RU2816320C2 - Isoxazoline compositions and use thereof as antiparasitic agents - Google Patents
Isoxazoline compositions and use thereof as antiparasitic agents Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816320C2 RU2816320C2 RU2020105649A RU2020105649A RU2816320C2 RU 2816320 C2 RU2816320 C2 RU 2816320C2 RU 2020105649 A RU2020105649 A RU 2020105649A RU 2020105649 A RU2020105649 A RU 2020105649A RU 2816320 C2 RU2816320 C2 RU 2816320C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isoxazoline
- group
- compound
- hydrogen
- isoxazolines
- Prior art date
Links
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 143
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 80
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title description 4
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims abstract description 22
- 241001481696 Rhipicephalus sanguineus Species 0.000 claims abstract description 16
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- -1 halomethoxymethyl Chemical group 0.000 description 287
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 124
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 91
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 91
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 82
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 76
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 71
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 55
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 44
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 36
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 description 30
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 description 30
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 29
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 23
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 21
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 21
- 241000258924 Ctenocephalides felis Species 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 17
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 17
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 11
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 10
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 6
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010004194 Bed bug infestation Diseases 0.000 description 6
- 241001414835 Cimicidae Species 0.000 description 6
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 6
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 241001327638 Cimex lectularius Species 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 5
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical class C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 5
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 5
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 4
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- GCKZANITAMOIAR-XWVCPFKXSA-N dsstox_cid_14566 Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]([NH2+]C)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 GCKZANITAMOIAR-XWVCPFKXSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 4
- 125000004968 halobutyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000258937 Hemiptera Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000238890 Ornithodoros moubata Species 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- ZFUKERYTFURFGA-PVVXTEPVSA-N avermectin B1b Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C ZFUKERYTFURFGA-PVVXTEPVSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- NYPJDWWKZLNGGM-UHFFFAOYSA-N fenvalerate Aalpha Natural products C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(C)C)C(=O)OC(C#N)C(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002949 juvenile hormone Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol;nonanoic acid Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCC(O)=O LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical class NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWQGVHNDAKEOQN-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)benzamide Chemical class C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=NOCC1 SWQGVHNDAKEOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCZOHARKHROBPF-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)benzenecarbothioamide Chemical class C1=CC(C(=S)N)=CC=C1C1=NOCC1 JCZOHARKHROBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000490513 Ctenocephalides canis Species 0.000 description 2
- 239000005891 Cyromazine Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241001481695 Dermanyssus gallinae Species 0.000 description 2
- 239000005893 Diflubenzuron Substances 0.000 description 2
- 239000005894 Emamectin Substances 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 239000005898 Fenoxycarb Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 241000257191 Oestridae Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005927 Pyriproxyfen Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000255628 Tabanidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005937 Tebufenozide Substances 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000005942 Triflumuron Substances 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- UISUNVFOGSJSKD-UHFFFAOYSA-N chlorfluazuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl UISUNVFOGSJSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N cyromazine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC2CC2)=N1 LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000775 cyromazine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQQYTWIFVNKMRW-UHFFFAOYSA-N diflubenzuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 QQQYTWIFVNKMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940019503 diflubenzuron Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 208000000292 ehrlichiosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- RYLHNOVXKPXDIP-UHFFFAOYSA-N flufenoxuron Chemical compound C=1C=C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)C(F)=CC=1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl RYLHNOVXKPXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N gamma-cyhalothrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- RGNPBRKPHBKNKX-UHFFFAOYSA-N hexaflumuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(F)F)=C(Cl)C=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F RGNPBRKPHBKNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229930002897 methoprene Natural products 0.000 description 2
- 229950003442 methoprene Drugs 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 description 2
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N pyriproxyfen Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(C)COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- QYPNKSZPJQQLRK-UHFFFAOYSA-N tebufenozide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)NN(C(C)(C)C)C(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 QYPNKSZPJQQLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XAIPTRIXGHTTNT-UHFFFAOYSA-N triflumuron Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl XAIPTRIXGHTTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- AGMMRUPNXPWLGF-AATRIKPKSA-N (2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylphenyl)methyl 2,2-dimethyl-3-[(e)-prop-1-enyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)C(/C=C/C)C1C(=O)OCC1=C(F)C(F)=C(C)C(F)=C1F AGMMRUPNXPWLGF-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- LZTIMERBDGGAJD-SNAWJCMRSA-N (2e)-2-(nitromethylidene)-1,3-thiazinane Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C1/NCCCS1 LZTIMERBDGGAJD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N (E)-clothianidin Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C(/NC)NCC1=CN=C(Cl)S1 PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRPSFYHXJZSBI-DHZHZOJOSA-N (E)-nitenpyram Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(\NC)N(CC)CC1=CC=C(Cl)N=C1 CFRPSFYHXJZSBI-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- FZRBKIRIBLNOAM-UHFFFAOYSA-N (E,E)-2-propynyl 3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound CC(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OCC#C FZRBKIRIBLNOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVNEKKDSLOHHK-FNCQTZNRSA-N (E,E)-hydramethylnon Chemical compound N1CC(C)(C)CNC1=NN=C(/C=C/C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IQVNEKKDSLOHHK-FNCQTZNRSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M (R)-lactate Chemical compound C[C@@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- ZFHGXWPMULPQSE-SZGBIDFHSA-N (Z)-(1S)-cis-tefluthrin Chemical compound FC1=C(F)C(C)=C(F)C(F)=C1COC(=O)[C@@H]1C(C)(C)[C@@H]1\C=C(/Cl)C(F)(F)F ZFHGXWPMULPQSE-SZGBIDFHSA-N 0.000 description 1
- PCKNFPQPGUWFHO-SXBRIOAWSA-N (Z)-flucycloxuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CO\N=C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)\C1CC1 PCKNFPQPGUWFHO-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- HOKKPVIRMVDYPB-UVTDQMKNSA-N (Z)-thiacloprid Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1CN1C(=N/C#N)/SCC1 HOKKPVIRMVDYPB-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQTUTNVIOPLRQC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(O)=O WQTUTNVIOPLRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUSXTIMBFYGITE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl)prop-2-enenitrile Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C#N)=CC1=CC=CN1 YUSXTIMBFYGITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical class C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LABQLTFAPITERI-UHFFFAOYSA-N 4-(1-but-2-ynoxyethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)OCC#CC)C=C1OC LABQLTFAPITERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFUIWLQXNPZHI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-N-[(methoxyamino)methylidene]-2-methylbenzamide Chemical group C1=C(C)C(C(=O)N\C=N/OC)=CC=C1C1=NOC(C(F)(F)F)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C1 BPFUIWLQXNPZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFIKRXIJXAJGH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical group ClC1=CC=C2NC(=O)NC2=N1 XJFIKRXIJXAJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)-2-(methylthio)-1H-benzimidazole Chemical compound ClC=1C=C2NC(SC)=NC2=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000256111 Aedes <genus> Species 0.000 description 1
- 241000902876 Alticini Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000238682 Amblyomma americanum Species 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 241000232553 Archaeopsylla erinacei Species 0.000 description 1
- 241001480748 Argas Species 0.000 description 1
- 241000238888 Argasidae Species 0.000 description 1
- 241000238708 Astigmata Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000005878 Azadirachtin Substances 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000005884 Beta-Cyfluthrin Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005653 Bifenazate Substances 0.000 description 1
- 239000005874 Bifenthrin Substances 0.000 description 1
- 241000322475 Bovicola Species 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLRKDZMHNBDQS-UCQUSYKYSA-N CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C(=C[C@H]3[C@@H]2CC(=O)O1)C)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C.CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C=C[C@H]3C2CC(=O)O1)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C Chemical compound CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C(=C[C@H]3[C@@H]2CC(=O)O1)C)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C.CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C=C[C@H]3C2CC(=O)O1)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C JFLRKDZMHNBDQS-UCQUSYKYSA-N 0.000 description 1
- 241000257161 Calliphoridae Species 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001609899 Ceratophyllus gallinae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- 241000255930 Chironomidae Species 0.000 description 1
- 239000005944 Chlorpyrifos Substances 0.000 description 1
- 239000005945 Chlorpyrifos-methyl Substances 0.000 description 1
- 241001307956 Chorioptes bovis Species 0.000 description 1
- 241001124179 Chrysops Species 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 239000005888 Clothianidin Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000258922 Ctenocephalides Species 0.000 description 1
- 241000256054 Culex <genus> Species 0.000 description 1
- 241000692095 Cuterebra Species 0.000 description 1
- 239000005946 Cypermethrin Substances 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005892 Deltamethrin Substances 0.000 description 1
- 241001128004 Demodex Species 0.000 description 1
- 241001480824 Dermacentor Species 0.000 description 1
- 241001480793 Dermacentor variabilis Species 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005947 Dimethoate Substances 0.000 description 1
- 239000005895 Esfenvalerate Substances 0.000 description 1
- FNELVJVBIYMIMC-UHFFFAOYSA-N Ethiprole Chemical compound N1=C(C#N)C(S(=O)CC)=C(N)N1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl FNELVJVBIYMIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006004 Flea Infestations Diseases 0.000 description 1
- 239000005900 Flonicamid Substances 0.000 description 1
- 239000005901 Flubendiamide Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000005903 Gamma-cyhalothrin Substances 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 241000257324 Glossina <genus> Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241001480796 Haemaphysalis Species 0.000 description 1
- 241000257232 Haematobia irritans Species 0.000 description 1
- 241000790933 Haematopinus Species 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 description 1
- 239000005907 Indoxacarb Substances 0.000 description 1
- 241001569691 Ixodes brunneus Species 0.000 description 1
- 241001480843 Ixodes ricinus Species 0.000 description 1
- 241000238889 Ixodidae Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-Lysine Natural products NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241001232872 Leptopsyllidae Species 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241001113970 Linognathus Species 0.000 description 1
- 241000920471 Lucilia caesar Species 0.000 description 1
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005949 Malathion Substances 0.000 description 1
- 241000771994 Melophagus ovinus Species 0.000 description 1
- 241000035436 Menopon Species 0.000 description 1
- 241001481698 Mesostigmata Species 0.000 description 1
- 239000005914 Metaflumizone Substances 0.000 description 1
- MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N Metaflumizone Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)N\N=C(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)\CC1=CC=C(C#N)C=C1 MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N 0.000 description 1
- 239000005956 Metaldehyde Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005917 Methoxyfenozide Substances 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 241001373736 Myocoptes musculinus Species 0.000 description 1
- JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N N-{5-chloro-4-[(4-chlorophenyl)(cyano)methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide Chemical compound ClC=1C=C(NC(=O)C=2C(=C(I)C=C(I)C=2)O)C(C)=CC=1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001036422 Nosopsyllus fasciatus Species 0.000 description 1
- 241000819999 Nymphes Species 0.000 description 1
- 241000543819 Oestrus ovis Species 0.000 description 1
- 241001327682 Oncorhynchus mykiss irideus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005950 Oxamyl Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000005921 Phosmet Substances 0.000 description 1
- 239000005923 Pirimicarb Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238705 Prostigmata Species 0.000 description 1
- 241000287530 Psittaciformes Species 0.000 description 1
- 241001649230 Psoroptes ovis Species 0.000 description 1
- 241001649231 Psoroptidae Species 0.000 description 1
- 241001675082 Pulex Species 0.000 description 1
- 241000718000 Pulex irritans Species 0.000 description 1
- 239000005925 Pymetrozine Substances 0.000 description 1
- VQXSOUPNOZTNAI-UHFFFAOYSA-N Pyrethrin I Natural products CC(=CC1CC1C(=O)OC2CC(=O)C(=C2C)CC=C/C=C)C VQXSOUPNOZTNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005926 Pyridalyl Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001481703 Rhipicephalus <genus> Species 0.000 description 1
- 241000722249 Rhodnius prolixus Species 0.000 description 1
- 229930001406 Ryanodine Natural products 0.000 description 1
- 241000509427 Sarcoptes scabiei Species 0.000 description 1
- 241000509418 Sarcoptidae Species 0.000 description 1
- 241000256108 Simulium <genus> Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000044136 Solenopotes Species 0.000 description 1
- 239000005929 Spinetoram Substances 0.000 description 1
- GOENIMGKWNZVDA-OAMCMWGQSA-N Spinetoram Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](OCC)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1OC1C[C@H]2[C@@H]3C=C4C(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@H](CC5)N(C)C)CCC[C@H](CC)OC(=O)CC4[C@@H]3CC[C@@H]2C1 GOENIMGKWNZVDA-OAMCMWGQSA-N 0.000 description 1
- 239000005930 Spinosad Substances 0.000 description 1
- 239000005664 Spirodiclofen Substances 0.000 description 1
- 239000005665 Spiromesifen Substances 0.000 description 1
- 239000005931 Spirotetramat Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494115 Stomoxys calcitrans Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000255626 Tabanus <genus> Species 0.000 description 1
- 239000005938 Teflubenzuron Substances 0.000 description 1
- 239000005939 Tefluthrin Substances 0.000 description 1
- 239000005940 Thiacloprid Substances 0.000 description 1
- 239000005941 Thiamethoxam Substances 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043841 Tick-borne fever Diseases 0.000 description 1
- 241001414833 Triatoma Species 0.000 description 1
- 241001210412 Triatominae Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000331598 Trombiculidae Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 241000353224 Xenopsylla Species 0.000 description 1
- 241000353223 Xenopsylla cheopis Species 0.000 description 1
- QQODLKZGRKWIFG-RUTXASTPSA-N [(R)-cyano-(4-fluoro-3-phenoxyphenyl)methyl] (1S)-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)[C@@H]1C(=O)O[C@@H](C#N)C1=CC=C(F)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 QQODLKZGRKWIFG-RUTXASTPSA-N 0.000 description 1
- KVIZNNVXXNFLMU-AIIUZBJTSA-N [2,3,5,6-tetrafluoro-4-(methoxymethyl)phenyl]methyl (1r,3r)-2,2-dimethyl-3-[(e)-prop-1-enyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(COC)=C(F)C(F)=C1COC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@@H]1\C=C\C KVIZNNVXXNFLMU-AIIUZBJTSA-N 0.000 description 1
- OOWCJRMYMAMSOH-UHFFFAOYSA-N [2,3,5,6-tetrafluoro-4-(methoxymethyl)phenyl]methyl 2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(COC)=C(F)C(F)=C1COC(=O)C1C(C)(C)C1C=C(C)C OOWCJRMYMAMSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N acephate Chemical compound COP(=O)(SC)NC(C)=O YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDZNYEZGJAFIKA-UHFFFAOYSA-N acetoprole Chemical compound NC1=C(S(C)=O)C(C(=O)C)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl GDZNYEZGJAFIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008361 aminoacetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002587 amitraz Drugs 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1/N=C/N(C)\C=N\C1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003093 antiseptics and disinfectants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- NJTGMYOUKBELLQ-NVQQORPBSA-N avermectin b1 monosaccharide Chemical compound O1C(C)C(O)C(OC)CC1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(C3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O2)C[C@@H]3OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C NJTGMYOUKBELLQ-NVQQORPBSA-N 0.000 description 1
- VEHPJKVTJQSSKL-UHFFFAOYSA-N azadirachtin Natural products O1C2(C)C(C3(C=COC3O3)O)CC3C21C1(C)C(O)C(OCC2(OC(C)=O)C(CC3OC(=O)C(C)=CC)OC(C)=O)C2C32COC(C(=O)OC)(O)C12 VEHPJKVTJQSSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJWQUOZFUQQJ-IRYYUVNJSA-N azadirachtin A Natural products C([C@@H]([C@]1(C=CO[C@H]1O1)O)[C@]2(C)O3)[C@H]1[C@]23[C@]1(C)[C@H](O)[C@H](OC[C@@]2([C@@H](C[C@@H]3OC(=O)C(\C)=C/C)OC(C)=O)C(=O)OC)[C@@H]2[C@]32CO[C@@](C(=O)OC)(O)[C@@H]12 FTNJWQUOZFUQQJ-IRYYUVNJSA-N 0.000 description 1
- FTNJWQUOZFUQQJ-NDAWSKJSSA-N azadirachtin A Chemical compound C([C@@H]([C@]1(C=CO[C@H]1O1)O)[C@]2(C)O3)[C@H]1[C@]23[C@]1(C)[C@H](O)[C@H](OC[C@@]2([C@@H](C[C@@H]3OC(=O)C(\C)=C\C)OC(C)=O)C(=O)OC)[C@@H]2[C@]32CO[C@@](C(=O)OC)(O)[C@@H]12 FTNJWQUOZFUQQJ-NDAWSKJSSA-N 0.000 description 1
- CJJOSEISRRTUQB-UHFFFAOYSA-N azinphos-methyl Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(CSP(=S)(OC)OC)N=NC2=C1 CJJOSEISRRTUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- VHLKTXFWDRXILV-UHFFFAOYSA-N bifenazate Chemical compound C1=C(NNC(=O)OC(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VHLKTXFWDRXILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFRMAHOUUJSGP-IRHGGOMRSA-N bifenthrin Chemical compound C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C(C)=C1COC(=O)[C@@H]1[C@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)C1(C)C OMFRMAHOUUJSGP-IRHGGOMRSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- HHSPVTKDOHQBKF-UHFFFAOYSA-J calcium;magnesium;dicarbonate Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O HHSPVTKDOHQBKF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- IRUJZVNXZWPBMU-UHFFFAOYSA-N cartap Chemical compound NC(=O)SCC(N(C)C)CSC(N)=O IRUJZVNXZWPBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- CWFOCCVIPCEQCK-UHFFFAOYSA-N chlorfenapyr Chemical compound BrC1=C(C(F)(F)F)N(COCC)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C#N CWFOCCVIPCEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N chlorpyrifos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229950004178 closantel Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZXQYGBMAQZUVMI-UNOMPAQXSA-N cyhalothrin Chemical compound CC1(C)C(\C=C(/Cl)C(F)(F)F)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-UNOMPAQXSA-N 0.000 description 1
- 229960005424 cypermethrin Drugs 0.000 description 1
- KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N cypermethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960002483 decamethrin Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N deltamethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Br)Br)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N dieldrin Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N 0.000 description 1
- 229950006824 dieldrin Drugs 0.000 description 1
- NGPMUTDCEIKKFM-UHFFFAOYSA-N dieldrin Natural products CC1=C(Cl)C2(Cl)C3C4CC(C5OC45)C3C1(Cl)C2(Cl)Cl NGPMUTDCEIKKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APMCZEMFQVQTHY-AGACNZRVSA-N dimethyl (1S,4S,5R,6S,7S,8R,11S,12R,14S,15R)-12-acetyloxy-4,7-dihydroxy-6-[(1S,2S,6S,8S,9R,11S)-2-hydroxy-11-methyl-5,7,10-trioxatetracyclo[6.3.1.02,6.09,11]dodecan-9-yl]-6-methyl-14-(2-methylbutanoyloxy)-3,9-dioxatetracyclo[6.6.1.01,5.011,15]pentadecane-4,11-dicarboxylate Chemical compound C([C@@H]([C@]1(CCO[C@H]1O1)O)[C@]2(C)O3)[C@H]1[C@]23[C@](C)([C@@H]1O)[C@@H]2[C@@](O)(C(=O)OC)OC[C@@]32[C@H]2[C@H]1OC[C@]2(C(=O)OC)[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]3OC(=O)C(C)CC APMCZEMFQVQTHY-AGACNZRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YKBZOVFACRVRJN-UHFFFAOYSA-N dinotefuran Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C(/NC)NCC1CCOC1 YKBZOVFACRVRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- QQJKLNZDWULQGR-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC(C)C)=C1 QQJKLNZDWULQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110377 dl- arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 1
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N emodepside Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N 0.000 description 1
- 229960001575 emodepside Drugs 0.000 description 1
- 108010056417 emodepside Proteins 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002323 endectocidal effect Effects 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-SVWSLYAFSA-N endosulfan Chemical compound C([C@@H]12)OS(=O)OC[C@@H]1[C@]1(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]2(Cl)C1(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-SVWSLYAFSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 description 1
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N esfenvalerate Chemical compound C=1C([C@@H](C#N)OC(=O)[C@@H](C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- XQUXKZZNEFRCAW-UHFFFAOYSA-N fenpropathrin Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 XQUXKZZNEFRCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- RLQJEEJISHYWON-UHFFFAOYSA-N flonicamid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1C(=O)NCC#N RLQJEEJISHYWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N fluazuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=CC(=CN=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006719 fluazuron Drugs 0.000 description 1
- ZGNITFSDLCMLGI-UHFFFAOYSA-N flubendiamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(I)=C1C(=O)NC(C)(C)CS(C)(=O)=O ZGNITFSDLCMLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEREQYJIQASAW-UHFFFAOYSA-N flufenerim Chemical compound CC(F)C1=NC=NC(NCCC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1Cl GJEREQYJIQASAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N fluralaner Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- KVGLBTYUCJYMND-UHFFFAOYSA-N fonofos Chemical compound CCOP(=S)(CC)SC1=CC=CC=C1 KVGLBTYUCJYMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- CNKHSLKYRMDDNQ-UHFFFAOYSA-N halofenozide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C(C)(C)C)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CNKHSLKYRMDDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- FYQGBXGJFWXIPP-UHFFFAOYSA-N hydroprene Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CCC(C)CCCC(C)C FYQGBXGJFWXIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000073 hydroprene Natural products 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 description 1
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N imidacloprid Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004942 imidazo[1,2-b]pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N indoxacarb Chemical compound C([C@@]1(OC2)C(=O)OC)C3=CC(Cl)=CC=C3C1=NN2C(=O)N(C(=O)OC)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- HOQADATXFBOEGG-UHFFFAOYSA-N isofenphos Chemical compound CCOP(=S)(NC(C)C)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)C HOQADATXFBOEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014550 juvenile hormone Natural products 0.000 description 1
- 150000003633 juvenile hormone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229930001540 kinoprene Natural products 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000005910 lambda-Cyhalothrin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N licofelone Chemical compound OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003488 licofelone Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000453 malathion Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GKKDCARASOJPNG-UHFFFAOYSA-N metaldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)OC(C)O1 GKKDCARASOJPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKVPIKMPCQWCG-UHFFFAOYSA-N methamidophos Chemical compound COP(N)(=O)SC NNKVPIKMPCQWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHDSWIXRODKSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-(trifluoromethylsulfonylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C(F)(F)F KBHDSWIXRODKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-OTHKPKEBSA-N molport-035-783-878 Chemical compound C([C@H]1C=C2)[C@H]2C2C1C(=O)N(CC(CC)CCCC)C2=O WLLGXSLBOPFWQV-OTHKPKEBSA-N 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YNKFZRGTXAPYFD-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]-2,6-difluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1Cl YNKFZRGTXAPYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229940079888 nitenpyram Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHLXXJAWYWUGI-UHFFFAOYSA-M nitromersol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1O[Hg]2 UEHLXXJAWYWUGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940118238 nitromersol Drugs 0.000 description 1
- SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N nitroxynil Chemical compound OC1=C(I)C=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187416 nodulisporic acid Natural products 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYGAJLZOJPJGH-UHFFFAOYSA-N noviflumuron Chemical compound FC1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=C(Cl)C=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F YTYGAJLZOJPJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- KZAUOCCYDRDERY-UHFFFAOYSA-N oxamyl Chemical compound CNC(=O)ON=C(SC)C(=O)N(C)C KZAUOCCYDRDERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N oxyclozanide Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1NC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003126 oxyclozanide Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000490 permethrin Drugs 0.000 description 1
- RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N permethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N phorate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSCC BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOUNQDKNJZEDEP-UHFFFAOYSA-N phosalone Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(=O)N(CSP(=S)(OCC)OCC)C2=C1 IOUNQDKNJZEDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNZTLDVJIUSHT-UHFFFAOYSA-N phosmet Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CSP(=S)(OC)OC)C(=O)C2=C1 LMNZTLDVJIUSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- YFGYUFNIOHWBOB-UHFFFAOYSA-N pirimicarb Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=NC(N(C)C)=NC(C)=C1C YFGYUFNIOHWBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- QYMMJNLHFKGANY-UHFFFAOYSA-N profenofos Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)OC1=CC=C(Br)C=C1Cl QYMMJNLHFKGANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- QHMTXANCGGJZRX-WUXMJOGZSA-N pymetrozine Chemical compound C1C(C)=NNC(=O)N1\N=C\C1=CC=CN=C1 QHMTXANCGGJZRX-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- DDIQWGKUSJOETH-UHFFFAOYSA-N pyrafluprole Chemical compound ClC=1C=C(C(F)(F)F)C=C(Cl)C=1N1N=C(C#N)C(SCF)=C1NCC1=CN=CC=N1 DDIQWGKUSJOETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 1
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 description 1
- HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N pyrethrin Natural products CCC(=O)OC1CC(=C)C2CC3OC3(C)C2C2OC(=O)C(=C)C12 HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N pyrethrin II Chemical compound CC1(C)[C@H](/C=C(\C)C(=O)OC)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N 0.000 description 1
- AEHJMNVBLRLZKK-UHFFFAOYSA-N pyridalyl Chemical group N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OCCCOC1=C(Cl)C=C(OCC=C(Cl)Cl)C=C1Cl AEHJMNVBLRLZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOBBYRMXGNORL-UHFFFAOYSA-N pyrifluquinazon Chemical compound C1C2=CC(C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C2N(C(=O)C)C(=O)N1NCC1=CC=CN=C1 MIOBBYRMXGNORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSYXNQGLHBRRK-SFEDZAPPSA-N ryanodine Chemical compound O([C@@H]1[C@]([C@@]2([C@]3(O)[C@]45O[C@@]2(O)C[C@]([C@]4(CC[C@H](C)[C@H]5O)O)(C)[C@@]31O)C)(O)C(C)C)C(=O)C1=CC=CN1 JJSYXNQGLHBRRK-SFEDZAPPSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N\O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002245 selamectin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 229940014213 spinosad Drugs 0.000 description 1
- DTDSAWVUFPGDMX-UHFFFAOYSA-N spirodiclofen Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)OC1=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C(=O)OC11CCCCC1 DTDSAWVUFPGDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSVJBIHYWPGQY-GGYDESQDSA-N spirotetramat Chemical compound CCOC(=O)OC1=C(C=2C(=CC=C(C)C=2)C)C(=O)N[C@@]11CC[C@H](OC)CC1 CLSVJBIHYWPGQY-GGYDESQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- JXHJNEJVUNHLKO-UHFFFAOYSA-N sulprofos Chemical compound CCCSP(=S)(OCC)OC1=CC=C(SC)C=C1 JXHJNEJVUNHLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005936 tau-Fluvalinate Substances 0.000 description 1
- INISTDXBRIBGOC-XMMISQBUSA-N tau-fluvalinate Chemical compound N([C@H](C(C)C)C(=O)OC(C#N)C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl INISTDXBRIBGOC-XMMISQBUSA-N 0.000 description 1
- CJDWRQLODFKPEL-UHFFFAOYSA-N teflubenzuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1F CJDWRQLODFKPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N tetrachlorvinphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- 150000005326 tetrahydropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- NWWZPOKUUAIXIW-FLIBITNWSA-N thiamethoxam Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C/1N(C)COCN\1CC1=CN=C(Cl)S1 NWWZPOKUUAIXIW-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKXBZPQTXCKRR-UHFFFAOYSA-N thiodicarb Chemical compound CSC(C)=NOC(=O)NSNC(=O)ON=C(C)SC BAKXBZPQTXCKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSOHVSNIQHGFJU-UHFFFAOYSA-L thiosultap disodium Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)SCC(N(C)C)CSS([O-])(=O)=O QSOHVSNIQHGFJU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000001064 tick infestation Diseases 0.000 description 1
- WPALTCMYPARVNV-UHFFFAOYSA-N tolfenpyrad Chemical compound CCC1=NN(C)C(C(=O)NCC=2C=CC(OC=3C=CC(C)=CC=3)=CC=2)=C1Cl WPALTCMYPARVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- YWSCPYYRJXKUDB-KAKFPZCNSA-N tralomethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(Br)C(Br)(Br)Br)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YWSCPYYRJXKUDB-KAKFPZCNSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035339 tri-chlor Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- NKNFWVNSBIXGLL-UHFFFAOYSA-N triazamate Chemical compound CCOC(=O)CSC1=NC(C(C)(C)C)=NN1C(=O)N(C)C NKNFWVNSBIXGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000323 triclabendazole Drugs 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Abstract
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки на патентCross-reference to related patent applications
По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США 61/080444 (поданной 14 июля 2008); предварительной заявки на патент США 60/956448 (поданной 17 августа 2007); заявки на Европейский патент 07016152.6 (поданной 17 августа 2007) и заявки на Европейский патент 07150309.8 (поданной 21 декабря 2007). Все указанные заявки на патент включены в данное описание посредством ссылок.This application claims priority to US Provisional Patent Application 61/080444 (filed July 14, 2008); US Provisional Patent Application 60/956448 (filed August 17, 2007); European Patent Application 07016152.6 (filed August 17, 2007) and European Patent Application 07150309.8 (filed December 21, 2007). All patent applications cited are incorporated herein by reference.
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к способам борьбы с заражением паразитами животных и окружающей их среды и, в особенности, к способам применения изоксазолинов для борьбы с паразитами у животных или в окружающей их среде, а также лечения паразитарных заболеваний у животных. Изоксазолины включают 4-(изоксазолинил)бензамиды (конкретно, замещенные 4-(5-(галогенметил)-5-фенилизоксазолин-3-ил)бензамиды) и 4-(изоксазолинил)бензотиоамиды (конкретно, замещенные 4-(5-(галогенметил)-5-фенилизоксазолин-3-ил)бензотиоамиды). Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим изоксазолины, для применения в таких способах, к применению изоксазолинов для осуществления таких способов, и наборам, содержащим изоксазолины, для осуществления таких способов. Настоящее изобретение также относится к применению изоксазолинов в качестве лекарственных средств, в частности лекарственных средств, которые можно использовать в вышеуказанных способах.The present invention relates to methods for controlling parasite infestations in animals and their environment and, in particular, to methods of using isoxazolines to control parasites in animals or in their environment, as well as for the treatment of parasitic diseases in animals. Isoxazolines include 4-(isoxazolinyl)benzamides (specifically, substituted 4-(5-(halomethyl)-5-phenylisoxazolin-3-yl)benzamides) and 4-(isoxazolinyl)benzothioamides (specifically, substituted 4-(5-(halomethyl) -5-phenylisoxazolin-3-yl)benzothioamides). The present invention also relates to compositions containing isoxazolines for use in such methods, to the use of isoxazolines for carrying out such methods, and kits containing isoxazolines for carrying out such methods. The present invention also relates to the use of isoxazolines as drugs, in particular drugs that can be used in the above methods.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
Известен ряд вредителей и паразитов, которые заражают теплокровных животных. Такие вредители и паразиты могут доставлять большие неприятности как животным, так и их владельцам. Например, фактически все домашние и сельскохозяйственные животные могут быть поражены эктопаразитами, такими как иксодовые клещи, клещи, вши и блохи. Эктопаразиты имеют склонность раздражать животных, а также могут вызывать клиническое заболевание и вредные субклинические состояния или сами по себе, или посредством внесения переносимых переносчиками патогенов. На сегодняшний день разработаны различные способы обработки для борьбы с эктопаразитами у теплокровных животных. Тем не менее, остается потребность в композициях (и способах их применения), которые являются биодоступными, могут обеспечить контактную или системную активность, потенциально эффективны, начинают быстро действовать, имеют длительный период действия и/или являются безопасными для животных-реципиентов и/или их владельцев людей. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение такой потребности.There are a number of known pests and parasites that infect warm-blooded animals. Such pests and parasites can cause great trouble for both animals and their owners. For example, virtually all domestic and farm animals can be affected by ectoparasites such as ticks, ticks, lice and fleas. Ectoparasites tend to be irritating to animals and can also cause clinical disease and harmful subclinical conditions, either by themselves or through the introduction of vector-borne pathogens. To date, various treatment methods have been developed to combat ectoparasites in warm-blooded animals. However, there remains a need for compositions (and methods of using them) that are bioavailable, can provide contact or systemic activity, are potentially effective, have a rapid onset of action, have a long period of action and/or are safe for recipient animals and/or their owners of people. The present invention is aimed at meeting such a need.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В основном, настоящее изобретение относится к изоксазолиновым композициям (в частности, композициям с 4-(изоксазолинил)бензамидами (также известным как, например, композиции с «амидом 4-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензойной кислоты») и композициям с 4-(изоксазолинил)бензотиоамидами (также известным как, например, композиции с «4-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензотиоамидом»)) и их применению для борьбы с эктопаразитами у теплокровных животных. В соответствии с настоящим изобретением, обнаружено, что такие композиции, как правило, показывают желаемую биодоступность и могут обеспечить контактную и/или системную активность. Многие композиции также обеспечивают профили безопасности, желаемые для теплокровных животных-реципиентов и/или их владельцев. Кроме того, обнаружено, что одно введение таких композиций, как правило, обеспечивает возможную активность против одного или нескольких эктопаразитов, причем в то же время имеется тенденция к обеспечению быстрого начала действия, длительной активности и/или нужных профилей безопасности.In general, the present invention relates to isoxazoline compositions (in particular, compositions with 4-(isoxazolinyl)benzamides (also known as, for example, compositions with “4-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzoic acid amide”) and compositions with 4-(isoxazolinyl)benzothioamides (also known as, for example, compositions with “4-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzothioamide”) and their use for the control of ectoparasites in warm-blooded animals. In accordance with the present invention, it has been found that such compositions generally exhibit the desired bioavailability and can provide contact and/or systemic activity. Many compositions also provide safety profiles desired by warm-blooded recipient animals and/or their owners. In addition, it has been found that a single administration of such compositions typically provides possible activity against one or more ectoparasites while tending to provide rapid onset of action, long-lasting activity and/or desirable safety profiles.
Поэтому настоящее изобретение относится, в частности, к способу борьбы с заражением животного эктопаразитами. Способ включает введение животному изоксазолина, соли изоксазолина или сольвата изоксазолина или его соли. Изоксазолин имеет структурную формулу (I)Therefore, the present invention relates, in particular, to a method for combating infection of an animal with ectoparasites. The method involves administering to an animal isoxazoline, isoxazoline salt or isoxazoline solvate or its salt. Isoxazoline has the structural formula (I)
гдеWhere
один из А1 и А2 выбирают из группы, состоящей из галогена и галогенметила;one of A 1 and A 2 is selected from the group consisting of halogen and halogenmethyl;
один из А1 и А2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и галогенметила;one of A 1 and A 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen and methyl halo;
А3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и галогенметила;And 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen and methyl halo;
R представляет собой галогенметил;R represents halomethyl;
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, галогенметила, этила и галогенэтила.X is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, methyl, halomethyl, ethyl and haloethyl.
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 являются независимыми заместителями. В таких вариантах осуществленияIn some embodiments, Z 1 and Z 2 are independent substituents. In such embodiments
Z1 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, метила, галогенэтила, галогенпропила, галогенбутила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилэтила, тетрагидрофурила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, пропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, пропениламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилциклопропила,Z 1 is selected independently from the group consisting of hydrogen, methyl, haloethyl, halopropyl, halobutyl, methoxymethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylethyl, dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, haloethyls nocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylethyl, tetrahydrofuryl , methylaminocarbonylmethyl, (N,N-dimethylamino)carbonylmethyl, propylaminocarbonylmethyl, cyclopropylaminocarbonylmethyl, propenylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylcyclopropyl,
Когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила, аминокарбонила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилметила и галогенэтиламинокарбонилэтила.When Z 1 is other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, ethyl, methoxymethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl, aminocarbonyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonyl ethyl, dimethoxyethyl , propynylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylmethyl and haloethylaminocarbonylethyl.
Когда Z1 представляет собой водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила и аминокарбонила.When Z 1 represents hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl and aminocarbonyl.
В других вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей изIn other embodiments, Z 1 and Z 2 together form a substituent selected from the group consisting of
и And
Z3 выбирают из группы, состоящей из О и S.Z 3 is selected from the group consisting of O and S.
ZА выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и циано.Z A is selected from the group consisting of hydrogen, halogen and cyano.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к способу лечения паразитарных заболеваний у животного. Такой способ включает введение животному вышеописанного изоксазолина, его соли или сольвата.The present invention also relates, in particular, to a method for treating parasitic diseases in an animal. This method involves administering to the animal the above-described isoxazoline, its salt or solvate.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к способу борьбы с заражением эктопаразитами в окружающей среде, которую занимает (периодически или постоянно) животное (например, домашнее животное, такое как кошка или собака). Такой способ включает введение животному вышеописанного изоксазолина, его соли или сольвата.The present invention also relates, in particular, to a method for controlling ectoparasite infestation in an environment occupied (occasionally or permanently) by an animal (eg, a pet such as a cat or dog). This method involves administering to the animal the above-described isoxazoline, its salt or solvate.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к применению вышеописанного изоксазолина, его соли или сольвата в качестве лекарственного средства.The present invention also relates in particular to the use of the above-described isoxazoline, a salt or solvate thereof, as a drug.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к применению вышеописанного изоксазолина, его соли или сольвата для получения лекарственного средства для лечения паразитарных заболеваний у животного.The present invention also relates in particular to the use of the above-described isoxazoline, a salt or solvate thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of parasitic diseases in an animal.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к вышеописанному изоксазолину, его соли или сольвату для лечения паразитарных заболеваний у животного.The present invention also relates, in particular, to the above-described isoxazoline, a salt or solvate thereof, for the treatment of parasitic diseases in an animal.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к паразитицидной композиции для применения к животному. Композиция содержит вышеописанный изоксазолин, его соль или сольват в количестве, которое эффективно для борьбы с заражением эктопаразитами, когда композицию вводят животному. Композиция также содержит эксципиент (т.е. она содержит по меньшей мере один эксципиент).The present invention also relates in particular to a parasiticidal composition for use in an animal. The composition contains the above-described isoxazoline, a salt or solvate thereof, in an amount that is effective to combat ectoparasite infestation when the composition is administered to an animal. The composition also contains an excipient (ie it contains at least one excipient).
Настоящее изобретение также относится, в частности, к терапевтическому набору. Набор содержит вышеописанный изоксазолин, его соль или сольват и дополнительный компонент. Дополнительный компонент может представлять собой, например, диагностический инструмент, инструкции по введению, прибор для введения, эксципиент или другой активный ингредиент или памятку.The present invention also relates in particular to a therapeutic kit. The kit contains the above-described isoxazoline, its salt or solvate and an additional component. The additional component may be, for example, a diagnostic tool, instructions for administration, an administration device, an excipient or other active ingredient, or a reminder.
Другие преимущества изобретения будут очевидны для специалистов в данной области по прочтению данного описания.Other advantages of the invention will be apparent to those skilled in the art upon reading this specification.
Краткое описание чертежаBrief description of the drawing
На фиг.1 показана средняя концентрация в плазме соединения 11-1 в исследовании в примере 6, в котором на собаках оценивается эффективность соединения 11-1 против кошачьих блох (Ctenocephalides felis) и коричневых собачьих иксодовых клещей (Rhipicephalus sanguineus). На фиг.1 данные «РО» относятся к группе А (1 мг/кг массы тела соединения 11-1 в форме таблетки для перорального введения); данные «SC» относятся к группе В (1 мг/кг массы тела соединения 11-1 в форме раствора для инъекции для подкожного введения); данные «TOP W/УСИЛИТЕЛЬ» относятся к группе С (1 мг/кг массы тела соединения 11-1 в форме раствора для точечного нанесения, содержащего усилитель абсорбции); данные «TOP W/УСИЛИТЕЛЬ И СМАЧИВАТЕЛЬ» относятся к группе D (1 мг/кг массы тела соединения 11-1 в форме раствора для местного применения, содержащего усилитель абсорбции и смачиватель); и данные «TOP W/ЭТИЛЛАКТАТ» относятся к группе Е (1 мг/кг массы тела соединения 11-1 в форме раствора для точечного нанесения, содержащего в качестве растворителя этиллактат).Figure 1 shows the average plasma concentration of compound 11-1 in the study of Example 6, which evaluates the effectiveness of compound 11-1 against cat fleas (Ctenocephalides felis) and brown dog ticks (Rhipicephalus sanguineus) in dogs. In Figure 1, the “PO” data refers to group A (1 mg/kg body weight of compound 11-1 in oral tablet form); "SC" data refers to group B (1 mg/kg body weight of compound 11-1 in the form of an injection solution for subcutaneous administration); "TOP W/ENHANCER" data refers to group C (1 mg/kg body weight of compound 11-1 in the form of a spot application solution containing an absorption enhancer); data "TOP W/ENHANCER AND HEATER" refers to group D (1 mg/kg body weight of compound 11-1 in the form of a topical solution containing an absorption enhancer and wetting agent); and the data "TOP W/ETHYLLACTATE" refers to group E (1 mg/kg body weight of compound 11-1 in the form of a spot solution containing ethyl lactate as a solvent).
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществленияDetailed Description of Preferred Embodiments
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначено только для ознакомления специалистов в данной области с изобретением, его принципами и его практическим применением, так что другие специалисты в данной области смогут адаптировать и применять изобретение в его многочисленных формах, какие могут наилучшим образом подходить для требований практического применения. Данное подробное описание и конкретные примеры в нем, показывающие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для целей пояснения. Поэтому настоящее изобретение не ограничивается предпочтительными вариантами осуществления, описанными в данном описании, и может модифицироваться различным образом.The detailed description of the preferred embodiments is intended only to familiarize those skilled in the art with the invention, its principles and its practical application, so that others skilled in the art can adapt and apply the invention in its many forms as may best suit the requirements of practical application. This detailed description and specific examples therein showing preferred embodiments of the present invention are for purposes of illustration only. Therefore, the present invention is not limited to the preferred embodiments described herein and can be modified in various ways.
I. ИзоксазолиныI. Isoxazolines
В основном, изоксазолины, используемые согласно настоящему изобретению, включают соединения формулы (I)In general, isoxazolines useful in the present invention include compounds of formula (I)
Предпочтительные соединения формулы (I) включают варианты осуществления, указанные ниже.Preferred compounds of formula (I) include the embodiments set forth below.
А. Предпочтительные варианты осуществления А1 и А2 A. Preferred Embodiments A 1 and A 2
Один из А1 и А2 выбирают из группы, состоящей из галогена и галогенметила. Другой из А1 и А2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и галогенметила.One of A 1 and A 2 is selected from the group consisting of halogen and methyl halo. The other of A 1 and A 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen and methyl halo.
В некоторых вариантах осуществления А1 представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления А1 представляет собой бром. В других вариантах осуществления А1 представляет собой хлор.In some embodiments, A 1 is a halogen. In some such embodiments, A 1 is bromine. In other embodiments, A 1 is chlorine.
В некоторых вариантах осуществления А1 представляет собой галогенметил. В некоторых таких вариантах осуществления А1 представляет собой трифторметил.In some embodiments, A 1 is halomethyl. In some such embodiments, A 1 is trifluoromethyl.
В некоторых вариантах осуществления А2 представляет собой водород.In some embodiments, A 2 is hydrogen.
В некоторых вариантах осуществления А2 представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления А2 представляет собой фтор. В других вариантах осуществления А2 представляет собой хлор.In some embodiments, A 2 is a halogen. In some such embodiments, A 2 is fluorine. In other embodiments, A 2 is chlorine.
В. Предпочтительные варианты осуществления А3 B. Preferred Embodiments A 3
А3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и галогенметила.And 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen and methyl halo.
В некоторых вариантах осуществления А3 представляет собой водород.In some embodiments, A 3 is hydrogen.
В некоторых вариантах осуществления А3 представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления А3 представляет собой хлор. В других вариантах осуществления А3 представляет собой бром.In some embodiments, A 3 is a halogen. In some such embodiments, A 3 is chlorine. In other embodiments, A 3 is bromine.
В некоторых вариантах осуществления А3 представляет собой галогенметил. В некоторых таких вариантах осуществления А3 представляет собой трифторметил.In some embodiments, A 3 is halomethyl. In some such embodiments, A 3 is trifluoromethyl.
С. Предпочтительные варианты осуществления RC. Preferred Embodiments R
R представляет собой галогенметил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой монохлорметил. В других вариантах осуществления R представляет собой трифторметил. В еще других вариантах осуществления R представляет собой монохлордифторметил.R represents halomethyl. In some embodiments, R is monochloromethyl. In other embodiments, R is trifluoromethyl. In yet other embodiments, R is monochlorodifluoromethyl.
D. Предпочтительные варианты осуществления ХD. Preferred Embodiments X
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, галогенметила, этила и галогенэтила. В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой водород. В других вариантах осуществления Х представляет собой бром. В других вариантах осуществления Х представляет собой йод. В других вариантах осуществления Х представляет собой хлор. В других вариантах осуществления Х представляет собой метил. В других вариантах осуществления Х представляет собой этил. В других вариантах осуществления Х представляет собой трифторметил.X is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, methyl, halomethyl, ethyl and haloethyl. In some embodiments, X is hydrogen. In other embodiments, X is bromine. In other embodiments, X is iodine. In other embodiments, X is chlorine. In other embodiments, X is methyl. In other embodiments, X is ethyl. In other embodiments, X is trifluoromethyl.
Е. Предпочтительные варианты осуществления Z1 и Z2 E. Preferred Embodiments Z 1 and Z 2
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 являются независимыми заместителями. В таких вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, галогенэтила, галогенпропила, галогенбутила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилэтила, тетрагидрофурила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, пропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, пропениламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилциклопропила,In some embodiments, Z 1 and Z 2 are independent substituents. In such embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, haloethyl, halopropyl, halobutyl, methoxymethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylethyl, dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, gal ogenethylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylethyl, tetrahydrofuryl, methylaminocarbonylmethyl, (N,N-dimethylamino)carbonylmethyl, propylaminocarbonylmethyl, cyclopropylaminocarbonylmethyl, propenylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylcyclopropyl,
и And
В некоторых таких вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, изопропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, (2-пропенил)аминокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилциклопропила, (2-фторэтил)аминокарбонилметила, (2-хлорэтил)аминокарбонилметила, 1-(этиламинокарбонил)этила,In some such embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, isopropoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl, methylaminocarbonylmethyl, (N,N-dimethylamino) carbonylmethyl, isopropylaminocarbonylmethyl, cyclopropylaminocarbonylmethyl, (2-propenyl)aminocarbonylmethyl, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylcyclopropyl, (2-fluoroethyl)aminocarbonylmethyl, (2-chloroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-(ethylaminocarbonyl)ethyl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, галогенэтила, галогенпропила, галогенбутила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилэтила, тетрагидрофурила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, пропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, пропениламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилциклопропила,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, haloethyl, halopropyl, halobutyl, methoxymethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylethyl, dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, gal ogenethylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylethyl, tetrahydrofuryl, methylaminocarbonylmethyl, (N,N-dimethylamino)carbonylmethyl, propylaminocarbonylmethyl, cyclopropylaminocarbonylmethyl, propenylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylcyclopropyl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, изопропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, (2-пропенил)аминокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилциклопропила, (2-фторэтил)аминокарбонилметила, (2-хлорэтил)аминокарбонилметила, 1-(этиламинокарбонил)этила,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, isopropoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2 -propylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl, methylaminocarbonylmethyl, (N,N-dimethylamino)carbonylmethyl , isopropylaminocarbonylmethyl, cyclopropylaminocarbonylmethyl, (2-propenyl)aminocarbonylmethyl, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylcyclopropyl, (2-fluoroethyl)aminocarbonylmethyl, (2-chloroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-(ethylaminocarbonyl)ethyl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила, In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, isopropoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2 -propylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, isopropoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N -methylamino, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, тетрагидрофурила,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, isopropoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, tetrahydrofuryl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, ( 2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из N-фенил-N-метиламино,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of N-phenyl-N-methylamino,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, (2,2,2-трифторэтокси)метила,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, (2,2,2-трифторэтокси)метила, этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, изопропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, (2-пропенил)аминокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилциклопропила, (2-фторэтил)аминокарбонилметила, (2-хлорэтил)аминокарбонилметила, 1-(этиламинокарбонил)этила,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, methylaminocarbonylmethyl, (N,N-dimethylamino)carbonylmethyl, isopropylaminocarbonylmethyl, cyclopropylaminocarbonylmethyl, (2-propenyl)aminocarbonylmethyl, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylcyclopropyl, (2-fluoroethyl)aminocarbonylmethyl, (2-chloroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-(ethylaminocarbonyl)ethyl,
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, тетрагидрофурила,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of ethylaminocarbonylmethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, tetrahydrofuryl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из метоксиметила, этоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, тетрагидрофурила,In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of methoxymethyl, ethoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, tetrahydrofuryl,
и And
В других вариантах осуществления Z1 выбирают из группы, состоящей из метоксиметила, этоксиметила и тетрагидрофурила.In other embodiments, Z 1 is selected from the group consisting of methoxymethyl, ethoxymethyl, and tetrahydrofuryl.
В других таких вариантах осуществления Z1 представляет собойIn other such embodiments, Z 1 is
В других вариантах осуществления Z1 представляет собой галогенэтиламинокарбонилметил. В некоторых таких вариантах осуществления Z1 представляет собой (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметил.In other embodiments, Z 1 is haloethylaminocarbonylmethyl. In some such embodiments, Z 1 is (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl.
Когда Z1 представляет собой водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила и аминокарбонила. В некоторых таких вариантах осуществления Z2 представляет собой метоксикарбонил. В других вариантах осуществления Z2 представляет собой аминокарбонил.When Z 1 represents hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl and aminocarbonyl. In some such embodiments, Z 2 is methoxycarbonyl. In other embodiments, Z 2 is aminocarbonyl.
Когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила, аминокарбонила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилметила и галогенэтиламинокарбонилэтила.When Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, ethyl, methoxymethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl, aminocarbonyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylethyl, dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylmethyl and haloethylaminocarbonylethyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила, аминокарбонила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилметила и галогенэтиламинокарбонилэтила.In some embodiments, when Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, ethyl, methoxymethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl , aminocarbonyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylethyl, dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylmethyl and haloethylaminocarbonylethyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой водород.In some embodiments, when Z 1 represents an independent substituent other than hydrogen, Z 2 represents hydrogen.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой этил.In some embodiments, when Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is ethyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой метоксиметил.In some embodiments, when Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is methoxymethyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой метилкарбонил.In some embodiments, when Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is methylcarbonyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой этилкарбонил.In some embodiments, when Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is ethyl carbonyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой изопропилкарбонил.In some embodiments, when Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is isopropylcarbonyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой циклопропилкарбонил.In some embodiments, when Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is cyclopropylcarbonyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой метоксикарбонил.In some embodiments, when Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is methoxycarbonyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 представляет собой метоксиметилкарбонил.In some embodiments, when Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is methoxymethylcarbonyl.
В некоторых вариантах осуществления, когда Z1 представляет собой независимый заместитель иной, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, метилкарбонила и этилкарбонила.In some embodiments, when Z 1 is an independent substituent other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methylcarbonyl, and ethylcarbonyl.
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют один заместитель, отличный от независимых заместителей. В таких вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют структуруIn some embodiments, Z 1 and Z 2 together form a single substituent, distinct from independent substituents. In such embodiments, Z 1 and Z 2 together form a structure
В таких вариантах осуществления изоксазолин соответствует структуреIn such embodiments, the isoxazoline corresponds to the structure
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют один заместитель, отличный от независимых заместителей. В таких вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуют структуруIn some embodiments, Z 1 and Z 2 together form a single substituent, distinct from independent substituents. In such embodiments, Z 1 and Z 2 together form a structure
В таких вариантах осуществления изоксазолин соответствует структуреIn such embodiments, the isoxazoline corresponds to the structure
F. Предпочтительные варианты осуществления Z3 F. Preferred Embodiments Z 3
В некоторых вариантах осуществления Z3 представляет собой О (т.е. атом кислорода). В других вариантах осуществления Z3 представляет собой S (т.е. атом серы).In some embodiments, Z 3 represents O (ie, an oxygen atom). In other embodiments, Z 3 represents S (ie, a sulfur atom).
G. Предпочтительные варианты осуществления ZА G. Preferred Embodiments Z A
ZА выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и циано. В некоторых таких вариантах осуществления ZА представляет собой водород. В других вариантах осуществления ZА представляет собой бром. В других вариантах осуществления ZА представляет собой хлор. В других вариантах осуществления ZА представляет собой циано.Z A is selected from the group consisting of hydrogen, halogen and cyano. In some such embodiments, Z A is hydrogen. In other embodiments, Z A is bromine. In other embodiments, Z A is chlorine. In other embodiments, Z A is cyano.
Н. Иллюстративные комбинации заместителейH. Illustrative Combinations of Substituents
Приведенные ниже комбинации заместителей являются просто иллюстративными и не имеют какого-либо особого предпочтения.The following combinations of substituents are merely illustrative and are not given any particular preference.
Н1. Иллюстративная комбинации заместителей № 1H1. Illustrative Substituent Combination No. 1
В некоторых вариантах осуществления А1 и А3 выбирают независимо из группы, состоящей из галогена и галогенметила, и А2 представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления, например, каждый из А1 и А3 представляет собой хлор, так что изоксазолин имеет структурную формулуIn some embodiments, A 1 and A 3 are independently selected from the group consisting of halogen and methyl halo, and A 2 is hydrogen. In some such embodiments, for example, A 1 and A 3 are each chlorine, such that isoxazoline has the structural formula
Н2. Иллюстративная комбинации заместителей № 2H2. Illustrative Substituent Combination No. 2
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 либо представляют собой независимые заместители, либо вместе образуют один заместитель следующим образом:In some embodiments, Z 1 and Z 2 are either independent substituents or together form a single substituent as follows:
когда Z1 и Z2 представляют собой независимые заместители,when Z 1 and Z 2 are independent substituents,
Z1 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, метила, галогенэтила, галогенпропила, галогенбутила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилэтила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected independently from the group consisting of hydrogen, methyl, haloethyl, halopropyl, halobutyl, methoxymethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylethyl, dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, haloethyls nocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylethyl, tetrahydrofuryl ,
когда Z1 представляет собой водород, и Z2 выбирают из группы, состоящей из метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила и аминокарбонила;when Z 1 represents hydrogen and Z 2 is selected from the group consisting of methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl and aminocarbonyl;
когда Z1 является иным, чем водород, и Z2 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, галогенметоксиметила, этоксиметила, галогенэтоксиметила, пропоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, пропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила, метоксиметилкарбонила, аминокарбонила, этиламинокарбонилметила, этиламинокарбонилэтила, диметоксиэтила, пропиниламинокарбонилметила, галогенэтиламинокарбонилметила и галогенэтиламинокарбонилэтила;when Z 1 is other than hydrogen and Z 2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, ethyl, methoxymethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl, aminocarbonyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylamino carbonylethyl , dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylmethyl and haloethylaminocarbonylethyl;
когда Z1 и Z2 вместе образуют один заместитель, они образуютwhen Z 1 and Z 2 together form one substituent, they form
Н3. Иллюстративная комбинации заместителей № 3H3. Illustrative Substituent Combination No. 3
В некоторых вариантах осуществления заместители в формуле (I) имеют значения, указанные ниже.In some embodiments, substituents in formula (I) have the meanings set forth below.
А1 выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и трифторметила.And 1 is selected from the group consisting of chlorine, bromine and trifluoromethyl.
А2 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора.And 2 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine and fluorine.
А3 выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и трифторметила.And 3 is selected from the group consisting of chlorine, bromine and trifluoromethyl.
R выбирают из группы, состоящей из монохлорметила, трифторметила и монохлордифторметила.R is selected from the group consisting of monochloromethyl, trifluoromethyl and monochlorodifluoromethyl.
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, йода, хлора, метила, этила и трифторметила.X is selected from the group consisting of hydrogen, bromine, iodine, chlorine, methyl, ethyl and trifluoromethyl.
Z3 представляет собой О.Z 3 represents O.
ZА выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, хлора и циано.Z A is selected from the group consisting of hydrogen, bromine, chlorine and cyano.
В некоторых таких вариантах осуществления Z1 и Z2 являются независимыми заместителями, так чтоIn some such embodiments, Z 1 and Z 2 are independent substituents such that
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, isopropoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, N -phenyl-N-methylamino, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl,
и ; And ;
когда Z1 представляет собой водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из метоксикарбонила и аминокарбонила;when Z 1 represents hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of methoxycarbonyl and aminocarbonyl;
когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, изопропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила и метоксиметилкарбонила.when Z 1 is other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, ethyl, methoxymethyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, isopropylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl and methoxymethylcarbonyl.
В других таких вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуютIn other such embodiments, Z 1 and Z 2 together form
Н4. Иллюстративная комбинации заместителей № 4H4. Illustrative Substituent Combination No. 4
В некоторых вариантах осуществления Z1 и Z2 либо представляют собой независимые заместители, либо образуют вместе один заместитель следующим образом:In some embodiments, Z 1 and Z 2 are either independent substituents or together form a single substituent as follows:
когда Z1 и Z2 представляют собой независимые заместители,when Z 1 and Z 2 are independent substituents,
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, isopropoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, N -phenyl-N-methylamino, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl,
когда Z1 представляет собой водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из метоксикарбонила и аминокарбонила;when Z 1 represents hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of methoxycarbonyl and aminocarbonyl;
когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, изопропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила и метоксиметилкарбонила;when Z 1 is other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, ethyl, methoxymethyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, isopropylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl and methoxymethylcarbonyl;
когда Z1 и Z2 вместе образуют один заместитель, они образуютwhen Z 1 and Z 2 together form one substituent, they form
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Examples of isoxazolines covered by such embodiments include the following structures:
Н5. Иллюстративная комбинации заместителей № 5H5. Illustrative Substituent Combination No. 5
В некоторых вариантах осуществления изоксазолины формулы (I) имеют значения, указанные ниже.In some embodiments, isoxazolines of formula (I) have the meanings set forth below.
Изоксазолин соответствует структуреIsoxazoline matches the structure
А1 выбирают из группы, состоящей из хлора и брома.And 1 is selected from the group consisting of chlorine and bromine.
А3 выбирают из группы, состоящей из хлора и брома.And 3 is selected from the group consisting of chlorine and bromine.
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, йода, хлора, метила, этила и трифторметила.X is selected from the group consisting of hydrogen, bromine, iodine, chlorine, methyl, ethyl and trifluoromethyl.
В некоторых таких вариантах осуществления Z1 и Z2 представляют собой независимые заместители, так чтоIn some such embodiments, Z 1 and Z 2 are independent substituents such that
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, 2,2,2-трифторэтила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, isopropoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, N -phenyl-N-methylamino, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl,
когда Z1 представляет собой водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из метоксикарбонила и аминокарбонила;when Z 1 represents hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of methoxycarbonyl and aminocarbonyl;
когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, изопропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила и метоксиметилкарбонила.when Z 1 is other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, ethyl, methoxymethyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, isopropylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl and methoxymethylcarbonyl.
В других таких вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуютIn other such embodiments, Z 1 and Z 2 together form
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Examples of isoxazolines covered by such embodiments include the following structures:
и And
Еще другие примеры, охваченные такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Still other examples covered by such embodiments include the following structures:
Н6. Иллюстративная комбинации заместителей № 6H6. Illustrative Substituent Combination No. 6
В некоторых вариантах осуществления заместители в формуле (I) имеют значения, указанные ниже.In some embodiments, substituents in formula (I) have the meanings set forth below.
А1 и А3 выбирают независимо из группы, состоящей из хлора, брома и трифторметила.A 1 and A 3 are selected independently from the group consisting of chlorine, bromine and trifluoromethyl.
А2 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора.And 2 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine and fluorine.
R выбирают из группы, состоящей из трифторметила и монохлордифторметила.R is selected from the group consisting of trifluoromethyl and monochlorodifluoromethyl.
Х выбирают из группы, состоящей из водорода, брома, йода, хлора, метила и трифторметила.X is selected from the group consisting of hydrogen, bromine, iodine, chlorine, methyl and trifluoromethyl.
Z3 представляет собой О.Z 3 represents O.
ZА выбирают из группы, состоящей из брома, хлора и циано.Z A is selected from the group consisting of bromine, chlorine and cyano.
В некоторых таких вариантах осуществления Z1 и Z2 являются независимыми заместителями, так чтоIn some such embodiments, Z 1 and Z 2 are independent substituents such that
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, isopropoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, ( 2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl,
когда Z1 представляет собой водород, Z2 представляет собой аминокарбонил;when Z 1 represents hydrogen, Z 2 represents aminocarbonyl;
когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этила, метоксиметила, метилкарбонила, этилкарбонила, изопропилкарбонила, циклопропилкарбонила, метоксикарбонила и метоксиметилкарбонила;when Z 1 is other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, ethyl, methoxymethyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, isopropylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl and methoxymethylcarbonyl;
когда Z1 представляет собой водород, Z2 представляет собой аминокарбонил.when Z 1 represents hydrogen, Z 2 represents aminocarbonyl.
В других таких вариантах осуществления Z1 и Z2 вместе образуютIn other such embodiments, Z 1 and Z 2 together form
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что изоксазолины таких вариантов осуществления имеют склонность проявлять особенно благоприятное подавление блох in vivo в пределах 24 и 48 часов после заражения. См., например, пример 3 ниже.According to the present invention, it is found that isoxazolines of such embodiments tend to exhibit particularly beneficial flea control in vivo within 24 and 48 hours post-infestation. See example 3 below for example.
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Examples of isoxazolines covered by such embodiments include the following structures:
и And
Еще другие примеры, охваченные такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Still other examples covered by such embodiments include the following structures:
и And
Н7. Иллюстративная комбинации заместителей № 7H7. Illustrative Substituent Combination No. 7
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин формулы (I) определен, как указано ниже.In some embodiments, the isoxazoline of formula (I) is defined as follows.
Изоксазолин соответствует структуреIsoxazoline matches the structure
Х выбирают из группы, состоящей из хлора и метила.X is selected from the group consisting of chlorine and methyl.
Z1 выбирают из группы, состоящей из N-фенил-N-метиламино,Z 1 is selected from the group consisting of N-phenyl-N-methylamino,
и And
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, этилкарбонила, метоксикарбонила и метоксиметилкарбонила.Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, ethylcarbonyl, methoxycarbonyl and methoxymethylcarbonyl.
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что изоксазолины таких вариантов осуществления имеют склонность проявлять особенно благоприятное подавление блох in vivo в пределах 24 и 48 часов после заражения. См., например, пример 3 ниже.According to the present invention, it is found that isoxazolines of such embodiments tend to exhibit particularly beneficial flea control in vivo within 24 and 48 hours post-infestation. See example 3 below for example.
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Examples of isoxazolines covered by such embodiments include the following structures:
и And
Н8. Иллюстративная комбинации заместителей № 8H8. Illustrative Substituent Combination No. 8
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин формулы (I) определен, как указано ниже.In some embodiments, the isoxazoline of formula (I) is defined as follows.
Изоксазолин соответствует структуреIsoxazoline matches the structure
R выбирают из группы, состоящей из трифторметила и монохлордифторметила.R is selected from the group consisting of trifluoromethyl and monochlorodifluoromethyl.
Х выбирают из группы, состоящей из йода и метила.X is selected from the group consisting of iodine and methyl.
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, этиламинокарбонилметила, 2,2-диметоксиэтила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, (2,2, 2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl,
и And
Когда Z1 представляет собой водород, Z2 представляет собой аминокарбонил.When Z 1 represents hydrogen, Z 2 represents aminocarbonyl.
Когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, метилкарбонила, этилкарбонила и метоксикарбонила.When Z 1 is other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methylcarbonyl, ethylcarbonyl and methoxycarbonyl.
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что изоксазолины таких вариантов осуществления имеют склонность проявлять особенно благоприятные результаты in vivo в отношении подавления блох в пределах 24 и 48 часов после заражения и иксодовых клещей в течение по меньшей мере 8 суток. См., например, примеры 3 и 4 ниже.According to the present invention, it has been found that isoxazolines of such embodiments tend to exhibit particularly favorable in vivo results in controlling fleas within 24 and 48 hours of infection and ticks for at least 8 days. See examples 3 and 4 below for example.
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Examples of isoxazolines covered by such embodiments include the following structures:
Н9. Иллюстративная комбинации заместителей № 9H9. Illustrative Substituent Combination No. 9
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин формулы (I) определен, как указано ниже.In some embodiments, the isoxazoline of formula (I) is defined as follows.
Изоксазолин соответствует структуреIsoxazoline matches the structure
Х выбирают из группы, состоящей из йода и метила.X is selected from the group consisting of iodine and methyl.
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, (2,2,2-трифторэтокси)метила, этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, N-фенил-N-метиламино, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-[( 2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, tetrahydrofuryl,
и And
Когда Z1 представляет собой водород, Z2 представляет собой аминокарбонил.When Z 1 represents hydrogen, Z 2 represents aminocarbonyl.
Когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода и этилкарбонила.When Z 1 is other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen and ethyl carbonyl.
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что изоксазолины таких вариантов осуществления также имеют склонность проявлять особенно благоприятные результаты in vivo в отношении подавления как блох в пределах 24 и 48 часов, так и иксодовых клещей в течение по меньшей мере 8 суток. См., например, примеры 3 и 4 ниже.According to the present invention, it has been found that isoxazolines of such embodiments also tend to exhibit particularly favorable in vivo results in inhibiting both fleas within 24 and 48 hours and ticks for at least 8 days. See examples 3 and 4 below for example.
Н10. Иллюстративная комбинации заместителей № 10H10. Illustrative Substituent Combination No. 10
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин формулы (I) определен, как указано ниже.In some embodiments, the isoxazoline of formula (I) is defined as follows.
Изоксазолин соответствует структуреIsoxazoline matches the structure
Х выбирают из группы, состоящей из йода и метила.X is selected from the group consisting of iodine and methyl.
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, (2,2,2-трифторэтокси)метила,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl,
и And
Когда Z1 представляет собой водород, Z2 представляет собой аминокарбонил.When Z 1 represents hydrogen, Z 2 represents aminocarbonyl.
Когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, метилкарбонила и этилкарбонила.When Z 1 is other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl carbonyl and ethyl carbonyl.
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что изоксазолины таких вариантов осуществления имеют склонность проявлять особенно благоприятные результаты in vivo в отношении подавления блох в пределах 24 и 48 часов после заражения и иксодовых клещей в течение по меньшей мере 8 суток. См., например, примеры 3 и 4 ниже.According to the present invention, it has been found that isoxazolines of such embodiments tend to exhibit particularly favorable in vivo results in controlling fleas within 24 and 48 hours of infection and ticks for at least 8 days. See examples 3 and 4 below for example.
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Examples of isoxazolines covered by such embodiments include the following structures:
и And
Н11. Иллюстративная комбинации заместителей № 11H11. Illustrative Substituent Combination No. 11
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин формулы (I) определен, как указано ниже.In some embodiments, the isoxazoline of formula (I) is defined as follows.
Изоксазолин соответствует структуреIsoxazoline matches the structure
Z1 выбирают из группы, состоящей из метоксиметила, этоксиметила и тетрагидрофурила.Z 1 is selected from the group consisting of methoxymethyl, ethoxymethyl and tetrahydrofuryl.
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода и метоксикарбонила.Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen and methoxycarbonyl.
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что изоксазолины таких вариантов осуществления имеют склонность проявлять особенно благоприятные результаты in vivo в отношении подавления блох в пределах 24 и 48 часов после заражения и иксодовых клещей в течение по меньшей мере 8 суток. См., например, примеры 3 и 4 ниже.According to the present invention, it has been found that isoxazolines of such embodiments tend to exhibit particularly favorable in vivo results in controlling fleas within 24 and 48 hours of infection and ticks for at least 8 days. See examples 3 and 4 below for example.
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Examples of isoxazolines covered by such embodiments include the following structures:
и And
Н12. Иллюстративная комбинации заместителей № 12H12. Illustrative Substituent Combination No. 12
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин формулы (I) определен, как указано ниже.In some embodiments, the isoxazoline of formula (I) is defined as follows.
Изоксазолин соответствует структуреIsoxazoline matches the structure
Z1 выбирают из группы, состоящей из этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected from the group consisting of ethylaminocarbonylmethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, tetrahydrofuryl,
и And
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что изоксазолины таких вариантов осуществления имеют склонность проявлять особенно благоприятные результаты in vivo в отношении подавления блох в пределах 1, 24 и 48 часов после заражения и иксодовых клещей в течение по меньшей мере 8 суток. См., например, примеры 3 и 4 ниже.According to the present invention, it has been found that isoxazolines of such embodiments tend to exhibit particularly favorable results in vivo in controlling fleas within 1, 24 and 48 hours after infection and ticks for at least 8 days. See examples 3 and 4 below for example.
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Examples of isoxazolines covered by such embodiments include the following structures:
Другие изоксазолины, охваченные такими вариантами осуществления, включают структуруOther isoxazolines covered by such embodiments include the structure
Химическое название такого изоксазолина (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид. Его можно найти, например, в CAS RN [928789-76-8].The chemical name of this isoxazoline is (Z)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-N-[(methoxyimino)methyl]-2-methylbenzamide. It can be found, for example, in CAS RN [928789-76-8].
Еще другие изоксазолины, охваченные такими вариантами осуществления, включают структуруStill other isoxazolines covered by such embodiments include the structure
Химическое название такого изоксазолина 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид. Его можно найти, например, в CAS RN [864731-61-3]. Согласно настоящему изобретению обнаружено, что соединение 11-1 проявляет особенно благоприятные результаты in vivo в отношении длительности подавления блох с использованием различных способов введения, включая местное, пероральное или подкожное. См., например, пример 5 ниже.The chemical name of this isoxazoline is 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-methyl-N-[(2,2,2-trifluoroethylcarbamoyl)methyl] benzamide. It can be found, for example, in CAS RN [864731-61-3]. According to the present invention, compound 11-1 has been found to exhibit particularly favorable results in vivo in terms of duration of flea inhibition using various routes of administration, including topical, oral or subcutaneous. See example 5 below for example.
Н13. Иллюстративная комбинации заместителей № 13H13. Illustrative Substituent Combination No. 13
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин формулы (I) определен, как указано ниже.In some embodiments, the isoxazoline of formula (I) is defined as follows.
Изоксазолин имеет структурную формулу (I) Isoxazoline has the structural formula (I)
R выбирают из группы, состоящей из монохлорметила и трифторметила.R is selected from the group consisting of monochloromethyl and trifluoromethyl.
Х выбирают из группы, состоящей из йода и метила.X is selected from the group consisting of iodine and methyl.
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, метоксиметила, этоксиметила, (2,2,2-трифторэтокси)метила, изопропоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxymethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, isopropoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, tetrahydrofuryl,
и And
Когда Z1 представляет собой водород, Z2 представляет собой аминокарбонил.When Z 1 represents hydrogen, Z 2 represents aminocarbonyl.
Когда Z1 является иным, чем водород, Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, метилкарбонила, этилкарбонила и метоксикарбонила, за исключением того, чтоWhen Z 1 is other than hydrogen, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl carbonyl, ethyl carbonyl and methoxycarbonyl, except that
Н14. Иллюстративная комбинации заместителей № 14H14. Illustrative Substituent Combination No. 14
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин формулы (I) определен, как указано ниже.In some embodiments, the isoxazoline of formula (I) is defined as follows.
Изоксазолин соответствует структуреIsoxazoline matches the structure
Z1 выбирают из группы, состоящей из метоксиметила, этоксиметила, этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected from the group consisting of methoxymethyl, ethoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, tetrahydrofuryl,
и And
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода и метоксикарбонила.Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen and methoxycarbonyl.
Н15. Иллюстративная комбинации заместителей № 15H15. Illustrative Substituent Combination No. 15
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин формулы (I) определен, как указано ниже.In some embodiments, the isoxazoline of formula (I) is defined as follows.
Изоксазолин соответствует структуреIsoxazoline matches the structure
Z1 выбирают из группы, состоящей из этиламинокарбонилметила, 2-пропиниламинокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилметила, тетрагидрофурила,Z 1 is selected from the group consisting of ethylaminocarbonylmethyl, 2-propynylaminocarbonylmethyl, (2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonylmethyl, tetrahydrofuryl,
и And
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что изоксазолины таких вариантов осуществления имеют склонность проявлять особенно благоприятные результаты in vivo в отношении подавления блох в пределах 1, 24 и 48 часов после заражения. См., например, пример 3 ниже.According to the present invention, it has been found that isoxazolines of such embodiments tend to exhibit particularly favorable in vivo flea control results within 1, 24 and 48 hours post-infestation. See example 3 below for example.
Пример изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включает следующую структуру:An example of isoxazolines covered by such embodiments includes the following structure:
Н16. Иллюстративная комбинации заместителей № 16H16. Illustrative Substituent Combination No. 16
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин соответствует структуреIn some embodiments, the isoxazoline corresponds to the structure
В таких вариантах осуществления Z1 и Z2 либо являются независимыми заместителями, либо вместе образуют один заместитель.In such embodiments, Z 1 and Z 2 are either independent substituents or together form a single substituent.
Когда Z1 и Z2 являются независимыми заместителями,When Z 1 and Z 2 are independent substituents,
Z1 выбирают из группы, состоящей из 1-[(2,2,2-трифторэтил)аминокарбонил]этила, метиламинокарбонилметила, (N,N-диметиламино)карбонилметила, изопропиламинокарбонилметила, циклопропиламинокарбонилметила, (2-пропенил)аминокарбонилметила, (2,2,2-трифторэтил)аминокарбонилциклопропила, (2-фторэтил)аминокарбонилметила, (2-хлорэтил)аминокарбонилметила, 1-(этиламинокарбонил)этила,Z 1 is selected from the group consisting of 1-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminocarbonyl]ethyl, methylaminocarbonylmethyl, (N,N-dimethylamino)carbonylmethyl, isopropylaminocarbonylmethyl, cyclopropylaminocarbonylmethyl, (2-propenyl)aminocarbonylmethyl, (2,2 ,2-trifluoroethyl)aminocarbonylcyclopropyl, (2-fluoroethyl)aminocarbonylmethyl, (2-chloroethyl)aminocarbonylmethyl, 1-(ethylaminocarbonyl)ethyl,
и ; и And ; And
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, метилкарбонила и этилкарбонила.Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methylcarbonyl and ethylcarbonyl.
Когда Z1 и Z2 вместе образуют один заместитель, они образуютWhen Z 1 and Z 2 together form one substituent, they form
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующие структуры:Examples of isoxazolines covered by such embodiments include the following structures:
и And
Н17. Иллюстративная комбинации заместителей № 17H17. Illustrative Substituent Combination No. 17
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин соответствует структуреIn some embodiments, the isoxazoline corresponds to the structure
Н18. Иллюстративная комбинации заместителей № 18H18. Illustrative Substituent Combination No. 18
В некоторых вариантах осуществления изоксазолин соответствует структуреIn some embodiments, the isoxazoline corresponds to the structure
Примеры изоксазолинов, охваченных такими вариантами осуществления, включают следующее соединение:Examples of isoxazolines covered by such embodiments include the following compound:
I. ИзомерыI. Isomers
Изоксазолины, используемые в настоящем изобретении, как правило, могут иметь две или больше конформационных структур. Минимум, например, все изоксазолины включают хиральный (или асимметричный) атом углерода в положении 5 изоксазолинового кольца. В некоторых вариантах осуществления, например, хиральный атом углерода имеет левостороннюю (или «S» или «левую») конфигурацию. Такие изоксазолины включают изоксазолины, имеющие следующую структуру:The isoxazolines used in the present invention generally may have two or more conformational structures. At a minimum, for example, all isoxazolines include a chiral (or asymmetric) carbon atom at position 5 of the isoxazoline ring. In some embodiments, for example, the chiral carbon atom has a left-handed (or "S" or "left-handed") configuration. Such isoxazolines include isoxazolines having the following structure:
В некоторых таких вариантах осуществления, например, изоксазолины соответствуют структуреIn some such embodiments, for example, isoxazolines correspond to the structure
Примером такого соединения являетсяAn example of such a connection is
В других вариантах осуществления хиральный атом углерода имеет правостороннюю (или «R» или «правую») конфигурацию. Такие изоксазолины включают изоксазолины, соответствующие следующей структуре:In other embodiments, the chiral carbon atom has a right-handed (or "R" or "right-handed") configuration. Such isoxazolines include isoxazolines corresponding to the following structure:
Примером такого соединения являетсяAn example of such a connection is
Изоксазолины могут иметь дополнительно другие конформационные изомеры, такие как, например, заместители с цис или транс двойной связью.Isoxazolines may additionally have other conformational isomers, such as, for example, substituents with a cis or trans double bond.
Конкретный изомер часто может быть выделен из соответствующей рацемической смеси (или ее соли) с использованием, например, методов хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Такой метод поясняется ниже в примере 7 для выделения R- и S-изомеров рацемического соединения 11-1. В некоторых случаях, когда изомер трудно выделить, выделяют более растворимое производное изомера из рацемической смеси соответствующих производных (или их солей) и затем преобразовывают в изомер. Альтернативно, конкретный изомер часто может быть синтезирован непосредственно из, например, оптически чистого исходного вещества.A particular isomer can often be isolated from the corresponding racemic mixture (or salt thereof) using, for example, chiral high performance liquid chromatography (HPLC) techniques. This method is explained below in Example 7 for isolating the R and S isomers of the racemic compound 11-1. In some cases, when the isomer is difficult to isolate, a more soluble derivative of the isomer is isolated from a racemic mixture of the corresponding derivatives (or salts thereof) and then converted to the isomer. Alternatively, a particular isomer can often be synthesized directly from, for example, an optically pure starting material.
В некоторых вариантах осуществления в фармацевтической композиции в настоящем изобретении используют отношение одного энантиомера (например, соединения 17-1) к другому энантиомеру (например, соединению 11-1R) большее, чем 1:1. В некоторых случаях, например, отношение больше, чем примерно 70:30, больше, чем примерно 85:15, больше, чем примерно 90:10, больше, чем примерно 95:5, больше, чем примерно 98:2 или больше, чем примерно 99:1.In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention uses a ratio of one enantiomer (eg, compound 17-1) to another enantiomer (eg, compound 11-1R) greater than 1:1. In some cases, for example, the ratio is greater than about 70:30, greater than about 85:15, greater than about 90:10, greater than about 95:5, greater than about 98:2, or greater than approximately 99:1.
В некоторых вариантах осуществления концентрация одного энантиомера (например, соединения 17-1) в композиции (или более конкретно предварительной композиции) больше, чем примерно 50% (по массе). В некоторых таких вариантах осуществления, например, концентрация больше, чем примерно 70% (по массе), больше, чем примерно 85% (по массе), больше, чем примерно 90% (по массе), больше, чем примерно 95% (по массе), больше, чем примерно 98% (по массе), больше, чем примерно 99% (по массе) или больше, чем примерно 99,5% (по массе).In some embodiments, the concentration of one enantiomer (eg, compound 17-1) in the composition (or more specifically the pre-composition) is greater than about 50% (by weight). In some such embodiments, for example, the concentration is greater than about 70% by weight, greater than about 85% by weight, greater than about 90% by weight, greater than about 95% by weight by weight), greater than about 98% (by weight), greater than about 99% (by weight), or greater than about 99.5% (by weight).
Если не указано иное, предполагается, что структура изоксазолина, которая не показывает определенную конформацию, охватывает композиции всех возможных конформационных изомеров изоксазолина, а также композиции, содержащие не все (например, только один) возможные конформационные изомеры.Unless otherwise stated, the structure of an isoxazoline that does not exhibit a specific conformation is intended to encompass compositions of all possible conformational isomers of the isoxazoline, as well as compositions containing not all (eg, only one) possible conformational isomers.
J. Соли изоксазолиновJ. Isoxazoline salts
Как отмечалось выше, многие изоксазолины, используемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме соли. Соль может быть преимущественной из-за одного или нескольких ее физических свойств, таких как фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажности; кристаллических свойств и/или желаемой растворимости в воде, масле или других растворителях. Аддитивные соли кислот и оснований обычно могут быть получены, например, путем смешивания соединения с кислотой или основанием, соответственно, с использованием различных способов, известных в данной области. Как правило, когда предполагается введение соли in vivo (т.е. животному) преимущественно для терапевтического воздействия, соль, предпочтительно, является фармацевтически приемлемой.As noted above, many isoxazolines useful in the present invention may be in salt form. The salt may be advantageous for one or more of its physical properties, such as pharmaceutical stability at various temperatures and humidity; crystalline properties and/or desired solubility in water, oil or other solvents. Acid and base addition salts can generally be prepared, for example, by mixing the compound with an acid or base, respectively, using various methods known in the art. In general, when the salt is to be administered in vivo (ie to an animal) primarily for therapeutic purposes, the salt is preferably pharmaceutically acceptable.
В некоторых случаях аддитивная соль основания изоксазолина формулы (I) может быть получена взаимодействием изоксазолина с приблизительно стехиометрическим количеством неорганического или органического основания, как правило, сильного неорганического или органического основания. Примеры аддитивных солей основания могут включать, например, соли металлов и органические соли. Соли металлов, в частности, включают соли щелочных металлов (группы Ia, например, лития, натрия или калия), соли щелочноземельных металлов (группы IIa, например, бария, кальция и магния), соли тяжелых металлов (например, цинка и железа) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли можно получить с кальцием, литием, магнием, калием, натрием и цинком. Например, изоксазолин в форме свободной кислоты может быть смешан с гидроксидом натрия, с образованием такой аддитивной соли основания.In some cases, an isoxazoline base addition salt of formula (I) can be prepared by reacting the isoxazoline with an approximately stoichiometric amount of an inorganic or organic base, typically a strong inorganic or organic base. Examples of base addition salts may include, for example, metal salts and organic salts. Metal salts particularly include alkali metal salts (Group Ia, e.g. lithium, sodium or potassium), alkaline earth metal salts (Group IIa, e.g. barium, calcium and magnesium), heavy metal salts (e.g. zinc and iron) and other physiologically acceptable metal salts. Such salts can be prepared with calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc. For example, isoxazoline in its free acid form can be mixed with sodium hydroxide to form such a base addition salt.
В некоторых случаях кислотно-аддитивная соль изоксазолина формулы (I) может быть получена взаимодействием изоксазолина с приблизительно стехиометрическим количеством неорганической или органической кислоты. Примеры предполагаемых неорганических кислот для получения фармацевтически приемлемых солей включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Примеры обычно подходящих органических кислот для получения фармацевтически приемлемых солей, как правило, включают, например, органические кислоты алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбонового и сульфонового классов. Конкретные примеры органических кислот включают холевую, сорбиновую, лауриновую, уксусную, трифторуксусную, муравьиную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, диглюконовую, молочную, яблочную, винную кислоту, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую кислоту, арилкарбоновую кислоту (например, бензойную), антраниловую кислоту, метансульфоновую кислоту, стеариновую, салициловую, п-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую) кислоту, алкилсульфоновую (например, этансульфоновую) кислоту, арилсульфоновую (например, бензолсульфоновую) кислоту, пантотеновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, β-гидроксимасляную, галактаровую, галактуроновую, адипиновую, альгиновую, масляную, камфорную, камфорсульфоновую, циклопентанпропионовую кислоту, додецелсульфоновую кислоту, гликогептановую, глицерофосфорную, гептановую, гексановую, никотиновую, 2-нафталинсульфоновую, щавелевую, пальминовую, пектиновую, 3-фенилпропионовую, пикриновую, пивалиновую, тиоциановую, п-толуолсульфоновую и ундекановую кислоту.In some cases, the isoxazoline acid addition salt of formula (I) can be prepared by reacting the isoxazoline with an approximately stoichiometric amount of an inorganic or organic acid. Examples of contemplated inorganic acids for preparing pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, carbonic, sulfuric and phosphoric acid. Examples of generally suitable organic acids for the preparation of pharmaceutically acceptable salts generally include, for example, organic acids of the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic, carboxylic and sulfonic classes. Specific examples of organic acids include cholic, sorbic, lauric, acetic, trifluoroacetic, formic, propionic, succinic, glycolic, gluconic, digluconic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, glucuronic, maleic, fumaric, pyruvic, aspartic, glutamic acid , arylcarboxylic acid (for example, benzoic acid), anthranilic acid, methanesulfonic acid, stearic, salicylic, p-hydroxybenzoic, phenylacetic, mandelic, embonic (pamic) acid, alkylsulfonic (for example, ethanesulfonic) acid, arylsulfonic (for example, benzenesulfonic) acid, pantothenic , 2-hydroxyethanesulfonic, sulfanilic, cyclohexylaminosulfonic, β-hydroxybutyric, galactaric, galacturonic, adipic, alginic, butyric, camphoric, camphorsulfonic, cyclopentanepropionic acid, dodecelsulfonic acid, glycoheptanoic, glycerophosphoric, heptanoic, hexanoic, nicotinic, 2-naphthalene sulfonic, oxalic, palmic , pectic, 3-phenylpropionic, picric, pivalic, thiocyanic, p-toluenesulfonic and undecanoic acid.
В некоторых случаях органическая соль изоксазолина формулы (I) может быть получена, например, кватернизацией азотсодержащий основной группы изоксазолина таким агентом, как (С1-С6)галогенид (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлорид, бромид или йодид), диалкилсульфат (например, диметил-, диэтил-, дибутил- или диамилсульфат), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид), арилалкилгалогенид (например, бензил- и фенетилбромид) и подобными агентами.In some cases, the organic isoxazoline salt of formula (I) can be prepared, for example, by quaternization of the nitrogen-containing main group of the isoxazoline with an agent such as a (C 1 -C 6 )halide (for example, methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromide or iodide ), dialkyl sulfate (for example, dimethyl, diethyl, dibutyl or diamyl sulfate), long chain halides (for example, decyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide), arylalkyl halide (for example, benzyl and phenethyl bromide) and the like agents.
Следует иметь в виду, что противоион кислоты или основания может быть, в некоторых случаях, оптически активным (например, соли D-лактат и L-лизина) или рацемическим (например, соли DL-тартрат и DL-аргинина).It should be appreciated that the acid or base counterion may, in some cases, be optically active (eg, D-lactate and L-lysine salts) or racemic (eg, DL-tartrate and DL-arginine salts).
К. Сольваты изоксазолиновK. Isoxazoline solvates
В некоторых случаях изоксазолины формулы (I) находятся в форме стабильных комплексов с молекулами растворителя, которые остаются неизменными после того, как не вошедшие в комплекс молекулы растворителя удалены из соединений. Такие комплексы, как правило, относят к «сольватам». В некоторых случаях сольваты можно выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя внедрены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин «сольват» охватывает сольваты как в фазе раствора, так и сольваты, которые можно выделить. Примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и т.п. «Гидрат» представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является молекула воды. Предполагается, что сольват, используемый in vivo, предпочтительно является фармацевтически приемлемым.In some cases, isoxazolines of formula (I) are in the form of stable complexes with solvent molecules, which remain unchanged after the uncomplexed solvent molecules are removed from the compounds. Such complexes are usually referred to as “solvates”. In some cases, solvates can be isolated, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of the crystalline solid. The term "solvate" covers both solution phase solvates and solvates that can be isolated. Examples of suitable solvates include ethanolates, methanolates, and the like. A "hydrate" is a solvate in which the solvent molecule is a water molecule. It is assumed that the solvate used in vivo is preferably pharmaceutically acceptable.
L. Пролекарства изоксазолиновL. Isoxazoline prodrugs
Предполагается, что пролекарства изоксазолинов формулы (I) можно использовать со способами настоящего изобретения. Используемый в данном описании термин «пролекарство» относится к соединению, которое при применении (например, in vivo) может преобразовываться за счет метаболизма или других процессов (например, гидролиза) в изоксазолин формулы (I). В некоторых вариантах осуществления доставка изоксазолина в форме пролекарства является улучшенной доставкой изоксазолина за счет улучшения физико-химических или фармакокинетических свойств, например, за счет усиления системной абсорбции, замедления клиренса или замедления разрушения in vivo.It is contemplated that isoxazoline prodrugs of formula (I) may be used with the methods of the present invention. As used herein, the term “prodrug” refers to a compound that, when used (eg, in vivo), can be converted by metabolism or other processes (eg, hydrolysis) to the isoxazoline of formula (I) . In some embodiments, delivery of isoxazoline in prodrug form is an improved delivery of isoxazoline by improving physicochemical or pharmacokinetic properties, such as by enhancing systemic absorption, delaying clearance, or delaying in vivo degradation.
II. Получение изоксазолинов формулы (I)II. Preparation of isoxazolines of formula (I)
Способы получения изоксазолинов известны в данной области. Способы получения различных изоксазолинов формулы (I), например, обсуждаются в публикации патента США US2007/0066617 (включенной в данное описание посредством ссылки), в публикации международной патентной заявки № WO2007/026965 (включенной в данное описание посредством ссылки) и публикации заявки на патент Японии № JP2007/308471 (включенной в данное описание посредством ссылки). Например, в публикации патента США US2007/0066617 обсуждается получение соединения 11-1 в примере 21 на странице 72, получение соединения 5-19 в примере 28 на страницах 74-75, получение соединения 5-61 в примере 30 на страницах 76-77 и получение соединения 5-64 в примере 34 на страницах 77-78; в публикации международной заявки № WO2007/026965 обсуждается получение соединения 5-16 в примере 21 на странице 317, получение соединения 5-25 в примере 22 на страницах 317-318, получение соединения 5-49 в примере 12 на странице 312, получение соединения 5-60 в примере 11 на страницах 311-312 и получение соединения 10-1 в примере 32 на страницах 321-322; и в публикации заявки на патент Японии № JP2007/308471 обсуждается получение соединения 5-45 в примере 38 на странице 381. Кроме того, способы получения различных изоксазолинов также обсуждаются, например, в публикации международной патентной заявки № WO2005/085216 (включенной в данное описание посредством ссылки), международной заявке № РСТ/JP/2008/054096 (включенной в данное описание посредством ссылки), публикации европейской патентной заявки № ЕР1932836 (включенной в данное описание посредством ссылки) и публикации заявки на патент Японии № JP2008/133242 (включенной в данное описание посредством ссылки). Другие изоксазолины формулы (I) можно получить с использованием, например, способов, проиллюстрированных в указанных ссылках, или одних или в комбинации с другими методами, известными в данной области.Methods for preparing isoxazolines are known in the art. Methods for preparing various isoxazolines of formula (I) , for example, are discussed in US Patent Publication US2007/0066617 (incorporated herein by reference), International Patent Application Publication No. WO2007/026965 (incorporated herein by reference) and Patent Application Publication Japan No. JP2007/308471 (incorporated herein by reference). For example, US Patent Publication US2007/0066617 discusses the preparation of compound 11-1 in Example 21 on page 72, the preparation of compound 5-19 in Example 28 on pages 74-75, the preparation of compound 5-61 in Example 30 on pages 76-77, and obtaining connection 5-64 in Example 34 on pages 77-78; International Application Publication No. WO2007/026965 discusses the preparation of compound 5-16 in Example 21 on page 317, the preparation of compound 5-25 in Example 22 on pages 317-318, the preparation of compound 5-49 in Example 12 on page 312, the preparation of compound 5 -60 in example 11 on pages 311-312 and obtaining connection 10-1 in example 32 on pages 321-322; and Japanese Patent Application Publication No. JP2007/308471 discusses the preparation of Compound 5-45 in Example 38 on page 381. In addition, methods for preparing various isoxazolines are also discussed, for example, in International Patent Application Publication No. WO2005/085216 (incorporated herein by reference), International Application No. PCT/JP/2008/054096 (incorporated herein by reference), European Patent Application Publication No. EP1932836 (incorporated herein by reference), and Japanese Patent Application Publication No. JP2008/133242 (incorporated herein by reference). this description by reference). Other isoxazolines of formula (I) can be prepared using, for example, the methods illustrated in these references, either alone or in combination with other methods known in the art.
III. Способы лечения с использованием композиции настоящего изобретенияIII. Methods of treatment using the composition of the present invention
Изоксазолины формулы (I), как правило, можно использовать для борьбы с эктопаразитами у животных и, в свою очередь, заболеваниями, непосредственно вызванными такими эктопаразитами, и/или заболеваниями, вызванными патогенами, переносимыми такими эктопаразитами. Предполагается, что композицию можно использовать для лечения ряда животных, в особенности, теплокровных животных. Такие теплокровные животные включают, например, млекопитающих. Млекопитающие включают, например, людей. Другие млекопитающие включают, например, сельскохозяйственных животных или скот (например, свиней, коров, овец, коз и т.д.), лабораторных животных (например, мышей, крыс, малых песчанок и т.д.), домашних животных (например, собак, кошек, лошадей), пушных зверей (например, норок, лис, шиншилл, кроликов и т.д.) и диких животных и животных в зоопарках (например, буйволов, оленей и т.д.). В некоторых вариантах осуществления композиции используют для лечения собак (таких как, например, чистопородные домашние собаки и/или дворняжки, выставочные собаки, ездовые собаки, пастушьи собаки, охотничьи собаки, сторожевые собаки, полицейские собаки, беговые собаки и/или лабораторные собаки). В других вариантах осуществления композиции используют для лечения кошек (например, домашних кошек). Предполагается, что композиции также подходят для лечения немлекопитающих, таких как птицы (например, индейки, куры, гуси, утки, попугаи и т.д.). Также предполагается, что такие композиции могут подходить для лечения холоднокровных животных, таких как, например, рыбы (например, лосось, радужная форель, koi и т.д.).Isoxazolines of formula (I) can generally be used to control ectoparasites in animals and, in turn, diseases directly caused by such ectoparasites and/or diseases caused by pathogens carried by such ectoparasites. It is believed that the composition can be used to treat a number of animals, particularly warm-blooded animals. Such warm-blooded animals include, for example, mammals. Mammals include, for example, humans. Other mammals include, for example, farm animals or livestock (eg, pigs, cows, sheep, goats, etc.), laboratory animals (eg, mice, rats, gerbils, etc.), domestic animals (eg, dogs, cats, horses), fur-bearing animals (eg mink, foxes, chinchillas, rabbits, etc.) and wild and zoo animals (eg buffalo, deer, etc.). In some embodiments, the compositions are used to treat dogs (such as, for example, purebred domestic dogs and/or mongrels, show dogs, sled dogs, herding dogs, hunting dogs, guard dogs, police dogs, racing dogs, and/or laboratory dogs). In other embodiments, the compositions are used to treat cats (eg, domestic cats). The compositions are also believed to be suitable for treating non-mammalian animals such as birds (eg, turkeys, chickens, geese, ducks, parrots, etc.). It is also contemplated that such compositions may be suitable for the treatment of cold-blooded animals such as, for example, fish (eg salmon, rainbow trout, koi, etc.).
Согласно настоящему изобретению обнаружено, что изоксазолины формулы (I) имеют особое значение для борьбы с эктопаразитами, т.е. членистоногими, которые являются вредоносными или распространяют заболевания, или действуют как переносчики заболеваний у теплокровных животных. Изоксазолины, как правило, благоприятны для борьбы с паразитами на различных стадиях их жизни, включая стадии яйца, нимфы, личинки, молодую и взрослую стадии. Эктопаразиты (как правило, насекомые и клещи-вредители) включают перечисленных ниже.According to the present invention, it has been found that isoxazolines of formula (I) are of particular importance for the control of ectoparasites, i.e. arthropods that are harmful or spread disease, or act as disease vectors in warm-blooded animals. Isoxazolines are generally beneficial for controlling parasites at various life stages, including egg, nymphal, larval, juvenile and adult stages. Ectoparasites (usually insects and mites) include those listed below.
А. Жалящие насекомые. К ним относятся, например, мигрирующие личинки двукрылых, таких как, например, виды Hypoderma у крупного рогатого скота, Gastrophilus у лошадей и вид Cuterbra у грызунов; жалящие мухи, такие как, например, кровососущие взрослые мухи (например, жигалка коровья малая (Haematobia irritans), оводы лошадиные (виды Tabanus), оводы обыкновенные (Stomoxys calcitrans), мошки (виды Simulium), оленьи слепни (виды Chrysops), кровососки (Melophagus ovinus), мухи цеце (виды Clossina); паразитические личинки мух, таких как, например, носоглоточных оводов (Oestrus ovis и виды Cuterebra), мясных синих мух (виды Phaencicia), личинки мясной мухи (Cochiliomyia hominivorax), личинки скота (виды Hypoderma) и волосатые черви; и комары, такие как, например, виды Culex, виды Anopheles и виды Aedes.A. Stinging insects . These include, for example, migratory larvae of Diptera, such as Hypoderma spp. in cattle, Gastrophilus spp. in horses and Cuterbra spp. in rodents; stinging flies, such as, for example, blood-sucking adult flies (e.g., cow flies (Haematobia irritans), horse flies (Tabanus spp.), botflies (Stomoxys calcitrans), midges (Simulium spp.), horseflies (Chrysops spp.), bloodsuckers (Melophagus ovinus), tsetse flies (Clossina spp.); parasitic larvae of flies such as, for example, nasopharyngeal botflies (Oestrus ovis and Cuterebra spp.), blue blowflies (Phaencicia spp.), blowfly larvae (Cochiliomyia hominivorax), cattle larvae ( Hypoderma spp.) and hairy worms; and mosquitoes such as, for example, Culex spp., Anopheles spp. and Aedes spp.
B. Клещи. К ним относятся B. Ticks . These include
i) виды Mesostigmata, такие как мезостигматиды, которые включают куриных клещей (Dermanyssus gallinae);i) Mesostigmata species, such as mesostigmatids, which include chicken mites (Dermanyssus gallinae);
ii) виды Astigmata, такие как чесоточные или конские клещи, которые включают виды Sarcoptidae (например, Sarcoptes scabiei); и зудни чесоточные, которые включают виды Psoroptidae (например, Chorioptes bovis и Psoroptes ovis);ii) Astigmata species such as scabies or horse mites, which include Sarcoptidae species (eg Sarcoptes scabiei); and scabies, which include species of Psoroptidae (eg Chorioptes bovis and Psoroptes ovis);
iii) виды Prostigmata, такие как клещи, которые включают виды Trombiculidae (например, североамериканские тромбикулиды Trombicula alfreddugesi);iii) Prostigmata species such as mites, which include species of Trombiculidae (eg the North American trombiculid Trombicula alfreddugesi);
iv) демодексы.iv) demodexes.
С. Иксодовые клещи. К ним относятся, например, клещи с мягким покровом, такие как виды Argasidae (например, виды Argas и виды Orniyhodoros); и клещи с твердым покровом, такие как виды Ixodidae (например, Ixodes ricinus Rhipicephalus sanguineus, виды Haemaphysalis, Dermacentor reticulates, Dermacentor variabilis, Amblyomma americanum и виды Boophilus).C. Ixodid ticks . These include, for example, soft-shelled mites such as Argasidae species (eg Argas spp. and Orniyhodoros spp.); and hard-shelled ticks such as Ixodidae species (eg, Ixodes ricinus Rhipicephalus sanguineus, Haemaphysalis spp., Dermacentor reticulates, Dermacentor variabilis, Amblyomma americanum and Boophilus spp.).
D. Вши. К ним относятся, например, жалящие вши, такие как виды Menopon и виды Bovicola; и сосущие вши, такие как виды Haematopinus, виды Linognathus и виды Solenopotes.D. Lice . These include, for example, stinging lice such as Menopon spp. and Bovicola spp.; and sucking lice such as Haematopinus spp., Linognathus spp., and Solenopotes spp.
Е. Блохи. К ним относятся, например, виды Ctenocephalides, такие как блохи собачьи (Ctenocephalides canis) и блохи кошачьи (Ctenocephalides felis); виды Xenopsylla, такие как блохи крысиные южные (Xenopsylla cheopis); виды Pulex, такие как блохи обыкновенные (Pulex irritans); блохи ежей обыкновенных (Archaeopsylla erinacei) и птичьи блохи (Ceratophyllus gallinae).E. Fleas . These include, for example, Ctenocephalides species such as dog fleas (Ctenocephalides canis) and cat fleas (Ctenocephalides felis); Xenopsylla species such as southern rat fleas (Xenopsylla cheopis); Pulex species such as flea beetles (Pulex irritans); hedgehog fleas (Archaeopsylla erinacei) and bird fleas (Ceratophyllus gallinae).
F. Клопы настоящие полужесткокрылые. К ним относятся, например, Cimcidae или обыкновенный постельный клоп (Cimex lectularius) и виды Triatominae, такие как триатомидные клопы (также известные как триатомиды) (например, Rhodnius prolixus и виды Triatoma).F. True hemipteran bugs . These include, for example, Cimcidae or the common bedbug (Cimex lectularius) and Triatominae species such as triatomid bugs (also known as triatomids) (for example, Rhodnius prolixus and Triatoma spp.).
Термин «заражение» относится к присутствию паразитов в количестве, которое создает риск нарушения или вреда здоровью людей или животных. Они могут присутствовать в окружающей среде (например, в подстилке для животного) или на коже или в шерсти животного и т.д. Если не указано иное, когда заражение имеется в организме животного (например, в крови или других внутренних тканях), предполагается, что термин «заражение» является синонимом термину «инфекция»? как его обычно понимают в данной области.The term "infestation" refers to the presence of parasites in quantities that create a risk of impairment or harm to the health of humans or animals. They may be present in the environment (eg in the animal's bedding) or on the animal's skin or fur, etc. Unless otherwise noted, when contamination is present in the animal's body (for example, in the blood or other internal tissues), is the term "contamination" assumed to be synonymous with the term "infection"? as it is commonly understood in the field.
Выражение «борьба с заражением эктопаразитами» означает уменьшение числа или уничтожение паразитов в организме и/или на животном. Этого можно достичь, например, убивая, отгоняя, удаляя, лишая действенности, замедляя, устраняя, ослабляя или сводя к минимуму активность паразита. Борьба с эктопаразитами может быть борьбой с применением инсектицидов или акарицидов. Действие изоксазолинов может представлять собой действие на яйца, личинки, нимфы, взрослых насекомых или их комбинацией. Кроме того, действие может само проявляться непосредственно в уничтожении паразитов или сразу или по истечении некоторого времени (например, когда происходит линька или путем разрушения яиц). Альтернативно (или дополнительно), действие может само проявиться непосредственно, например, в уменьшении числа отложенных яиц и/или в скорости вылупливания.The expression “control of ectoparasite infestation” means reducing the number or eliminating parasites in the body and/or on the animal. This can be achieved, for example, by killing, driving away, removing, inactivating, slowing down, eliminating, weakening or minimizing the activity of the parasite. Control of ectoparasites may involve the use of insecticides or acaricides. The action of isoxazolines may be on eggs, larvae, nymphs, adult insects, or a combination thereof. In addition, the effect itself may manifest itself directly in the destruction of parasites, either immediately or after some time (for example, when molting occurs or by destroying eggs). Alternatively (or additionally), the effect may itself manifest itself directly, for example, in a decrease in the number of eggs laid and/or in the rate of hatching.
Как правило, количество изоксазолина, которое является достаточным для «борьбы» или является «эффективным» против паразита-мишени, представляет собой количество, достаточное для уменьшения числа или уничтожения паразитов в организме и/или на животном и/или для частичного или полного подавления развития паразитарного заражения в организме и/или на животном. Когда изоксазолин вводят системно, эффективное количество, как правило, составляет количество, которое дает в ткани и/или крови концентрации, как правило, токсичные, когда заглатываются паразитом-мишенью.Generally, the amount of isoxazoline that is sufficient to “control” or is “effective” against a target parasite is an amount sufficient to reduce the number or kill parasites in the body and/or animal and/or to partially or completely inhibit the development of parasitic infection in the body and/or on the animal. When isoxazoline is administered systemically, the effective amount is generally that which produces tissue and/or blood concentrations typically toxic when ingested by the target parasite.
Специалист в данной области обычно cможет определить «эффективную» дозу, например, наблюдая или детектируя изменения в клиническом состоянии или поведении животного-хозяина, а также наблюдая или детектируя соответствующие изменения числа паразитов после такой обработки. Как правило, доза считается эффективной для борьбы с паразитом-мишенью, когда она достаточна для того, чтобы вызвать снижение имеющегося или возможного количества паразита-мишени по меньшей мере примерно на 5%. В некоторых таких случаях, например, доза считается эффективной, когда она достаточна для того, чтобы вызвать снижение имеющегося или возможного количества паразита-мишени по меньшей мере примерно на 10% (или по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 95% или по меньшей мере примерно на 99%).One skilled in the art will usually be able to determine an "effective" dose, for example, by observing or detecting changes in the clinical condition or behavior of the host animal, and by observing or detecting corresponding changes in the number of parasites after such treatment. Generally, a dose is considered effective for control of a target parasite when it is sufficient to cause a reduction in the present or potential amount of the target parasite by at least about 5%. In some such cases, for example, a dose is considered effective when it is sufficient to cause a reduction in the available or potential amount of the target parasite by at least about 10% (or at least about 30%, at least about 50 %, at least about 60%, at least about 75%, at least about 95%, or at least about 99%).
Оптимальная дозировка в основном зависит от множества факторов, включающих, например, определенный изоксазолин, идентичность любого(ых) другого(их) активного(ых) ингредиента(ов), который(е) вводят животному-реципиенту, способ введения, тип и тяжесть состояния и патогена-мишени, тип (например, вид и порода), возраст, размер, пол, питание, активность и состояние предполагаемого животного-реципиента и фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили изоксазолина и другого(их) активного(ых) ингредиента(ов), который(е) вводят животному-реципиенту. До известной степени многие активные ингредиенты вводят для комбинированного действия на паразита-мишень или состояние, количество каждого ингредиента, составляющего «эффективное количество», является количеством, которое при объединении с другими активными ингредиентами вызывает желаемое действие.The optimal dosage will generally depend on a variety of factors including, for example, the specific isoxazoline, the identity of any other active ingredient(s) administered to the recipient animal, the route of administration, and the type and severity of the condition. and target pathogen, type (e.g., species and breed), age, size, sex, nutrition, activity and condition of the intended recipient animal, and pharmacological considerations such as activity, efficacy, pharmacokinetic and toxicological profiles of isoxazoline and other active(s). the ingredient(s) that are administered to the recipient animal. To a certain extent, many active ingredients are administered for a combined effect on a target parasite or condition, the amount of each ingredient constituting an "effective amount" being the amount that, when combined with other active ingredients, produces the desired effect.
Изоксазолины формулы (I) можно вводить несколько раз для отдельной обработки. Предполагается, что такие многодозовые обработки включают несколько доз в сутки в течение одного или нескольких дней, ежесуточные дозы в течение нескольких дней и/или дозы, вводимые через два или больше дней. Однако в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения однократную дозу вводят для эффективной борьбы с паразитом-мишенью на протяжении длительного периода, такого как, например, по меньшей мере примерно одну неделю. В некоторых таких вариантах осуществления, например, однократная доза является эффективной для борьбы с паразитом-мишенью в течение по меньшей мере примерно 2 недель, по меньшей мере примерно 3 недель, по меньшей мере примерно 1 месяца, по меньшей мере примерно 2 месяцев, по меньшей мере примерно 3 месяцев, по меньшей мере примерно 4 месяцев или по меньшей мере примерно 6 месяцев. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления частота обработок может являться, например, еженедельной, раз в две недели, раз в месяц, раз в два месяца, ежеквартальной, раз в полгода или даже более редкой (например, раз в год). Длительность периодов, на протяжении которых изоксазолины формулы (I) имеют склонность быть эффективными против различных эктопаразитов при системном введении, является неожиданностью. Это, в частности, справедливо, так как обнаружено, что такую длительную активность можно получить во многих случаях с использованием низких доз, которые нетоксичны для животных-реципиентов, при отсутствии требования применения средств, регулирующих высвобождение. Не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагается, что такой длительный период активности дают изоксазолины с особенно высокой токсичностью, когда поглощаются паразитом-мишенью.The isoxazolines of formula (I) can be administered multiple times for separate treatments. Such multi-dose treatments are contemplated to include multiple doses per day over one or more days, daily doses over several days, and/or doses administered over two or more days. However, in some embodiments of the present invention, a single dose is administered to effectively control the target parasite over an extended period, such as, for example, at least about one week. In some such embodiments, for example, a single dose is effective in controlling the target parasite for at least about 2 weeks, at least about 3 weeks, at least about 1 month, at least about 2 months, at least at least about 3 months, at least about 4 months, or at least about 6 months. Accordingly, in some embodiments, the frequency of treatments may be, for example, weekly, biweekly, monthly, bimonthly, quarterly, semiannually, or even less frequent (eg, once a year). The length of periods over which isoxazolines of formula (I) tend to be effective against various ectoparasites when administered systemically is surprising. This is particularly true since it has been found that such long-lasting activity can be obtained in many cases using low doses that are non-toxic to recipient animals, without the need for release control agents. Without being bound by any theory, it is believed that such a long period of activity produces isoxazolines with particularly high toxicity when absorbed by the target parasite.
Для многих животных-реципиентов дозу изоксазолина и композиции выбирают такую, чтобы поддерживать сывороточный уровень изоксазолина по меньшей мере примерно 1 нг/мл (например, 1-50 нг/мл). Как правило, количество изоксазолина, вводимое животному-реципиенту, составляет примерно от 0,001 до примерно 200 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления вводят, например, примерно от 0,01 до примерно 200 мг/кг массы тела. В других вариантах осуществления вводят, например, примерно от 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела. В некоторых таких вариантах осуществления вводят, например, примерно от 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела. В других таких вариантах осуществления вводят, например, примерно от 1 до примерно 30 мг/кг массы тела. Бóльшие дозировки склонны обеспечивать бóльшую длительность активности.For many animal recipients, the dose of isoxazoline and composition is selected to maintain a serum isoxazoline level of at least about 1 ng/ml (eg, 1-50 ng/ml). Typically, the amount of isoxazoline administered to a recipient animal is from about 0.001 to about 200 mg/kg body weight. In some embodiments, for example, from about 0.01 to about 200 mg/kg body weight is administered. In other embodiments, for example, from about 0.001 to about 100 mg/kg body weight is administered. In some such embodiments, for example, from about 0.01 to about 100 mg/kg body weight is administered. In other such embodiments, for example, from about 1 to about 30 mg/kg body weight is administered. Larger dosages tend to provide longer duration of activity.
Предполагается, что длительность активности изоксазолина можно увеличить как раз также (или сделав более сообразным) использованием композиции или дозированной формы с регулируемым высвобождением. Например, изоксазолин можно вводить в микросферах, гранулах или имплантатах (например, подкожных имплантатах), которые высвобождают изоксазолин, например, путем диффузии и/или эрозии. Применение такой дозированной формы, содержащей примерно от 1 и до примерно 50 мг/кг массы тела (или примерно от 10 до примерно 30 мг/кг массы тела, как, например, 20 мг/кг массы тела) изоксазолина, может создать возможность для соответствующей активности, длящейся на протяжении нескольких месяцев или дольше (например, года).It is believed that the duration of activity of isoxazoline can be increased as well as (or more appropriately) by the use of a controlled release composition or dosage form. For example, isoxazoline can be administered in microspheres, granules or implants (eg, subdermal implants) that release isoxazoline, for example, by diffusion and/or erosion. The use of such a dosage form containing from about 1 to about 50 mg/kg body weight (or from about 10 to about 30 mg/kg body weight, such as 20 mg/kg body weight) isoxazoline may allow for appropriate activity lasting for several months or longer (for example, a year).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения изоксазолин формулы (I) вводят для лечения паразитозов у животного (или применяют для получения лекарственного средства для лечения паразитозов у животного). Термин «паразитоз» включает паталогические состояния и заболевания, связанные с или вызванные одним или несколькими эктопаразитами непосредственно, такие как, например, анемия и блошиный аллергический дерматит. Он также включает паталогические состояния или заболевания, связанные с или вызванные одним или несколькими патогенами, переносимыми переносчиками, такие как, например, болезнь Лайма, эрлихиоз (в частности, собачий эрлихиоз) и клещевой тиф Скалистых гор, переносимый иксодовыми клещами. Выражение «лечение паразитозов» означает частичное или полное подавление развития паразитозов у животного, восприимчивого к паразитозам, ослабление или полное устранение симптомов паразитозов у животного с паразитозом и/или частичное или полное излечение паразитоза у животного с паразитозом. Как правило, лечения паразитозов достигают путем введения изоксазолина формулы (I) для борьбы с заражением эктопаразитами.In some embodiments of the present invention, the isoxazoline of formula (I) is administered to treat a parasitosis in an animal (or is used to prepare a medicament for the treatment of a parasitosis in an animal). The term "parasitosis" includes pathological conditions and diseases associated with or caused by one or more ectoparasites directly, such as, for example, anemia and flea allergic dermatitis. It also includes pathological conditions or diseases associated with or caused by one or more vector-borne pathogens, such as, for example, Lyme disease, ehrlichiosis (particularly canine ehrlichiosis), and Rocky Mountain tick-borne fever. The expression “treatment of parasitosis” means partial or complete suppression of the development of parasitosis in an animal susceptible to parasitosis, weakening or complete elimination of the symptoms of parasitosis in an animal with parasitosis and/or partial or complete cure of parasitosis in an animal with parasitosis. Typically, treatment of parasitosis is achieved by administering isoxazoline of formula (I) to combat ectoparasite infestation.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения, в которых по меньшей мере вспомогательной задачей борьбы с эктопаразитами в организме и/или на животном должна быть борьба с заражением эктопаразитами в окружающей среде, в которой находится (периодически или постоянно) животное. В некоторых таких вариантах осуществления, например, животным является домашнее животное (например, кошка или собака). Окружающая среда может представлять собой, например, дом или другое жилище, комнату, загон, стойло или другие помещения для содержания, подстилку и т.д.The present invention also relates to methods of treatment in which at least an auxiliary objective of combating ectoparasites in the body and/or animal is to combat ectoparasite infestation in the environment in which the animal is (periodically or permanently) exposed. In some such embodiments, for example, the animal is a pet (eg, a cat or a dog). The environment may be, for example, a house or other housing, a room, a pen, a stall or other housing area, bedding, etc.
Термины «вводить» и «введение» относятся к доставке изоксазолина формулы (I), соли изоксазолина, сольвата изоксазолина или его соли или пролекарства изоксазолина. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения желательна системная доставка. «Системная доставка» представляет собой доставку в место, отдаленное от места, в котором обитает по меньшей мере часть паразитов. При системной доставке по меньшей мере часть изоксазолина достигает паразита-мишени через кровоток животного-реципиента, другие жидкости организма (лимфатическую жидкость) и/или ткани (например, кожу или жировую ткань). Как правило, паразит поглощает изоксазолин вместе с кровью животного-реципиента, другими жидкостями организма и/или тканью. Системного введения можно достичь в нескольких формах.The terms "administer" and "administration" refer to the delivery of an isoxazoline of formula (I) , an isoxazoline salt, an isoxazoline solvate or a salt thereof or an isoxazoline prodrug. In some embodiments of the present invention, systemic delivery is desirable. "System delivery" is delivery to a location remote from the location in which at least some of the parasites live. When delivered systemically, at least a portion of the isoxazoline reaches the target parasite through the recipient animal's bloodstream, other body fluids (lymphatic fluid) and/or tissue (eg, skin or adipose tissue). Typically, the parasite absorbs isoxazoline along with the recipient animal's blood, other body fluids and/or tissue. Systemic administration can be achieved in several forms.
В некоторых вариантах осуществления изоксазолиновую композицию вводят системно пероральным путем в единичной дозированной форме, такой как, например, мягкая или твердая капсула, пилюля, порошок, гранулы, таблетка (например, жевательная таблетка), паста, раствор, суспензия (водная или неводная), эмульсия (масло в воде или вода в масле), эликсир, сироп, болюс, большая доза или в корме или питьевой воде для животного-реципиента. Когда композицию вводят с кормом животного, она может скармливаться, например, в виде нормального корма или в виде обработки для жевания. Альтернативно (или дополнительно), она может, например, быть тщательно распределена в постоянном корме животного-реципиента, насыпана на него сверху или использована в форме гранул или жидкости, которые добавляют в готовый корм. Когда композицию вводят в форме кормовой добавки, может быть удобно получить «премикс», в котором композицию распределяют в жидком или твердом носителе. Такой «премикс», в свою очередь, диспергируют в корме животного с использованием, например, обычного смесителя. Когда композицию вводят в питьевой воде животного-реципиента или в виде пропитывающей жидкости, может быть удобным использование композиции в виде раствора или суспензии. Такая композиция может представлять собой, например, концентрированную суспензию, которую смешивают с водой, или сухой препарат, который подмешивают и суспендируют в воде. В обоих случаях предпочтительно иметь изоксазолин в тонко измельченной форме.In some embodiments, the isoxazoline composition is administered systemically by the oral route in a unit dosage form, such as, for example, a soft or hard capsule, pill, powder, granules, tablet (e.g., chewable tablet), paste, solution, suspension (aqueous or non-aqueous), emulsion (oil in water or water in oil), elixir, syrup, bolus, large dose or in food or drinking water for the recipient animal. When the composition is administered to an animal's food, it may be fed, for example, as normal food or as a chewable treatment. Alternatively (or additionally), it may, for example, be carefully distributed into the recipient animal's standing food, sprinkled on top of it, or used in the form of granules or liquid, which is added to the finished food. When the composition is administered in the form of a feed additive, it may be convenient to prepare a "premix" in which the composition is distributed in a liquid or solid carrier. This “premix,” in turn, is dispersed in the animal’s feed using, for example, a conventional mixer. When the composition is administered in the drinking water of the recipient animal or as a drench, it may be convenient to use the composition in the form of a solution or suspension. Such a composition may be, for example, a concentrated suspension which is mixed with water, or a dry preparation which is mixed and suspended in water. In both cases, it is preferable to have the isoxazoline in finely divided form.
Альтернативно (или дополнительно), изоксазолиновую композицию можно вводить местно с использованием трансдермальной композиции (т.е. композиции, которая проникает через кожу). Альтернативно (или дополнительно), композицию можно системно вводить местно через слизистую оболочку. Конкретные композиции для местного введения и введения через слизистую включают, например, примочки, капли, растворы, спреи, муссы, шампуни, порошки, гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, порошки-дусты, повязки, пенки, пленки, пэтчи, повязки на конечности, ошейники, ушные метки, облатки, спонжи, волокна, бандажи и микроэмульсии. Способы с примочками и каплями включают, например, нанесение изоксазолиновой композиции на определенный участок кожи или шерстного покрова, такой как на шее или боку животного. Этого можно достичь, например, используя тампон или каплю раствора для примочек или точечного нанесения к относительно небольшой площади кожи или шерстного покрова животного-реципиента (т.е., как правило, не более чем к 10% кожи или шерстного покрова животного-реципиента). В некоторых вариантах осуществления изоксазолин распределяют от места нанесения на большие площади шерсти из-за смачивающих свойств компонентов в композиции и движений животного, при этом он в то же время параллельно абсорбируется через кожу и распространяется через жидкости организма и/или ткани животного-реципиента.Alternatively (or additionally), the isoxazoline composition can be administered topically using a transdermal composition (ie, a composition that penetrates the skin). Alternatively (or additionally), the composition can be administered systemically locally through the mucous membrane. Specific compositions for topical and transmucosal administration include, for example, lotions, drops, solutions, sprays, mousses, shampoos, powders, gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, dusts, dressings, foams, films, patches , limb bandages, collars, ear tags, wafers, sponges, fibers, bandages and microemulsions. Methods with lotions and drops include, for example, applying the isoxazoline composition to a specific area of the skin or coat, such as the neck or side of the animal. This can be achieved, for example, by using a swab or a drop of the solution as a soak or spot application to a relatively small area of the recipient animal's skin or coat (i.e., typically no more than 10% of the recipient animal's skin or coat). . In some embodiments, the isoxazoline is distributed from the site of application over large areas of the coat due to the wetting properties of the components in the composition and the movement of the animal, while at the same time it is simultaneously absorbed through the skin and distributed through the body fluids and/or tissues of the recipient animal.
Альтернативно (или дополнительно), изоксазолиновую композицию может быть системно введена парентерально, например, внутримышечной инъекцией, внтуривенной инъекцией, покожной инъекцией, через имплантат (например, подкожный имплантат), инфузией, болюсной инъекцией и т.д. В некоторых таких вариантах осуществления парентеральная дозированная форма обеспечивает животное-реципиента примерно от 0,01 до примерно 200 мг/кг массы тела изоксазолина.Alternatively (or additionally), the isoxazoline composition can be administered systemically parenterally, for example, by intramuscular injection, intravenous injection, dermal injection, through an implant (eg, subcutaneous implant), infusion, bolus injection, etc. In some such embodiments, the parenteral dosage form provides the recipient animal with from about 0.01 to about 200 mg/kg body weight of isoxazoline.
Другие предполагаемые способы введения включают, например, ректальный и вагинальный способы и ингаляцию (например, тонким распылением или аэрозолем).Other contemplated routes of administration include, for example, rectal and vaginal routes and inhalation (eg, fine spray or aerosol).
IV. Фармацевтические композицииIV. Pharmaceutical compositions
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям (или лекарственным средствам), содержащим изоксазолин формулы (I), соль изоксазолина, сольват изоксазолина или его соль или пролекарство изоксазолина. Композиции также могут (и, как правило, будут) содержать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.The present invention also relates to pharmaceutical compositions (or drugs) containing an isoxazoline of formula (I) , an isoxazoline salt, an isoxazoline solvate or a salt thereof or an isoxazoline prodrug. The compositions may also (and typically will) contain one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить, например, способами, известными в данной области. Такие способы включают, например, различные известные способы смешивания, растворения, грануляции, эмульгирования, инкапсулирования, захвата и лиофилизации. Оптимальная композиция зависит, например, от способа введения.The pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared, for example, by methods known in the art. Such methods include, for example, various known methods of mixing, dissolving, granulating, emulsifying, encapsulating, entrapping and lyophilizing. The optimal composition depends, for example, on the route of administration.
Твердые дозированные формы могут быть получены, например, тщательным, до однородного состояния, смешиванием изоксазолина с наполнителями, связующими веществами, лубрикантами, глидантами, дезинтегрантами, корригентами (например, подслащивающими веществами), буферами, консервантами, красителями или пигментами фармацевтической категории и веществами, регулирующими высвобождение.Solid dosage forms can be prepared, for example, by intimately mixing isoxazoline with excipients, binders, lubricants, glidants, disintegrants, flavoring agents (e.g., sweeteners), buffers, preservatives, pharmaceutical grade dyes or pigments, and regulatory agents. release.
Пероральные дозированные формы, иные, чем твердые, можно получить, смешивая изоксазолин, например, с одним или несколькими растворителями, загустителями, поверхностно-активными веществами, консервантами, стабилизаторами, смолами, наполнителями, связующими веществами, лубрикантами, глидантами, дезинтегрантами, сорастворителями, подслащивающими веществами, корригентами, отдушками, буферами, суспендирующими веществами и красителями или пигментами фармацевтической категории.Oral dosage forms other than solids can be prepared by mixing isoxazoline with, for example, one or more solvents, thickeners, surfactants, preservatives, stabilizers, resins, fillers, binders, lubricants, glidants, disintegrants, cosolvents, sweeteners substances, flavoring agents, fragrances, buffers, suspending agents and dyes or pigments of pharmaceutical grade.
Предполагаемые связующие вещества включают, например, желатин, аравийскую камедь и карбоксиметилцеллюлозу.Suspected binders include, for example, gelatin, gum acacia and carboxymethylcellulose.
Предполагаемые лубриканты включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк.Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate, stearic acid and talc.
Предполагаемые дезинтегранты включают, например, кукурузный крахмал, альгиновую кислоту, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и натрийкроскармелозу.Suspected disintegrants include, for example, corn starch, alginic acid, sodium carboxymethylcellulose and croscarmellose sodium.
Предполагаемые буферы включают, например, цитрат натрия и карбонат и бикарбонат магния и кальция.Suspected buffers include, for example, sodium citrate and magnesium calcium carbonate and bicarbonate.
Предполагаемые растворители включают, например, воду, вазелин, животные жиры, растительные масла, минеральное масло и синтетическое масло. Также могут быть включены физиологический раствор или гликоли (например, этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль). Растворитель, предпочтительно, имеет обоснованные химические свойства и количество, чтобы изоксазолин оставался в растворе при температурах, при которых композицию хранят и используют.Suitable solvents include, for example, water, petrolatum, animal fats, vegetable oils, mineral oil and synthetic oil. Saline or glycols (eg, ethylene glycol, propylene glycol, or polyethylene glycol) may also be included. The solvent preferably has reasonable chemical properties and quantity so that the isoxazoline remains in solution at the temperatures at which the composition is stored and used.
Предполагаемые загустители включают, например, полиэтилен, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер, повидон, аравийскую камедь, гуаровую камедь, ксантановую камедь, трагакант, метилцеллюлозу, алюмосиликат магния, полимеры винилкарбоновых кислот, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу, лапонит, водорастворимые соли эфиров целлюлозы, природные смолы, коллоидный алюмосиликат магния или тонко измельченный диоксид кремния, гомополимеры акриловой кислоты, сшитые простым эфиром пентаэритрита или простым эфиром сахарозы, и карбомеры.Suitable thickeners include, for example, polyethylene, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium alginate, carbomer, povidone, acacia gum, guar gum, xanthan gum, tragacanth, methylcellulose, magnesium aluminosilicate, polymers of vinylcarboxylic acids, carrageenan, hydroxyethylcellulose, laponite, water-soluble cellulose ester salts, natural gums, colloidal magnesium aluminosilicate or finely divided silica, acrylic acid homopolymers cross-linked with pentaerythritol ether or sucrose ether, and carbomers.
Предполагаемые поверхностно-активные включают, например, оксиэтилированные эфиры жирных кислот и сорбитана, полиоксиэтиленмоноалкиловые эфиры, моноэфиры сахарозы, сложные и простые эфиры ланолина, соли алкилсульфатов и натриевые, калиевые и аммониевые соли жирных кислот.Suspected surfactants include, for example, ethoxylated sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene monoalkyl esters, sucrose monoesters, lanolin esters and ethers, alkyl sulfate salts and sodium, potassium and ammonium salts of fatty acids.
Предполагаемые консерванты включают, например, фенол, алкиловые эфиры пара-гидроксибензойной кислоты (например, метил-п-гидроксибензоат (или «метилпарабен») и пропил-п-гидроксибензоат (или «пропилпарабен»)), сорбиновую кислоту, о-фенилфенолбензойную кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимеросал, фенилмеркурацетат и –нитрат, нитромерсол, бензалконийхлорид и цетилпиридинийхлорид.Suspected preservatives include, for example, phenol, alkyl esters of p-hydroxybenzoic acid (for example, methyl p-hydroxybenzoate (or "methylparaben") and propyl p-hydroxybenzoate (or "propylparaben")), sorbic acid, o-phenylphenolbenzoic acid and its salts, chlorobutanol, benzyl alcohol, thimerosal, phenylmercuric acetate and -nitrate, nitromersol, benzalkonium chloride and cetylpyridinium chloride.
Предполагаемые стабилизаторы включают, например, хелатообразователи и антиоксиданты.Suspected stabilizers include, for example, chelating agents and antioxidants.
Твердые дозированные формы также могут включать, например, один или несколько эксципиентов, регулирующих высвобождение изоксазолина. Например, предполагается, что изоксазолин можно диспергировать, например, в гидроксипропилметилцеллюлозе. Некоторые пероральные дозированные формы (например, таблетки и пилюли) также можно получить с энтеросолюбильными покрытиями.Solid dosage forms may also include, for example, one or more excipients that control the release of isoxazoline. For example, it is contemplated that isoxazoline may be dispersed in, for example, hydroxypropyl methylcellulose. Some oral dosage forms (eg, tablets and pills) can also be formulated with enteric coatings.
Местного введения можно достичь с использованием, например, концентрированного раствора, суспензии (водной или неводной), эмульсии (вода в масле или масло в воде) или микроэмульсии, содержащих изоксазолин, растворенный, суспендированный или эмульгированный в фармацевтически приемлемой жидкой среде. В таких вариантах осуществления, как правило, но необязательно, может присутствовать ингибитор кристаллизации.Local administration can be achieved using, for example, a concentrated solution, suspension (aqueous or non-aqueous), emulsion (water in oil or oil in water) or microemulsion containing isoxazoline dissolved, suspended or emulsified in a pharmaceutically acceptable liquid medium. In such embodiments, a crystallization inhibitor may typically, but not necessarily, be present.
Когда жидкую композицию используют местно на коже, ее можно вводить, например, наливанием, намазыванием, растиранием, пульверизацией, разбрызгиванием, окунанием, обмыванием и мытьем. Композицию для наливания или точечного нанесения, например, можно наливать или разбрызгивать на ограниченном участке на коже (обычно не более чем примерно на 10% кожи). В некоторых таких вариантах осуществления композиция допускает или облегчает проникновение изоксазолина через кожу и действие в других частях организма (например, во всем организме). Такую композицию для наливания или капания можно получить путем растворения, суспендирования или эмульгирования изоксазолина в подходящем соответствующем коже растворителе или смеси растворителей. Также могут быть включены другие эксципиенты, такие как, например, поверхностно-активное вещество, краситель, антиоксидант, стабилизатор, адгезив и т.д. Предполагаемые растворители включают, например, воду, спирт, гликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, этилацетат, бутилацетат, бензилбензоат, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, ацетон, метилэтилкетон, ароматические и/или алифатические углеводороды, растительное или синтетическое масло, ДМФА, жидкий парафин, силикон, диметилацетамид, N-метилпирролидон или 2,2-диметил-4-оксиметилен-1,3-диоксолан.When the liquid composition is used topically on the skin, it can be administered, for example, by pouring, spreading, rubbing, spraying, spraying, dipping, washing and washing. A pour-on or spot-on composition, for example, can be poured or sprayed onto a limited area of the skin (usually no more than about 10% of the skin). In some such embodiments, the composition allows or facilitates the isoxazoline to penetrate the skin and act in other parts of the body (eg, throughout the body). Such a pourable or dripping composition can be prepared by dissolving, suspending or emulsifying the isoxazoline in a suitable skin-appropriate solvent or solvent mixture. Other excipients may also be included, such as, for example, a surfactant, colorant, antioxidant, stabilizer, adhesive, etc. Suitable solvents include, for example, water, alcohol, glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerin, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, phenoxyethyl alcohol, ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and/or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oil, DMF, liquid paraffin, silicone, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or 2,2-dimethyl-4-oxymethylene-1,3-dioxolane.
В некоторых вариантах осуществления местнодействующая (для местного применения) композиция (в частности, композиция для наливания или капания) включает носитель, который промотирует абсорбцию или проникновение изоксазолина через кожу в кровоток, другие жидкости организма (лимфу) и/или ткань организма (жировую ткань). Примеры усилителей дермальной пенетрации включают, например, диметилсульфоксид, изопропилмиристат, пеларгонат дипропиленгликоля, силиконовое масло, алифатические сложные эфиры, триглицериды и жирные спирты.In some embodiments, the topical (topical) composition (particularly, a pour-on or drop-in composition) includes a carrier that promotes absorption or penetration of isoxazoline through the skin into the bloodstream, other body fluids (lymph), and/or body tissue (adipose tissue) . Examples of dermal penetration enhancers include, for example, dimethyl sulfoxide, isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oil, aliphatic esters, triglycerides and fatty alcohols.
Местнодействующие композиции также (или альтернативно) могут включать, например, одно или несколько веществ, повышающих смачивающую способность. Такие вещества действуют как носители, которые способствуют распространению активного ингредиента по шерсти или коже животного-реципиента. К ним могут относиться, например, изопропилмеристат, пеларгонат дипропиленгликоля, силиконовые масла, эфиры жирных кислот, триглицериды и/или жирные спирты. Также могут быть подходящими различные комбинации веществ, повышающих смачивающую способность, с маслом/растворителем, такие как, например, масляные растворы, спиртовые растворы и изопропанольные растворы (например, растворы 2-октилдодеканола или олеилового спирта), растворы эфиров монокарбоновых кислот (таких как, например, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, лауриловый эфир щавелевой кислоты, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат и эфиры насыщенных жирных спиртов с углеродной цепью в 12-18 атомов углерода капроновой кислоты), растворы эфиров дикарбоновых кислот (например, дибутилфталата, диизопропилизофталата, диизопропилового эфира адипиновой кислоты и ди-н-бутиладипата) или растворы эфиров алифатических кислот (например, гликолевых). Когда композиция содержит вещество, повышающее смачивающую способность, также может иметь преимущество включение в нее диспергирующего вещества, такого как, например, пирролидин-1-он, N-алкилпирролидон-2-он, ацетон, полиэтиленгликоль или его простой или сложный эфир, пропиленгликоль или синтетические триглицериды.Topical compositions may also (or alternatively) include, for example, one or more wetting agents. Such substances act as carriers that promote the distribution of the active ingredient throughout the fur or skin of the recipient animal. These may include, for example, isopropyl meristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides and/or fatty alcohols. Various combinations of wetting agents with oil/solvent may also be suitable, such as, for example, oil solutions, alcohol solutions and isopropanol solutions (for example, 2-octyldodecanol or oleyl alcohol solutions), solutions of monocarboxylic acid esters (such as for example, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, oxalic acid lauryl ester, oleic acid oleic ester, oleic acid decyl ester, hexyl laurate, oleyl oleate, decyl oleate and esters of saturated fatty alcohols with a carbon chain of 12-18 carbon atoms of caproic acid), solutions of dicarboxylic acid esters (for example , dibutyl phthalate, diisopropyl isophthalate, adipic acid diisopropyl ester and di-n-butyl adipate) or solutions of aliphatic acid esters (for example, glycolic). When the composition contains a wetting agent, it may also be advantageous to include a dispersant such as, for example, pyrrolidin-1-one, N-alkylpyrrolidon-2-one, acetone, polyethylene glycol or an ester or ester thereof, propylene glycol or synthetic triglycerides.
Когда композиция имеет, например, форму мази, предполагается, что изоксазолин может быть смешан, например, или с парафиновой или смешивающейся с водой основой мази. Когда композиция имеет форму крема, предполагается, что изоксазолин может быть введен в состав с основой крема «масло в воде». В некоторых случаях водная фаза кремовой основы включает, например по меньшей мере примерно 30% (мас./мас.) многоосновного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль или их смесь.When the composition is in the form of an ointment, for example, it is contemplated that the isoxazoline may be mixed, for example, with either a paraffin or water-miscible ointment base. When the composition is in the form of a cream, it is contemplated that the isoxazoline may be formulated with an oil-in-water cream base. In some cases, the aqueous phase of the cream base includes, for example, at least about 30% (w/w) of a polyhydric alcohol such as propylene glycol, butane-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerin, polyethylene glycol, or a mixture thereof.
Препараты для инъекции можно получить, например, согласно способам, известным в данной области, с использованием подходящих растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, диспергаторов, смачивающих агентов и/или суспендирующих агентов. Предполагаемые материалы-носители включают, например, воду, этанол, бутанол, бензиловый спирт, глицерин, 1,3-бутанол, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, смесь нелетучих масел (например, синтетических моно- или диглицеридов), растительное масло (например, кукурузное масло), декстрозу, маннит, жирные кислоты (например, олеиновую кислоту), диметилацетамид, поверхностно-активные вещества (например, ионогенные и неионогенные поверхностно-активные вещества), N-метилпирролидон, пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400). Предполагаемые солюбилизаторы включают, например, поливинилпирролидон, оксиэтилированное касторовое масло, оксиэтилированный сложный эфир сорбитана и т.п. Предполагаемые стабилизаторы включают, например, бензиловый спирт, трихлорбутанол, эфир п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол и т.п.Injectable preparations can be prepared, for example, according to methods known in the art, using suitable solvents, solubilizers, stabilizers, dispersants, wetting agents and/or suspending agents. Suitable carrier materials include, for example, water, ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerin, 1,3-butanol, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution, mixture of fixed oils (eg, synthetic mono- or diglycerides), vegetable oil (eg , corn oil), dextrose, mannitol, fatty acids (e.g., oleic acid), dimethylacetamide, surfactants (e.g., ionic and nonionic surfactants), N-methylpyrrolidone, propylene glycol and/or polyethylene glycols (e.g., PEG 400 ). Suspected solubilizers include, for example, polyvinylpyrrolidone, ethoxylated castor oil, ethoxylated sorbitan ester, and the like. Suspected stabilizers include, for example, benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol and the like.
В некоторых вариантах осуществления парентеральную композицию получают, например, из стерильных порошков или гранул с одним или несколькими материалами-носителями, указанных выше для других композиций. Изоксазолин, например, растворяют или суспендируют в жидкости, такой как вода, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, бензиловый спирт, раствор хлорида натрия и/или различные буферные растворы. При необходимости можно отрегулировать рН подходящей кислотой или основанием, или буфером.In some embodiments, the parenteral composition is prepared, for example, from sterile powders or granules with one or more of the carrier materials listed above for other compositions. Isoxazoline, for example, is dissolved or suspended in a liquid such as water, polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, benzyl alcohol, sodium chloride solution and/or various buffer solutions. If necessary, the pH can be adjusted with a suitable acid or base or buffer.
Для ректального введения можно использовать суппозиторий. Суппозиторий может быть получен, например, смешиванием изоксазолина с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но становится жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Предполагаемые эксципиенты включают, например, масло какао, синтетические моно-, ди- и триглицериды, жирные кислоты и/или полиэтиленгликоли.For rectal administration, a suppository can be used. A suppository can be prepared, for example, by mixing isoxazoline with a suitable non-irritating excipient that is solid at normal temperature but liquid at rectal temperature and will therefore melt in the rectum, releasing the drug. Suspected excipients include, for example, cocoa butter, synthetic mono-, di- and triglycerides, fatty acids and/or polyethylene glycols.
При желании обычно в композицию могут быть добавлены другие инертные ингредиенты. Для иллюстрации предполагается, что они могут включать, например, лактозу, маннит, сорбит, карбонат кальция, карбонат натрия, тризамещенный фосфат кальция, дизамещенный фосфат кальция, фосфат натрия, каолин, сжимаемый сахар, крахмал, сульфат кальция, декстро- или микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натрийкрахмалгликолят, кросповидон, трагакант, гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, набухающий в холодной воде, повидон, этилцеллюлозу, гидроксипропилметиллцеллюлозу и метилцеллюлозу.If desired, other inert ingredients may generally be added to the composition. By way of illustration, it is contemplated that they may include, for example, lactose, mannitol, sorbitol, calcium carbonate, sodium carbonate, tricalcium phosphate, disubstituted calcium phosphate, sodium phosphate, kaolin, compressible sugar, starch, calcium sulfate, dextro or microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, sodium starch glycolate, crospovidone, tragacanth, hydroxypropyl cellulose, cold water swelling starch, povidone, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and methyl cellulose.
Общее обсуждение, касающееся получения лекарственных средств и различных эксципиентов, можно найти, например, у Gennaro A.R. et al., eds., в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20th Ed., 2000). Еще одно обсуждение, касающееся получения лекарственных средств и различных эксципиентов, можно найти, например, у Liberman H.A. et al., eds., в Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Deeker, New York, N.Y., 1980).A general discussion regarding the preparation of drugs and various excipients can be found, for example, in Gennaro AR et al., eds., in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20th Ed., 2000). Another discussion regarding the preparation of drugs and various excipients can be found, for example, in Liberman HA et al., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Deeker, New York, NY, 1980).
Концентрация изоксазолина формулы (I) (или любой соли изоксазолина, сольвата изоксазолина или его соли или пролекарства изоксазолина) в композиции может изменяться в широких пределах в зависимости, например, от способа введения. Как правило, концентрация составляет примерно от 1 до примерно 70% (по массе). В некоторых таких вариантах осуществления, например, концентрация составляет примерно от 1 до примерно 50% (по массе) или примерно от 10 до примерно 50% (по массе). В других вариантах осуществления концентрация составляет примерно от 35 до примерно 65% (по массе), примерно от 40 до примерно 60% (по массе), примерно от 45 до примерно 55% (по массе) или примерно 50% (по массе).The concentration of isoxazoline of formula (I) (or any isoxazoline salt, isoxazoline solvate or salt thereof or isoxazoline prodrug) in the composition can vary widely depending, for example, on the route of administration. Typically, the concentration is from about 1 to about 70% (by weight). In some such embodiments, for example, the concentration is from about 1 to about 50% (by weight) or from about 10 to about 50% (by weight). In other embodiments, the concentration is from about 35 to about 65% (by weight), from about 40 to about 60% (by weight), from about 45 to about 55% (by weight), or about 50% (by weight).
V. Примеры предполагаемой комбинированной терапииV. Examples of proposed combination therapy
Способы по настоящему изобретению охватывают способы, в которых изоксазолин является единственным активным ингредиентом, вводимым животному-реципиенту. Однако предполагается, что способы также охватывают комбинированную терапию, при которой изоксазолин вводят в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами. Другой(ие) активный(е) ингредиент(ы) может(могут) представлять собой один или несколько других изоксазолинов. Альтернативно (или дополнительно), другой(ие) активный(е) ингредиент(ы) может(могут) представлять собой одно или несколько соединений, которые не являются изоксазолинами. Другой(ие) активный(е) ингредиент(ы) может(могут) предназначаться для тех же самых и/или других патогенов и состояний.The methods of the present invention include methods in which isoxazoline is the only active ingredient administered to the recipient animal. However, the methods are also contemplated to include combination therapy in which isoxazoline is administered in combination with one or more other active ingredients. The other active ingredient(s) may be one or more other isoxazolines. Alternatively (or additionally), the other active ingredient(s) may be one or more compounds that are not isoxazolines. Other active ingredient(s) may be targeted for the same and/or other pathogens and conditions.
Предполагаемый(е) активный(е) ингредиент(ы), который(е) можно вводить в комбинации с изоксазолином, включает(ют), например, антигельминтные средства, инсектициды и акарициды, регуляторы роста насекомых и аналоги ювенильных гормонов, противовоспалительные средства, антибактериальные средства, гормоны, дерматологические препараты (например, антисептики и дезинфицирующие средства) и иммунобиологические средства (например, вакцины и антисыворотки) для предупреждения заболеваний.Suspected active ingredient(s) that may be administered in combination with isoxazoline include, for example, anthelmintics, insecticides and acaricides, insect growth regulators and juvenile hormone analogues, anti-inflammatory agents, antibacterial agents, hormones, dermatological preparations (for example, antiseptics and disinfectants) and immunobiological agents (for example, vaccines and antisera) to prevent disease.
Антигельминтные средства включают, например, авермектины (например, ивермектин, моксидектин и милбемицин), бензимидазолы (например, фенбендазол, альбендазол и триклабендазол), салициланилиды (например, клозантел и оксиклозанид), замещенные фенолы (например, нитроксинил), пиримидины (например, пирантел), имидазотиазолы (например, левамизол), циклооктадепсипептиды (например, эмодепсид) и тетрагидропиримидины (например, празиквантел). Антигельминтные средства также включают, например, производные аминоацетонитрила, такие как, например, производные, описанные Kaminsky R. et al., в «А new class of anthelmintics effective against drug-resistant nematodes», Nature, vol.452, pp. 176-180 (March 13, 2008); и в публикации международных патентных заявок №№ WO2006/050887 и WO2005/044784.Anthelmintics include, for example, avermectins (eg, ivermectin, moxidectin and milbemycin), benzimidazoles (eg, fenbendazole, albendazole and triclabendazole), salicylanilides (eg, closantel and oxyclozanide), substituted phenols (eg, nitroxynil), pyrimidines (eg, pyrantel ), imidazothiazoles (eg levamisole), cyclooctadepsipeptides (eg emodepside) and tetrahydropyrimidines (eg praziquantel). Anthelmintics also include, for example, aminoacetonitrile derivatives, such as, for example, those described by Kaminsky R. et al., in “A new class of anthelmintics effective against drug-resistant nematodes,” Nature, vol. 452, pp. 176-180 (March 13, 2008); and in the publication of international patent applications Nos. WO2006/050887 and WO2005/044784.
В некоторых вариантах осуществления изоксазолины вводят в комбинации (и в некоторых случаях в одной и той же композиции) с одним или несколькими эндэктоцидными паразитицидами макроциклическими лактонами. Имеется тенденция применения таких паразитицидов против, например, широкого спектра эндопаразитов и эктопаразитов у млекопитающих.In some embodiments, isoxazolines are administered in combination (and in some cases in the same composition) with one or more macrocyclic lactone endectocidal parasiticides. There is a trend to use such parasiticides against, for example, a wide range of endoparasites and ectoparasites in mammals.
Одним из особенно рассматриваемых паразитоцидов макроциклических лактонов является ивермектин. Ивермектин представляет собой полусинтетическое производное авермектина, которое, как правило, получают в виде смеси по меньшей мере 80% 22,23-дигидроавермектина В1а и менее 20% 22,23-дигидроавермектина В1b. Ивермектин раскрыт в патенте США 4199569. Ивермектин используют в качестве противопаразитарного средства для лечения различных паразитарных заболеваний с середины 1980-х годов.One particularly considered macrocyclic lactone parasitocide is ivermectin. Ivermectin is a semi-synthetic derivative of avermectin, which is typically prepared as a mixture of at least 80% 22,23-dihydroavermectin B1 a and less than 20% 22,23-dihydroavermectin B1 b . Ivermectin is disclosed in US Pat. No. 4,199,569. Ivermectin has been used as an antiparasitic agent for the treatment of various parasitic diseases since the mid-1980s.
Другие паразитоциды макроциклические лактоны включают, например:Other macrocyclic lactone parasitocides include, for example:
А. Абамектин. Данное соединение, например, идентифицируют в патенте США 4310519 как авермектин В1а/В1b. Абамектин содержит по меньшей мере 80% авермектина В1а и не более 20% авермектина В1b.A. Abamecti n. This compound is, for example, identified in US Pat. No. 4,310,519 as avermectin B1a / B1b . Abamectin contains at least 80% avermectin B1 a and no more than 20% avermectin B1 b .
В. Дорамектин. Данное соединение известно как 25-циклогексилавермектин В1. Его строение и получение обсуждаются, например, в патенте США 5089480.B. Doramectin . This compound is known as 25-cyclohexylavermectin B 1 . Its structure and preparation are discussed, for example, in US patent 5,089,480.
С. Моксидектин. Данное соединение обсуждаются, например, в патенте США 4916154.C. Moxidectin . This compound is discussed, for example, in US Pat. No. 4,916,154.
D. Селамектин. Данное соединение также известно как моносахарид 25-циклогексил-25-де(1-метилпропил)-5-дезокси-22,23-дигидро-5-(гидроксиимино)авермектина В1.D. Selamectin . This compound is also known as 25-cyclohexyl-25-de(1-methylpropyl)-5-deoxy-22,23-dihydro-5-(hydroxyimino)avermectin B1 monosaccharide.
Е. Милбемицин. Данное соединение также известно как В41. Его выделяют из культуральной жидкости продуцирующего милбемицин штамма Streptomyces. Микроорганизм, условия ферментации и методы выделения обсуждаются, например, в патентах США 3950360 и 3984564.E. Milbemitsin . This compound is also known as B41. It is isolated from the culture fluid of a milbemycin-producing Streptomyces strain. The microorganism, fermentation conditions and isolation methods are discussed, for example, in US patents 3950360 and 3984564.
F. Эмамектин. Данное соединение также известно как 4”-дезокси-4”-эпиметиламиноавермектин В1. Его получение обсуждается, например, в патентах США 5288710 и 5399717. Он представляет собой смесь двух гомологов 4”-дезокси-4”-эпиметиламиноавермектина В1а и 4”-дезокси-4”-эпиметиламиноавермектина В1b. Как правило, используют соль эмамектина. Неограничивающие примеры таких солей обсуждаются в патенте США 5288710, в котором описаны соли, полученные с бензойной кислотой, замещенной бензойной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, лимонной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой и малеиновой кислотой. Особенно обсуждаемой солью является бензоат эмамектина.F. Emamectin . This compound is also known as 4"-deoxy-4"-epimethylaminoavermectin B 1 . Its preparation is discussed, for example, in US patents 5288710 and 5399717. It is a mixture of two homologs of 4"-deoxy-4"-epimethylaminoavermectin B1 a and 4"-deoxy-4"-epimethylaminoavermectin B1 b . As a rule, emamectin salt is used. Non-limiting examples of such salts are discussed in US Pat. No. 5,288,710, which describes salts prepared with benzoic acid, substituted benzoic acid, benzenesulfonic acid, citric acid, phosphoric acid, tartaric acid and maleic acid. A particularly debated salt is emamectin benzoate.
G. Эприномектин. Данное соединение также известно как 4”-эпиацетиламино-4”-дезоксиавермектин В1. Он разработан для применения для крупного рогатого скота всех классов и возрастных групп. Он был первым авермектином, показавшим широкий спектр активности против как эндо-, так и экзопаразитов, при этом одновременно оставаясь в мясе и молоке в минимальном количестве. Он, как правило, имеет дополнительное преимущество высокой силы при местной доставке.G. Eprinomectin . This compound is also known as 4"-epiacetylamino-4"-deoxyavermectin B 1 . It is designed for use on cattle of all classes and age groups. It was the first avermectin to show a broad spectrum of activity against both endo- and exoparasites, while remaining in minimal quantities in meat and milk. It typically has the added benefit of high strength when delivered locally.
Инсектициды и акарициды включают, например, ацефат, ацетампирид, ацетопрол, амитраз, амидофлумет, авермектин, азадирахтин, азинфосметил, бифентрин, бифеназат, бипрофезин, бистрифлурон, карбофуран, картап, хлорфенапир, хлорфлуазурон, хлорантранилпрол, хлорпирифос, хлорпирифосметил, хлормафенозид, клотианидин, цифлутиин, β-цифлутрин, цигалотрин, γ-цигалотрин, λ-цигалотрин, циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диафентиурон, диазинон, диэлдрин, дифлубензурон, димефлутрин, диметоат, динотефуран, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, фенотиокарб, феноксикарб, фенпропатрин, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуцитринат, тау-флувалинат, флуфенерим, флуфеноксурон, фонофос, галофенозид, гексафлумурон, гидраметилнон, имидаклоприд, индоксакарб, изофенфос, луфенурон, малатион, метафлумизон, метальдегид, метамидофос, метидатион, метопрен, метоксихлор, метофлутрин, монокротофос, метоксифенозид, нитенпирам, нитиазин, новалурон, новифлумурон, оксамил, паратион, паратиориметил, перметрин, форат, фозалон, фосмет, фосфамидори, пиримикарб, профенофос, профлутрин, протрифенбут, пиметрозин, пирафлупрол, пиретрин, пиридалил, пирифлухиназон, пирипрол, пирипроксифен, ротенон, рианодин, спинеторам, спинозад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, сульпрофос, тебуфенозид, тефлубензурон, тефлутрин, тербофос, тетрахлорвинфос, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосультапнатрий, толфенпирад, тралометрин, триазамат, трихлорфон и трифлумурон. Общие ссылки, в которых обсуждаются противопаразитарные средства, такие как инсектициды и акарициды, включают, например, The Pesticide Manual. 13th Edition, C.D.S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K. (2003).Insecticides and acaricides include, for example, acephate, acetampiride, acetoprole, amitraz, amidoflumet, avermectin, azadirachtin, azinphosmethyl, bifenthrin, bifenazate, biprofezin, bistrifluron, carbofuran, cartap, chlorfenapyr, chlorfluazuron, chlorantranilprole, chlorpyrifos, chlorpyrifosmethyl, chlormafenose id, clothianidin, cyflutiin , β-cyfluthrin, cyhalothrin, γ-cyhalothrin, λ-cyhalothrin, cypermethrin, cyromazine, deltamethrin, diafenthiuron, diazinon, dieldrin, diflubenzuron, dimefluthrin, dimethoate, dinotefuran, diophenolan, emamectin, endosulfan, esfenvalerate, ethiprole, phenothiocar b, fenoxycarb, fenpropathrin , fenvalerate, fipronil, flonicamid, flubendiamide, flucitrinate, tau-fluvalinate, flufenerim, flufenoxuron, fonofos, halofenozide, hexaflumuron, hydramethylnon, imidacloprid, indoxacarb, isofenphos, lufenuron, malathion, metaflumizone, metaldehyde, methamidophos, methidate ion, methoprene, methoxychlor, metofluthrin , monocrotophos, methoxyfenozide, nitenpyram, nithiazine, novaluron, noviflumuron, oxamyl, parathion, parathiorimethyl, permethrin, phorate, fosalone, phosmet, phosphamidori, pirimicarb, profenofos, profluthrin, protrifenbut, pymetrozine, pyrafluprole, pyrethrin, pyridalyl, pyrifluquinazone, pyr iprol, pyriproxyfen , rotenone, ryanodine, spinetoram, spinosad, spirodiclofen, spiromesifen, spirotetramat, sulprofos, tebufenozide, teflubenzuron, tefluthrin, terbofos, tetrachlorvinfos, thiacloprid, thiamethoxam, thiodicarb, thiosultapsodium, tolfenpyrad, tralomethrine, triazamate, trichlor background and triflumuron. Common references that discuss antiparasitic agents such as insecticides and acaricides include, for example, The Pesticide Manual. 13th Edition, CDS Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, UK (2003).
В некоторых предполагаемых вариантах осуществления изоксазолин вводят с производными пиридилметиламина, такими как, например, производные пиридилметиламина, обсуждаемые в Европейской патентной заявке ЕР0539588 или в публикации международной патентной заявки WO2007/115643.In some contemplated embodiments, the isoxazoline is administered with pyridylmethylamine derivatives, such as, for example, the pyridylmethylamine derivatives discussed in European Patent Application EP0539588 or International Patent Application Publication WO2007/115643.
В некоторых предполагаемых вариантах осуществления изоксазолин вводят с нодулиспориновыми (nodulisporic) кислотами и их производными, такими как, например, соединения, обсуждаемые в патентах США 5399582, 5945317, 5962499, 5834260, 6221894 или 5595991 или публикации международной заявки 1996/29073.In some contemplated embodiments, isoxazoline is administered with nodulisporic acids and derivatives thereof, such as, for example, the compounds discussed in US Pat. Nos. 5,399,582, 5,945,317, 5,962,499, 5,834,260, 6,221,894, or 5,595,991 or International Application Publication No. 1996/29073.
Регуляторы роста насекомых включают, например, агридин, диофенолан, феноксикарб, гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирахтин, хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, ифенурон, тебуфенозид и трифлумурон. Указанные соединения склонны обеспечивать как начальный, так и длительный контроль за паразитами на всех стадиях развития насекомого, включая яйца, на животном, а также в среде, окружающей животного.Insect growth regulators include, for example, agridine, diophenolan, fenoxycarb, hydroprene, kinoprene, methoprene, pyriproxyfen, tetrahydroazadirachtin, chlorfluazuron, cyromazine, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, ifenuron, tebufenozide and triflumuron. These compounds tend to provide both initial and long-term control of parasites at all stages of insect development, including eggs, on the animal, as well as in the environment surrounding the animal.
Другие антипаразитарные соединения, предполагаемые для применения в комбинированной терапии с изоксазолином, включают, например, соединения имидазо[1,2-b]пиридазина, обсуждаемые в публикации заявки на патент США № 2005-0182059; соединения 1-(4-моно- и дигалогенметилсульфонилфенил)-2-ациламино-3-фторпропанола, обсуждаемые в патенте США 7361689; соединения простого эфира оксима трифторметансульфонанилида, обсуждаемые в патенте США 7312248; соединения н-[(фенилокси)фенил]-1,1,1-трифторметансульфонамида и н-[(фенилсульфанил)фенил]-1,1,1-трифторметансульфонамида, обсуждаемые в публикации заявки на патент США 2006-0281695; и соединения 2-фенил-3-(1Н-пиррол-2-ил)акрилонитрила, обсуждаемые в публикации заявки на патент США 2006/0128779.Other antiparasitic compounds contemplated for use in combination therapy with isoxazoline include, for example, the imidazo[1,2-b]pyridazine compounds discussed in US Patent Application Publication No. 2005-0182059; 1-(4-mono- and dihalomethylsulfonylphenyl)-2-acylamino-3-fluoropropanol compounds discussed in US Pat. No. 7,361,689; trifluoromethanesulfonanilide oxime ether compounds discussed in US Pat. No. 7,312,248; the n-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and n-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide compounds discussed in US Patent Application Publication 2006-0281695; and the 2-phenyl-3-(1H-pyrrol-2-yl)acrylonitrile compounds discussed in US Patent Application Publication 2006/0128779.
Противовоспалительные средства включают, например, кортикостероиды, которые, в свою очередь, включают, например, дипропионат беклометазона, дипропионат бетаметазона, валерат бетаметазона, будезонид, циклезонид, дефлазакорт, дексаметазон, флуоцинолона ацетонид, пропионат флутиказона, фуроат флутиказона, лотепреднол, этабонат, мометазон и фуроат мометазона, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, рофлепонид и ацетонид триамцинолона. Противовоспалительные средства также включают, например, одно или несколько нестероидных противовоспалительных лекарственных средств («NSAID»). NSAID включают, например, салицилаты, арилалкановые кислоты, 2-арилпропионовые кислоты (или «профены»), N-арилантраниловые кислоты, производные пиразолидина, оксикамы, ингибиторы СОХ-2, сульфонанилиды и ликофелон. Противовоспалительные ингредиенты также могут включать, например, антигистамины. Антигистамины включают, например, агонисты рецептора Н1, агонисты рецептора Н2, агонисты рецептора Н3, агонисты рецептора Н4, стабилизаторы тучных клеток и витамин С.Anti-inflammatory agents include, for example, corticosteroids, which in turn include, for example, beclomethasone dipropionate, betamethasone dipropionate, betamethasone valerate, budesonide, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, fluocinolone acetonide, fluticasone propionate, fluticasone furoate, loteprednol, etabonate, mometasone and mometasone furoate, methylprednisolone, prednisolone, prednisone, rofleponide and triamcinolone acetonide. Anti-inflammatory agents also include, for example, one or more nonsteroidal anti-inflammatory drugs (“NSAIDs”). NSAIDs include, for example, salicylates, arylalkanoic acids, 2-arylpropionic acids (or "prophens"), N-arylanthranilic acids, pyrazolidine derivatives, oxicams, COX-2 inhibitors, sulfonanilides, and licofelone. Anti-inflammatory ingredients may also include, for example, antihistamines. Antihistamines include, for example, H1 receptor agonists, H2 receptor agonists, H3 receptor agonists, H4 receptor agonists, mast cell stabilizers and vitamin C.
В предполагаемой комбинированной терапии изоксазолин формулы (I) можно вводить до, одновременно и/или после другого(их) активного(ых) ингредиента(ов). Кроме того, изоксазолин можно вводить в той же композиции, что и другой(ие) активный(ые) ингредиент(ы), и/или в отдельных композициях другого(их) активного(ых) ингредиента(ов). Кроме того, изоксазолин и другой(ие) активный(ые) ингредиент(ы) можно вводить одним и тем же и/или различными способами введения.In the intended combination therapy, the isoxazoline of formula (I) can be administered before, simultaneously and/or after the other active ingredient(s). In addition, isoxazoline can be administered in the same composition as the other active ingredient(s) and/or in separate compositions of the other active ingredient(s). In addition, the isoxazoline and the other active ingredient(s) can be administered by the same and/or different routes of administration.
Когда изоксазолин вводят в комбинированной терапии, массовое отношение активных ингредиентов может изменяться в широких пределах. Факторы, влияющие на такое отношение, включают, например, определенный изоксазолин, идентичность другого(их) активного(ых) ингредиента(ов), вводимого(ых) в комбинированной терапии, способ(ы) введения изоксазолина и другого(их) активного(ых) ингредиента(ов), состояние мишени и патогена, тип (например, вид и породу), возраст, размер, пол, питание, активность и состояние предполагаемого реципиента, и фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили изоксазолина и другого(их) активного(ых) ингредиента(ов). В некоторых предполагаемых вариантах осуществления, например, массовое отношение изоксазолина к другому(им) активному(ым) ингредиенту(ам) составляет, например, примерно от 1:3000 до примерно 3000:1. В некоторых таких случаях массовое отношение составляет примерно от 1:300 до примерно 300:1. В других таких случаях массовое отношение составляет примерно от 1:30 до примерно 30:1.When isoxazoline is administered in combination therapy, the weight ratio of the active ingredients can vary widely. Factors influencing this relationship include, for example, the specific isoxazoline, the identity of the other active ingredient(s) administered in the combination therapy, the route(s) of administration of the isoxazoline and the other active(s). ) ingredient(s), target and pathogen status, type (e.g., species and breed), age, size, sex, nutrition, activity, and condition of the intended recipient, and pharmacological considerations such as potency, efficacy, pharmacokinetic and toxicological profiles of isoxazoline and other active ingredient(s). In some contemplated embodiments, for example, the weight ratio of isoxazoline to other active ingredient(s) is, for example, from about 1:3000 to about 3000:1. In some such cases, the weight ratio is from about 1:300 to about 300:1. In other such cases, the weight ratio is from about 1:30 to about 30:1.
Предполагается, что кроме других активных ингредиентов изоксазолин можно вводить с одним или несколькими другими соединениями, которые благоприятно влияют на активность (например, усиливают или пролонгируют) (или другие свойства, такие как безопасность) изоксазолина. Например, предполагается, что изоксазолин можно вводить с одним или несколькими синергически действующими лекарственными средствами, такими как, например, пиперонилбутоксид (РВО) и трифенилфосфат (ТРР). Другие синергически действующие лекарственные средства включают, например, N-(2-этилгексил)-8,9,10-тринорборн-5-ен-2,3-дикарбоксамид (также известный как «ENT 8184» или «MGK 264») и вербутин (также известный как «МВ-599»). Обсуждение, относящееся к инсектицидным синергически действующим лекарственным средствам, можно найти, например, в The Pesticide Manual, 13th Edition, цитировано выше.It is contemplated that, in addition to other active ingredients, isoxazoline may be administered with one or more other compounds that beneficially affect the activity (eg, enhance or prolong) (or other properties, such as safety) of isoxazoline. For example, it is contemplated that isoxazoline can be administered with one or more synergistically acting drugs, such as, for example, piperonyl butoxide (PBO) and triphenyl phosphate (TPP). Other synergistically active drugs include, for example, N-(2-ethylhexyl)-8,9,10-trinorborne-5-ene-2,3-dicarboxamide (also known as "ENT 8184" or "MGK 264") and verbutin (also known as "MV-599"). Discussion related to insecticidal synergistic drugs can be found, for example, in The Pesticide Manual, 13th Edition, cited above.
VI. Терапевтические наборыVI. Therapy kits
Настоящее изобретение также относится к наборам, которые подходят, например, для применения при осуществлении способов лечения, описанных выше. Как правило, такой набор будет включать терапевтически эффективное количество изоксазолина формулы (I) и другой(ие) компонент(ы). Другой(ие) компонент(ы) может(могут) представлять собой, например, одну или несколько из следующих позиций: диагностический инструмент, инструкции по введению композиции, прибор для введения композиции, контейнер, включающий эксципиент или другой активный ингредиент, смешиваемый или вводимый в комбинации с композицией, или памятку (например, ярлык, наклеиваемый на календарь для того, чтобы напомнить владельцу животного время введения следующей дозы композиции).The present invention also relates to kits which are suitable, for example, for use in carrying out the treatment methods described above. Typically, such a kit will include a therapeutically effective amount of an isoxazoline of formula (I) and other component(s). The other component(s) may be, for example, one or more of the following: a diagnostic instrument, instructions for administering the composition, an apparatus for administering the composition, a container including an excipient or other active ingredient mixed or administered into combination with the composition, or a reminder (eg, a label placed on a calendar to remind the pet owner when the next dose of the composition should be administered).
ПримерыExamples
Приведенные ниже примеры являются только пояснительными и не ограничивают настоящее изобретение каким-либо образом. Номера соединений, указанные в приведенных примерах, относятся к номерам структур соединений в приведенном выше подробном описании и в формуле изобретения, приведенной ниже.The following examples are illustrative only and do not limit the present invention in any way. The compound numbers shown in the examples refer to the compound structure numbers in the above detailed description and in the claims below.
Пример 1. Эффективность соединений 10-1 и 11-1 против кошачьих блох (Ctenocephalides felis)Example 1: Efficacy of Compounds 10-1 and 11-1 against Cat Fleas (Ctenocephalides felis)
Взрослых блох (2-30) кормят на искусственных мембранах кровью с добавлением соединения 10-1, соединения 11-1 или положительного контроля (фипронил) в концентрации 100, 10 или 1 ч/млн. Эффективность против блох оценивают через 48 час непрерывного кормления, сравнивая число погибших и поврежденных блох с числом питавшихся блох. Эффективность против блох составляет 100% для соединения 10-1, соединения 11-1 и фипронила при концентрации 100, 10 и 1 ч/млн.Adult fleas (2-30) are fed blood on artificial membranes supplemented with Compound 10-1, Compound 11-1, or a positive control (fipronil) at a concentration of 100, 10, or 1 ppm. Efficacy against fleas is assessed after 48 hours of continuous feeding, comparing the number of dead and damaged fleas with the number of fleas fed. Efficacy against fleas was 100% for compound 10-1, compound 11-1 and fipronil at concentrations of 100, 10 and 1 ppm.
Пример 2. Исследования на животной модели для соединения 11-1Example 2 Animal Model Studies for Compound 11-1
Целью таких исследований является оценка эффективности соединения 11-1 против различных паразитов. Паразиты указаны в таблице ниже.The purpose of such studies is to evaluate the effectiveness of compound 11-1 against various parasites. Parasites are listed in the table below.
А. Эффективность против блох на мышахA. Effectiveness against fleas in mice
Мышей делят на группы по три и обрабатывают местно 100 ч/млн массы тела, перорально 10 мг/кг массы тела или подкожно 10 мг/кг массы тела соединения 11-1, фипронила (положительный контроль) или не обрабатывают (отрицательный контроль). На данных мышей воздействуют седативным средством и заражают их взрослыми блохами (C. felis) через 1, 3, 6 и 24 часа после обработки. Блох снимают с мышей приблизительно после 30-минутного кормления. Оценку подавления блох (% погибших и поврежденных блох) проводят через 1 и 24 часа после каждого заражения. Результаты приведены в таблице 1.Mice are divided into groups of three and treated topically with 100 ppm body weight, orally with 10 mg/kg body weight, or subcutaneously with 10 mg/kg body weight of compound 11-1, fipronil (positive control), or not treated (negative control). These mice are sedated and infected with adult fleas (C. felis) 1, 3, 6, and 24 hours after treatment. Fleas are removed from mice after approximately 30 minutes of feeding. Flea suppression (% of dead and damaged fleas) is assessed 1 and 24 hours after each infestation. The results are shown in Table 1.
Результаты экспериментальной оценки эффективности in vivo соединения 11-1 против блох на мышахResults of experimental evaluation of the in vivo effectiveness of compound 11-1 against fleas in mice
Как правило, с соединением 11-1 обнаруживают только несколько поврежденных блох относительно погибших блох. Однако с фипронилом погибших и поврежденных блох, как правило, находят в равных количествах. Какого-либо побочного действия с соединением 11-1 или фипронилом во время данного эксперимента не наблюдают.Typically, with compound 11-1, only a few damaged fleas relative to dead fleas are found. However, with fipronil, dead and damaged fleas are usually found in equal numbers. No side effects were observed with compound 11-1 or fipronil during this experiment.
В. Эффективность против клещей на мышахB. Efficacy against ticks in mice
Все мыши, использованные в исследовании, заражены M. musculinus на всех стадиях развития паразита по меньшей мере со средней степенью заражения («++»). Мышей делят на группы по три и обрабатывают местно 100 ч/млн массы тела, перорально 10 мг/кг массы тела или подкожно 10 мг/кг массы тела соединения 11-1, фипронила (положительный контроль) или не обрабатывают (отрицательный контроль). Затем такую обработку повторяют через 7 дней. Степень заражения на мышь («+» = низкая степень заражения, «++» = средняя степень заражения, «+++» = высокая степень заражения) оценивают повторно в дни 1, 6, 9, 13 и 23. Эффективность определяют как снижение степени заражения на обработанных мышах относительно группы отрицательного контроля. Результаты приведены в таблице 2.All mice used in the study were infected with M. musculinus at all stages of parasite development with at least a moderate degree of infection (“++”). Mice are divided into groups of three and treated topically with 100 ppm body weight, orally with 10 mg/kg body weight, or subcutaneously with 10 mg/kg body weight of compound 11-1, fipronil (positive control), or not treated (negative control). This treatment is then repeated after 7 days. The degree of infection per mouse (“+” = low degree of infection, “++” = medium degree of infection, “+++” = high degree of infection) is assessed again on days 1, 6, 9, 13 and 23. Efficacy is defined as the reduction degree of infection in treated mice relative to the negative control group. The results are shown in Table 2.
Результаты экспериментальной оценки эффективности in vivo соединения 11-1 против клещей на мышахResults of experimental evaluation of the in vivo effectiveness of compound 11-1 against ticks in mice
Какого побочного действия с соединением 11-1 или фипронилом во время исследования эффективности против клещей не наблюдают.No side effects were observed with compound 11-1 or fipronil during the anti-mite efficacy study.
С. Эффективность против клещей с мягким покровом (аргазиды) и постельных клопов на морских свинкахC. Effective against soft-shelled mites (argasids) and bedbugs on guinea pigs
Шесть морских свинок обрабатывают перорально, подкожно или интраперитонеально 10 мг/кг массы тела соединения 11-1 или фипронила (положительный контроль). Морских свинок локально совместно заражают ювенильными клещами с мягким покровом (О. moubata) и постельными клопами (С. lectularius) непосредственно перед обработкой и в различные моменты времени после обработки между днями 2 и 50. Собирают десять насытившихся клещей/клопов, и оценивают процент погибших особей на вид через 24 часа после каждого заражения.Six guinea pigs are treated orally, subcutaneously or intraperitoneally with 10 mg/kg body weight of compound 11-1 or fipronil (positive control). Guinea pigs are locally co-infested with juvenile soft-shell mites (O. moubata) and bed bugs (C. lectularius) immediately before treatment and at various time points after treatment between days 2 and 50. Ten engorged mites/bugs are collected and the percentage killed is assessed. individuals by sight 24 hours after each infection.
В случае морских свинок, обработанных соединением 11-1, клещи и постельные клопы погибают в течение 1-5 часов после заражения до дня 29 и в течение 8-24 час после дня 29. В случае морских свинок, обработанных фипронилом, клещи и постельные клопы погибают в течение 1-7 часов после заражения до дня 29 и в течение 8-24 час после дня 29. Результаты по эффективности в отношении клещей приведены в таблице 3.For guinea pigs treated with Compound 11-1, mites and bed bugs die within 1-5 hours of infection until day 29 and within 8-24 hours after day 29. For guinea pigs treated with fipronil, mites and bed bugs die die within 1-7 hours after infection until day 29 and within 8-24 hours after day 29. Results for effectiveness against ticks are shown in Table 3.
Результаты экспериментальной оценки эффективности in vivo соединения 11-1 против клещей с мягким покровом (О. moubata) на морских свинкахResults of an experimental evaluation of the in vivo effectiveness of compound 11-1 against soft-shelled mites (O. moubata) in guinea pigs
Результаты по эффективности в отношении постельных клопов приведены в таблице 4.Results for effectiveness against bed bugs are shown in Table 4.
Результаты экспериментальной оценки эффективности in vivo соединения 11-1 против постельных клопов (С. lectularius) на морских свинкахResults of an experimental evaluation of the in vivo effectiveness of compound 11-1 against bedbugs (C. lectularius) in guinea pigs
Какого-либо побочного действия с соединением 11-1 или фипронилом во время данного исследования не наблюдают. Хотя морская свинка, обработанная перорально соединением 11-1 (т.е. животное №1), погибла после дня 31, ее гибель произошла без клинических симптомов и не рассматривается как связанная с обработкой, так как произошла через достаточно длительное время после обработки.No adverse effects were observed with compound 11-1 or fipronil during this study. Although the guinea pig treated orally with Compound 11-1 (i.e. animal #1) died after day 31, the death occurred without clinical symptoms and is not considered treatment related as it occurred sufficiently long after treatment.
D. Эффективность против клещей с твердым покровом (ixodide) на морских свинкахD. Effectiveness against hard coated ticks (ixodide) on guinea pigs
Морских свинок делят на группы по три. Каждую группу подвергают одной из указанных ниже обработок или соединением 11-1, или фипронилом (положительный контроль), или не подвергают обработке (отрицательный контроль).Guinea pigs are divided into groups of three. Each group was subjected to one of the following treatments with either Compound 11-1 or fipronil (positive control) or no treatment (negative control).
Исследование 1Study 1
1. Местное введение 100 ч/млн частей массы тела погружением животного.1. Local administration of 100 ppm body weight by immersion of the animal.
2. Пероральное введение 10 мг/кг массы тела.2. Oral administration of 10 mg/kg body weight.
3. Подкожное введение 10 мг/кг массы тела.3. Subcutaneous administration of 10 mg/kg body weight.
4. Без обработки (отрицательный контроль).4. Without treatment (negative control).
Исследование 2Study 2
1. Местное введение 100 ч/млн массы тела погружением животного.1. Local administration of 100 ppm body weight by immersion of the animal.
2. Пероральное введение 2,5 мг/кг массы тела.2. Oral administration of 2.5 mg/kg body weight.
3. Подкожное введение 2,5 мг/кг массы тела.3. Subcutaneous administration of 2.5 mg/kg body weight.
4. Без обработки (отрицательный контроль).4. Without treatment (negative control).
Накануне обработки всех морских свинок заражают 100 жизнеспособных молодых («нимфа») клещей с твердым покровом (коричневые собачьи клещи, R. sanguineus). Насытившихся отвалившихся нимф считают (eN) со дня 4 по день 8 для вычисления эффективности обработок по следующей формуле:On the eve of treatment, all guinea pigs are infested with 100 viable young (“nymph”) hard-shelled ticks (brown dog ticks, R. sanguineus). Satiated fallen off nymphs are counted (eN) from day 4 to day 8 to calculate the effectiveness of treatments using the following formula:
В дополнение, собранных клещей оценивают на линьку на следующей стадии.In addition, collected mites are assessed for moulting at the next stage.
На первой стадии собирают 32 насытившиеся нимфы R. sanguineus с животных необработанной группы отрицательного контроля. И на второй стадии с животных необработанной группы отрицательного контроля собирают 75 насытившихся нимф R. sanguineus. На следующей стадии наблюдают линьку для групп отрицательного контроля обеих стадий. Напротив, нимф какой-либо группы, обработанной соединением 11-1 или фипронилом, ни в каком исследовании не собирают. Таким образом, подавление насытившихся нимф в случае как соединения 11-1, так и фипронила составляет 100%. Какого-либо побочного действия с соединением 11-1 или фипронилом во время любого исследования не наблюдают.In the first stage, 32 saturated R. sanguineus nymphs were collected from animals in the untreated negative control group. And at the second stage, 75 saturated R. sanguineus nymphs are collected from animals in the untreated negative control group. At the next stage, molting is observed for the negative control groups of both stages. In contrast, nymphs of either group treated with compound 11-1 or fipronil were not collected in any study. Thus, the suppression of satiated nymphs in the case of both compound 11-1 and fipronil is 100%. No adverse effects were observed with compound 11-1 or fipronil during any study.
Пример 3. Эффективность различных изоксазолинов против кошачьих блох (Сtenocephalides felis) на мышахExample 3. Efficacy of various isoxazolines against cat fleas (Ctenocephalides felis) in mice
В данном эксперименте мышей произвольно распределяют в группу обработки или группу отрицательного контроля (без обработки). Каждая группа состоит из трех мышей. Мышам в группах обработки вводят перорально по 20 мг/кг массы тела различных изоксазолинов, растворенных в 7% ДМФА–премиксе и 93% дистиллированной воды (вода для инъекций). Наносимый объем при таких обработках составляет 0,1 мл/г массы тела. Через час после обработки на каждую мышь воздействуют седативным средством и, как правило, заражают (по всему телу) 30 жизнеспособными взрослыми блохами (С. felis). Для того, чтобы этого достичь, мышей под действием седативного средства помещают непосредственно в банку для заражения паразитами, и блох помещают непосредственно на шерсть. Приблизительно через 30 минут насыщения блох собирают с мышей. Оценки подавления и летальности проводят через 1 час, 24 часа и 48 час после каждого заражения. Эффективность вычисляют как процент подавленных блох в обработанных группах относительно группы отрицательного контроля.In this experiment, mice are randomly assigned to a treatment group or a negative control (no treatment) group. Each group consists of three mice. Mice in the treatment groups were administered orally 20 mg/kg body weight of various isoxazolines dissolved in 7% DMF premix and 93% distilled water (water for injection). The applied volume for such treatments is 0.1 ml/g body weight. One hour after treatment, each mouse is sedated and typically infested (whole body) with 30 viable adult fleas (C. felis). To achieve this, sedated mice are placed directly into a parasite inoculation jar and fleas are placed directly on the fur. After approximately 30 minutes of saturation, fleas are collected from the mice. Suppression and lethality assessments were made at 1 hour, 24 hours, and 48 hours after each challenge. Efficacy is calculated as the percentage of fleas suppressed in the treated groups relative to the negative control group.
Результаты по эффективности приведены в таблице 5. Все обработки, показанные в таблице 5, хорошо переносятся мышами.The efficacy results are shown in Table 5. All treatments shown in Table 5 were well tolerated in mice.
Результаты экспериментальной оценки эффективности in vivo различных изоксазолинов против блох на мышахResults of experimental evaluation of the in vivo effectiveness of various isoxazolines against fleas in mice
Пример 4. Эффективность различных изоксазолинов против коричневых собачьих клещей (Rhipicephalus sanguineus) на морских свинкахExample 4: Efficacy of various isoxazolines against brown dog ticks (Rhipicephalus sanguineus) on guinea pigs
В данном эксперименте морских свинок произвольно распределяют в группу обработки или группу отрицательного контроля (без обработки). Каждая группа состоит из трех морских свинок. В день ноль каждую морскую свинку заражают 100 жизнеспособных нимф R. sanguineus. В день 1 морским свинкам в группах обработки перорально вводят 10 мг/кг массы тела различных изоксазолинов, растворенных в 7% ДМФА–премиксе и 93% дистиллированной воды (вода для инъекций). Насытившихся отвалившихся нимф считают (eN) со дня 4 по день 8 для вычисления эффективности изоксазолинов по следующей формуле:In this experiment, guinea pigs are randomly assigned to a treatment group or a negative control (no treatment) group. Each group consists of three guinea pigs. On day zero, each guinea pig is infected with 100 viable R. sanguineus nymphs. On day 1, guinea pigs in the treatment groups were orally administered 10 mg/kg body weight of various isoxazolines dissolved in 7% DMF premix and 93% distilled water (water for injection). Satiated fallen off nymphs are counted (eN) from day 4 to day 8 to calculate the effectiveness of isoxazolines using the following formula:
В дополнение, собранных клещей оценивают на линьку на следующей стадии. Результаты по эффективности приведены в таблице 6. Какого-либо побочного действия с каким-либо из испытываемых соединений, представленных в таблице 6, во время исследования не наблюдают.In addition, collected mites are assessed for moulting at the next stage. The efficacy results are shown in Table 6. No side effects were observed with any of the test compounds presented in Table 6 during the study.
Результаты экспериментальной оценки эффективности in vivo различных изоксазолинов против коричневых собачьих клещей на морских свинкахResults of an experimental evaluation of the in vivo effectiveness of various isoxazolines against brown dog ticks in guinea pigs
Пример 5. Эффективность соединения 11-1 против кошачьих блох (С. felis) и коричневых собачьих клещей (R. sanguineus) на собакахExample 5: Efficacy of Compound 11-1 against Cat Fleas (C. felis) and Brown Dog Ticks (R. sanguineus) on Dogs
В день ноль одну группу из 4 биглей обрабатывают перорально желатиновыми капсулами, содержащими 20 мг/кг массы тела соединения 11-1. Другую группу из 4 биглей обрабатывают местно мытьем 2 л раствора, содержащего 200 ч/млн массы тела соединения 11-1, растворенного в ДМФА–премиксе/водопроводной воде (1:100, по объему). Наконец, группу из 3 биглей оставляют необработанной в качестве отрицательного контроля. За два дня до обработки в день ноль всех биглей заражают приблизительно 80 голодными взрослыми блохами (С. felis) и приблизительно 60 голодными коричневыми собачьими клещами (R. sanguineus). Паразитарную нагрузку на каждого бигля оценивают в день 2 (приблизительно через 48 час после обработки), удаляя и подсчитывая блох и клещей. Блох и клещей классифицируют по жизнеспособности (блохи: погибшие или живые; клещи: погибшие или живые и насытившиеся или ненасытившиеся). Эффективность вычисляют из среднего числа живых блох и клещей в обработанной группе (Mt) относительно среднего числа живых блох и клещей в необработанной контрольной группе (Мс) с использованием следующей формулы:On day zero, one group of 4 beagles are treated orally with gelatin capsules containing 20 mg/kg body weight of compound 11-1. Another group of 4 beagles are treated topically by washing 2 L of a solution containing 200 ppm body weight of compound 11-1 dissolved in DMF premix/tap water (1:100, v/v). Finally, a group of 3 beagles was left untreated as a negative control. Two days prior to treatment on day zero, all beagles are infested with approximately 80 hungry adult fleas (C. felis) and approximately 60 hungry brown dog ticks (R. sanguineus). The parasite load of each beagle is assessed on Day 2 (approximately 48 hours after treatment) by removing and counting fleas and ticks. Fleas and ticks are classified by viability (fleas: dead or alive; ticks: dead or alive and saturated or not saturated). Efficacy is calculated from the average number of live fleas and ticks in the treated group (Mt) relative to the average number of live fleas and ticks in the untreated control group (Mc) using the following formula:
Соединение 11-1 показывает эффективность в отношении блох и клещей 100% после пероральной и местной обработки. Какого-либо побочного действия во время данного исследования не наблюдают.Compound 11-1 shows 100% effectiveness against fleas and ticks after oral and topical treatment. No side effects were observed during this study.
Пример 6. Дополнительное исследование эффективности соединения 11-1 против кошачьих блох (С. felis) и коричневых собачьих клещей (R. sanguineus) на собакахExample 6 Additional study of the effectiveness of compound 11-1 against cat fleas (C. felis) and brown dog ticks (R. sanguineus) on dogs
Биглей произвольно распределяют в 5 групп обработки по 4 животных в каждой и в одну контрольную группу без обработки из 3 животных. Собак в группах обработки обрабатывают в день ноль, как показано в таблице 7.Beagles were randomly assigned to 5 treatment groups of 4 animals each and one untreated control group of 3 animals. Dogs in treatment groups are treated on day zero as shown in Table 7.
Группы обработки для исследования эффективности соединения 11-1 против кошачьих блох (С. felis) и коричневых собачьих клещей (R. sanguineus) на бигляхTreatment groups to study the effectiveness of compound 11-1 against cat fleas (C. felis) and brown dog ticks (R. sanguineus) on beagles
Собак заражают приблизительно 80 блохами (С. felis) и 60 коричневыми собачьими клещами (R. sanguineus) в дни -2, 7, 14, 21, 28, 35, 42 и 49. Блох и клещей считают в день 2 (приблизительно 48 час после обработки), а также в дни 9, 16, 23, 30, 37, 44 и 51 (приблизительно 48 час после каждой обработки после повторного заражения) для оценки инсектицидной и акарицидной активности в обработанных группах. В группе В проводят дополнительное заражение блохами и клещами в день 56 с соответствующим подсчетом блох и клещей в день 58. Кроме подсчета блох и клещей берут образцы крови перед обработками, а также приблизительно через 2 часа, 4 час, 8 час, 24 часа и 72 часа после обработки в день ноль и затем один раз в каждый из дней 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 и 56. Концентрацию соединения 11-1 в плазме крови анализируют ВЭЖХ/МС/МС. LOQ такого способа составляет 5 нг/мл. В таблице 8 показана наблюдаемая эффективность против клещей.Dogs are infested with approximately 80 fleas (C. felis) and 60 brown dog ticks (R. sanguineus) on days -2, 7, 14, 21, 28, 35, 42 and 49. Fleas and ticks are counted on day 2 (approximately 48 hours after treatment), and on days 9, 16, 23, 30, 37, 44 and 51 (approximately 48 hours after each treatment after re-infestation) to evaluate insecticidal and acaricidal activity in the treated groups. In group B, an additional flea and tick infestation is carried out on day 56 with a corresponding flea and tick count on day 58. In addition to the flea and tick count, blood samples are taken before treatments, as well as after approximately 2 hours, 4 hours, 8 hours, 24 hours and 72 hours after treatment on day zero and then once on each of days 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 and 56. The concentration of compound 11-1 in blood plasma was analyzed by HPLC/MS/MS. The LOQ of this method is 5 ng/ml. Table 8 shows the observed effectiveness against ticks.
Эффективность различных обработок соединением 11-1 против коричневых собачьих клещей (R. sanguineus) на бигляхEfficacy of various Compound 11-1 treatments against brown dog ticks (R. sanguineus) on beagles
В таблице 9 показана наблюдаемая эффективность против блох.Table 9 shows the observed effectiveness against fleas.
Эффективность различных обработок соединением 11-1 против кошачьих блох (С. felis) на бигляхEfficacy of various treatments with compound 11-1 against cat fleas (C. felis) on beagles
Наблюдаемая средняя концентрация соединения 11-1 в плазме на протяжении исследования показана на фиг.1. На фиг.1 данные «РО» относятся к группе А, данные «SC» относятся к группе B, данные «TOP W/УСИЛИТЕЛЬ» относятся к группе C данные «TOP W/УСИЛИТЕЛЬ И СМАЧИВАТЕЛЬ» относятся к группе D, и данные «TOP W/ЭТИЛЛАКТАТА» относятся к группе E. Результаты для группы F на фиг.1 не приведены, поскольку задано, что указанной группе соединение 11-1 не вводят.The observed mean plasma concentration of compound 11-1 over the course of the study is shown in Figure 1. In Fig. 1, the data "PO" refers to group A, the data "SC" refers to group B, the data "TOP W/AMP" refers to group C, the data "TOP W/AMP AND WETTER" refers to group D, and the data " TOP W/ETHYLLACTATE" refers to group E. The results for group F are not shown in Fig. 1, since it is specified that compound 11-1 is not administered to this group.
Пример 7. Выделение R- и S-изомеров соединения 11-1Example 7. Isolation of R- and S-isomers of compound 11-1
Соединение 11-1 (260 мг) растворяют в смеси н-гексан/этанол 1:1 (13 мл) при 40°С. Разделяют 80% полученного раствора на аликвоты по 400 мкл на системе полупрепаративной жидкостной хроматографии, снабженной колонкой Diacel Chiralpack® AD-H длиной 250 мм, диаметром 10 мм и с частицами размером 5 мкм. Подвижная фаза состоит из смеси н-гексан/этанол 8:2. Используют скорость потока 4 мл/мин. Хиральные фракции обоих энантиомеров собирают и упаривают в вакууме. Чистоту собранных фракций контролируют аналитической хиральной хроматографией с использованием колонки Diacel Chiralpack® AD-H (250 мм × 4,6 мм, 5 мкм) и УФ-детекции при 254 нм. Для обоих энантиомеров определяют, что чистота превышает 99%. Такой метод дает 88 мг соединения 17-1 (S-энантиомер), который имеет оптическое вращение [α]D 23 +63,97° (этанол, с=2,97 мг/мл); и 80 мг соединения 11-1R (R-энантиомер), который имеет оптическое вращение [α]D 23 -61,07° (этанол, с=3,93 мг/мл).Compound 11-1 (260 mg) was dissolved in n-hexane/ethanol 1:1 (13 ml) at 40°C. Divide 80% of the resulting solution into 400 μl aliquots on a semipreparative liquid chromatography system equipped with a Diacel Chiralpack® AD-H column 250 mm long, 10 mm in diameter, with 5 μm particles. The mobile phase consists of a mixture of n-hexane/ethanol 8:2. Use a flow rate of 4 ml/min. The chiral fractions of both enantiomers are collected and evaporated in vacuo. The purity of the collected fractions was monitored by analytical chiral chromatography using a Diacel Chiralpack® AD-H column (250 mm × 4.6 mm, 5 μm) and UV detection at 254 nm. For both enantiomers, the purity was determined to be greater than 99%. This method gives 88 mg of compound 17-1 (S-enantiomer), which has an optical rotation [α] D 23 +63.97° (ethanol, c = 2.97 mg/ml); and 80 mg of compound 11-1R (R-enantiomer), which has an optical rotation [α] D 23 -61.07° (ethanol, c = 3.93 mg/ml).
Слова «включать», «включает» и «включение» следует интерпретировать включительно, а не исключительно. Предполагается, что такая интерпретация аналогична интерпретации указанных слов, которая приводится в Законе о патентах Соединенных Штатов.The words “include,” “includes,” and “inclusion” should be interpreted inclusively and not exclusively. It is intended that such interpretation be similar to the interpretation of the said words as set forth in the United States Patent Act.
Термин «фармацевтически приемлемый» используется как прилагательное для обозначения соответствия определяемого существительного использованию в фармацевтическом продукте. Когда его используют, например, для описания соли, эксципиента или сольвата, он характеризует соль, эксципиент или сольват как совместимые с другими ингредиентами композиции и не вредоносные для предполагаемого животного-реципиента до степени, при которой вредоносное(ые) действие(я) превышает(ют) благоприятное(ые) действие(я) соли, эксципиента или сольвата.The term "pharmaceutically acceptable" is used as an adjective to denote the suitability of a qualified noun for use in a pharmaceutical product. When used, for example, to describe a salt, excipient or solvate, it characterizes the salt, excipient or solvate as being compatible with the other ingredients of the composition and not harmful to the intended animal recipient to the extent that the harmful effect(s) exceeds( ut) beneficial effect(s) of the salt, excipient or solvate.
Все ссылки, цитированные в данном описании, включены в данное описание посредством ссылок.All references cited herein are incorporated herein by reference.
Приведенное выше подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначено только для ознакомления специалистов в данной области с изобретением, его принципами и его практическим применением, так что специалисты в данной области смогут адаптировать и применять изобретение в его многочисленных формах, которые могут наилучшим образом подходить для определенного применения. Поэтому настоящее изобретение не ограничивается описанными выше вариантами осуществления и может широко варьироваться.The foregoing detailed description of the preferred embodiments is intended only to familiarize those skilled in the art with the invention, its principles, and its practical application so that those skilled in the art can adapt and practice the invention in its many forms as may best suit a particular application. Therefore, the present invention is not limited to the embodiments described above and may vary widely.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95644807P | 2007-08-17 | 2007-08-17 | |
US60/956,448 | 2007-08-17 | ||
EP07016152 | 2007-08-17 | ||
EP07016152.6 | 2007-08-17 | ||
EP07150309 | 2007-12-21 | ||
EP07150309.8 | 2007-12-21 | ||
US8044408P | 2008-07-14 | 2008-07-14 | |
US61/080,444 | 2008-07-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016133168A Division RU2715051C2 (en) | 2007-08-17 | 2016-08-11 | Isoxazoline compositions and use thereof as antiparasitic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020105649A RU2020105649A (en) | 2021-08-06 |
RU2816320C2 true RU2816320C2 (en) | 2024-03-28 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2149007C1 (en) * | 1999-09-28 | 2000-05-20 | Закрытое акционерное общество "Агроветсервис" | Antiparasitic, antibacterial, anti-inflammatory ointment showing prolonged effect |
US20050176818A1 (en) * | 2000-12-08 | 2005-08-11 | The Government Of The U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services | Compounds for pest control and methods for their use |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2149007C1 (en) * | 1999-09-28 | 2000-05-20 | Закрытое акционерное общество "Агроветсервис" | Antiparasitic, antibacterial, anti-inflammatory ointment showing prolonged effect |
US20050176818A1 (en) * | 2000-12-08 | 2005-08-11 | The Government Of The U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services | Compounds for pest control and methods for their use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SANTORA KA ET AL., DEVELOPMENT OF A MOUSE MODEL TO DETERMINE THE SYSTEMIC ACTIVITY OF POTENTIAL FLEA-CONTROL COMPOUNDS, VETERINARY PARASITOLOGY, 2002, VOL 104, PP 257-264. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2715051C2 (en) | Isoxazoline compositions and use thereof as antiparasitic agents | |
RU2816320C2 (en) | Isoxazoline compositions and use thereof as antiparasitic agents | |
AU2022203370B2 (en) | Isoxazoline compositions and their use as antiparasitics | |
AU2018203263A1 (en) | Isoxazoline compositions and their use as antiparasitics | |
BR122020024991B1 (en) | USE OF ISOXAZOLINE |