RU2816856C2 - Антитела, нацеленные на epn1 - Google Patents
Антитела, нацеленные на epn1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816856C2 RU2816856C2 RU2021112131A RU2021112131A RU2816856C2 RU 2816856 C2 RU2816856 C2 RU 2816856C2 RU 2021112131 A RU2021112131 A RU 2021112131A RU 2021112131 A RU2021112131 A RU 2021112131A RU 2816856 C2 RU2816856 C2 RU 2816856C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- ser
- pro
- epn1
- ala
- Prior art date
Links
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 3
- 101100501593 Carassius auratus epd1 gene Proteins 0.000 title 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 101
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 82
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 71
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 65
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 65
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 65
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 108010032643 epsin Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 102000007336 epsin Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 17
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 16
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 15
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 11
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 102100030386 Granzyme A Human genes 0.000 claims 1
- 101710113242 Granzyme A Proteins 0.000 claims 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 79
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 65
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 27
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 24
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101001012093 Homo sapiens Epsin-2 Proteins 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 10
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 10
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 102100036444 Clathrin interactor 1 Human genes 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 101000851951 Homo sapiens Clathrin interactor 1 Proteins 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 9
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 9
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 9
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 102100030083 Epsin-2 Human genes 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- 101000851955 Homo sapiens Epsin-3 Proteins 0.000 description 7
- 101100501638 Rattus norvegicus Epn1 gene Proteins 0.000 description 7
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 7
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 7
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 101100501637 Mus musculus Epn1 gene Proteins 0.000 description 6
- DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N Pro-Trp-Gly Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 6
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 5
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 5
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 5
- 102000054210 human EPN2 Human genes 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 5
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- SXLCDCZHNCLFGZ-BPUTZDHNSA-N Asp-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O SXLCDCZHNCLFGZ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 102100036445 Epsin-3 Human genes 0.000 description 4
- ILGFBUGLBSAQQB-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ILGFBUGLBSAQQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N Phe-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 4
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 4
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 4
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- -1 radioisotopes Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 3
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Ala Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CCCN=C(N)N TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 3
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- OSBADCBXAMSPQD-YESZJQIVSA-N Phe-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N OSBADCBXAMSPQD-YESZJQIVSA-N 0.000 description 3
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 3
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 3
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 3
- LOHBIDZYHQQTDM-IXOXFDKPSA-N Thr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LOHBIDZYHQQTDM-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 3
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N Thr-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 3
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 3
- 102000054386 human EPN3 Human genes 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 3
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- PKOHVHWNGUHYRE-ZFWWWQNUSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O PKOHVHWNGUHYRE-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SSSROGPPPVTHLX-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSROGPPPVTHLX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MCKSLROAGSDNFC-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MCKSLROAGSDNFC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BGNLUHXLSAQYRQ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BGNLUHXLSAQYRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JDIQCVUDDFENPU-ZKWXMUAHSA-N Ala-His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CNC=N1 JDIQCVUDDFENPU-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N Ala-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- QOIGKCBMXUCDQU-KDXUFGMBSA-N Ala-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O QOIGKCBMXUCDQU-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 2
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N Arg-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N Arg-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- HUAOKVVEVHACHR-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N HUAOKVVEVHACHR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- XLDMSQYOYXINSZ-QXEWZRGKSA-N Asn-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XLDMSQYOYXINSZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- WQAOZCVOOYUWKG-LSJOCFKGSA-N Asn-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WQAOZCVOOYUWKG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VHQOCWWKXIOAQI-WDSKDSINSA-N Asp-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VHQOCWWKXIOAQI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N Asp-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N Asp-Leu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N Asp-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- GWWSUMLEWKQHLR-NUMRIWBASA-N Asp-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GWWSUMLEWKQHLR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 2
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MQANCSUBSBJNLU-KKUMJFAQSA-N Gln-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQANCSUBSBJNLU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N Gln-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N Gln-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HWEINOMSWQSJDC-SRVKXCTJSA-N Gln-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HWEINOMSWQSJDC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N Glu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- GRHXUHCFENOCOS-ZPFDUUQYSA-N Glu-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GRHXUHCFENOCOS-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OQXDUSZKISQQSS-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OQXDUSZKISQQSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N Glu-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 2
- JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Phe Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 description 2
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N Gly-Val-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N Ile-Val-His Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N Leu-Pro-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N Leu-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N Lys-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- OHXUUQDOBQKSNB-AVGNSLFASA-N Lys-Val-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OHXUUQDOBQKSNB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QGQGAIBGTUJRBR-NAKRPEOUSA-N Met-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC QGQGAIBGTUJRBR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- STTRPDDKDVKIDF-KKUMJFAQSA-N Met-Glu-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 STTRPDDKDVKIDF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- JCMMNFZUKMMECJ-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JCMMNFZUKMMECJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OBPCXINRFKHSRY-SDDRHHMPSA-N Met-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OBPCXINRFKHSRY-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- DBMLDOWSVHMQQN-XGEHTFHBSA-N Met-Ser-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DBMLDOWSVHMQQN-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- HOTNHEUETJELDL-BPNCWPANSA-N Met-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N HOTNHEUETJELDL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- XMPUYNHKEPFERE-IHRRRGAJSA-N Phe-Asp-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 XMPUYNHKEPFERE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- IQXOZIDWLZYYAW-IHRRRGAJSA-N Phe-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N IQXOZIDWLZYYAW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ABQFNJAFONNUTH-FHWLQOOXSA-N Phe-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N ABQFNJAFONNUTH-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N Pro-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N Pro-Ala-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VJLJGKQAOQJXJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Asp-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJLJGKQAOQJXJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N Pro-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- MLKVIVZCFYRTIR-KKUMJFAQSA-N Pro-Phe-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MLKVIVZCFYRTIR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WHNJMTHJGCEKGA-ULQDDVLXSA-N Pro-Phe-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WHNJMTHJGCEKGA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 2
- RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- XNJVJEHDZPDPQL-BZSNNMDCSA-N Pro-Trp-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O XNJVJEHDZPDPQL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N Ser-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- UBRXAVQWXOWRSJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N UBRXAVQWXOWRSJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- IXUGADGDCQDLSA-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IXUGADGDCQDLSA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- BEAFYHFQTOTVFS-VGDYDELISA-N Ser-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BEAFYHFQTOTVFS-VGDYDELISA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XXNYYSXNXCJYKX-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XXNYYSXNXCJYKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JUTGONBTALQWMK-NAKRPEOUSA-N Ser-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)N JUTGONBTALQWMK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 2
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 2
- LXWZOMSOUAMOIA-JIOCBJNQSA-N Thr-Asn-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LXWZOMSOUAMOIA-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 2
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- KZIQDVNORJKTMO-WDSOQIARSA-N Trp-Arg-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N KZIQDVNORJKTMO-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N Trp-Gly-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O)=CNC2=C1 JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ZHZLQVLQBDBQCQ-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N ZHZLQVLQBDBQCQ-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- BIBZRFIKOLGWFQ-XIRDDKMYSA-N Trp-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O BIBZRFIKOLGWFQ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- BABINGWMZBWXIX-BPUTZDHNSA-N Trp-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N BABINGWMZBWXIX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- IUQDEKCCHWRHRW-IHPCNDPISA-N Tyr-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O IUQDEKCCHWRHRW-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- RIJPHPUJRLEOAK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O RIJPHPUJRLEOAK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 101150110932 US19 gene Proteins 0.000 description 2
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N Val-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N Val-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N Val-Gly-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 2
- YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N Val-Phe-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical class Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 2
- 210000002806 clathrin-coated vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010075431 glycyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N Ala-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)N CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- OKIKVSXTXVVFDV-MMWGEVLESA-N Ala-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N OKIKVSXTXVVFDV-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N Ala-Leu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N Ala-Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N Ala-Trp-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N Arg-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N Arg-Asp-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UBCPNBUIQNMDNH-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UBCPNBUIQNMDNH-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- AGVNTAUPLWIQEN-ZPFDUUQYSA-N Arg-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AGVNTAUPLWIQEN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QJWLLRZTJFPCHA-STECZYCISA-N Arg-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O QJWLLRZTJFPCHA-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IICZCLFBILYRCU-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IICZCLFBILYRCU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JLNFZLNDHONLND-GARJFASQSA-N Asn-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JLNFZLNDHONLND-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- AEZCCDMZZJOGII-DCAQKATOSA-N Asn-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AEZCCDMZZJOGII-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N Asp-Ala-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N Asp-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UBPMOJLRVMGTOQ-GARJFASQSA-N Asp-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O UBPMOJLRVMGTOQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WNGZKSVJFDZICU-XIRDDKMYSA-N Asp-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WNGZKSVJFDZICU-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100083069 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) PGA62 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100106993 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) YWP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N Cys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102100028952 Drebrin Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108091092566 Extrachromosomal DNA Proteins 0.000 description 1
- 101150054379 FLO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062878 Gastrooesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NXPXQIZKDOXIHH-JSGCOSHPSA-N Gln-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NXPXQIZKDOXIHH-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- NNXIQPMZGZUFJJ-AVGNSLFASA-N Gln-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NNXIQPMZGZUFJJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JXBZEDIQFFCHPZ-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JXBZEDIQFFCHPZ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N Gln-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LJLPOZGRPLORTF-CIUDSAMLSA-N Glu-Asn-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O LJLPOZGRPLORTF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- APHGWLWMOXGZRL-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-His Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O APHGWLWMOXGZRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- AQNYKMCFCCZEEL-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AQNYKMCFCCZEEL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CBEUFCJRFNZMCU-SRVKXCTJSA-N Glu-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CBEUFCJRFNZMCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CBWKURKPYSLMJV-SOUVJXGZSA-N Glu-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CBWKURKPYSLMJV-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Cys Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- JYGYNWYVKXENNE-OALUTQOASA-N Gly-Tyr-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JYGYNWYVKXENNE-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- BZAQOPHNBFOOJS-DCAQKATOSA-N His-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BZAQOPHNBFOOJS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- GBMSSORHVHAYLU-QTKMDUPCSA-N His-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O GBMSSORHVHAYLU-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000838600 Homo sapiens Drebrin Proteins 0.000 description 1
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000839662 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 3-48 Proteins 0.000 description 1
- 101001047617 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3-11 Proteins 0.000 description 1
- 101000950687 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000580097 Homo sapiens RNA-binding protein 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000761651 Homo sapiens SH3 domain-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000616167 Homo sapiens Splicing factor 3B subunit 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000777664 Homo sapiens Uncharacterized protein C4orf19 Proteins 0.000 description 1
- 101000650141 Homo sapiens WAS/WASL-interacting protein family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 1
- TZCGZYWNIDZZMR-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N TZCGZYWNIDZZMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- CWJQMCPYXNVMBS-STECZYCISA-N Ile-Arg-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N CWJQMCPYXNVMBS-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- QQVXERGIFIRCGW-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N QQVXERGIFIRCGW-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028320 Immunoglobulin heavy variable 3-48 Human genes 0.000 description 1
- 102100022955 Immunoglobulin kappa variable 3-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LJKJVTCIRDCITR-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LJKJVTCIRDCITR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KQFZKDITNUEVFJ-JYJNAYRXSA-N Leu-Phe-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CC=CC=C1 KQFZKDITNUEVFJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N Lys-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SKUOQDYMJFUMOE-ULQDDVLXSA-N Lys-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N SKUOQDYMJFUMOE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- DNDVVILEHVMWIS-LPEHRKFASA-N Met-Asp-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DNDVVILEHVMWIS-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- PTYVBBNIAQWUFV-DCAQKATOSA-N Met-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCSC)N PTYVBBNIAQWUFV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HLQWFLJOJRFXHO-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HLQWFLJOJRFXHO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100037805 Mitogen-activated protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150112800 PE35 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150030083 PE38 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002508 Peptide Elongation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010068204 Peptide Elongation Factors Proteins 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- BFYHIHGIHGROAT-HTUGSXCWSA-N Phe-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFYHIHGIHGROAT-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- PEFJUUYFEGBXFA-BZSNNMDCSA-N Phe-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 PEFJUUYFEGBXFA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ACJULKNZOCRWEI-ULQDDVLXSA-N Phe-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ACJULKNZOCRWEI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 101100352419 Pithecopus hypochondrialis psn1 gene Proteins 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 102100027512 RNA-binding protein 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100023320 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 description 1
- 101150015043 Ralgds gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 102100024868 SH3 domain-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100021815 Splicing factor 3B subunit 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N Thr-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PNKDNKGMEHJTJQ-BPUTZDHNSA-N Trp-Arg-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N PNKDNKGMEHJTJQ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- UKWSFUSPGPBJGU-VFAJRCTISA-N Trp-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O UKWSFUSPGPBJGU-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N Trp-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXYWRYQRKPIGGU-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DXYWRYQRKPIGGU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- USYGMBIIUDLYHJ-GVARAGBVSA-N Tyr-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 USYGMBIIUDLYHJ-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- KRXFXDCNKLANCP-CXTHYWKRSA-N Tyr-Tyr-Ile Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 KRXFXDCNKLANCP-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100031572 Uncharacterized protein C4orf19 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WDIWOIRFNMLNKO-ULQDDVLXSA-N Val-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WDIWOIRFNMLNKO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027538 WAS/WASL-interacting protein family member 1 Human genes 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006974 gastroesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000013390 scatchard method Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к выделенному антителу, или его антигенсвязывающему фрагменту, которое связывается с белком, Эпсином-1 (EPN1), а также к конъюгату и композиции, его содержащим. Также раскрыты выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая VHС антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая VLC антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а также вектор и клетка, его содержащие. Изобретение эффективно для ингибирования роста или метастазирования опухоли, содержащей клетки, экспрессирующие EPN1, а также для лечения онкологического заболевания или гиперпластического расстройства, содержащего клетки, экспрессирующие EPN1. 12 н. и 14 з.п. ф-лы, 17 ил., 6 табл., 7 пр.
Description
Область техники
[0001] Область этого изобретения относится к терапевтическим средствам на основе антител для лечения или детектирования онкологического заболевания.
Уровень техники
[0002] Адаптивная иммунная система человека отвечает как через клеточные (Т-клетки), так и через гуморальные (В-клетки) процессы. Гуморальный ответ приводит к отбору и клональной амплификации В-клеток, которые экспрессируют связанные с поверхностью молекулы иммуноглобулина (Ig), способные связываться с антигенами. Процессы соматической гипермутации и переключения классов происходят одновременно с клональной амплификацией. Вместе эти процессы приводят к получению секретируемых антител, которые аффинно созрели по отношению к антигену-мишени и содержат константный домен, принадлежащий к одному из четырех основных классов (M, D, A, G или E). Каждый класс антител (IgM, IgD, IgA, IgG и IgE) определенным образом взаимодействует с клеточной иммунной системой. Признаки антител, у которых созрела аффинность к антигену-мишени, могут включать: 1) изменения нуклеотида и последующей аминокислоты относительно гена зародышевой линии, 2) высокую аффинность связывания с антигеном-мишенью, 3) селективность связывания с антигеном-мишенью по сравнению с другими белками.
[0003] Хорошо известно, что у онкологических пациентов может развиваться иммунный ответ против антигенов опухолевых клеток. Эти антигены могут быть результатом либо генетических изменений в опухоли, которые приводят к мутированным белкам либо к аберрантной презентации в остальном нормальных белков иммунной системе. Аберрантная презентация может происходить через процессы, которые включают, помимо прочего, эктопическую экспрессию неонатальных белков, неправильную локализацию внутриклеточных белков на поверхности клетки или лизис клеток. Аберрантная экспрессия ферментов, которая приводит к изменениям гликозилирования белков, также может приводить к образованию чужеродных антигенов, которые распознаются гуморальной иммунной системой.
[0004] Антитела, которые селективно связываются с белками, связанными с заболеванием, в том числе с белками, связанными с опухолями, доказали свою эффективность в модулировании функций своих белков-мишеней способами, которые приводят к терапевтической эффективности. Способность иммунной системы человека создавать ответы антител против мутированных или иным образом аберрантных белков предполагает, что иммунные ответы пациентов могут включать антитела, которые способны распознавать и модулировать функцию критических факторов опухоли.
[0005] Мембранный трафик способствует регуляции широкого спектра клеточных процессов. Интернализация рецепторов клеточной поверхности является критическим механизмом для соответствующей модуляции передачи сигналов, опосредованной рецептором фактора роста. Интернализация через везикулы, покрытые клатрином, представляет собой один из путей интернализации рецепторов, имеющих отношение к опухоли, с поверхности клетки. Загрузка этих рецепторов в покрытые клатрином ямки (CCP) для последующей интернализации в покрытых клатрином везикулах является одной из первых стадий пути. Загрузка рецепторов в CCP частично диктуется взаимодействием с адапторными молекулами, такими как Epsin-1 (EPN1).
[0006] EPN1 представляет собой белок приблизительно 60,3 кДа, который локализуется на клеточных мембранах. Он содержит P1 (4,5) P2-, убиквитин- и клатрин/AP-2-взаимодействующие домены. Нокдаун эндогенной экспрессии EPN1, сверхэкспрессия мутантных форм EPN1 или обработка клеток агентами, предназначенными для блокирования взаимодействия EPN1 с его карго-молекулами, могут ингибировать интернализацию известной CCP-зависимой карго-молекулы. Примеры такой карго-молекулы представляют собой VEGFR и ERBB3.
Сущность изобретения
[0007] Изобретение относится к антителам, специфичным к белку, эпсину 1 (EPN1), включая EPN1-специфические антитела с каркасом VH и VL и комплементарными областями, коррелирующими с SEQ ID NO: 4 и 8, соответственно, или их фрагментами, а также к EPN1-специфическим антитела с одной или более областями, определяющими комплементарность, («CDR»), H-CDR1, H-CDR2, H-CDR3, L-CDR1, L-CDR2 и L-CDR3, соответствующими SEQ ID NO: 9-14, соответственно.
[0008] Композиции и способы лечения, улучшения состояния или диагностики различных типов онкологических заболеваний, характеризующихся опухолевыми клетками, экспрессирующими EPN1, также предусмотрены изобретением. Варианты осуществления вышеуказанных композиций и способов включают встречающиеся в природе антитела против EPN1, их фрагменты, их варианты. Например, варианты осуществления антител по изобретению включают, но не ограничиваются ими, однодоменные антитела, фрагменты Fab, фрагменты Fab', фрагменты F(ab)'2, одноцепочечные белки Fv (scFv) и стабилизированные дисульфидом Fv-белки («dsFv»). В различных вариантах осуществления антитела по изобретению могут содержать модификации аминокислотной последовательности, которые сохраняют остатки, необходимые для правильного сворачивания и стабилизации между областями VH и VL, а также сохраняют низкую pI и низкую токсичность молекул. Антитела, используемые в способах лечения или диагностики по изобретению, в некоторых вариантах осуществления могут быть конъюгированы с эффекторными молекулами, включая терапевтические агенты, диагностические агенты или молекулы, увеличивающие период полужизни и биодоступность.
[0009] Антитела по изобретению могут быть получены с помощью различных рекомбинантных систем экспрессии. Такие системы включают векторные системы экспрессии хозяина, которые можно использовать для экспрессии антитела по изобретению путем трансформации или трансфекции клеток соответствующими нуклеотидными кодирующими последовательностями для антитела по изобретению. В различных вариантах осуществления система экспрессии клеток-хозяев может модулировать экспрессию встроенных последовательностей, кодирующих антитело по изобретению, или модифицировать и процессировать генный продукт антитела, если желательно.
[0010] Как указано выше, антитела против EPN1 по изобретению можно использовать в композициях и способах предотвращения, лечения или улучшения состояния у пациента онкологического заболевания, такого как, например, рак легких или меланома. Соответственно, в различных вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество антитела вводят пациенту в количестве, достаточном для ингибирования роста, репликации или метастазирования опухолевых клеток или для ингибирования признака или симптома онкологического заболевания. В этих вариантах осуществления антитела входят в состав композиций, которые подходят для способа введения композиции пациенту.
[0011] Что касается композиций и способов применения антител по изобретению для диагностики или мониторинга наличия у пациента онкологического заболевания, детектирование онкологического заболевания может быть выполнено in vitro в некоторых вариантах осуществления или in vivo в других вариантах осуществления. Вариант осуществления изобретения также может представлять собой набор для детектирования EPN1-положительных клеток. Такой набор обычно будет содержать композицию антител по изобретению, буферы и реагенты для конкретного применения, для которого предназначен набор, и инструктивные материалы.
Краткое Описание Фигур
[0012] Фиг.1 представляет собой микрофотографию, показывающую детектирование продуцируемого гибридомой антитела против EPN1, PR045-2H11, связанного с пулом живых интактных линий опухолевых клеток. Меченные флуорофором вторичные козьи антитела против человеческого IgG использовали в комбинации с системой LI-COR Odyssey® Saimaging для детектирования связывания антител, продуцируемых PR045-2H11.
[0013] На Фиг. 2 показан количественный анализ флуоресцентных сигналов, наблюдаемых в подмножестве лунок, изображенных на Фиг. 1. Сплошные черные столбцы представляют потенциальные положительные результаты скрининга, пунктирные столбцы представляют фоновый сигнал, незакрашенные столбцы представляют лунки с положительным контролем.
[0014] На Фигуре 3 показана зависимая от концентрации кривая связывания, наблюдаемая для связывания IMM20059 с интактными линиями клеток рака легкого A549 с помощью проточной цитометрии с помощью прибора Attune™ NxT (Life Technologies). Связывание IMM20059 с интактными клетками выявляли с помощью меченных флуорофором вторичных антител против человеческого белка.
[0015] На Фигуре 4 показана зависимая от концентрации кривая связывания, наблюдаемая для связывания IMM20059 с интактными клетками гепатоцеллюлярной карциномы Huh7 с помощью проточной цитометрии с помощью прибора Attune™ NxT (Life Technologies). Связывание IMM20059 с интактными клетками детектировали с помощью меченных флуорофором вторичных антител против человеческого белка.
[0016] На Фигуре 5 показано сканированное изображение разрешения SDS-PAGE иммунопреципитации IMM20059 белка 65 кДа как в жестких условиях отмывки (200 мМ и 300 мМ NaCl), так и в условиях отсутствия отмывки.
[0017] На Фиг. 6 показаны результаты количественного дот-блоттинга, отражающие селективность IMM20059 в отношении EPN1 по сравнению с его гомологом EPN2. Связывание IMM20059 анализировали дот-блотингом в отношении возрастающих концентраций рекомбинантного EPN1 или EPN2.
[0018] На Фиг. 7 показан анализ проточной цитометрии родительских HEK293 и EPN1-/- варианта HEK293, созданного нокаутом на основе CRISPR. Фиксированные и пермеабилизованные клетки окрашивали либо IMM20059, либо коммерческим mAb против EPN1. Связывание детектировали с помощью меченного флуорофором вторичного антитела против человеческого белка.
[0019] Фиг. 8 представляет собой микрофотографию, показывающую картину окрашивания иммунофлуоресценции, наблюдаемую для IMM20059 против линии клеток рака легкого человека H460. Связывание детектировали с помощью меченного флуорофором вторичного антитела против человеческого белка.
[0020] Фиг.9 представляет собой микрофотографию, показывающую профиль окрашивания иммунофлуоресценции, наблюдаемый для моноклонального антитела против EPN1 против линии клеток рака легкого человека H460. Связывание детектировали с помощью меченного флуорофором вторичного антитела против мышиного белка.
[0021] Фиг. 10 представляет собой полученную из PyMOL презентацию домена N-концевой гомологии эпсина (ENTH) молекулы EPN1 крысы (RCSB PDB: 1edu), который на 100% консервативен относительно EPN1 человека на уровне аминокислотной последовательности. Остатки на темно-сером графическом изображении содержат пептиды протеолитического происхождения, идентифицированные как сшивающие с IMM20059. Остатки на светло-серой вкладке находятся за пределами сшитых пептидов. Остатки в сферах представляют собой аминокислоты, сшитые непосредственно с IMM20059.
[0022] Фиг. 11 представляет собой полученную из PyMOL презентацию домена N-концевой гомологии эпсина (ENTH) молекулы EPN1 крысы (RCSB PDB: 1edu), который на 100% консервативен относительно EPN1 человека на уровне аминокислотной последовательности. Остатки на темно-сером графическом изображении содержат пептиды протеолитического происхождения, идентифицированные как сшивающие с IMM20059. Остатки на светло-серой вкладке находятся за пределами сшитых пептидов. Остатки в сферах представляют собой аминокислоты, которые различаются между человеческим EPN1 и человеческим EPN2. Их положение в сайте связывания IMM20059 обеспечивает обоснование специфичности в отношении EPN1 по сравнению с EPN2.
[0023] Фиг. 12 представляет собой полученную из PyMOL презентацию домена N-концевой гомологии эпсина (ENTH) молекулы EPN1 крысы (RCSB PDB: 1edu), который на 100% консервативен относительно к EPN1 человека на уровне аминокислотной последовательности. Остатки на темно-сером графическом изображении содержат пептиды протеолитического происхождения, идентифицированные как сшивающие с IMM20059. Остатки на светло-серой вкладке находятся за пределами сшитых пептидов. Остатки в сферах представляют собой аминокислоты, которые различаются между человеческим EPN1 и человеческим EPN2. Их положение в сайте связывания IMM20059 обеспечивает обоснование специфичности в отношении EPN1 по сравнению с EPN3.
[0024] Фиг.13 представляет собой выравнивание множества аминокислотных последовательностей EPN1 человека, крысы и мыши. Подчеркнутая область домена ENTH в человеческом EPN1 соответствует аминокислотным пептидам, которые составляют сайт связывания IMM20059. EPN1 мыши и крысы на 100% идентичны EPN1 человека в этой области, что дает обоснование перекрестной реактивности с EPN1 мыши.
[0025] Фиг. 14 представляет собой выравнивание множества аминокислотных последовательностей EPN1, EPN2 и EPN3 человека. EPN1 человека на 56,7% и 49,6% идентичен EPN2 и EPN3 человека, соответственно.
[0026] Фиг. 15 показывает анализ проточной цитометрии, демонстрирующий, что IMM20059 перекрестно реагирует с мышиным антигеном EPN1. Было проведено поверхностное и внутриклеточное окрашивание клеток клеточных линий мышиных NIH3T3 и MFE296 человека. Поверхностное и внутриклеточное связывание IMM20059 наблюдали в пулах обеих клеточных линий. Коммерчески доступное антитело против EPN1, о котором известно, что оно перекрестно реагирует как с мышиным, так и с человеческим EPN1, связывалось аналогично с клеткам NIH3T3 и MFE296. Однако коммерческое антитело не могло взаимодействовать с EPN1 на клеточной поверхности в обоих пулах клеток.
[0027] На Фиг. 16 показаны результаты анализа клеточной пролиферации, демонстрирующие, что варианты EPN1-/- HEK293 пролиферируют медленнее, чем родительские клетки HEK293.
[0028] Фиг.17 представляет собой график, изображающий рост опухоли, наблюдаемый на модели опухоли меланомы B16F0, выращенной на мышах C57Bl/6. Когорты животных получали еженедельно посредством внутрибрюшинной инъекции (IP) контроля изотипа (пунктирная линия, черные кружки), антитела против CTLA4 (пунктирная линия, черный квадрат) или IMM20059 (сплошная линия, черный треугольник) в дозе 10 мг/кг.
Подробное описание
[0029] Описанное в настоящем документе изобретение относится к композициям и способам, связанным с антителами, которые содержат аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 4 или ее части и SEQ ID NO: 8 или ее части. Действительно, антитело по изобретению может включать: аминокислотную последовательность, которая имеет по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью, соответствующей SEQ ID NO: 4 или ее части; аминокислотную последовательность, которая имеет по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью, соответствующий SEQ ID NO: 8 или его части; или их обе.
[0030] Используемый в настоящем описании термин «идентичность последовательностей» относится к сходству между двумя или более последовательностями аминокислот или нуклеиновых кислот. Идентичность последовательностей обычно измеряется с точки зрения процентной идентичности (или сходства, или гомологии); чем выше процент, тем более похожи две последовательности. Помимо содержания аминокислотной последовательности, соответствующей SEQ ID NO: 4 или 8, антитело по изобретению также специфически связывается с EPN1, антигеном, экспрессируемым на поверхности различных клеток карциномы, включая клетки карциномы эпителиального происхождения. Следовательно, описанные в настоящем документе антитела могут быть включены в композиции, которые применимы для способов диагностики или лечения различных типов онкологических заболеваний, характеризующихся опухолевыми клетками, экспрессирующими EPN1.
[0031] Что касается структуры, то «антитело» по изобретению относится к полипептидному лиганду, состоящему, по меньшей мере, из вариабельной области легкой цепи или тяжелой цепи иммуноглобулина, которая специфически связывается с эпитопом антигена. Например, антитело может представлять собой молекулу иммуноглобулина, состоящую из тяжелой и легкой цепей, каждая из которых имеет вариабельную область, соответственно, называемую вариабельной областью тяжелой («VH») и вариабельной областью легкой («VL») цепи. Вместе VH-область и VL-область образуют вариабельный фрагмент «Fv», который отвечает за специфическое связывание антитела с его антигеном.
[0032] Антитело по изобретению может быть интактным иммуноглобулином, или вариантом иммуноглобулина, или частью иммуноглобулина. Встречающийся в природе иммуноглобулин имеет две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, каждая из которых содержит константную область и вариабельную область, и которые связаны между собой дисульфидными связями. Есть два типа легких цепей, которые называются лямбда («λ») и каппа («κ»). Существует пять основных классов тяжелых цепей, также известных как изотипы, которые определяют функциональную активность молекулы антитела: IgM, IgD, IgG, IgA и IgE. Помимо вариабельного домена тяжелая цепь также содержит три константных домена (CH1, CH2, CH3). Константные области Ab могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента.
[0033] Вариабельные области легкой и тяжелой цепей содержат «каркасные» области, перемежающиеся тремя гипервариабельными областями, называемыми областями, определяющими комплементарность («CDR»). CDR несут основную ответственность за связывание с эпитопом антигена. Последовательности каркасных областей различных легких или тяжелых цепей относительно консервативны внутри вида и служат для позиционирования и выравнивания CDR в трехмерном пространстве. Три CDR каждой цепи обычно обозначаются CDR1, CDR2 и CDR3, пронумерованные последовательно, начиная с N-конца, и часто идентифицируются по цепи, в которой расположена конкретная CDR. Соответственно, CDR тяжелой цепи обозначены H-CDR1, H-CDR2 и H-CDR3; аналогично CDR легкой цепи обозначают L-CDR1, L-CDR2 и L-CDR3. Антигенсвязывающий фрагмент, один константный и один вариабельный домен как тяжелой, так и легкой цепи называют Fab-фрагментом. Фрагмент F(ab)'2 содержит два фрагмента Fab и может быть получен путем расщепления молекулы иммуноглобулина ниже ее шарнирной области.
[0034] Аминокислотные последовательности каркасных и комплементарных областей VH и VL антитела по изобретению коррелируют с SEQ ID NO: 4 и 8, соответственно. В частности, на основе системы нумерации базы данных ImMunoGeneTics («IMGT») (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Research, 27, 209-212 (1999)), H-CDR1, HCDR2 и H-CDR3 соответствуют остаткам 26-33 (SEQ ID NO: 9), 51-58 (SEQ ID NO: 10) и 97-113 (SEQ ID NO: 11) из SEQ ID NO: 4. Аналогичные аминокислотные последовательности L-CDR1, L-CDR2 и L-CDR3 антитела по изобретению соответствуют остаткам 27-32 (SEQ ID NO: 12), 50-56 (SEQ ID NO: 13) и 89- 96 (SEQ ID NO: 14) из SEQ ID NO: 8. Антитело по изобретению содержит по меньшей мере одну из вышеуказанных последовательностей CDR; поэтому комбинация CDR антитела может представлять собой, например: (H-CDR1 и L-CDR1); (H-CDR2 и L-CDR2); (H-CDR3 и L-CDR3); (H-CDR1, L-CDR1, H-CDR2 и L-CDR2); (H-CDR1, L-CDR1, H-CDR3 и L-CDR3); (H-CDR2, L-CDR2, H-CDR3 и L-CDR3); или (H-CDR1, L-CDR1, H-CDR2, L-CDR2, H-CDR3 и L-CDR3).
[0035] Антитела по изобретению представляют собой моноклональные антитела, что означает, что антитело продуцируется одной клональной популяцией B-лимфоцитов, клональной популяцией гибридомных клеток или клональной популяцией клеток, которые были трансфецированы генами одного антитела или их частями. Моноклональные антитела получают способами, известными специалистам в данной области, например, путем получения гибридных антителообразующих клеток из слияния миеломных клеток с иммунными лимфоцитами.
[0036] Моноклональные антитела по изобретению также обычно представляют собой гуманизированные моноклональные антитела. Более конкретно, «человеческое» антитело, также называемое «полностью человеческим» антителом, по изобретению, представляет собой антитело, которое включает человеческие каркасные области и CDR из человеческого иммуноглобулина. Например, каркас и CDR антитела происходят из одной и той же исходной аминокислотной последовательности тяжелой цепи человека или легкой цепи человека, или обеих. Альтернативно, каркасные области могут происходить от одного человеческого антитела и быть сконструированы таким образом, чтобы включать CDR из другого человеческого антитела.
[0037] Антитело по изобретению также может быть фрагментом иммуноглобулина. Примеры вариантов иммуноглобулинов, которые считаются антителами по изобретению, включают однодоменные антитела (такие как антитела с доменом VH), фрагменты Fab, фрагменты Fab', фрагменты F(ab)'2, одноцепочечные белки Fv (scFv), и стабилизированные дисульфидом белки Fv («dsFv»). Однодоменное антитело VH представляет собой фрагмент иммуноглобулина, состоящий из вариабельного домена тяжелой цепи. Fab-фрагмент содержит моновалентный антигенсвязывающий фрагмент иммуноглобулина, который может быть получен путем расщепления цельного антитела ферментом папаином с получением интактной легкой цепи и части одной тяжелой цепи. Точно так же Fab'-фрагмент также содержит моновалентный антигенсвязывающий фрагмент иммуноглобулина, который может быть получен путем расщепления цельного антитела ферментом пепсином с последующим восстановлением с получением интактной легкой цепи и части тяжелой цепи. На одну молекулу иммуноглобулина получают два Fab'-фрагмента. Фрагмент (Fab')2 представляет собой димер двух Fab'-фрагментов, который может быть получен обработкой цельного антитела ферментом пепсином без последующего восстановления, так что мономеры Fab' удерживаются вместе двумя дисульфидными связями. Фрагмент Fv представляет собой генетически сконструированный фрагмент, содержащий вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи, экспрессированные в виде двух цепей. Одноцепочечное (sc) антитело, такое как scFv-фрагмент, представляет собой генетически сконструированную молекулу, содержащую VL-область легкой цепи, VH-область тяжелой цепи, связанные подходящим полипептидным линкером в виде генетически слитой одноцепочечной молекулы. Димер одноцепочечного антитела, такого как антитело scFV2, представляет собой димер scFV и может также называться «миниантитело». Вариант dsFvs также содержит VL-область иммуноглобулина и VH-область, но цепи были подвергнуты мутации для введения дисульфидной связь для стабилизации ассоциации цепей.
[0038] Специалист в данной области поймет, что можно получить консервативные варианты антител. Такие консервативные варианты, используемые во фрагментах антител, таких как фрагменты dsFv или фрагменты scFv, будут сохранять критические аминокислотные остатки, необходимые для правильной сборки и стабилизации между областями VH и VL, и будут сохранять характеристики заряда остатков для сохранения низкой pI и низкой токсичности молекул. Аминокислотные замены, такие как по большей мере одна, по большей мере две, по большей мере три, по большей мере четыре или по большей мере пять аминокислотных замен, могут быть выполнены в областях VH и VL для увеличения выхода. Таблицы консервативных аминокислотных замен, содержащие функционально похожие аминокислоты, хорошо известны обычному специалисту в данной области. Следующие шесть групп аминокислот являются примерами аминокислот, которые считаются консервативными заменами друг друга: i) аланин (A), серин (S) и треонин (T); ii) аспарагиновая кислота (D) и глутаминовая кислота (E); iii) аспарагин (N) и глутамин (Q); iv) аргинин (R) и лизин (K); v) изолейцин (I), лейцин (L), метионин (M) и валин (V); и vi) фенилаланин (F), тирозин (Y) и триптофан (W).
[0039] Антитело по изобретению может также включать «меченый» домен CH3 иммуноглобулина для облегчения обнаружения биологического вещества на фоне эндогенных антител. Более конкретно, меченый домен CH3 представляет собой эпитоп гетерогенного антитела, который был включен в одну или более структурных петель AB, EF или CD домена CH3 с происхождением из человеческого IgG. Метки CH3 предпочтительно включены в структурный контекст антитела подкласса IgG1, другие подклассы человеческого IgG, включая IgG2, IgG3 и IgG4, также доступны в соответствии с изобретением. Меченые эпитопом домены CH3, также называемые «каркасами CH3», могут быть включены в любое антитело по изобретению, имеющее константную область тяжелой цепи, обычно в форме Fc-части иммуноглобулина. Примеры меток каркаса CH3 и способы их включения в антитела раскрыты в заявке на патент РСТ № PCT/US19/32780. Антитела, используемые для детектирования меченых эпитопом каркасов CH3, обычно обозначаются в настоящем описании «детекторными антителами». Кроме того, антитело или антигенсвязывающий фрагмент могут содержат каркас CH3, содержащий по меньшей мере одну модификацию аминокислотной последовательности домена CH3 дикого типа, полученную из Fc-области иммуноглобулина.
[0040] Терапевтическая и диагностическая эффективность антитела по изобретению коррелирует с его аффинностью связывания с его антигеном-мишенью. Аффинность связывания можно рассчитать с помощью модификации метода Скэтчарда, описанного Frankel et al., Mol. Immunol., 16: 101-106, 1979. Альтернативно, аффинность связывания можно измерить по скорости диссоциации антитела от его антигена. Для измерения аффинности связывания также можно использовать различные другие методы, включая, например, поверхностный плазмонный резонанс (SPR), конкурентный радиоиммуноанализ, ИФА и проточную цитометрию.
[0041] Антитело, которое «специфически связывается с» антигеном, представляет собой антитело, которое связывается с антигеном с высокой аффинностью и не связывается в значительной степени с другими неродственные антигенами. Высокоаффинное связывание антитела с его антигеном опосредуется связывающим взаимодействием одной или более CDR антитела с эпитопом, также известным как антигенная детерминанта антигена-мишени. Эпитопы представляют собой определенные химические группы или пептидные последовательности в молекуле, которые являются антигенными, что означает, что они способны вызывать специфический иммунный ответ. Эпитоп, который специфически связывается с антителом по изобретению, может, например, содержаться в белке, экспрессируемом клетками одного или типов типов онкологических заболеваний. Обычно антитело проявляет «высокоаффинное связывание», если значение его константы диссоциации («KD») составляет 50 нМ или меньше. Следовательно, антитело по изобретению демонстрирует высокоаффинное связывание, если KD между антителом и эпсином 1 («EPN1») или его частью, которая содержит эпитоп антитела по изобретению, составляет 50 нМ или меньше. Например, антитело по изобретению демонстрирует высокоаффинное связывание с EPN1, если значение KD составляет 40 нМ или меньше, 30 нМ или меньше, 20 нМ или меньше, 10 нМ или меньше, 9 нМ или меньше, 8 нМ или меньше, 7 нМ или меньше, 6 нМ или меньше, 5 нМ или меньше, 4 нМ или меньше, 3 нМ или меньше, 2 нМ или меньше, или 1 нМ или меньше.
[0042] Высокоаффинное связывание антитела по изобретению можно, например, описать в отношении его связывания с клеткой, которая экспрессирует EPN1. Более конкретно, антитело по изобретению демонстрирует высокоаффинное связывания с клетками, экспрессирующими EPN1, если оно демонстрирует значение половины максимальной эффективной концентрации (ЕС50), составляющей 10 нМ или меньше, 9 нМ или меньше, 8 нМ или меньше, 7 нМ или меньше, 6 нМ или меньше, 5 нМ или меньше, 4 нМ или меньше, 3 нМ или меньше, 2 нМ или меньше, или 1 нМ или меньше.
[0043] Терапевтические и диагностические применения антител по изобретению могут включать иммуноконъюгаты. Как описано в настоящем документе, иммуноконъюгат представляет собой химерную молекулу, которая включает эффекторную молекулу, связанную с антителом по изобретению. Как упоминается в настоящем описании, эффекторная молекула представляет собой часть иммуноконъюгата, которая предназначена для оказания желаемого эффекта на клетку, на которую нацелен иммуноконъюгат, или эффекторная молекула может служить для увеличения периода полужизни или биодоступности антитела по изобретению. Общие примеры эффекторных молекул включают терапевтические агенты (такие как токсины и химиотерапевтические лекарственные средства), диагностические агенты (такие как детектируемые маркеры) и молекулы, увеличивающие период полужизни и биодоступность (такие как липиды).
[0044] Эффекторные молекулы могут быть связаны с антителом по изобретению с использованием любого количества способов, известных специалистам в данной области, включая средства ковалентного и нековалентного связывания. Процедура присоединения эффекторной молекулы к антителу может варьироваться в зависимости от химической структуры эффектора. Полипептиды обычно содержат множество функциональных групп, таких как группа карбоновой кислоты (COOH), группа свободного амина (-NH2) и сульфгидрильная (SH) группа, которые доступны для реакции с подходящей функциональной группой на антителе, что приводит к связыванию эффекторной молекулы. Альтернативно, антитело по изобретению можно модифицириовать, чтобы экспонириовать или присоединить дополнительные реакционноспособные функциональные группы. Модификация может включать присоединение любой из ряда известных линкерных молекул. Линкер может быть любой молекулой, используемой для присоединения антитела к эффекторной молекуле. Например, линкер может образовывать ковалентные связи как с антителом, так и с эффекторной молекулой. Подходящие линкеры хорошо известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются ими, углеродные линкеры с прямой или разветвленной цепью, гетероциклические углеродные линкеры или пептидные линкеры. Если эффекторная молекула представляет собой полипептиды, линкеры могут быть присоединены к составляющим аминокислотам через их боковые группы, например, через дисульфидную связь с цистеином, или с альфа-углеродами аминогрупп и карбоксильных групп концевых аминокислот. Рекомбинантная технология может использоваться для превращения двух или более полипептидов, включая линкерные пептиды, в одну непрерывную полипептидную молекулу.
[0045] Терапевтические агенты, которые могут быть конъюгированы с антителом по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, нуклеиновые кислоты, белки, пептиды, аминокислоты или производные, гликопротеины, радиоизотопы, липиды, углеводы, рекомбинантные вирусы или низкомолекулярные лекарственные средства. Терапевтические и диагностические фрагменты нуклеиновых кислот включают антисмысловые нуклеиновые кислоты, модифицированные олигонуклеотиды для ковалентного поперечного сшивания с одинарной или дуплексной ДНК и триплексообразующие олигонуклеотиды.
[0046] В некоторых вариантах осуществления терапевтические агенты могут также быть химиотерапевтическими агентами. Как упоминается в настоящем документе, химиотерапевтический агент представляет собой любой химический агент, включая радиоактивные агенты, с терапевтической полезностью при лечении заболеваний, характеризующихся аномальным ростом клеток. Такие заболевания включают опухоли, новообразования и рак, а также заболевания, характеризующиеся гиперпластическим ростом. Например, иммуноконъюгат по изобретению можно вводить пациенту как часть схемы лечения по меньшей мере одного типа онкологического заболевания или другого гиперпластического расстройства. Химиотерапевтическая молекула может быть непосредственно конъюгирована с антителом по изобретению или может быть включена в связанную систему инкапсуляции, такую как липосома или мицелла, которая содержит терапевтическую композицию, такую как лекарственное средство, нуклеиновую кислоту (такую как антисмысловая нуклеиновая кислота) или другой терапевтический фрагмент, который можно защитить от прямого экспонирования с системой кровообращения. Способы получения липосом, прикрепленных к антителам, хорошо известны специалистам в данной области (см., например, Пат. США № 4957735; и Connor et al., Pharm Ther 28: 341-365, 1985).
[0047] Как указано выше, терапевтические агенты по изобретению также могут быть токсинами. Примеры токсинов, которые могут быть связаны с антителом по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, абрин, рицин, экзотоксин Pseudomonas («РЕ», такой как РЕ35, РЕ37, РЕ38 и РЕ40), дифтерийный токсин («DT»), ботулотоксин, сапорин, рестриктоцин, гелонин, буганин и их модифицированные токсины. Однако в целом токсин в контексте изобретения представляет собой молекулу, токсичную для клетки.
[0048] В некоторых случаях желательно освободить эффекторную молекулу от антитела, когда иммуноконъюгат достигнет своего сайта-мишени. Следовательно, в этих обстоятельствах иммуноконъюгаты будут содержать расщепляемые связи вблизи сайта-мишени. Расщепление линкера для высвобождения эффекторной молекулы из антитела по изобретению может быть вызвано ферментативной активностью или условиями, которым подвергается иммуноконъюгат, либо внутри клетки-мишени, либо поблизости от сайта-мишени. Альтернативно, после специфического связывания своего антигена-мишени антитело по изобретению может быть интернализовано клеткой, экспрессирующей антиген-мишень.
[0049] Терапевтические антитела по изобретению, включая терапевтические иммуноконъюгаты, можно использовать в способах предотвращения, лечения или улучшения состояния при заболевании у пациента. Более конкретно, терапевтические антитела по изобретению можно использовать для предотвращения, лечения или облегчения онкологического заболевания, например рака легких или меланомы. «Предотвращение» заболевания относится к ингибированию полного развития заболевания. «Лечение» относится к терапевтическому вмешательству, которое облегчает признак или симптом заболевания или патологического состояния после того, как оно начало развиваться, например, уменьшение опухолевой нагрузки или уменьшение размера метастазов. «Улучшение» относится к уменьшению количества или тяжести признаков или симптомов заболевания, такого как онкологическое заболевание. Способ предотвращения, лечения или облегчения онкологического заболевания может потребовать введения композиции, содержащей эффективное количество антитела по изобретению, пациенту для ингибирования роста или метастазирования опухоли, включающий выбор пациента с онкологическим заболеванием, при котором экспрессируется антиген-мишень антитела. Введенное антитело контактирует с опухолевыми клетками, другими словами, оно находится в прямой физической ассоциации с опухолевыми клетками, где антитело может связываться со своей мишенью и проводить цитотоксическую терапию.
[0050] «Онкологическое заболевание» относится к широкой группе различных заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом аномальных клеток в организме. Нерегулируемое деление и рост клеток приводит к образованию злокачественных опухолей, которые проникают в соседние ткани, а также могут метастазировать в отдаленные части тела через лимфатическую систему или кровоток. «Злокачественное новообразование» или «опухолевая ткань» может включать опухоль. Примеры онкологических заболеваний, которые можно лечить способами настоящего раскрытия, включают, но не ограничиваются ими, рак легкого, такой как плоскоклеточная карцинома легкого, рак печени, такой как гепатоцеллюлярная карцинома, и рак кожи, такой как меланома. Действительно, способы по настоящему изобретению могут быть использованы для уменьшения размера опухоли или метастазов, или того и другого, опухоли, происходящей, например, из злокачественного новообразования, выбранного из рака легких, печени, кожи, груди, колоректального рака, гастроэзофагеального рака, рака яичников, рака предстательной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, плоскоклеточной карпциномы головы и шеи, рака поджелудочной железы, В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы (NHL), острого миелоидного лейкоза (AML), острого лимфобластного лейкоза (ALL), болезни Ходжкина, или неходжкинской лимфомы (NHL).
[0051] В различных способах по изобретению терапевтически эффективное количество антитела вводят пациенту в количестве, достаточном для ингибирования роста, репликации или метастазирования опухолевых клеток или для ингибирования признака или симптома онкологического заболевания. Подходящие пациенты могут включать пациентов с диагностированным онкологическим заболеванием, при котором опухолевые клетки экспрессируют антиген-мишень антитела по изобретению. Терапевтически эффективное количество антитела по изобретению будет зависеть от тяжести онкологического заболевания и общего состояния здоровья пациента. Терапевтически эффективное количество антитела - это количество, которое обеспечивает либо субъективное облегчение симптома(ов), либо объективно идентифицируемое улучшение, как отмечает клиницист или другой квалифицированный специалист.
[0052] Антитела по изобретению, которые вводят нуждающимся в этом пациентам, приготовлено в виде композиции. Более конкретно, антитела могут быть приготовлены для системного введения или местного введения, такого как внутриопухолевое введение. Например, антитело по изобретению может быть приготовлено для парентерального введения, такого как внутривенное введение. Композиции могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм для введения пациенту. Количество и время введения остаются на усмотрение лечащего врача для достижения желаемого результата.
[0053] Введение антител по изобретению также может сопровождаться введением других противоопухолевых агентов, таких как химиотерапевтический агент, или терапевтического лечения, такого как хирургическая резекция опухоли. Любой подходящий противоопухолевый агент можно вводить в комбинации с описанными в настоящем документе антителами. Примеры противоопухолевых агентов включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические агенты, такие как, например, митотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, агенты против выживания, модификаторы биологического ответа, антигормоны (например, антиандрогены) и антиангиогенные агенты. Другие противоопухолевые методы лечения включают лучевую терапию и другие антитела, которые специфически нацелены на опухолевые клетки.
[0054] Композиции для введения могут включать раствор антитела, растворенного в фармацевтически приемлемом носителе, таком как носитель на основе водного раствора. В общем, природа носителя будет зависеть от конкретного применяемого способа введения. Например, парентеральные составы обычно содержат жидкости для инъекций, которые включают фармацевтически и физиологически приемлемые жидкости, такие как вода, физиологический раствор, сбалансированные солевые растворы, водная декстроза или глицерин в качестве носителя. Для твердых композиций, таких как формы порошка, пилюль, таблеток или капсул, обычные нетоксичные твердые носители могут включать, например, фармацевтические категории маннита, лактозы, крахмала или стеарата магния. В дополнение к биологически нейтральным носителям фармацевтические композиции для введения могут содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, консерванты, буферные агенты pH и тому подобное, например ацетат натрия или монолаурат сорбитана. Вышеупомянутые растворы носителей стерильны и, как правило, не содержат нежелательных веществ, и их можно стерилизовать обычными, хорошо известными методами стерилизации. Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для приближения к физиологическим условиям, такие как регуляторы pH и буферные агенты, а также агенты, регулирующие токсичность, такие как ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция и лактат натрия. Концентрация антитела в этих составах может широко варьироваться и будет выбираться, прежде всего, на основе объемов жидкости, вязкости, массы тела пациента и т. п. в соответствии с конкретным выбранным способом введения и потребностями пациента.
[0055] Варианты введения антитела по изобретению включают, но не ограничиваются этим, введение путем медленной инфузии или путем внутривенного введения или болюса. Перед введением композиция антитела по изобретению может быть предоставлена в лиофилизированной форме и регидратирована в стерильном растворе до желаемой концентрации перед введением. Затем раствор антитела можно добавить в инфузионный пакет, содержащий 0,9% хлорида натрия, USP, и в некоторых случаях ввести в дозировке от 0,5 до 15 мг/кг массы тела. В одном примере введения композиции антител по изобретению вводят более высокую нагрузочную дозу с последующими поддерживающими дозами на более низком уровне. Например, начальная загрузочная доза 4 мг/кг может вливаться в течение примерно 90 минут, а затем еженедельно вводят поддерживающую дозу в течение 4-8 недель по 2 мг/кг в течение 30 минут, если предыдущая доза хорошо переносилась.
[0056] Композиции антител по изобретению также могут представлять собой составами с контролируемым высвобождением. Парентеральные составы с контролируемым высвобождением, например, могут быть изготовлены в виде имплантатов или масляных инъекций. Системы частиц, включая микросферы, микрочастицы, микрокапсулы, нанокапсулы, наносферы и наночастицы, также могут быть использованы для доставки композиций антител по изобретению. Микрокапсулы, как здесь упоминается, содержат антитело по изобретению в качестве центрального компонента ядра. В микросферах антитело по изобретению диспергировано по всей частице. Частицы, микросферы и микрокапсулы размером менее чем примерно 1 мкм обычно называют наночастицами, наносферами и нанокапсулами, соответственно.
[0057] Как описано выше, антитела по изобретению также могут быть полезны для диагностики или мониторинга наличия патологического состояния, такого как онкологическое заболевание, но не ограничиваясь этим. Более конкретно, способы по изобретению полезны для детектирования экспрессии антигенной мишени антитела по изобретению. Детектирование может быть in vitro или in vivo. Для диагностического детектирования in vitro может использоваться любой образец ткани, включая, помимо прочего, ткань из биопсийных, аутопсийных и патологических образцов. Биологические образцы включают срезы тканей, например замороженные срезы, взятые для гистологических целей. Биологические образцы также включают жидкости организма, такие как кровь, сыворотка, плазма, мокрота, спинномозговая жидкость или моча.
[0058] Способ определяет, имеется ли у пациента онкологическое заболевание, путем контактирования образца, такого как биопсия, взятого от пациента, с антителом по изобретению; и детектирование связывания антитела с его антигеном-мишенью, присутствующим в образце. Увеличение связывания антитела с его антигеном-мишенью в образце по сравнению со связыванием антитела в контрольном образце указывает на наличие у пациента онкологического заболевания, например рака легких, такого как плоскоклеточный рак легкого, или гепатоцеллюлярная карцинома, или меланома, или любой другой тип онкологического заболевания, включая различные онкологические заболевания, раскрытые выше, при которых экспрессируются антиген-мишень EPN1 антитела по изобретению. Как правило, контрольный образец представляет собой образец от пациента, не страдающего онкологическим заболеванием.
[0059] Диагностические методы различаются по чувствительности и специфичности. «Чувствительность» диагностического анализа представляет собой процент заболевших индивидуумов, у которых результат теста положительный (процент истинно положительных результатов). «Специфичность» диагностического анализа равна единице минус количество ложноположительных результатов, где частота ложноположительных результатов определяется как доля тех, у кого нет заболевания, но у которых результат теста положительный. Хотя конкретный диагностический метод может не обеспечить окончательной диагностики состояния, его достаточно, если метод дает положительное указание, которое помогает в диагностике. «Прогностический» - это вероятность развития (например, тяжести) патологического состояния, такого как рак печени или метастаз.
[0060] Антитела по изобретению могут быть связаны с детектируемой меткой с образованием иммуноконъюгатов, которые можно использовать в качестве диагностических агентов. Детектируемая метка, упомянутая в настоящем описании, представляет собой соединение или композицию, которые прямо или косвенно конъюгированы с антителом по изобретению с целью облегчения детектирования молекулы, которая коррелирует с наличием заболевания, такой как, например, антиген опухолевых клеток, который является антигенной мишенью антитела по изобретению. Детектируемые метки, пригодные для таких целей, хорошо известны в данной области и включают: радиоактивные изотопы, такие как 35S, 11C, 13N, 15O, 18F, 19F, технеций-99m ("99mTc), 131I, 3H, 14C, 15N, 90Y, 111In и 125I; флуорофоры; хемилюминесцентные агенты; ферментные метки, такие как пероксидаза хрена, бета-галактозидаза, люцифераза, щелочная фосфатаза; биотинильные группы; заранее определенные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером, такие как парные последовательности «лейциновой молнии», сайты связывания для вторичных антител, металлсвязывающие домены, эпитопные метки и магнитные агенты, такие как хелаты гадолиния. Меченое антитело по изобретению также может обозначаться «меченым антителом». Для некоторых антител по изобретению метки прикреплены с помощью спейсеров различной длины для уменьшения потенциальных стерических затруднений.
[0061] Диагностический метод, включающий стадию использования антитела по изобретению, может в некоторых случаях представлять собой иммуноанализ. Хотя детали иммуноанализов могут варьироваться в зависимости от конкретного используемого формата, способ детектирования антигенной мишени антитела по изобретению в биологическом образце обычно включает стадии контактирования биологического образца с антителом, которое специфически реагирует с антигеном, в иммунологически реактивных условиях с образованием иммунного комплекса. Присутствие образовавшегося иммунного комплекса можно детектировать прямо или косвенно. Другими словами, антитело по изобретению может действовать как первичное антитело (1° Ab) в диагностическом методе, а меченое антитело, специфичное для антитела по изобретению, функционирует как антитело 2° Ab. В случае косвенного детектирования иммунного комплекса использование антитела по изобретению для диагностического метода также будет включать использование меченого вторичного антитела (2° Ab) для детектирования связывания первичного антитела - антитела по изобретению - с его антигеном-мишенью. Подходящие детектируемые метки для вторичных антител включают метки, описанные выше, для антител по изобретению, меченных напрямую. 2° Ab, используемое в диагностическом способе по изобретению, также может быть «детекторным антителом», как определено выше, для использования в сочетании с антителом по изобретению, которое содержит метку эпитопа CH3, как описано в Заявка на патент РСТ № PCT/US19/32780.
[0062] Антитела по изобретению также можно использовать для сортировки клеток, активируемых флуоресценцией (FACS). FACS-анализ популяции клеток использует множество цветовых каналов, каналы детектирования малоуглового и тупоуглового светорассеяния и каналы импеданса, среди других более сложных уровней детектирования, для разделения или сортировки клеток (см. Пат. США № 5061620).
[0063] Реагенты, используемые в диагностическом применении антитела по изобретению, как описано выше, могут быть предоставлены в наборе для детектирования антигена-мишени антитела по изобретению в биологическом образце, таком как образец крови или образец ткани. Такой набор можно использовать для подтверждения диагноза онкологического заболевания у пациента. Например, диагностический набор, содержащий антитело по изобретению, можно использовать для выполнения гистологического исследования опухолевых клеток в образце ткани, полученном при биопсии. В более конкретном примере набор может включать антитела по изобретению, которые можно использовать для детектирования клеток рака легкого в ткани или клетках, полученных при выполнении биопсии легкого. В альтернативном конкретном примере набор может включать антитела по изобретению, которые можно использовать для детектирования клеток гепатоцеллюлярной карциномы при биопсии печени. Кроме того, в альтернативном конкретном примере набор может включать антитела по изобретению, которые могут использоваться для детектирования меланомы в ткани или клетках, полученных при выполнении биопсии.
[0064] Наборы для детектирования антигена-мишени антитела по изобретению обычно включают антитело по изобретению в форме моноклонального антитела или его фрагмента, такого как фрагмент scFv, домен VH или Fab. Антитело может быть немеченым или меченым детектируемым маркером, таким как флуоресцентная, радиоактивная или ферментативная метка, как описано выше. Набор также обычно включает инструкции, раскрывающие способы применения антитела по изобретению. Инструкции могут быть написаны в электронной форме, такой как портативный жесткий диск, и материалы также могут быть визуальными, например видеофайлами. Инструкции могут также относиться к веб-сайтам или ссылкам на прикладное программное обеспечение, такое как мобильное устройство или компьютерное «приложение», которое предоставляет инструкции. Набор может также включать дополнительные компоненты для облегчения конкретного применения, для которого предназначен набор. Например, набор может также содержать средства обнаружения метки (такие как ферментные субстраты для ферментативных меток, наборы фильтров для детектирования флуоресцентных меток, соответствующие вторичные метки, такие как вторичное антитело, и т. п.). Буферы и другие реагенты, которые обычно используются в способах использования антител по изобретению для диагностических целей, также могут быть включены в набор по изобретению.
[0065] Антитела по изобретению могут быть получены с помощью различных рекомбинантных систем экспрессии. Другими словами, антитела могут быть получены путем экспрессии последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих их аминокислотные последовательности, в культуре живых клеток. «Выделенное» антитело по изобретению представляет собой антитело, которое было по существу отделено или очищено от других биологических компонентов окружающей среды, таких как клетка, белки и органеллы. Например, антитело может быть выделено, если оно очищено до степени: i) более чем 95%, 96%, 97%, 98% или 99% по массе белка, как определено методом Лоури, и, альтернативно, до более чем 99% по массе; ii) до степени, достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности с использованием секвенатора с вращающимся стаканом; iii) до гомогенности с помощью SDS-PAGE в восстанавливающих или не восстанавливающих условиях с использованием окрашивания кумасси синим или серебром. Выделенное антитело также может быть антителом по изобретению, которое находится in situ в рекомбинантных клетках, поскольку по меньшей мере один компонент естественного окружения антитела не будет присутствовать. Обычно, однако, выделенное антитело будет получено с помощью по меньшей мере одной стадии очистки.
[0066] Для экспрессии антитела по изобретению можно использовать различные векторные системы экспрессии в хозяине путем трансформации или трансфекции клеток соответствующими нуклеотидными кодирующими последовательностями антитела по изобретению. Примеры экспрессирующих клеток-хозяев включают, но не ограничиваются ими: бактерии, такие как E.coli и B. Subtilis, которые можно трансфецировать кодирующими последовательностями антител, содержащимися в рекомбинантной ДНК бактериофага, плазмидной ДНК или экспрессирующих векторах космидной ДНК; Дрожжи, такие как Saccharomyces и Pichia, трансформированные рекомбинантными экспрессирующими векторами дрожжей, содержащими кодирующие последовательности антитела; Системы клеток насекомых, инфицированные экспрессирующими векторами рекомбинантных вирусов, такими как бакуловины, содержащие последовательности, кодирующие антитела; Системы растительных клеток, инфицированные рекомбинантными экспрессирующими вирусными векторами, такими как вирус мозаики цветной капусты («CaMV») или вирус табачной мозаики («TMV»), содержащие последовательности, кодирующие антитела; и клеточные системы млекопитающих, такие как, но не ограничиваясь ими, COS, клетки яичника китайского хомяка («СНО»), ExpiCHO, клетки почек новорожденного хомяка («ВНК»), HEK293, Expi293, 3T3, клетки NSO, несущие рекомбинантные экспрессионные конструкции, содержащие промоторы, происходящие из генома клеток млекопитающих, такие как промотор металлотионеина или промотор фактора элонгации I альфа, или из вирусов млекопитающих, такие как поздний промотор аденовируса и промотор 7.5K вируса осповакцины. Например, клетки млекопитающих, такие как эмбриональные клетки почки человека 293 (HEK293) или их производные, такие как Expi293, в сочетании с вектором с двойным промотором, который включает промоторы фактора элонгации 1 альфа мыши и крысы для экспрессии фрагментов тяжелой и легкой цепей, соответственно, представляет собой эффективную систему экспрессии антител по изобретению, которую можно преимущественно выбрать в зависимости от применения, предназначенного для экспрессируемой молекулы антитела.
[0067] Когда необходимо получить большое количество антитела по изобретению для получения фармацевтической композиции антитела, могут быть желательны векторы, которые управляют экспрессией на высоком уровне легко очищаемых продуктов слияния белков. Такие векторы включают, но не ограничиваются ими: вектор pUR278 (Ruther et al. EMBO J. 2: 1791 (1983)), в котором последовательность, кодирующая антитело, может быть лигирована индивидуально в вектор в рамке с кодирующей областью lac Z, так что образуется слитый белок; вектор plN (Inouye & Inouye, Nucleic Acids Res. 13: 3101-3109 (1985), и Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem. 24: 5503-5509 (1989)); векторы pGEX для слияния антител по изобретению с глутатион-S-трансферазой («GST»). Слитый белок GST и антитела по изобретению и полипептидной метки является растворимым и может быть легко очищен от лизированных клеток путем адсорбции и связывания с матриксными гранулами глутатион-агарозы с последующей элюцией в присутствии свободного глутатиона. Векторы pGEX, напротив, предназначены для включения сайтов расщепления протеазой тромбина или фактора Ха, так что клонированный продукт целевого гена - антитела по изобретению - может высвобождаться от фрагмента GST.
[0068] Также может быть выбрана система экспрессирующих клеток-хозяев, которая модулирует экспрессию встроенной последовательности (последовательностей), кодирующих антитело по изобретению, или модифицирует и процессирует продукт гена, как необходимо. Например, модификации, включая гликозилирование и процессинг, такие как расщепление белковых продуктов, могут быть важны для функции белка. Действительно, разные клетки-хозяева обладают характерными и специфическими механизмами посттрансляционного процессинга и модификации белков и генных продуктов. С этой целью можно использовать эукариотические клетки-хозяева, которые обладают подходящим клеточным механизмом для правильного процессинга первичного транскрипта, а также гликозилирования и фосфорилирования генного продукта по изобретению.
[0069] Вектор, используемый для получения антитела по изобретению, включает молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую по меньшей мере часть этого конкретного антитела. Например, такая последовательность нуклеиновой кислоты может содержать последовательность ДНК, соответствующую SEQ ID NO: 3, или ее части. Таким образом, первая нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере часть антитела по изобретению, которая функционально связана со второй последовательностью нуклеиновой кислоты, которая находится в функциональной связи с первой последовательностью нуклеиновой кислоты, такой как промотор, представляет собой нуклеиновую кислоту по изобретению. Функциональная связь существует, если связанная промоторная последовательность влияет на транскрипцию или экспрессию кодирующей последовательности. Обычно функционально связанные последовательности ДНК являются смежными и могут также присоединяться к двум или более областям, кодирующим белок, в одной и той же рамке считывания.
[0070] Когда нуклеиновая кислота, содержащая последовательность ДНК по настоящему изобретению, по существу отделена или очищена от других биологических компонентов в окружающей среде, таких как клетка, другие хромосомные и внехромосомные ДНК и РНК, белки и органеллы, ее можно рассматривать как «выделенную нуклеиновую кислоту» по изобретению. Например, нуклеиновая кислота, очищенная стандартными методами очистки, представляет собой выделенную нуклеиновую кислоту.
[0071] Нуклеиновые кислоты по изобретению также включают вырожденные варианты нуклеотидов, кодирующих антитело по изобретению. Более конкретно, «вырожденный вариант» относится к полинуклеотиду, который кодирует антитело по изобретению, но является вырожденным в результате генетического кода. В соответствии с изобретением включены все вырожденные нуклеотидные последовательности, если аминокислотная последовательность кодируемого антитела специфически связывается с антигенной мишенью антитела по изобретению.
Примеры
[0072] В следующих примерах описано выделение и характеристика антитела IMM20059, которое связывается с EPN1.
[0073] Пример 1. Выделение гибридомы человека, продуцирующей антитело, которое связывается с поверхностью интактных опухолевых клеток человека. На Фиг. 1 показано детектирование антител, продуцируемых клетками гибридомы PR045-2H11, которые были получены путем слияния человеческих В-клеток, выделенных из лимфатического узла пациента с раком головы и шеи, с линией клеток-партнеров слияния B5-6T. Слияние человеческих В-клеток с В5-6Т-клетками осуществляли методом электрослияния, по существу, как описано в патенте США № 8999707 («Способ получения гибридных клеток, которые экспрессируют полезные антитела»). После слияния гиридомы высевали на чашки и оставляли для роста в течение примерно двух недель. Кондиционированные среды из IgG-положительных гибридом затем собирали и проверяли на способность антител связываться с поверхностью линий опухолевых клеток. Связывание продуцируемых PR045-2H11 Ab с пулами живых, интактных линий опухолевых клеток детектировали с помощью меченых флуорофором козьих вторичных антител против IgG человека в комбинации с системой визуализации LI-COR Odyssey™ Sa, сконфигурированной для 96-луночных планшетов. Перед скринингом опухолевые клетки смешивали в равных пропорциях, аликвоты пулов помещали в 96-луночные планшеты и оставляли для прикрепления на 24-48 часов. Супернатанты гибридом разбавляли средой, содержащей азид натрия, до конечной концентрации 0,1%. Для оценки активности в скрининговом анализе использовали три различных положительных контроля: 1) смесь антител против базигина, против EGFR и против ERBB2 (BCH) в равных соотношениях помещали в 3-точечные серийные разведения 1:5, начиная с концентрации 100 нг/мл каждая; 2) двухточечное титрование смеси mAb против CEA и против интегрина, содержащей 100 нг/мл или 20 нг/мл каждого антитела; и 3) одна концентрация mAb против CD29 (500 нг/мл). Одно вторичное антитело использовали в качестве отрицательного контроля. Комбинация контролей обеспечила диапазон абсолютных интенсивностей сигнала как для пулов клеточных линий, так и для диапазона детектирования прибора LI-COR. Сигналы детектирования для PR045-2H11 показали увеличение сигнала на 177% по сравнению с исходным положительным контролем. Все лунки, содержащие гибридомы, которые показали, по меньшей мере, 15% увеличение сигнала по сравнению с исходным положительным контролем, представлены на Фигуре 2.
[0074] Пример 2. Гибридома PR045-2H11 продуцирует IgG с вариабельными доменами IGHV3/IGK. Нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные домены тяжелой цепи (VH) и вариабельные домены легкой цепи (VL) антител, продуцируемых PR045-2H11, были получены с помощью RT-PCR-амплификации РНК, выделенной из клеток гибридомы PR045-2H11, и полученную кДНК антитела подвергали реакциям секвенирования. SEQ ID NO: 1 соответствует VH, а SEQ ID NO: 5 соответствует VL Ab, продуцируемых PR045-2H11. Используемая в настоящем описании стратегия ПЦР не была разработана для амплификации областей, соответствующих самой крайней 5’-части каркаса 1 вариабельных доменов. Назначение генов тяжелой цепи V Ig (IGHV) и локуса каппа иммуноглобулина (IGKL) было предсказано на основе гомологии с известными последовательностями генов зародышевой линии и использовано в качестве суррогатов для истинных 5’-концов последовательностей VH и VL.
[0075] Кодирующая область доменов VH и VL имеет признаки соматической гипермутации, отличаясь от последовательностей зародышевой линии на 15 и 14 нуклеотидов, соответственно. Полноразмерный фрагмент экспрессии PR045-2H11 VH (SEQ ID NO: 3) был создан с использованием последовательности зародышевой линии, соответствующей 5'-концу каркаса 1 IGHV3-48*02. Полноразмерный фрагмент экспрессии PR045-2H11 VL (SEQ ID NO: 7) был получен с использованием последовательности зародышевой линии, соответствующей 5’-концу каркаса 1 IGKV3-11*01. Фрагменты, соответствующие доменам SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 7, были синтезированы с дополнительными 5’- и 3’-удлинениями для облегчения клонирования по Гибсону в экспрессирующий вектор IgG1 с двойным промотором. Фрагменты, соответствующие доменам SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 7, были синтезированы с дополнительными 5’- и 3’-удлинениями для облегчения клонирования по Гибсону в экспрессирующий вектор IgG1 с двойным промотором. Точно так же фрагменты ДНК, кодирующие VH (SEQ ID NO: 4) и VL (SEQ ID NO: 8) PR045-2H11, были клонированы в двухвекторную систему экспрессии IgG1 человека. Полноразмерные аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей, кодируемые обеими векторными системами, соответствуют SEQ ID NO 15 и SEQ ID NO: 16, соответственно.
[0076] Пример 3: IMM20059, рекомбинантная форма Ab PR045-2H11, связывается с поверхностью линий опухолевых клеток. Полноразмерное антитело IgG1, содержащее VH- и VL-домены PR045-2H11 Ab, экспрессировали рекомбинантно путем транзиторной трансфекции в клеточные линии млекопитающих, такие как клетки яичника китайского хомяка (CHO) и эмбриональные клетки почки человека (HEK), или производные этих клеточных линий, используя стандартные условия. Рекомбинантное антитело, обозначенное как IMM20059, очищали из кондиционированной среды с помощью аффинной хроматографии, заменяли буфер на PBS и анализировали на активность проточной цитометрией. IMM20059 проявлял связывающую активность, соответствующую исходному антителу, продуцируемому гибридомой PR045-2H11. IMM20059 в разной степени связывается с поверхностями клеток, включенных в панель человеческих опухолевых клеток, иммортализованных нормальных человеческих клеточных линий и опухолевых мышиных клеточных линий мыши (Таблица 1). Как изображено на Фиг. 3 и 4, IMM20059 демонстрирует насыщающееся связывание с поверхностью клеток клеточных линий аденокарциномы легкого A549 и гепатоцеллюлярной карциномы Huh7, соответственно, при анализе с помощью проточной цитометрии. IMM20059 связывается с A549 и Huh7 с EC50 0,9 и 1,3 мкг/мл, соответственно. Эти значения соответствуют значениям EC50 в диапазоне 6-9 нМ.
Таблица 1: Связывание IMM20059 с различными клеточными линиями
Опухолевая клеточная линия человека | MFI | STD | Нормальная клеточная линия человека | MFI | STD | Опухолевая клеточная линия мыши | MFI | STD |
OE21 | 46 | 27 | MRC5 | 9 | N/A | 4T1 | 8 | 0 |
HepG2 | 39 | 47 | CCD841con | 8 | N/A | EMT6 | 6 | 3 |
H460 | 30 | 5 | HEK293 | 5 | N/A | CT-26 | 6 | 4 |
Huh7 | 26 | 9 | BJ | 3 | N/A | B16F0 | 5 | 2 |
P29 Clone1 | 21 | N/A | ||||||
H1735 | 21 | 6 | ||||||
22Rv1 | 20 | 4 | ||||||
WM1366 | 17 | 2 | ||||||
MFE296 | 17 | 10 | ||||||
OVCAR3 | 16 | N/A | ||||||
H660 | 16 | 2 | ||||||
SKMEL28 | 15 | 1 | ||||||
769p | 14 | 11 | ||||||
A431 | 14 | 10 | ||||||
SW480 | 13 | 6 | ||||||
CAL27 | 13 | 13 | ||||||
RT4 | 12 | N/A | ||||||
DMS114 | 12 | 11 | ||||||
LNCAP | 11 | 1 | ||||||
ES2 | 9 | 6 | ||||||
CAOV3 | 8 | N/A | ||||||
A549 | 8 | 4 | ||||||
TOV112D | 7 | 4 | ||||||
786o | 7 | N/A | ||||||
ACHN | 7 | N/A | ||||||
PC3 | 7 | 1 | ||||||
FLO1 | 6 | 2 | ||||||
HT29 | 6 | 6 | ||||||
Calu6 | 6 | 3 | ||||||
T47D | 5 | 2 | ||||||
OE19 | 5 | 3 | ||||||
NTERA | 5 | N/A | ||||||
HCT116 | 5 | 2 | ||||||
SCC15 | 5 | N/A | ||||||
A375 | 5 | 3 | ||||||
FADU | 5 | 3 | ||||||
DU145 | 4 | 0 | ||||||
MDAMB231 | 4 | N/A | ||||||
N87 | 4 | N/A | ||||||
WM3211 | 3 | N/A | ||||||
HeLa | 3 | 1 | ||||||
PSN1 | 3 | N/A | ||||||
HT1197 | 3 | N/A | ||||||
H522 | 3 | 2 | ||||||
MCF7 | 2 | N/A | ||||||
HCT15 | 2 | N/A |
MFI=средний показатель флуоресценции выше контроля изотипа; STD=стандартное отклонение; N/A=не выполнялось достаточное количество раз, чтобы получить STD
[0077] Пример 4. IMM20059 связывается с EPN1. Эксперименты по иммунопреципитации, проведенные для идентификации антигена-мишени, связанного с IMM20059, последовательно идентифицировали полосу белка приблизительно 65 кДа (Фиг. 5). Масс-спектрометрический анализ полосы иммунопреципитации идентифицировал белок как EPN1. Способность IMM20059 связываться с EPN1 была подтверждена в серии анализов in vitro. Как показано на Фигуре 6, IMM20059 селективно, дозозависимым образом, связывается с рекомбинантным EPN1 по сравнению с его гомологом EPN2.
[0078] Затем IMM20059 подвергали скринингу с использованием анализа перекрестной реактивности антител с высокой специфичностью на микрочипе CDI Human Proteome (HuProt). В этом анализе белки, соответствующие примерно 80% протеома человека, наносили в нативном формате на микрочип и использовали для исследования специфичности IMM20059. Более конкретно, IMM20059 (1 мкг/мл) инкубировали в течение ночи при 4°C против нативного CDI HuProt чипа с EPN1 (Origene, номер по каталогу TP307099), добавленным к чипу в качестве дополнительного контроля. Микропланшеты промывали, и связывание IMM20059 было обнаружено с помощью вторичного антитела против H+L, конъюгированного с Alexa-647. Неспецифические сигналы, связанные с вторичным антителом, исключались из любого анализа. Селективное связывание с белками-мишенями анализировали по комбинации общей интенсивности сигнала, Z-балла для определения воспроизводимости связывания с репликами на каждом планшете и S-балла для определения разницы в селективности по сравнению с возможными мишенями. S-балл > 3 между лучшим вариантом и занимающим второе место считается показателем специфичности для лучшего варианта.
[0079] Как показано в Таблице 2. IMM20059 связывался как с EPN1, обычно находящемуся на чипе, так и с добавленным контрольным EPN1, как два из шести лучших вариантов на чипе. Интенсивность сигнала превышала максимальный порог для каждого из этих шести белков, предполагая возможность некоторой перекрестной реактивности с альтернативными белками. IMM20059 показал селективность к EPN1 по сравнению с EPN3 в анализе High-Spec. EPN3 присутствует на белковом чипе, но не проявляет селективного связывания.
Таблица 2. Связывание IMM20065 с протеомом человека в формате белкового микрочипа
CDI Нативный чип | ||||
Ранг | Белок | Z-балл | S-балл | F635 |
1 | EPN1 | 50,022 | 0 | 65535 |
2 | EPN1 | 50,022 | 0 | 65535 |
3 | SF3B4 | 50,022 | 0 | 65535 |
4 | RALGDS | 50,022 | 0 | 65535 |
5 | MAPK7 | 50,022 | 0 | 65535 |
6 | C4orf19 | 50,022 | 12,593 | 65535 |
7 | WIPF1 | 37,429 | 9,67 | 49060 |
8 | SH3BP1 | 27,759 | 6,119 | 36409 |
9 | RBM12 | 21,64 | 2,134 | 28404 |
10 | DBN1 | 19,506 | 0,708 | 25611 |
[0080] Основанное на CRISPR нарушение гена EPN1 в клетках HEK293 лишает IMM20059 способности связываться с этими клетками. Анализ на основе проточной цитометрии фиксированных и пермеабилизованных родительских клеток и EPN1 -/- клеток проводили с IMM20059 и коммерчески доступным антителом против EPN1. Оба антитела демонстрируют эквивалентный уровень связывания с родительскими клетками HEK293, которое теряется в клоне EPN1 -/- (Фиг. 7). Остаточное связывание с клоном EPN1 -/- как коммерческими mAb против EPN1, так и IMM20059 предполагает, что либо клон на самом деле представляет собой смешанную популяцию, которая включает клетки, экспрессирующие EPN1, либо эти два антитела в одинаковой степени перекрестно реактивны с белком-мишенью, отличным от EPN1.
[0081] IMM20059 и коммерчески доступные мышиные антитела против huEPN1 использовали в качестве первичных антител для визуализации локализации EPN1 в клетках клеточной линии рака легкого человека H460. В соответствии с известной мембранной локализацией EPN1 оба антитела демонстрировали окрашивание мембраны при визуализации с помощью иммунофлуоресценции с использованием меченных флуорофором вторичных антител с соответствующей видоспецифичностью для детектирования связанных первичных антител (Фиг. 7 и 8).
[0082] Силу взаимодействия с рекомбинантным EPN1 дополнительно определяли поверхностным плазмонным резонансом на BIAcore2000 при 25°C в стандартном рабочем буфере (10 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, 0,005% Tween-20, 0,2 мг/мл BSA, pH 7,4). Поверхности Протеина А регенерировали между циклами связывания с помощью 150 мМ фосфорной кислоты. IMM20059 или контроль изотипа были захвачены на сенсорной поверхности CM5/Протеин A для генерации поверхности связывания и контроля; IMM20059 был захвачен примерно при 200 и 450 RU, контроль изотипа был захвачен с плотностью примерно 600 RU. Связывание рекомбинантного EPN1 с каждой из трех поверхностей тестировали в трех экземплярах, используя серию трехкратных разведений, начиная с 33,3 нМ в качестве самой большой концентрации. Связывание EPN1 наблюдали как с поверхностью IMM20059 с высокой (450 RU), так и с низкой (200 RU) плотностью. Никакого связывания с контрольной поверхностью изотипа не наблюдалось в этих условиях при любой тестируемой концентрации. Данные двойного вычитания, полученные из связывания, измеренного с поверхностью 450 RU IMM20059, соответствовали модели связывания 1:1. Как показано в Таблице 3, IMM20059 продемонстрировал воспроизводимое связывание с EPN1 со средней KD 950 +/- 10 пМ.
Таблица 3 Параметры связывания, определенные для IMM20059/EPN1 при 25°C
Тест | k a (M -1 с -1 ) | k d (с -1 ) | K D (пM) |
1 | 7,3(2)e5 | 7,05(7)e-1 | 960(20) |
2 | 7,87(7)e5 | 7,36(7)e-4 | 940(10) |
3 | 7,6(1)e5 | 7,21(8)e-4 | 950(10) |
Среднее | 7,6[3]e5 | 7,2[2]e-4 | 950[10] |
Цифры в скобках - это ошибки в последних знаках для соответствий, определенных в отдельных тестах. Цифры в квадратных скобках - экспериментальные ошибки, определенные в трех тестах. |
[0083] В соответствии с данными о связывании дотблотинга, анализ SPR продемонстрировал, что IMM20059 избирательно связывается с EPN1 по сравнению с EPN2. IMM20059 был захвачен с четырьмя различными поверхностными плотностями (500, 1000, 2600 и 2800 RU) на сенсорном чипе CM5/Протеин A с использованием 10 мМ HEPES, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 0,005% Tween-20, 0,2 мг/мл BSA в качестве рабочего буфера. EPN1 (Origene Cat # TP307099) или EPN2 (Origene Cat # TP310899) разбавляли в рабочем буфере как до 200 нМ, так и до 20 нМ и анализировали на способность связываться с иммобилизованным IMM20059 при 25°C. Во всех этих условиях IMM20059 прочно связывался с EPN1 (Таблица 3), но не демонстрировал никакого связывания с EPN2. Однако, как подробно описано в Таблице 4, наблюдаемые скорости диссоциации для связывания с EPN1 зависели от поверхностной плотности IMM20059, причем скорость диссоциации на поверхности 500RU была в 2,4 раза выше, чем скорость диссоциации, измеренная на поверхности с плотностью 2800 RU. Эти данные предполагают возможность того, что EPN1 может быть мультимеризующимся либо в растворе, либо при связывании с поверхностью чипа, что может вызывать эффект авидности к связывающему взаимодействию и изменять кажущуюся KD взаимодействия.
Таблица 4 Связывание EPN1 с различной поверхностной плотностью IMM20059
Плотность (RU) | k a (M -1 с -1 ) | k d (с -1 ) | K D (пM) |
2800 | 2,93(2)e5 | 2,43(5)e-4 | 827(2) |
2600 | 2,54(3)e5 | 2,67(8)e-4 | 1050(3) |
1000 | 2,98(3)e5 | 4,54(8)e-4 | 1521(3) |
500 | 2,44(4)e5 | 5,87(1)e-4 | 2404(5) |
Цифры в скобках - это ошибки в последних знаках для соответствий, определенных в отдельных тестах. |
[0084] Связывание EPN1 с IMM20059 оценивали, когда антитело захватывали в стандартном рабочем буфере на поверхность сенсорного чипа C1/Протеин A при плотности приблизительно 50 RU. Предполагается, что комбинация карбоксиметилированной, свободной от матрикса поверхности чипа C1 и низкой плотности IMM20059 ограничит активное связывание. Серия трехкратных разведений EPN1 до 200 нМ в рабочем буфере пропускалась по поверхности при 25°C, и было показано, что он связывается с поверхностью IMM20059 с сопоставимой скоростью ассоциации (Таблица 5). Однако наблюдаемая скорость диссоциации была примерно на порядок выше в этих условиях, что приводило к примерно 10-кратному снижению измеренной собственной аффинности связывания.
Таблица 5. Параметры связывания, определенные для IMM20059/EPN1 при 25°C на чипе C1/Протеин A
антиген | k a (M -1 с -1 ) | k d (с -1 ) | K D (нM) |
EPN1 | 2,99(8)e5 | 3,03(1)e-3 | 10,1(3) |
Цифры в скобках - это ошибки в последних знаках для соответствий, определенных в отдельных тестах. |
[0085] Пример 5. IMM20059 связывается с остатками внутри высококонсервативной области EPN1. Эксперименты по перекрестному связыванию были проведены для определения с высоким разрешением эпитопа на EPN1, который связывается IMM20059. Слитый белок GST-EPN1 (NovusBiologicals, № по каталогу H00029924-P01; SEQ ID NO: 17) служил в качестве антигена-мишени для экспериментов по перекрестному связыванию. Белковый комплекс IMM20059/EPN1 был сформирован, инкубирован с дейтерированными сшивающими агентами и подвергнут мультиферментативному расщеплению трипсином, химотрипсином, ASP-N, эластазой и термолизином. После обогащения перекрестно связанными пептидами образцы анализировали масс-спектрометрией высокого разрешения (nLC-LTQ-Orbitrap MS), а полученные данные анализировали с использованием программного обеспечения XQuest и Stavrox.
[0086] Анализ MS/MS nLC-orbitrap обнаружил восемь перекрестно связанных пептидов между EPN1 и IMM20059 (Таблица 6). Взаимодействия картируются на двух областях домена N-концевой гомологии эпсина («ENTH») EPN1, причем перекрестные связи были идентифицированы в аминокислотных положениях 101, 111, 124, 135 и 141 SEQ ID NO: 18. Физическое расположение этих перекрестных связей в домене ENTH моделировали в кристаллической структуре домена EPN1 ENTH крысы (RCSB PDB: 1EDU). EPN1 человека на 100% идентичен по домену ENTH и более чем на 96% в целом идентичен EPN1 крысы и мыши (Фиг. 13). Как изображено на Фигуре 10, остатки, идентифицированные как перекрестно связывающиеся с EPN1, находятся на одной стороне домена ENTH в физической близости друг к другу.
[0087] В отличие от идентичности, наблюдаемой в EPN1 между видами, человеческий EPN1 только на 56,7% и 49,6% идентичен человеческому EPN2 и EPN3, соответственно (Фиг. 14). Как показано на Фиг. 11 и 12, ряд аминокислотных различий картирован на интерфейсе, идентифицированном как связывающийся с IMM20059. Эти различия служат обоснованием селективности IMM20059 для EPN1 по сравнению с EPN2 или EPN3.
Таблица 6. Перекрестно связанные пептиды, идентифицированные между IMM20059 и EPN1
Последовательности связанных пептидов | Фермент для расщепления | IMM20059 пептиды | EPN1 пептиды | ||
Аминокислоты | Вариабельный домен | CDR | |||
GLEWVSYISSNSTTIYYADSVKGRFTISR (SEQ ID NO: 19)- ENMYAVQTLK(SEQ ID NO: 26) |
Трипсин | 44-72 | HC | H2 | 98-107 |
YNWLTFGGGTK (SEQ ID NO: 20)- DFQYVDR(SEQ ID NO: 27) |
Трипсин | 92-102 | LC | L3 | 108-114 |
GLEWVSYISSNSTTIYYADSVKGR (SEQ ID NO: 21)- DFQYVDRDGK(SEQ ID NO: 28) |
Трипсин | 44-67 | HC | H2 | 108-117 |
ATGIPAR (SEQ ID NO: 22)-DGKDQGVNVREK(SEQ ID NO: 29) | Трипсин | 55-61 | LC | L2 | 115-126 |
LSCAASGFTFSIHSLNWVR (SEQ ID NO: 23)-DQGVNVREK(SEQ ID NO: 30) | Трипсин | 20-38 | HC | H1 | 118-126 |
ATLSCR (SEQ ID NO: 24)- AKQLVALLRDEDR(SEQ ID NO: 31) |
Трипсин | 19-24 | LC | L1 | 127-139 |
SIHSLNW (SEQ ID NO: 25)-RDEDRLREERAHALKTKEKL(SEQ ID NO: 32) | Химотрипсин | 30-36 | HC | H1 | 135-154 |
Подчеркнутые пептидные последовательности в каждом комплексе соответствуют последовательности, полученной из IMM20059. Пептиды, соответствующие SEQ ID NO: 21 и 28, были идентифицированы через два отдельных перекрестно связанных вида. Нумерация аминокислот дана относительно SEQ ID NO: 16, 18 и 20.
[0088] Идентичность аминокислот EPN1 мыши и человека в пределах сайта связывания IMM20059 позволяет предположить, что IMM20059 может связываться с EPN1 мыши. Этот прогноз согласуется со связыванием на основе проточной цитометрии, наблюдаемым против линий опухолевых клеток мыши (Таблица 1). Фиг.15 демонстрирует, что поверхностный пул EPN1 как на клетках клеточной линии человека MFE296, так и на клетках клеточной линии мыши NIH/3T3 представляет собой долю от общего клеточного EPN1. Клетки либо окрашивали как живые клетки, чтобы идентифицировать поверхностный EPN1, либо пермеабилизировали для идентификации как поверхностных, так и внутриклеточных пулов. IMM20059 и коммерчески доступное моноклональное антитело против EPN1 (клон C-11) демонстрировали сходные паттерны окрашивания.
[0089] Пример 6. Потеря активности EPN1 ингибирует рост клеток. Множественные клоны, содержащие нокауты гена EPN1 на основе CRISPR, анализировали в анализах пролиферации клеток. Как показано на Фиг. 16, все клоны продемонстрировали статистически значимое снижение скорости роста клеток по сравнению с родительскими клетками HEK293. Это подтверждает гипотезу о том, что нарушение функции EPN1, потенциально с подходом на основе антител, может замедлить рост опухолевых клеток.
[0090] Пример 7. IMM20059 замедляет рост опухоли в сингенной модели меланомы. Модель меланомы B16F0, выращенная в виде сингенной опухоли на мышах C57Bl/6, использовалась для оценки влияния IMM20059 на рост опухоли. Мышей, несущих привитые опухоли B16F10 (n>8/на когорту), обрабатывали еженедельной внутрибрюшинной инъекцией IMM20059 в дозе 10 мг/кг и рассчитывали средний объем опухоли с помощью штангенциркуля. Как показано на Фиг. 17, рост опухолей, обработанных IMM20059, был значительно замедлен по сравнению с ростом опухолей, обработанных носителем. Антитело, нацеленное на CTLA4, клинически значимую контрольную точку иммуноонкологии, которая, как известно, умеренно ингибирует рост опухолей B16F10, использовали в качестве положительного контроля в этом эксперименте.
Список последовательностей
SEQ ID NO: 1- VH PR045-2H11, нуклеотидная последовательность
gactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtatccatagcctgaattgggtccgccaggctccagggaagggactggagtgggtttcgtatattagtagtaacagtacTACCATATATTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGGACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTCAGAGACGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGACtactactgtactggtggtacctgcttctttcttcctgacctctggggccggggagccctggtcaccgtctcctcagcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcgc
SEQ ID NO: 2- VH PR045-2H11, аминокислотная последовательность
LSCAASGFTFSIHSLNWVRQAPGKGLEWVSYISSNSTTIYYADSVKGRFTISRDNAKDSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARDYYCTGGTCFFLPDLWGRGALVTVSSASTKKGPSVFPLA
SEQ ID NO: 3- VH PR045-2H11, нуклеотидная последовательность фрагмента экспрессии
acaggcgcgcactccgaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtatccatagcctgaattgggtccgccaggctccagggaagggactggagtgggtttcgtatattagtagtaacagtacTACCATATATTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGGACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTCAGAGACGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGACtactactgtactggtggtacctgcttctttcttcctgacctctggggccggggagccctggtcaccgtctcctcagcctccaccaagggcccatc
SEQ ID NO: 4 - VH PR045-2H11, аминокислотная последовательность фрагмента экспрессии
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIHSLNWVRQAPGKGLEWVSYISSNSTTIYYADSVKGRFTISRDNAKDSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARDYYCTGGTCFFLPDLWGRGALVTVSSASTKGPSVFPL
SEQ ID NO: 5- VLPR045-2H11, нуклеотидная последовательность
aagagccaccctctcctgcagggccagtcagaatatcagcaacttcttagcctggtaCCAACACAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCATCAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCAGTCTCACCATCAGCAGCCTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGCGTTACAACTGGCTCACTTTCGgcggagggaccaaggtagagatcaaacgaactgtggctgcaccatctgtcttcatct
SEQ ID NO: 6- VL PR045-2H11, аминокислотная последовательность
RATLSCRASQNISNFLAWYQHKPGQAPRLLIYDASIRATGIPARFSGSGSGTDFSLTISSLEPEDFAVYFCQQRYNWLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFI
SEQ ID NO: 7- VL PR045-2H11, нуклеотидная последовательность фрагмента экспрессии
tcagatacctccggagaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagaatatcagcaacttcttagcctggtaCCAACACAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCATCAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCAGTCTCACCATCAGCAGCCTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGCGTTACAACTGGCTCACTTTCGgcggagggaccaaggtagagatcaaacgaactgtggctg
SEQ ID NO: 8 - VL PR045-2H11, аминокислотная последовательность фрагмента экспрессии
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQNISNFLAWYQHKPGQAPRLLIYDASIRATGIPARFSGSGSGTDFSLTISSLEPEDFAVYFCQQRYNWLTFGGGTKVEIKRTVA
SEQ ID NO: 9 - H-CDR1
SIHSLN
SEQ ID NO: 10 - H-CDR2
YISSNSTTIYYADSVKG
SEQ ID NO: 11 - H-CDR3
DYYCTGGTCFFLPDL
SEQ ID NO: 12 - L-CDR1
RASQNISNFLA
SEQ ID NO: 13 - L-CDR2
DASIRAT
SEQ ID NO: 14 - L-CDR3
QQRYNWLT
SEQ ID NO: 15 - IMM20059 АМИНОКИСЛОТНАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ТЯЖЕЛОЙ ЦЕПИ
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIHSLNWVRQAPGKGLEWVSYISSNSTTIYYADSVKGRFTISRDNAKDSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARDYYCTGGTCFFLPDLWGRGALVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 16 - IMM20059 АМИНОКИСЛОТНАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ЛЕГКОЙ ЦЕПИ
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQNISNFLAWYQHKPGQAPRLLIYDASIRATGIPARFSGSGSGTDFSLTISSLEPEDFAVYFCQQRYNWLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 17 - GST-EPN1
MESPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLEVLFQGPLETSLYKKAGTMSTSSLRRQMKNIVHNYSEAEIKVREATSNDPWGPSSSLMSEIADLTYNVVAFSEIMSMIWKRLNDHGKNWRHVYKAMTLMEYLIKTGSERVSQQCKENMYAVQTLKDFQYVDRDGKDQGVNVREKAKQLVALLRDEDRLREERAHALKTKEKLAQTATASSAAVGSGPPPEAEQAWPQSSGEEELQLQLALAMSKEEADQEERIRRGDDLRLQMAIEESKRETGGKEESSLMDLADVFTAPAPAPTTDPWGGPAPMAAAVPTAAPTSDPWGGPPVPPAADPWGGPAPTPASGDPWRPAAPAGPSVDPWGGTPAPAAGEGPTPDPWGSSDGGVPVSGPSASDPWTPAPAFSDPWGGSPAKPSTNGTTAGGFDTEPDEFSDFDRLRTALPTSGSSAGELELLAGEVPARSPGAFDMSGVRGSLAEAVGSPPPAATPTPTPPTRKTPESFLGPNAALVDLDSLVSRPGPTPPGAKASNPFLPGGGPATGPSVTNPFQPAPPATLTLNQLRLSPVPPVPGAPPTYISPLGGGPGLPPMMPPGPPAPNTNPFLL
SEQ ID NO: 18 -EPN1
MSTSSLRRQMKNIVHNYSEAEIKVREATSNDPWGPSSSLMSEIADLTYNVVAFSEIMSMIWKRLNDHGKNWRHVYKAMTLMEYLIKTGSERVSQQCKENMYAVQTLKDFQYVDRDGKDQGVNVREKAKQLVALLRDEDRLREERAHALKTKEKLAQTATASSAAVGSGPPPEAEQAWPQSSGEEELQLQLALAMSKEEADQEERIRRGDDLRLQMAIEESKRETGGKEESSLMDLADVFTAPAPAPTTDPWGGPAPMAAAVPTAAPTSDPWGGPPVPPAADPWGGPAPTPASGDPWRPAAPAGPSVDPWGGTPAPAAGEGPTPDPWGSSDGGVPVSGPSASDPWTPAPAFSDPWGGSPAKPSTNGTTAGGFDTEPDEFSDFDRLRTALPTSGSSAGELELLAGEVPARSPGAFDMSGVRGSLAEAVGSPPPAATPTPTPPTRKTPESFLGPNAALVDLDSLVSRPGPTPPGAKASNPFLPGGGPATGPSVTNPFQPAPPATLTLNQLRLSPVPPVPGAPPTYISPLGGGPGLPPMMPPGPPAPNTNPFLL
SEQ ID NO: 19 - IMM20059 (ак44-72)
GLEWVSYISSNSTTIYYADSVKGRFTISR
SEQ ID NO: 20 - IMM20059 (ак92-102)
YNWLTFGGGTK
SEQ ID NO: 21 - IMM20059 (ак44-67)
GLEWVSYISSNSTTIYYADSVKGR
SEQ ID NO: 22 - IMM20059 (ак55-61)
ATGIPAR
SEQ ID NO: 23- IMM20059 (ак20-38)
LSCAASGFTFSIHSLNWVR
SEQ ID NO: 24 - IMM20059 (ак19-24)
ATLSCR
SEQ ID NO: 25 - IMM20059 (ак30-36)
SIHSLNW
SEQ ID NO: 26 - EPN1 (ак98-107)
ENMYAVQTLK
SEQ ID NO: 27 - EPN1 (ак108-114)
DFQYVDR
SEQ ID NO: 28 - EPN1 (ак108-117)
DFQYVDRDGK
SEQ ID NO: 29 - EPN1 (ак115-126)
DGKDQGVNVREK
SEQ ID NO: 30 - EPN1 (ак118-126)
DQGVNVREK
SEQ ID NO: 31 - EPN1 (ак127-139)
AKQLVALLRDEDR
SEQ ID NO: 32 - EPN1 (ак135-154)
RDEDRLREERAHALKTKEKL
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ИММУНОМИ, ИНК.
<120> Антитела, нацеленные на EPN1
<130> 172.0002-WO00
<150> 62/740,092
<151> 2018-10-02
<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 354
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 1
gactctcctg tgcagcctct ggattcacct tcagtatcca tagcctgaat tgggtccgcc
60
aggctccagg gaagggactg gagtgggttt cgtatattag tagtaacagt actaccatat
120
attacgcaga ctctgtgaag ggccgattca ccatctccag agacaatgcc aaggactccc
180
tgtatctgca aatgaacagc ctcagagacg aggacacggc tgtatattac tgtgcgagag
240
actactactg tactggtggt acctgcttct ttcttcctga cctctggggc cggggagccc
300
tggtcaccgt ctcctcagcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgc
354
<210> 2
<211> 118
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 2
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile His Ser Leu Asn
1 5 10 15
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile
20 25 30
Ser Ser Asn Ser Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
35 40 45
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asp Ser Leu Tyr Leu Gln Met
50 55 60
Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Thr Gly Gly Thr Cys Phe Phe Leu Pro Asp Leu Trp Gly
85 90 95
Arg Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Lys Gly Pro
100 105 110
Ser Val Phe Pro Leu Ala
115
<210> 3
<211> 407
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 3
acaggcgcgc actccgaggt gcagctggtg gagtctgggg gaggcttggt acagcctggg
60
gggtccctga gactctcctg tgcagcctct ggattcacct tcagtatcca tagcctgaat
120
tgggtccgcc aggctccagg gaagggactg gagtgggttt cgtatattag tagtaacagt
180
actaccatat attacgcaga ctctgtgaag ggccgattca ccatctccag agacaatgcc
240
aaggactccc tgtatctgca aatgaacagc ctcagagacg aggacacggc tgtatattac
300
tgtgcgagag actactactg tactggtggt acctgcttct ttcttcctga cctctggggc
360
cggggagccc tggtcaccgt ctcctcagcc tccaccaagg gcccatc
407
<210> 4
<211> 135
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile His
20 25 30
Ser Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Asn Ser Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asp Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Cys Thr Gly Gly Thr Cys Phe Phe Leu Pro Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Arg Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
130 135
<210> 5
<211> 299
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 5
aagagccacc ctctcctgca gggccagtca gaatatcagc aacttcttag cctggtacca
60
acacaaacct ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccatca gggccactgg
120
catcccagcc aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcagtctca ccatcagcag
180
cctggagcct gaagattttg cagtttattt ctgtcagcag cgttacaact ggctcacttt
240
cggcggaggg accaaggtag agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatct
299
<210> 6
<211> 99
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 6
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Asn Phe Leu
1 5 10 15
Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
20 25 30
Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
35 40 45
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
50 55 60
Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Arg Tyr Asn Trp Leu Thr Phe
65 70 75 80
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
85 90 95
Val Phe Ile
<210> 7
<211> 346
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 7
tcagatacct ccggagaaat tgtgttgaca cagtctccag ccaccctgtc tttgtctcca
60
ggggaaagag ccaccctctc ctgcagggcc agtcagaata tcagcaactt cttagcctgg
120
taccaacaca aacctggcca ggctcccagg ctcctcatct atgatgcatc catcagggcc
180
actggcatcc cagccaggtt cagtggcagt gggtctggga cagacttcag tctcaccatc
240
agcagcctgg agcctgaaga ttttgcagtt tatttctgtc agcagcgtta caactggctc
300
actttcggcg gagggaccaa ggtagagatc aaacgaactg tggctg
346
<210> 8
<211> 110
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 8
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Arg Tyr Asn Trp Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
<210> 9
<211> 6
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 9
Ser Ile His Ser Leu Asn
1 5
<210> 10
<211> 17
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 10
Tyr Ile Ser Ser Asn Ser Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 11
<211> 15
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 11
Asp Tyr Tyr Cys Thr Gly Gly Thr Cys Phe Phe Leu Pro Asp Leu
1 5 10 15
<210> 12
<211> 11
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 12
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Asn Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 13
<211> 7
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 13
Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr
1 5
<210> 14
<211> 8
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 14
Gln Gln Arg Tyr Asn Trp Leu Thr
1 5
<210> 15
<211> 454
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile His
20 25 30
Ser Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Asn Ser Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asp Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Cys Thr Gly Gly Thr Cys Phe Phe Leu Pro Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Arg Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 16
<211> 213
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 16
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Arg Tyr Asn Trp Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 17
<211> 790
<212> Белок
<213> Искусственный
<220>
<223> GST-EPN1_слияние
<400> 17
Met Glu Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
Pro Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His
20 25 30
Leu Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu
35 40 45
Leu Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val
50 55 60
Lys Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His
65 70 75 80
Asn Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu
85 90 95
Glu Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr
100 105 110
Ser Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro
115 120 125
Glu Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu
130 135 140
Asn Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu
145 150 155 160
Asp Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys
165 170 175
Leu Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys
180 185 190
Tyr Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln
195 200 205
Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Glu Val
210 215 220
Leu Phe Gln Gly Pro Leu Glu Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Thr
225 230 235 240
Met Ser Thr Ser Ser Leu Arg Arg Gln Met Lys Asn Ile Val His Asn
245 250 255
Tyr Ser Glu Ala Glu Ile Lys Val Arg Glu Ala Thr Ser Asn Asp Pro
260 265 270
Trp Gly Pro Ser Ser Ser Leu Met Ser Glu Ile Ala Asp Leu Thr Tyr
275 280 285
Asn Val Val Ala Phe Ser Glu Ile Met Ser Met Ile Trp Lys Arg Leu
290 295 300
Asn Asp His Gly Lys Asn Trp Arg His Val Tyr Lys Ala Met Thr Leu
305 310 315 320
Met Glu Tyr Leu Ile Lys Thr Gly Ser Glu Arg Val Ser Gln Gln Cys
325 330 335
Lys Glu Asn Met Tyr Ala Val Gln Thr Leu Lys Asp Phe Gln Tyr Val
340 345 350
Asp Arg Asp Gly Lys Asp Gln Gly Val Asn Val Arg Glu Lys Ala Lys
355 360 365
Gln Leu Val Ala Leu Leu Arg Asp Glu Asp Arg Leu Arg Glu Glu Arg
370 375 380
Ala His Ala Leu Lys Thr Lys Glu Lys Leu Ala Gln Thr Ala Thr Ala
385 390 395 400
Ser Ser Ala Ala Val Gly Ser Gly Pro Pro Pro Glu Ala Glu Gln Ala
405 410 415
Trp Pro Gln Ser Ser Gly Glu Glu Glu Leu Gln Leu Gln Leu Ala Leu
420 425 430
Ala Met Ser Lys Glu Glu Ala Asp Gln Glu Glu Arg Ile Arg Arg Gly
435 440 445
Asp Asp Leu Arg Leu Gln Met Ala Ile Glu Glu Ser Lys Arg Glu Thr
450 455 460
Gly Gly Lys Glu Glu Ser Ser Leu Met Asp Leu Ala Asp Val Phe Thr
465 470 475 480
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Thr Thr Asp Pro Trp Gly Gly Pro Ala Pro
485 490 495
Met Ala Ala Ala Val Pro Thr Ala Ala Pro Thr Ser Asp Pro Trp Gly
500 505 510
Gly Pro Pro Val Pro Pro Ala Ala Asp Pro Trp Gly Gly Pro Ala Pro
515 520 525
Thr Pro Ala Ser Gly Asp Pro Trp Arg Pro Ala Ala Pro Ala Gly Pro
530 535 540
Ser Val Asp Pro Trp Gly Gly Thr Pro Ala Pro Ala Ala Gly Glu Gly
545 550 555 560
Pro Thr Pro Asp Pro Trp Gly Ser Ser Asp Gly Gly Val Pro Val Ser
565 570 575
Gly Pro Ser Ala Ser Asp Pro Trp Thr Pro Ala Pro Ala Phe Ser Asp
580 585 590
Pro Trp Gly Gly Ser Pro Ala Lys Pro Ser Thr Asn Gly Thr Thr Ala
595 600 605
Gly Gly Phe Asp Thr Glu Pro Asp Glu Phe Ser Asp Phe Asp Arg Leu
610 615 620
Arg Thr Ala Leu Pro Thr Ser Gly Ser Ser Ala Gly Glu Leu Glu Leu
625 630 635 640
Leu Ala Gly Glu Val Pro Ala Arg Ser Pro Gly Ala Phe Asp Met Ser
645 650 655
Gly Val Arg Gly Ser Leu Ala Glu Ala Val Gly Ser Pro Pro Pro Ala
660 665 670
Ala Thr Pro Thr Pro Thr Pro Pro Thr Arg Lys Thr Pro Glu Ser Phe
675 680 685
Leu Gly Pro Asn Ala Ala Leu Val Asp Leu Asp Ser Leu Val Ser Arg
690 695 700
Pro Gly Pro Thr Pro Pro Gly Ala Lys Ala Ser Asn Pro Phe Leu Pro
705 710 715 720
Gly Gly Gly Pro Ala Thr Gly Pro Ser Val Thr Asn Pro Phe Gln Pro
725 730 735
Ala Pro Pro Ala Thr Leu Thr Leu Asn Gln Leu Arg Leu Ser Pro Val
740 745 750
Pro Pro Val Pro Gly Ala Pro Pro Thr Tyr Ile Ser Pro Leu Gly Gly
755 760 765
Gly Pro Gly Leu Pro Pro Met Met Pro Pro Gly Pro Pro Ala Pro Asn
770 775 780
Thr Asn Pro Phe Leu Leu
785 790
<210> 18
<211> 550
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met Ser Thr Ser Ser Leu Arg Arg Gln Met Lys Asn Ile Val His Asn
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Ala Glu Ile Lys Val Arg Glu Ala Thr Ser Asn Asp Pro
20 25 30
Trp Gly Pro Ser Ser Ser Leu Met Ser Glu Ile Ala Asp Leu Thr Tyr
35 40 45
Asn Val Val Ala Phe Ser Glu Ile Met Ser Met Ile Trp Lys Arg Leu
50 55 60
Asn Asp His Gly Lys Asn Trp Arg His Val Tyr Lys Ala Met Thr Leu
65 70 75 80
Met Glu Tyr Leu Ile Lys Thr Gly Ser Glu Arg Val Ser Gln Gln Cys
85 90 95
Lys Glu Asn Met Tyr Ala Val Gln Thr Leu Lys Asp Phe Gln Tyr Val
100 105 110
Asp Arg Asp Gly Lys Asp Gln Gly Val Asn Val Arg Glu Lys Ala Lys
115 120 125
Gln Leu Val Ala Leu Leu Arg Asp Glu Asp Arg Leu Arg Glu Glu Arg
130 135 140
Ala His Ala Leu Lys Thr Lys Glu Lys Leu Ala Gln Thr Ala Thr Ala
145 150 155 160
Ser Ser Ala Ala Val Gly Ser Gly Pro Pro Pro Glu Ala Glu Gln Ala
165 170 175
Trp Pro Gln Ser Ser Gly Glu Glu Glu Leu Gln Leu Gln Leu Ala Leu
180 185 190
Ala Met Ser Lys Glu Glu Ala Asp Gln Glu Glu Arg Ile Arg Arg Gly
195 200 205
Asp Asp Leu Arg Leu Gln Met Ala Ile Glu Glu Ser Lys Arg Glu Thr
210 215 220
Gly Gly Lys Glu Glu Ser Ser Leu Met Asp Leu Ala Asp Val Phe Thr
225 230 235 240
Ala Pro Ala Pro Ala Pro Thr Thr Asp Pro Trp Gly Gly Pro Ala Pro
245 250 255
Met Ala Ala Ala Val Pro Thr Ala Ala Pro Thr Ser Asp Pro Trp Gly
260 265 270
Gly Pro Pro Val Pro Pro Ala Ala Asp Pro Trp Gly Gly Pro Ala Pro
275 280 285
Thr Pro Ala Ser Gly Asp Pro Trp Arg Pro Ala Ala Pro Ala Gly Pro
290 295 300
Ser Val Asp Pro Trp Gly Gly Thr Pro Ala Pro Ala Ala Gly Glu Gly
305 310 315 320
Pro Thr Pro Asp Pro Trp Gly Ser Ser Asp Gly Gly Val Pro Val Ser
325 330 335
Gly Pro Ser Ala Ser Asp Pro Trp Thr Pro Ala Pro Ala Phe Ser Asp
340 345 350
Pro Trp Gly Gly Ser Pro Ala Lys Pro Ser Thr Asn Gly Thr Thr Ala
355 360 365
Gly Gly Phe Asp Thr Glu Pro Asp Glu Phe Ser Asp Phe Asp Arg Leu
370 375 380
Arg Thr Ala Leu Pro Thr Ser Gly Ser Ser Ala Gly Glu Leu Glu Leu
385 390 395 400
Leu Ala Gly Glu Val Pro Ala Arg Ser Pro Gly Ala Phe Asp Met Ser
405 410 415
Gly Val Arg Gly Ser Leu Ala Glu Ala Val Gly Ser Pro Pro Pro Ala
420 425 430
Ala Thr Pro Thr Pro Thr Pro Pro Thr Arg Lys Thr Pro Glu Ser Phe
435 440 445
Leu Gly Pro Asn Ala Ala Leu Val Asp Leu Asp Ser Leu Val Ser Arg
450 455 460
Pro Gly Pro Thr Pro Pro Gly Ala Lys Ala Ser Asn Pro Phe Leu Pro
465 470 475 480
Gly Gly Gly Pro Ala Thr Gly Pro Ser Val Thr Asn Pro Phe Gln Pro
485 490 495
Ala Pro Pro Ala Thr Leu Thr Leu Asn Gln Leu Arg Leu Ser Pro Val
500 505 510
Pro Pro Val Pro Gly Ala Pro Pro Thr Tyr Ile Ser Pro Leu Gly Gly
515 520 525
Gly Pro Gly Leu Pro Pro Met Met Pro Pro Gly Pro Pro Ala Pro Asn
530 535 540
Thr Asn Pro Phe Leu Leu
545 550
<210> 19
<211> 29
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 19
Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Asn Ser Thr Thr Ile Tyr
1 5 10 15
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
20 25
<210> 20
<211> 11
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 20
Tyr Asn Trp Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
1 5 10
<210> 21
<211> 24
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 21
Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Asn Ser Thr Thr Ile Tyr
1 5 10 15
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
20
<210> 22
<211> 7
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg
1 5
<210> 23
<211> 19
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 23
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile His Ser Leu Asn
1 5 10 15
Trp Val Arg
<210> 24
<211> 6
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 24
Ala Thr Leu Ser Cys Arg
1 5
<210> 25
<211> 7
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 25
Ser Ile His Ser Leu Asn Trp
1 5
<210> 26
<211> 10
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 26
Glu Asn Met Tyr Ala Val Gln Thr Leu Lys
1 5 10
<210> 27
<211> 7
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 27
Asp Phe Gln Tyr Val Asp Arg
1 5
<210> 28
<211> 10
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 28
Asp Phe Gln Tyr Val Asp Arg Asp Gly Lys
1 5 10
<210> 29
<211> 12
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 29
Asp Gly Lys Asp Gln Gly Val Asn Val Arg Glu Lys
1 5 10
<210> 30
<211> 9
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 30
Asp Gln Gly Val Asn Val Arg Glu Lys
1 5
<210> 31
<211> 13
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 31
Ala Lys Gln Leu Val Ala Leu Leu Arg Asp Glu Asp Arg
1 5 10
<210> 32
<211> 20
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 32
Arg Asp Glu Asp Arg Leu Arg Glu Glu Arg Ala His Ala Leu Lys Thr
1 5 10 15
Lys Glu Lys Leu
20
<---
Claims (34)
1. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с белком, Эпсином-1 (EPN1), содержащее следующие последовательности области, определяющей комплементарность (CDR):
CDR-H1, соответствующую SEQ ID NO: 9;
CDR-H2, соответствующую SEQ ID NO: 10;
CDR-H3, соответствующую SEQ ID NO: 11;
CDR-L1, соответствующую SEQ ID NO: 12;
CDR-L2, соответствующую SEQ ID NO: 13; и
CDR-L3, соответствующую SEQ ID NO: 14.
2. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п.1, содержащее следующие последовательности вариабельной области тяжелой цепи (VHC) и вариабельной области легкой цепи (VLC), где:
А) VHC содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% гомологична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4; и
B) VLC содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% гомологична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.
3. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п.1 или 2, где KD между антителом, или антигенсвязывающим фрагментом, и EPN1 составляет 50 нМ или менее.
4. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п.3, где KD составляет 1 нМ или менее.
5. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п.1 или 2, где антитело, или фрагмент, интернализуется клеткой после связывания с антигеном, экспрессируемым на поверхности клетки.
6. Антигенсвязывающий фрагмент по п.1 или 2, где антигенсвязывающий фрагмент представляет собой одноцепочечный фрагмент (sc)Fv-Fc.
7. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п.1 или 2, где антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, содержит каркас CH3, содержащий по меньшей мере одну модификацию аминокислотной последовательности домена CH3 дикого типа, полученную из Fc-области иммуноглобулина.
8. Антигенсвязывающий фрагмент по п.1 или 2, где выделенный антигенсвязывающий фрагмент включает фрагмент Fv, scFv, Fab, F(ab')2 или Fab', диантитело или любой фрагмент, период полужизни которого может быть увеличен.
9. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п.1 или 2, где антитело, или фрагмент, является моноклональным.
10. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п.9, где антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, является человеческим или гуманизированным.
11. Выделенный иммуноконъюгат для лечения онкологического заболевания или гиперпластического расстройства, содержащего клетки, экспрессирующие EPN1, где конъюгат содержит антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п.1 и эффекторную молекулу.
12. Выделенный иммуноконъюгат по п.11, где эффекторная молекула представляет собой лекарственное средство.
13. Выделенный иммуноконъюгат по п.11, где эффекторная молекула представляет собой токсин.
14. Выделенный иммуноконъюгат по п.11, где эффекторная молекула представляет собой радиоактивное лекарственное средство.
15. Фармацевтическая композиция для лечения онкологического заболевания или гиперпластического расстройства, содержащего клетки, экспрессирующие EPN1, где композиция содержит терапевтически эффективное количество выделенного антитела, или антигенсвязывающего фрагмента, по п.1 или 2, или выделенного иммуноконъюгата по любому из пп.11-14 в фармацевтически приемлемом носителе.
16. Конъюгат для детекции, где конъюгат содержит антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п.1 или 2 или иммуноконъюгат по любому из пп.11-14 и метку.
17. Конъюгат по п.16, где метка представляет собой флуоресцентную, ферментативную или радиоактивную метку.
18. Способ лечения пациента, страдающего по меньшей мере одним типом онкологического заболевания, содержащим клетки, экспрессирующие EPN1, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п.15, тем самым осуществляя лечение онкологического заболевания у пациента.
19. Способ ингибирования роста или метастазирования опухоли, содержащей клетки, экспрессирующие EPN1, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п.15, тем самым ингибируя опухолевый рост или метастазирование.
20. Способ по п.18 или 19, где тип онкологического заболевания представляет собой карциному легкого, меланому или гепатоцеллюлярную карциному.
21. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая VHС антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, по п.1 или 2.
22. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая VLC антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, по п.1 или 2.
23. Вектор экспрессии, содержащий выделенную молекулу нуклеиновой кислоты по п.21, функционально связанную с промотором.
24. Выделенный вектор экспрессии, содержащий выделенную молекулу нуклеиновой кислоты по п.22, функционально связанную с промотором.
25. Выделенная клетка-хозяин для получения VHC антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, которое связывается с EPN1, где клетка трансформирована вектором экспрессии по п.23.
26. Выделенная клетка-хозяин для получения VHC антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, которое связывается с EPN1, где клетка трансформирована вектором экспрессии по п.24.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/740,092 | 2018-10-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021112131A RU2021112131A (ru) | 2022-11-11 |
RU2816856C2 true RU2816856C2 (ru) | 2024-04-05 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6031079A (en) * | 1993-05-26 | 2000-02-29 | Merck Frosst Canada, Inc. | Purified prostaglandin receptor EP1 |
RU2421465C2 (ru) * | 2002-06-14 | 2011-06-20 | Иммьюноджен, Инк. | Антитела к рецептору igf-i |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6031079A (en) * | 1993-05-26 | 2000-02-29 | Merck Frosst Canada, Inc. | Purified prostaglandin receptor EP1 |
RU2421465C2 (ru) * | 2002-06-14 | 2011-06-20 | Иммьюноджен, Инк. | Антитела к рецептору igf-i |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CAROLINE A.J. HORVATH et al. Epsin: Inducing membrane curvature, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2007, Volume 39, Issue 10, Pages 1765-1770. JERRY DONG et al. Therapeutic efficacy of a synthetic epsin mimetic peptide in glioma tumor model: uncovering multiple mechanisms beyond the VEGF-associated tumor angiogenesis, Journal of Neuro-Oncology, 22 January 2018, 138: 17-27. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11174316B2 (en) | Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof | |
US20230212283A1 (en) | Matrix metalloprotease-cleavable and serine protease-cleavable substrates and methods of use thereof | |
CA2955947A1 (en) | Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same | |
US9676846B2 (en) | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II | |
KR20160127825A (ko) | 항-mcam 항체 및 관련된 사용 방법 | |
JP6947435B2 (ja) | 炭酸脱水素酵素に結合する抗体およびその用途 | |
AU2012211014A1 (en) | Antibodies selective for cells presenting EGFR at high density | |
TWI480050B (zh) | 抗-mst1r抗體及其用途 | |
RU2816856C2 (ru) | Антитела, нацеленные на epn1 | |
CN114761042A (zh) | Il-38特异性抗体 | |
US20220002435A1 (en) | Antibodies targeting epn1 | |
WO2022056329A1 (en) | Snx9 subfamily-targeting antibodies | |
NZ736142B2 (en) | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |