride carbonylation using carbon monoxide and methanol under palladium catalysis, followed by protection to give the ester of formula B-4. In the next step, formation of the N-oxide of the compound of formula B-4 under standard conditions (hydrogen peroxide-urea) followed by chlorination of the compound of formula B-5 using phosphorus oxychloride produces the chloride of formula B-6. Deprotection of the carbamate protecting group of the compound of Formula B-6 is then followed by reaction of the chloride with R 1 (eg, an amine) to produce the compound of Formula B-7. At this stage, the substituent R 1 must be represented by the same group as in the final product of formula II, or a protected variant thereof. In the next step, reduction of the ester functionality of Formula B-7 produces the alcohol compound of Formula B-8. Activation of the alcohol functionality of formula B-8, as the mesylate (B-9, Y=OSO 2 CH 3 ), followed by either:
i) азидированием (B-9, Y=N3) и восстановлением азидной функциональности в стандартных условиях с получением первичных аминов (формула B-9, Y=NH2); или же ii) прямым замещением мезилата (формула B-9, Y=OSO2CH3) первичными аминами с получением соответствующих вторичных аминов (формула B-9, Y=N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил), с получением соединения формулы B-9.i) azidation (B-9, Y=N 3 ) and restoration of azide functionality under standard conditions to obtain primary amines (formula B-9, Y=NH2); or ii) direct replacement of the mesylate (formula B-9, Y=OSO 2 CH 3 ) with primary amines to obtain the corresponding secondary amines (formula B-9, Y=N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/or alkyl) to obtain the compound of formula B-9.
За защитой амино-функциональной группы в виде соответствующего трет-бутил карбамата формулы В-9 (Y=N(R8)Boc, R8=H или алкил) следует связывание с бромпиридином формулы B-10 ри катализе палладием или медью, для получения защищенных пирроло[3,4-с]пиридин-1-онов (R2=CH2N(R8)Boc, R8=H и/или алкил). На этой стадии заместители R5 и R12 формулы B-10 должны быть представлены той же группой, которая желательна в конечном продукте, формула II, или должны быть представлены той же группой, которая желательна в конечном продукте.Protection of the amino functional group as the corresponding tert-butyl carbamate of formula B-9 (Y=N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl) is followed by coupling with bromopyridine of formula B-10 under palladium or copper catalysis to produce protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-ones (R 2 =CH 2 N(R 8 )Boc, R 8 =H and/or alkyl). At this stage, the R 5 and R 12 substituents of Formula B-10 must be the same group that is desired in the final product, Formula II, or must be represented by the same group that is desired in the final product.
Затем снятие защиты с карбаматной защитной группы в стандартных условиях дает пирроло[3,4с]пиридин-1-оны формула II (R2=CH2N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил).Deprotection of the carbamate protecting group under standard conditions then gives pyrrolo[3,4c]pyridin-1-ones of formula II (R 2 =CH 2 N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/or alkyl).
Получение соединения формулы B-10 можно осуществить гидразинолизом бромпиридинового сложного эфира формулы B-11 (J. of Med. Chem., 60(2), 722-748; 2017) с образованием соединения формулы B-12. Во время этой стадии заместитель R5 формулы B-11 должен быть представлен той же груп- 54 044841 пой, которая желательна в конечном продукте Формулы II или его защищенном варианте. Затем реакция гидразида формулы B-12 с диметилформамид диметилацеталем дает соединение формулы B-13. Конденсация соединения формулы B-13 с амином (например, R12-NH2) дает триазол формулы B-10. На этой стадии заместитель R12 амина должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте Формулы II или его защищенном варианте.The preparation of the compound of formula B-10 can be accomplished by hydrazinolysis of the bromopyridine ester of formula B-11 (J. of Med. Chem., 60(2), 722-748; 2017) to form the compound of formula B-12. During this step, the R 5 substituent of Formula B-11 must be represented by the same moiety that is desired in the final product of Formula II or a protected variant thereof. The hydrazide of formula B-12 is then reacted with dimethylformamide dimethyl acetal to produce the compound of formula B-13. Condensation of the compound of formula B-13 with an amine (eg, R 12 -NH 2 ) gives the triazole of formula B-10. At this stage, the R 12 amine substituent must be represented by the same group as in the final product of Formula II or a protected variant thereof.
Способ C.Method C.
С-3 Формула II S-3 Formula II
Способ C относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы II, как показано выше. Ссылаясь на Способ C, на первой стадии, восстановление сложноэфирной функциональности соединения формулы B-6 дает спиртовое соединение формулы C-1. Затем активация спиртовой функциональной группы формулы C-1 в виде мезилата (C-2, Y=OSO2CH3) сопровождалась либо:Method C refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. Referring to Method C, in the first step, reducing the ester functionality of the compound of formula B-6 gives the alcohol compound of formula C-1. Activation of the alcohol functionality of formula C-1 as the mesylate (C-2, Y=OSO 2 CH 3 ) was then followed by either:
i) азидированием (C-2, Y=N3) и восстановлением азидной функциональности в стандартных условиях с получением первичных аминов (формула C-2, Y=NH2); или же ii) прямым замещением мезилата (формула C-2, Y=OSO2CH3) первичными аминами с получением соответствующих вторичных аминов (формула C-2, Y=N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил), с получением соединения формулы C-2.i) azidation (C-2, Y=N 3 ) and restoration of azide functionality under standard conditions to obtain primary amines (formula C-2, Y=NH 2 ); or ii) direct replacement of the mesylate (formula C-2, Y=OSO 2 CH 3 ) with primary amines to obtain the corresponding secondary amines (formula C-2, Y=N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/or alkyl) to obtain a compound of formula C-2.
Защита амино-функциональной группы, поскольку соответствующий трет-бутилкарбамат дает C-2 (Y=N(R8)Boc, R8=H или алкил, с последующим связыванием с бромпиридином формулы B-10 при катализе палладием или медью с получением обеспечивают защищенные пирроло[3,4-с]пиридин-1-оны формулы C-3 (R2=CH2N(R8)Boc, R8=H или алкил). На этой стадии заместители R5 и R12 формулы B-10 должны быть представлены той же группой, которая желательна в конечном продукте, Формуле II или его защищенном варианте. Затем опосредованное палладием или медью перекрестное сочетание формулы CЗ с аминами, защищенными аминами или алкилтрифторборатами/бороновыми кислотами/боронатами/цинкатами или алкенилбороновыми эфирами с последующим восстановлением или циклопропанированием и последующим снятием защиты с карбаматной защитной группы дает пирроло[3,4с]пиридин-1-оны формулы II (R2=CH2N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил, заместитель R1 должен быть представлен таким же фрагментом, как это желаемо в конечном продукте, Формула II, или его защищенном варианте).Protection of the amino functional group, since the corresponding tert-butylcarbamate gives C-2 (Y=N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl, followed by coupling with bromopyridine of formula B-10 under palladium or copper catalysis to provide protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-ones of formula C-3 (R 2 =CH2N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl) At this stage, the substituents R 5 and R 12 of formula B-10 should be represented by the same group that is desired in the final product, Formula II or a protected variant thereof.Then palladium or copper mediated cross-coupling of formula C3 with amines, protected amines or alkyl trifluoroborates/boronic acids/boronates/zincates or alkenylboronic esters followed by reduction or cyclopropanation and subsequent deprotection of the carbamate protecting group gives pyrrolo[3,4c]pyridin-1-ones of formula II (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/or alkyl, substituent R 1 must be presented in the same fragment as desired in the final product, Formula II, or a protected variant thereof).
Способ D.Method D
Способ D относится к синтетической последовательности получения соединений формулы III, как показано выше. Что касается способа D, на первой стадии сочетание 2,6-дибромпиридина формулы D-1 с оксазолидиноном формулы D-2 при палладиевом катализе дает бромпиридин формулы D-З. На этой стадии заместитель R5 формулы D-1 и заместитель R12 формулы D-2 должны быть представлены одним и тем же фрагментом, который требуется в конечном продукте формулы III или его защищенном варианте. Затем сочетание соединения формулы D-З с соединением формулы B-9 (Y=N(R8)Boc, R8=H или алкил) при палладиевом или медном катализе дает защищенный пирроло[3,4-с]пиридин-1-оны (R2=CH2N(R8) Boc, R8=H или алкил, заместитель R1 должен быть представлен тем же фрагментом, что и желательный в конечном продукте, формула III, или его защищенный вариант). На следующей стадии снятие защиты с карбаматной защитной группы в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-оны Формулы III (R2=CH2N(R8)(R9)Boc, R8 и R9=H и/или алкил).Method D refers to the synthetic sequence for the preparation of compounds of formula III, as shown above. As for Method D, in the first step, the palladium-catalyzed combination of 2,6-dibromopyridine of formula D-1 with oxazolidinone of formula D-2 gives bromopyridine of formula D-3. At this stage, the R 5 substituent of formula D-1 and the R 12 substituent of formula D-2 must be represented by the same moiety that is required in the final product of formula III or a protected variant thereof. Then coupling a compound of formula D-3 with a compound of formula B-9 (Y=N( R8 )Boc, R8 =H or alkyl) under palladium or copper catalysis gives protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-ones (R 2 =CH 2 N(R 8 ) Boc, R 8 =H or alkyl, the substituent R 1 must be the same moiety as desired in the final product, Formula III, or a protected variant thereof). In the next step, deprotection of the carbamate protecting group under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-ones of Formula III (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 )Boc, R 8 and R 9 =H and/or alkyl).
- 55 044841- 55 044841
Способ E.Method E.
Способ E относится к синтетической последовательности получения соединений формулы E-4, как показано выше. Что касается способа Е, на первой стадии защита соединения формулы E-1 (например, 4бром-5-изопропил-Ш-пиразола), тетрагидропиранильной (THP) группой дает пиразол формулы E-2. Во время этой стадии заместитель R12 формулы E-1 должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы E-4 или его защищенном варианте. Затем формула E-2 сочетается с 2,6-дибромпиридином формулы D-1 (например, R5=H или F) с получением бромпиридина формулы E3. На этой стадии заместитель R5 формулы D-1 должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте формулы E-4 или ее защищенном варианте. На следующем этапе сочетание формулы E-3 с соединением формулы B-9 (Y=N(R8)Boc, R8=H или алкил) при палладиевом или медном катализе дает защищенный пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы E-4 (R2=CH2N(R8)Boc, R8=H или алкил). На этой стадии заместитель R1 формулы B-9 и заместитель R5 формулы E-3 должны быть представлены одним и тем же фрагментом, который требуется в конечном продукте формулы E-4 или его защищенном варианте. Затем снятие защиты с защищенного пирроло[3,4-с]пиридин-1-она в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-оны формулы E-4 (R2=CH2N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил).Method E refers to the synthetic sequence for the preparation of compounds of formula E-4 as shown above. As for Method E, in the first step, protection of a compound of formula E-1 (eg, 4bromo-5-isopropyl-III-pyrazole) with a tetrahydropyranyl (THP) group produces a pyrazole of formula E-2. During this step, the R 12 substituent of formula E-1 must be the same group as is required in the final product of formula E-4 or a protected variant thereof. Formula E-2 is then combined with a 2,6-dibromopyridine of Formula D-1 (eg, R 5 =H or F) to produce bromopyridine of Formula E3. At this stage, the R 5 substituent of formula D-1 must be represented by the same group as in the final product of formula E-4 or a protected variant thereof. In the next step, the combination of formula E-3 with a compound of formula B-9 (Y=N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl) under palladium or copper catalysis gives protected pyrrolo[3,4-c]pyridine-1- it has the formula E-4 (R 2 =CH2N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl). At this stage, the R 1 substituent of formula B-9 and the R 5 substituent of formula E-3 must be represented by the same moiety that is required in the final product of formula E-4 or a protected variant thereof. Deprotection of the protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one under standard conditions then gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-ones of formula E-4 (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R9=H and/or alkyl).
Способ F.Method F
Способ F относится к синтетической последовательности получения соединений формулы F-3, как показано выше. Ссылаясь на способ F, на первой стадии связывание соединения формулы B-3 в условиях фотоокислительного катализа (Zuo, et al., Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of α-carboxyl sp3-carbons with aryl halides, Science 2014,345, 437-440) с использованием саркозина (F-1), в качестве источника аминоалкильного радикала дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы F-2. Затем сочетание соединения формулы F-2 с бромпиридиновым соединением формулы B-10, при палладиевом или медном катализе дает защищенный пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы F-3 (R8=Boc). На этой стадии заместители R5 и R12 формулы B-10 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте, формуле F-3, или его защищенный вариант. На следующей стадии снятие защиты с карбаматной защитной группы в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы F-3 при этом R8=H.Method F refers to the synthetic sequence for the preparation of compounds of formula F-3 as shown above. Referring to Method F, the first step involves binding a compound of formula B-3 under photooxidative catalysis conditions (Zuo, et al., Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of α-carboxyl sp 3 -carbons with aryl halides, Science 2014,345, 437 -440) using sarcosine (F-1) as a source of aminoalkyl radical gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula F-2. The combination of the compound of formula F-2 with the bromopyridine compound of formula B-10, under palladium or copper catalysis, then gives the protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula F-3 (R 8 =Boc). At this stage, the R 5 and R 12 substituents of Formula B-10 must be the same group as required in the final product, Formula F-3, or a protected variant thereof. In the next step, deprotection of the carbamate protecting group under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula F-3 with R 8 =H.
Способ G.Method G.
Формула IIFormula II
Способ G относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы II,Method G refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II,
- 56 044841 как показано выше. Ссылаясь на Способ G, на первой стадии реакция нуклеофильного радикального замещения соединения формулы G-1 (например, метил 3-метилизоникотината) карбоновой кислотой (например, R1CO2H) в условиях окислительного декарбоксилирования с нитратом серебра и окислительным агент (персульфат аммония) обеспечивает сложный эфир формулы G-2. Во время этой стадии заместитель R1 карбоновой кислоты должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы II или его защищенном варианте. Затем бромирование с использованием Nбромсукцинимида дает бромид формулы G-3. На следующей стадии аммонолиз бромида формулы G-3 аммиаком дает 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы G-4. Далее, декарбоксилатное радикальное замещение N-Boc-защищенной аминокислотой в окислительных условиях дает бензиловый амин формулы B-9 (Y=N(R8)Boc, R8=H или алкил). На следующей стадии сочетание с бромпиридином формулы B-10 при палладиевом или медном катализе дает защищенные пирроло[3,4-с]пиридин-1-оны формулы II (R2=CH2N(R8)Boc, R8=H или алкил). Затем снятие защиты с карбаматной защитной группы в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-оны Формула II (R2=CH2N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил).- 56 044841 as shown above. Referring to Method G, in the first step, a nucleophilic radical substitution reaction of a compound of Formula G-1 (e.g., methyl 3-methyl-isonicotinate) with a carboxylic acid (e.g., R1CO2H) under oxidative decarboxylation conditions with silver nitrate and an oxidizing agent (ammonium persulfate) provides an ester of formula G-2. During this step, the carboxylic acid substituent R 1 must be the same group as is required in the final product of Formula II or a protected variant thereof. Bromination using Nbromosuccinimide then gives the bromide of formula G-3. In the next step, ammonolysis of the bromide of formula G-3 with ammonia gives 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula G-4. Further, decarboxylate radical substitution with an N-Boc-protected amino acid under oxidative conditions gives the benzyl amine of formula B-9 (Y=N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl). In the next step, combination with bromopyridine of formula B-10 under palladium or copper catalysis gives protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-ones of formula II (R 2 =CH2N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl) . Deprotection of the carbamate protecting group under standard conditions then gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-ones Formula II (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/or alkyl).
Способ H.Method H.
? /-Vr*? /-Vr*
R2 Rl2''^R 2 Rl2''^
Формула IIIFormula III
Способ H относится к синтетической последовательности получения соединений формулы III, как показано выше. Что касается способа Н, на первой стадии оксазолидинон формулы H-2 получают циклизацией метилтритил-D-серината формулы H-1 с использованием трифосгена. Затем восстановление сложного эфира формулы H-2 дает спирт формулы H-3. На следующем этапе либо:Method H refers to the synthetic sequence for the preparation of compounds of formula III as shown above. As for Method H, in the first step, the oxazolidinone of formula H-2 is prepared by cyclization of methyltrityl-D-serinate of formula H-1 using triphosgene. Reduction of the ester of formula H-2 then produces the alcohol of formula H-3. In the next step either:
(i) дезоксифторирование соединения формулы H-3 дает соединение формулы H-4 (W=фторалкил, например, CH2F); или (ii) окисление спирта формулы H-3 до альдегида формулы H-4 (W=CHO) с последующим дифторметилированием дает соединение формулы H-4 (W=CHF2).(i) deoxyfluorination of a compound of formula H-3 gives a compound of formula H-4 (W=fluoroalkyl, eg CH2F); or (ii) oxidation of the alcohol of formula H-3 to the aldehyde of formula H-4 (W=CHO) followed by difluoromethylation to give the compound of formula H-4 (W=CHF 2 ).
Затем снятие защиты с N-тритильной группы формулы H-4 с последующим сочетанием соответствующего оксазолидинона формулы H-5 с 2,6-дибромпиридином формулы D-1 дает бромпиридин формулы D-3. Во время этой стадии заместитель R5 формулы D-1, в которой заместитель R12 формулы H-5, должен быть представлен тем же фрагментом, что и желательный в конечном продукте Формулы III или его защищенном варианте. Затем связывание соединения формулы D-3 с соединением формулы B-9 (заместитель R1 должен быть представлен тем же фрагментом, что и желаемый в конечном продукте Формулы III или его защищенном варианте, Y=N(R8)Boc, R8=H или алкил) при катализе палладием или медью обеспечивает защищенный пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы III (R2=CH2N(R8)Boc, R8=H или алкил, R12=CH2F или CHF2). На последней стадии, снятие карбаматной защитной группы в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы III (R2=CH2N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил).Next, deprotection of the N-trityl group of formula H-4 followed by coupling of the corresponding oxazolidinone of formula H-5 with a 2,6-dibromopyridine of formula D-1 gives the bromopyridine of formula D-3. During this step, the R 5 substituent of formula D-1, in which the R 12 substituent of formula H-5, must be present at the same moiety as desired in the final product of Formula III or a protected variant thereof. Then coupling the compound of Formula D-3 to the compound of Formula B-9 (substituent R1 must be the same moiety as desired in the final product of Formula III or a protected variant thereof, Y=N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl) when catalyzed by palladium or copper provides the protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula III (R 2 =CH2N(R 8 )Boc, R8=H or alkyl, R 12 =CH2F or CHF2). At the last stage, removal of the carbamate protecting group under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula III (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/ or alkyl).
Способ I.Method I.
Способ I относится к синтетической последовательности получения соединений формулы I-5, какMethod I refers to the synthetic sequence for the preparation of compounds of formula I-5, as
- 57 044841 показано выше. Что касается способа I, на первой стадии гидразинолиз 2-бром-6-фторпиридина формулы I-1 дает соединение формулы I-2. На следующей стадии диазотирование гидразина формулы I-2 дает азид формулы I-3. Затем циклоприсоединение азида формулы I-3 к алкину дает 1,2,3-триазол формулы I4. Во время этой стадии заместитель R12 алкина должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте формулы I-5 или его защищенном варианте. На следующей стадии связывание соединения формулы I-4 с B-9 (Y=N(R8)Boc, R8=H или алкил, заместитель R1 должен быть представлен тем же фрагментом, что и желательный в конечном продукте, формула I-5, или его защищенный вариант) при палладиевом катализе обеспечивает защищенный пирроло[3,4-е]пиридин-1-он формулы I-5. Затем снятие защиты с карбаматной защитной группы в стандартных условиях дает пирроло[3,4-е]пиридин-1-он формулы I-5 (R2=CH2N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил).- 57 044841 shown above. Regarding Method I, in the first step, hydrazinolysis of 2-bromo-6-fluoropyridine of formula I-1 gives the compound of formula I-2. In the next step, diazotization of the hydrazine of formula I-2 gives the azide of formula I-3. Cycloaddition of an azide of formula I-3 to an alkyne then produces a 1,2,3-triazole of formula I4. During this step, the R 12 alkyne substituent must be the same group as in the final product of Formula I-5 or a protected variant thereof. In the next step, the coupling of the compound of formula I-4 with B-9 (Y=N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl, the substituent R1 must be the same moiety as desired in the final product, formula I-5 , or a protected variant thereof) under palladium catalysis provides the protected pyrrolo[3,4-e]pyridin-1-one of formula I-5. Deprotection of the carbamate protecting group under standard conditions then gives pyrrolo[3,4-e]pyridin-1-one of formula I-5 (R 2 =CH 2 N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 = H and/or alkyl).
Способ J.Method J
Способ J относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы III, как показано выше. Ссылаясь на способ J, на первой стадии радикальное гидроксиметилирование соединения формулы G-4 с использованием метанола и персульфата аммония дает соединение формулы B-9 (Y=OH). Во время этой стадии заместитель R1 формулы G-4 должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы III или его защищенном варианте.Method J refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula III, as shown above. Referring to Method J, in the first step, radical hydroxymethylation of the compound of formula G-4 using methanol and ammonium persulfate gives the compound of formula B-9 (Y=OH). During this step, the R 1 substituent of formula G-4 must be represented by the same group that is required in the final product of formula III or a protected variant thereof.
Затем активация функциональной группы спирта в виде мезилата (B-9, Y=OSO2CH3) сопровождается азидированием (B-9, Y=N3) и восстановлением функциональной группы азида в стандартных условиях с получением первичных аминов (B-9, Y=NH2). На следующей стадии защита функциональной аминогруппы в виде соответствующего трет-бутилкарбамата дает B-9 (Y=N(R8)Boc, R8=H). Следующий, сочетание соединения формулы D-3 с B-9 при палладиевом или медном катализе дает защищенный пирроло[3,4-е]пиридин-1-он формулы III (R2=CH2N(R8)Boc, R8=H. Заместитель R12 должен быть представлен тем же фрагментом, что и в конечном продукте Формулы III или его защищенном варианте). На последней стадии снятие защиты с карбаматной защитной группы в стандартных условиях дает пирроло[3,4е]пиридин-1-он формулы III (R2=CH2N(R8)(R9), R8 и R9=H).Then activation of the alcohol functional group in the form of mesylate (B-9, Y=OSO 2 CH 3 ) is accompanied by azidation (B-9, Y=N 3 ) and reduction of the azide functional group under standard conditions to obtain primary amines (B-9, Y =NH 2 ). In the next step, protection of the amino functionality as the corresponding tert-butyl carbamate gives B-9 (Y=N(R 8 )Boc, R 8 =H). Next, the combination of a compound of formula D-3 with B-9 under palladium or copper catalysis gives the protected pyrrolo[3,4-e]pyridin-1-one of formula III (R 2 =CH2N(R 8 )Boc, R 8 =H. Substituent R 12 must be represented by the same fragment as in the final product of Formula III or a protected version thereof). In the last step, deprotection of the carbamate protecting group under standard conditions gives pyrrolo[3,4e]pyridin-1-one of formula III (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H).
Способ K.Method K.
Способ K относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы III, как показано выше. Что касается способа K, на первой стадии конденсация 2-цианоацетамида формулы K-1 с оксалатным эфиром формулы K-2 дает гидроксипиридин формулы K-3 (Z=OH). Во время этой стадии заместитель R1 формулы K-2 должен быть представлен той же группой, которая желательна в конечном продукте Формулы III или его защищенном варианте. На следующем этапе хлорирование в стандартных условиях (POC13) дает хлорпиридин формулы K-3 (Z=Cl). Затем связывание хлорпиридина формулы K-3 (Z=Cl) в условиях фотоокислительного катализа (Zuo, et al., Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of α-carboxyl sp3-carbons with aryl halides, Science 2014,345, 437-440) с использованием саркозина в качестве источника аминоалкильного радикала, дает бензиламин формулы K-4 Y=N(CH3)Boc)]. На следующем этапе восстановление цианогруппы и сопутствующая циклизация дает 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он формулы B-9 (Y=N(CH3)Boc). Далее, сообщение соединения формулы D-3 с B-9 (Y=N(CH3)Boc) при катализировании палладием или медью обеспечивает защищенный пирроло[3,4-c]пиридин-1-он формулы III (R2=CH2N(CH3)Boc, заместители R5 и R12 должны быть представленными таким же фрагментом, как желательно в конечном продукте, Формула III, или его защищенном варианте). На конечной стадии, снятие карбаматной защитной группы в стандартных условиях дает пирроло[3,4-c]пиридин-1-он формулы III (R2=CH2N(CH3)H.Method K refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula III, as shown above. As for Method K, the first step is the condensation of 2-cyanoacetamide of formula K-1 with an oxalate ester of formula K-2 to produce hydroxypyridine of formula K-3 (Z=OH). During this step, the R 1 substituent of Formula K-2 must be represented by the same group that is desired in the final product of Formula III or a protected variant thereof. In the next step, chlorination under standard conditions (POC13) gives chloropyridine of formula K-3 (Z=Cl). Then binding of chloropyridine of formula K-3 (Z=Cl) under conditions of photooxidative catalysis (Zuo, et al., Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of α-carboxyl sp 3 -carbons with aryl halides, Science 2014,345, 437-440 ) using sarcosine as a source of aminoalkyl radical, gives benzylamine of formula K-4 Y=N(CH3)Boc)]. In the next step, reduction of the cyano group and concomitant cyclization gives 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula B-9 (Y=N(CH3)Boc). Further, the communication of the compound of formula D-3 with B-9 (Y=N(CH3)Boc) when catalyzed by palladium or copper is provided by the protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula III (R 2 =CH2N(CH 3 )Boc, the substituents R 5 and R 12 must be present in the same moiety as desired in the final product, Formula III, or a protected variant thereof). At the final stage, removal of the carbamate protecting group under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula III (R 2 =CH 2 N(CH 3 )H.
- 58 044841- 58 044841
Способ L.Method L.
Способ L относится к синтетической последовательности получения соединений формулы L-5, как показано выше. Ссылаясь на способ L, а первой стадии защита лактама формулы F-2 карбаматной защитной группой с использованием ди-трет-бутилдикарбоната и 4-диметиламинопиридина дает соединение формулы L-1. Затем трифторметилирование соединения формулы L-1 с использованием трифторметансульфината цинка и трет-бутилгидропероксида дает смесь из 6-(трифторметил)-1,3-дигидро-2Hпирроло[3,4-c]пиридинα формулы L-2 и 7-(трифторметил)-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-c]пиридина формулы L-3. После разделения с помощью колоночной хроматографии полное снятие защиты с карбаматзащитных групп формулы L-2 в кислых условиях (TFA) с последующей селективной защитой бензиламинной функциональной группы карбаматной защитной группой, с использованием ди-третбутилдикарбоната и триметиламина получают трифторметиллактам формулы L-4. На следующей стадии сочетание соединения формулы L-4 с соединением формулы B-10 при палладиевом катализе дает защищенный пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы L-5 (R8=Boc). Во время этой стадии заместители R5 и R12 формулы B-10 должны быть представлены одним и тем же фрагментом, который требуется в конечном продукте, Формула L-5, или его защищенном варианте. На последней стадии снятие защиты с карбаматной защитной группы в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы L-5 (R8=H).Method L refers to the synthetic sequence for the preparation of compounds of formula L-5 as shown above. Referring to Method L, the first step of protecting the lactam of formula F-2 with a carbamate protecting group using di-tert-butyl dicarbonate and 4-dimethylaminopyridine gives the compound of formula L-1. Trifluoromethylation of the compound of formula L-1 using zinc trifluoromethanesulfinate and tert-butyl hydroperoxide then gives a mixture of 6-(trifluoromethyl)-1,3-dihydro-2Hpyrrolo[3,4-c]pyridinα of formula L-2 and 7-(trifluoromethyl)- 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine of formula L-3. After separation by column chromatography, complete deprotection of the carbamate protecting groups of formula L-2 under acidic conditions (TFA) followed by selective protection of the benzylamine functionality with a carbamate protecting group using di-tert-butyl dicarbonate and trimethylamine gives the trifluoromethyl lactam of formula L-4. In the next step, palladium-catalyzed coupling of a compound of formula L-4 with a compound of formula B-10 gives the protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula L-5 (R 8 =Boc). During this step, the R 5 and R 12 substituents of Formula B-10 must be present at the same moiety as required in the final product, Formula L-5, or a protected variant thereof. In the final step, deprotection of the carbamate protecting group under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula L-5 (R 8 =H).
Способ M.Method M.
Способ M относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы III, как показано выше. Ссылаясь на способ M, на первой стадии связывание соединения формулы D-3 с соединением формулы C-2 (Y=N(R8)Boc, R8=H или алкил) при палладиевом или медном катализе обеспечивает защищенный пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы M-1 (R2=CH2N(R8)Boc, R8=H или алкил). На этой стадии заместители R5 и R12 формулы D-3 должны быть представлены одним и тем же фрагментом, который требуется в конечном продукте, формула III или его защищенном варианте. Затем опосредованное палладием или медью перекрестное сочетание формулы M-1 или с аминами, замещенными аминами или алкилтрифторборатами/бороновыми кислотами/боронатами/цинкатами или сложными эфирами бороновых кислот с последующим восстановлением или циклопропанированием, и дальнейшим снятием карбаматной защитной группы дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы III, где R1 заместитель должен быть представленным таким же фрагментом, как это желательно в конечном продукте, формула III, или его защищенном варианте (R2=CH2N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил).Method M refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula III, as shown above. Referring to Method M, in the first step, coupling of a compound of formula D-3 with a compound of formula C-2 (Y=N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl) under palladium or copper catalysis provides protected pyrrolo[3,4- c]pyridin-1-one of formula M-1 (R 2 =CH2N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl). At this stage, the R 5 and R 12 substituents of Formula D-3 must be represented by the same moiety as required in the final product, Formula III or a protected variant thereof. Palladium or copper mediated cross-coupling of formula M-1 or with amines, substituted amines or alkyl trifluoroborates/boronic acids/boronates/zincates or boronic acid esters, followed by reduction or cyclopropanation, and further carbamate deprotection then gives pyrrolo[3,4- c]pyridin-1-one of formula III, wherein R 1 substituent must be the same moiety as desired in the final product, formula III, or a protected variant thereof (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/or alkyl).
Способ N.Method N.
Способ N относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы III, как показано выше. Что касается способа N, на первой стадии опосредованное палладием или медью перекрестное связывание между соединением формулы C-2 (Y=N(R8)Boc, R=H или алкил) и или аминами, защищенными аминами или алкилтрифторборатами/бороновые кислоты/боронаты/цинкаты или алкенилбороновые эфиры с последующим восстановлением или циклопропанированием дают соединение формулы B-9. Во время этой стадии заместитель R1 формулы B-9 должен быть представлен той же группой, которая желательна в конечном продукте формулы III или его защищенном варианте. На следующей стадии сочетание формулы D-3 с соединением формулы B-9 при палладиевом или медном катализеMethod N refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula III, as shown above. As for Method N, in the first step, palladium or copper mediated cross-coupling between a compound of formula C-2 (Y=N(R 8 )Boc, R=H or alkyl) and or amines protected by amines or alkyl trifluoroborates/boronic acids/boronates/ zincates or alkenylboronic ethers followed by reduction or cyclopropanation give the compound of formula B-9. During this step, the R 1 substituent of Formula B-9 must be represented by the same group that is desired in the final product of Formula III or a protected variant thereof. In the next step, the combination of formula D-3 with a compound of formula B-9 under palladium or copper catalysis
- 59 044841 с последующим снятием защиты с карбаматной защитной группы дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы III (R2=CH2N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил). Во время этой стадии заместители R5 и R12 формулы- 59 044841 followed by deprotection of the carbamate protecting group gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula III (R 2 =CH 2 N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/or alkyl). During this step, the substituents R 5 and R 12 of the formula
D-3 должны быть представлены одним и тем же фрагментом, который требуется в конечном продукте формулы III или его защищенном варианте.D-3 must be the same moiety as required in the final product of Formula III or a protected variant thereof.
Способ O.Method O.
0-6 в-9 в-ю0-6 in-9 in-th
Формула IIFormula II
Способ O относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы II, как показано выше. Ссылаясь на способ O, на первой стадии перекрестное связывание или нуклеофильное ароматическое замещение между необходимым партнером связывания или амином (или его защищенной версией) и дихлорпиридином формулы O-1 (V=N(CH3)2, или OH, или пиперидин, или OMe) дает O-2 (R1=NR6R7 или алкил). Формилирование O-2 затем дает альдегид O-3. Последующая конденсация с сульфинамидом Эллмана дает соединение формулы O-4. Последующее восстановление давало соединение формулы O-5. Карбонилирование хлорида формулы O-5 с использованием монооксида углерода и метанола при палладиевом катализе дает сложный эфир формулы O-6. Восстановление сложного эфира формулы O-6 дает бензиловый спирт B-9 (Y=OH). Активация спиртовой функциональности дает мезилат (B-9, Y=OSO2CH3). На следующей стадии либо:Method O refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. Referring to Method O, the first step is cross-coupling or nucleophilic aromatic substitution between the desired coupling partner or amine (or a protected version thereof) and a dichloropyridine of formula O-1 (V=N(CH 3 ) 2 or OH or piperidine or OMe ) gives O-2 (R1=NR 6 R 7 or alkyl). Formylation of O-2 then produces the aldehyde O-3. Subsequent condensation with Ellman's sulfinamide gives the compound of formula O-4. Subsequent reduction gave the compound of formula O-5. Carbonylation of the chloride of formula O-5 using carbon monoxide and methanol under palladium catalysis gives the ester of formula O-6. Reduction of the ester of formula O-6 gives benzyl alcohol B-9 (Y=OH). Activation of the alcohol functionality produces mesylate (B-9, Y=OSO 2 CH 3 ). At the next stage either:
i) азидирование (B-9, Y=N3) и снижение функциональности азида по стандарту условия для получения первичных аминов (формула B-9, Y=NH2); или же ii) прямое замещение мезилата (формула B-9, Y=OSO2CH3) на первичные амины с получением соответствующих вторичных аминов (формула B-9, Y=N(R8)(R9), R8 и R9=H и/или алкил) с получением соединения формулы B-9.i) azidation (B-9, Y=N 3 ) and defunctionalization of the azide according to the standard condition for the production of primary amines (formula B-9, Y=NH 2 ); or ii) direct replacement of the mesylate (formula B-9, Y=OSO 2 CH 3 ) with primary amines to give the corresponding secondary amines (formula B-9, Y=N(R 8 )(R 9 ), R 8 and R 9 =H and/or alkyl) to obtain a compound of formula B-9.
Защита функциональности аминогруппы в виде соответствующего трет-бутилкарбамата, B-9 (Y=N(R8)Boc), с последующим сочетанием с бромпиридинтриазолом B-10 при палладиевом или медном катализе дает защищенные пирроло[3,4-с]пиридин-1-они формулы II (R2=CH2N(R8)Boc, R8=H или алкил, R1=N(R6)(R7) или алкил). На этой стадии заместитель R12 формулы B-10 должен быть представлен той же группой, которая желательна в конечном продукте Формулы II или его защищенном варианте. Отщепление защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-оны формулы II (R2=CH2N(R8)(R9), R1=N(R6)(R7) или алкил).Protecting the amino functionality as the corresponding tert-butyl carbamate, B-9 (Y=N(R 8 )Boc), followed by coupling with bromopyridine triazole B-10 under palladium or copper catalysis yields protected pyrrolo[3,4-c]pyridine-1 -they are of formula II (R 2 =CH2N(R 8 )Boc, R 8 =H or alkyl, R1=N(R 6 )(R 7 ) or alkyl). At this stage, the R 12 substituent of Formula B-10 must be the same group that is desired in the final product of Formula II or a protected variant thereof. Cleavage of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-ones of formula II (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 ), R1 = N(R 6 )( R 7 ) or alkyl).
Способ P.Method P
ОABOUT
R12 R 12
Способ P относится к другой синтетической последовательности для получения соединений формулы II, как показано выше. На первой стадии из соединения формулы O-3 (V=N(CH3)2, или OH, или пиперидин, или OMe, или OEt, или OiPr) либо:Method P refers to another synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. In the first stage, from a compound of formula O-3 (V=N(CH 3 ) 2 , or OH, or piperidine, or OMe, or OEt, or OiPr) either:
i. Опосредованное иридием декарбоксилированное фоторедокс-сочетание с необходимой карбоновой кислотой с получением соединения формулы P-1 (Y=N(R8)Boc); или же ii. Связывание по Негиши с необходимым аминоалкилцинкатом с получением соединения формулы P-1 (Y=N(R8)Boc); или же перекрестное сочетание Сузуки с необходимой солью трифторбората, бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты с получением соединения формулы P-1 (Y=N(R8)Boc).i. Iridium-mediated decarboxylated photoredox coupling with the desired carboxylic acid to give the compound of formula P-1 (Y=N(R 8 )Boc); or ii. Negishi coupling with the desired aminoalkyl zincate to obtain the compound of formula P-1 (Y=N(R 8 )Boc); or cross-coupling Suzuki with the desired trifluoroborate salt, boronic acid or boronic acid ester to produce a compound of formula P-1 (Y=N(R 8 )Boc).
Последующая конденсация с сульфинамидом Эллмана и восстановление дает соединение формулы B-9. Сочетание с бромпиридинтриазолом B-10 при катализе палладием или медью дает защищенный пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы II (R2=CH2N(R8)Boc). На этой стадии заместитель R12 формулы B10 должен быть представлен той же группой, которая желательна в конечном продукте формулы II или его защищенном варианте. Отщепление защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы II (R2=CH2N(R8)(R9)).Subsequent condensation with Ellman's sulfinamide and reduction gives the compound of formula B-9. Coupling with bromopyridine triazole B-10 catalyzed by palladium or copper gives the protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula II (R 2 =CH2N(R 8 )Boc). At this stage, the R 12 substituent of formula B10 must be represented by the same group that is desired in the final product of formula II or a protected variant thereof. Cleavage of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula II (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 )).
- 60 044841- 60 044841
Способ Q.Method Q.
Q-1 Формула IIQ-1 Formula II
Способ Q относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы II, как показано выше. На первой стадии восстановительное аминирование или алкилирование амина формулы Q-1 дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы II (R2=CH2N(R8)(R9)). На этой стадии заместители R5, R12 и R1 формулы Q-1 должны быть представлены той же группой, что и в конечном продукте, формула II.Method Q refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. In the first step, reductive amination or alkylation of the amine of formula Q-1 gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula II (R 2 =CH 2 N(R 8 )(R 9 )). At this stage, the substituents R 5 , R 12 and R 1 of formula Q-1 should be represented by the same group as in the final product, formula II.
Способ R.Method R.
Способ R относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы II, как показано выше. На первой стадии восстановительное аминирование соединения формулы O-3 эквивалентом аммиака или, альтернативно, сульфинамидом Эллмана дает соединение формулы O-5. На этой стадии заместитель R1 формулы O-3 должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте формулы II или его защищенном варианте. Сочетание с бромпиридинтриазолом B-10 при палладиевом или медном катализе дает соединение формулы R-1. На этой стадии заместитель R12 формулы B-10 должен быть представлен той же группой, которая желательна в конечном продукте Формулы II или его защищенном варианте. Перекрестное сочетание Сузуки с соответствующим трифторборатом с последующим снятием защиты с защитной группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1он формулы II (R2=CH2N(R8)(R9)).Method R refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. In the first step, reductive amination of the compound of formula O-3 with an equivalent of ammonia or, alternatively, Ellman's sulfinamide gives the compound of formula O-5. At this stage, the R 1 substituent of formula O-3 must be represented by the same group as in the final product of formula II or a protected variant thereof. Combination with bromopyridine triazole B-10 under palladium or copper catalysis gives the compound of formula R-1. At this stage, the R 12 substituent of Formula B-10 must be the same group that is desired in the final product of Formula II or a protected variant thereof. Suzuki cross-coupling with the appropriate trifluoroborate followed by deprotection of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1one of formula II (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 )).
Способ S.Method S.
Способ S относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы II, как показано выше. На первой стадии опосредованное никелем восстановление нитрила соединения формулы K-3 (Z=Cl) дает соединение формулы O-5. На этой стадии заместитель R1 формулы K-3 должен быть представлен тем же фрагментом, который требуется в конечном продукте Формулы II или его защищенном варианте. На следующем этапе либо:Method S refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. In the first step, nickel-mediated reduction of the nitrile of the compound of formula K-3 (Z=Cl) gives the compound of formula O-5. At this stage, the R 1 substituent of Formula K-3 must be the same moiety as required in the final product of Formula II or a protected variant thereof. The next step is either:
i) Опосредованное никелем декарбоксилированное фотоокислительное кросс-сочетание соединения формулы O-5 с необходимой кислотой дает соединение формулы B-9 (Y=N(R8)Boc); или же ii) Карбонилирование хлорида формулы O-5 с использованием моноксида углерода и метанола при палладиевом катализе дает сложный эфир, который затем восстанавливается (B-9, Y=OH) и активируется как мезилат (B-9, Y=OSO2CH3). На следующем этапе либо:i) Nickel-mediated decarboxylated photooxidative cross-coupling of the compound of formula O-5 with the desired acid yields the compound of formula B-9 (Y=N(R 8 )Boc); or ii) Carbonylation of a chloride of formula O-5 using carbon monoxide and methanol under palladium catalysis produces an ester, which is then reduced (B-9, Y=OH) and activated as a mesylate (B-9, Y=OSO 2 CH 3 ). The next step is either:
a. Прямое замещение мезилата первичными аминами дает соответствующие вторичные амины формулы B-9 (Y=N(R8)(R9)); илиa. Direct replacement of the mesylate with primary amines gives the corresponding secondary amines of formula B-9 (Y=N(R 8 )(R 9 )); or
b. Азидирование (B-9, Y=N3) и восстановление азидной функциональности в стандартных условиях дает первичный амин формулы B-9 (Y=NH2).b. Azidation (B-9, Y=N 3 ) and reduction of azide functionality under standard conditions gives the primary amine of formula B-9 (Y=NH2).
Связывание соединения формулы B-9 с бромпиридинтриазолом B-10 при палладиевом или медном катализе с последующим отщеплением защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы II.Coupling of the compound of formula B-9 with bromopyridine triazole B-10 under palladium or copper catalysis followed by removal of the protecting group(s) under standard conditions gives the pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula II.
- 61 044841- 61 044841
Способ T.Method T.
Способ T относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы III, как показано выше. На первой стадии, соединение формулы B-9 (Y=N(R8)Boc, R1 такой, как представлено в соединении формулы III или его защищенной версии), подвергается сочетанию с палладием медьопосредованного сочетания с соединение формулы бромпиридин D-3 (полученное, как описано в методе H), с получением пирроло[3,4-с]пиридин-1-она формулы III (R2=CH2N(R8)Boc). Отщепление защитной группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы III (R2=CH2N(R8)(R9)).Method T refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula III, as shown above. In the first step, the compound of formula B-9 (Y=N(R 8 )Boc, R 1 is as presented in the compound of formula III or a protected version thereof) undergoes copper-mediated palladium coupling with the compound of formula bromopyridine D-3 (obtained as described in Method H) to give pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula III (R 2 =CH 2 N(R 8 )Boc). Cleavage of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula III (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 )).
Способ U.Method U.
Способ U относится к синтетической последовательности получения соединений формулы U-4, как показано выше. На первой стадии соединение формулы B-12 вступает в реакцию с подходящим ацилхлоридом с образованием соединения формулы U-1. На этой стадии заместитель R13 ацилхлорида представлен в конечном продукте формулы U-4 или его защищенной версии. Циклизация соединения формулы U-1 дает соединение формулы U-2. Бромпиридин формулы U-2 (например, промежуточное соединение 4) подвергается сочетанию с соединением формулы B-9 при палладиевом или медном катализе с получением соединения формулы U-3 (Y=N(R8)Boc). На этой стадии заместитель R5 с U-2 и заместитель R1 с B-9 должны быть представлены одним и тем же фрагментом, который требуется в конечном продукте, формула U-4, или его защищенный вариант. Соединение формулы U-3 вступает в реакцию с необходимым амином с образованием соединения защищенного пирроло[3,4-c]пиридин-1-она из U-4. Отщепление защитной(ых) группы(групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).Method U refers to the synthetic sequence for the preparation of compounds of formula U-4 as shown above. In the first step, a compound of formula B-12 reacts with a suitable acyl chloride to form a compound of formula U-1. At this stage, the R 13 acyl chloride substituent is present in the final product of Formula U-4 or a protected version thereof. Cyclization of a compound of formula U-1 gives a compound of formula U-2. Bromopyridine of formula U-2 (eg, intermediate 4) is coupled with a compound of formula B-9 under palladium or copper catalysis to produce compound of formula U-3 (Y=N(R 8 )Boc). At this stage, the R 5 substituent on U-2 and the R 1 substituent on B-9 must be represented by the same moiety that is required in the final product, formula U-4, or a protected variant thereof. The compound of formula U-3 reacts with the required amine to form the protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one compound from U-4. Cleavage of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula U-4 (R 2 =CH 2 N(R 8 )(R 9 )).
Способ V.Method V
Способ V относится к синтетической последовательности получения соединений формулы V-5, как показано выше. На первой стадии алкилирование имидазола формулы V-1 дает соединение формулы V2, в которой заместитель R12 должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте формулы V-5, или защищенном его варианте. Соединение формулы B-9 подвергается сочетанию с соединением формулы B-10 при катализе палладием или медью с последующим отщеплением защитной группы (групп) в стандартных условиях с получением пирроло[3,4-с]пиридин-1-она формулы II (R2=CH2N(R8)(R9)). На этой стадии заместители R5 и R12 в B-10 должны быть представлены той же группой, что и в конечном продукте, формула II, или его замещенном варианте.Method V refers to the synthetic sequence for the preparation of compounds of formula V-5 as shown above. In the first step, alkylation of the imidazole of formula V-1 produces a compound of formula V2, in which the substituent R 12 must be the same group as in the final product of formula V-5, or a protected variant thereof. The compound of formula B-9 is coupled with the compound of formula B-10 under palladium or copper catalysis, followed by removal of the protecting group(s) under standard conditions to give the pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula II (R 2 = CH 2 N(R 8 )(R 9 )). At this stage, the R 5 and R 12 substituents in B-10 should be the same group as in the final product, Formula II, or a substituted variant thereof.
- 62 044841- 62 044841
Способ AA.Method AA.
Способ AA относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы II, как показано выше. На первой стадии соединение формулы O-3 (У=пиперидин, диметиламин, OH, OMe, OEt, OiPr) подвергается восстановительному аминированию с пиридиновым амином формулы AA-1 с получением соединения формулы AA-2. На этой стадии заместитель R1 в O-3 и заместители R5 и R12 в формуле AA-1 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы II или его защищенном варианте. Затем опосредованное палладием перекрестное связывание формулы AA-2 с трифторборатами или цинкатами формулы AA-3 с последующим отщеплением защитной группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы II. На этой стадии заместитель R2 должен быть представлен таким же фрагментом, как это желательно в конечном продукте, формула II, или его защищенном варианте.Method AA refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. In the first step, a compound of formula O-3 (Y=piperidine, dimethylamine, OH, OMe, OEt, OiPr) undergoes reductive amination with a pyridine amine of formula AA-1 to produce a compound of formula AA-2. At this stage, the R 1 substituent in O-3 and the R 5 and R 12 substituents in Formula AA-1 must be represented by the same group that is required in the final product of Formula II or a protected variant thereof. Palladium-mediated cross-coupling of Formula AA-2 with trifluoroborates or zincates of Formula AA-3, followed by removal of the protecting group(s) under standard conditions, then yields the pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of Formula II. At this stage, the R 2 substituent should be the same moiety as desired in the final product, Formula II, or a protected variant thereof.
Соединение формулы B-10 подвергается сочетанию с трет-бутилкарбаматом при катализировании палладием с последующим отщеплением карбаматной защитной группы в стандартных условиях с получением аминопиридина формулы AA-1.The compound of formula B-10 is coupled with a tert-butyl carbamate under palladium catalysis followed by removal of the carbamate protecting group under standard conditions to yield the aminopyridine of formula AA-1.
Способ AB.Method AB.
Способ AB относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы U4, как показано выше. На первой стадии сочетание соединения формулы O-5 с бромпиридином формулы U-2 при палладиевом или медном катализе дает соединение формулы R-1. На этой стадии заместитель R1 формулы O-5 и заместители R5 и R13 формулы U-2 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте Формулы U-4 или его защищенном варианте. Перекрестное сочетание Сузуки с соответствующим трифторборатом или перекрестное сочетание Негиши с необходимым аминоалкилцинкатом с последующим снятием защиты с защитной группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).Method AB refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula U4 as shown above. In the first step, the combination of a compound of formula O-5 with a bromopyridine of formula U-2 under palladium or copper catalysis produces a compound of formula R-1. At this stage, the R 1 substituent of Formula O-5 and the R 5 and R 13 substituents of Formula U-2 must be represented by the same group that is required in the final product of Formula U-4 or a protected variant thereof. Suzuki cross-coupling with the appropriate trifluoroborate or Negishi cross-coupling with the desired aminoalkyl zincate followed by deprotection of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula U-4 (R 2 =CH 2 N(R 8 )(R 9 )).
Способ AC.AC method.
Способ AC относится к другой последовательности синтеза для получения соединений U-4, как показано выше. На первой стадии бромпиридин формулы U-2 (например, промежуточное соединение 4) подвергается сочетанию с соединением формулы C-2 при палладиевом или медном катализе с получением соединения формулы AC-1 (Y=N(R8)Boc). На этой стадии заместители R5 и R13 в U-2 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы U-4 или его защищенном варианте. Соединение формулы AC-1 претерпевает опосредованное палладием сочетание с необходимым амином или сложным эфиром бороновой кислоты, или солью бороновой кислоты или тетрафтор- 63 044841 бората с получением соединения формулы U-3. На этой стадии заместитель R1 в U-3 должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте, формула U-4, или его защищенный вариант. Реакция соединения формулы U-3 с необходимым амином дает соединение защищенного пирроло[3,4-с]пиридин1-она формулы U-4. Отщепление защитной(ых) группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).Method AC refers to a different synthesis sequence for the preparation of U-4 compounds as shown above. In the first step, a bromopyridine of formula U-2 (eg, intermediate 4) is coupled with a compound of formula C-2 under palladium or copper catalysis to produce a compound of formula AC-1 (Y=N(R 8 )Boc). At this stage, the R 5 and R 13 substituents in U-2 must be the same group as is required in the final product of Formula U-4 or a protected variant thereof. The compound of formula AC-1 undergoes palladium-mediated coupling with the desired amine or boronic acid ester, or a salt of boronic acid or tetrafluoroborate to produce the compound of formula U-3. At this stage, the R 1 substituent in U-3 must be the same group as in the final product, formula U-4, or a protected variant thereof. Reaction of the compound of formula U-3 with the necessary amine produces the protected pyrrolo[3,4-c]pyridin1-one compound of formula U-4. Cleavage of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula U-4 (R 2 =CH 2 N(R 8 )(R 9 )).
Способ AD.AD method.
Способ AD относится к другой синтетической последовательности для получения соединений формулы U-4, как показано выше. На первой стадии бромпиридин формулы U-2 (например, промежуточное соединение 4) вступает в реакцию с необходимым амином с получением соединения формулы X-3. На этой стадии заместители R5 и R12 в U-2 должны быть представлены той же группой, что и в конечном продукте формулы U-4 или его защищенном варианте. Связывание соединения формулы X-3 с соединением формулы B-9 при палладиевом или медном катализе с получением соединения формулы U-4 (Y=N(R8)Boc). На этой стадии заместитель R1 в B-9 должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте формулы U-4 или его защищенном варианте. Отщепление защитной(ых) группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).Method AD refers to another synthetic sequence for the preparation of compounds of formula U-4, as shown above. In the first step, a bromopyridine of formula U-2 (eg, intermediate 4) is reacted with the desired amine to produce a compound of formula X-3. At this stage, the R 5 and R 12 substituents in U-2 must be represented by the same group as in the final product of formula U-4 or a protected variant thereof. Coupling of a compound of formula X-3 with a compound of formula B-9 under palladium or copper catalysis to produce a compound of formula U-4 (Y=N(R 8 )Boc). At this stage, the R 1 substituent in B-9 must be the same group as in the final product of Formula U-4 or a protected variant thereof. Cleavage of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula U-4 (R 2 =CH 2 N(R 8 )(R 9 )).
Способ АЕ.Method AE.
Способ AE относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы U4, как показано выше. На первой стадии реакция соединения формулы AC-1 (Y=N(R8)Boc) с необходимым амином дает соединение формулы AE-1. На этой стадии заместители R5 и R12 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы U-4 или его защищенном варианте. Соединение формулы AE-1 подвергается опосредованному палладием сочетанию с необходимым амином или сложным эфиром бороновой кислоты, или бороновой кислотой или тетрафторборатной солью с образованием соединения защищенного пирроло[3,4-с]пиридин-1-она формулы U-4. Отщепление защитной(ых) группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы U4 (R2=CH2N(R8)(R9)).Method AE refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula U4 as shown above. In the first step, the reaction of a compound of formula AC-1 (Y=N(R 8 )Boc) with the desired amine produces a compound of formula AE-1. At this stage, the substituents R 5 and R 12 must be the same group as required in the final product of Formula U-4 or a protected variant thereof. The compound of formula AE-1 undergoes palladium-mediated coupling with the desired amine or boronic acid ester, or boronic acid or tetrafluoroborate salt to form the protected pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one compound of formula U-4. Cleavage of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula U4 (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 )).
Способ AF.AF method.
Способ AF относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы U4, как показано выше. На первой стадии сочетание соединения формулы O-5 с бромпиридином X-3 при палладиевом или медном катализе дает соединение формулы AF-1. На этой стадии заместитель R1 формулы 0-5, и заместитель(и) R5, R12 и R13 формулы X-3 должны быть представлены той же группой, которая желательна в конечном продукте формулы U-4 или защищенном его варианте. Перекрестное сочетание Сузуки с соответствующим трифторборатом или перекрестное сочетание Негиши с соответствующим аминоалкилцинкатом с последующим снятием защиты с защитной группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).Method AF refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula U4 as shown above. In the first step, the combination of a compound of formula O-5 with bromopyridine X-3 under palladium or copper catalysis produces a compound of formula AF-1. At this stage, the R 1 substituent of formula 0-5, and the R 5 , R 12 and R 13 substituent(s) of formula X-3 must be represented by the same group that is desired in the final product of formula U-4 or a protected variant thereof. Suzuki cross-coupling with the corresponding trifluoroborate or Negishi cross-coupling with the corresponding aminoalkyl zincate followed by deprotection of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula U-4 (R 2 =CH 2 N(R 8 )(R 9 )).
Способ AG.Method AG.
Способ AG относится к синтетической последовательности получения соединений формулы AG-2,Method AG refers to the synthetic sequence for the preparation of compounds of formula AG-2,
- 64 044841 как показано выше. На первой стадии связывание соединения формулы B-9 с бромпиридином AG-1 (например, Q=O, промежуточное соединение 5 или Q=S, промежуточное соединение 6) при палладиевом или медном катализе дает соединение формулы AH-2. На этой стадии заместитель R1 формулы B-9 должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте формулы AG-2 или его защищенном варианте. Отщепление защитной группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1он формулы AG-2 (R2=CH2N(R8)(R9)).- 64 044841 as shown above. In the first step, coupling of a compound of formula B-9 with a bromopyridine AG-1 (eg, Q=O, intermediate 5 or Q=S, intermediate 6) under palladium or copper catalysis produces a compound of formula AH-2. At this stage, the R 1 substituent of formula B-9 must be represented by the same group as in the final product of formula AG-2 or a protected variant thereof. Cleavage of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1one of formula AG-2 (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 )).
Способ AH.Method AH.
0-5 B-θ в-ю Формула II0-5 B-θ in-th Formula II
Способ AH относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы II, как показано выше. На первой стадии, когда заместитель R1 формулы O-5 должен быть представлен той же группой, которая требуется в конечном продукте, формуле II или его защищенном варианте, либо:Method AH refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. In the first step, when the R 1 substituent of formula O-5 must be the same group as required in the final product, formula II or a protected variant thereof, either:
i. Опосредованное никелем декарбоксилированное перекрестное сочетание соединения формулы O5 с необходимой кислотой дает соединение формулы B-9 (Y=N(R8)Boc); или же ii. Перекрестное сочетание Сузуки или Моландера с необходимой борной кислотой, эфиром бороновой кислоты или солью трифторбората дает соединение формулы B-9 (Y=N(R8)Boc); или же iii. Перекрестное сочетание Негиши с необходимым аминоалкилцинкатом дает соединение формулы B-9 (Y=N(R8)Boc); или жеi. Nickel-mediated decarboxylation cross-coupling of a compound of formula O5 with the desired acid yields a compound of formula B-9 (Y=N(R 8 )Boc); or ii. Cross-coupling Suzuki or Molander with the required boric acid, boronic acid ester or trifluoroborate salt gives the compound of formula B-9 (Y=N(R 8 )Boc); or iii. Cross-coupling Negishi with the required aminoalkyl zincate gives the compound of formula B-9 (Y=N(R 8 )Boc); or
Карбонилирование хлорида для формулы O-5 с использованием моноксида углерода и метанола при палладиевом катализе дает сложный эфир, который затем восстанавливается (B-9, Y=OH) и активируется как мезилат (B-9, Y=OSO2CH3). На следующей стадии либоCarbonylation of the chloride for formula O-5 using carbon monoxide and methanol under palladium catalysis produces the ester, which is then reduced (B-9, Y=OH) and activated as the mesylate (B-9, Y=OSO 2 CH 3 ). At the next stage either
a. Прямое замещение мезилата необходимым первичным амином с получением соответствующего вторичного амина формулы B-9, (Y=N(R8)(R9)); или жеa. Direct replacement of the mesylate with the desired primary amine to yield the corresponding secondary amine of formula B-9, (Y=N(R 8 )(R 9 )); or
b. Азидирование (B-9, Y=N3) и восстановление азидной функциональности в стандартных условиях с получением первичного амина формулы B-9 (Y=NH2).b. Azidation (B-9, Y=N 3 ) and reduction of azide functionality under standard conditions to give the primary amine of formula B-9 (Y=NH 2 ).
c .Связывание соединения формулы B-9 с бромпиридинтриазолом B-10 при палладиевом или медном катализе с последующим отщеплением защитной группы (групп) в стандартных условиях дает пирРоло[3,4-с]пиридин-1-он формулы II.c. Coupling of the compound of formula B-9 with bromopyridine triazole B-10 under palladium or copper catalysis followed by removal of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula II.
Способ AI.AI method.
Способ AI относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы U4, как показано выше. На первой стадии бромпиридин формулы X-3 подвергается сочетанию с соединением формулы C-2 (Y=N(R8)Boc) при палладиевом или медном катализе. На этой стадии заместители R5, R12 и R13 в X-3 должны быть представлены той же группой, которая требуется в конечном продукте формулы U-4 или его защищенном варианте. Соединение формулы AI-1 подвергается опосредованному палладием сочетанию с необходимым амином, сложным эфиром бороновой кислоты или тетрафторборатной солью для получения соединение формулы U-4. На этой стадии заместитель R1 должен быть представлен тем же фрагментом, что и в конечном продукте формулы U-4 или его защищенном варианте. Отщепление защитной группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы U-4 (R2=CH2N(R8)(R9)).Method AI refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula U4, as shown above. In the first step, the bromopyridine of formula X-3 is coupled with a compound of formula C-2 (Y=N(R 8 )Boc) under palladium or copper catalysis. At this stage, the R 5 , R 12 and R 13 substituents in X-3 must be the same group as required in the final product of Formula U-4 or a protected variant thereof. The compound of formula AI-1 undergoes palladium-mediated coupling with the desired amine, boronic acid ester or tetrafluoroborate salt to produce the compound of formula U-4. At this stage, the R 1 substituent must be the same moiety as in the final product of Formula U-4 or a protected variant thereof. Cleavage of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula U-4 (R 2 =CH2N(R 8 )(R 9 )).
- 65 044841- 65 044841
Способ AJ.Method AJ.
/ AJ-Z AJ-3 Формула II/ AJ-Z AJ-3 Formula II
Способ AJ относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы II, как показано выше. На первой стадии соединение формулы B-9 подвергается сочетанию с бромпиридином формулы B-11 при палладиевом или медном катализе с получением соединения формулы AJ-1. На этой стадии заместитель R1 в B-9 и заместитель R5 в B-11 должны быть представлены одним и тем же фрагментом, который требуется в конечном продукте формулы II или его защищенном варианте. Гидразинолиз соединения формулы AJ-1 дает соединение формулы AJ-2. Затем гидразин формулы AJ-2 вступает в реакцию с диметилформамиддиметилацеталем с образованием соединения формулы AJ-3. Конденсация соединения формулы AJ-3 с подходящим амином (например, R12-NH2) с последующим отщеплением защитной группы (групп) в стандартных условиях дает пирроло[3,4-с]пиридин-1-он формулы U3 (R2=CH2N(R8)(R9)). Во время этой стадии заместитель R12 амина должен быть представлен той же группой, что и в конечном продукте формулы II или его защищенном варианте.Method AJ refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. In the first step, a compound of formula B-9 is coupled with a bromopyridine of formula B-11 under palladium or copper catalysis to produce a compound of formula AJ-1. At this stage, the R 1 substituent in B-9 and the R 5 substituent in B-11 must be represented by the same moiety that is required in the final product of Formula II or a protected variant thereof. Hydrazinolysis of the compound of formula AJ-1 gives the compound of formula AJ-2. The hydrazine of formula AJ-2 then reacts with dimethylformamide dimethyl acetal to form the compound of formula AJ-3. Condensation of the compound of formula AJ-3 with a suitable amine (for example, R 12 -NH2) followed by removal of the protecting group(s) under standard conditions gives pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one of formula U3 (R 2 =CH2N( R 8 (R 9 )). During this step, the R 12 amine substituent must be represented by the same group as in the final product of Formula II or a protected variant thereof.
Способ AK.Method AK.
р-1 АА-1 Формула IIr-1 AA-1 Formula II
Способ AK относится к другой последовательности синтеза для получения соединений формулы II, как показано выше. В способе AK, соединение формулы P-1 подвергают восстановительному аминированию с пиридиновым амином формулы AA-1 с последующим отщеплением защитных групп с получением соединения формулы II. На этой стадии заместитель R1 в P-1 и заместители R5 и R12 в формуле AA1 должны быть представлены той же группой, что и в конечном продукте Формулы II или его защищен ном варианте.Method AK refers to a different synthetic sequence for the preparation of compounds of formula II, as shown above. In Method AK, a compound of formula P-1 is subjected to reductive amination with a pyridine amine of formula AA-1 followed by deprotection to yield a compound of formula II. At this stage, the R 1 substituent in P-1 and the R 5 and R 12 substituents in Formula AA1 must be represented by the same group as in the final product of Formula II or a protected variant thereof.
Иллюстративные примеры.Illustrative examples.
Пример 1: 6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онExample 1: 6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2- yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил [(6-хлор-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]метилкарбаматStep 1: tert-butyl [(6-chloro-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2- yl}2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate
В сосуд для микроволн загружали трет-бутил [(6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-Ш-пирроло[3,4c]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (224 мг, 0,72 ммоль), 2-бром-6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол3-ил]пиридин (192 мг, 0,72 ммоль), калия карбонат (218 мг, 1,6 ммоль), 2-(диметиламино)эти ламин (0,04Tert-butyl [(6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-III-pyrrolo[3,4c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (224 mg, 0.72 mmol) was charged into a microwave vessel. , 2-bromo-6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol3-yl]pyridine (192 mg, 0.72 mmol), potassium carbonate (218 mg, 1.6 mmol), 2-(dimethylamino)ethylamine (0.04
- 66 044841 мл, 0,36 ммоль), меди йодид (34 мг, 0,18 ммоль) и ацетонитрил (3 мл, 0,2М). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 90 мин. Смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% метанол в 1:1 ДХМ/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (210 мг, 59%).- 66 044841 ml, 0.36 mmol), copper iodide (34 mg, 0.18 mmol) and acetonitrile (3 ml, 0.2 M). The reaction mixture was sealed and heated in a microwave oven at 120°C for 90 min. The mixture was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash chromatography (0-10% methanol in 1:1 DCM/ethyl acetate) to give the title compound as an off-white solid (210 mg, 59%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=8,44 Гц, 1H) 8,63-8,72 (м, 1H) 8,19 (с, 1H) 8,01 (т, J=8,01 Гц, 1H) 7,80 (с, 1H) 5,65-5,86 (м, 1H) 5,26 (ш.с., 2H) 4,63 (ш. с, 2H) 3,04 (с, 3H) 1,72 (д, J=5,26 Гц, 6H) 1,40 (ш. с, 9H). m/z (APCI+) для (Cz^ClNjOj) 497,9 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=8.44 Hz, 1H) 8.63-8.72 (m, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.01 (t, J=8.01 Hz, 1H) 7.80 (s, 1H) 5.65-5.86 (m, 1H) 5.26 (b.s., 2H) 4.63 (b.s., 2H) 3.04 (s, 3H) 1.72 (d, J=5.26 Hz, 6H) 1.40 (w.s, 9H). m/z (APCI+) for (Cz^ClNjOj) 497.9 (M+H) + .
Стадия 2: трет-бутил {[6-(диметиламино)-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]метил}метилкарбаматStep 2: tert-butyl {[6-(dimethylamino)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2- yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}methylcarbamate
В колбу загружали трет-бутил [(6-хлор-1-оkсо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (50 мг, 0,10 ммоль), цезия карбонат (98,1 мг, 0,30 ммоль), 2М диметиламин в ТГФ (0,11 мл, 0,21 ммоль), 1,4-диоксан мл) (3 (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1' бифенил)]палладия(П) метансульфонат (8,4 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в атмосфере азота и давали перемешиваться в течение 16 ч. Неочищенную смесь объединяли с другой неочищенной партией этой реакции (210 мг масштаб). Объединенный материал фильтровали и промывали смесью метанол/ДХМ (30 мл). Фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (20:1 ДХМ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (160 мг, средний выход 61%).Tert-butyl [(6-chloro-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl} was loaded into the flask -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (50 mg, 0.10 mmol), cesium carbonate (98.1 mg, 0.30 mmol), 2M dimethylamine in THF (0.11 ml, 0.21 mmol), 1,4-dioxane ml) (3 (2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2 '-amino-1,1' biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate (8.4 mg, 0.01 mmol) The reaction mixture was heated to 100°C under nitrogen and allowed to stir for 16 hours. another crude batch of this reaction (210 mg scale).The combined material was filtered and washed with methanol/DCM (30 ml). The filtrate was concentrated to give a brown solid, which was purified by column chromatography (20:1 DCM/methanol) to give the above in the title compound as a yellow solid (160 mg, average yield 61%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,09 (ш.с., 1H), 7,98-7,90 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 5,81-5,41 (м, 1H), 5,14-4,90 (м, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,16 (с, 6H), 3,02 (с, 3H), 1,72-1,62 (м, 6H), 1,461,29 (м, 9H) m/z (APCI+) для (C26H34N8O3) 507,3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (br.s., 1H), 7.98- 7.90 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.81-5.41 (m, 1H), 5.14-4.90 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 6H), 1.461.29 (m, 9H) m/z (APCI+) for ( C26H34N8O3) 507.3 (M+H) + .
Стадия 3: 6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онStep 3: 6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2- yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
В колбу загружали трет-бутил {[6-(диметиламино)-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]метил}метилкарбамат (43 мг, 0,09 ммоль) и этилацетат (2 мл). Раствор охлаждали до 5°C, и добавляли 4М раствор HCl в этилацетате (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до 20°C и перемешивали в течение 1 ч, после чего реакционная смесь превращалась в суспензию. Суспензию фильтровали и твердые вещества собирали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (35 мг, 93%).The flask was loaded with tert-butyl {[6-(dimethylamino)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol3-yl]pyridin-2- yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}methylcarbamate (43 mg, 0.09 mmol) and ethyl acetate (2 ml). The solution was cooled to 5°C and a 4M solution of HCl in ethyl acetate (5 ml) was added. The reaction mixture was allowed to warm to 20°C and stirred for 1 hour, after which the reaction mixture turned into a suspension. The suspension was filtered and the solids were collected to give the title compound as a yellow solid (35 mg, 93%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,27 (ш.с., 2H), 9,20 (с, 1H), 8,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 5,48 (квин., J=6,8 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,32 (ш. т., J=5,6 Гц, 2H), 3,18 (с, 6H), 2,73 (т, J=5,4 Гц, 3H), 1,61 (д, J=6,8 Гц, 6H). m/z (APCI+) для (C21H26N8O) 429,1 (M+Na)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9.27 (b.s., 2H), 9.20 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8, 15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.48 (quin., J=6, 8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.32 (bt, J=5.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.73 (t, J =5.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 6H). m/z (APCI+) for (C21H26N8O) 429.1 (M+Na) + .
Пример 2: 6-(азетидин-1-ил)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онExample 2: 6-(azetidin-1-yl)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl] pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил {[6-(азетидин-1-ил)-1-оксо-2-{6-[4-(nропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]nиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]nиридин-4-ил]метил}метилкарбаматStep 1: tert-butyl {[6-(azetidin-1-yl)-1-oxo-2-{6-[4-(npropan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl] niridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]niridin-4-yl]methyl}methylcarbamate
- 67 044841- 67 044841
В колбу загружали трет-бутил [(6-хлор-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (70,0 мг, 0,14 ммоль), азетидина гидрохлорид (39 мг, 0,42 ммоль), цезия карбонат (210 мг, 0,65 ммоль), (2дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]паладия(II) метансульфонат (11,8 мг, 0,014 ммоль) и 1,4-диоксан (2,8 мл, 0,05М). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч, после чего добавляли еще азетидин (39 мг, 0,42 ммоль) и (2-дициклогексилфосфино-2',6‘диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (11,8 мг, 0,014 ммоль), и реакционную смесь нагревали в течение 24 ч при 110°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% метанола в 1:1 ДХМ/етилацетат) с получением названного соединения в виде почти белого твердого вещества (45 мг, 62%). m/z (APCI+) для (C27H34N8O3) 519,95 (M+H)+.Tert-butyl [(6-chloro-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl} was loaded into the flask -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (70.0 mg, 0.14 mmol), azetidine hydrochloride (39 mg, 0.42 mmol), cesium carbonate (210 mg, 0.65 mmol), (2dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II ) methanesulfonate (11.8 mg, 0.014 mmol) and 1,4-dioxane (2.8 ml, 0.05 M). The reaction mixture was heated at 100°C for 18 hours, after which more azetidine (39 mg, 0.42 mmol) and (2-dicyclohexylphosphino-2',6'diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-( 2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate (11.8 mg, 0.014 mmol) and the reaction mixture was heated for 24 hours at 110°C. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (0-10% methanol in 1:1 DCM/ethyl acetate) to give the title compound as an off-white solid (45 mg, 62%). m/z (APCI+) for (C27H34N8O3) 519.95 (M+H) + .
Стадия 2: 6-(азетидин-1-ил)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил] пиридин-2-ил} -2,3-дигидро-1 H-пирроло[3,4-c] пиридин-1 -онStep 2: 6-(azetidin-1-yl)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl] pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
В колбу загружали трет-бутил {[6-(азетидин-1-ил)-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]метил}метилкарбамат (45 мг, 0,09 ммоль) и ДХМ (3 мл, 0,03М). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,8 мл, 10 ммоль), и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2x), и полученный остаток очищали с помощью SFC (HA-Morpholine 60 А 5мкм, колонка 150x21,2 мм при 40°C, элюировали градиентом 12-30% MeOH в CO2, с линейным увеличением в течение 7 мин. Давление, поддерживаемое на уровне 120 бар со скоростью потока 85 мл/мин, контролируемой УФ-излучением 224 нм) давало указанное в заголовке соединение (17 мг, 48%).Tert-butyl {[6-(azetidin-1-yl)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl] was loaded into the flask pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}methylcarbamate (45 mg, 0.09 mmol) and DCM (3 ml, 0.03 M ). Trifluoroacetic acid (0.8 mL, 10 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was azeotroped with toluene (2x) and the resulting residue was purified using SFC (HA-Morpholine 60 A 5µm, 150x21.2mm column at 40°C, eluted with a gradient of 12-30% MeOH in CO2, ramped over 7 min Pressure maintained at 120 bar with a flow rate of 85 ml/min controlled by UV 224 nm) gave the title compound (17 mg, 48%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,83 - 8,93 (м, 1H) 8,50-8,62 (м, 1H) 7,97-8,08 (м, 1H) 7,83-7,93 (м, 1H) 6,36-6,55 (м, 1H) 5,51 (дт, J=13,42, 6,68 Гц, 1H), 5,06-5,18 (м, 2H) 3,87-3,98 (м, 4H) 3,66-3,81 (м, 2H) 2,24-2,32 (м, 5H) 1,51 (д, J=6,60 Гц, 6H). m/z (APCI+) для (C22H26N8O) 420,0 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 - 8.93 (m, 1H) 8.50-8.62 (m, 1H) 7.97-8.08 (m, 1H) 7.83-7 .93 (m, 1H) 6.36-6.55 (m, 1H) 5.51 (dt, J=13.42, 6.68 Hz, 1H), 5.06-5.18 (m, 2H ) 3.87-3.98 (m, 4H) 3.66-3.81 (m, 2H) 2.24-2.32 (m, 5H) 1.51 (d, J=6.60 Hz, 6H). m/z (APCI+) for (C22H26N8O) 420.0 (M+H) + .
Пример 3: 6-[(2R,4R)-2,4-диметилазетидин-1-ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он 0 П fR) N=/ \Example 3: 6-[(2R,4R)-2,4-dimethylazetidin-1-yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H1, 2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 0 P fR) N=/ \
HN \ Пр.-ЗHN \ Ave.-W
Стадия 1: трет-бутил [(6-[(2R,4R)-2,4-диметилазетидин-1-ил]-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]метилкарбаматStep 1: tert-butyl [(6-[(2R,4R)-2,4-dimethylazetidin-1-yl]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H- 1,2,4triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate
- 68 044841- 68 044841
В колбу загружали трет-бутил [(6-хлор-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (100 мг, 0,20 ммоль), (2R,4R)-2,4-диметилазетидина гидрохлорид (45,6 мг, 0,40 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл, 0,05М). Цезия карбонат (196 мг, 0,60 ммоль) добавляли с последующим добавлением (2-дициклогексилфосфино2',6'-диизопропокси-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладия(П) метансульфоната (16,8 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 100°C в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором 3x30 мл). Органический слой сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1:4 петролейный эфир/этилацетат, дважды) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (40 мг, 36%). TLC Rf=0,3 (EtOAc УФ-визуализация).Tert-butyl [(6-chloro-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl} was loaded into the flask -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (100 mg, 0.20 mmol), (2R,4R)-2,4-dimethylazetidine hydrochloride (45 .6 mg, 0.40 mmol) and 1,4-dioxane (4 ml, 0.05 M). Cesium carbonate (196 mg, 0.60 mmol) was added followed by (2-dicyclohexylphosphino2',6'-diisopropoxy-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium( P) methanesulfonate (16.8 mg, 0.02 mmol). The reaction mixture was heated for 16 hours at 100°C under a nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml) and washed with saturated saline (3x30 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by preparative TLC (silica gel, 1:4 petroleum ether/ethyl acetate, twice) to give the title compound as an off-white solid ( 40 mg, 36%). TLC Rf=0.3 (EtOAc UV imaging).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,95 (с, 1H), 8,60 (д, J=8,31 Гц, 1H), 8,05-8,15 (м, 1H), 7,88-7,97 (м, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,51 (ш.с., 1H), 5,06 (ш.д., J=19,32 Гц, 2H), 4,32-4,53 (м, 4H), 3,57 (с, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,08 (ш. т., J=6,36 Гц, 2H), 1,56-1,70 (м, 6H), 1,37 (ш.с., 11H), 1,09-1,28 (м, 6H). m/z для (C29H38N8O3) 569,4 (M+Na)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.51 (b.s., 1H), 5.06 (b.d., J=19.32 Hz, 2H), 4.32-4.53 (m, 4H), 3.57 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.08 (bt, J=6.36 Hz, 2H), 1.56-1.70 (m, 6H), 1.37 (b.s., 11H), 1.09-1.28 (m, 6H). m/z for (C 29 H 38 N 8 O 3 ) 569.4 (M+Na)+.
Стадия 2: 6-[(2R,4R)-2,4-диметилазетидин-1-ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онStep 2: 6-[(2R,4R)-2,4-dimethylazetidin-1-yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H1, 2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
В колбу загружали трет-бутил [(6-[(2R,4R)-2,4-диметилазетидин-1-ил]-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4ил)метил]метилкарбамат (40 мг, 0,07 ммоль) и ДХМ (3 мл, 0,02) и охлаждали до ниже 10°C. Трифторуксусную кислоту (0,06 мл, 0,73 ммоль) добавляли по каплям, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После 2 ч перемешивания реакционную смесь добавляли к ледяной воде (20 мл). Добавляли твердый бикарбонат натрия до тех пор, пока раствор не достигал pH 9. Водный слой экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (0-10% метанол в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (20 мг, 61%).Tert-butyl [(6-[(2R,4R)-2,4-dimethylazetidin-1-yl]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2yl)-4H-1, 2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4yl)methyl]methylcarbamate (40 mg, 0.07 mmol) and DCM (3 ml, 0.02) and cooled to below 10°C. Trifluoroacetic acid (0.06 mL, 0.73 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was added to ice water (20 ml). Solid sodium bicarbonate was added until the solution reached pH 9. The aqueous layer was extracted with DCM (3x20 ml). The combined organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by chromatography (0-10% methanol in DCM) to give the title compound as a yellow solid (20 mg, 61%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,83-8,93 (м, 1H) 8,50-8,62 (м, 1H) 7,97-8,08 (м, 1H) 7,83-7,93 (м, 1H) 6,36-6,55 (м, 1H) 5,51 (дт, J=13,42, 6,68 Гц, 1H) 5,06-5,18 (м, 2H) 3,87-3,98 (м, 4H) 3,66-3,81 (м, 2H) 2,242,32 (м, 6H) 1,51 (д, J=6,60 Гц, 6H). m/z (APCI+) для (C24H30N8O) 447,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.93 (m, 1H) 8.50-8.62 (m, 1H) 7.97-8.08 (m, 1H) 7.83 -7.93 (m, 1H) 6.36-6.55 (m, 1H) 5.51 (dt, J=13.42, 6.68 Hz, 1H) 5.06-5.18 (m, 2H) 3.87-3.98 (m, 4H) 3.66-3.81 (m, 2H) 2.242.32 (m, 6H) 1.51 (d, J=6.60 Hz, 6H). m/z (APCI+) for (C 24 H 30 N 8 O) 447.2 (M+H)+.
Пример 4: 6-(диэтиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он ; n=$ \ HN \ Пр.-4Example 4: 6-(diethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2- yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one; n= $\HN\Ex.-4
Стадия 1: трет-бутил {[6-(диэтиламино)-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил]метил}метилкарбаматStep 1: tert-butyl {[6-(diethylamino)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2- yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}methylcarbamate
В колбу загружали трет-бутил [(6-хлор-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (100 мг, 0,20 ммоль), диэтиламин (0,04 мл, 0,40 ммоль), цезия карбонат (229 мг, 0,70 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл,Tert-butyl [(6-chloro-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl} was loaded into the flask -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (100 mg, 0.20 mmol), diethylamine (0.04 ml, 0.40 mmol), cesium carbonate (229 mg, 0.70 mmol) and 1,4-dioxane (4 ml,
- 69 044841- 69 044841
0,05М). Добавляли (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладия(11) метансульфонат (16,8 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали газообразным азотом (три раза) и нагревали в течение 16 ч при 100°C, по завершении чего добавляли диэтиламин (0,04 мл, 0,40 ммоль) и (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино1,Г-бифенил)]палладия(П) метансульфонат (16,8 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали газообразным азотом (три раза) и нагревали в течение 16 ч при 100°C. Смесь добавляли к воде (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения в виде желтой смолы (100 мг). Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ТСХ (20:1 этилацетат/метанол, Rf=0,5 в этилацетате, УФ-визуализация) с получением желтого твердого вещества (60 мг). Соединение дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием воды (0,04% NH3H2O+10 мМ NH4HCO3) в качестве подвижной фазы на колонке Waters Xbridge Prep PBD C18 150x30 10 мкм. это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (40 мг, 37%).0.05M). Add (2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'biphenyl)]palladium(11) methanesulfonate (16.8 mg, 0. 02 mmol). The reaction mixture was degassed with nitrogen gas (three times) and heated for 16 hours at 100°C, upon completion of which diethylamine (0.04 ml, 0.40 mmol) and (2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy- 1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino1,G-biphenyl)]palladium(P) methanesulfonate (16.8 mg, 0.02 mmol). The reaction mixture was degassed with nitrogen gas (three times) and heated for 16 hours at 100°C. The mixture was added to water (15 ml) and extracted with ethyl acetate (2x10 ml). The combined organic layers were washed with brine (15 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude compound as a yellow gum (100 mg). The crude material was purified by preparative TLC (20:1 ethyl acetate/methanol, Rf=0.5 in ethyl acetate, UV imaging) to give a yellow solid (60 mg). The compound was further purified by preparative HPLC using water (0.04% NH3H2O+10 mM NH 4 HCO 3 ) as the mobile phase on a Waters Xbridge Prep PBD C18 150x30 10 μm column. this gave the title compound as a yellow solid (40 mg, 37%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,15-8,06 (м, 1H), 7,98-7,93 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 5,78-5,45 (м, 1H), 5,09 (ш.с., 2H), 4,48 (с, 2H), 3,60 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 3,08-3,02 (м, 3H), 1,741,66 (м, 6H), 1,46-1,30 (м, 9H), 1,23 (т, J=7,0 Гц, 6H). m/z (APCI+) для (C28H38N8O3) 535,4 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 7.98 -7.93 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.78-5.45 (m, 1H), 5.09 (b.s., 2H), 4.48 (s, 2H), 3.60 (sq., J=7.1 Hz, 4H), 3.08-3.02 (m, 3H), 1.741.66 (m, 6H), 1.46-1.30 ( m, 9H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 6H). m/z (APCI+) for (C 28 H 38 N 8 O 3 ) 535.4 (M+H) + .
Стадия 2: 6-(диэтиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил] пиридин-2-ил} -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-c] пиридин-1 -онStep 2: 6-(diethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2- yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
В колбу загружали трет-бутил {[6-(диэтиламино)-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]πиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-πирроло[3,4-c]πиридин-4-ил]метил}метилкарбамат (40 мг, 0,075 ммоль) и этилацетат (5 мл, 0,02М) и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли раствор 4М соляной кислоты в этилацетате (5 мл, 20 ммоль). Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли метанол (3 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток лиофилизировали в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (28 мг, 79%).The flask was loaded with tert-butyl {[6-(diethylamino)-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]πpyridin-2- yl}-2,3-dihydro-1H-πpyrrolo[3,4-c]πpyridin-4-yl]methyl}methylcarbamate (40 mg, 0.075 mmol) and ethyl acetate (5 ml, 0.02 M) and cooled to 0° C. A solution of 4 M hydrochloric acid in ethyl acetate (5 ml, 20 mmol) was added dropwise. The solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. Methanol (3 ml) was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour and the mixture was concentrated in vacuo. The resulting residue was lyophilized for 16 hours to obtain the title compound as a yellow solid (28 mg, 79%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 9,76 (ш.с., 1H), 9,60 (ш.с., 2H), 8,69 (ш.д., J=8,2 Гц, 1H), 8,18 (ш. т., J=7,6 Гц, 1H), 7,98 (т.д., J=7,2 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 5,65-5,48 (м, 1H), 5,22 (ш.с., 2H), 4,25 (ш.с., 2H), 3,63 (ш.д., J=6,6 Гц, 4H), 2,77-2,58 (м, 3H), 1,65 (ш.д., J=6,1 Гц, 6H), 1,15 (ш. т., J=6,5 Гц, 6H)]. m/z (APCI+) для (C23H3oN80) 435,3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSOC) δ 9.76 (b.s., 1H), 9.60 (b.s., 2H), 8.69 (b.s., J=8.2 Hz, 1H ), 8.18 (bt, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (td, J=7.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5 .65-5.48 (m, 1H), 5.22 (b.s., 2H), 4.25 (b.s., 2H), 3.63 (b.d., J=6.6 Hz, 4H), 2.77-2.58 (m, 3H), 1.65 (b.d., J=6.1 Hz, 6H), 1.15 (b.t., J=6, 5 Hz, 6H)]. m/z (APCI+) for (C23H3oN 8 0) 435.3 (M+H) + .
Пример 5: 6-циклопропил-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил] пиридин-2-ил} -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-c] пиридин-1 -онExample 5: 6-cyclopropyl-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил [(6-циклопропил-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]nиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пuрроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]метuлкарбаматStep 1: tert-butyl [(6-cyclopropyl-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]niridin-2-yl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate
В колбу загружали трет-бутил [(6-хлор-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-πuрроло[3,4-c]πиридuн-4-ил)метил]метuлкарбамат (100 мг, 0,20 ммоль), калия циклопропилтрифторборат (59,4 мг, 0,40 ммоль), палладия ацетат (9,0 мг, 0,04 ммоль),Tert-butyl [(6-chloro-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl} was loaded into the flask -2,3-dihydro-1H-πurrolo[3,4-c]πpyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (100 mg, 0.20 mmol), potassium cyclopropyl trifluoroborate (59.4 mg, 0.40 mmol), palladium acetate (9.0 mg, 0.04 mmol),
- 70 044841 ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (21,6 мг, 0,06 ммоль), цезия карбонат (196 мг, 0,60 ммоль), воду (0,25 мл) и толуол (2,5 мл, 0,08М). Реакционную смесь нагревали в течение 20 ч при 110°C, после чего реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). Раствор промывали насыщенным солевым раствором 3x30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-5% метанол в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (80 мг, 79%).- 70 044841 di(1-adamantyl)-n-butylphosphine (21.6 mg, 0.06 mmol), cesium carbonate (196 mg, 0.60 mmol), water (0.25 ml) and toluene (2.5 ml, 0.08M). The reaction mixture was heated for 20 hours at 110°C, after which the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml). The solution was washed with saturated saline 3x30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by column chromatography (0-5% methanol in DCM) to give the title compound as an off-white solid (80 mg, 79%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,95 (с, 1H), 8,62 (д, J=7,95 Гц, 1H), 8,12 (т, J=8,07 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,46 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 5,50 (ш.с., 1H), 5,20 (ш.с., 2H), 4,55 (с, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,26-2,35 (м, 1H), 1,58 (ш.с., 6H), 1,18-1,45 (м, 9H), 0,93-1,05 (м, 4H)). m/z (APCI+) для (C27H33N7O3) 404,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.95 Hz, 1H), 8.12 (t, J=8.07 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.50 (br.s., 1H), 5.20 (b.s., 2H ), 4.55 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.26-2.35 (m, 1H), 1.58 (b.s., 6H), 1.18-1 .45 (m, 9H), 0.93-1.05 (m, 4H)). m/z (APCI+) for (C27H33N7O3) 404.2 (M+H) + .
Стадия 2: 6-циклопроnил-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил] пиридин-2-ил} -2,3-дигидро-1 H-пирроло[3,4-c] пиридин-1 -онStep 2: 6-cyclopronyl-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl} -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
В колбу загружали трет-бутил [(6-циклопропил-1-оксо-2-{6-[4-(nроnан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (80 мг, 0,16 ммоль) и ДХМ (3 мл, 0,5М). Раствор охлаждали до ниже 10°C и ТФО (0,12 мл, 1,6 ммоль) добавляли по каплям. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Раствор разбавляли ледяной водой (20 мл), и добавляли твердый бикарбонат натрия до тех пор, пока водный слой не достигал ~ pH 9. Слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM/ДХМ (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный остаток. Этот материал очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% метанол в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (30 мг, 47%).Tert-butyl [(6-cyclopropyl-1-oxo-2-{6-[4-(nponan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl} was loaded into the flask -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (80 mg, 0.16 mmol) and DCM (3 ml, 0.5 M). The solution was cooled to below 10°C and TFO (0.12 ml, 1.6 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The solution was diluted with ice water (20 ml) and solid sodium bicarbonate was added until the aqueous layer reached ~pH 9. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM/DCM (3x20 ml). The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a crude residue. This material was purified by column chromatography (0-10% methanol in DCM) to give the title compound as an off-white solid (30 mg, 47%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96 (с, 1H), 8,63 (д, J=8,31 Гц, 1H), 8,11 (т, J=8,01 Гц, 1H), 7,94-8,00 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 5,58 (квин., J=6,76 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,25-2,32 (м, 1H), 1,59 (д, J=6,72 Гц, 6H), 0,97-1,04 (м, 4H). m/z (APCI+) для (C22H25N7O) 404,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.11 (t, J=8.01 Hz, 1H ), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.58 (quin., J=6.76 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.72 Hz, 6H), 0.97 -1.04 (m, 4H). m/z (APCI+) for (C22H25N7O) 404.2 (M+H) + .
Пример 6: 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(nроnан-2-ил)амино]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигuдро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онExample 6: 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(nponan-2-yl)amino]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4triazol- 3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил метил[(6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]карбаматStep 1: tert-butyl methyl[(6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4triazole -3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]carbamate
В колбу загружали трет-бутилTert-butyl was loaded into the flask
[(6-хлор-1 -оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-nuрроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (96 мг, 0,19 ммоль), N-метилизопропиламин (0,1 мл, 0,96 ммоль), цезия карбонат (188 мг, 0,58 ммоль), (2дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (16 мг, 0,019 ммоль), и 1,4-диоксан (3,9 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч при 100°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита® и промывали 10% метанолом в ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученный в результате материал очищали с использованием колоночной хроматографии (0-10% метанол в 1:1 ДХМ/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (60 мг, 58%). m/z (APCI+) для (C28H38N8O3) 535,3 (M+H)+.[(6-chloro-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3 yl]pyridin-2-yl}-2,3- Dihydro-1H-nurrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (96 mg, 0.19 mmol), N-methylisopropylamine (0.1 ml, 0.96 mmol), cesium carbonate (188 mg, 0.58 mmol), (2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate (16 mg, 0.019 mmol), and 1,4-dioxane (3.9 ml). The reaction mixture was heated for 18 hours at 100°C. The mixture was cooled to room temperature and filtered through a pad of Celite® and washed with 10% methanol in DCM. The filtrate was concentrated in vacuo and the resulting material was purified using column chromatography (0-10% methanol in 1:1 DCM/ethyl acetate) to give the title compound as a white solid (60 mg, 58%). m/z (APCI+) for (C28H38N8O3) 535.3 (M+H) + .
- 71 044841- 71 044841
Стадия 2: 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онStep 2: 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4triazol- 3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
В колбу загружали трет-бутил метил[(6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]карбамат (60 мг, 0,11 ммоль) и ДХМ (6 мл). Добавляли 4 н. раствор гидрохлорида в 1,4-диоксане (2 мл, 8,0 ммоль), и раствору давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор час тично концентрировали в вакууме, а затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2х). Получен ный материал очищали с использованием SFC (DCPak SFC-B 150x21,2 мм, колонка 5 мкм при 40°C, элюировали градиентом 15-35% метанола в углекислом газе с постепенным увеличением в течение 7 мин, давление поддерживали на уровне 120 бар со скоростью потока 85 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (28,9 мг, 59%).The flask was loaded with tert-butyl methyl[(6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)4H-1,2,4- triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]carbamate (60 mg, 0.11 mmol) and DCM ( 6 ml). Added 4 N. a solution of the hydrochloride in 1,4-dioxane (2 mL, 8.0 mmol) and the solution was allowed to stir at room temperature for 1 hour. The solution was partially concentrated in vacuo and then azeotroped with toluene (2x). The resulting material was purified using SFC (DCPak SFC-B 150x21.2 mm, 5 µm column at 40°C, eluted with a gradient of 15-35% methanol in carbon dioxide with a gradual increase over 7 min, the pressure was maintained at 120 bar with flow rate 85 ml/min) to obtain the title compound as a solid (28.9 mg, 59%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,95 (с, 1H) 8,63 (д, J=7,95 Гц, 1H) 8,10 (т, J=8,01 Гц, 1H) 7,95 (д,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) 8.63 (d, J=7.95 Hz, 1H) 8.10 (t, J=8.01 Hz, 1H) 7 .95 (d,
J=7,21 Гц, 1H) 6,81 (с, 1H) 5,54 (дт, J=13,36, 6,71 Гц, 1H) 5,15 (с, 2H) 4,89-5,05 (м, 1H) 3,98 (с, 2H) 2,89 (с, 3H) 2,48 (с, 3H) 1,59 (д, J=6,72 Гц, 6H) 1,16 (д, J=6,72 Гц, 6H). m/z (APCI+) для (C23H30N8O) 435,0 (M+H)+.J=7.21 Hz, 1H) 6.81 (s, 1H) 5.54 (dt, J=13.36, 6.71 Hz, 1H) 5.15 (s, 2H) 4.89-5, 05 (m, 1H) 3.98 (s, 2H) 2.89 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 1.59 (d, J=6.72 Hz, 6H) 1.16 (d , J=6.72 Hz, 6H). m/z (APCI+) for (C23H30N8O) 435.0 (M+H)+.
Пример 7: 4-[(метилaмино)метил]-6-(1-метилциклоnропил)-2-{6-[4-(проnaн-2-ил)-4H-1,2,4-триaзол3 -ил] пиридин-2 -ил }-2,3 -дигидро-1 H-пирроло [3,4ю]пиридин- 1-онExample 7: 4-[(methylamino)methyl]-6-(1-methylcyclonropyl)-2-{6-[4-(pronan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol3 -yl]pyridin- 2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4ω]pyridin-1-one
Стадия 1: 4-[(метиламино)метил]-6-(1-метилциклоnропил)-2-{6-[4-(проnан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол3 -ил] пиридин-2 -ил }-2,3 -дигидро-1 H-пирроло [3,4-с]пиридин- 1-онStep 1: 4-[(methylamino)methyl]-6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[4-(pronan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol3 -yl]pyridin- 2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
В колбу загружали трет-бутил [(6-хлор-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (88 мг, 0,18 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-метилциклопропил)-1,3,2-диоксаборолан (43 мг, 0,26 ммоль), палладия ацетат (7,9 мг, 0,035 ммоль), ди(1-адамантил)-n-бутилфосфин (19 мг, 0,053 ммоль), цезия карбонат (172 мг, 0,53 ммоль), толуол (4 мл) и воду (0,4 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 8 мин, потом нагре вали в течение 4 ч при 110°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита® и концентрировали в вакууме. Полученный в результате материал очищали с использованием колоночной хроматографии (080% этилацетат в гептане) с получением светло-желтого твердого вещества (96 мг), которое непосредственно использовали на следующей стадии. В колбу загружали выделенное твердое вещество, ДХМ (2 мл), и трифторуксусную кислоту (0,4 мл). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали с использованием обращеннофазовой ВЭЖХ (5-100% подвижная фаза B в подвижной фазе A, подвижная фаза A: 0,05% ТФО в воде (об./об.), подвижная фаза B: 0,05% ТФО в ацетонитриле (об./об.), колонка Waters Sunfire C18 19x100, 5 мкм, скорость потока: 25 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (94 мг, 90% за 2 стадии).Tert-butyl [(6-chloro-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl} was loaded into the flask -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (88 mg, 0.18 mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-2-(1 -methylcyclopropyl)-1,3,2-dioxaborolane (43 mg, 0.26 mmol), palladium acetate (7.9 mg, 0.035 mmol), di(1-adamantyl)-n-butylphosphine (19 mg, 0.053 mmol) , cesium carbonate (172 mg, 0.53 mmol), toluene (4 ml) and water (0.4 ml). The mixture was degassed with nitrogen for 8 min and then heated for 4 h at 110°C. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite® and concentrated in vacuo. The resulting material was purified using column chromatography (080% ethyl acetate in heptane) to give a light yellow solid (96 mg), which was used directly in the next step. The flask was charged with the isolated solid, DCM (2 ml), and trifluoroacetic acid (0.4 ml). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated and purified using reverse phase HPLC (5-100% mobile phase B in mobile phase A, mobile phase A: 0.05% TPO in water (v/v .), mobile phase B: 0.05% TFO in acetonitrile (v/v), Waters Sunfire C18 19x100.5 µm column, flow rate: 25 mL/min) to obtain the title compound as a solid ( 94 mg, 90% in 2 stages).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,95 (с, 1H) 8,63 (д, J=8,44 Гц, 1H) 8,14 (т, J=7,98 Гц, 1H) 7,95 (д, J=7,70 Гц, 1H) 7,71 (с, 1H) 5,43 (квин., J=6,60 Гц, 1H) 5,23 (с, 2H) 4,48 (с, 2H) 2,77 (с, 3H) 1,57-1,62 (м, 9H) 1,42-1,47 (м, 2H) 0,92-0,97 (м, 2H). m/z (APCI+) для (C23H2?N7O) 418,2 (M+H)+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) 8.63 (d, J=8.44 Hz, 1H) 8.14 (t, J=7.98 Hz, 1H) 7 .95 (d, J=7.70 Hz, 1H) 7.71 (s, 1H) 5.43 (quin., J=6.60 Hz, 1H) 5.23 (s, 2H) 4.48 ( s, 2H) 2.77 (s, 3H) 1.57-1.62 (m, 9H) 1.42-1.47 (m, 2H) 0.92-0.97 (m, 2H). m/z (APCI+) for (C23H2?N 7 O) 418.2 (M+H)+.
Пример 8: 6-[(2R,5R)-2,5-диметилпиролидинил-1-ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онExample 8: 6-[(2R,5R)-2,5-dimethylpyrolidinyl-1-yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)4H-1 ,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
- 72 044841- 72 044841
Стадия 1: трет-бутил [(6-[(2R,5R)-2,5-диметилпиролидинил-1-ил]-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]метилкарбаматStep 1: tert-butyl [(6-[(2R,5R)-2,5-dimethylpyrrolidinyl-1-yl]-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H1, 2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate
В колбу загружали трет-бутилTert-butyl was loaded into the flask
[(6-хлор-1-оксо-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]метилкарбамат (100 мг, 0,20 ммоль), (2R,5R)-2,5-диметилпиролидин HCl соль (55 мг, 0,40 ммоль), цезия карбонат (196 мг, 0,60 ммоль), 1,4-диоксан (3 мл) и (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино1,1'-бифенил)]палладия(П) метансульфонат (17 мг, 0,02 ммоль). Атмосферу заменяли на газообразный азот, и реакционную смесь нагревали в течение 40 ч при 100°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ДХМ (50 мл). Раствор промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали с получением желтой смолы. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ТСХ (1:4 петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-зеленого твердого вещества (10 мг, 9 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,11 (ш.с., 1H), 8,00-7,90 (м, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,825,47 (м, 1H), 5,15 -4,93 (м, 2H), 4,63-4,40 (м, 2H), 3,05 (ш.с., 3H), 2,30 (ш.с., 2H), 1,73-1,66 (м, 8H), 1,451,30 (м, 11H), 1,21 (д, J=6,1 Гц, 6H). m/z (APCI+) для (C30H40N8O3) 561,4 (M+H)+.[(6-chloro-1-oxo-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3 yl]pyridin-2-yl}-2,3- Dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]methylcarbamate (100 mg, 0.20 mmol), (2R,5R)-2,5-dimethylpyrrolidine HCl salt (55 mg, 0. 40 mmol), cesium carbonate (196 mg, 0.60 mmol), 1,4-dioxane (3 ml) and (2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-( 2'-amino1,1'-biphenyl)]palladium(P) methanesulfonate (17 mg, 0.02 mmol). The atmosphere was replaced with nitrogen gas and the reaction mixture was heated for 40 hours at 100°C. The mixture was cooled to room temperature and diluted with DCM (50 ml). The solution was washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a yellow gum. The crude material was purified by preparative TLC (1:4 petroleum ether/ethyl acetate) to give the title compound as a light green solid (10 mg, 9 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.73 (d, J =8.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (sh.s., 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 6.76 (s, 1H ), 5.825.47 (m, 1H), 5.15 -4.93 (m, 2H), 4.63-4.40 (m, 2H), 3.05 (b.s., 3H), 2 .30 (b.s., 2H), 1.73-1.66 (m, 8H), 1.451.30 (m, 11H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 6H).m /z (APCI+) for (C30H40N8O3) 561.4 (M+H)+.
Стадия 2: 6-[(2R,5R)-2,5-диметилпиролидинил-1-ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онStep 2: 6-[(2R,5R)-2,5-dimethylpyrolidinyl-1-yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan-2-yl)4H-1 ,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
В колбу загружали трет-бутил [(6-[(2R,5R)-2,5-диметилпиролидинил-1-ил]-1-оксо-2-{6-[4-(пропан2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4ил)метил]метилкарбамат (10 мг, 0,018 ммоль) и ДХМ (3 мл) и охлаждали до 0°C. Трифторуксусную кислоту (0,2 мл) добавляли по каплям. Раствору давали нагреться до 25°C и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли ледяной водой (10 мл), и pH регулировали до pH 9, добавляя твердый карбонат натрия. Слои разделяли, водный слой экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным натрия сульфатом, фильтро вали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8 мг, 97%).Tert-butyl [(6-[(2R,5R)-2,5-dimethylpyrrolidinyl-1-yl]-1-oxo-2-{6-[4-(propan2-yl)-4H-1, 2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4yl)methyl]methylcarbamate (10 mg, 0.018 mmol) and DCM ( 3 ml) and cooled to 0°C. Trifluoroacetic acid (0.2 ml) was added dropwise. The solution was allowed to warm to 25°C and stirred for 3 hours. The mixture was diluted with ice water (10 ml) and the pH was adjusted to pH 9 by adding solid sodium carbonate. The layers were separated, the aqueous layer was extracted with DCM (3x20 ml). The combined organic layer was washed with brine (2 x 30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound as a yellow solid (8 mg, 97%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96 (с, 1H), 8,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,14-8,06 (м, 1H), 7,95 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,55 (тд, J=6,7, 13,3 Гц,1И), 5,21 - 5,08 (м, 2H), 4,27 (ш.с., 1H), 3,95-3,85 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,23 (ш.с., 2H), 1,65 (ш.д., J=5,5 Гц, 2H), 1,58 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,36-1,28 (м,2И), 1,17-1,07 (м, 6H). m/z (APCI+) для (C25H32N8O) 483,3 (M+Na)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7 .95 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.55 (td, J=6.7, 13.3 Hz, 1H), 5.21 - 5, 08 (m, 2H), 4.27 (b.s., 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.43 (s., 3H), 2.23 (b.s., 2H), 1.65 (b.d., J=5.5 Hz, 2H), 1.58 (d., J=6.7 Hz, 6H), 1.36-1.28 (m, 2I) , 1.17-1.07 (m, 6H). m/z (APCI+) for (C25H32N8O) 483.3 (M+Na)+.
Пример 9: 6-(диэтиламино)-2-[6-(4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онExample 9: 6-(diethylamino)-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
- 73 044841- 73 044841
Стадия 1: 2-бром-6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридинStep 1: 2-bromo-6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine
В колбу загружали N'-[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]-N,N-диметилгидразоноформамид (2,0 г, 7,4 ммоль), этиламин (0,5 мл, 333 мг, 7,4 ммоль), уксусную кислоту (3 мл) и ацетонитрил (15 мл, 0,5М). Раствор нагревали в течение 16 ч при 95°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Твердый калия карбонат добавляли до тех пор, пока pH водного слоя не достигал ~ pH 8. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали с получением неочищеного продукта (1,8 г) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный материал разбавляли этилацетатом (0,3 мл) и петролейным эфиром (3 мл), перемешивали в течение 5 мин и фильтровали. Это давало указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,5 г, 80%).The flask was charged with N'-[(6-bromopyridin-2-yl)carbonyl]-N,N-dimethylhydrazonoformamide (2.0 g, 7.4 mmol), ethylamine (0.5 ml, 333 mg, 7.4 mmol ), acetic acid (3 ml) and acetonitrile (15 ml, 0.5 M). The solution was heated for 16 hours at 95°C. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (10 ml) and water (10 ml). Solid potassium carbonate was added until the pH of the aqueous layer reached ~pH 8. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic layer was washed with brine (30 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product (1.8 g) as a yellow solid. The crude material was diluted with ethyl acetate (0.3 ml) and petroleum ether (3 ml), stirred for 5 minutes and filtered. This gave the title compound as a pale yellow solid (1.5 g, 80%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,59 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,52 (т, J=7,2 Гц, 3H). m/z (APCI+) для (C^BrN), 252,7 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.59 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H). m/z (APCI+) for (C^BrN), 252.7 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил ({6-хлор-2-[6-(4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамат ϊ Λ Ν Step 2: tert-butyl ({6-chloro-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-1-oxo-2,3dihydro -1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate ϊ Λ N
CI— Ν4 \ —ΝCI— Ν 4 \ —Ν
В колбу загружали трет-бутил ((6-хлор-1-оксо-2,3-дигидро-Ш-пирроло[3,4-е]пиридин-4ил)метил)(метил)карбамат (100 мг, 0,32 ммоль), 2-бром-6-(4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (97,4 мг, 0,39 ммоль), йодид меди (15,3 мг, 0,08 ммоль), карбонат калия (97,5 мг, 0,71 ммоль) и ацетонитрил (5 мл, 0,06М). Раствор барботировали газообразным азотом в течение 5 мин, герметично закрывали и нагревали в течение 1,5 ч при 120°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ДХМ (100 мл). Раствор промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали с получением желтой смолы (200 мг). Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (120 мг, 77%).The flask was loaded with tert-butyl ((6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-III-pyrrolo[3,4-e]pyridin-4yl)methyl)(methyl)carbamate (100 mg, 0.32 mmol ), 2-bromo-6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (97.4 mg, 0.39 mmol), copper iodide (15.3 mg, 0. 08 mmol), potassium carbonate (97.5 mg, 0.71 mmol) and acetonitrile (5 ml, 0.06 M). The solution was bubbled with nitrogen gas for 5 min, sealed and heated for 1.5 h at 120°C. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with DCM (100 ml). The solution was washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a yellow gum (200 mg). The crude material was purified by column chromatography to obtain the title compound as a white solid (120 mg, 77%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,17 (ш.д., J=6,8 Гц, 1H), 7,97 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 5,24 (ш.с., 2H), 4,72 (ш.с., 2H), 4,68-4,63 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 1,47-1,28 (м, 12H). m/z (APCI+) для (C23H26ClN7O) 484,1 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (b.d., J=6.8 Hz , 1H), 7.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.24 (br.s., 2H), 4.72 (b.s., 2H), 4.68-4.63 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.47-1.28 (m, 12H). m/z (APCI+) for (C 23 H 26 ClN 7 O) 484.1 (M+H)+.
Стадия 3: трет-бутил ({6-(диэтиламино)-2-[6-(4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-1-оксо2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбаматStep 3: tert-butyl ({6-(diethylamino)-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-1-oxo2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate
В колбу загружали трет-бутил ({6-хлор-2-[6-(4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-1-оксо2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамат (120 мг, 0,25 ммоль), цезия карбонатThe flask was loaded with tert-butyl ({6-chloro-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-1-oxo2,3-dihydro -1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (120 mg, 0.25 mmol), cesium carbonate
- 74 044841 (242 мг, 0,74 ммоль), диэтиламин (0,05 мл, 0,52 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл, 0,06М). Добавляли (2дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(И) метансульфонат (20,7 мг, 0,025 ммоль), и реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 100°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный остаток. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (10:1 ДХМ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 46%).- 74 044841 (242 mg, 0.74 mmol), diethylamine (0.05 ml, 0.52 mmol) and 1,4-dioxane (4 ml, 0.06 M). (2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(I) methanesulfonate (20.7 mg, 0.025 mmol) was added. and the reaction mixture was heated for 16 hours at 100°C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml) and washed with saturated saline (3x30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a crude residue. The crude material was purified by column chromatography (10:1 DCM/methanol) to give the title compound (60 mg, 46%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 - 8,69 (м, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,17-8,08 (м, 1H), 7,93 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 5,10-4,92 (м, 2H), 4,72 (ш.с., 2H), 4,50 (ш.с., 2H), 3,59 (кв., J=7,3 Гц, 4H), 2,99 (ш.с., 3H), 1,461,31 (м, 11H), 1,21 (т, J=7,0 Гц, 6H). m/z (APCI+) для (C27H36N8O3) 521,3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17-8.08 (m, 1H), 7.93 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.72 (br.s., 2H), 4.50 (br. s., 2H), 3.59 (sq., J=7.3 Hz, 4H), 2.99 (sh.s., 3H), 1.461.31 (m, 11H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 6H). m/z (APCI+) for (C27H36N8O3) 521.3 (M+H) + .
Стадия 4: 6-(диэтиламино)-2-[6-(4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онStep 4: 6-(diethylamino)-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
HN \HN\
В колбу загружали трет-бутил ({6-(диэтиламино)-2-[6-(4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пuрuдин-4-ил}метил)метилкарбамат (60 мг, 0,12 ммоль) и этилацетат (2 мл, 0,06М), и реакционную смесь охлаждали до ниже 5°C. Добавляли раствор 4М гидрохлоридной кислоты в этилацетате (5 мл, 20 ммоль), и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая желтое твердое вещество. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием воды (0,05% HCl)/ацетонитрuл на колонке PhenomenexSynergi C18 150x0 ммх4 мкм, чтобы получить указанное соединение в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг, 57%).The flask was loaded with tert-butyl ({6-(diethylamino)-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2yl]-1-oxo-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (60 mg, 0.12 mmol) and ethyl acetate (2 ml, 0.06 M), and the reaction mixture was cooled to below 5° C. A solution of 4M hydrochloric acid in ethyl acetate (5 mL, 20 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to give a yellow solid. The crude material was purified by preparative HPLC using water (0.05% HCl)/acetonitrile on a PhenomenexSynergi C18 150 x 0 mm x 4 µm column to obtain the title compound as a yellow solid (30 mg, 57%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,28 (ш.д., J=5,8 Гц, 2H), 9,10 (с, 1H), 8,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,67 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,32 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,65 (кв., J=6,8 Гц, 4H), 2,73 (т, J=5,3 Гц, 3H), 1,52 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,16 (т, J=6,9 Гц, 6H). m/z (APCI+) для (C22H28N8O) 442,9 (M+Na)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (b.d., J=5.8 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.66 (d, J=8, 3 Hz, 1H), 8.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.67 (sq., J=7.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.65 (sq., J=6, 8 Hz, 4H), 2.73 (t, J=5.3 Hz, 3H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J=6.9 Hz , 6H). m/z (APCI+) for (C22H28N8O) 442.9 (M+Na)+.
Дополнительные соединения по настоящему изобретению получали модификациями способов, приведенных здесь в качестве примеров. Если не указано иное, все соединения, имеющие хиральные центры, были получены и/или выделены в виде одного энантиомера, имеющего известную относительную конфигурацию. Соединения с пометкой абсолютная стереохимия неизвестна обычно получали из рацемических промежуточных продуктов и разделяли на отдельные энантиомеры с помощью подходящего хирального препаративного способа SFC перед тем, когда их характеризовали и тестировали. Если абсолютная стереохимия пары энантиомеров неизвестна, стереохимия, представленная в таблице 1, присваивается на основе значения оптического вращения ([α] D20) и относительной биологической активности по аналогии с соединениями, имеющими известные абсолютные конфигурации стереохимии.Additional compounds of the present invention were prepared by modifications of the methods exemplified herein. Unless otherwise stated, all compounds having chiral centers were prepared and/or isolated as a single enantiomer having a known relative configuration. Compounds labeled absolute stereochemistry unknown were typically prepared from racemic intermediates and separated into individual enantiomers using a suitable chiral SFC preparative method before being characterized and tested. If the absolute stereochemistry of a pair of enantiomers is unknown, the stereochemistry presented in Table 1 is assigned based on the optical rotation value ([α]D20) and relative biological activity, similar to compounds having known absolute stereochemical configurations.
Выбранные соединения и соответствующие им данные о характеристиках представлены в табл. 1 ниже, где в скобках под номером примера указан способ, использованный для получения соединения:The selected compounds and their corresponding characterization data are presented in Table. 1 below, where the method used to obtain the compound is indicated in parentheses under the example number:
- 75 044841- 75 044841
Таблица 1Table 1
Пр.Etc.
No.No.
РХ-МС стереохимические примечанияRX-MS stereochemical notes
абсолютная стереохимия известнаabsolute stereochemistry is known
4-(аминометил)-6-(диметиламино)-2{6-[5-(пропан-2-ил)-1/7-пиразол-4ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-(dimethylamino)-2{6-[5-(propan-2-yl)-1/7-pyrazol-4yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1/ 7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(диметиламино)-4[(метиламино)метил]-2-{6-[(48)-4метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (М.Ч.); 19F ЯМР (м.ч.);6-(dimethylamino)-4[(methylamino)methyl]-2-{6-[(48)-4methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro -1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 H NMR (M.P.); 19 F NMR (m.p.);
[М+Н]’ вращения плоскости поляризации света;[M+H]’ rotation of the plane of polarization of light;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 9,23 (ш.с., 2Н), 8,23 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,96 (т, >8,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, >8,0 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,15 4,99 (м, 2Н), 4,98 - 4,90 (м, 1Н), 4,61 (т, >8,3 Гц, 1Н), 4,40 - 4,30 (м, 2Н), 4,17 (дд, >3,8, 8,5 Гц, 1Н), 3,17 (с, 6Н), 2,72 (т, >5,4 Гц,Ή NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.23 (b.s., 2H), 8.23 (d, >8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, >8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, >8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.15 4.99 (m, 2H), 4.98 - 4.90 (m, 1H ), 4.61 (t, >8.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.17 (dd, >3.8, 8.5 Hz, 1H), 3 .17 (s, 6H), 2.72 (t, >5.4 Hz,
ЗН), 1,49 (д, >6,3 Гц, ЗН) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,48 (ш.с., ЗН), 8,32 (д, >8,0 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,89 (т, >7,9 Гц, 1Н), 7,49 (д, >7,5 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,24 (ш.д., >5,5 Гц, 2Н), 3,96 - 3,95 (м, 1Н), 3,17 (с, 6Н), 1,38 (д, >7,0 Гц, 6Н)ZN), 1.49 (d, >6.3 Hz, ZN) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.48 (b.s., ZN), 8.32 (d, >8, 0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (t, >7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, >7.5 Hz, 1H), 6.89 (s , 1H), 5.14 (s, 2H), 4.24 (b.d., >5.5 Hz, 2H), 3.96 - 3.95 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 1.38 (d, >7.0 Hz, 6H)
- 76 044841- 76 044841
- 77 044841- 77 044841
405,2405.2
4-(аминометил)-2-{6-[4(циклопропилметил)-4/7-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6(диметиламино)-2,3-дигид ро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-2-{6-[4(cyclopropylmethyl)-4/7-1,2,4triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6(dimethylamino)-2,3-dihyde rho- 1 Npyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
475,2475.2
6-(диметиламино)-4[(метиламино)метил]-2-(6-{4-[(28)4,4,4-трифторбутан-2-ил]-4/7-1,2,4триазол-3-ил}пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1/7-пирроло[3,4-с]пиридин-1он 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-сУб) δ 9,04 (с, 1Н), 8,65 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 8,55 (ш.с., ЗН), 8,18-8,11 (м, 1Н), 8,08 - 8,03 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,50 (д, 7=7,0 Гц, 2Н), 4,23 (ш.д., 7=5,8 Гц, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 1,49 (ш.д., 7=7,5 Гц, 1Н), 0,66 - 0,59 (м, 2Н), 0,56 - 0,50 (м, 2Н) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 9,37 (ш.с., 2Н), 9,22 (с, 1Н), 8,65 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 8,15 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,01 -5,91 (м, 1Н), 5,24 5,11 (м, 2Н), 4,27 (ш. т„ 7=5,9 Гц, 2Н), 3,35 - 3,23 (м, 1Н), 3,18 (с, 6Н), 3,14 - 3,01 (м, 1Н), 2,71 (т, 7=5,4 Гц, ЗН), 1,71 (д, 7=6,8 Гц,ЗН) абсолютная стереохимия известна6-(dimethylamino)-4[(methylamino)methyl]-2-(6-{4-[(28)4,4,4-trifluorobutan-2-yl]-4/7-1,2,4triazol-3 -yl}pyridin-2-yl)-2,3dihydro-1/7-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.04 (s, 1H), 8 .65 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 8.55 (sh.s., ZN), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50 (d, 7=7.0 Hz, 2H), 4.23 (b.d., 7=5, 8 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 1.49 (b.d., 7 = 7.5 Hz, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.37 (b.s., 2H), 9.22 (s, 1H), 8.65 (d, 7= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6 .01 -5.91 (m, 1H), 5.24 5.11 (m, 2H), 4.27 (wt„ 7 = 5.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.23 ( m, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.71 (t, 7 = 5.4 Hz, ZN), 1.71 (d, 7 =6.8 Hz,ZN) absolute stereochemistry is known
- 78 044841- 78 044841
- 79 044841- 79 044841
392,9392.9
6-(диметиламино)-2-[6-(4-этил-4/71,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он6-(dimethylamino)-2-[6-(4-ethyl-4/71,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-2,3-dihydro -1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-{6-[4-(циклопропилметил)-4/7-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-6(диметиламино)-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сО δ 9,33 (ш.д., 7=5,5 Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 8,66 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,14 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,67 (кв., 7=7,0 Гц, 2Н), 4,34 (ш. т„ 7=5,6 Гц, 2Н), 3,17 (с, 6Н), 2,72 (т, 7=5,3 Гц, ЗН), 1,51 (т, 7=7,2 Гц,2-{6-[4-(cyclopropylmethyl)-4/7-1,2,4triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-6(dimethylamino)-4[(methylamino)methyl]-2,3- Dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1H NMR (400 MHz, DMSO-cO δ 9.33 (b.d., 7=5.5 Hz, 2H), 9.08 (s , 1H), 8.66 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 8.14 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, 7=7.5 Hz, 1H ), 6.93 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.67 (sq., 7 = 7.0 Hz, 2H), 4.34 (w. t„ 7 = 5.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.72 (t, 7=5.3 Hz, ZN), 1.51 (t, 7=7.2 Hz,
ЗН) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ 9,33 (ш.с., 2Н), 9,01 (с, 1Н), 8,65 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,17 - 8,11 (м, 1Н), 8,05 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 6,94 [M+Na] + (С’ 1 Н)’ 5’2° (С’ 2Н)’ 4’49 (Д’ J=7’3 441 Гц, 2Н), 4,32 (ш. т., 7=5,8 Гц, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 2,73 (т, 7=5,4 Гц, ЗН), 1,46 (ш.д., 7=7,3 Гц, 1Н), 0,65 0,58 (м, 2Н), 0,55-0,48 (м, 2Н)ZH) 1H NMR (400 MHz, DMSO-s/b) δ 9.33 (b.s., 2H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.05 (d, 7 = 7.3 Hz, 1H), 6.94 [M + Na] + (C ' 1 H) ' 5 ' 2 ° (C ' 2H) ' 4 ' 49 (D ' J = 7 ' 3 441 Hz, 2H), 4.32 (sh. t., 7 = 5.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.73 (t, 7=5.4 Hz, ZN), 1.46 (b.d., 7=7.3 Hz, 1H), 0.65 0.58 (m, 2H), 0.55-0.48 (m, 2H)
- 80 044841- 80 044841
6-(диметиламино)-2-{5-фтор-6-[5(пропан-2-ил)-1 /7-пиразол-4ил]пиридин-2-ил}-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он6-(dimethylamino)-2-{5-fluoro-6-[5(propan-2-yl)-1 /7-pyrazol-4yl]pyridin-2-yl}-4[(methylamino)methyl]-2, 3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4(пропан-2-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4(propan-2-yl)-4/7-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro -1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4(пропан-2-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 9,12 (ш.д., 7=3,8 Гц, 2Н), 8,38 (дд, 7=3,3, 9,0 Гц, 1Н), 8,02 - 7,96 (м, 1Н), 7,89 (т, 7=9,7 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,32 (ш. т„ 7=5,6 Гц, 2Н), 3,87 - 3,77 (м, 1Н), 3,17 (с, 6Н), 2,79 - 2,70 (м, ЗН), 1,37 (д, 7=7,0 Гц, 6Н) 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-^) δ 1,79 - 1,86 (д, J=Q,7 Гц, 6Н), 2,93 2,98 (с, ЗН), 4,65 - 4,70 (с, 2Н), 5,38 - 5,43 (с, 2Н), 5,77 - 5,91 (п, J=Q,7 Гц, 1Н), 7,89 - 7,95 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,03 - 8,10 (дд, J=7,6, 0,8 Гц, 1Н), 8,19 - 8,28 (дд, J=8,6, 7,6 Гц, 1Н), 8,83-8,98 (м, 2Н), 10,11 10,17 (с, 1Н).4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4(propan-2-yl)-4/7-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro -1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.12 (b.d., 7=3.8 Hz, 2H), 8.38 (dd, 7=3.3, 9.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.89 (t, 7=9.7 Hz, 1H), 6.92 ( s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.32 (wt„ 7 = 5.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.17 (s , 6H), 2.79 - 2.70 (m, ZN), 1.37 (d, 7=7.0 Hz, 6H) 1 H NMR (400 MHz, Methanol-^) δ 1.79 - 1, 86 (d, J=Q,7 Hz, 6H), 2.93 2.98 (s, ZN), 4.65 - 4.70 (s, 2H), 5.38 - 5.43 (s, 2H ), 5.77 - 5.91 (p, J=Q.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.95 (d, 7=5.0 Hz, 1H), 8.03 - 8.10 ( dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.28 (dd, J=8.6, 7.6 Hz, 1H), 8.83-8.98 (m, 2H), 10.11 10.17 (s, 1H).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,93 (с, 1 Н) 8,61 (дд, 7=8,25, 2,38 Гц, 1 Н) 8,07 (тд, 7=7,84, 2,48 Гц, 1 Н) 7,95 (д, 7=7,52 Гц, 1 Н) 6,72 (ш. с., 1 Н) 6,64 (ш. с., 1 Н) 5,555,62 (м, 1 Н) 5,14 (ш. с., 2 Н) 3,79 (с, 2 Н) 2,83 (д, 7=3,67 Гц, 3 Н) 2,35 (с, 3 Н) 1,59 (д, 7=6,60 Гц, 6 Н) 1 H NMR (600 MHz, DMSO-sub) δ 8.93 (s, 1 H) 8.61 (dd, 7=8.25, 2.38 Hz, 1 H) 8.07 (td, 7=7 .84, 2.48 Hz, 1 N) 7.95 (d, 7=7.52 Hz, 1 N) 6.72 (b.s., 1 N) 6.64 (b.s., 1 N ) 5.555.62 (m, 1 N) 5.14 (sh.s., 2 N) 3.79 (s, 2 N) 2.83 (d, 7=3.67 Hz, 3 N) 2.35 (s, 3 N) 1.59 (d, 7 = 6.60 Hz, 6 N)
- 81 044841- 81 044841
известнаknown
4-(аминометил)-6-циклопропил-2-{6[(48)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолидин3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-cyclopropyl-2-{6[(48)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1/ 7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-[(15,4з)-7-азабицикло[2,2,1 ]гепт-7ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4(пропан-2-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он6-[(15,43)-7-azabicyclo[2,2,1 ]hept-7yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4(propan-2-yl)-4/ 7-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,86 (д, 4=1,47 Гц, 1 Н) 8,53 (д, 4=8,25 Гц, 1 Н) 8,02 (т, 4=7,98 Гц, 1 Н) 7,88 (дд, 4=7,52, 0,73 Гц, 1 Н) 7,01 (с, 1 Н) 5,46 (dq, 4=12,75, 6,45 Гц, 1 Н) 5,10 (с, 2 Н) 4,56 (ш. с., 2 Н) 3,85 (ш. с., 2 Н) 2,36 (ш. с., 3 Н) 1,60 (д, 4=7,70 Гц, 4 Н) 1,51 (д, 4=6,60 Гц, 6 Н) 1,37-1,40 1 H NMR (600 MHz, DMSO-sub) δ 8.86 (d, 4=1.47 Hz, 1 H) 8.53 (d, 4=8.25 Hz, 1 H) 8.02 (t, 4=7.98 Hz, 1 N) 7.88 (dd, 4=7.52, 0.73 Hz, 1 N) 7.01 (s, 1 N) 5.46 (dq, 4=12.75 , 6.45 Hz, 1 N) 5.10 (s, 2 N) 4.56 (sh. s., 2 N) 3.85 (sh. s., 2 N) 2.36 (sh. s. , 3 N) 1.60 (d, 4=7.70 Hz, 4 N) 1.51 (d, 4=6.60 Hz, 6 N) 1.37-1.40
Н) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,23 (д, 4=7,83 Гц, 1 Н) 7,96 (т, 4=8,07 Гц, 1 Н) 7,83 (д, 4=7,83 Гц, 1 Н) 7,71 (с, 1 Н) 6,58 (ш. с., 1 Н) 5,19 - 5,27 (м, 1 Н) 5,07 - 5,15 (м, 1 Н) 4,91 - 4,98 (м, 1 Н) 4,60 (т, 4=8,19 Гц, 1 Н) 4,29 - 4,39 (м, 2 Н)H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.23 (d, 4=7.83 Hz, 1 H) 7.96 (t, 4=8.07 Hz, 1 H) 7.83 ( d, 4=7.83 Hz, 1 N) 7.71 (s, 1 N) 6.58 (sh. s., 1 N) 5.19 - 5.27 (m, 1 N) 5.07 - 5.15 (m, 1 N) 4.91 - 4.98 (m, 1 N) 4.60 (t, 4=8.19 Hz, 1 N) 4.29 - 4.39 (m, 2 N )
4,16 (дд, 4=8,44, 3,79 Гц, 1 Н) 3,51 (с, 1 Н) 2,28 - 2,37 (м, 1 Н) 1,49 (д, 4=6,36 Гц, 3 Н) 1,11 - 1,22 (м, 2 Н) 1,03 (дд, 4=7,83, 3,18 Гц, 2 Н) абсолютная стереохимия4.16 (dd, 4=8.44, 3.79 Hz, 1 N) 3.51 (s, 1 N) 2.28 - 2.37 (m, 1 N) 1.49 (d, 4= 6.36 Hz, 3 N) 1.11 - 1.22 (m, 2 N) 1.03 (dd, 4 = 7.83, 3.18 Hz, 2 N) absolute stereochemistry
- 82 044841- 82 044841
- 83 044841- 83 044841
- 84 044841- 84 044841
- 85 044841- 85 044841
- 86 044841- 86 044841
онHe
6-трет-бутил-4-[(метиламино)метил]2-{6-[(45)-4-метил-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3дигидро-1/7-пирроло[3,4-с]пиридин-1-6-tert-butyl-4-[(methylamino)methyl]2-{6-[(45)-4-methyl-2-oxo-1,3oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3dihydro -1/7-pyrrolo[3,4-c]pyridine-1-
6-циклопропил-4[(метиламино)метил]-2-{6-[(48)-4метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-с/6) δ м.ч. 8,14 (д, 4=8,07 Гц, 1 Н) 7,86 (т, 4=8,07 Гц, 1 Н) 7,74 (д, 4=8,25 Гц, 1 Н) 7,54 (с, 1 Н) 5,03 - 5,27 (м, 2 Н) 4,73 - 4,93 (м, 1 Н) 4,53 (т, 4=8,25 Гц, 1 Н) 4,08 (дд, 4=8,44, 3,85 Гц, 1 Н) 3,90 (с, 2 Н) 2,32 (с, 3 Н) 1,44 (д, 4=6,24 Гц, 3 Н)1,31 (с, 9 Н) абсолютная стереохимия известна 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 8,22 (д, 4=7,95 Гц, 1Н), 7,94 (т, 4=8,13 Гц, 1Н), 7,81 (д, 4=8,07 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 5,07-5,28 (м, 2Н), 4,84-4,97 (м,1Н), 4,59 (т, 4=8,31 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 4=3,79, 8,44 Гц, 1Н), 3,85-3,95 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,25-2,31 (м, 1Н), 1,50 (д, 4=6,24 Гц, ЗН), 0,95-1,05 (м, 4Н) абсолютная стереохимия известна6-cyclopropyl-4[(methylamino)methyl]-2-{6-[(48)-4methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1 /7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 H NMR (600 MHz, DMSO-c/ 6 ) δ wt. 8.14 (d, 4=8.07 Hz, 1 N) 7.86 (t, 4=8.07 Hz, 1 N) 7.74 (d, 4=8.25 Hz, 1 N) 7, 54 (s, 1 N) 5.03 - 5.27 (m, 2 N) 4.73 - 4.93 (m, 1 N) 4.53 (t, 4=8.25 Hz, 1 N) 4 .08 (dd, 4=8.44, 3.85 Hz, 1 N) 3.90 (s, 2 N) 2.32 (s, 3 N) 1.44 (d, 4=6.24 Hz, 3 H)1.31 (s, 9 H) absolute stereochemistry known 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s/ 6 ) δ 8.22 (d, 4=7.95 Hz, 1H), 7.94 (t , 4=8.13 Hz, 1H), 7.81 (d, 4=8.07 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.07-5.28 (m, 2H), 4 ,84-4.97 (m,1H), 4.59 (t, 4=8.31 Hz, 1H), 4.15 (dd, 4=3.79, 8.44 Hz, 1H), 3, 85-3.95 (m, 2H), 2.35 (s, ZN), 2.25-2.31 (m, 1H), 1.50 (d, 4=6.24 Hz, ZN), 0 .95-1.05 (m, 4H) absolute stereochemistry known
- 87 044841 (Ν)- 87 044841 (Ν)
382,1382.1
4-(аминометил)-2-{6-[(48)-4-метил-2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин-2ил}-6-(пропан-2-ил)-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,66 (ш.с., ЗН), 8,23 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,96 (ш. т„ 7=8,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 5,30 (ш.д., 7=18,3 Гц, 1Н), 5,19 (ш.д., 7=18,3 Гц, 1Н), 4,98 (ш.с., 1Н), 4,60 (ш. т„ 7=8,1 Гц, 1Н), 4,45 - 4,31 (м, 2Н), 4,16 (Ш.Д.С1, 7=3,2, 7,9 Гц, 1Н), 3,30 3,14 (м, 1Н), 1,49 (ш.д., 7=6,0 Гц, ЗН), 1,34 (д, 7=6,8 Гц, 6Н) абсолютная стереохимия известна (М)4-(aminomethyl)-2-{6-[(48)-4-methyl-2oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin-2yl}-6-(propan-2-yl)-2,3 -dihydro-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.66 (b.s., 3N), 8.23 (d, 7= 7.9 Hz, 1H), 7.96 (wt„ 7=8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H) , 5.30 (b.d., 7=18.3 Hz, 1H), 5.19 (b.d., 7=18.3 Hz, 1H), 4.98 (b.s., 1H) , 4.60 (w. t„ 7 = 8.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (W.D.S1, 7 = 3.2, 7, 9 Hz, 1H), 3.30 3.14 (m, 1H), 1.49 (b.d., 7=6.0 Hz, ZN), 1.34 (d., 7=6.8 Hz, 6H) absolute stereochemistry is known (M)
394,4394.4
4-(аминометил)-6-(1 метилциклопропил)-2-{6-[(48)-4метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,31 (с., 2Н), 8,23 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,97 (т, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 5,28 5,09 (м, 2Н), 5,00 - 4,92 (м, 1Н), 4,60 (т, 7=8,3 Гц, 1Н), 4,44 - 4,34 (м, 2Н), 4,17 (дд, 7=3,9, 8,4 Гц, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,50 (д, 7=6,2 Гц, ЗН), 1,48 - 1,43 (м, 2Н), 0,91 (д, 7=2,9 Гц, 2Н) абсолютная стереохимия известна4-(aminomethyl)-6-(1 methylcyclopropyl)-2-{6-[(48)-4methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro- 1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 H NMR (600 MHz, DMSO-sub) δ 8.31 (s., 2H), 8.23 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 7.97 (t, 7=8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.28 5.09 (m, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.60 (t, 7 = 8.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4, 17 (dd, 7=3.9, 8.4 Hz, 1H), 1.59 (s, ZN), 1.50 (d, 7=6.2 Hz, ZN), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 0.91 (d, 7=2.9 Hz, 2H) absolute stereochemistry known
-88044841-88044841
- 89 044841- 89 044841
- 90 044841- 90 044841
6-метил-4-[(метиламино)метил]-2-{6[4-(пропан-2-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он6-methyl-4-[(methylamino)methyl]-2-{6[4-(propan-2-yl)-4/7-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2 ,3-dihydro-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
[M+Na]’[M+Na]'
400,2400.2
6-[этил(метил)амино]-4[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(пропан2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин2-ил}-2,3-дигидро-1/7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,56 (ш.с., 2Н), 9,41 (с, 1Н), 8,68 (д, 4=7,82 Гц, 1Н), 8,18 (т, 4=8,07 Гц, 1Н), 7,99 (д, 4=7,09 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 5,51 (тд, 4=6,71, 13,36 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,43 (ш.с., 2Н), 2,63-2,76 (м, 6Н), 1,64 (д, 4=6,72 Гц, 6Н) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,95 (с, 1 Н) 8,63 (д, 4=8,31 Гц, 1 Н) 8,09 (т, 4=8,01 Гц, 1 Н) 7,96 (д, 4=7,34 Гц, 1 Н) 6,75 (с, 1 Н) 5,59 (квин., 4=6,76 Гц, 1 Н) 5,17 (с, 2 Н) 3,82 (с, 2 Н) 3,55 - 3,70 (м, 2 Н) 3,05 (с, 3 Н) 2,36 (с, 3 Н) 1,59 (д, 4=6,72 Гц, 6 Н) 1,10 (т, 4=6,97 Гц, 3 Н)6-[ethyl(methyl)amino]-4[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(propan2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin2-yl} -2,3-dihydro-1/7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9.56 (b.s., 2H), 9.41 ( s, 1H), 8.68 (d, 4=7.82 Hz, 1H), 8.18 (t, 4=8.07 Hz, 1H), 7.99 (d, 4=7.09 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.51 (td, 4=6.71, 13.36 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.43 (b.s., 2H), 2.63-2.76 (m, 6H), 1.64 (d, 4=6.72 Hz, 6H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.95 (s, 1 N) 8.63 (d, 4=8.31 Hz, 1 N) 8.09 (t, 4=8.01 Hz, 1 N) 7.96 (d, 4=7.34 Hz, 1 N) 6.75 (s, 1 N) 5.59 (quin., 4 = 6.76 Hz, 1 N) 5.17 (s, 2 N) 3.82 (s, 2 N) 3.55 - 3, 70 (m, 2 N) 3.05 (s, 3 N) 2.36 (s, 3 N) 1.59 (d, 4=6.72 Hz, 6 N) 1.10 (t, 4=6 .97 Hz, 3 N)
h2nh 2 n
6-амино-4-[(метиламино)метил]-2-{6[4-(пропан-2-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он6-amino-4-[(methylamino)methyl]-2-{6[4-(propan-2-yl)-4/7-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2 ,3-dihydro-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-[(метиламино)метил]-6-(1 метилциклопропил)-2-{6-[(48)-4метил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-[(methylamino)methyl]-6-(1 methylcyclopropyl)-2-{6-[(48)-4methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-2,3 -dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) δ 8,89 (с, 1Н), 8,24 (д, 4=8,1 Гц, 1Н), 7,98 (т, 4=8,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 4=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 5,25 5,07 (м, 2Н), 4,99 - 4,89 (м, 1Н), 4,61 (т, 4=8,3 Гц, 1Н), 4,51 (ш. с., 2Н), 4,17 (дд, 4=3,9, 8,3 Гц, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,59 (с, ЗН), 1,50 (д, 4=6,2 Гц, ЗН), 1,43 (д, 4=3,9 Гц, 2Н), 0,93 (д, 4=2,8 Гц, 2Н) абсолютная стереохимия известна 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) δ 8,40 - 8,49 (м, 1 Н) 8,05 - 8,16 (м, 1 Н) 7,57 - 7,67 (м, 1 Н) 7,42 - 7,49 (м, 1 Н) 6,79 (ш. с., 1 Н) 6,71 (ш. с., 1 Н) 6,62 (ш. с., 1 Н) 6,40 (с, 1 Н) 4,89 - 4,99 (м, 1 Н) 4,51 - 4,67 (м, 2 Н) 3,77 (с, 2 Н) 2,24 (с, 3 Н) 1,04-1,15 (м, 6 Н) 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) δ 8.89 (s, 1H), 8.24 (d, 4=8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, 4=8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, 4=8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.25 5.07 (m, 2H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.61 (t, 4=8.3 Hz, 1H), 4.51 (sh.s., 2H), 4.17 (dd, 4=3.9, 8.3 Hz, 1H) , 2.57 (s, ZN), 1.59 (s, ZN), 1.50 (d, 4=6.2 Hz, ZN), 1.43 (d, 4=3.9 Hz, 2N) , 0.93 (d, 4=2.8 Hz, 2H) absolute stereochemistry known 1 H NMR (600 MHz, DMSO-de) δ 8.40 - 8.49 (m, 1 H) 8.05 - 8, 16 (m, 1 N) 7.57 - 7.67 (m, 1 N) 7.42 - 7.49 (m, 1 N) 6.79 (w.s., 1 N) 6.71 (w s., 1 N) 6.62 (sh. s., 1 N) 6.40 (s, 1 N) 4.89 - 4.99 (m, 1 N) 4.51 - 4.67 (m , 2 N) 3.77 (s, 2 N) 2.24 (s, 3 N) 1.04-1.15 (m, 6 N)
- 91 044841 (θ)- 91 044841 (θ)
502,3502.3
6-трет-бутил-4-[(метиламино)метил]2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-трифторпентан-Зил]-4/-/-1,2,4-триазол-3-ил}пиридин-2ил)-2,3-дигид ро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он6-tert-butyl-4-[(methylamino)methyl]2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-trifluoropentane-Zyl]-4/-/-1,2,4-triazole -3-yl}pyridin-2yl)-2,3-dihyde rho-1 /7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4(пропан-2-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-6-(трифторметил)2,3-дигид ро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-^) δ 8,89 (с, 1Н), 8,70 (дд, 2=0,67, 8,50 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 2=7,70, 8,44 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 2=0,79, 7,64 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 5,84-6,03 (м, 1Н), 5,07-5,29 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 2,95-3,11 (м, 1Н), 2,71-2,93 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 1,86-2,17 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 0,80-0,90 (м, ЗН)4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4(propan-2-yl)-4/7-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-6-(trifluoromethyl) 2,3-dihyde rho-1/7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one 1H NMR (400 MHz, Methanol-^) δ 8.89 (s, 1H), 8.70 (dd, 2 =0.67, 8.50 Hz, 1H), 8.00 (dd, 2=7.70, 8.44 Hz, 1H), 7.85 (dd, 2=0.79, 7.64 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.84-6.03 (m, 1H), 5.07-5.29 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.95 -3.11 (m, 1H), 2.71-2.93 (m, 1H), 2.47 (s, ZN), 1.86-2.17 (m, 2H), 1.36 (s , 9N), 0.80-0.90 (m, ZN)
[a]D22 = -6,6°, (0,2 М, МеОН) , >99% е.н.[a]D22 = -6.6°, (0.2 M, MeOH), >99% e.n.
абсолютная стереохимия неизвестна* 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ 9,22 (ш.с., 2 Н) 8,96 (с, 1 Н) 8,63 (дд, 2=8,31, 0,73 Гц, 1 Н) 8,36 (с, 1 Н) 8,18 (дд, 2=8,31, 7,58 Гц, 1 Н) (С)absolute stereochemistry unknown* 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s/b) δ 9.22 (b.s., 2 H) 8.96 (s, 1 H) 8.63 (dd, 2=8.31 , 0.73 Hz, 1 N) 8.36 (s, 1 N) 8.18 (dd, 2=8.31, 7.58 Hz, 1 N) (S)
447447
6-[(2Я,48)-2,4-диметилазетидин-1ил]-4-[(метиламино)метил]-2-{6-[4(пропан-2-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/-/пирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ 8,95 (с, 1 Н) 8,56 - 8,70 (м, 1 Н) 8,06 - 8,15 (м, 1 Н) 7,92 - 8,00 (м, 1 Н) 6,53 (с, 1 Н) 5,49 - 5,70 (м, 1 Н) 5,19 (с, 2 Н) 4,01 -4,18(м, 2 Н) 3,82 (с, 2 Н) 2,61-2,68 (м, 1 Н) 2,35 (с, 3 Н) 1,61 - 1,70 (м, 1 Н) 1,59 (д, 2=6,72 Гц, 6 Н) 1,50 (д, 2=6,11 Гц, 6Н) * Использование или 1 в структуре и ξ в названии указывает на хиральный центр, который был разделен на два отдельных энантиомера, но конкретный энантиомер не подтвержден; в структуре нарисован сплошной или пунктирный клин, но реальный энантиомер может быть другим энантиомером.6-[(2R,48)-2,4-dimethylazetidin-1yl]-4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[4(propan-2-yl)-4/7-1,2, 4-triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1/-/pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s/b) δ 8.95 (s, 1 N) 8.56 - 8.70 (m, 1 N) 8.06 - 8.15 (m, 1 N) 7.92 - 8.00 (m, 1 N) 6, 53 (s, 1 N) 5.49 - 5.70 (m, 1 N) 5.19 (s, 2 N) 4.01 -4.18 (m, 2 N) 3.82 (s, 2 N ) 2.61-2.68 (m, 1 N) 2.35 (s, 3 N) 1.61 - 1.70 (m, 1 N) 1.59 (d, 2=6.72 Hz, 6 H) 1.50 (d, 2=6.11 Hz, 6H) * The use of or 1 in the structure and ξ in the name indicates a chiral center that has been separated into two separate enantiomers, but the specific enantiomer has not been confirmed; the structure shows a solid or dotted wedge, but the real enantiomer may be a different enantiomer.
Пример 46: 6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-З ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-онExample 46: 6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin-2-yl]-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
-92044841-92044841
Стадия 1: трет-бутил ({6-(диметиламино)-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил] -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3,4-c] пиридин-4-ил} метил)метилкарбаматStep 1: tert-butyl ({6-(dimethylamino)-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2yl]-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate
Смесь из промежуточного соединения 3 (1,33 г, 4,15 ммоль), промежуточного соединения 13 (1,16 г, 4,36 ммоль), Pd2(dba)3 (380 мг, 0,415 ммоль), Xantphos (480 г, 0,830 ммоль), и K3PO4 (2,64 г, 12,5 ммоль) в 1,4-диоксане (46 мл) дегазировали N2 в течение 5 мин и перемешивали при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь анализировали при помощи РХ-МС анализа, который показывает расходование выходного вещества. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой Celite® и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в EtOAc (15 мл) в течение 10 мин, и твердые вещества собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж промывали EtOAc (4х) и потом сушили в вакууме. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (40 г SiO2, 0-100% EtOAc/гептан потом 10% MeOH/EtOAc) с получением светло-желтого твердого вещества. Материал растворяли в 1:9 EtOH/ДХМ и обрабатывали Ultra-pure Si-Thio SiO2 (1,59 г). Смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали. Отфильтрованный корж промывали 1:9 EtOH/ДХМ, и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1:9 EtOH/ДХМ и обрабатывали Ultra-pure Si-Thio SiO2 (1,32 г). Смесь перемешивали в течение 3 ч и потом фильтровали. Отфильтрованный корж промывали 1:9 EtOH/ДХМ, и объединенный фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в 1:9 EtOH и обрабатывали Ultra-pure Si-Thio SiO2 (1,22 г). Смесь перемешивали в течение 16 ч и потом фильтровали. Отфильтрованный корж промывали 1:9 EtOH/ДХМ. Объединенный фильтрат концентрировали досуха, отримуючи трет-бутил ({6(диметиламино)-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамат (2,08 г, 95% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.Mixture of Intermediate 3 (1.33 g, 4.15 mmol), Intermediate 13 (1.16 g, 4.36 mmol), Pd 2 (dba) 3 (380 mg, 0.415 mmol), Xantphos (480 g , 0.830 mmol), and K3PO4 (2.64 g, 12.5 mmol) in 1,4-dioxane (46 ml) were degassed with N2 for 5 min and stirred at 85°C for 16 h. The reaction mixture was analyzed using X-ray MS analysis, which shows the consumption of the output substance. The mixture was cooled to room temperature, filtered through a pad of Celite® and concentrated in vacuo. The residue was suspended in EtOAc (15 ml) for 10 min and the solids were collected by filtration. The filter cake was washed with EtOAc (4x) and then dried in a vacuum. The residue was purified using flash chromatography (40 g SiO 2 , 0-100% EtOAc/heptane then 10% MeOH/EtOAc) to give a light yellow solid. The material was dissolved in 1:9 EtOH/DCM and treated with Ultra-pure Si-Thio SiO 2 (1.59 g). The mixture was stirred for 2 hours and filtered. The filter cake was washed with 1:9 EtOH/DCM and the combined filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 1:9 EtOH/DCM and treated with Ultra-pure Si-Thio SiO 2 (1.32 g). The mixture was stirred for 3 hours and then filtered. The filter cake was washed with 1:9 EtOH/DCM and the combined filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 1:9 EtOH and treated with Ultra-pure Si-Thio SiO 2 (1.22 g). The mixture was stirred for 16 hours and then filtered. The filter cake was washed with 1:9 EtOH/DCM. The combined filtrate was concentrated to dryness by removing tert-butyl ({6(dimethylamino)-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl] -2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (2.08 g, 95% yield) as a light yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (с, 1H), 8,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,09 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 5,05 (д, J=11,7 Гц, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,52-4,46 (м, 2H), 3,09 (с, 6H), 2,92 (с, 3H), 1,88-1,76 (м, 2H), 1,40-1,19 (м, 9H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C26H34N8O3), 507,4 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (t, J=8.0 Hz, 1H ), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.05 (d, J=11.7 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H ), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.92 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.40- 1.19 (m, 9H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H); X-ray MS m/z (ESI+) for (C 26 H 34 N 8 O 3 ), 507.4 (M+H) + .
Альтернативная стадия 1: трет-бутил ({6-(диметиламино)-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамат.Alternative step 1: tert-butyl ({6-(dimethylamino)-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol3-yl)pyridin-2-yl]-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate.
К раствору трет-бутил {[6-(диметиламино)-4-(диметилкарбамоил)-3-формилпиридин-2ил]метил}метилкарбамата (Зе) (500 мг, 1,37 ммоль) и 6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2амина (Промежуточное соединение 16) (293 мг, 1,44 ммоль) в MeOH (9,1 мл) добавляли декаборан (62,0 мг, 0,508 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и потом добавляли раствор NaOMe (25% в MeOH, 5,02 мл, 22,0 ммоль). Смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч, получая желтую суспензию. Добавляли дополнительное количество NaOMe (0,5М в MeOH, 13,7 мл, 6,86 ммоль), и смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и желтые твердые вещества собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж промывали H2O (2х3 мл) и сушили в вакууме с получением трет-бутил ({6-(диметиламино)-1-оксо-2-[6-(4-пропил4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]nиридин-4ил}метил)метилкарбамата (518 мг, 75% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C26H34N8O3), 507,5 (M+H)+.To a solution of tert-butyl {[6-(dimethylamino)-4-(dimethylcarbamoyl)-3-formylpyridin-2yl]methyl}methylcarbamate (Ze) (500 mg, 1.37 mmol) and 6-(4-propyl-4H- 1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2amine (Intermediate 16) (293 mg, 1.44 mmol) in MeOH (9.1 mL) was added with decaborane (62.0 mg, 0.508 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then a solution of NaOMe (25% in MeOH, 5.02 mL, 22.0 mmol) was added. The mixture was stirred at 65°C for 2 hours, obtaining a yellow suspension. Additional NaOMe (0.5M in MeOH, 13.7 mL, 6.86 mmol) was added and the mixture was stirred at 65°C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the yellow solids were collected by filtration. The filtered cake was washed with H2O (2x3 ml) and dried in vacuum to obtain tert-butyl ({6-(dimethylamino)-1-oxo-2-[6-(4-propyl4H-1,2,4-triazol-3-yl )pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]niridin-4yl}methyl)methylcarbamate (518 mg, 75% yield) as a light yellow solid. RX-MS m/z (ESI+) for (C 26 H 34 N 8 O 3 ), 507.5 (M+H)+.
Стадия 2: 6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин2-ил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с]пиридин- 1 -онStep 2: 6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin2-yl]-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
К суспензии из трет-бутил ({6-(диметиламино)-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (1,96 г, 3,87 ммоль) в MeOH (20 мл) медленно добавляли раствор HCl (4,0М в 1,4-диоксане, 19,3 мл, 77,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°C и потом давали медленно нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Твердые вещества растворяли в смеси 1:9 MeOH/ДХМ (80 мл), охлаждали до 0°C, иTo a suspension of tert-butyl ({6-(dimethylamino)-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin-2-yl]-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (1.96 g, 3.87 mmol) in MeOH (20 ml) slowly added a solution of HCl (4.0 M in 1. 4-dioxane, 19.3 ml, 77.4 mmol) at 0°C. The mixture was stirred for 3 hours at 0°C and then allowed to warm slowly to room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The solids were dissolved in 1:9 MeOH/DCM (80 ml), cooled to 0°C, and
- 93 044841 затем перемешивали с насыщенным водным Na2CO3 (25 мл) в течение 20 мин. Смесь разделяли. Водный слой экстрагировали 1:19 MeOH/ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (2x30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Твердые вещества суспендировали в EtOAc при 40°C в течение 40 мин. Твердые вещества собирали при помощи фильтрации. Отфильтрованный корж промывали EtOAc, и потом сушили в течение 16 ч в вакуумном шкафу при 30°C с получением 6-(диметиламино)-4-[(метиламино)метил]-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (1,42 г, 90% выход) в виде желтого твердого вещества.- 93 044841 was then stirred with saturated aqueous Na2CO 3 (25 ml) for 20 minutes. The mixture was separated. The aqueous layer was extracted with 1:19 MeOH/DCM (3x50 ml). The combined organic layers were washed with H2O (2x30 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The solids were suspended in EtOAc at 40°C for 40 minutes. Solids were collected by filtration. The filter cake was washed with EtOAc, and then dried for 16 hours in a vacuum oven at 30°C to obtain 6-(dimethylamino)-4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(4-propyl-4H-1, 2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (1.42 g, 90% yield) as a yellow solid substances.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,73 (с, 1H), 8,62 (дд, J=8,4, 1,0 Гц, 1H), 8,11-8,04 (м, 1H), 8,00 (дд, J=7,7, 1,0 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,57 (дд, J=7,9, 6,5 Гц, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,09 (с, 6H), 2,35 (с, 3H), 1,88 (г, J=7,4 Гц, 2H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C21H26N8O), 407,3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-b6) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 8.00 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (dd, J=7 ,9, 6.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (d, J=7.4 Hz , 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H); X-ray MS m/z (ESI+) for (C21H26N8O), 407.3 (M+H) + .
Пример 55: 4- [(метиламино)метил] -6-[(2R)-2 -метилпиролидинил-1 -ил] -2 -[6-(4-пропил-4Н- 1,2,4триазол-3 -ил)пиридин-2-ил] -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с]пиридин- 1-онExample 55: 4-[(methylamino)methyl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4triazol-3-yl) pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил ({6-хлор-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил} метил)метилкарбамат оStep 1: tert-butyl ({6-chloro-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3dihydro -1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl} methyl)methylcarbamate o
I гЬ о^оI gb o^o
К раствору промежуточного соединения 2 (430 мг, 1,38 ммоль), промежуточного соединения 13 (368 мг, 1,38 ммоль), K2CO3 (419 мг, 3,03 ммоль), и N,N-диметилетилендиамина (60,7 мг, 0,690 ммоль) в MeCN (10,0 мл) добавляли CuI (65,7 мг, 0,345 ммоль). Смесь барботировали N2 в течение 5 мин и потом перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч в атмосфере под действием микроволнового излучения. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли H2O (10 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и потом фильтровали. Отфильтрованный корж промывали H2O (3x3 мл) и сушили в вакууме. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (12 г SiO2, EtOAc) с получением трет-бутил ({6-хлор-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (430 мг, 63% выход) в виде желтого стекловидного вещества.To a solution of intermediate 2 (430 mg, 1.38 mmol), intermediate 13 (368 mg, 1.38 mmol), K 2 CO 3 (419 mg, 3.03 mmol), and N,N-dimethylethylenediamine (60 .7 mg, 0.690 mmol) to MeCN (10.0 ml) was added CuI (65.7 mg, 0.345 mmol). The mixture was bubbled with N2 for 5 min and then stirred at 120°C for 1.5 h under microwave atmosphere. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled to room temperature and H 2 O (10 ml) was added. The mixture was stirred for 15 minutes and then filtered. The filtered cake was washed with H2O (3x3 ml) and dried in a vacuum. The residue was purified using flash chromatography (12 g SiO 2 , EtOAc) to give tert-butyl ({6-chloro-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H1,2,4-triazol-3- yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (430 mg, 63% yield) as a yellow glassy substance.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,02-7,92 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,76-4,50 (м, 4H), 2,97 (с, 3H), 1,97-1,80 (м, 2H), 1,37 (с, 9H), 0,94 (с, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C24H28QN7O3), 498,2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02- 7.92 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.76-4.50 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1 .97-1.80 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (s, 3H); m/z (ESI+) for (C24H28QN7O3), 498.2 (M+H) + .
Стадия 2: трет-бутил метил({6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-1-оксо-2-[6-(4-nропил-4H-1,2,4триазол-3 -ил)пиридин-2-ил] -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил)карбаматStep 2: tert-butyl methyl({6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-1-oxo-2-[6-(4-nropyl-4H-1,2,4triazol-3-yl )pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate
Раствор трет-бутил ({6-хлор-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (200 мг, 0,402 ммоль) и Cs2CO3 (720 мг, 2,21 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) барботировали аргоном в течение 3 мин, и добавляли RuPhos Pd G3 (33,6 мг, 0,0402 ммоль). Смесь барботировали аргоном в течение 3 мин, и добавляли (2R)-2метилпиролидинил (171 мг, 2,01 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь фильтровали, и отфильтрованный корж промывали ДХМ (2x10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (8 г SiO2, EtOAc) с получением трет-бутил метил({6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1ил]-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин4-ил}метил)карбамата (210 мг, 96% выход) в виде желтого твердого вещества.A solution of tert-butyl ({6-chloro-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3dihydro-1H -pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (200 mg, 0.402 mmol) and Cs 2 CO 3 (720 mg, 2.21 mmol) in 1,4-dioxane (5.0 ml ) were bubbled with argon for 3 min, and RuPhos Pd G3 (33.6 mg, 0.0402 mmol) was added. The mixture was bubbled with argon for 3 min and (2R)-2methylpyrrolidinyl (171 mg, 2.01 mmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 18 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (2x10 ml). The combined filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (8 g SiO 2 , EtOAc) to give tert-butyl methyl({6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1yl]-1-oxo-2-[6-(4-propyl -4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin4-yl}methyl)carbamate (210 mg, 96 % yield) as a yellow solid.
- 94 044841- 94 044841
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,82-8,62 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,17-8,09 (м, 1H), 7,97-7,89 (м, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,13-4,85 (м, 2H), 4,76-4,58 (м, 2H), 4,64-4,42 (м, 2H), 4,35-4,19 (м, 1H), 3,84-3,73 (м, 2H), 3,67-3,57 (м, 1H), 3,46-3,31 (м, 1H), 3,01 (ш.с., 3H), 2,19-2,08 (м, 2H), 1,99-1,90 (м, 1H), 1,81-1,74 (м, 1H), 1,48-1,31 (м, 9H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,98 (т, J=6,3 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C29H38N8O3), 547,4 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.82-8.62 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.97-7, 89 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.13-4.85 (m, 2H), 4.76-4.58 (m, 2H), 4.64-4.42 ( m, 2H), 4.35-4.19 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.46-3. 31 (m, 1H), 3.01 (b.s., 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.81-1 .74 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 9H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J=6.3 Hz, 3H); m/z (ESI+) for (C29H38N8O3), 547.4 (M+H) + .
Стадия 3: 4-[(метиламино)метил]-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она гидрохлоридная сольStep 3: 4-[(methylamino)methyl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4triazol-3-yl) pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one hydrochloride salt
К раствору трет-бутил метил({6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (210 мг, 0,384 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) при 0°C добавляли раствор HCl (1,0М в EtOAc, 5,0 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч с получением суспензии. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Суспензию фильтровали. Отфильтрованный корж промывали ДХМ (5 мл) и сушили в вакууме. Материал растворяли в H2O (30 мл), и сушили путем лиофилизации с получением 4-[(метиламино)метил]-6-[(2R)2-метилпиролидинил-1-ил]-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-c]пиридин-1-она, выделяли как гидрохлорид (170 мг, 92% выход) в виде желтого твердого вещества.To a solution of tert-butyl methyl({6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl-1-yl]-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4triazol-3-yl) pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (210 mg, 0.384 mmol) in DCM (5.0 ml) at 0° C HCl solution (1.0 M in EtOAc, 5.0 ml) was added. The mixture was stirred at 20°C for 4 hours to obtain a suspension. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The suspension was filtered. The filter cake was washed with DCM (5 ml) and dried under vacuum. The material was dissolved in H2O (30 ml), and dried by lyophilization to give 4-[(methylamino)methyl]-6-[(2R)2-methylpyrolidinyl-1-yl]-2-[6-(4-propyl-4H -1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one, isolated as hydrochloride (170 mg, 92% yield ) as a yellow solid.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСОЧ) δ 8,68 (с, 1H), 8,53 (дт, J=6,2, 2,9 Гц, 1H), 8,04-7,98 (м, 1H), 7,94 (дд, J=8,0, 2,8 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,06-4,98 (м, 2H), 4,56-4,48 (м, 2H), 3,84 (2H obscured by растворник peak), 3,28 (д, J=9,3 Гц, 1H), 2,46-2,34 (м, 3H), 2,09-1,96 (м, 2H), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,88-1,74 (м, 4H), 1,74-1,63 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C24H30N8O), 447,1 (M+H)+.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.53 (dt, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H) , 7.94 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 2H), 3.84 (2H obscured by solvent peak), 3.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.46-2.34 (m, 3H), 2.09- 1.96 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1. 15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+) for (C24H30N8O), 447.1 (M+H) + .
Пример 56: 4-(аминометил)-6-[этил(метил)амино]-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил] -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3 ,4-с]пиридин- 1 -она гидрохлоридExample 56: 4-(aminomethyl)-6-[ethyl(methyl)amino]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2yl]-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one hydrochloride
Стадия 1: трет-бутил ({6-хлор-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-c] пиридин-4-ил} метил)карбаматStep 1: tert-butyl ({6-chloro-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3dihydro -1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl} methyl)carbamate
К раствору промежуточного соединения 7 (300 мг, 1,01 ммоль), промежуточного соединения 13 (306 мг, 2,22 ммоль), N,N-диметилетилендиамина (44,4 мг, 0,504 ммоль) и K2CO3 (306 мг, 2,22 ммоль) в MeCN (10,0 мл) добавляли CuI (48,0 мг, 0,252 ммоль), и смесь барботировали аргоном в течение 5 мин. Смесь перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч под действием микроволнового излучения. ТСХ анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли H2O (80 мл). Смесь фильтровали, и отфильтрованный корж промывали H2O (3x5 мл) и сушили в вакууме с получением трет-бутил ({6-хлор-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (290 мг, 60% выход) в виде коричне вого твердого вещества.To a solution of intermediate 7 (300 mg, 1.01 mmol), intermediate 13 (306 mg, 2.22 mmol), N,N-dimethylethylenediamine (44.4 mg, 0.504 mmol) and K 2 CO 3 (306 mg , 2.22 mmol) to MeCN (10.0 mL) was added CuI (48.0 mg, 0.252 mmol) and the mixture was bubbled with argon for 5 min. The mixture was stirred at 120°C for 1.5 hours under microwave irradiation. TLC analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled to room temperature and H2O (80 ml) was added. The mixture was filtered and the filter cake was washed with H2O (3x5 ml) and dried in vacuo to give tert-butyl ({6-chloro-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazole -3-yl)pyridin-2yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (290 mg, 60% yield) as a brown solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,78 (с, 1H), 8,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,18-8,07 (м, 1H), 8,01 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,55 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,58 (т, J=7,1 Гц, 2H), 4,39 (д, J=5,9 Гц, 2H), 1,83 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 1,35 (с, 9H), 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C23H26ClN7O3), 484,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.18-8.07 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.83 (sq., J=7.4 Hz, 2H), 1 .35 (s, 9H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H); m/z (ESI+) for (C 23 H 26 ClN 7 O 3 ), 484.2 (M+H) + .
Стадия 2: трет-бутил ({6-[этил(метил)амино]-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин2-ил] -2,3 -дигидро-1 H-пирроло [3 ,4-с]пиридин-4-ил } метил)карбаматStep 2: tert-butyl ({6-[ethyl(methyl)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin2-yl] -2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl } methyl)carbamate
- 95 044841- 95 044841
Раствор трет-бутил ({6-хлор-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамαта (290 мг, 0,599 ммоль) и Cs2CO3 (586 мг, 1,8 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) барботировали аргоном в течение 3 мин, и добавляли RuPhos Pd G3 (50,1, 0,0599 ммоль). Смесь барботировали аргоном в течение 3 мин, и добавляли N-метилетанамин (70,8 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч в атмосфере Ar. PX-MC анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток очищали с использованием препаративной ТСХ (SiO2, 1:20 MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил ({6[этил(метил)амино]-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (90 мг, 30% выход) в виде желтого твердого вещества, m/z (ЭСИ+) для (C26H34N8O3), 507,3 (M+H)+.A solution of tert-butyl ({6-chloro-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3dihydro-1H -pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (290 mg, 0.599 mmol) and Cs 2 CO 3 (586 mg, 1.8 mmol) in 1,4-dioxane (10.0 ml ) were bubbled with argon for 3 min, and RuPhos Pd G3 (50.1, 0.0599 mmol) was added. The mixture was bubbled with argon for 3 min and N-methylethaneamine (70.8 mg, 1.2 mmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 18 hours under Ar atmosphere. PX-MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified using preparative TLC (SiO 2 , 1:20 MeOH/EtOAc) to give tert-butyl ({6[ethyl(methyl)amino]-1-oxo-2-[6-(4 -propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (90 mg , 30% yield) as a yellow solid, m/z (ESI+) for (C26H34N8O3), 507.3 (M+H) + .
Стадия 3: 4-(аминометил)-6-[этил(метил)амино]-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил] -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с]пиридин- 1 -она гидрохлоридStep 3: 4-(aminomethyl)-6-[ethyl(methyl)amino]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2yl]-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one hydrochloride
К раствору трет-бутил ({6-[этил(метил)амино]-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-nирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (90 мг, 0,18 ммоль) в EtOAc (5,0 мл) добавляли раствор HCl (4,0М в EtOAc, 3,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 15°C в течение 20 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с колонкой YMC-Actus Triart C-18 (150x30 мм, 5 мкм размер частиц), которую элюировали 11-51% MeCN/H2O (+0,05% HCl) со скоростью потока 30 мл/мин, чтобы получить 4-(аминометил)-6-[этил(метил)амино]-2-[6-(4-пропил-4H-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он, выделенный в виде гидрохлорида (37 мг, 47% выход) в виде желтого твердого вещества.To a solution of tert-butyl ({6-[ethyl(methyl)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin-2-yl]- A solution of HCl (4.0 M in EtOAc, 3.0 ml) at 0°C. The mixture was stirred at 15°C for 20 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using preparative HPLC with a YMC-Actus Triart C-18 column (150x30 mm, 5 μm particle size), which was eluted with 11-51% MeCN/H 2 O (+0.05% HCl) at a flow rate of 30 ml/ min to give 4-(aminomethyl)-6-[ethyl(methyl)amino]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2 ,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one, isolated as the hydrochloride (37 mg, 47% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,97 (с, 1H), 8,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,48 (с, 3H), 8,16-8,09 (м, 1H), 8,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,59 (т, J=7,3 Гц, 2H), 4,22 (д, J=6,1 Гц, 2H), 3,71 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,11 (с, 3H), 1,89 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,11 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C21H26N8O), 407,3 (M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 3H), 8.16 -8.09 (m, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.71 (sq, J=7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H ), 1.89 (sq., J=7.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H) ; m/z (ESI+) for (C 21 H 26 N 8 O), 407.3 (M+H) + .
Пример 57: 4-[(метиламино)метил]-6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[4-(пентан-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил] пиридин-2-ил} -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3 ,4-с] пиридин-1 -онExample 57: 4-[(methylamino)methyl]-6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[4-(pentan-3-yl)-4H-1,2,4triazol-3-yl]pyridin- 2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил метил{[6-(1-метилциклопропил)-1-оксо-2-{6-[4-(пентан-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]метил}карбаматStep 1: tert-butyl methyl{[6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2-{6-[4-(pentan-3-yl)-4H-1,2,4triazol-3-yl]pyridine -2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}carbamate
К смеси из промежуточного соединения 8 (100 мг, 0,302 ммоль), промежуточного соединения 14 (89,1 мг, 0,302 ммоль) и K3PO4 (192 мг, 0,905 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd2(dba)3 (27,6 мг, 0,0302 ммоль) и Xantphos (34,9 мг, 0,0603 ммоль). Смесь барботировали N2 в течение двух мин. Смесь перемешивали при 85°C в течение 18 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли H2O (1,5 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединен- 96 044841 ные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали с использованием препаративной ТСХ (SiO2, 1:30 MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил метил{[6-(1метилциклопропил)-1-оксо-2-{6-[4-(пентан-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]метил}карбамата (100 мг, 61% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.To a mixture of intermediate 8 (100 mg, 0.302 mmol), intermediate 14 (89.1 mg, 0.302 mmol) and K3PO4 (192 mg, 0.905 mmol) in 1,4-dioxane (5.0 ml) Pd 2 (dba) 3 (27.6 mg, 0.0302 mmol) and Xantphos (34.9 mg, 0.0603 mmol) were added under N 2 atmosphere. The mixture was bubbled with N2 for two minutes. The mixture was stirred at 85°C for 18 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was diluted with H2O (1.5 ml) and extracted with EtOAc (2x10 ml). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated. The residue was purified using preparative TLC (SiO2, 1:30 MeOH/EtOAc) to give tert-butyl methyl{[6-(1methylcyclopropyl)-1-oxo-2-{6-[4-(pentan-3-yl)- 4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}carbamate (100 mg, 61% yield) as a light yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,92 (с, 1H), 8,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,14-8,06 (м, 1H), 7,93 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 5,17 (д, J=23,7 Гц, 2H), 4,53 (с, 2H), 2,92 (с, 3H), 1,99-1,83 (м, 1H), 1,54 (с, 3H), 1,38 (с, 5H), 1,23 (с, 4H), 1,18 (с, 4H), 0,91-0,82 (м, 4H), 0,78 (т, J=7,4 Гц, 6H); m/z (ЭСИ+) для (C30H39N7O3), 546,5 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.17 (d, J=23.7 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.38 (s, 5H), 1.23 (s, 4H), 1 .18 (s, 4H), 0.91-0.82 (m, 4H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 6H); m/z (ESI+) for (C 30 H3 9 N 7 O 3 ), 546.5 (M+H) + .
Стадия 2: 4-[(метиламино)метил]-6-(1-метилциклопропил)-2-{6-[4-(пентан-3-ил)-4H-1,2,4-триазол3 -ил] пиридин-2-ил} -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3 ,4-с]пиридин- 1-онStep 2: 4-[(methylamino)methyl]-6-(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[4-(pentan-3-yl)-4H-1,2,4-triazol3 -yl]pyridin- 2-yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
V 0 .J ___ /=NV 0 .J __ _ /=N
HH
Раствор трет-бутил метил {[6-( 1 -метилциклопропил)-1 -оксо-2-{6-[4-(пентан-3-ил)-4H-1,2,4-триазол3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]метил}карбамата (100 мг, 0,183 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) охлаждали до 0°C, и ТФО (1,0 мл) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ (50 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Твердые вещества сушили путем лиофилизации с получением 4-[(метиламино)метил]-6(1-метилциклопропил)-2-{6-[4-(пентан-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-c]пиридин-1-она (33 мг, 40% выход) в виде почти белого твердого вещества.A solution of tert-butyl methyl {[6-( 1 -methylcyclopropyl)-1-oxo-2-{6-[4-(pentan-3-yl)-4H-1,2,4-triazol3-yl]pyridin-2 -yl}-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}carbamate (100 mg, 0.183 mmol) in DCM (3.0 ml) was cooled to 0°C, and TFO (1.0 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated. The residue was dissolved in DCM (50 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO 3 (20 ml) and brine (20 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The solids were dried by lyophilization to give 4-[(methylamino)methyl]-6(1-methylcyclopropyl)-2-{6-[4-(pentan-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3 -yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (33 mg, 40% yield) as an off-white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,93 (с, 1H), 8,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,14-8,06 (м, 1H), 7,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 5,43 (тд, J=8,7, 4,3 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 3,91 (с, 2H), 2,34 (с, 4H), 1,99-1,86 (м, J=6,7 Гц, 4H), 1,56 (с, 3H), 1,25 (п, J=3,5 Гц, 2H), 0,87 (кв., J=3,6 Гц, 2H), 0,83 (с, 6H); m/z (ЭСИ+) для (C25H31N7O), 446,5 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.43 (td, J=8.7, 4.3 Hz, 1H), 5.26 (s , 2H), 3.91 (s, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.99-1.86 (m, J=6.7 Hz, 4H), 1.56 (s, 3H) , 1.25 (p, J=3.5 Hz, 2H), 0.87 (sq, J=3.6 Hz, 2H), 0.83 (s, 6H); m/z (ESI+) for (C 25 H 31 N 7 O), 446.5 (M+H)+.
Пример 58: 2-(6-{4-[(2S)-бутан-2-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-ил}пиридин-2-ил)-4-[(метиламино)метил]6-(1 -метилциклопропил)-2,3 -дигидро-1 H-пирроло [3 ,4-с]пиридин- 1-онExample 58: 2-(6-{4-[(2S)-butan-2-yl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}pyridin-2-yl)-4-[(methylamino) methyl]6-(1-methylcyclopropyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
V 0 \ J ч /=N НV 0 \ J h / = N N
Пр.-58Ave.-58
Смесь из промежуточного соединения 8 (68,4 мг, 0,206 ммоль), промежуточного соединения 15 (58,0 мг, 0,210 ммоль), K2CO3 (71,3 мг, 0,516 ммоль), N,N-диметилетилендиамина (8,61 мг, 0,0977 ммоль), и CuI (9,3 мг, 0,0488 ммоль) перемешивали при 120°C в течение 90 мин под действием микроволнового излучения. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Celite®. Отфильтрованный корж промывали 10% MeOH/ДХМ, и объединенный фильтрат концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ (2,0 мл), и добавляли ТФО (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием препаративной SFC с колонкой ZymorSPHERE HADP (4,6x150 мм, 5 мкм размер частиц), которую элюировали 5-50% MeOH/CO2 со скоростью потока 4,0 мл/мин с получением (57,6 мг, 65% выход) в виде твердого вещества.A mixture of intermediate 8 (68.4 mg, 0.206 mmol), intermediate 15 (58.0 mg, 0.210 mmol), K 2 CO 3 (71.3 mg, 0.516 mmol), N,N-dimethylethylenediamine (8, 61 mg, 0.0977 mmol), and CuI (9.3 mg, 0.0488 mmol) were stirred at 120°C for 90 min under microwave irradiation. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was cooled to room temperature and filtered through Celite®. The filter cake was washed with 10% MeOH/DCM and the combined filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in DCM (2.0 ml) and TFO (1.0 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using preparative SFC with a ZymorSPHERE HADP column (4.6x150 mm, 5 μm particle size) which was eluted with 5-50% MeOH/CO 2 at a flow rate of 4.0 ml/min to obtain (57.6 mg, 65 % yield) as a solid.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,92 (с, 1H), 8,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,15-8,07 (м, 1H), 7,93 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 5,31 (п, J=7,2 Гц, 1H), 5,25-5,17 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 2,68 (с, 3H), 1,92 (ддп, J=36,2, 14,6, 7,4 Гц, 2H), 1,57 (д, J=8,2 Гц, 6H), 1,42-1,37 (м, 2H), 0,91 (д, J=5,4 Гц, 2H), 0,82 (т, J=7,3 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C24H29N7O), 432,2 (M+H)+.1H NMR (600 MHz, DMSO-Y6) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7 .93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.31 (p, J=7.2 Hz, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.92 (ddp, J=36.2, 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.57 (d , J=8.2 Hz, 6H), 1.42-1.37 (m, 2H), 0.91 (d, J=5.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7, 3 Hz, 3H); m/z (ESI+) for (C24H29N7O), 432.2 (M+H) + .
Пример 59: 6-[этил(метил)амино]-4-[(метиламино)метил]-2-[6-(4-πроπил-4H-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил] -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3 ,4-с]пиридин- 1-онExample 59: 6-[ethyl(methyl)amino]-4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(4-πpropyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin-2-yl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
- 97 044841- 97 044841
Стадия 1: трет-бутил ({6-хлор-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбаматStep 1: tert-butyl ({6-chloro-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3dihydro -1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate
К раствору промежуточного соединения 2 (200 мг, 0,642 ммоль), промежуточного соединения 13 (180 мг, 0,674 ммоль), K2CO3 (195 мг, 1,41 ммоль), и N,N-диметилетилендиамина (28,3 мг, 0,321 ммоль) в MeCN (7,0 мл) добавляли CuI (30,5 мг, 0,160 ммоль). Смесь барботировали аргоном в течение 5 мин и потом перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч в атмосфере под действием микроволнового излучения. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь разбавляли H2O (30 мл). Полученный в результате осадок собирали при помощи фильтрации. Отфильтрованный корж перемешивали в EtOAc (100 мл) и фильтровали, чтобы удалить нерастворенные твердые вещества. Фильтрат концентрировали досуха с получением трет-бутил ({6-хлор-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (270 мг, 85% выход) в виде серого твердого вещества.To a solution of intermediate 2 (200 mg, 0.642 mmol), intermediate 13 (180 mg, 0.674 mmol), K 2 CO 3 (195 mg, 1.41 mmol), and N,N-dimethylethylenediamine (28.3 mg, 0.321 mmol) to MeCN (7.0 ml) was added CuI (30.5 mg, 0.160 mmol). The mixture was bubbled with argon for 5 min and then stirred at 120°C for 1.5 h under microwave atmosphere. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was diluted with H2O (30 ml). The resulting precipitate was collected by filtration. The filter cake was stirred in EtOAc (100 ml) and filtered to remove undissolved solids. The filtrate was concentrated to dryness to give tert-butyl ({6-chloro-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (270 mg, 85% yield) as a gray solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,78 (с, 1H), 8,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,17 - 8,10 (м, 1H), 8,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 4,60-4,54 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 1,81 (с, 2H), 1,37 (с, 5H), 1,24 (с, 4H), 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C24H28ClN7O3), 498,2 (M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H) , 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.60-4, 54 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.24 (s, 4H), 0.86 (t, J =7.3 Hz, 3H); m/z (ESI+) for (C 24 H 28 ClN 7 O 3 ), 498.2 (M+H) + .
Стадия 2: трет-бутил ({6-[этил(метил)амино] -1 -оксо-2-[6-(4-пропил-4Н- 1,2,4-триазол-3 -ил)пиридин2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбаматStep 2: tert-butyl ({6-[ethyl(methyl)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin2-yl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate
Смесь из трет-бутил ({6-хлор-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (270 мг, 0,542 ммоль), Nметилетанамина (64,1 мг, 1,08 ммоль), и добавляли Cs2CO3 (530 мг, 1,63 ммоль) в 1,4-диоксане (8,0 мл) барботировали аргоном в течение 3 мин и RuPhos Pd G3 (45,4 мг, 0,542 ммоль). Смесь барботировали аргоном в течение дополнительных 3 мин и потом перемешивали при 100°C в течение 18 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием препаративной ТСХ (1:20 MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил ({6-[этил(метил)амино]-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (99 мг, 35% выход) в виде коричневого твердого вещества.A mixture of tert-butyl ({6-chloro-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3dihydro- 1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (270 mg, 0.542 mmol), Nmethylethanamine (64.1 mg, 1.08 mmol), and Cs 2 CO 3 (530 mg, 1.63 mmol) in 1,4-dioxane (8.0 ml) was bubbled with argon for 3 min and RuPhos Pd G3 (45.4 mg, 0.542 mmol). The mixture was bubbled with argon for an additional 3 minutes and then stirred at 100°C for 18 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was diluted with H 2 O (50 ml) and extracted with EtOAc (2x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using preparative TLC (1:20 MeOH/EtOAc) to give tert-butyl ({6-[ethyl(methyl)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2 ,4-triazol3-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (99 mg, 35% yield) as brown solid matter.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,76 (с, 1H), 8,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,12-8,06 (м, 1H), 7,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,09-5,00 (м, 2H), 4,57 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,68-3,60 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 2,94 (с, 3H), 1,90-1,77 (м, 2H), 1,38 (с, 4H), 1,23 (с, 5H), 1,07 (д, J=7,9 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H).; m/z (ЭСИ+) для (C27H36N8O3), 521,4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H) , 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4, 49 (s, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 2H) , 1.38 (s, 4H), 1.23 (s, 5H), 1.07 (d, J=7.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H) .; m/z (ESI+) for (C27H 3 6N8O 3 ), 521.4 (M+H) + .
Стадия 3: 6-[этил(метил)амино]-4-[(метиламино)метил]-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она гидрохлоридStep 3: 6-[ethyl(methyl)amino]-4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin-2-yl] -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one hydrochloride
Раствор трет-бутил ({6-[этил(метил)амино]-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (99 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (20 мл) охлаждали до 0°C и по каплям обрабатывали раствором HCl (4,0М в EtOAc, 5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с колонкой YMC-Actus Triart C18 (150x30 мм, 5 мкм размер частиц), которую элюировали 12- 98 044841A solution of tert-butyl ({6-[ethyl(methyl)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin2-yl]-2 ,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (99 mg, 0.19 mmol) in DCM (20 ml) was cooled to 0°C and treated dropwise with HCl solution (4.0M in EtOAc, 5.0 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using preparative HPLC with a YMC-Actus Triart C18 column (150x30 mm, 5 µm particle size), which was eluted with 12-98 044841
52% MeCN/H2O (+0,05% HCl) со скоростью потока 30 мл/мин с получением 6-[этил(метил)амино]-4[(метиламино)метил]-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4c]пиридин-1-она, выделяли как гидрохлорид (62,2 мг, 72% выход) в виде желтого твердого вещества.52% MeCN/H 2 O (+0.05% HCl) at a flow rate of 30 ml/min to give 6-[ethyl(methyl)amino]-4[(methylamino)methyl]-2-[6-(4- propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one, isolated as hydrochloride (62.2 mg, 72% yield) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 9,15 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,85 (с, 1H), 8,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,16-8,10 (м, 1H), 8,04-7,98 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,58 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,33 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,72 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,12 (с, 3H), 2,73 (т, J=5,4 Гц, 3H), 1,87 (г, J=7,4 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C22H28N8O), 421,2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSOL6) δ 9.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 8.16-8.10 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.58 (t , J=7.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.72 (sq., J=7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.73 (t, J=5.4 Hz, 3H), 1.87 (g, J=7.4 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+) for (C 22 H 28 N 8 O), 421.2 (M+H) + .
Пример 60: 4-(аминометил)-6-[этил(метил)амино]-2-[6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил] -2,3 -дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин- 1-онExample 60: 4-(aminomethyl)-6-[ethyl(methyl)amino]-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2yl]-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
ОABOUT
N ?N?
Ν_Ζ Ν_Ζ
J /^N H2N ΛΝΧ^ / Пр.-60J /^N H 2 N Λ Ν Χ^ / Pr.-60
Стадия 1: 4-хлор-6-[этил(метил)амино]-2-[6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1 -онStep 1: 4-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2, 3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
И о х аAnd o x a
Смесь из 4-хлор-6-[этил(метил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (промежуточного соединения 9) (123 мг, 0,487 ммоль), промежуточного соединения 12 (110 мг, 0,487 ммоль), K2CO3 (196 мг, 1,42 ммоль), N,N-диметилетилендиамина (28,4 мг, 0,322 ммоль) и CuI (30,7 мг, 0,161 ммоль) в MeCN (4,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 90 мин под действием микроволнового излучения. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь фильтровали через Celite®. Отфильтрованный корж промывали 10% MeOH/ДХМ, и объединенный фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (12 г SiO2, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением 4-хлор-6[этил(метил)амино]-2-[6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-1-он (173 мг, 89% выход) в виде желтого твердого вещества, m/z (APCI+) для (C19H20ClN7O), 398,2 (M+H)+.Mixture of 4-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (intermediate 9) (123 mg, 0.487 mmol), intermediate 12 (110 mg, 0.487 mmol), K 2 CO 3 (196 mg, 1.42 mmol), N,N-dimethylethylenediamine (28.4 mg, 0.322 mmol) and CuI (30.7 mg, 0.161 mmol) in MeCN (4.0 ml) was stirred at 120°C for 90 min under microwave irradiation. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was filtered through Celite®. The filter cake was washed with 10% MeOH/DCM and the combined filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (12 g SiO 2 , 0-10% MeOH/DCM) to give 4-chloro-6[ethyl(methyl)amino]-2-[6-(4-ethyl-4H-1, 2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one (173 mg, 89% yield) as a yellow solid, m/z (APCI+) for (C 19 H 20 ClN 7 O), 398.2 (M+H) + .
Стадия 2: 4-(аминометил)-6-[этил(метил)амино]-2-[6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1 -онStep 2: 4-(aminomethyl)-6-[ethyl(methyl)amino]-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]2 ,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Смесь из 4-хлор-6-[этил(метил)амино]-2-[6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (172 мг, 0,432 ммоль), калия N-Boc-аминометилтрифторбората (205 мг, 0,865 ммоль), K2CO3 (299 мг, 2,16 ммоль), cataCXium A (31,0 мг, 0,0865 ммоль), Pd(OAc)2 (19,4 мг, 0,0865 ммоль) и тетрафторбората тетраэтиламмония (93,8 мг, 0,432 ммоль) в трет-AmOH (4,0 мл) и H2O (0,4 мл) перемешивали при 110°C в течение 20 ч в атмосфере N2. PX-MC анализ показал расходование исходного вещества. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали в ДХМ (2,0 мл) и обрабатывали ТФО (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч и потом концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием препаративной SFC с колонкой Princeton SFC HA-Morpholine (150x4,6 мм, 5 мкм размер частиц), которую элюировали 5-50% MeOH/CO2 со скоростью потока 4,0 мл/мин с получением 4-(аминометил)-6-[этил(метил)амино]-2-[6-(4этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (114,4 мг, 67% выход) в виде твердого вещества.A mixture of 4-chloro-6-[ethyl(methyl)amino]-2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3dihydro -1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (172 mg, 0.432 mmol), potassium N-Boc-aminomethyltrifluoroborate (205 mg, 0.865 mmol), K2CO3 (299 mg, 2.16 mmol), cataCXium A (31.0 mg, 0.0865 mmol), Pd(OAc) 2 (19.4 mg, 0.0865 mmol) and tetraethylammonium tetrafluoroborate (93.8 mg, 0.432 mmol) in tert-AmOH (4.0 ml ) and H 2 O (0.4 ml) were stirred at 110°C for 20 hours under N 2 atmosphere. PX-MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O (10 ml) and extracted with DCM (2x10 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was taken into DCM (2.0 ml) and treated with TFO (1.0 ml). The mixture was stirred for 2 hours and then concentrated to dryness. The residue was purified using preparative SFC with a Princeton SFC HA-Morpholine column (150x4.6 mm, 5 μm particle size) which was eluted with 5-50% MeOH/CO 2 at a flow rate of 4.0 ml/min to give 4-(aminomethyl )-6-[ethyl(methyl)amino]-2-[6-(4ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-1-one (114.4 mg, 67% yield) as a solid.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (с, 1H), 8,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,32 (с, 3H), 8,12-8,06 (м, 1H), 7,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,61 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,26 (с, 2H), 3,70 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,11 (с, 3H), 1,47 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,12 (т, J=7,0 Гц, 3H); m/z (APCI+) для (C20H24N8O), 393,0 (M+H)+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 3H), 8.12-8 .06 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.61 (sq, J =7.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.70 (sq., J=7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H); m/z (APCI+) for (C 20 H 24 N 8 O), 393.0 (M+H) + .
Пример 61: 4-(аминометил)-2-[6-(4-этил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1 -ил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1 -онExample 61: 4-(aminomethyl)-2-[6-(4-ethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R) -2methylpyrrolidinyl-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -one
- 99 044841- 99 044841
Стадия 1: 4-хлор-2-[6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2-метилпиролидинил1 -ил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1 -онStep 1: 4-chloro-2-[6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl1 -yl]- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Смесь из промежуточного соединения 10 (142 мг, 0,593 ммоль), промежуточного соединения 4 (120 мг, 0,477 ммоль), K2CO3 (145 мг, 1,05 ммоль), CuI (22,7 мг, 0,119 ммоль) и N,N-диметилетилендиамина (21,0 мг, 0,238 ммоль) в MeCN (3,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 90 мин под действием микроволнового излучения. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха, и остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1:1 EtOAc/ДХМ) с получением 4-хлор-2-[6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (162 мг, 83% выход) в виде бледно-желтой пены.A mixture of intermediate 10 (142 mg, 0.593 mmol), intermediate 4 (120 mg, 0.477 mmol), K2CO3 (145 mg, 1.05 mmol), CuI (22.7 mg, 0.119 mmol) and N,N- dimethylethylenediamine (21.0 mg, 0.238 mmol) in MeCN (3.0 ml) was stirred at 120°C for 90 min under microwave irradiation. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated to dryness and the residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:1 EtOAc/DCM) to give 4-chloro-2-[6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl )pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-2,3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (162 mg, 83% yield ) in the form of a pale yellow foam.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=8,07 Гц, 1H), 7,91-8,08 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,23 (квин., J=5,84 Гц, 1H), 3,59-3,70 (м, 1H), 3,36-3,50 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,10-2,29 (м, 2H) 1,97-2,09 (м, 1H), 1,74-1,86 (м, 1H) 1,28 (д, J=6,36 Гц, 3H); m/z (APCI+) для (C20H19ClN6O2), 411,0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.79 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.91-8.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5 .13 (s, 2H), 4.23 (quin., J=5.84 Hz, 1H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H), 2.10-2.29 (m, 2H) 1.97-2.09 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H) 1.28 (d, J=6.36 Hz, 3H); m/z (APCI+) for (C 20 H 19 ClN 6 O 2 ), 411.0 (M+H) + .
Стадия 2: трет-бутил ({2-[6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1 -ил] -1 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с]пиридин-4-ил } метил)карбаматStep 2: tert-butyl ({2-[6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2methylpyrolidinyl-1 -yl] -1-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl } methyl)carbamate
Смесь из 4-хлор-2-[6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1 ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-она (160 мг, 0,389 ммоль), калия N-Bocаминометилтрифторбората (369 мг, 1,56 ммоль), cataCXium (27,9 мг, 0,0779 ммоль), Pd(OAc)2 (17,5 мг, 0,0779 ммоль) и тетрафторбората тетраэтиламмония (84,5 мг, 0,389 ммоль) в t-BuOH (6,0 мл) и H2O (0,6 мл) перемешивали при 110°C в течение 18 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (12 г SiO2, 30-100% EtOAc/гептан) с получением трет-бутил ({2-[6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2-метилnиролидинил-1-ил]1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил)карбамата (182 мг, 92% выход) в виде белого твердого вещества. m/z (APCI+) для (C26H31N7O4), 506,2 (M+H)+.A mixture of 4-chloro-2-[6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2-methylpyrrolidinyl-1 yl]- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (160 mg, 0.389 mmol), potassium N-Bocaminomethyltrifluoroborate (369 mg, 1.56 mmol), cataCXium (27.9 mg, 0.0779 mmol), Pd(OAc) 2 (17.5 mg, 0.0779 mmol) and tetraethylammonium tetrafluoroborate (84.5 mg, 0.389 mmol) in t-BuOH (6.0 ml) and H 2 O (0 .6 ml) was stirred at 110°C for 18 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O (10 ml) and extracted with DCM (2x10 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (12 g SiO 2 , 30-100% EtOAc/heptane) to give tert-butyl ({2-[6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2-methylnyrolidinyl-1-yl]1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl) carbamate (182 mg, 92% yield) as a white solid. m/z (APCI+) for (C 26 H 31 N 7 O 4 ), 506.2 (M+H) + .
Стадия 3: 4-(аминометил)-2-[6-(4-этил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1 -ил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1 -онStep 3: 4-(aminomethyl)-2-[6-(4-ethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R) -2methylpyrrolidinyl-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -one
Смесь из трет-бутил ({2-[6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1 -ил]-1 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-е]пиридин-4-ил} метил)карбамата (84 мг, 0,17 ммоль), этиламингидрохлорида (279 мг, 3,42 ммоль), и TEA (353 мг, 3,49 ммоль) в NMP (1,0 мл) перемешивали при 140°C в течение 18 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Ре- 100 044841 акционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (0-10% MeOH/ДХМ). Желаемые фракции концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ (5,0 мл) и обрабатывали раствором HCl (4,0 н. в 1,4-диоксан, 1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч и потом концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с колонкой Phenemonex Gemini NX C18 (150x21,2 мм, 5 мкм размер частиц), которую элюировали 30-100% MeCN/H2O (+10 мМ NH4OAc) со скоростью потока 40 мл/мин с получением трет-бутил ({2-[6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2-метилпиролидинил1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-nирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (24,0 мг, 33% выход) в виде твердого вещества.A mixture of tert-butyl ({2-[6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2methylpyrrolidinyl-1 -yl]- 1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-e]pyridin-4-yl} methyl)carbamate (84 mg, 0.17 mmol), ethylamine hydrochloride (279 mg, 3.42 mmol) , and TEA (353 mg, 3.49 mmol) in NMP (1.0 ml) were stirred at 140°C for 18 hours. RC-MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H2O (20 ml) and extracted with EtOAc (20 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (0-10% MeOH/DCM). The desired fractions were concentrated to dryness. The residue was dissolved in DCM (5.0 ml) and treated with HCl solution (4.0 N in 1,4-dioxane, 1.0 ml). The mixture was stirred for 4 hours and then concentrated to dryness. The residue was purified using preparative HPLC with a Phenemonex Gemini NX C18 column (150x21.2 mm, 5 µm particle size), which was eluted with 30-100% MeCN/H 2 O (+10 mM NH 4 OAc) at a flow rate of 40 ml/min to obtain tert-butyl ({2-[6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl1-yl]- 1-oxo-2,3-dihydro-1H-nirrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (24.0 mg, 33% yield) as a solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 8,08-8,01 (м, 1H), 7,96 (дд, J=7,7, 1,0 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,56 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 4,31-4,20 (м, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,53-3,43 (4H obscured by растворник peak), 3,21 (с, 3H), 2,15-2,03 (м, 2H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,2 Гц, 3H); m/z (APCI+) для (C23H28N8O), 433,3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.96 (dd , J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.56 (sq., J=7.1 Hz, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.53-3.43 (4H obscured by solvent peak), 3.21 (s, 3H), 2.15- 2.03 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3H); m/z (APCI+) for (C23H28N8O), 433.3 (M+H) + .
Пример 62: 4-[(метиламино)метил]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онExample 62: 4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6[( 2R)-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
— I Пр.-62— I Project-62
Стадия 1: трет-бутил ({6-хлор-2-[6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамат ОStep 1: tert-butyl ({6-chloro-2-[6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]-1-oxo-2,3dihydro-1H -pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate O
Смесь из промежуточного соединения 2 (200 мг, 0,642 ммоль), промежуточного соединения 4 (154 мг, 0,642 ммоль), K2CO3 (195 мг, 1,41 ммоль), CuI (30,5 мг, 0,160 ммоль) и N,N-диметилетилендиамина (28,3 мг, 0,321 ммоль) в MeCN (2,0 мл) барботировали N2 в течение 5 мин и потом перемешивали при 120°C в течение 100 мин под действием микроволнового излучения. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь фильтровали через слой Celite®, и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 0-70% [8:1:1A mixture of intermediate 2 (200 mg, 0.642 mmol), intermediate 4 (154 mg, 0.642 mmol), K2CO3 (195 mg, 1.41 mmol), CuI (30.5 mg, 0.160 mmol) and N,N- dimethylethylenediamine (28.3 mg, 0.321 mmol) in MeCN (2.0 ml) was bubbled with N2 for 5 min and then stirred at 120°C for 100 min under microwave irradiation. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was filtered through a pad of Celite® and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 0-70% [8:1:1
EtOAc/MeOH/ДХМ]/гептан) с получением трет-бутил ({6-хлор-2-[6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (217 мг, 72% выход) в виде белого твердого вещества.EtOAc/MeOH/DCM]/heptane) to give tert-butyl ({6-chloro-2-[6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2yl)pyridin-2-yl]-1-oxo -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (217 mg, 72% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,22-8,14 (м, 1H), 8,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 3,29 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 1,43 (с, 4H), 1,36 (с, 5H); m/z (ЭСИ+) для (C22H23ClN6O4), 471,3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 1H), 8.00 (d, J=7 .6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.64 (s, 3H ), 1.43 (s, 4H), 1.36 (s, 5H); m/z (ESI+) for (C 22 H 23 ClN 6 O 4 ), 471.3 (M+H) + .
Стадия 2: трет-бутил ({6-хлор-2-[6-(5-метил-4-проnил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-1-оксо2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбаматStep 2: tert-butyl ({6-chloro-2-[6-(5-methyl-4-pronyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-1-oxo2 ,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate
ОABOUT
Данную реакцию проводили двумя параллельными партиями. К смеси из трет-бутил ({6-хлор-2-[6(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил] -1 -оксо-2,3-дигидро-1 H-пирроло [3,4-c] пиридин-4ил}метил)метилкарбамата (100 мг, 0,212 ммоль) и уксусной кислоты (31,9 мг, 0,531 ммоль) в MeCN (2,5 мл) добавляли N-пропиламина гидрохлорид (203 мг, 2,12 ммоль) и TEA (215 мг, 2,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Объединенные реакционные неочищенные остатки очищали с использованием флэш-хроматографии (12 г SiO2, 40-100% EtOAc/гептан потом 10% MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил ({6-хлор-2-[6-(5-метил-4-пропил-4HThis reaction was carried out in two parallel batches. To a mixture of tert-butyl ({6-chloro-2-[6(5 -methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]-1-oxo-2,3-dihydro- 1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4yl}methyl)methylcarbamate (100 mg, 0.212 mmol) and acetic acid (31.9 mg, 0.531 mmol) in MeCN (2.5 ml) added N-propylamine hydrochloride (203 mg, 2.12 mmol) and TEA (215 mg, 2.12 mmol). The reaction mixture was stirred at 100°C for 16 hours. The mixture was concentrated to dryness. The combined reaction crude residues were purified using flash chromatography (12 g SiO2, 40-100% EtOAc/heptane then 10% MeOH/EtOAc) to give tert-butyl ({6-chloro-2-[6-(5-methyl- 4-propyl-4H
- 101 044841- 101 044841
1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4ил}метил)метилкарбамата (68,4 мг, 31% выход) в виде почти белой пены.1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4yl}methyl)methylcarbamate (68.4 mg, 31% yield) in the form of an almost white foam.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,15-8,09 (м, 1H), 7,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 5,26-5,15 (м, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,53-4,45 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 1,77-1,68 (м, 2H), 1,37 (с, 5H), 1,23 (с, 4H), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для ^НзоС^Оз), 512,3 (M+H)+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.96 (d, J=7 .6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.26-5.15 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.53-4.45 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.23 (s, 4H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+) for ^HzoC^O3), 512.3 (M+H)+.
Стадия 3: 4-[(метиламино)метил]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6[(2R)-2-метилпиролидинил-1 -ил]-2,3-дигидро-1 H-пирроло [3,4-с]пиридин-1 -он, трифторацетатStep 3: 4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6[( 2R)-2-methylpyrrolidinil-1 -yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one, trifluoroacetate
Смесь из трет-бутил ({6-хлор-2-[6-(5-метил-4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-1-оксо2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (50,0 мг, 0,098 ммоль), (2R)-2метилпиролидинила (41,6 мг, 0,488 ммоль), Cs2CO3 (95,5 мг, 0,293 ммоль), и RuPhos-Pd G3 (12,3 мг, 0,0146 ммоль) барботировали N2 в течение 5 мин и потом перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Celite®. Отфильтрованный корж промывали 10% MeOH/EtOAc. Объединенный фильтрат концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ (1,5 мл), и добавляли ТФО (0,6 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и потом концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с колонкой Waters Sunfire C-18 (19x100 мм, 5 мкм размер частиц), которую элюировали 5-100% MeCN/H2O (+0,05% ТФО) со скоростью потока 25 мл/мин с получением 4-[(метиламино)метил]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил] -6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1 -ил]-2,3-дигидро-1 H-пирроло [3 ,4-с]пиридин- 1 -она, выделяли как трифторацетатную соль (38 мг, 68% выход) в виде твердого вещества.A mixture of tert-butyl ({6-chloro-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-1-oxo2, 3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (50.0 mg, 0.098 mmol), (2R)-2methylpyrrolidinyl (41.6 mg, 0.488 mmol), Cs 2 CO 3 (95.5 mg, 0.293 mmol), and RuPhos-Pd G3 (12.3 mg, 0.0146 mmol) were bubbled with N2 for 5 min and then stirred at 100°C for 18 h. The mixture was cooled to room temperature temperature and filtered through Celite®. The filter cake was washed with 10% MeOH/EtOAc. The combined filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in DCM (1.5 ml) and TFO (0.6 ml) was added. The mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated to dryness. The residue was purified using preparative HPLC with a Waters Sunfire C-18 column (19x100 mm, 5 µm particle size), which was eluted with 5-100% MeCN/H 2 O (+0.05% TFO) at a flow rate of 25 ml/min with producing 4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2yl]-6-[(2R)- 2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one was isolated as a trifluoroacetate salt (38 mg, 68% yield) as a solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,85 (с, 3H), 8,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,16-8,06 (м, 1H), 7,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,44 (дд, J=8,6, 6,6 Гц, 2H), 4,38-4,31 (м, 3H), 3,65 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,812,73 (м, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,16-1,96 (м, 4H), 1,85-1,71 (м, 3H), 1,20 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C25H32N8O), 461,7 (M+H)+. [ / Г22 -53,3° (c=0,5, MeOH).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 3H), 8.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.44 (dd, J=8.6, 6.6 Hz , 2H), 4.38-4.31 (m, 3H), 3.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.812.73 (m, 3H), 2.54 (s, 3H) , 2.16-1.96 (m, 4H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J =7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+) for (C25H32N8O), 461.7 (M+H) + . [ / Г22 -53.3° (c=0.5, MeOH).
Пример 63: 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол3 -ил)пиридин-2 -ил] -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с] пиридин- 1-онExample 63: 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol3-yl)pyridin- 2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: метил 6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4карбоксилатStep 1: Methyl 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4carboxylate
Смесь из промежуточного соединения 11 (11,3 г, 47,1 ммоль), PdCl2(dppf) (2,16 г, 2,95 ммоль), и TEA (14,3 г, 141 ммоль) в MeOH (200 мл) перемешивали при 80°C в течение 40 ч в атмосфере CO при 50 фунтах на квадратный дюйм. ТСХ анализ (1:1 EtOAc/петролейный эфир) показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в H2O (200 мл) и экстрагировали ДХМ (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в ДХМ (50 мл) в течение 30 мин. Твердые вещества собирали при помощи фильтрации. Отфильтрованный корж промывали петролейным эфиром (3x5 мл) и сушили в вакууме. Фильтрат очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 40-70% EtOAc/ДХМ). Желаемые фракции концентрировали досуха и объединяли с вышеуказанным осадком на фильтре с получением метил 6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (12,3 г, 99% выход) в виде желтого твердого вещества.A mixture of intermediate 11 (11.3 g, 47.1 mmol), PdCl 2 (dppf) (2.16 g, 2.95 mmol), and TEA (14.3 g, 141 mmol) in MeOH (200 ml ) was stirred at 80°C for 40 hours under a CO atmosphere at 50 psi. TLC analysis (1:1 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of the starting material. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in H2O (200 ml) and extracted with DCM (2x150 ml). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was suspended in DCM (50 ml) for 30 min. Solids were collected by filtration. The filtered cake was washed with petroleum ether (3x5 ml) and dried in vacuum. The filtrate was purified using flash chromatography (SiO 2 , 40-70% EtOAc/DCM). The desired fractions were concentrated to dryness and combined with the above filter cake to give methyl 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4- carboxylate (12.3 g, 99% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,12 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,89 (п, J=6,6 Гц, 1H), 4,68 (д, J=1,1 Гц, 2H), 3,97 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 6H); m/z (ЭСИ+) для (C13H17N3O3), 263,9 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.89 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J =1.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+) for (C13H17N3O3), 263.9 (M+H) + .
Стадия 2: 4-(гидроксиметил)-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин- 102 044841Step 2: 4-(hydroxymethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine- 102 044841
1-он1-he
К смеси из метил 6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4карбоксилата (1,0 г, 3,80 ммоль) в ТГФ (60 мл) по каплям добавляли раствор LiAlH4 (2,5М в ТГФ, 1,67 мл, 4,18 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и потом при 20°C в течение 16 ч. ТСХ анализ (1:1 EtOAc/петролейный эфир) показал расходование исходного вещества. Смесь гасили путем добавления 20% водного NaOH (0,5 мл). К смеси добавляли Na2SO4 (4 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин и потом фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением 4(гидроксиметил)-6-[метил(проπан-2-ил)αмино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (890 мг, >99% выход) в виде желтого твердого вещества.To a mixture of methyl 6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4carboxylate (1.0 g, 3.80 mmol) in THF (60 ml) a solution of LiAlH 4 (2.5 M in THF, 1.67 ml, 4.18 mmol) was added dropwise at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour and then at 20°C for 16 hours. TLC analysis (1:1 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of the starting material. The mixture was quenched by adding 20% aqueous NaOH (0.5 ml). Na 2 SO 4 (4 g) was added to the mixture. The mixture was stirred for 30 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated to dryness to give 4(hydroxymethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)αmino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (890 mg, > 99% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,04 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 4,85 (п, J=6,6 Гц, 1H), 4,67 (д, J=4,7 Гц, 2H), 4,33 (с, 2H), 4,09 (т, J=4,6 Гц, 1H), 2,92 (с, 3H), 1,20 (д, J=6,7 Гц, 6H); m/z (ЭСИ+) для (C12H17N3O2), 236,0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.85 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J=4.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (t, J=4.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+) for (C 12 H 17 N 3 O 2 ), 236.0 (M+H) + .
Стадия 3: {6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с]пиридин-4ил} метилметансульфонатStep 3: {6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4yl} methylmethanesulfonate
К смеси из 4-(гидроксиметил)-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-1-она (890 мг, 3,78 ммоль) и TEA (957 мг, 9,46 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) добавляли MsCl (953 мг, 8,23 ммоль) по каплям при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°C. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным Na2CO3 (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением {6-[метил(пропан2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил метансульфоната (1,2 г, >99% выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки, m/z (ЭСИ+) для (C13H19N3O4S), 314,0 (M+H)+.To a mixture of 4-(hydroxymethyl)-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one (890 mg, 3.78 mmol ) and TEA (957 mg, 9.46 mmol) in THF (20.0 ml), MsCl (953 mg, 8.23 mmol) was added dropwise at 0°C under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 0°C. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous Na 2 CO 3 (30 ml) and extracted with EtOAc (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give {6-[methyl(propan2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-4-yl}methyl methanesulfonate (1.2 g, >99% yield) as a yellow solid, which was used without further purification, m/z (ESI+) for (C13H19N3O4S), 314.0 (M+H) + .
Стадия 4: 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-1-онStep 4: 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
К смеси из {6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4ил}метилметансульфоната (1,18 г, 3,78 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) добавляли раствор метиламина (2,0М в ТГФ, 37,8 мл, 75,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха с получением 4-[(метиламино)метил]-6[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (940 мг, >99% выход) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки, m/z (ЭСИ+) для (C13H20N4O), 249,0 (M+H)+.To a mixture of {6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4yl}methylmethanesulfonate (1.18 g, 3 .78 mmol) in THF (20.0 ml) was added a solution of methylamine (2.0 M in THF, 37.8 ml, 75.6 mmol). The mixture was stirred for 1 hour. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated to dryness to give 4-[(methylamino)methyl]-6[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (940 mg, >99% yield) as a brown solid, which was used without further purification, m/z (ESI+) for (C13H20N4O), 249.0 (M+H) + .
Стадия 5: трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4е]пиридин-4-ил} метил)карбаматStep 5: tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4e]pyridin-4-yl} methyl)carbamate
К раствору 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4c]пиридин-1-она (940 мг, 11,4 ммоль) и TEA (1,15 г, 11,4 ммоль) в ДХМ (20,0 мл) добавляли Boc2O (1,65To a solution of 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one (940 mg, 11. 4 mmol) and TEA (1.15 g, 11.4 mmol) in DCM (20.0 ml) was added Boc 2 O (1.65
- 103 044841 мг, 7,57 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэшхроматографии (SiO2, EtOAc) с получением трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (600 мг, 46% выход) в виде желтого твердого вещества.- 103 044841 mg, 7.57 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , EtOAc) to give tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c ]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (600 mg, 46% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,81 (с, 1H), 6,57-6,42 (м, 1H), 4,91 (п, J=6,6 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,35 (д, J=12,4 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 1,48 (с, 5H), 1,41 (с, 4H), 1,17 (д, J=6,7 Гц, 6H); m/z (ЭСИ+) для (C18H28N4O3), 349,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.81 (s, 1H), 6.57-6.42 (m, 1H), 4.91 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4, 48 (s, 2H), 4.35 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 5H), 1.41 (s, 4H), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+) for (C18H28N4O3), 349.2 (M+H) + .
Стадия 6: трет-бутил метил( {6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1 -оксо-2-[6-(4-пропил-4Н- 1,2,4-триазол3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбаматStep 6: tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol3-yl)pyridine -2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate
К смеси из трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-4-ил}метил)карбамата (80 мг, 0,23 ммоль), промежуточного соединения 13 (64,4 мг, 0,24 ммоль), и K3PO4 (146 мг, 0,69 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляли Pd2(dba)3 (21,0 мг, 0,023 ммоль) и Xantphos (26,6 мг, 0,046 ммоль). Смесь барботировали N2 в течение 2 мин и потом перемешивали при 85°C в течение 18 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (90 мг, 73% выход) в виде коричневого твердого вещества.To a mixture of tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (80 mg, 0.23 mmol), intermediate 13 (64.4 mg, 0.24 mmol), and K 3 PO 4 (146 mg, 0.69 mmol) in 1,4-dioxane (3.0 ml ) Pd 2 (dba) 3 (21.0 mg, 0.023 mmol) and Xantphos (26.6 mg, 0.046 mmol) were added. The mixture was bubbled with N2 for 2 minutes and then stirred at 85°C for 18 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:10 MeOH/EtOAc) to give tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2-[6-( 4-propyl-4H1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (90 mg, 73% yield) as a brown solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,14-8,06 (м, 1H), 7,96-7,87 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,04 (с, 1H), 5,00-4,90 (м, 2H), 4,68-4,57 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,03-2,93 (м, 3H), 2,92 (с, 3H), 1,90 (с, 2H), 1,41 (с, 5H), 1,33 (с, 4H), 1,20 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,98-0,91 (м, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C28H38N8O3), 535,4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7, 96-7.87 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.68-4.57 ( m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.41 (s , 5H), 1.33 (s, 4H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.98-0.91 (m, 3H); m/z (ESI+) for (C28H 3 8N8O3), 535.4 (M+H)+.
Стадия 7: 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил] -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3,4-c] пиридин-1 -она гидрохлоридStep 7: 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin- 2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one hydrochloride
К раствору трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (90 мг, 0,17 ммоль) в EtOAc (5,0 мл) добавляли раствор HCl (4,0М в EtOAc, 2,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и потом сушили путем лиофилизации с получением 4[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она, выделяли как гидрохлорид (62,9 мг, 79% выход) в виде желтого твердого вещества.To a solution of tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2-[6-(4-propyl-4H-1,2,4triazol-3-yl)pyridin- 2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (90 mg, 0.17 mmol) in EtOAc (5.0 ml) added HCl solution (4.0M in EtOAc, 2.0 ml) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was concentrated in vacuo and then dried by lyophilization to give 4[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(4-propyl-4H-1,2, 4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one, isolated as hydrochloride (62.9 mg, 79% yield) in as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,21 (с, 1H), 8,65 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 8,17-8,10 (м, 1H), 7,99 (дд, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 5,05-4,92 (м, 1H), 4,60 (дд, J=8,1, 6,4 Гц, 2H), 4,31 (с, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 1,88 (г, J=7,3 Гц, 2H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H); m/z (ЭСИ+) для (C23H30N8O), 435,3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.65 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m , 1H), 7.99 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.05-4.92 ( m, 1H), 4.60 (dd, J=8.1, 6.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H ), 1.88 (g, J=7.3 Hz, 2H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+) for (C 23 H 30 N 8 O), 435.3 (M+H) + .
Пример 64: 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)пиридин-2-ил] -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3 ,4-с]пиридин- 1 -онExample 64: 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4triazol-3 - yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил)карбаматStep 1: tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4triazol-3-yl)pyridine -2-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate
- 104 044841- 104 044841
К смеси из трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-4-ил}метил)карбамата (смотрите синтез в Пример 63) (200 мг, 0,574 ммоль), промежуточного соединения 17 (169 мг, 0,603 ммоль) и K3PO4 (366 мг, 1,72 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd2(dba)3 (52,6 мг, 0,0574 ммоль) и Xantphos (66,4 мг, 0,115 ммоль). Смесь герметично закрывали и перемешивали при 85°C в течение 18 ч. ТСХ анализ (EtOAc) показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток очищали с использованием флэшхроматографии (SiO2, 1:20 MeOH/EtOAc). Следующие стадии проводили пять раз подряд: Остаток растворяли в 1:10 MeOH/EtOAc (30 мл) и добавляли Ultra-pure Si-Thio SiO2 (1 г). Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин. Смесь фильтровали, и отфильтрованный корж промывали 1:10 MeOH/EtOAc (3x30 мл). Фильтрат концентрировали досуха. Полученный в результате остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил метил({6-[метил(пропан2-ил)амино]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)пиридин-2-ил] -1 -оксо-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (250 мг, 79% выход) в виде желтого твердого вещества.To a mixture of tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (see synthesis in Example 63) (200 mg, 0.574 mmol), intermediate 17 (169 mg, 0.603 mmol) and K3PO4 (366 mg, 1.72 mmol) in 1,4-dioxane (10.0 ml) in atmosphere N 2 Pd 2 (dba) 3 (52.6 mg, 0.0574 mmol) and Xantphos (66.4 mg, 0.115 mmol) were added. The mixture was sealed and stirred at 85°C for 18 hours. TLC analysis (EtOAc) showed consumption of the starting material. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:20 MeOH/EtOAc). The following steps were carried out five times in succession: The residue was dissolved in 1:10 MeOH/EtOAc (30 ml) and Ultra-pure Si-Thio SiO 2 (1 g) was added. The mixture was stirred at 50°C for 30 minutes. The mixture was filtered and the filter cake was washed with 1:10 MeOH/EtOAc (3x30 ml). The filtrate was concentrated to dryness. The resulting residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:10 MeOH/EtOAc) to give tert-butyl methyl({6-[methyl(propan2-yl)amino]-2-[6-(5-methyl -4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl} methyl)carbamate (250 mg, 79% yield) as a yellow solid.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,94-7,85 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,94 (д, J=9,4 Гц, 2H), 4,53 (с, 3H), 3,01-2,94 (м, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,75 (с, 2H), 1,47-1,27 (м, 9H), 1,20 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C29H40N8O3), 549,6 (M+H)+.Ή NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.68 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.94-7.85 ( m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.94 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 3H), 3, 01-2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.47-1.27 (m, 9H) , 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H); X-ray MS m/z (ESI+) for (C29H40N8O3), 549.6 (M+H) + .
Стадия 2: 4-[(метиламино)метил] -6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4H-1,2,4триазол-3 -ил)пиридин-2-ил] -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с]пиридин- 1-он, гидрохлоридStep 2: 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4triazol-3 - yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one, hydrochloride
I РI R
I -на ) /=N н7I - on ) /=N n 7
Раствор трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4Н-1,2,4-триазол3-ил)пиридин-2-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)карбамата (250 мг, 0,456 ммоль) в EtOAc (5,0 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали раствором HCl (4,0 н. в EtOAc, 3,0 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с колонкой Phenomenex Gemini-NX (150x30 мм, 5 мкм размер частиц), которую элюировали 19-39% MeCN/H2O (+0,05% HCl) со скоростью потока 30 мл/мин с получением 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]2-[6-(5-метил-4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)пиридин-2-ил] -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с]пиридин-1 она, выделяли как соль соляной кислоты (140 мг, 63% выход) в виде желтого твердого вещества.Solution of tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol3-yl)pyridin-2 -yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (250 mg, 0.456 mmol) in EtOAc (5.0 ml) was cooled to 0°C and treated with HCl solution (4.0 N in EtOAc, 3.0 ml). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using preparative HPLC with a Phenomenex Gemini-NX column (150x30 mm, 5 μm particle size) which was eluted with 19-39% MeCN/H 2 O (+0.05% HCl) at a flow rate of 30 ml/min to obtain 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1one was isolated as hydrochloric acid salt (140 mg, 63% yield) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,30 (с, 2H), 8,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,21-8,14 (м, 1H), 7,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 5,15 (с, 2H), 5,11-4,98 (м, 1H), 4,58-4,48 (м, 2H), 4,30 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,71 (т, J=5,4 Гц, 3Н), 2,67 (с, 3H), 1,87 (п, J=7,5 Гц, 2H), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H); РХМС m/z (ЭСИ+) для (C24H32N8O), 449,2 (M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (s, 2H), 8.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H) , 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.11-4.98 (m, 1H), 4, 58-4.48 (m, 2H), 4.30 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.71 (t, J=5.4 Hz, 3H ), 2.67 (s, 3H), 1.87 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.97 (t, J =7.4 Hz, 3H); RXMS m/z (ESI+) for (C24H32N8O), 449.2 (M+H) + .
В качестве альтернативы, пример 64 также получали следующим образом.Alternatively, Example 64 was also prepared as follows.
Стадия 1: трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)пиридин-2-ил] -1 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил} метил)карбамат.Step 1: tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4triazol-3-yl)pyridine -2-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl} methyl)carbamate.
К смеси из трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-4-ил}метил)карбамата (смотрите синтез в примере 63) (7000 мг, 20,09 ммоль), промежуточного соединения 17 (5650, 20,1 ммоль) и K3PO4 (12800 мг, 60,3 ммоль) в 1,4-диоксане (70 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd2(dba)3 (1840 мг, 2,01 ммоль) и Xantphos (2320 мг, 4,02 ммоль). Смесь герметично закрывали и перемешивали при 85°C в течение 18 ч. ТСХ анализ (EtOAc) показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через слой целита®, и отфильтрованный корж промывали EtOAc (250 мл). Фильтрат концентрировали до остатка, который растирали с 35 мл 60:40 смеси из EtOAc:H2O. Суспензию потом фильтровали, и отфильтрованный корж сушили в вакууме с получением трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин2-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил}метил)карбамата (10400 мг, 94% выход) в виде желтого твердого вещества.To a mixture of tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (see synthesis in example 63) (7000 mg, 20.09 mmol), intermediate 17 (5650, 20.1 mmol) and K3PO4 (12800 mg, 60.3 mmol) in 1,4-dioxane (70 ml) in Pd2(dba)3 (1840 mg, 2.01 mmol) and Xantphos (2320 mg, 4.02 mmol) were added under N2 atmosphere. The mixture was sealed and stirred at 85°C for 18 hours. TLC analysis (EtOAc) showed consumption of the starting material. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite® and the filter cake was washed with EtOAc (250 ml). The filtrate was concentrated to a residue which was triturated with 35 ml of a 60:40 mixture of EtOAc:H 2 O. The suspension was then filtered and the filter cake dried in vacuo to give tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl) amino]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin2-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[ 3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (10400 mg, 94% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,94-7,85 (м, 1H), 6,86 (с,1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.68 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.94-7.85 ( m, 1H), 6.86 (s,
- 105 044841- 105 044841
1H), 5,02 (с, 1H), 4,94 (д, J=9,4 Гц, 2H), 4,53 (с, 3H), 3,01-2,94 (м, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,75 (с,1H), 5.02 (s, 1H), 4.94 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.75 (s,
2H), 1,47-1,27 (м, 9H), 1,20 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C29H40N8O3),2H), 1.47-1.27 (m, 9H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H); RX-MS m/z (ESI+) for (C 29 H 40 N 8 O 3 ),
549,3 (M+H)+.549.3 (M+H) + .
Стадия 2: 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4H-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он.Step 2: 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4triazol-3- yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one.
Раствор трет-бутил метил( {6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(5-метил-4-пропил-4H-1,2,4-триазол3 -ил)пиридин-2-ил]-1 -оксо-2,3-дигидро-1 H-пирроло [3,4-е]пиридин-4-ил}метил)карбамата (10400 мг, 18,95 ммоль) в EtOAc (15,0 мл) и MeOH (5 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали раствором HCl (4,0N в EtOAc, 100 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч. ТСХ анализ (EtOAc, 254 нм, УФ) показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали до остатка, который растворяли в воде (200 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл). К водному слою добавляли ДХМ (250 мл), и потом добавляли твердый NaHCO3, до тех пор, пока pH смеси не достигал ~8. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали до остатка. Остаток растирали с 22 мл 10:1 смеси из EtOAc:MeCN, и суспензию фильтровали, отфильтрованный корж сушили в вакууме с получением 4-[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2[6-(5-метил-4-пропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-е]nиридин-1-она (5,59 г, 66% выход) в виде желтого твердого вещества.A solution of tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol3-yl)pyridin-2 -yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-e]pyridin-4-yl}methyl)carbamate (10400 mg, 18.95 mmol) in EtOAc (15.0 ml ) and MeOH (5 ml) were cooled to 0°C and treated with HCl solution (4.0N in EtOAc, 100 ml). The mixture was stirred at 25°C for 4 hours. TLC analysis (EtOAc, 254 nm, UV) showed consumption of the starting material. The reaction mixture was filtered and concentrated to a residue, which was dissolved in water (200 ml) and extracted with EtOAc (150 ml). DCM (250 ml) was added to the aqueous layer, and then solid NaHCO 3 was added until the pH of the mixture reached ~8. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM (2x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (150 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a residue. The residue was triturated with 22 ml of a 10:1 mixture of EtOAc:MeCN and the suspension was filtered and the cake dried in vacuo to give 4-[(methylamino)methyl]-6-[methyl(propan-2-yl)amino]-2[ 6-(5-methyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-e]niridin- 1-one (5.59 g, 66% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,92 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,98-4,92 (м, 1H), 4,53-4,45 (м, 2H), 3,88 (с, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,91-1,85 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,04 (т, J=7,4 Гц, 3H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для ^H^O), 449,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J=8 .0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 2H) , 3.88 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H); RX-MS m/z (ESI+) for ^H^O), 449.2 (M+H) + .
Пример 65: 2-[6-(4-циклобутил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридuн-2-uл]-4-[(метиламино)метил]-6-(1метилциклопропил)-2,3-дигидро-1 H-пирроло [3,4-c]пиридин- 1-онExample 65: 2-[6-(4-cyclobutyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4-[(methylamino)methyl]-6-(1methylcyclopropyl)-2 ,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: метил 6-[4-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-6-(1-метилциклопропил)-1оксо-1,3-дигидро-2Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-карбоксилатStep 1: methyl 6-[4-{[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-6-(1-methylcyclopropyl)-1oxo-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c] pyridin-2-yl]pyridin-2-carboxylate
К смеси из промежуточного соединения 8 (1,50 г, 4,53 ммоль), метил 6-бромпиридин-2карбоксилата (1,17 г, 5,43 ммоль) и K3PO4 (2,88 г, 13,6 ммоль) в 1,4-диоксане (50,0 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd2(dba)3 (414 мг, 0,453 ммоль) и Xantphos (524 мг, 0,905 ммоль). Смесь барботировали N2 в течение 2 мин и потом герметично закрывали и перемешивали при 85°C в течение 5 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэшхроматографии (SiO2, 1:3 EtOAc/петролейный эфир) с получением метил 6-[4-{[(третбутоксикарбонил)(метил)амино]метил} -6-( 1 -метилциклопропил)-1 -оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло [3,4c]пиридин-2-ил]пиридин-2-карбоксилата (1,89 г, 89% выход) в виде коричневого твердого вещества.To a mixture of intermediate 8 (1.50 g, 4.53 mmol), methyl 6-bromopyridine-2carboxylate (1.17 g, 5.43 mmol) and K 3 PO 4 (2.88 g, 13.6 mmol ) in 1,4-dioxane (50.0 ml) under N 2 atmosphere, Pd 2 (dba) 3 (414 mg, 0.453 mmol) and Xantphos (524 mg, 0.905 mmol) were added. The mixture was bubbled with N2 for 2 min and then sealed and stirred at 85°C for 5 h. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The reaction mixture was diluted with H2O (50 ml) and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:3 EtOAc/petroleum ether) to give methyl 6-[4-{[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo- 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4c]pyridin-2-yl]pyridin-2-carboxylate (1.89 g, 89% yield) as a brown solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,95-8,61 (м, 1H), 7,96-7,83 (м, 2H), 7,78-7,62 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,64 (д, J=10,3 Гц, 2H), 3,99 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,53-1,41 (м, 9H), 1,33 (кв., J=3,7 Гц, 2H), 0,950,77 (м, 2H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C25H30N4O5), 467,4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 8.95-8.61 (m, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.78-7.62 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.64 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.58 (s, 3H ), 1.53-1.41 (m, 9H), 1.33 (sq., J=3.7 Hz, 2H), 0.950.77 (m, 2H); X-ray MS m/z (ESI+) for (C25H30N4O5), 467.4 (M+H) + .
Стадия 2: трет-бутил ({2-[6-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил]-6-(1-метилциклопропил)-1-оксо-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбаматStep 2: tert-butyl ({2-[6-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]-6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine -4-yl}methyl)methylcarbamate
- 106 044841- 106 044841
К суспензии из метил 6-[4-{[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]метил}-6-(1-метилциклопропил)1-OkCO-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил]пиридин-2-kарбоксилата (1,89 г, 4,05 ммоль) в MeOH (50,0 мл) добавляли гидразина моногидрат (715 мг, 12,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч. ТСХ анализ (1:3 EtOAc/петролейный эфир) показал расходование исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением трет-бутил ({2-[6-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил]-6-(1метилциклопропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (1,74 г, 92% выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.To a suspension of methyl 6-[4-{[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]methyl}-6-(1-methylcyclopropyl)1-OkCO-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c ]pyridin-2-yl]pyridin-2-carboxylate (1.89 g, 4.05 mmol) in MeOH (50.0 ml) was added hydrazine monohydrate (715 mg, 12.1 mmol). The mixture was stirred for 3 hours. TLC analysis (1:3 EtOAc/petroleum ether) showed consumption of the starting material. The reaction mixture was concentrated to dryness to give tert-butyl ({2-[6-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]-6-(1methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4- c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (1.74 g, 92% yield) as a yellow solid, which was used without further purification.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,09-9,54 (м, 1H), 8,73-8,52 (м, 1H), 8,17-7,98 (м, 1H), 7,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 5,29 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,81-4,07 (м, 4H), 2,93 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,44 (ш.с., 4H), 1,28-1,15 (м, 7H), 0,94-0,70 (м, 2H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C24H30N6O4), 467,3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09-9.54 (m, 1H), 8.73-8.52 (m, 1H), 8.17-7.98 (m, 1H) , 7.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.29 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.81-4.07 ( m, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (b.s., 4H), 1.28-1.15 (m, 7H), 0. 94-0.70 (m, 2H); X-ray MS m/z (ESI+) for (C 24 H 30 N 6 O 4 ), 467.3 (M+H) + .
Стадия 3: трет-бутил {[2-(6-{(2E)-2-[(диметиламино)метилиден]гидразинkарбонил}-пиридин-2-ил)6-(1 -метилциклопропил)- 1-оксо-2,3 -дигидро-1 H-пирроло [3,4-c]пиридин-4-ил]метил} метилкарбамат г ГУ н .Step 3: tert-butyl {[2-(6-{(2E)-2-[(dimethylamino)methylidene]hydrazinecarbonyl}-pyridin-2-yl)6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3 -dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl} methylcarbamate g GU n .
sl —1 о ' Ν=<sl — 1 o 'Ν=<
—Ν Вос—Ν Vos
Раствор трет-бутил ({2-[6-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил]-6-(1-метилциклопропил)-1-оксо-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (1,74 г, 3,84 ммоль) в N,Nдиметилдиметоксиметиламине (40,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 6 ч. ТСХ анализ (1:10 MeOH/EtOAc) показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха. Остаток суспендировали в TBME (40 мл) в течение 20 мин. Твердые вещества собирали при помощи фильтрации и сушили в вакууме с получением трет-бутил {[2-(6-{(2E)-2[(диметиламино)метилиден]гидразинкарбонил}пиридин-2-ил)-6-(1-метилциклопропил)-1-оксо-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил]метил}метилкарбамата (1,76 г, 88% выход) в виде белого твер дого вещества.A solution of tert-butyl ({2-[6-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl]-6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4 -yl}methyl)methylcarbamate (1.74 g, 3.84 mmol) in N,Ndimethyldimethoxymethylamine (40.0 ml) was stirred at 80°C for 6 hours. TLC analysis (1:10 MeOH/EtOAc) showed consumption of the starting material substances. The mixture was concentrated to dryness. The residue was suspended in TBME (40 ml) for 20 min. The solids were collected by filtration and dried in vacuo to give tert-butyl {[2-(6-{(2E)-2[(dimethylamino)methylidene]hydrazinecarbonyl}pyridin-2-yl)-6-(1-methylcyclopropyl) -1-oxo-2,3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl}methylcarbamate (1.76 g, 88% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,77-10,44 (м, 1H), 8,82-8,34 (м, 1H), 8,25-7,98 (м, 2H), 7,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 5,30 (ш. д., J=11,0 Гц, 2H), 4,66 (с, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,91 (с, 6H), 1,56 (с, 3H), 1,43 (с, 4H), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 5H), 1,11 (с, 2H), 0,93-0,73 (м, 2H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C27H35N7O4), 522,4 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 10.77-10.44 (m, 1H), 8.82-8.34 (m, 1H), 8.25-7.98 (m, 2H) , 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.30 (bd, J=11.0 Hz, 2H), 4.66 (s , 2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.43 (s, 4H), 1.25 (d, J=6, 9 Hz, 5H), 1.11 (s, 2H), 0.93-0.73 (m, 2H); X-ray MS m/z (ESI+) for (C 27 H 35 N 7 O 4 ), 522.4 (M+H) + .
Стадия 4: трет-бутил ({2-[6-(4-циклобутил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-(1метилциkлопропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбаматStep 4: tert-butyl ({2-[6-(4-cyclobutyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-(1methylcyclopropyl)-1-oxo-2 ,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate
К суспензии из трет-бутил {[2-(6-{(2E)-2-[(диметиламино)метилиден]гидразинкар-бонил}пиридин2-ил)-6-(1-метилциклопропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4ил]метил}метилкарбамата (180 мг, 0,345 ммоль) в MeCN (2,0 мл) добавляли циклобутанамин (61,4 мг, 0,863 ммоль) и уксусную кислоту (0,4 мл). Смесь перемешивали при 95°C в течение 3 ч. ТСХ анализ (1:10 MeOH/EtOAc) показал расходование исходного вещества. Раствор концентрировали досуха. Оста ток растворяли в H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) с получением третбутил ({2-[6-(4-цикло6утил-4Н- 1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-( 1 -метилциклопропил)-1 -оксо-2,3дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (104 мг, 57% выход) в виде белого стек ла.To a suspension of tert-butyl {[2-(6-{(2E)-2-[(dimethylamino)methylidene]hydrazinecarbonyl}pyridin2-yl)-6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4yl]methyl}methylcarbamate (180 mg, 0.345 mmol) in MeCN (2.0 ml) was added cyclobutanamine (61.4 mg, 0.863 mmol) and acetic acid ( 0.4 ml). The mixture was stirred at 95°C for 3 hours. TLC analysis (1:10 MeOH/EtOAc) showed consumption of the starting material. The solution was concentrated to dryness. The residue was dissolved in H2O (20 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:10 MeOH/EtOAc) to give tert-butyl ({2-[6-(4-cyclo6util-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2 -yl]-6-(1-methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (104 mg, 57% yield) as white glass la.
- 107 044841- 107 044841
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,05 (ш.с., 1H), 8,62 (ш. д., J=8,3 Гц, 1H), 8,19-8,01 (м, 1H), 7,91 (ш.с., J=7,5 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 5,74-5,55 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 2,97-2,88 (м, 3H), 1,93-1,75 (м,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (b.s., 1H), 8.62 (b.d., J=8.3 Hz, 1H), 8.19-8.01 (m, 1H), 7.91 (b.s., J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.74-5.55 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.97-2.88 (m, 3H), 1.93-1.75 (m,
2H), 1,57 (с, 3H), 1,47-1,10 (м, 15H), 0,94-0,73 (м, 2H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C29H35N7O3)), 530,3 (M+H)+.2H), 1.57 (s, 3H), 1.47-1.10 (m, 15H), 0.94-0.73 (m, 2H); RX-MS m/z (ESI+) for (C 29 H 35 N 7 O 3 )), 530.3 (M+H) + .
Стадия 5: 2-[6-(4-циклобутил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4-[(метиламино)метил]-6-( 1 метилциклопропил)-2,3-дигидро-1 H-пирроло [3 ,4-с]пиридин- 1-онStep 5: 2-[6-(4-cyclobutyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4-[(methylamino)methyl]-6-(1 methylcyclopropyl)- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
HN \HN\
Раствор трет-бутил ({2-[6-(4-циклобутил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-(1метилциклопропил)-1 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (104 мг, 0,196 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали ТФО (3,0 мл). Смесь перемешивали при 15°C в течение 2 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в H2O (20 мл) и подщелачивали насыщенным водным Na2CO3 (~3 мл) до pH~9. Смесь экстрагировали ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с колонкой Agela DuraShell C18 (150x25 мм, 5 мкм размер частиц), которую элюировали 33-63% MeCN/H2O (+0,04% NH4OH, +10 мМ NH4HCO3) со скоростью потока 2 мл/мин. Требуемые фракции повторно очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с колонкой Phenomenex Gemini NX (150x30 мм, 5 мкм размер частиц), которую элюировали 36-76% MeCN/H2O (+0,05% NH4OH) со скоростью потока 30 мл/мин с получением примера 65 (15,4 мг, 18% выход) в виде белого твердого вещества.A solution of tert-butyl ({2-[6-(4-cyclobutyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-(1methylcyclopropyl)-1-oxo-2,3 -dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (104 mg, 0.196 mmol) in DCM (5.0 ml) was cooled to 0°C and treated with TFO (3.0 ml). The mixture was stirred at 15°C for 2 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in H2O (20 ml) and made alkaline with saturated aqueous Na 2 CO 3 (~3 ml) to pH~9. The mixture was extracted with DCM (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x15 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified using preparative HPLC with an Agela DuraShell C18 column (150x25 mm, 5 µm particle size) eluted with 33-63% MeCN/H 2 O (+0.04% NH4OH, +10 mM NH4HCO3) at a flow rate of 2 ml /min. The required fractions were re-purified using preparative HPLC with a Phenomenex Gemini NX column (150x30 mm, 5 µm particle size), which was eluted with 36-76% MeCN/H 2 O (+0.05% NH4OH) at a flow rate of 30 ml/min s yielding Example 65 (15.4 mg, 18% yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,09 (с, 1H), 8,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,24-8,01 (м, 1H), 7,94 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 5,74 (п, J=8,6 Гц, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,94 (с, 2H), 2,61-2,54 (м, 2H), 2,48-2,42 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,98-1,78 (м, 2H), 1,56 (с, 3H), 1,38-1,09 (м, 2H), 1,06-0,66 (м, 2H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C24H27N7O), 430,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 9.09 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.24-8.01 (m, 1H), 7 .94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.74 (p, J=8.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3 .94 (s, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.38-1.09 (m, 2H), 1.06-0.66 (m, 2H); RX-MS m/z (ESI+) for (C 24 H 27 N 7 O), 430.2 (M+H) + .
Пример 66: 2-[6-(4,5-диэтил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4-[(метиламино)метил]-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1 -ил]-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с]пиридин- 1 -онExample 66: 2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4-[(methylamino)methyl]-6-[(2R )-2methylpyrrolidinyl-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
HN \ Пр.-ббHN\Pr.-bb
Стадия 1: трет-бутил ({2-[6-(4,5-диэтил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1 -ил] -1 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с]пиридин-4-ил } метил)метилкарбаматStep 1: tert-butyl ({2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2methylpyrolidinyl- 1 -yl] -1 -oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl } methyl)methylcarbamate
К раствору промежуточного соединения 19 (80,0 мг, 0,222 ммоль), промежуточного соединения 18 (93,6 мг, 0,333 ммоль), и K3PO4 (141 мг, 0,666 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd2(dba)3 (20,3 мг, 0,0223 ммоль) и Xantphos (25,7 мг, 0,0444 ммоль). Смесь барботировали N2 в течение 2 мин и потом герметично закрывали и перемешивали при 85°C в течение 18 ч. ТСХ анализ (EtOAc) показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил ({2-[6-(4,5-диэтил-4Н1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилkарбамата (120 мг, >99% выход) в виде желтого твердого вещества.To a solution of intermediate 19 (80.0 mg, 0.222 mmol), intermediate 18 (93.6 mg, 0.333 mmol), and K3PO4 (141 mg, 0.666 mmol) in 1,4-dioxane (5.0 mL) in Pd 2 (dba) 3 (20.3 mg, 0.0223 mmol) and Xantphos (25.7 mg, 0.0444 mmol) were added under N2 atmosphere. The mixture was bubbled with N2 for 2 minutes and then sealed and stirred at 85°C for 18 hours. TLC analysis (EtOAc) showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using flash chromatography (SiO 2 , 1:10 MeOH/EtOAc) to give tert-butyl ({2-[6-(4,5-diethyl-4H1,2,4-triazol-3-yl)pyridine -2-yl]-6-[(2R)-2-methylpyridinyl-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate ( 120 mg, >99% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (ш. д., J=8,3 Гц, 1H), 8,09 (ш. д., J=7,5 Гц, 1H), 7,97-7,73 (м, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,14-4,90 (м, 2H), 4,73-4,43 (м, 5H), 4,31-4,16 (м, 1H), 3,70-3,52 (м, 2H), 3,44-3,29 (м, 2H), 2,99 (ш.с., 3H), 2,92-2,77 (м, 2H), 2,20-1,96 (м, 3H), 1,80-1,70 (м, 1H), 1,62 (с, 9H), 1,43-1,38 (м, 3H), 1,32-1,11 (м, 3H). РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C30H40N8O3), 561,4 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.69 (b.d., J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (b.d., J=7.5 Hz, 1H), 7, 97-7.73 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.14-4.90 (m, 2H), 4.73-4.43 (m, 5H), 4.31- 4.16 (m, 1H), 3.70-3.52 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 2H), 2.99 (b.s., 3H), 2.92 -2.77 (m, 2H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.43-1 .38 (m, 3H), 1.32-1.11 (m, 3H). X-ray MS m/z (ESI+) for (C 30 H 40 N 8 O 3 ), 561.4 (M+H) + .
- 108 044841- 108 044841
Стадия 2: 2-[6-(4,5-диэтил-4H-1,2,4-триαзол-3-ил)пиридин-2-ил]-4-[(метиламино)метил]-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1 -ил] -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3,4-с]пиридин-1 -она гидрохлоридStep 2: 2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triαzol-3-yl)pyridin-2-yl]-4-[(methylamino)methyl]-6-[(2R )-2methylpyrrolidinil-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one hydrochloride
Суспензию из трет-бутил ({2-[6-(4,5-диэтил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1 -ил] -1 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-c] пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (120 мг, 0,222 ммоль) в EtOAc (10,0 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали раствором HCl (4,0 н. в EtOAc, 5,0 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с колонкой Phenomenex Gemini-NX (150x30 мм, 5 мкм размер частиц), которую элюировали 12-42% MeCN/H2O (+0,05% HCl) со скоростью потока 30 мл/мин с получением 2-[6-(4,5-диэтил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4-[(метиламино)метил]-6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-2,3-дигидро-1Hпирроло[3,4-е]пиридин-1-она, выделенного в виде соли соляной кислоты (72,0 мг, 66% выход) в виде желтого твердого вещества.Suspension of tert-butyl ({2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-[(2R)-2methylpyrolidinyl-1 -yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (120 mg, 0.222 mmol) in EtOAc (10.0 ml) cooled to 0°C and treated with HCl solution (4.0 N in EtOAc, 5.0 ml). The mixture was stirred for 2 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated to dryness. The residue was purified using preparative HPLC with a Phenomenex Gemini-NX column (150x30 mm, 5 μm particle size) which was eluted with 12-42% MeCN/H 2 O (+0.05% HCl) at a flow rate of 30 ml/min to obtain 2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4-[(methylamino)methyl]-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl -1-yl]-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-e]pyridin-1-one, isolated as hydrochloric acid salt (72.0 mg, 66% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,65-9,29 (м, 2H), 8,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,33-8,13 (м, 1H), 8,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,66 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 4,42-4,28 (м, 3H), 3,65 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,50 - 3,30 (м, 1H), 3,10 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,72 (т, J=5,3 Гц, 3H), 2,21-1,93 (м, 3H), 1,81-1,64 (м, 1H), 1,51 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,2 Гц, 3H); РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C25H32N8O), 461,3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65-9.29 (m, 2H), 8.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33-8.13 (m , 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (sq., J=7.1 Hz, 2H), 4.42-4.28 (m, 3H), 3.65 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 1H), 3.10 (sq., J=7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J=5.3 Hz, 3H), 2.21-1.93 (m, 3H), 1.81-1.64 (m, 1H), 1.51 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.2 Hz , 3H); RX-MS m/z (ESI+) for (C 25 H 32 N 8 O), 461.3 (M+H) + .
Пример 67: 2-[6-(4,5-диэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4-[(метиламино)метил]-6[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-е]пиридин-1-онExample 67: 2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4-[(methylamino)methyl]-6[methyl(propane) -2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-e]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил ({2-[6-(4,5-диэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-[метил(пропан-2ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбаматStep 1: tert-butyl ({2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-[methyl(propan-2yl) amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate
К раствору трет-бутил метил({6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4е]пиридин-4-ил}метил)карбамата (смотрите синтез в примере 63) (100 мг, 0,287 ммоль), промежуточного соединения 18 (80,7 мг, 0,287 ммоль) и K3PO4 (183 мг, 0,861 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd2(dba)3 (26,3 мг, 0,0287 ммоль) и Xantphos (33,2 мг, 0,0574 ммоль). Смесь барботировали N2 в течение 2 мин, герметично закрывали, и перемешивали при 85°C в течение 18 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь фильтровали через Celite®. Отфильтрованный корж промывали EtOAc (100 мл). Объединенный фильтрат концентрировали досуха и очищали с использованием препаративной ТСХ (EtOAc) с получением трет-бутил ({2-[6-(4,5-диэтил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-е]пиридин-4ил}метил)метилкарбамата (120 мг, 76% выход) в виде желтого твердого вещества.To a solution of tert-butyl methyl({6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4e]pyridin-4-yl}methyl)carbamate ( see synthesis in Example 63) (100 mg, 0.287 mmol), intermediate 18 (80.7 mg, 0.287 mmol) and K3PO4 (183 mg, 0.861 mmol) in 1,4-dioxane (5.0 mL) under N2 Pd 2 (dba) 3 (26.3 mg, 0.0287 mmol) and Xantphos (33.2 mg, 0.0574 mmol) were added. The mixture was bubbled with N2 for 2 min, sealed, and stirred at 85°C for 18 h. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was filtered through Celite®. The filter cake was washed with EtOAc (100 ml). The combined filtrate was concentrated to dryness and purified using preparative TLC (EtOAc) to give tert-butyl ({2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin-2-yl] -6-[methyl(propan-2-yl)amino]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-e]pyridin-4yl}methyl)methylcarbamate (120 mg, 76% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,70 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99-7,80 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 5,12-5,01 (м, 1H), 4,98-4,84 (м, 2H), 4,71-4,62 (м, 2H), 4,58-4,26 (м, 2H), 3,04-2,96 (м, 3H), 2,94 (с, 3H), 2,89 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,51 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,45-1,34 (м, 12H), 1,23 (с, 3H), 1,21 (с, 3H). РХ-МС m/z (ЭСИ+) для (C29H40N8O3), 549,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99-7.80 (m , 1H), 6.89 (s, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.98-4.84 (m, 2H), 4.71-4.62 (m, 2H ), 4.58-4.26 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (sq., J=7.5 Hz , 2H), 1.51 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.45-1.34 (m, 12H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H) . X-ray MS m/z (ESI+) for (C29H40N8O3), 549.2 (M+H) + .
Стадия 2: 2-[6-(4,5-диэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4-[(метиламино)метил]-6[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-е]пиридин-1-она гидрохлоридStep 2: 2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4-[(methylamino)methyl]-6[methyl(propane) -2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-e]pyridin-1-one hydrochloride
- 109 044841- 109 044841
Раствор трет-бутил ({2-[6-(4,5-диэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6-[метил(пропан-2ил)амино]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил}метил)метилкарбамата (120 мг, 0,219 ммоль) в EtOAc (1,0 мл) охлаждали до 0°C и по каплям обрабатывали раствором HCl (4,0 н. в EtOAc, 5,0 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Полученные твердые частицы собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж сушили в вакууме с получением 2-[6-(4,5-диэтил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-6-[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она, выделяли как соль соляной кислоты (95 мг, 90% выход) в виде желтого твердого вещества.Solution of tert-butyl ({2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6-[methyl(propan-2yl)amino] -1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}methyl)methylcarbamate (120 mg, 0.219 mmol) in EtOAc (1.0 ml) was cooled to 0°C and treated dropwise with HCl solution (4.0 N in EtOAc, 5.0 ml). The mixture was stirred for 2 hours at room temperature. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The resulting solids were collected by filtration. The filtered cake was dried in vacuum to obtain 2-[6-(4,5-diethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-6- [methyl(propan-2-yl)amino]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one, isolated as hydrochloric acid salt (95 mg, 90% yield) as yellow solid matter.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,23 (ш.с., 2H), 8,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,19-8,09 (м, 17,9H), 9 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 5,11-4,97 (м, 1H), 4,57 (кв., J=6,4 Гц, 2H), 4,33 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,01-2,88 (м, 5H), 2,72 (т, J=5,4 Гц, 3H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,16 (с, 3H); РХМС m/z (ЭСИ+) для (C24H32N8O), 449,2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (b.s., 2H), 8.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19-8.09 (m, 17 ,9H), 9 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.11-4.97 (m, 1H), 4 .57 (sq., J=6.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.01-2.88 (m, 5H), 2.72 (t , J=5.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H ), 1.16 (s, 3H); RXMS m/z (ESI+) for (C 2 4H3 2 N8O), 449.2 (M+H)+.
Пример 68: 4-(аминометил)-2-{6-[(4R)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}6-[(2R)-2-метилпиролидинил-1 -ил] -2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-с]пиридин- 1 -онExample 68: 4-(aminomethyl)-2-{6-[(4R)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}6-[(2R )-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Стадия 1: трет-бутил [(6-хлор-2-{6-[(4К)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин-2ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]карбаматStep 1: tert-butyl [(6-chloro-2-{6-[(4K)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin-2yl}-1-oxo -2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]carbamate
К раствору промежуточного соединения 20 (462 мг, 1,68 ммоль), промежуточного соединения 7 (500 мг, 1,68 ммоль), K2CO3 (511 мг, 3,69 ммоль), и N,N-диметилетилендиамина (74,0 мг, 0,840 ммоль) добавляли CuI (80,0 мг, 0,420 ммоль). Смесь барботировали N2 в течение 5 мин и потом перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч под действием микроволнового излучения. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь разбавляли H2O (8 мл) и MeCN (1 мл), и полученные твердые вещества собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж промывали H2O (3x2 мл) и MeCN (4x1 мл) и сушили в вакууме с получением трет-бутил [(6-хлор-2-{6-[(4R)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]карбамата (595 мг, 72% выход) в виде белого твердого вещества.To a solution of intermediate 20 (462 mg, 1.68 mmol), intermediate 7 (500 mg, 1.68 mmol), K 2 CO 3 (511 mg, 3.69 mmol), and N,N-dimethylethylenediamine (74 .0 mg, 0.840 mmol) CuI (80.0 mg, 0.420 mmol) was added. The mixture was bubbled with N 2 for 5 minutes and then stirred at 120°C for 1.5 hours under microwave irradiation. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was diluted with H 2 O (8 ml) and MeCN (1 ml), and the resulting solids were collected by filtration. The filter cake was washed with H2O (3x2 ml) and MeCN (4x1 ml) and dried in vacuum to give tert-butyl [(6-chloro-2-{6-[(4R)-4-(fluoromethyl)-2-oxo -1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]carbamate (595 mg, 72 % yield) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 8,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,03-7,97 (м, 1H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,54 (т, J=6,2 Гц, 1H), 5,31-5,00 (м, 4H), 4,87-4,71 (м, 1H), 4,65 (т, J=8,9 Гц, 1H), 4,59-4,50 (м, 1H), 4,41 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,39 (с, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -238,40 (с, 1F); m/z (ЭСИ+) для (C22H23ClFN5O5), 436,1 (M-tBu+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 8.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz , 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (t, J=6.2 Hz, 1H), 5.31-5.00 (m, 4H), 4.87-4.71 ( m, 1H), 4.65 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.41 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -238.40 (s, 1F); m/z (ESI+) for (C 22 H 23 ClFN 5 O 5 ), 436.1 (M-tBu+H)+.
Стадия 2: трет-бутил [(2-{6-[(4R)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-6[(2R)-2-метилnиролидинил-1 -ил] -1 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3 ,4-c]пиридин-4-ил)метил]карбаматStep 2: tert-butyl [(2-{6-[(4R)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}-6[(2R) -2-methylnyrolidinyl-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]carbamate
Раствор трет-бутил [(6-хлор-2-{6-[(4К)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}1-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)метил]карбамата (595 мг, 1,21 ммоль), (2R)-2метилпиролидинила (294 мг, 2,42 ммоль) и Cs2CO3 (2,36 г, 7,26 ммоль) в 1,4-диоксане барботировали аргоном в течение 3 мин, и добавляли RuPhos Pd G3 (101 мг, 0,121 ммоль). Смесь барботировали аргоA solution of tert-butyl [(6-chloro-2-{6-[(4K)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}1-oxo- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]carbamate (595 mg, 1.21 mmol), (2R)-2methylpyrrolidinyl (294 mg, 2.42 mmol) and Cs 2 CO 3 (2.36 g, 7.26 mmol) in 1,4-dioxane was bubbled with argon for 3 min and RuPhos Pd G3 (101 mg, 0.121 mmol) was added. The mixture was bubbled with argot
- 110 044841 ном в течение 3 мин, герметично закрывали, и перемешивали при 100°C в течение 16 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь фильтровали, и отфильтрованный корж промывали EtOAc (2x10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали досуха. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (8 г SiO2, 1:1 EtOAc/петролейный эфир). Желаемые фракции концентрировали досуха. Остаток суспендировали в EtOAc/петролейном эфире (2:1, 10 мл) в течение 5 мин при комнатной температуре, и твердые вещества собирали фильтрацией. Отфильтрованный корж промывали EtOAc/петролейным эфиром (2:1, 3x10 мл) и сушили в вакууме. Твердые вещества растворяли в MeOH/EtOAc (1:10, 30 мл). Добавляли Ultra-pure Si-Thio SiO2 (1 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин. Смесь фильтровали, и отфильтрованный корж промывали MeOH/EtOAc (1:10, 3x30 мл). Фильтрат концентрировали досуха. Обработку Ultra-pure Si-Thio SiO2 повторяли идентичным образом (4 раза). Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил [(2-{6-[(4R)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]nиридин-2-ил}-6-[(2R)-2метилпиролидинил-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]кαрбамαта (330 мг, 51% выход) в виде желтого твердого вещества.- 110 044841 nom for 3 minutes, sealed tightly, and stirred at 100°C for 16 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc (2x10 ml). The combined filtrate was concentrated to dryness. The crude material was purified by flash chromatography (8 g SiO 2 , 1:1 EtOAc/petroleum ether). The desired fractions were concentrated to dryness. The residue was suspended in EtOAc/petroleum ether (2:1, 10 ml) for 5 min at room temperature, and the solids were collected by filtration. The filter cake was washed with EtOAc/petroleum ether (2:1, 3x10 ml) and dried in vacuum. The solids were dissolved in MeOH/EtOAc (1:10, 30 ml). Ultra-pure Si-Thio SiO 2 (1 g) was added and the mixture was stirred at 50°C for 30 minutes. The mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH/EtOAc (1:10, 3x30 ml). The filtrate was concentrated to dryness. The Ultra-pure Si-Thio SiO 2 treatment was repeated in an identical manner (4 times). The crude material was purified by flash chromatography (SiO 2 , 1:10 MeOH/EtOAc) to give tert-butyl [(2-{6-[(4R)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidine- 3-yl]niridin-2-yl}-6-[(2R)-2methylpyridinyl-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl )methyl]carbamate (330 mg, 51% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,01-7,91 (м, 1H), 7,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,20-4,90 (м, 4H), 4,79 (дд, J=45,8, 10,0 Гц, 1H), 4,64 (т, J=8,9 Гц, 1H), 4,574,48 (м, 1H), 4,26 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 2H), 4,21 (т, J=6,2 Гц, 1H), 3,58-3,50 (м, 1H), 3,33-3,29 (м, 1H), 2,102,01 (м, 2H), 1,97-1,87 (м, 1H), 1,73-1,58 (м, 1H), 1,39 (с, 9H), 1,20 (д, J=5,4 Гц, 3H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ -238,33 (с, 1F); m/z (ЭСИ+) для (C27H33FN6O5), 541,3 (M+H)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J=8 ,1 Hz, 1H), 7.25 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.20-4.90 (m, 4H), 4.79 (dd , J=45.8, 10.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.574.48 (m, 1H), 4.26 (dd, J=6, 0, 2.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H ), 2.102.01 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.20 ( d, J=5.4 Hz, 3H); 19 F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -238.33 (s, 1F); m/z (ESI+) for (C 27 H 33 FN 6 O 5 ), 541.3 (M+H) + .
Стадия 3: 4-(аминометил)-2- {6-[(4R)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил} -6[(2R)-2-метилпиролидинил-1-ил]-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-онa гидрохлоридStep 3: 4-(aminomethyl)-2-{6-[(4R)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}-6[(2R )-2-methylpyrrolidinyl-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one hydrochloride
Раствор трет-бутил [(2-{6-[(4R)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксaзолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-6-[(2R)2-метилпиролидинил-1-ил]-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил]карбамата (300 мг, 0,610 ммоль) в EtOAc (5,0 мл) и MeOH (10,0 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали раствором HCl (4,0 н. в EtOAc, 5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. РХ-МС анализ показал расходование исходного вещества. Смесь концентрировали досуха. Твердые вещества растворяли в H2O (25 мл) и промывали EtOAc (20 мл). Водный слой концентрировали досуха. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с колонкой Phenomenex Gemini-NX (150x30 мм, размер частиц 5 мкм), которую элюировали 24-44% MeCN/H2O (+0,05% HCl) со скоростью потока 30 мл/мин с получением 4-(аминометил)-2-{6-[(4R)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пиридин-2ил}-6- [ (2R) -2-метилпиролидинил-1 -ил] -2,3-дигидро-1 H-пирроло [3,4ю]пиридин- 1-она, выделенного в виде соли гидрохлоридной кислоты (200 мг, 69% выход) в виде желтого твердого вещества.A solution of tert-butyl [(2-{6-[(4R)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}-6-[(2R)2 -methylpyridinyl-1-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)methyl]carbamate (300 mg, 0.610 mmol) in EtOAc (5.0 ml) and MeOH (10.0 ml) were cooled to 0°C and treated with HCl solution (4.0 N in EtOAc, 5.0 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 9 hours. X-ray MS analysis showed consumption of the starting material. The mixture was concentrated to dryness. The solids were dissolved in H2O (25 ml) and washed with EtOAc (20 ml). The aqueous layer was concentrated to dryness. The residue was purified using preparative HPLC with a Phenomenex Gemini-NX column (150x30 mm, 5 μm particle size), which was eluted with 24-44% MeCN/H 2 O (+0.05% HCl) at a flow rate of 30 ml/min to obtain 4-(aminomethyl)-2-{6-[(4R)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pyridin-2yl}-6-[(2R)-2- methylpyrrolidinyl-1-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4ω]pyridin-1-one, isolated as the hydrochloride salt (200 mg, 69% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,53 (ш.с., 3H), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,08-7,94 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,21-4,99 (м, 4H), 4,74 (ш. д., J=9,8 Гц, 1H), 4,64 (т, J=8,9 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=3,3, 8,5 Гц, 1H), 4,39-4,29 (м, 1H), 4,25-4,15 (м, 2H), 3,63 (ш.т., J=8,7 Гц, 1H), 3,47-3,34 (м, 1H), 2,14-1,94 (м, 3H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,0 Гц, 3H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ -238,09 (с, 1F); m/z (ЭСИ+) для (C22H25FN6O3), 441,3 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 8.53 (b.s., 3H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08-7.94 (m, 1H ), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.21-4.99 (m, 4H), 4.74 (b.d., J =9.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=3.3, 8.5 Hz, 1H), 4.39-4 .29 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.63 (sh.t., J=8.7 Hz, 1H), 3.47-3.34 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H); 19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -238.09 (s, 1F); m/z (ESI+) for (C22H2 5 FN6O 3 ), 441.3 (M+H) + .
Дополнительные соединения согласно изобретению в табл. 1A и 1B были получены с использованием модификаций способов, приведенных в настоящем документе в качестве примеров. Использование или 1 в структуре и ξ в названии идентифицирует хиральный центр, который был разделен на два отдельных энантиомера, но конкретный энантиомер не подтвержден; в структуре изображен сплошной или пунктирный клин, но реальный энантиомер может быть другим энантиомером. Они помечены как абсолютная стереохимия неизвестная и включают оптическое вращение площади поляризации света. Соединения с пометкой абсолютная стереохимия известная обычно получали из промежуточных соединений, имеющих известную стереохимию.Additional compounds according to the invention in table. 1A and 1B were prepared using modifications of the methods given herein as examples. The use of or 1 in the structure and ξ in the name identifies a chiral center that has been separated into two separate enantiomers, but the specific enantiomer has not been confirmed; the structure shows a solid or dotted wedge, but the actual enantiomer may be a different enantiomer. They are labeled absolute stereochemistry unknown and involve optical rotation of the polarized area of light. Compounds labeled absolute stereochemistry known were usually prepared from intermediates having known stereochemistry.
Соединения и соответствующие им характеристические данные представлены в табл. 1А ниже, где в скобках под номером примера указан способ, который использован для получения соединения:The compounds and their corresponding characteristic data are presented in table. 1A below, where the method used to obtain the compound is indicated in parentheses under the example number:
- 111 044841- 111 044841
Таблица 1ATable 1A
- 112 044841- 112 044841
- 113 044841- 113 044841
- 114 044841- 114 044841
- 115 044841- 115 044841
4-(аминометил)-6-[метил(пропан-2ил)амино]-2-{6-[4-(пропан-2-ил)-4/71,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-ил}2,3-дигид ро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-[methyl(propan-2yl)amino]-2-{6-[4-(propan-2-yl)-4/71,2,4-triazol-3-yl]pyridin- 2-yl}2,3-dihyde rho-1 /7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
[M+Na]’[M+Na]’
443,1443.1
4-[(метиламино)метил]-6[метил(пропан-2-ил)амино]-2-[6-(4метил-4/7-1,2,4-триазол-Зил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-[(methylamino)methyl]-6[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[6-(4methyl-4/7-1,2,4-triazol-Zyl)pyridin-2-yl] -2,3-dihydro-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(диэтиламино)-4[(метиламино)метил]-2-[6-(4пропил-4/7-1,2,4-триазол-Зил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сО δ 9,49 (с, 1Н) 8,69 (д, >8,3 Гц, 1Н) 8,56 (ш.с., ЗН) 8,17 (т, >8,0 Гц, 1Н) 7,98 (д, >7,5 Гц, 1Н) 6,89 (с, 1Н) 5,58 5,47 (м, 1Н) 5,19 (с, 2Н) 5,13 -4,95 (м, 1Н) 4,21 (ш. д„ >5,5 Гц, 2Н) 2,94 (с, ЗН) 1,63 (д, >6,8 Гц, 6Н) 1,17 (д, >6,8 Гц, 6Н).6-(diethylamino)-4[(methylamino)methyl]-2-[6-(4propyl-4/7-1,2,4-triazol-Zyl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1Hpyrrolo [3,4-c]pyridin-1-one 1H NMR (400 MHz, DMSO-cO δ 9.49 (s, 1H) 8.69 (d, >8.3 Hz, 1H) 8.56 (w .s., ZN) 8.17 (t, >8.0 Hz, 1H) 7.98 (d, >7.5 Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 5.58 5.47 (m , 1H) 5.19 (s, 2H) 5.13 -4.95 (m, 1H) 4.21 (w. d„ >5.5 Hz, 2H) 2.94 (s, ZN) 1.63 (d, >6.8 Hz, 6H) 1.17 (d, >6.8 Hz, 6H).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,73 (с, 1Н), 8,61 (д, >8,25 Гц, 1Н), 8,048,15 (м, 1Н), 8,00 (д, >7,52 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,52-4,62 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,59 (кв., >6,97 Гц, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 1,811,94 (м, 2Н), 1,34 (с, 1Н), 1,15 (т, >6,97 Гц, 6Н), 0,94 (т, >7,34 Гц, ЗН). 1H NMR (600 MHz, DMSO-sub) δ 8.73 (s, 1H), 8.61 (d, >8.25 Hz, 1H), 8.048.15 (m, 1H), 8.00 (d , >7.52 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.52-4.62 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.59 (sq., >6.97 Hz, ZN), 2.49 (s, ZN), 1.811.94 (m, 2H), 1.34 (s, 1H), 1.15 (t, > 6.97 Hz, 6H), 0.94 (t, >7.34 Hz, ZN).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 9,43 -9,30 (м, 2Н)9,21 (с, 1Н)8,67(д, >8,5 Гц, 1Н) 8,16 (т, >8,0 Гц, 1Н) 8,02 (д, >7,5 Гц, 1Н) 6,91 (с, 1Н) 5,21 (с, 2Н) 5,14 - 4,93 (м, 1Н) 4,36 (ш.т., >5,6 Гц, 2Н) 4,20 (с, ЗН) 2,93 (с, ЗН) 2,74-2,68 (м, ЗН) 1,17 (д, >6,5 Гц, 6Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.43 -9.30 (m, 2H) 9.21 (s, 1H) 8.67 (d, >8.5 Hz, 1H) 8.16 ( t, >8.0 Hz, 1H) 8.02 (d, >7.5 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 5.21 (s, 2H) 5.14 - 4.93 (m, 1H) 4.36 (bt., >5.6 Hz, 2H) 4.20 (s, ZN) 2.93 (s, ZN) 2.74-2.68 (m, ZN) 1.17 (d, >6.5 Hz, 6H).
- 116 044841- 116 044841
- 117 044841- 117 044841
- 118 044841 (Q)- 118 044841 (Q)
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-с/6) δ 8,73 (с, 1Н), 8,62 (д, 4=8,25 Гц, 1Н), 8,058,16 (м, 1Н), 8,01 (д, 4=7,52 Гц, 1Н), 1H NMR (600 MHz, DMSO-s/ 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, 4=8.25 Hz, 1H), 8.058.16 (m, 1H), 8, 01 (d, 4=7.52 Hz, 1H),
435,4435.4
6,73 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,65 (кв., 4=7,21 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,5489 (R)6.73 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (sq., 4=7.21 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.5489 (R)
6-(диэтиламино)-4[(диметиламино)метил]-2-[6-(4-этил4/7-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-1-он6-(diethylamino)-4[(dimethylamino)methyl]-2-[6-(4-ethyl4/7-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2yl]-2,3-dihydro-1H -pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
4-(аминометил)-2-[6-(4-этил-4/71,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-6[метил(пропан-2-ил)амино]-2,3дигидро-1/7-пирроло[3,4-с]пиридин407,34-(aminomethyl)-2-[6-(4-ethyl-4/71,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-6[methyl(propan-2-yl)amino]- 2,3dihydro-1/7-pyrrolo[3,4-c]pyridine407.3
3,58 (м, 4Н), 2,23 (с, 6Н), 1,52 (т, 4=7,15 Гц, ЗН), 1,14 (т, 4=6,97 Гц, 6Н).3.58 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.52 (t, 4=7.15 Hz, ZN), 1.14 (t, 4=6.97 Hz, 6H).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<46) δ 8,75 (с, 1 Н) 8,63 (дд, 4=8,38, 0,67 Гц, 1 Н) 8,06 - 8,16 (м, 1 Н) 7,93 - 8,04 (м, 1 Н) 6,75 (с, 1 Н) 5,21 (с, 2 Н) 4,88 5,05 (м, 1 Н) 4,64 (кв., 4=7,25 Гц, 2 Н) 3,88 (с, 2 Н) 2,89 (с, 3 Н) 1,50 (т, 4=7,09 Гц, 3 Н) 1,16 (д, 4=6,72 Гц, 6 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-<4 6 ) δ 8.75 (s, 1 H) 8.63 (dd, 4 = 8.38, 0.67 Hz, 1 H) 8.06 - 8.16 (m, 1 N) 7.93 - 8.04 (m, 1 N) 6.75 (s, 1 N) 5.21 (s, 2 N) 4.88 5.05 (m, 1 N) 4 .64 (sq., 4=7.25 Hz, 2 N) 3.88 (s, 2 N) 2.89 (s, 3 N) 1.50 (t, 4=7.09 Hz, 3 N) 1.16 (d, 4=6.72 Hz, 6 N).
1-он (О)1-on (O)
404,3404.3
4-(аминометил)-6-(1 метилциклопропил)-2-[6-(4-пропил4/7-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил]-2,3-дигидро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<46) δ 8,75 (с, 1Н) 8,63 (д, 4=8,3 Гц, 1Н) 8,11 (т, 4=7,9 Гц, 1Н) 8,03 (д, 4=7,5 Гц, 1Н) 7,55 (с, 1Н) 5,29 (с, 2Н) 4,58 (ш.т., 4=7,3 Гц, 2Н) 3,96 (с, 2Н) 1,95-1,81 (м, 2Н) 1,56 (с, ЗН) 1,36-1,15 (м, 2Н) 0,94 (т, 4=7,3 Гц, ЗН) 0,89 - 0,84 (м, 2Н).4-(aminomethyl)-6-(1 methylcyclopropyl)-2-[6-(4-propyl4/7-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2yl]-2,3-dihydro-1/ 7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-<4 6 ) δ 8.75 (s, 1H) 8.63 (d, 4=8.3 Hz, 1H) 8.11 (t, 4=7.9 Hz, 1H) 8.03 (d, 4=7.5 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 5.29 (s, 2H) 4.58 ( w.t., 4=7.3 Hz, 2H) 3.96 (s, 2H) 1.95-1.81 (m, 2H) 1.56 (s, ZN) 1.36-1.15 ( m, 2H) 0.94 (t, 4=7.3 Hz, ZN) 0.89 - 0.84 (m, 2H).
- 119 044841- 119 044841
2-{6-[(4/?)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-4[(метиламино)метил]-6-(1 метилциклопропил)-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1 -он2-{6-[(4/?)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}-4[(methylamino)methyl]-6-(1 methylcyclopropyl )-2,3-dihydro-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(азетидин-1-ил)-2-[6-(4-этил-4Н1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро1/7-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он6-(azetidin-1-yl)-2-[6-(4-ethyl-4H1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-2,3 -dihydro1/7-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(азетидин-1-ил)-4[(метиламино)метил]-2-[6-(4пропил-4/7-1,2,4-триазол-Зил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-1 -он 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,27 -8,12 (м, 2Н), 7,96 (т, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,86 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 5,20-4,98 (м, 4Н), 4,78 (ддд, 7=45,6, 10,0, 1,7 Гц, 1Н), 4,62 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,48 (дд, 7=8,6, 3,3 Гц, 1Н), 3,94 (д, 7=1,6 Гц, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН), 1,26 (кв., 7=2,9 Гц, 2Н), 0,85 (т, 7=3,2 Гц, 2Н). абсолютная стереохимия известна 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,75 (с, 1Н) 8,61 (д, 7=8,3 Гц, 1Н) 8,07 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) 8,04- 7,98 (м, 1Н) 6,54 (с, 1Н) 5,18 (с, 2Н) 4,63 (д, 7=7,0 Гц, 2Н) 4,00 (т, 7=7,4 Гц, 4Н) 3,82 (с, 2Н) 2,37 - 2,33 (м, 5Н) 1,51 (т, 7=7,2 Гц, ЗН).6-(azetidin-1-yl)-4[(methylamino)methyl]-2-[6-(4propyl-4/7-1,2,4-triazol-Zyl)pyridin-2-yl]-2,3 -dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin- 1 -one 1H NMR (600 MHz, DMSO-sub) δ 8.27 -8.12 (m, 2H), 7.96 (t, 7=8 ,1 Hz, 1H), 7.86 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.20-4.98 (m, 4H), 4.78 (ddd , 7=45.6, 10.0, 1.7 Hz, 1H), 4.62 (t, 7=8.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, 7=8.6, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (d, 7=1.6 Hz, 2H), 2.38 (s, ZN), 1.54 (s, ZN), 1.26 (sq., 7=2, 9 Hz, 2H), 0.85 (t, 7 = 3.2 Hz, 2H). absolute stereochemistry known 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.75 (s, 1H) 8.61 (d, 7=8.3 Hz, 1H) 8.07 (d, 7=8.0 Hz , 1H) 8.04- 7.98 (m, 1H) 6.54 (s, 1H) 5.18 (s, 2H) 4.63 (d, 7=7.0 Hz, 2H) 4.00 ( t, 7=7.4 Hz, 4H) 3.82 (s, 2H) 2.37 - 2.33 (m, 5H) 1.51 (t, 7=7.2 Hz, ZN).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,74 (с, 1Н) 8,62 (д, 7=7,8 Гц, 1Н) 8,07 (д, 7=8,0 Гц, 1Н) 8,04- 7,99 (м, 1Н) 6,55 (с, 1Н) 5,16 (с, 2Н) 4,58 (т, 7=7,2 Гц, 2Н) 4,00 (т, 7=7,4 Гц, 4Н) 3,80 (с, 2Н) 2,37 - 2,32 (м, 5Н) 1,88 (ш. д„ 7=7,3 Гц, 2Н) 0,94 (т, 7=7,4 Гц, зн). 1H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.74 (s, 1H) 8.62 (d, 7=7.8 Hz, 1H) 8.07 (d, 7=8.0 Hz, 1H) 8.04- 7.99 (m, 1H) 6.55 (s, 1H) 5.16 (s, 2H) 4.58 (t, 7 = 7.2 Hz, 2H) 4.00 (t, 7 =7.4 Hz, 4H) 3.80 (s, 2H) 2.37 - 2.32 (m, 5H) 1.88 (w. d„ 7 = 7.3 Hz, 2H) 0.94 (t , 7=7.4 Hz, zn).
- 120 044841- 120 044841
4-[(метил амино)метил]-6-(1 метилциклопропил)-2-[6-(4-пропил4/7-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил]-2,3-дигидро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он4-[(methyl amino)methyl]-6-(1 methylcyclopropyl)-2-[6-(4-propyl4/7-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2yl]-2,3- Dihydro-1/7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
2-[6-(4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-6-(1 метилциклопропил)-2,3-дигид ро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он2-[6-(4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-6-(1 methylcyclopropyl)-2,3-dihydro -1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(д иэтиламино)-2-[6-(1 -этил-2метил-1/7-имидаго1-5-ил)пиридин-2ил]-4-[(метиламино)метил]-2,3дигидро-1/7-пирроло[3,4-с]пиридин1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,75 (с, 1Н) 8,63 (д, 7=8,0 Гц, 1Н)8,168,07 (м, 1Н) 8,07 - 8,00 (м, 1Н) 7,57 (с, 1Н) 5,26 (с, 2Н) 4,58 (т, 7=7,2 Гц,2Н) 3,93 (с, 2Н) 2,36 (с, ЗН) 1,89 (сикс., 7=7,1 Гц, 2Н) 1,56 (с, ЗН) 1,27 (ш. д„ 7=2,3 Гц, 2Н) 0,95 (т, 7=7,4 Гц, ЗН) 0,89 - 0,86 (м, 2Н).6-(d ethylamino)-2-[6-(1-ethyl-2methyl-1/7-imidago1-5-yl)pyridin-2yl]-4-[(methylamino)methyl]-2,3dihydro-1/7 -pyrrolo[3,4-c]pyridin1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.75 (s, 1H) 8.63 (d, 7=8.0 Hz, 1H) 8.168.07 (m, 1H) 8.07 - 8.00 (m, 1H) 7.57 (s, 1H) 5.26 (s, 2H) 4.58 (t, 7 = 7.2 Hz, 2H) 3, 93 (s, 2H) 2.36 (s, ZN) 1.89 (six., 7=7.1 Hz, 2H) 1.56 (s, ZN) 1.27 (w. d„ 7=2, 3 Hz, 2H) 0.95 (t, 7=7.4 Hz, ZN) 0.89 - 0.86 (m, 2H).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,76 (с, 1Н) 8,64 (д, 7=8,3 Гц, 1Н)8,168,08 (м, 1Н) 8,07 - 7,99 (м, 1Н) 7,58 (с, 1Н) 5,29 (с, 2Н) 4,64 (кв., 7=6,8 Гц,2Н) 3,97 (с, 2Н) 2,37 (с, ЗН) 1,62 -1,48 (м, 6Н) 1,26 (ш.с.,2Н) 0,88 (ш. д„ 7=2,3 Гц, 2Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.76 (s, 1H) 8.64 (d, 7=8.3 Hz, 1H) 8.168.08 (m, 1H) 8.07 - 7.99 (m, 1H) 7.58 (s, 1H) 5.29 (s, 2H) 4.64 (sq., 7 = 6.8 Hz, 2H) 3.97 (s, 2H) 2.37 (s , ZN) 1.62 -1.48 (m, 6N) 1.26 (sh.s., 2N) 0.88 (sh. d„ 7 = 2.3 Hz, 2N).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,87 (с, 2Н), 8,53 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 8,5 (т, 7=8,1 Гц, 2Н), 7,65 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,59 (кв., 7=7,1 Гц, 2Н), 4,32 (т, 7=5,4 Гц, 2Н), 3,63 (кв., 7=7,0 Гц, 4Н), 2,74 (м, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,41 (т, 7=7,1 Гц, ЗН), 1,14 (т, 7=7,0 Гц, 6Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-sub) δ 8.87 (s, 2H), 8.53 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 8.5 (t, 7=8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.59 (sq., 7=7.1 Hz , 2H), 4.32 (t, 7=5.4 Hz, 2H), 3.63 (sq., 7=7.0 Hz, 4H), 2.74 (m, ZN), 2.64 ( s, ZN), 1.41 (t, 7=7.1 Hz, ZN), 1.14 (t, 7=7.0 Hz, 6N).
- 121 044841- 121 044841
6-[этил(пропан-2-ил)амино]-2-{6[(4Я)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он6-[ethyl(propan-2-yl)amino]-2-{6[(4R)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3oxazolidin-3-yl]pyridin-2-yl}-4[ (methylamino)methyl]-2,3-dihydro1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(диэтиламино)-2-[6-(4-этил-5метил-4/7-1,2,4-триазол-Зил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он6-(diethylamino)-2-[6-(4-ethyl-5methyl-4/7-1,2,4-triazol-Zyl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-2,3 -dihydro1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-[этил(пропан-2-ил)амино]-4[(метиламино)метил]-2-[6-(4пропил-4/7-1,2,4-триазол-Зил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ 8,60 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,05 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,96 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,53 (д, 7=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,56 (кв., 7=6,8 Гц, 4Н), 2,52 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 1,46 (т, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,13 (т, 7=7,0 Гц, 6Н).6-[ethyl(propan-2-yl)amino]-4[(methylamino)methyl]-2-[6-(4propyl-4/7-1,2,4-triazol-Zyl)pyridin-2-yl] -2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1H NMR (400 MHz, DMSO-s/b) δ 8.60 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 8.05 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.53 (d, 7=7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (sq., 7=6.8 Hz, 4H), 2.52 (s, ZN) , 2.36 (s, ZN), 1.46 (t, 7=7.0 Hz, ZN), 1.13 (t, 7=7.0 Hz, 6H).
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-с/б) δ 8,18 - 8,26 (м, 1Н) 7,94 (т, 7=8,07 Гц, 1Н) 7,85 (д, 7=8,17 Гц, 1Н) 6,69 (с, 1Н) 4,94-5,13 (м, 4Н) 4,72 -4,87 (м, 2Н) 4,62 (т, 7=8,82 Гц, 1Н) 4,44 4,52 (м, 1Н) 3,78 - 3,85 (м, 2Н) 3,35 - 3,39 (м, ЗН) 2,40 (с, ЗН) 1,10 - 1,20 (м, 9Н). 1H NMR (700 MHz, DMSO-s/b) δ 8.18 - 8.26 (m, 1H) 7.94 (t, 7=8.07 Hz, 1H) 7.85 (d, 7=8 ,17 Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 4.94-5.13 (m, 4H) 4.72 -4.87 (m, 2H) 4.62 (t, 7=8.82 Hz , 1H) 4.44 4.52 (m, 1H) 3.78 - 3.85 (m, 2H) 3.35 - 3.39 (m, ZN) 2.40 (s, ZN) 1.10 - 1.20 (m, 9H).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-с/б) δ 8,72 (с, 1Н) 8,59 - 8,63 (м, 1Н) 8,05 - 8,10 (м, 1Н) 7,99 (дд, 7=7,70, 0,73 Гц, 1Н) 6,71 (с, 1Н) 5,12 (с, 2Н) 4,78 4,84 (м, 1Н) 4,57 (т, 7=7,15 Гц, 2Н) 3,79 (с, 2Н) 3,33 - 3,36 (м, 2Н) 2,33 2,38 (м, ЗН) 1,87 (сикс., 7=7,30 Гц, 2Н) 1,14 -1,20 (м, 9Н) 0,93 (т, 7=7,43 Гц, ЗН). 1H NMR (600 MHz, DMSO-s/b) δ 8.72 (s, 1H) 8.59 - 8.63 (m, 1H) 8.05 - 8.10 (m, 1H) 7.99 ( dd, 7=7.70, 0.73 Hz, 1H) 6.71 (s, 1H) 5.12 (s, 2H) 4.78 4.84 (m, 1H) 4.57 (t, 7= 7.15 Hz, 2H) 3.79 (s, 2H) 3.33 - 3.36 (m, 2H) 2.33 2.38 (m, ZN) 1.87 (six., 7=7.30 Hz, 2H) 1.14 -1.20 (m, 9H) 0.93 (t, 7 = 7.43 Hz, ZN).
- 122 044841- 122 044841
100 (T)100 (T)
411,3411.3
4-(аминометил)-2-{6-[(45)-4-метил2-оксо-1,3-оксазолидин-3 ил]пиридин-2-ил}-6-[метил(пропан2-ил)амино]-2,3-дигид ро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-cfe) δ 8,59 - 8,40 (м, ЗН) 8,23 (д, 4=8,0 Гц, 1Н) 7,95 (т, 4=8,0 Гц, 1Н) 7,82 (д, 4=8,34-(aminomethyl)-2-{6-[(45)-4-methyl2-oxo-1,3-oxazolidin-3 yl]pyridin-2-yl}-6-[methyl(propan2-yl)amino]- 2,3-dihyd rho-1 Npyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8.59 - 8.40 (m, ZN) 8.23 (d , 4=8.0 Hz, 1H) 7.95 (t, 4=8.0 Hz, 1H) 7.82 (d, 4=8.3
Гц, 1Н) 6,86 (с, 1Н) 5,17-5,08 (м,1Н) 5,08-4,91 (м, ЗН) 4,60 (ш.т., 4=8,2 Гц, 1Н) 4,29-4,20 (м, 2Н)Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 5.17-5.08 (m, 1H) 5.08-4.91 (m, ZN) 4.60 (sh.t., 4=8.2 Hz, 1H) 4.29-4.20 (m, 2H)
4,17-4,14 (м,1Н) 2,93 (с, ЗН) 1,49 (ш. д„ 4=6,0 Гц, ЗН) 1,16 (ш.4.17-4.14 (m,1N) 2.93 (s, ZN) 1.49 (w. d„ 4=6.0 Hz, ZN) 1.16 (w.
д.,4=6,3 Гц, 6Н).d.,4=6.3 Hz, 6H).
абсолютная стереохимия известнаabsolute stereochemistry is known
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,76 (с, 1Н) 8,63 (д, 4=8,3 Гц, 1Н)8,158,07 (м, 1Н) 8,06 - 8,00 (м, 1Н) 7,53 1H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.76 (s, 1H) 8.63 (d, 4=8.3 Hz, 1H) 8.158.07 (m, 1H) 8.06 - 8.00 (m, 1H) 7.53
404,3 (с, 1Н) 5,32 (с, 2Н) 4,65 (кв., 4=7,2404.3 (s, 1H) 5.32 (s, 2H) 4.65 (sq., 4=7.2
Гц,2Н) 4,00 (с, 2Н) 3,79 (квин., 4=8,7 Гц, 1Н) 2,37 (с, ЗН) 2,35 - 2,29Hz, 2H) 4.00 (s, 2H) 3.79 (quin., 4 = 8.7 Hz, 1H) 2.37 (s, ZN) 2.35 - 2.29
6-циклобутил-2-[6-(4-этил-4/7-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро1/7-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он6-cyclobutyl-2-[6-(4-ethyl-4/7-1,2,4triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-2,3-dihydro1/7 -pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
102 (С)102 (C)
6-{Ь|з[(пентабеи(епо)етил]амино}-2[6-(4-этил-4/7-1,2,4-триазол-Зил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-2,3-дигидро1/7-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он (м, 4Н) 2,10- 1,98 (м, 1Н) 1,941,81 (м, 1Н) 1,53 (т, 4=7,2 Гц, ЗН).6-{b|s[(pentabeu(epo)ethyl]amino}-2[6-(4-ethyl-4/7-1,2,4-triazol-Zyl)pyridin-2-yl]-4[( methylamino)methyl]-2,3-dihydro1/7-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one (m, 4H) 2.10-1.98 (m, 1H) 1,941.81 (m, 1H ) 1.53 (t, 4=7.2 Hz, ZN).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 9,23 (ш.с.,2Н) 9,00 (ш.с., 1Н)8,65(д, 4=8,3 Гц, 1Н) 8,15 (т, 4=8,0 Гц, 1Н) 8,02 (д, 4=7,5 Гц, 1Н) 6,87 (с, 1Н) 5,16(с, 2Н) 4,66 (кв., 4=7,2 Гц, 2Н) 4,33 (ш. д„ 4=5,5 Гц, 2Н) 2,73 (т, 4=5,3 Гц, ЗН) 1,51 (т, 4=7,2 Гц, ЗН). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.23 (b.s., 2H) 9.00 (b.s., 1H) 8.65 (d, 4=8.3 Hz, 1H) 8 .15 (t, 4=8.0 Hz, 1H) 8.02 (d, 4=7.5 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 5.16 (s, 2H) 4.66 (kv ., 4=7.2 Hz, 2H) 4.33 (w. d„ 4=5.5 Hz, 2H) 2.73 (t, 4=5.3 Hz, ZN) 1.51 (t, 4 =7.2 Hz, ZN).
- 123 044841- 123 044841
- 124 044841- 124 044841
- 125 044841- 125 044841
- 126 044841- 126 044841
- 127 044841- 127 044841
- 128 044841- 128 044841
4-[(метиламино)метил]-2-[6-(4пропил-4/7-1,2,4-триазол-Зил)пиридин-2-ил]-6-[(2/?)-2(трифторметил)пиролидинил-1-ил]2,3-дигид ро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он4-[(methylamino)methyl]-2-[6-(4propyl-4/7-1,2,4-triazol-Zyl)pyridin-2-yl]-6-[(2/?)-2(trifluoromethyl )pyrrolidinyl-1-yl]2,3-dihyde rho-1/7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
2-[6-(4-этил-5-метил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-6-[(2/?)-2метилпиролидинил-1-ил]-2,3дигидро-1/7-пирроло[3,4-с]пиридин1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 9,46 (ш.с., 1Н) 9,17 (ш.с., 1Н)8,79 (с, 1Н) 8,64 (д, 4=8,3 Гц, 1Н) 8,12 (т, 4=8,0 Гц, 1Н) 8,02 (д, 4=7,5 Гц, 1Н) 7,07(с, 1Н) 5,46 (ш.с., 1Н)5,235,12 (м, 2Н) 4,57 (ш.т., 4=7,2 Гц, 2Н) 4,37 (ш.т., 4=5,1 Гц, 2Н) 3,83 (ш. д„ 4=9,5 Гц, 1Н) 3,59-3,47 (м, 1Н) 2,77 - 2,68 (м, ЗН) 2,22 - 2,07 (м, 4Н) 1,86 (сикс., 4=7,2 Гц, 2Н) 0,92 (т, 4=7,4 Гц, ЗН).2-[6-(4-ethyl-5-methyl-4H-1,2,4triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-6-[(2/?)- 2methylpyrolidinyl-1-yl]-2,3dihydro-1/7-pyrrolo[3,4-c]pyridin1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.46 (br.s., 1H) 9 .17 (sh.s., 1H) 8.79 (s, 1H) 8.64 (d, 4=8.3 Hz, 1H) 8.12 (t, 4=8.0 Hz, 1H) 8, 02 (d, 4=7.5 Hz, 1H) 7.07 (s, 1H) 5.46 (sh.s., 1H) 5.235.12 (m, 2H) 4.57 (sh.t., 4 =7.2 Hz, 2H) 4.37 (wt., 4=5.1 Hz, 2H) 3.83 (wd„ 4=9.5 Hz, 1H) 3.59-3.47 (m, 1H) 2.77 - 2.68 (m, ZN) 2.22 - 2.07 (m, 4H) 1.86 (six., 4=7.2 Hz, 2H) 0.92 (t , 4=7.4 Hz, ZN).
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,52 -8,59 (м, 1Н) 8,04 -8,09 (м, 1Н) 7,90-7,95 (м, 1Н) 6,67 -6,72 (м, 1Н) 5,01 -5,10(м, 2Н) 4,46-4,53 (м, 2Н) 4,28 -4,33 (м, 2Н) 3,563,62 (м, ЗН) 3,34 - 3,40 (м, 1Н) 2,73 -2,79 (м, ЗН) 2,45-2,49 (м, ЗН) 2,01 -2,11 (м, 2Н) 1,94- 1,98 (м, 1Н) 1,67- 1,76 (м, 1Н) 1,38-1,45 (м, ЗН) 1,16-1,22 (м, ЗН). 1H NMR (700 MHz, DMSO-sub) δ 8.52 -8.59 (m, 1H) 8.04 -8.09 (m, 1H) 7.90-7.95 (m, 1H) 6, 67 -6.72 (m, 1H) 5.01 -5.10 (m, 2H) 4.46-4.53 (m, 2H) 4.28 -4.33 (m, 2H) 3.563.62 ( m, ZN) 3.34 - 3.40 (m, 1N) 2.73 -2.79 (m, ZN) 2.45-2.49 (m, ZN) 2.01 -2.11 (m, ZN) 2H) 1.94-1.98 (m, 1H) 1.67-1.76 (m, 1H) 1.38-1.45 (m, ZN) 1.16-1.22 (m, ZN) .
- 129 044841- 129 044841
4-(аминометил)-6-[этил(пропан-2ил)амино]-2-{6-[(4Я)-4-(фторметил)2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-[ethyl(propan-2yl)amino]-2-{6-[(4R)-4-(fluoromethyl)2-oxo-1,3-oxazolidin-3yl]pyridin-2-yl }-2,3-dihydro-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-(аминометил)-6-(диэтиламино)-2{6-[4-(пентан-3-ил)-4/7-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3дигидро-1/7-пирроло[3,4-с]пиридин-4-(aminomethyl)-6-(diethylamino)-2{6-[4-(pentan-3-yl)-4/7-1,2,4triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2, 3dihydro-1/7-pyrrolo[3,4-c]pyridine-
4-(аминометил)-6-[(2/?,5/?)-2,5диметилпиролидинил-1-ил]-2-{6[(4Я)-4-(фторметил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}2,3-дигид ро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сО δ 8,91 (с, 1Н), 8,64 (д, >7,8 Гц, 1Н), 8,10 (т, >8,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, >7,0 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,3-5,5 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,85 (ш.с., 2Н), 3,5-3,6 (м, 4Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 1,15 (т, >6,9 Гц, 6Н), 0,79 (т, >7,3 Гц, 6Н).4-(aminomethyl)-6-[(2/?,5/?)-2,5dimethylpyrrolidinil-1-yl]-2-{6[(4R)-4-(fluoromethyl)-2-oxo-1,3oxazolidine -3-yl]pyridin-2-yl}2,3-dihyd rho-1 /7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cO δ 8.91 (s, 1H), 8.64 (d, >7.8 Hz, 1H), 8.10 (t, >8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, >7.0 Hz, 1H), 6, 71 (s, 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.85 (b.s., 2H), 3.5-3.6 (m , 4H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1.15 (t, >6.9 Hz, 6H), 0.79 (t, >7.3 Hz, 6H).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,47 (ш.с., ЗН) 8,25 (д, >8,0 Гц, 1Н) 8,01 -7,95 (м, 1Н) 7,92 -7,86 (м, 1Н) 6,80 (с, 1Н) 5,23 - 4,92 (м, 5Н) 4,89 4,72 (м, 1Н) 4,65 (т, >8,8 Гц, 1Н) 4,52 (дд, >3,1, 8,7 Гц, 1Н) 4,23 4,16 (м, 2Н) 3,49 (кв., >6,7 Гц, 2Н) 1,22-1,13 (м, 9Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.47 (b.s., ZN) 8.25 (d, >8.0 Hz, 1H) 8.01 -7.95 (m, 1H) 7 .92 -7.86 (m, 1H) 6.80 (s, 1H) 5.23 - 4.92 (m, 5H) 4.89 4.72 (m, 1H) 4.65 (t, >8 .8 Hz, 1H) 4.52 (dd, >3.1, 8.7 Hz, 1H) 4.23 4.16 (m, 2H) 3.49 (sq., >6.7 Hz, 2H) 1.22-1.13 (m, 9H).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сО δ 8,36 (ш.с., ЗН) 8,24 (д, >7,9 Гц, 1Н) 8,01 -7,95 (м, 1Н) 7,92 -7,86 (м, 1Н) 6,71 (с, 1Н) 5,22 - 5,08 (м, 2Н) 5,07 4,98 (м, 2Н) 4,85 (ш. д„ >10,5 Гц, 1Н) 4,65 (т, >8,9 Гц, 1Н) 4,52 (дд, >3,1, 8,7 Гц, 1Н) 4,28 - 4,11 (м, 2Н) 2,24 (ш. д„ >0,9 Гц, 2Н) 2,05 - 1,94 (м,2Н) 1,67 (ш. д., >5,4 Гц, 2Н) 1,19-1,08 (м, 6Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cO δ 8.36 (b.s., ZN) 8.24 (d, >7.9 Hz, 1H) 8.01 -7.95 (m, 1H) 7, 92 -7.86 (m, 1H) 6.71 (s, 1H) 5.22 - 5.08 (m, 2H) 5.07 4.98 (m, 2H) 4.85 (w. d„ > 10.5 Hz, 1H) 4.65 (t, >8.9 Hz, 1H) 4.52 (dd, >3.1, 8.7 Hz, 1H) 4.28 - 4.11 (m, 2H ) 2.24 (w. d„ >0.9 Hz, 2H) 2.05 - 1.94 (m, 2H) 1.67 (b. d., >5.4 Hz, 2H) 1.19- 1.08 (m, 6H).
абсолютная стереохимия известнаabsolute stereochemistry is known
- 130 044841- 130 044841
- 131 044841- 131 044841
4-(аминометил)-6-(1 метилциклопропил)-2-[6-(5-метил-4пропил-4/7-1,2,4-триазол-Зил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-(1 methylcyclopropyl)-2-[6-(5-methyl-4propyl-4/7-1,2,4-triazol-Zyl)pyridin-2-yl]-2,3- Dihydro-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-(аминометил)-6-циклопропил-2{6-[4-(пентан-3-ил)-4/7-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин6-[этил(метил)амино]-4[(метиламино)метил]-2-[6-(5-метил4-пропил-4/7-1,2,4-триазол-Зил)пиридин-2-ил]-2,3-дигид ро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 8,64 (дд, 4=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,32 (с, ЗН), 8,12 (дд, 4=8,4, 7,7 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 4=7,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,50-4,41 (м, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 1,83 (дт, 4=9,3, 7,3 Гц, 2Н), 1,60 (с, ЗН), 1,47 (кв., 4=3,4 Гц, 2Н), 0,97 (т, 4=7,4 Гц, ЗН), 0,92 (кв., 4=3,5 Гц, 2Н).4-(aminomethyl)-6-cyclopropyl-2{6-[4-(pentan-3-yl)-4/7-1,2,4triazol-3-yl]pyridin-2-yl}-2,3dihydro- 1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin6-[ethyl(methyl)amino]-4[(methylamino)methyl]-2-[6-(5-methyl4-propyl-4/7-1,2,4- triazol-Zyl)pyridin-2-yl]-2,3-dihyd rho-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s/ 6 ) δ 8.64 (dd, 4=8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.32 (s, ZN), 8.12 (dd, 4=8.4, 7.7 Hz, 1H), 7.99 ( dd, 4=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.51 (s, ZN), 1.83 (dt, 4=9.3, 7.3 Hz, 2H), 1.60 (s, ZN), 1.47 (sq. , 4=3.4 Hz, 2H), 0.97 (t, 4=7.4 Hz, ZN), 0.92 (sq., 4=3.5 Hz, 2H).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-<46) δ 8,77 -8,86 (м, 1Н) 8,50 -8,59 (м, 1Н) 7,99-8,06 (м, 1Н) 7,83 -7,94 (м, 1Н) 7,41 - 7,51 (м, 1Н) 5,27 -5,35 (м, 1Н) 5,14 - 5,24 (м, 2Н) 3,85 - 3,94 (м, 1Н) 3,03-3,19 (м, 2Н)2,162,33 (м, 1Н) 1,76 - 1,91 (м, 5Н) 0,88 - 0,99 (м, 4Н) 0,64 - 0,77 (м, 6Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-< 46 ) δ 8.77 -8.86 (m, 1H) 8.50 -8.59 (m, 1H) 7.99-8.06 (m, 1H) 7.83 -7.94 (m, 1H) 7.41 - 7.51 (m, 1H) 5.27 -5.35 (m, 1H) 5.14 - 5.24 (m, 2H) 3, 85 - 3.94 (m, 1H) 3.03-3.19 (m, 2H) 2.162.33 (m, 1H) 1.76 - 1.91 (m, 5H) 0.88 - 0.99 ( m, 4H) 0.64 - 0.77 (m, 6H).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<46) δ 9,00 - 8,80 (м, 2Н), 8,64 (дд, 4=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,21-8,03 (м, 1Н), 7,97 (дд, 4=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,44 (дд, 4=8,7, 6,6 Гц, 2Н), 4,35 (т, 4=5,9 Гц, 2Н), 3,72 (кв., 4=7,0 Гц, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 2,75 (т, 4=5,3 Гц, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 1,80 (кв., 4=7,5 Гц, 2Н), 1,12 (т, 4=7,0 Гц, ЗН), 0,94 (т, 4=7,4 Гц, ЗН). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-<4 6 ) δ 9.00 - 8.80 (m, 2H), 8.64 (dd, 4=8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.21 -8.03 (m, 1H), 7.97 (dd, 4=7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4, 44 (dd, 4=8.7, 6.6 Hz, 2H), 4.35 (t, 4=5.9 Hz, 2H), 3.72 (sq., 4=7.0 Hz, 2H) , 3.13 (s, ZN), 2.75 (t, 4=5.3 Hz, ZN), 2.53 (s, ZN), 1.80 (sq., 4=7.5 Hz, 2N ), 1.12 (t, 4=7.0 Hz, ZN), 0.94 (t, 4=7.4 Hz, ZN).
- 132 044841- 132 044841
- 133 044841- 133 044841
- 134 044841- 134 044841
- 135 044841- 135 044841
4-(аминометил)-6-[этил(пропан-2ил)амино]-2-[6-(1,3,4-тиадиазол-2ил)пиридин-2-ил]-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-[ethyl(propan-2yl)amino]-2-[6-(1,3,4-thiadiazol-2yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydro-1/7pyrrolo [3,4-c]pyridin-1-one
4-(аминометил)-6-[этил(пропан-2ил)амино]-2-[6-(4-этил-4/7-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин6-циклопропил-4[(метиламино)метил]-2-{6-[4(пентан-3-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 9,76 (с, 1Н) 8,69 (д, 4=8,0 Гц, 1Н)8,198,14 (м, 1Н) 8,13 - 8,09 (м, 1Н) 6,77 (с, 1Н) 5,70 (ш.с., 2Н) 5,16 (с, 2Н) 4,98- 4,88 (м, 1Н) 4,08 (с, 2Н) 3,52 3,43 (м, 2Н) 1,21 - 1,16 (м, 9Н).4-(aminomethyl)-6-[ethyl(propan-2yl)amino]-2-[6-(4-ethyl-4/7-1,2,4triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2 ,3dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin6-cyclopropyl-4[(methylamino)methyl]-2-{6-[4(pentan-3-yl)-4/7-1,2,4- triazol-3yl]pyridin-2-yl}-2,3-dihydro-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.76 (s, 1H) 8.69 (d, 4=8.0 Hz, 1H) 8.198.14 (m, 1H) 8.13 - 8.09 (m, 1H) 6.77 (s, 1H) 5.70 (w .s., 2H) 5.16 (s, 2H) 4.98- 4.88 (m, 1H) 4.08 (s, 2H) 3.52 3.43 (m, 2H) 1.21 - 1 .16 (m, 9H).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 9,17 (с, 1Н) 8,67 (д, 4=8,0 Гц, 1Н) 8,49 (ш.с., ЗН) 8,16 (т, 4=8,0 Гц, 1Н) 8,03 (д, 4=7,0 Гц, 1Н) 6,84 (с, 1Н) 5,17 (с,2Н) 5,05 - 4,93 (м, 1Н) 4,69 (кв., 4=7,2 Гц, 2Н) 4,23 (кв., 4=5,3 Гц, 2Н) 3,50 (кв., 4=6,7 Гц, 2Н) 1,52 (т, 4=7,2 Гц, ЗН) 1,21 - 1,15 (м, 9Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.17 (s, 1H) 8.67 (d, 4=8.0 Hz, 1H) 8.49 (b.s., ZN) 8.16 ( t, 4=8.0 Hz, 1H) 8.03 (d, 4=7.0 Hz, 1H) 6.84 (s, 1H) 5.17 (s, 2H) 5.05 - 4.93 ( m, 1H) 4.69 (sq., 4=7.2 Hz, 2H) 4.23 (sq., 4=5.3 Hz, 2H) 3.50 (sq., 4=6.7 Hz, 2H) 1.52 (t, 4=7.2 Hz, ZN) 1.21 - 1.15 (m, 9H).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,84 -8,92 (м, 1Н) 8,54-8,63 (м, 1Н) 8,03-8,10 (м, 1Н) 7,85-7,94 (м, 1Н) 7,48-7,54 (м, 1Н) 5,31 -5,38 (м, 1Н) 5,18 -5,23 (м, 2Н) 3,853,86 (м, 2Н) 2,30 - 2,34 (м, ЗН) 2,21 -2,27 (м, 1Н) 1,83- 1,95 (м, 4Н) 0,93- 1,04 (м, 5Н) 0,73-0,79 (м, 6Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-sub) δ 8.84 -8.92 (m, 1H) 8.54-8.63 (m, 1H) 8.03-8.10 (m, 1H) 7, 85-7.94 (m, 1H) 7.48-7.54 (m, 1H) 5.31 -5.38 (m, 1H) 5.18 -5.23 (m, 2H) 3.853.86 ( m, 2H) 2.30 - 2.34 (m, ZN) 2.21 -2.27 (m, 1H) 1.83- 1.95 (m, 4H) 0.93- 1.04 (m, 1H) 5H) 0.73-0.79 (m, 6H).
- 136 044841- 136 044841
* Использование или 1 в структуре и ξ для стереохимии в названии означет идентификацию хиральных центров, которые были разделены на энантиомеры, но конкретный энантиомер не был идентифицирован; в структуре нарисован сплошной или пунктирный клин, но это может быть другой энанатиомер.* The use of or 1 in structure and ξ for stereochemistry in the name denotes the identification of chiral centers that have been resolved into enantiomers, but the specific enantiomer has not been identified; the structure shows a solid or dotted wedge, but it could be a different enanathiomer.
- 137 044841- 137 044841
Таблица 1BTable 1B
Пр.Etc.
No.No.
150 (С)150 (C)
151 (С)151 (C)
4-(аминометил)-6-[метил(пропан2-ил)амино]-2-{6-[4-(пентан-3-ил)4/7-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2ил}-2,3-дигид ро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-[methyl(propan2-yl)amino]-2-{6-[4-(pentan-3-yl)4/7-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine -2yl}-2,3-dihyde rho-1 /7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
4-(аминометил)-6-(2,2диметилпиролидинил-1-ил)-2-{6[4-(пентан-3-ил)-4/7-1,2,4триазол-3-ил]пиридин-2-ил}-2,3дигидро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-(2,2dimethylpyrolidinyl-1-yl)-2-{6[4-(pentan-3-yl)-4/7-1,2,4triazol-3-yl]pyridin-2 -yl}-2,3dihydro-1/7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
152 (С)152 (C)
4-(аминометил)-6-[(25)-2метилпиролидинил-1-ил]-2-{6-[4(пентан-3-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-[(25)-2methylpyrrolidinyl-1-yl]-2-{6-[4(pentan-3-yl)-4/7-1,2,4-triazol-3yl]pyridine -2-yl}-2,3-dihydro-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
153153
435,3 (С)435.3 (C)
4-(аминометил)-6[этил(метил)амино]-2-{6-[4(пентан-3-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигидро-1/7пирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1НЯМР(м.ч.); 19F ЯМР (м.ч.);4-(aminomethyl)-6[ethyl(methyl)amino]-2-{6-[4(pentan-3-yl)-4/7-1,2,4-triazol-3yl]pyridin-2-yl} -2,3-dihydro-1/7pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 NMR (pure grade); 19 F NMR (m.p.);
вращение площади поляризации света; стереохимические примечания 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-Ф) б 9,10 (с, 1Н), 8,81 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, 7=7,1 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 5,38 - 5,30 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,06 (тд, 7=6,7, 13,3 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,14 - 1,95 (м, 4Н), 1,27 (д, 7=6,7 Гц, 6Н), 0,93 (т, 7=7,4 Гц, 6Н).rotation of the light polarization area; stereochemical notes 1 H NMR (400 MHz, Methanol-F) b 9.10 (s, 1H), 8.81 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, 7=7.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 5.14 (s, 2H ), 5.06 (td, 7=6.7, 13.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.02 (s, ZN), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.27 (d, 7=6.7 Hz, 6H), 0.93 (t, 7=7.4 Hz, 6H).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ф) δ 8,93 (с, 1Н), 8,79 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,10 (т, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,90 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,70 - 3,63 (м, 2Н), 2,09 1,97 (м, 8Н), 1,61 (с, 6Н), 0,92 (т, 7=7,4 ГЦ, 6Н). 1H NMR (400 MHz, Methanol-f) δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 8.10 (t, 7=8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.32 ( s, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.09 1.97 (m, 8H), 1.61 (s, 6H), 0.92 (t, 7=7.4 GC, 6N).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ф) δ 8,89 (с, 1Н), 8,78 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 8,13 8,07 (м, 1Н), 7,90 (д, 7=7,0 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,37 - 4,31 (м, ЗН), 3,72 (ш.с., 1Н), 3,50 (ш.с., 1Н), 2,22 - 1,95 (м, 7Н), 1,86 (ш. д„ 7=4,0 Гц, 1Н), 1,31 (д, 7=6,3 Гц, ЗН), 0,92 (дт, 7=1,1, 7,3 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, Methanol-ph) δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 8.13 8.07 (m, 1H), 7 .90 (d, 7=7.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.37 - 4.31 ( m, ZN), 3.72 (sh.s., 1N), 3.50 (sh.s., 1N), 2.22 - 1.95 (m, 7N), 1.86 (sh. d„ 7=4.0 Hz, 1H), 1.31 (d, 7=6.3 Hz, ZN), 0.92 (dt, 7=1.1, 7.3 Hz, 6H).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ф) δ 9,96 (с, 1Н), 8,93 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,25 8,17 (м, 1Н), 8,01 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 3,77 (кв., 7=7,1 Гц, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 2,24 - 2,03 (м, 4Н), 1,24 (т, 7=7,0 Гц, ЗН), 0,99 (т, 7=7,4 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, Methanol-f) δ 9.96 (s, 1H), 8.93 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 8.25 8.17 (m, 1H), 8 .01 (d, 7=7.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.35 (s, 2H) , 3.77 (sq., 7=7.1 Hz, 2H), 3.21 (s, ZN), 2.24 - 2.03 (m, 4H), 1.24 (t, 7=7, 0 Hz, ZN), 0.99 (t, 7 = 7.4 Hz, 6H).
- 138 044841- 138 044841
- 139 044841- 139 044841
- 140 044841- 140 044841
- 141 044841- 141 044841
4-(аминометил)-6-(диэтиламино)2-[6-(4-этил-5-метил-4/7-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-2,3дигидро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-(diethylamino)2-[6-(4-ethyl-5-methyl-4/7-1,2,4triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-2,3dihydro- 1/7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
4-(аминометил)-6-(2,2диметилпиролидинил-1 -ил)-2-{6[5-метил-4-(пропан-2-ил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2ил}-2,3-дигид ро-1 Н-пирроло[3,4с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-(2,2dimethylpyrolidinyl-1 -yl)-2-{6[5-methyl-4-(propan-2-yl)-4H1,2,4-triazol-3-yl]pyridine -2yl}-2,3-dihyde rho-1 H-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
η2νη 2 ν
4-(аминометил)-6-[метил(пропан2-ил)амино]-2-{6-[5-метил-4(пропан-2-ил)-4/7-1,2,4-триазол-3ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигид ро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-6-[methyl(propan2-yl)amino]-2-{6-[5-methyl-4(propan-2-yl)-4/7-1,2,4-triazol-3yl ]pyridin-2-yl}-2,3-dihyde rho-1 Npyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-^) δ 8,88 (д, 2=8,4 Гц, 1Н), 8,16 (т, 2=8,1 Гц, 1Н), 8,04 (д, 2=7,5 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,71 (кв., 2=6,9 Гц, 4Н), 2,83 (с, ЗН), 1,64 (т, 2=7,2 Гц, ЗН), 1,27 (т, 2=7,0 Гц, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ф+О2О) δ 8,85 (д, 2=8,3 Гц, 1Н), 8,19 - 8,12 (м, 1Н), 8,07 - 8,00 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,83 - 4,75 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,71 (кв., 2=7,0 Гц, 4Н), 2,80 (с, ЗН), 1,63 (т, 2=7,2 Гц, ЗН), 1,27 (т, 2=7,0 Гц, 6Н) 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-сУ4) δ 8,88 (д, 2=8,3 Гц, 1Н), 8,16 (т, 2=8,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, 2=7,0 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 5,62 (ш. д„ 2=7,5 Гц, 1Н), 5,15 (с, ЗН), 4,33 (с, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,05 (с, 4Н), 1,74 (д, 2=7,0 Гц, 6Н), 1,61 (с, 6Н).Ή NMR (400 MHz, Methanol-^) δ 8.88 (d, 2=8.4 Hz, 1H), 8.16 (t, 2=8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, 2 =7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.71 (sq., 2 = 6.9 Hz, 4H), 2.83 (s, ZN), 1.64 (t, 2=7.2 Hz, ZN), 1.27 (t, 2=7.0 Hz, 6H). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-ph + O 2 O) δ 8.85 (d, 2 = 8.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 8.07 - 8 .00 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3, 71 (sq., 2=7.0 Hz, 4H), 2.80 (s, ZN), 1.63 (t, 2=7.2 Hz, ZN), 1.27 (t, 2=7, 0 Hz, 6H) 1H NMR (400 MHz, Methanol-sU 4 ) δ 8.88 (d, 2=8.3 Hz, 1H), 8.16 (t, 2=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, 2=7.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.62 (wd„ 2=7.5 Hz, 1H), 5.15 (s, ZN ), 4.33 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.88 (s, ZN), 2.05 (s, 4H), 1.74 (d, 2=7.0 Hz , 6H), 1.61 (s, 6H).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ф) δ 8,91 (д, 2=7,8 Гц, 1Н), 8,22 - 8,13 (м, 1Н), 7,88 (д, 2=7,5 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,73 - 5,62 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,09 5,05 (м, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 1,76 (д, 2=7,0 Гц, 6Н), 1,27 (д, 2=6,5 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, Methanol-f) δ 8.91 (d, 2=7.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.88 (d, 2=7 .5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.73 - 5.62 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.09 5.05 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.02 (s, ZN), 2.93 (s, ZN), 1.76 (d, 2=7.0 Hz, 6H), 1.27 (d, 2 =6.5 Hz, 6H).
- 142 044841- 142 044841
- 143 044841- 143 044841
- 144 044841- 144 044841
- 145 044841- 145 044841
2-[6-(5-этил-4-пропил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-6-[(2Я)-2метилпиролидинил-1-ил]-2,3дигидро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он2-[6-(5-ethyl-4-propyl-4H-1,2,4triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-6-[(2R)-2methylpyrolidinyl- 1-yl]-2,3dihydro-1/7-pyrrolo[3,4c]pyridin-1-one
4-[(метиламино)метил]-2-{6-[5метил-4-(2-метилпропил)-4/71,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2ил}-6-[(2/?)-2-метилпиролидинил1 -ил]-2,3-дигид ро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-[(methylamino)methyl]-2-{6-[5methyl-4-(2-methylpropyl)-4/71,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2yl}-6-[(2/ ?)-2-methylpyrrolidinyl1 -yl]-2,3-dihyde rho-1 Npyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(диметиламино)-4[(метиламино)метил]-2-{6-[4-(2метилпропил)-4/7-1,2,4-триазол3-ил]пиридин-2-ил}-2,3-дигид ро1/7-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 9,43 9,24 (м, 2Н), 8,70 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,16 (т, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,99 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,59 - 4,46 (м, 2Н), 4,38 - 4,33 (м, 1Н), 4,29 (ш.т., 7=5,1 Гц, 2Н), 3,70 - 3,52 (м, 1Н), 3,41 (ш. д„ 7=9,8 Гц, 1Н), 3,01 (кв., 7=7,5 Гц, 2Н), 2,77 - 2,69 (м, ЗН), 2,14 - 1,96 (м, ЗН), 1,88 - 1,71 (м, ЗН), 1,41 (т, 7=7,5 Гц, ЗН), 1,20 (д, 7=6,0 Гц, ЗН), 0,96 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).6-(dimethylamino)-4[(methylamino)methyl]-2-{6-[4-(2methylpropyl)-4/7-1,2,4-triazol3-yl]pyridin-2-yl}-2,3 -dihyde rho1/7-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.43 9.24 (m, 2H), 8.70 (d, 7 =8.3 Hz, 1H), 8.16 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.29 (sh.t., 7 = 5.1 Hz , 2H), 3.70 - 3.52 (m, 1H), 3.41 (w. d„ 7 = 9.8 Hz, 1H), 3.01 (sq., 7 = 7.5 Hz, 2H ), 2.77 - 2.69 (m, ZN), 2.14 - 1.96 (m, ZN), 1.88 - 1.71 (m, ZN), 1.41 (t, 7=7 .5 Hz, ZN), 1.20 (d, 7=6.0 Hz, ZN), 0.96 (t, 7=7.4 Hz, ZN).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 9,53 9,28 (м, 2Н), 8,68 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 8,17 (т, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,96 (д, 7=7,1 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,50 (ш. д„ 7=7,7 Гц, 2Н), 4,35 (ш. д„ 7=6,0 Гц, 1Н), 4,28 (ш.т., 7=5,2 Гц, 2Н), 3,64 (ш.т., 7=8,4 Гц, 1Н), 3,46 - 3,32 (м, 1Н), 2,71 (т, 7=5,3 Гц, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,15 - 1,93 (м, 4Н), 1,74 (ш. д., 7=7,3 Гц, 1Н), 1,20 (д, 7=6,2 Гц, ЗН), 0,84 (д, 7=6,6 Гц, 6Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 9.53 9.28 (m, 2H), 8.68 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 8.17 (t, 7=8, 1 Hz, 1H), 7.96 (d, 7=7.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.50 (wd„ 7= 7.7 Hz, 2H), 4.35 (w. d„ 7=6.0 Hz, 1H), 4.28 (w.t., 7=5.2 Hz, 2H), 3.64 (w .t., 7=8.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 2.71 (t, 7=5.3 Hz, ZN), 2.67 (s, ZN ), 2.15 - 1.93 (m, 4H), 1.74 (b.d., 7=7.3 Hz, 1H), 1.20 (d, 7=6.2 Hz, ZN), 0.84 (d, 7=6.6 Hz, 6H).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-сУб) δ м.ч. 9,05 - 9,08 (м, 1 Н) 8,67 (с, 1 Н) 8,53 (д, 7=8,44 Гц, 1 Н) 8,00 (т, 7=7,98 Гц, 1 Н) 7,91 (д, 7=7,52 Гц, 1 Н) 6,83 (с, 1 Н) 5,01 (с, 2 Н) 4,39 (ш.д., 7=7,52 Гц, 2 Н) 4,29 (ш.с., 2 Н) 3,09 (с, 6 Н) 2,69 (с, 3 Н) 2,05 (с, 1 Н) 0,79 (д, 7=6,42 Гц, 6 Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-sub) δ wt. 9.05 - 9.08 (m, 1 N) 8.67 (s, 1 N) 8.53 (d, 7=8.44 Hz, 1 N) 8.00 (t, 7=7.98 Hz , 1 N) 7.91 (d, 7=7.52 Hz, 1 N) 6.83 (s, 1 N) 5.01 (s, 2 N) 4.39 (sh.d., 7=7 .52 Hz, 2 N) 4.29 (sh.s., 2 N) 3.09 (s, 6 N) 2.69 (s, 3 N) 2.05 (s, 1 N) 0.79 ( d, 7=6.42 Hz, 6 N).
- 146 044841- 146 044841
2-[6-(4-циклопентил-4/7-1,2,4триазол-3-ил)пиридин-2-ил]-4[(метиламино)метил]-6-(1 метилциклопропил)-2,3-дигид ро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он2-[6-(4-cyclopentyl-4/7-1,2,4triazol-3-yl)pyridin-2-yl]-4[(methylamino)methyl]-6-(1 methylcyclopropyl)-2,3- Dihyde rho1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
6-(диметиламино)-4[(метиламино)метил]-2-(6-{4[(25)-3-метилбутан-2-ил]-4Н1,2,4-триазол-3-ил}пиридин-2ил)-2,3-дигид ро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он6-(dimethylamino)-4[(methylamino)methyl]-2-(6-{4[(25)-3-methylbutan-2-yl]-4H1,2,4-triazol-3-yl}pyridin-2yl )-2,3-dihyde rho-1/7-pyrrolo[3,4с]pyridin-1-one
4-[(метиламино)метил]-6-(1 метилциклопропил)-2-(6-{4-[^)1,1,1 -трифторпентан-3-ил]-4/71,2,4-триазол-3-ил}пиридин-2ил)-2,3-дигид ро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,31 (ш.с., 2Н), 9,10 (с, 1Н), 8,64 (дд, 4=0,6, 8,4 Гц, 1Н), 8,18-8,08 (м, 1Н), 7,95 (дд, 4=0,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,25 - 5,04 (м, ЗН), 4,27 (ш.т., 4=5,4 Гц, 2Н), 3,17 (с, 6Н), 2,71 (т, 4=5,4 Гц, ЗН), 2,18 (qd, 4=6,7, 15,4 Гц, 1Н), 1,58 (д, 4=6,8 Гц, ЗН), 0,98 (д, 4=6,7 Гц, ЗН), 0,73 (д, 4=6,7 Гц, ЗН).4-[(methylamino)methyl]-6-(1 methylcyclopropyl)-2-(6-{4-[^)1,1,1-trifluoropentan-3-yl]-4/71,2,4-triazol- 3-yl}pyridin-2yl)-2,3-dihyde rho-1 /7-pyrrolo[3,4с]pyridin-1-one 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9.31 (b.s. ., 2H), 9.10 (s, 1H), 8.64 (dd, 4=0.6, 8.4 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 1H), 7.95 (dd, 4=0.6, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.25 - 5.04 (m, ZN), 4.27 (sh.t., 4= 5.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.71 (t, 4=5.4 Hz, ZN), 2.18 (qd, 4=6.7, 15.4 Hz, 1H), 1.58 (d, 4=6.8 Hz, ZN), 0.98 (d, 4=6.7 Hz, ZN), 0.73 (d, 4=6.7 Hz, ZN) .
абсолютная стереохимия известна 1Н ЯМР (400 МГц, ДМССМб) б 9,37 (ш. д„ 4=4,3 Гц, 2Н), 9,19 (с, 1Н), 8,67 (д, 4=8,4 Гц, 1Н), 8,17 (т, 4=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 4=7,5 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 5,67 - 5,54 (м, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,42 (ш.т., 4=5,7 Гц, 2Н), 2,71 (ш.т., 4=5,2 Гц, ЗН), 2,35 - 2,26 (м, 2Н), 2,00 -1,85 (м, 4Н), 1,79 (ш.с., 2Н), 1,60 (с,ЗН), 1,46 (ш. д„ 4=2,2 Гц, 2Н), 0,96 0,87 (м, 2Н).absolute stereochemistry is known 1 H NMR (400 MHz, DMSSM b ) b 9.37 (b. d„ 4 = 4.3 Hz, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.67 (d, 4 = 8 ,4 Hz, 1H), 8.17 (t, 4=8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, 4=7.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 5, 67 - 5.54 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.42 (sh.t., 4=5.7 Hz, 2H), 2.71 (bt., 4= 5.2 Hz, ZN), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.00 -1.85 (m, 4H), 1.79 (sh.s., 2H), 1.60 ( s, ZN), 1.46 (w. d„ 4 = 2.2 Hz, 2H), 0.96 0.87 (m, 2H).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(6) б 9,08 (с, 1Н), 8,67 - 8,63 (м, 1Н), 8,12 (т, 4=8,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 4=7,0 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,07 (ш.с., 1Н), 5,24 (д, 4=6,5 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,18 (с, 1Н), 3,05 2,90 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,10-1,95 (м, 2Н), 1,56 (с, ЗН), 1,29 - 1,22 (м, 2Н), 0,90-0,78 (м, 5Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-s( 6 ) b 9.08 (s, 1H), 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.12 (t, 4=8.0 Hz, 1H ), 7.99 (d, 4=7.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.07 (sh.s., 1H), 5.24 (d, 4=6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.05 2.90 (m, 1H), 2.32 (s, ZN), 2.10-1, 95 (m, 2H), 1.56 (s, ZN), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 5H).
абсолютная стереохимия неизвестнаabsolute stereochemistry unknown
- 147 044841- 147 044841
- 148 044841- 148 044841
2-(6-{4-[(2^)-1-гидроксибутан-2ил]-4/7-1,2,4-триазол-Зил}пиридин-2-ил)-4[(метиламино)метил]-6-(1 метилциклопропил)-2,3-дигид ро1/7-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он2-(6-{4-[(2^)-1-hydroxybutan-2yl]-4/7-1,2,4-triazol-Zyl}pyridin-2-yl)-4[(methylamino)methyl]- 6-(1 methylcyclopropyl)-2,3-dihyde rho1/7-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
4-(аминометил)-2-[6-(4,5-диэтил4/7-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил]-6-[(2Я)-2-метилпиролидинил1 -ил]-2,3-дигид ро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-1-он4-(aminomethyl)-2-[6-(4,5-diethyl4/7-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2yl]-6-[(2R)-2-methylpyrolidinyl1 -yl] -2,3-dihyde rho-1 Npyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
2-(6-{4-[(2ξ)-1-гидpoκcибyτaн-2ил]-4/7-1,2,4-триазол-Зил}пиридин-2-ил)-4[(метиламино)метил]-6-(1 метилциклопропил)-2,3-дигид ро1/7-пирроло[3,4-с]пиридин-1-он2-(6-{4-[(2ξ)-1-hydroxybytan-2yl]-4/7-1,2,4-triazol-Zyl}pyridin-2-yl)-4[(methylamino)methyl]-6 -(1 methylcyclopropyl)-2,3-dihyde rho1/7-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,82 (с, 1Н), 8,63 (д, 4=8,3 Гц, 1Н), 8,11 (т, 4=7,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 4=7,5 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 5,51-5,35 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,06 (ш.с., 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,78 (ш. д„ 4=12,3 Гц, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,08 - 1,92 (м, 2Н), 1,56 (с, ЗН), 1,28 - 1,22 (м, 2Н), 0,92 - 0,84 (м, 5Н). абсолютная стереохимия неизвестна* 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУб) δ 8,83 8,80 (м, 1Н), 8,63 (д, 4=8,3 Гц, 1Н), 8,11 (т, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,96 (д, 4=7,3 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 5,49 - 5,42 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,07 (ш. д„ 4=6,3 Гц, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,84 - 3,70 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,05 - 1,92 (м, 2Н), 1,56 (с, ЗН), 1,28 - 1,22 (м, 2Н), 0,92 - 0,84 (м, 5Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, 4=8.3 Hz, 1H), 8.11 (t, 4=7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, 4=7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.51-5.35 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.06 (b.s., 1H), 3.90 (s., 2H), 3.78 (b. d„ 4 = 12.3 Hz, 2H), 2.34 (s, ZN), 2, 08 - 1.92 (m, 2H), 1.56 (s, ZN), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 5H). absolute stereochemistry unknown* 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sub) δ 8.83 8.80 (m, 1H), 8.63 (d, 4=8.3 Hz, 1H), 8.11 (t, 4=7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, 4=7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 5, 25 (s, 2H), 5.07 (w. d„ 4 = 6.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 2.34 (s, ZN), 2.05 - 1.92 (m, 2N), 1.56 (s, ZN), 1.28 - 1.22 (m, 2N), 0.92 - 0.84 (m , 5H).
абсолютная стереохимия неизвестна’* 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-cfe) δ 8,69 (д, 4=8,3 Гц, 1Н), 8,40 (ш.с., ЗН), 8,16 (т, 4=8,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, 4=7,5 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,59 (кв., 4=7,0 Гц, 2Н), 4,46-4,30 (м, 1Н), 4,29 -4,18 (м, 2Н), 3,86-3,60 (м, 1Н), 3,00 (кв., 4=7,3 Гц, 2Н), 2,57 (ш. дд, 4=1,8, 3,8 Гц, 1Н), 2,16 - 1,96 (м, ЗН), 1,77 1,70 (м, 1Н), 1,47 (т, 4=7,0 Гц, ЗН), 1,40 (т, 4=7,4 Гц, ЗН), 1,21 (д, 4=6,3 Гц, ЗН).absolute stereochemistry unknown'* 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8.69 (d, 4=8.3 Hz, 1H), 8.40 (br.s., ZN), 8.16 (t , 4=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, 4=7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.59 (kv ., 4=7.0 Hz, 2H), 4.46-4.30 (m, 1H), 4.29 -4.18 (m, 2H), 3.86-3.60 (m, 1H) , 3.00 (sq., 4=7.3 Hz, 2H), 2.57 (w. dd, 4=1.8, 3.8 Hz, 1H), 2.16 - 1.96 (m, ZN), 1.77 1.70 (m, 1H), 1.47 (t, 4=7.0 Hz, ZN), 1.40 (t, 4=7.4 Hz, ZN), 1.21 (d, 4=6.3 Hz, ZN).
- 149 044841- 149 044841
* Использование или 1 в структуре и ξ для стереохимии в названии означет идентификацию хиральных центров, которые были разделены на энантиомеры, но конкретный энантиомер не был идентифицирован; в структуре нарисован сплошной или пунктирный клин, но это может быть другой энанатио мер.* The use of or 1 in structure and ξ for stereochemistry in the name denotes the identification of chiral centers that have been resolved into enantiomers, but the specific enantiomer has not been identified; a solid or dotted wedge is drawn in the structure, but this may be a different enanatiomer.
Биологические анализы и данные биохимический ферментативный анализ HPK1.Biological assays and data biochemical enzymatic analysis of HPK1.
Ингибирование фермента HPK1 измеряли с использованием анализа сдвига микрофлюидной подвижности (MSA). Реакции проводили в объемах 50 мкл в 96-луночных планшетах и содержали 0,5 нМ полноразмерного рекомбинантного HPK1 человека, 3 мкМ фосфоакцепторного пептида, 5FAMAKRRRLSSLRA-COOH (CPC Scientific, Sunnyvale, CA), исследуемое соединение (11-дозные 3-кратные серийные разведения, 2% ДМСО, в конце) или только ДМСО, 0,002% Tween -20, 1 мМ DTT и 2,5 мМ MgCl2 в 50 мМ MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфоновая кислота), pH 7,8, буфер и инициировали добавлением 75 мкМ АТФ после 20-минутной предварительной инкубации. Реакции проводили в течение 60 мин при 37°C, останавливали добавлением 50 мкл 0,015М EDTA, pH 8, и степень реакции (~1520% конверсии без ингибитора) определяли после электрофоретического разделения флуоресцентно меченого пептидного субстрата и фосфорилированного продукта на ридере LabChip EZ Reader II (PerkinElmer, Inc., Waltham, MA).HPK1 enzyme inhibition was measured using a microfluidic mobility shift assay (MSA). Reactions were performed in 50 μl volumes in 96-well plates and contained 0.5 nM full-length recombinant human HPK1, 3 μM phosphoacceptor peptide, 5FAMAKRRRLSSLRA-COOH (CPC Scientific, Sunnyvale, CA), test compound (11-dose 3-fold serial dilutions , 2% DMSO, at the end) or DMSO only, 0.002% Tween -20, 1 mM DTT and 2.5 mM MgCl 2 in 50 mM MOPS (3-(N-morpholino)propanesulfonic acid), pH 7.8, buffer and initiated by adding 75 μM ATP after a 20-min preincubation. Reactions were carried out for 60 min at 37°C, stopped by adding 50 μl of 0.015 M EDTA, pH 8, and the extent of the reaction (~1520% conversion without inhibitor) was determined after electrophoretic separation of the fluorescently labeled peptide substrate and phosphorylated product on a LabChip EZ Reader II (PerkinElmer, Inc., Waltham, MA).
Ингибирование HPK1 также измеряли с использованием способа флуоресценции, усиленной образованием хелатов (CHEF) (1), с использованием патентованного флуоресцентного пептидного субстрата, в котором остаток цистеина алкилируется производным на основе сульфонамидооксина с получением аминокислоты, называемой C-Sox (CSx). Анализ проводили аналогично описанному выше для способа MSA, но с использованием 3 мкМ Ac-[CSx]HSLPRFNR-амида пептидного субстрата (также известного как AQT0178, приобретенного в AssayQuant Technologies Inc., Hopkinton, MA) и 45 мкМ АТФ. НачальHPK1 inhibition was also measured using a chelation-enhanced fluorescence (CHEF) method (1), using a proprietary fluorescent peptide substrate in which a cysteine residue is alkylated with a sulfonamidooxine derivative to produce an amino acid called C-Sox (CSx). The assay was performed as described above for the MSA method, but using 3 μM Ac-[CSx]HSLPRFNR amide peptide substrate (also known as AQT0178, purchased from AssayQuant Technologies Inc., Hopkinton, MA) and 45 μM ATP. Start
- 150 044841 ные скорости реакции определяли по флуоресценции пептидов (Xex=360 нм, Xem=500 нм) при 30°C в течение 15 мин с использованием планшет-ридера Tecan M1000 (Tecan Group Ltd., Mannedorf, Zurich, Switzerland). Значения константы ингибирования (Ki) рассчитывали путем подбора начальных скоростей на основе % конверсии (способ MSA) или флуоресценции (способ CHEF) к уравнению Моррисона (2) для конкурентного ингибирования с сильным связыванием с использованием способа нелинейной регрессии и экспериментального измеряли АТФ Km (29 мкМ на основании MSA и 19 мкМ на основании CHEF, соответственно). Кинетические и кристаллографические исследования показали, что ингибиторы являются АТФ-конкурентными. Протеин HPK1 был произведен внутри компании и предварительно активирован путем аутофосфорилирования фермента с помощью МдАТФ, как описано в разделе Получение рекомбинантного аутофосфорилированного полнодлинного HPK1.- 150 044841 the actual reaction rates were determined by the fluorescence of the peptides (X ex =360 nm, X em =500 nm) at 30°C for 15 minutes using a Tecan M1000 plate reader (Tecan Group Ltd., Mannedorf, Zurich, Switzerland) . Inhibition constant (Ki) values were calculated by fitting initial rates based on % conversion (MSA method) or fluorescence (CHEF method) to the Morrison equation (2) for competitive inhibition with strong binding using a nonlinear regression method and experimentally measured ATP Km (29 μM based on MSA and 19 µM based on CHEF, respectively). Kinetic and crystallographic studies have shown that the inhibitors are ATP-competitive. The HPK1 protein was produced in-house and preactivated by autophosphorylating the enzyme with MdATP as described in the section Production of recombinant autophosphorylated full-length HPK1.
Анализ на основании клеток.Cell-based assay.
Phospho-SLP-76 (Ser376) однородный разделенный во времени флуоресцентный анализ (HTRF).Phospho-SLP-76 (Ser376) homogeneous time-spaced fluorescence (HTRF) assay.
Клетки Jurkat высевали из расчета 90000 клеток/лунку в 90 мкл среды для роста RPMI1640, содержащей 10% FBS, и инкубировали при 37°C с 5% CO2 в течение ночи. На следующий день соединения постепенно разбавляли, начиная с максимальной дозы 10 мМ, для получения 11-точечной кривой трехкратного разбавления в ДМСО. Соединения промежуточно разбавляли 1:100 в питательной среде перед разведением 1:10 на клетках до конечной концентрации от 10 мкМ до 0,1 нМ в 0,1% ДМСО. После 30минутной предварительной обработки соединениями клетки стимулировали с использованием 200 мкг / мл комплекса F(ab)2 анти-CD3 (клон UCTH1) в течение 15 мин при 37°C с 5% CO2. Стимуляцию останавливали ледяным PBS и клетки собирали центрифугированием перед лизисом в буфере для лизиса Cisbio (Cisbio, Bedford, MA). Лизаты переносили на белые планшеты небольшого объема, содержащие антитела анти-фосфо-SLP-76-криптата плюс антитела анти-фосфо-SLP-76-d2 HTRF, и инкубировали в течение ночи при комнатной температуре, защищенной от света, согласно протоколу производителя (Cisbio, Bedford, MA). HTRF измеряли на Perkin Elmer Envision, и значения IC50 рассчитывали путем подбора кривой концентрация-ответ с использованием четырехпараметрического нелинейного регрессионного анализа.Jurkat cells were seeded at 90,000 cells/well in 90 μl of RPMI1640 growth medium containing 10% FBS and incubated at 37°C with 5% CO 2 overnight. The next day, compounds were gradually diluted, starting at a maximum dose of 10 mM, to obtain an 11-point curve of threefold dilution in DMSO. Compounds were intermediately diluted 1:100 in growth medium before diluting 1:10 on cells to a final concentration of 10 μM to 0.1 nM in 0.1% DMSO. After a 30-minute compound pretreatment, cells were stimulated with 200 μg/ml anti-CD3 F(ab) 2 complex (clone UCTH1) for 15 min at 37°C with 5% CO2 . Stimulation was stopped with ice-cold PBS, and cells were collected by centrifugation before lysis in Cisbio lysis buffer (Cisbio, Bedford, MA). Lysates were transferred to small volume white plates containing anti-phospho-SLP-76-cryptate antibodies plus anti-phospho-SLP-76-d2 HTRF antibodies and incubated overnight at room temperature, protected from light, according to the manufacturer's protocol (Cisbio , Bedford, MA). HTRF was measured on a Perkin Elmer Envision and IC 50 values were calculated by fitting a concentration-response curve using four-parameter nonlinear regression analysis.
Данные биологической активности для выбранных соединений в анализах сдвига подвижности HPK1 и анализах гомогенной флуоресценции с временным разделением (HTRF) Phospho-SLP-76 (Ser376) представлены в табл. 2 в виде IC50 (мкМ).Biological activity data for selected compounds in HPK1 mobility shift assays and Phospho-SLP-76 (Ser376) homogeneous time-lapse fluorescence (HTRF) assays are presented in Table. 2 as IC50 (µM).
Таблица 2table 2
- 151 044841- 151 044841
Данные биологической активности в анализах сдвига подвижности HPK1 и анализах гомогенной флуоресценции с временным разделением (HTRF) Phospho-SLP-76 (Ser376) представлены в табл. 3 для примеров 55-68.Biological activity data from HPK1 mobility shift assays and Phospho-SLP-76 (Ser376) homogeneous time-lapse fluorescence (HTRF) assays are presented in Table. 3 for examples 55-68.
- 152 044841- 152 044841
Таблица 3Table 3
В табл. 3-5 ND обозначает не определяли, с NA (не применимо) в столбце для количества прогонов.In table 3-5 ND indicates not determined, with NA (not applicable) in the column for the number of runs.
Данные биологической активности в анализах сдвига подвижности HPK1 и анализах гомогенной флуоресценции с временным разделением (HTRF) Phospho-SLP-76 (Ser376) представлены в табл. 4 для примеров в табл. 1A.Biological activity data from HPK1 mobility shift assays and Phospho-SLP-76 (Ser376) homogeneous time-lapse fluorescence (HTRF) assays are presented in Table. 4 for examples in table. 1A.
- 153 044841- 153 044841
Таблица 4Table 4
- 154 044841- 154 044841
Данные биологической активности в анализах сдвига подвижности HPK1 и анализах однородной флуоресценции разделенной по времени (HTRF) Phospho-SLP-76 (Ser376) приведены в табл. 5 для примеров в табл. 1B.Bioactivity data from HPK1 mobility shift assays and Phospho-SLP-76 (Ser376) homogeneous time-traced fluorescence (HTRF) assays are shown in Table. 5 for examples in table. 1B.
- 155 044841- 155 044841
Таблица 5Table 5
Все публикации и заявки на патенты, цитируемые в описании, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. Для специалистов в данной области техники будет очевидно, что в него могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.All publications and patent applications cited in the specification are incorporated herein by reference in their entirety. It will be apparent to those skilled in the art that certain changes and modifications may be made herein without departing from the spirit or scope of the appended claims.
- 156 -- 156 -
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/767,602 | 2018-11-15 | ||
US62/909,970 | 2019-10-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044841B1 true EA044841B1 (en) | 2023-10-05 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112313219B (en) | 2-Amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors | |
US11142525B2 (en) | Azalactam compounds as HPK1 inhibitors | |
JP6563623B1 (en) | Pyridopyrimidinone CDK2 / 4/6 inhibitor | |
JP7303948B2 (en) | Azalactam compounds as HPK1 inhibitors | |
CA3134173A1 (en) | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors | |
WO2021224818A1 (en) | Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors | |
RU2801140C2 (en) | Azalactam compounds as hpk1 inhibitors | |
EA044841B1 (en) | 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,4-c]PYRIDIN-1-ONE DERIVATIVES AS HPK1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER | |
RU2819642C1 (en) | Azalactam compounds as inhibitors of hpk1 | |
OA20310A (en) | 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-C] pyridin-1one derivatives as HPK1 inhibitors for the treatment of cancer. | |
RU2790006C2 (en) | 2-aminopyridine or 2-aminopyrimidine derivatives as cyclin-dependent kinase inhibitors | |
OA21055A (en) | Azalactam compounds as HPK1 inhibitors. | |
JP2023054768A (en) | Azalactam compound as hpk1 inhibitor | |
EA042105B1 (en) | 2-AMINO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITORS |