RU2819293C1 - Применение оснований Манниха на основе фузидовой кислоты в качестве соединений с противоопухолевой активностью - Google Patents
Применение оснований Манниха на основе фузидовой кислоты в качестве соединений с противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2819293C1 RU2819293C1 RU2023116449A RU2023116449A RU2819293C1 RU 2819293 C1 RU2819293 C1 RU 2819293C1 RU 2023116449 A RU2023116449 A RU 2023116449A RU 2023116449 A RU2023116449 A RU 2023116449A RU 2819293 C1 RU2819293 C1 RU 2819293C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- mannich bases
- fusidic acid
- cell lines
- tumour activity
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- -1 4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-yn-1-yl-(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S) -16-acetoxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-hexadecahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-ylidene)-6-methylhept-5-enoate Chemical compound 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LXCFLOSCXGXJGS-UHFFFAOYSA-N C(C=CC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1)(=O)O.COC=1C=C(C=CC(=O)O)C=C(C1O)OC Chemical compound C(C=CC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1)(=O)O.COC=1C=C(C=CC(=O)O)C=C(C1O)OC LXCFLOSCXGXJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000000150 abietanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области медицины, и раскрывает применение оснований Манниха на основе фузидовой кислоты формулы (1) - (4) в качестве соединений, проявляющих высокую противоопухолевую активность in vitro в отношении пяти линий раковых клеток человека HepG2, HCT-116, SH-SY5Y, MCF-7 и A549. Техническим результатом изобретения является обеспечение высокой противоопухолевой активности in vitro в отношении пяти линий раковых клеток человека: HepG2, HCT-116, SH-SY5Y, MCF-7 и A549. 1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к области медицинской химии, а именно к гетероциклическим производным фузидовой кислоты - основаниям Манниха - формулы (1) - (4), представляющим собой: 4-морфолинобут-2-ин-1-ил-(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-циклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноат (1), 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-ил-(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметил-гексадекагидро-17H-циклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноат (2), 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-ил-(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-цикло-пента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноат (3) и 4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-ил-(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-циклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноат (4), проявляющим высокую противоопухолевую активность in vitro в отношении раковых клеточных линий человека HepG2, HCT-116, SH-SY5Y, MCF-7 и A-549.
Известны основания Манниха абиетановых дитерпеноидов, содержащие в своей структуре фрагменты морфолина (5), диэтиламина (6) или пирролидина (7) (схема 1). Изучение противоопухолевой активности полученных соединений в отношении 60 клеточных линий девяти различных типов рака человека (легкие, толстая кишка, центральная нервная система, яичники, почки, предстательная железа, опухоли молочной железы, лейкемия и меланома) показало, что данные производные не проявляют цитотоксического действия в отношении протестированных линий раковых клеток [Tret’yakova E.V., Salimova E.V., Parfenova L.V. Nat. Prod. Res. 2022, 36, 79-86].
Схема 1.
Известны основания Манниха 2,3-индолтритерпеновых кислот, содержащие N-метилпиперазиновый (20-22) или морфолиновый (23-25) фрагменты в молекуле (схема 2). Изучение цитотоксичности полученных соединений в отношении 60 клеточных линий девяти различных типов опухолей человека показало, что производные (20-22) были активны в отношении лейкемии, рака толстой кишки, немелкоклеточного рака легкого и клеток меланомы с процентом роста от -25,3% до 29,8% [Khusnutdinova E.F., Petrova A.V., Kukovinets O.S., Kazakova O.B. Nat. Prod. Commun. 2018, 13, 665-668].
Схема 2.
Известны основания Манниха природных стероидов - эстрона (Е), 17β-аминопроизводного эстрона (NHBn-E) и эстрадиола (Е2), содержащие в качестве заместителей аминометиленовые фрагменты с линейными и циклическими аминами (схема 3). Изучение противоопухолевого действия полученных соединений в отношении клеточных линий карциномы шейки матки, рака яичников и молочной железы показало, что производные NHBn-E (27, 30, 33, 36, 39, 42 и 45) проявляли высокую антипролиферативную активность в отношении всех исследованных линий раковых клеток (IC50 5,27-5,94 мкМ). Аналоги Е2 (28, 31, 37 и 46) ингибировали пролиферацию клеток карциномы шейки матки (IC50 = 5.09 - 5.34 мкМ), в то время как производные эстрона (26, 29, 32, 35 и 44) проявляли антипролиферативное действие (IC50 4,49-4,98 мкМ) в отношении клеточных линий рака шейки матки и яичников [Molnar B., Kinyua N.I., Motyan G., Leits P., Zupko I., Minorics R., Balogh G.T., Frank E. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2022, 219, 106064-106076].
Схема 3.
Известны гетероциклические производные фузидовой кислоты (ФК) (47, 48), содержащие в качестве заместителя радикал ТЕМПО (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил) в линейной части молекулы (схема 4). Изучение цитотоксического действия синтезированных соединений на клеточные линии рака предстательной железы и рака толстой кишки показало, что производные (47, 48) проявляют высокую противоопухолевую активность в отношении обеих протестированных клеточных линий с IC50 6.00 мкМ и 6.98 мкМ, соответственно [Sultani H.N., Morgan I., Hussain H., Roos A.H., Haeri H.H., Kaluderovic' G.N., Hinderberger D., Westermann B. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7125-7142].
Схема 4.
Таким образом, противоопухолевая активность гетероциклических производных фузидовой кислоты - оснований Манниха (1) - (4) в литературе не описана.
Задачей предлагаемого изобретения является изучение противоопухолевой активности in vitro 4-морфолинобут-2-ин-1-ил-(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-циклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноата (1), 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-ил-(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметил-гексадекагидро-17H-циклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноата (2), 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-ил-(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-цикло-пента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноата (3) и 4-(пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-ил-(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-циклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноата (4) в отношении пяти линий раковых клеток человека: гепатоцеллюлярная карцинома (HepG2), рак толстой кишки (HCT-116), нейробластома (SH-SY5Y), аденокарцинома молочной железы (MCF-7) и карцинома легких (A549).
Синтез указанных соединений осуществляли по реакции аминометилирования, описанной в [Tret’yakova E.V., Salimova E.V., Parfenova L.V. Nat. Prod. Res. 2022, 36, 79-86]. Алкин (49) вовлекали во взаимодействие с вторичными аминами (морфолином, пирролидином, N-метилпиперазином, пиперидином) и формальдегидом в среде диоксана, в присутствии CuCl в качестве катализатора. В результате аминометилирования были выделены основания Манниха (1) - (4) с выходами 75-85% (схема 5). Структуры полученных соединений установлены с помощью 1D и 2D спектроскопии ЯМР 1Н и 13С и масс-спектрометрии. Анализ спектров NOESY показал, что в условиях реакции конфигурация атома С3 кольца А изменяется с α на β.
Схема 5.
Сущность изобретения поясняется следующими примерами.
Пример 1. Смесь 1.0 ммоль (0.03 г) параформальдегида и 1.0 ммоль вторичного амина в 3 мл сухого 1,4-диоксана перемешивали 2 ч при 75°С. Затем добавляли 0.54 ммоль (0.3 г) соединения (49) и 0,1 ммоль (0,009 г) хлорида меди (I) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции (по данным ТСХ) к реакционной смеси добавляли хлороформ, а затем водный раствор аммиака. Смесь переносили в делительную воронку, разделяли, органический слой промывали водой до нейтральной реакции, сушили CaCl2. Растворитель удаляли в вакууме, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь растворителей, хлороформ: метанол (40:1).
4-Морфолинобут-2-ин-1-ил(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-циклопента [a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноат (1). Белый порошок, выход 0.28 г (78%); т.пл. 85-87°C; [α]D 20 -1.5° (c 0.53, CHCl3). Спектр ЯМР 1H (500.17 MHz, CDCl3): 0.83 (с, 3H, CH3, Н-18), 0.84 (д, 3H, CH3, J 7.1 Hz, Н-28), 0.90 (с, 3H, CH3, Н-19), 0.92-1.07 (м, 1H, CH2, Н-6), 0.94-1.08 (м, 1H, CH2, Н-7), 1.20 (д, 1H, CH2, J 14.2 Hz, Н-15), 1.31 (с, 3H, CH3, Н-30), 1.38-1.46 (м, 1H, CH2, Н-1), 1.40-1.51 (м, 1H, CH, Н-5), 1.45-1.54 (м, 1H, CH, Н-9), 1.49-1.63 (м, 1H, CH2, Н-6), 1.53 (с, 3H, CH3, Н-27), 1.56-1.71 (м, 1H, CH2, Н-7), 1.58-1.80 (м, 2H, CH2, Н-2), 1.61 (с, 3H, CH3, Н-26), 1.69-1.79 (м, 1H, CH2, Н-12), 1.71-1.80 (м, 1H, CH2, Н-1), 1.89 (с, 3H, OC(O)CH3), 1.95-2.19 (м, 3H, CH2, CH, Н-23, Н-4), 2.03-2.16 (м, 1H, CH2, Н-15), 2.23 (д, 1H, CH2, J 10.5 Hz, Н-12), 2.31-2.56 (м, 2H, CH2, Н-22), 2.45-2.56 (м, 4H, CH2, Н-5', Н-8'), 2.99 (д, 1H, CH, J 11.0 Hz, Н-13), 3.22-3.28 (м, 2H, CH2, Н-4'), 3.55-3.69 (м, 4H, CH2, Н-6', Н-7'), 3.58-3.68 (м, 1H, CH, Н-3), 4.20-4.30 (м, 1H, CH, Н-11), 4.56 (д, 1H, CH2, J 15.0 Hz, Н-1'), 4.65 (д, 1H, CH2, J 15.0 Hz, Н-1'), 5.02 (т, 1H, CH, J 6.5 Hz, Н-24), 5.74 (д, 1H, CH, J 7.0 Hz, Н-16). Спектр ЯМР 13C (125.78 MHz, СDCl3): 16.00 (C-28), 17.53 (C-18), 17.71 (C-27), 20.92 (OC(O)CH3), 21.10 (C-6), 23.32 (C-30), 23.57 (C-19), 25.70 (C-26), 28.37 (C-23), 28.89 (C-22), 29.82 (C-1, C-2), 31.39 (C-7), 35.27 (C-4), 35.54 (C-12), 36.53 (C-10), 36.82 (C-5), 38.89 (C-15), 39.41 (C-8), 44.12 (C-13), 47.37 (C-4'), 48.56 (C-14), 49.40 (C-9), 52.04 (C-1'), 52.22 (C-5', C-8'), 66.68 (C-6', C-7'), 67.90 (C-11), 71.27 (C-3), 74.38 (C-16), 79.29 (C-2'), 81.51 (C-3'), 123.04 (C-24), 129.38 (C-20), 132.44 (C-25), 149.55 (C-17), 169.18 (C-21), 170.21 (OC(O)CH3). Масс-спектр: m/z (Irel, %): 654.440 [M+H]+ (100); 676.422 [M+Na]+ (55); 692.396 [M+K]+ (47).
4-(Пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-ил(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-цтклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноат (2). Светло-желтый порошок, выход 0.28 г (80%); т.пл. 93-95°C; [α]D 20 -2.1° (c 1.12, CHCl3). Спектр ЯМР 1H (500.17 MHz, CDCl3): 0.85 (д, 3H, CH3, J 6.5 Hz, Н-28), 0.86 (с, 3H, CH3, Н-18), 0.93 (с, 3H, CH3, Н-19), 0.95-1.05 (м, 1H, CH2, Н-6), 1.00-1.09 (м, 1H, CH2, Н-7), 1.23 (д, 1H, CH2, J 14.0 Hz, Н-15), 1.34 (с, 3H, CH3, Н-30), 1.39-1.47 (м, 1H, CH2, Н-1), 1.43-1.52 (м, 1H, CH, Н-5), 1.46-1.54 (м, 1H, CH, Н-9), 1.50-1.59 (м, 1H, CH2, Н-6), 1.56 (с, 3H, CH3, Н-27), 1.58-1.67 (м, 1H, CH2, Н-7), 1.60-1.71 (м, 1H, CH2, Н-2), 1.63 (с, 3H, CH3, Н-26), 1.70-1.79 (м, 1H, CH2, Н-12), 1.71-1.86 (м, 4H, CH2, Н-6', Н-7'), 1.73-1.80 (м, 1H, CH2, Н-2), 1.92 (с, 3H, OC(O)CH3), 1.97-2.05 (м, 1H, CH2, Н-23), 1.99-2.12 (м, 1H, CH, Н-4), 2.05-2.17 (м, 1H, CH2, Н-15), 2.06-2.15 (м, 1H, CH2, Н-1), 2.07-2.18 (м, 1H, CH2, Н-23), 2.26 (д, 1H, CH2, J 10.5 Hz, Н-12), 2.33-2.51 (м, 2H, CH2, Н-22), 2.51-2.63 (м, 4H, CH2, Н-5', Н-8'), 3.01 (д, 1H, CH, J 11.0 Hz, Н-13), 3.37-3.44 (м, 2H, CH2, Н-4'), 3.58-3.69 (м, 1H, CH, Н-3), 4.20-4.32 (м, 1H, CH, Н-11), 4.57 (д, 1H, CH2, J 15.3 Hz, Н-1'), 4.69 (д, 1H, CH2, J 15.3 Hz, Н-1'), 5.04 (т, 1H, CH, J 6.5 Hz, Н-24), 5.78 (д, 1H, CH, J 6.5 Hz, Н-16). Спектр ЯМР 13C (125.78 MHz, СDCl3): 15.99 (C-28), 17.57 (C-18), 17.71 (C-27), 20.91 (OC(O)CH3), 21.07 (C-6), 23.41 (C-30), 23.48 (C-19), 23.72 (C-6', 7'), 25.70 (C-26), 28.38 (C-23), 28.90 (C-22), 29.87 (C-1, C-2), 31.51 (C-7), 35.37 (C-4), 35.55 (C-12), 36.59 (C-10), 36.77 (C-5), 38.91 (C-15), 39.42 (C-8), 43.10 (C-4'), 44.10 (C-13), 48.58 (C-14), 49.39 (C-9), 52.14 (C-1'), 52.43 (C-5', 8'), 67.94 (C-11), 71.28 (C-3), 74.38 (C-16), 78.25 (C-2'), 82.52 (C-3'), 123.06 (C-24), 129.49 (C-20), 132.45 (C-25), 149.44 (C-17), 169.21 (C-21), 170.22 (OC(O)CH3). Масс-спектр: m/z (Irel, %): 638.445 [M+H]+ (100); 660.427 [M+Na]+ (27); 676.402 [M+K]+ (27).
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)бут-2-ин-1-ил(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-циклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноат (3). Светло-желтый порошок, выход 0.31 г (85%); т.пл. 108-110°C; [α]D 20 -1.8° (c 0.95, CHCl3). Спектр ЯМР 1H (500.17 MHz, CDCl3): 0.86 (т, 3H, CH3, J 7.3 Hz, Н-28), 0.86 (с, 3H, CH3, Н-18), 0.93 (с, 3H, CH3, Н-19), 0.94-1.09 (м, 1H, CH2, Н-6), 1.02-1.10 (м, 1H, CH2, Н-7), 1.23 (д, 1H, CH2, J 14.0 Hz, Н-15), 1.33 (с, 3H, CH3, Н-30), 1.35-1.48 (м, 1H, CH2, Н-1), 1.43-1.52 (м, 1H, CH, Н-5), 1.46-1.53 (м, 1H, CH, Н-9), 1.48-1.64 (м, 1H, CH2, Н-6), 1.56 (с, 3H, CH3, Н-27), 1.58-1.71 (м, 1H, CH2, Н-2), 1.60-1.72 (м, 1H, CH2, Н-7), 1.63 (с, 3H, CH3, Н-26), 1.71-1.81 (м, 1H, CH2, Н-12), 1.72-1.83 (м, 1H, CH2, Н-1), 1.73-1.83 (м, 1H, CH2, Н-2), 1.92 (с, 3H, OC(O)CH3), 1.95-2.20 (м, 2H, CH2, Н-23), 2.01-2.11 (м, 1H, CH, Н-4), 2.07-2.17 (м, 1H, CH2, Н-15), 2.19-2.29 (м, 1H, CH2, Н-12), 2.26 (с, 3H, CH3, Н-9'), 2.31-2.58 (м, 2H, CH2, Н-22), 2.33-2.49 (м, 4H, CH2, Н-6', Н-7'), 2.46-2.72 (м, 4H, CH2, Н-5', Н-8'), 3.01 (д, 1H, CH, J 10.5 Hz, Н-13), 3.24-3.35 (м, 2H, CH2, Н-4'), 3.61-3.69 (м, 1H, CH, Н-3), 4.20-4.31 (м, 1H, CH, Н-11), 4.57 (д, 1H, CH2, J 14.3 Hz, Н-1'), 4.67 (д, 1H, CH2, J 14.3 Hz, Н-1'), 5.05 (т, 1H, CH, J 6.5 Hz, Н-24), 5.78 (д, 1H, CH, J 8.5 Hz, Н-16). Спектр ЯМР 13C (125.78 MHz, СDCl3): 15.99 (C-28), 17.66 (C-18), 17.74 (C-27), 20.94 (OC(O)CH3), 20.97 (C-6), 23.28 (C-19), 23.63 (C-30), 25.71 (C-26), 28.35 (C-23), 28.90 (C-22), 29.90 (C-2), 29.98 (C-1), 31.77 (C-7), 35.56 (C-12), 35.61 (C-4), 36.61 (C-5), 36.72 (C-10), 38.92 (C-15), 39.42 (C-8), 44.09 (C-13), 45.86 (C-9'), 47.02 (C-4'), 48.60 (C-14), 49.33 (C-9), 51.79 (C-5', 8'), 52.13 (C-1'), 54.83 (C-6', 7'), 68.01 (C-11), 71.25 (C-3), 74.38 (C-16), 79.01 (C-2'), 81.92 (C-3'), 123.07 (C-24), 129.53 (C-20), 132.47 (C-25), 149.44 (C-17), 169.19 (C-21), 170.23 (OC(O)CH3). Масс-спектр: m/z (Irel, %): 667.472 [M+H]+ (100); 689.454 [M+Na]+ (11); 705.429 [M+K]+ (18).
4-(Пиперидин-1-ил)бут2-ин-1-ил(Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-циклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноат (4). Светло-желтый порошок, выход 0.26 г (75%); т.пл. 97-99°C; [α]D 20 -2.5° (c 1.21, CHCl3). Спектр ЯМР 1H (500.17 MHz, CDCl3): 0.85 (т, 3H, CH3, J 6.5 Hz, Н-28), 0.85 (с, 3H, CH3, Н-18), 0.92 (с, 3H, CH3, Н-19), 0.99-1.09 (м, 1H, CH2, Н-6), 1.02-1.11 (м, 1H, CH2, Н-7), 1.18-1.26 (м, 1H, CH2, Н-15), 1.32 (с, 3H, CH3, Н-30), 1.35-1.40 (м, 2H, CH2, Н-7'), 1.39-1.47 (м, 1H, CH2, Н-1), 1.42-1.52 (м, 1H, CH, Н-5), 1.50-1.55 (м, 1H, CH, Н-9), 1.52-1.61 (м, 1H, CH2, Н-6), 1.53-1.59 (м, 4H, CH2, Н-6', Н-8'), 1.55 (с, 3H, CH3, Н-27), 1.59-1.69 (м, 1H, CH2, Н-7), 1.62 (с, 3H, CH3, Н-26), 1.63-1.82 (м, 2H, CH2, Н-2), 1.71-1.82 (м, 1H, CH2, Н-1), 1.76 (т, 1H, CH2, J 12.4 Hz, Н-12), 1.91 (с, 3H, OC(O)CH3), 1.93-2.16 (м, 2H, CH2, Н-23), 2.01-2.12 (м, 1H, CH, Н-4), 2.07-2.17 (м, 1H, CH2, Н-15), 2.25 (д, 1H, CH2, J 12.4 Hz, Н-12), 2.32-2.47 (м, 2H, CH2, Н-22), 2.40-2.48 (м, 4H, CH2, Н-5', Н-9'), 3.00 (д, 1H, CH, J 11.6 Hz, Н-13), 3.21-3.28 (м, 2H, CH2, Н-4'), 3.63-3.68 (м, 1H, CH, Н-3), 4.26-4.31 (м, 1H, CH, Н-11), 4.57 (д, 1H, CH2, J 15.2 Hz, Н-1'), 4.68 (д, 1H, CH2, J 15.2 Hz, Н-1'), 5.04 (т, 1H, CH, J 6.4 Hz, Н-24), 5.77 (д, 1H, CH, J 8.1 Hz, Н-16). Спектр ЯМР 13C (125.78 MHz, СDCl3): 16.00 (C-28), 17.57 (C-18), 17.72 (C-27), 20.93 (OC(O)CH3), 21.06 (C-6), 23.46 (C-19), 23.47 (C-30), 23.68 (C-7'), 25.70 (C-26), 25.72 (C-6', 8'), 28.38 (C-23), 28.90 (C-22), 29.84 (C-1, C-2), 31.52 (C-7), 35.39 (C-4), 35.53 (C-12), 36.60 (C-10), 36.75 (C-5), 38.90 (C-15), 39.42 (C-8), 44.10 (C-13), 47.75 (C-4'), 48.58 (C-14), 49.38 (C-9), 52.16 (C-1'), 53.17 (C-5', 9'), 67.97 (C-11), 71.30 (C-3), 74.37 (C-16), 78.92 (C-2'), 82.09 (C-3'), 123.05 (C-24), 129.50 (C-20), 132.47 (C-25), 149.45 (C-17), 169.22 (C-21), 170.24 (OC(O)CH3). Масс-спектр: m/z (Irel, %): 652.461 [M+H]+ (100); 674.443 [M+Na]+ (22); 690.418 [M+K]+ (32).
Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (Сорбполимер, Краснодар, Россия), проявляли 10% раствором серной кислоты. Для колоночной хроматографии использовали силикагель L (50-160 мкм) марки КСКГ. Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (1Н, 13С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, HMBC) сняты на спектрометре Bruker Avance 500 (125.78 МГц для 13С и 500.17 МГц для 1Н) с использованием стандартных импульсных последовательностей фирмы Bruker, внутренний стандарт Me4Si, растворитель - СDCl3. Оптические углы измерены на поляриметре Perkin-Elmer 341. Масс-спектры получены на спектрометре Bruker Autoflex TM III Smartbeam с использованием матрицы 3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)проп-2-еновой кислоты (синапиновая кислота).
Пример 2. Изучение противоопухолевой активности. Клеточные линии A549 (карцинома легкого человека), MCF-7 (аденокарцинома молочной железы человека), SH-SY5Y (нейробластома человека), HepG2 (гепатоцеллюлярная карцинома человека) и HCT116 (рак толстой кишки человека) были приобретены в Российской коллекции клеточных культур в Институте цитологии РАН (Санкт-Петербург, Россия). Клетки A-549, MCF-7, HepG2, HCT116 и SH-SY5Y культивировали в среде Игла, модифицированной по Дульбекко (DMEM) (Invitrogen, США) с добавлением 2 мМ L-глутамина (Sigma-Aldrich, Великобритания), 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS; Invitrogen, США), 50 мкг/мл сульфата гентамицина (Invitrogen, США) при 37°С в 5% СО2 и 95% влажности. Соединения растворяли в 100% ДМСО (Sigma-Aldrich, Великобритания), получая рабочие растворы тестируемых веществ одинаковой концентрации - 100 мМ, которые разбавляли в заполненных DMEM планшетах непосредственно перед анализом. ДМСО поддерживали в конечной концентрации 0.1%.
Для анализа жизнеспособности клеток их культивировали при соответствующей плотности в 96-луночных планшетах (1.2×104 клеток/лунку для A-549; 1.2×104 клеток/лунку для MCF-7; 3×104 клеток/лунку для SH-SY5Y; 1.5×104 клеток/лунку для HepG2; 1×104 клеток/лунку для HCT116) и оставляли для роста на 24 часа. После этого клетки обрабатывали соединениями (1) - (4) в конечных концентрациях 1, 10, 100 мкМ в течение 48 ч и определяли жизнеспособность клеток с помощью стандартного МТТ-анализа по инструкции производителя (Thermo Fisher Scientific) измерением поглощения при 590 нм с использованием микропланшетного ридера «2300 EnSpire® Multimode Plate Reader» (Perkin-Elmer). Концентрацию соединений, подавляющих на 50% жизнеспособность клеток (значение IC50), рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа (GraphPad Prism v.5.02; GraphPad Software Inc.). Жизнеспособность контрольной группы (клетки, обработанные 0.1% ДМСО) принимали за 100%, а жизнеспособность обработанных групп определяли путем сравнения ее оптической плотности с контролем. Данные были выражены как среднее ± S.E.M., рассчитанное на основе двух независимых экспериментов, проведенных в трех повторах. В аналогичных условиях обрабатывали клетки фторурацила в качестве положительного контроля для анализа МТТ. Результаты исследований приведены в табл. 1.
| Таблица 1. Цитотоксическая активность соединений (1)-(4) и фузидовой кислоты. | |||||
| Comp. | IC50, мкM | ||||
| HepG2 | SH-SY5Y | MCF-7 | A549 | HCT-116 | |
| 1 | 12.66±0.34 | 19.01±0.69 | 16.08±0.41 | 12.97±0.75 | 9.98±0.49 |
| 2 | 4.27±0.72 | 11.62±0.25 | 12.32±0.04 | 4.47±0.25 | 6.74±0.07 |
| 3 | 5.85±0.53 | 11.46±0.01 | 8.85±0.24 | 8.44±0.07 | 6.35±0.30 |
| 4 | 11.28±0.29 | 13.33±0.19 | 15.28±0.58 | 9.40±1.29 | 9.47±0.08 |
| Fusidic acid | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| Fluorouracil | 4.31±0.3 | 2.56±0.46 | 3.32±0.28 | 2.29±0.08 | 3.48±0.76 |
Анализ результатов противоопухолевого скрининга показал, что производные фузидовой кислоты (1) - (4) обладали выраженной цитотоксической активностью в отношении тестируемых клеточных линий со значениями IC50 в пределах 4,2 - 19 мкМ, в то время как у самой ФК такая активность отсутствовала. Как следует из табл. 1, соединения по способности ингибировать выживание клеток можно расположить в следующем порядке: (2) × (3) × (4) × (1). Среди синтезированных производных аналог ФК с пирролидинметиленовым заместителем (2) проявлял выраженную цитотоксичность по отношению к клеткам HepG2, HCT-116 и A549 со средними значениями IC50 ниже 7 мкМ и близкими к значениям эталонного соединения фторурацила. Основания Манниха с фрагментами морфолина (1), N-метилпиперазина (3) и пиперидина (4) были менее эффективны, хотя все еще активны, со значениями IC50 в диапазоне 5.8-19 мкМ, в зависимости от клеточной линии.
Таким образом, основания Манниха (1) - (4) продемонстрировали высокую противоопухолевую активность in vitro в отношении пяти линий раковых клеток человека: HepG2, HCT-116, SH-SY5Y, MCF-7 и A549.
Claims (3)
- Применение оснований Манниха на основе фузидовой кислоты формулы (1) - (4) в качестве соединений, проявляющих высокую противоопухолевую активность in vitro в отношении пяти линий раковых клеток человека HepG2, HCT-116, SH-SY5Y, MCF-7 и A549.
-
-
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2819293C1 true RU2819293C1 (ru) | 2024-05-16 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2735665C1 (ru) * | 2019-10-09 | 2020-11-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность |
| RU2780014C1 (ru) * | 2021-09-13 | 2022-09-19 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | ПРОП-2-ИН-1-ИЛ-(2Z)-2-[(3-альфа, 4-альфа, 8-альфа, 11-альфа, 14-бета, 16-бета)-16-(АЦЕТИЛОКСИ)-3,11-ДИГИДРОКСИ-4,8,10,14-ТЕТРАМЕТИЛГОНАН-17-ИЛИДЕН]-6-МЕТИЛГЕПТ-5-ЕНОАТ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2735665C1 (ru) * | 2019-10-09 | 2020-11-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность |
| RU2780014C1 (ru) * | 2021-09-13 | 2022-09-19 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | ПРОП-2-ИН-1-ИЛ-(2Z)-2-[(3-альфа, 4-альфа, 8-альфа, 11-альфа, 14-бета, 16-бета)-16-(АЦЕТИЛОКСИ)-3,11-ДИГИДРОКСИ-4,8,10,14-ТЕТРАМЕТИЛГОНАН-17-ИЛИДЕН]-6-МЕТИЛГЕПТ-5-ЕНОАТ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА |
| RU2784215C1 (ru) * | 2022-07-13 | 2022-11-23 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | (1-Бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил (Z)-2-((3S,4S,8S,10S,11R,14S,16S)-16-ацетокси-3,11-дигидрокси-4,8,10,14-тетраметилгексадекагидро-17H-циклопента[a]фенантрен-17-илиден)-6-метилгепт-5-еноат, проявляющий антибактериальную и фунгицидную активность |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ELENA V. TRET’YAKOVA, et al. Synthesis, modification, and biological activity of propargylated methyl dihydroquinopimarates, Natural Product Research, 2020. NI J, et al. Discovery, synthesis of novel fusidic acid derivatives possessed amino-terminal groups at the 3-hydroxyl position with anticancer activity. Eur J Med Chem. 2019, 162, 122-131. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100400941B1 (ko) | 축합6환화합물및그의제조방법 | |
| Fernández-Herrera et al. | Probing the selective antitumor activity of 22-oxo-26-selenocyanocholestane derivatives | |
| Wolfram et al. | Homopiperazine-rhodamine B adducts of triterpenoic acids are strong mitocans | |
| Kuramoto et al. | Structure-Activity Relationship of Norzoanthamine Exhibiting Significant Inhibition of Osteoporosis. | |
| Xu et al. | Design, synthesis and anticancer activity evaluation of novel C14 heterocycle substituted epi-triptolide | |
| Májer et al. | New highly toxic bile acids derived from deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid and lithocholic acid | |
| Ajduković et al. | Synthesis, structural analysis and antitumor activity of novel 17α-picolyl and 17 (E)-picolinylidene A-modified androstane derivatives | |
| EP3999490A1 (en) | Cannabinoid derivatives | |
| DE69703228T2 (de) | Neue 6-Hydroxy und 6-Oxo-Androstan Verbindungen mit Kardioaktivität und pharmazeutische Präparate davon | |
| US5633393A (en) | Estradiol derivative-alkylating agent conjugate with reduced hormonal activity, process for preparing the same, compounds useful for the preparation thereof, and growth inhibiting compositon containing the conjugate or estradiol derivative. | |
| Kvasnica et al. | Biological activities of new monohydroxylated brassinosteroid analogues with a carboxylic group in the side chain | |
| Kahnt et al. | Platanic acid-derived methyl 20-amino-30-norlupan-28-oates are potent cytotoxic agents acting by apoptosis | |
| Mayorquín-Torres et al. | Palladium catalyzed synthesis of benzannulated steroid spiroketals | |
| Chatterjee et al. | Crotocaudin; a rearranged labdane type norditerpene from Croton caudatus Geisel | |
| Li et al. | Synthesis and Anti‐tumor Evaluation of Novel C‐37 Modified Derivatives of Gambogic Acid | |
| Ure et al. | Synthesis of 12β-methyl-18-nor-avicholic acid analogues as potential TGR5 agonists | |
| CN111393500B (zh) | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| Wu et al. | Synthesis of gypsogenin and gypsogenic acid derivatives with antitumor activity by damaging cell membranes | |
| Brehm et al. | Glycine antagonists. Synthesis, structure, and biological effects of some bicyclic 5-isoxazolol zwitterions | |
| Rether et al. | Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives as inhibitors of TNF-α expression in T cells | |
| Afza et al. | Cyclocaducinol, a cycloartane type triterpene from Euphorbia caducifolia | |
| Srećo et al. | Heteroannelated (+)-muricatacin mimics: synthesis, antiproliferative properties and structure–activity relationships | |
| US20170240588A1 (en) | Amphiphilic compounds with neuroprotective properties | |
| Torres-Gómez et al. | Stereoselective synthesis and pharmacological evaluation of [4.3. 3] propellan-8-amines as analogs of adamantanamines | |
| Khanam et al. | Synthesis, growth, spectral, thermal and crystallographic studies of 5α, 6α-epoxycholestane single crystals |