RU2813694C1 - 2-(3-феноксифенил)имидазолин, обладающий ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы - Google Patents
2-(3-феноксифенил)имидазолин, обладающий ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813694C1 RU2813694C1 RU2023115047A RU2023115047A RU2813694C1 RU 2813694 C1 RU2813694 C1 RU 2813694C1 RU 2023115047 A RU2023115047 A RU 2023115047A RU 2023115047 A RU2023115047 A RU 2023115047A RU 2813694 C1 RU2813694 C1 RU 2813694C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenoxyphenyl
- imidazoline
- cyclooxygenase
- inhibitory activity
- cox
- Prior art date
Links
- -1 2-(3-phenoxyphenyl)imidazoline Chemical compound 0.000 title claims abstract description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 title description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 19
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 abstract description 18
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 abstract description 14
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940086562 Cyclooxygenase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NCC[NH3+] HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKYKBFMRILRCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LBKYKBFMRILRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области химии и фармацевтики, а именно к применению 2-(3-феноксифенил)имидазолина, обладающего ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы 1 и 2, в качестве действующего начала лекарственного препарата, обладающего противовоспалительными свойствами. Изобретение обеспечивает эффективное противовоспалительное действие. 2 табл.
Description
Изобретение относится к физиологически активным соединениям, а именно - к 2-(3-феноксифенил)имидазолину, обладающему ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы, который может быть использован в качестве действующего начала нестероидных противовоспалительных средств.
Известны представители химических соединений, содержащие бифенильные [Migliore M, Habrant D, Sasso O, Albani C, Bertozzi SM, Armirotti A, Piomelli D, Scarpelli R. (2016) Potent multitarget FAAH-COX inhibitors: Design and structure-activity relationship studies. Eur J Med Chem, 109: 216-37. PMID:26774927; Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR. (1999) Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA, 96 (13): 7563-8. PMID:10377455] и оксибифенильные [Auerbach SS, DrugMatrix and ToxFX Coordinator National Toxicology Program. National Toxicology Program: Dept of Health and Human Services. Accessed on 02/05/2014. Modified on 02/05/2014. DrugMatrix, https://ntp.niehs.nih.gov/drugmatrix/index.html] фрагменты, для которых описаны свойства ингибиторов ферментов циколооксигеназы 1 и циклооксигеназы 2.
В медицинской практике используется препарат нимесулид [Auerbach SS, DrugMatrix and ToxFX Coordinator National Toxicology Program. National Toxicology Program: Dept of Health and Human Services. Accessed on 02/05/2014. Modified on 02/05/2014. DrugMatrix, https://ntp.niehs.nih.gov/drugmatrix/index.html], демонстрирующий ингибирующие свойства в отношении ферментов циколооксигеназы и используемый как противовоспалительное средство.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка новых потенциально пригодных для использования в качестве действующих начал противовоспалительных препаратов.
Техническим результатом является расширение номенклатуры соединений, оказывающих противовоспалительное действие.
Технический результат достигается при использовании 2-(3-феноксифенил)имидазолина в качестве действующего начала лекарственного препарата, обладающего противовоспалительными свойствами.
Наличие у 2-(3-феноксифенил)имидазолина ингибирующей активности в отношении циклооксигеназы 1 и циклооксигеназы 2 подтверждает возможность использования его в качестве действующего начала лекарственного препарата, обладающего противовоспалительными свойствами.
2-(3-Феноксифенил)имидазолин является новым по структуре 3-феноксифенилсодержащим соединением, являющимся полупродуктом в синтезе биологически активных веществ.
2-(3-Феноксифенил)имидазолин получают следующим образом. В круглодонную трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 2,8 г (23 ммоль) гидрохлорида этилендиамина, 1,36 г (23 ммоль) этилендиамина и 50 мл диметилформамида. Колбу выдерживают при температуре 90°С в течение 30 мин. до растворения твердых веществ. Затем при помощи капельной воронки к реакционной массе по каплям, при перемешивании приливают 7,42 г (31 ммоль) этилового эфира 3-феноксибензойной. Температуру смеси повышают до 153°С и перемешивают в течение 3 часов. При этом реакционная масса приобретает желтый цвет. Далее отгоняют этиловый спирт, воду и диметилформамид, остаток охлаждают до 25°С и перекристаллизовывают из этилового спирта, кристаллы гидрохлорида 2-(3-феноксифенил)имидазолина отфильтровывают (белые игольчатые кристаллы). Выход – 8,51 г (31 ммоль, 95%). Т.пл. 146-149°С.
Для получения свободного 2-(3-феноксифенил)имидазолина к 8,51 г (31 ммоль) гидрохлорида 2-(3-феноксифенил)имидазолина в диметилформамиде добавляют 4,32 мл (31 ммоль) триэтиламина и нагревают при перемешивании до 60°С. Выпавшую соль триэтиламина отфильтровывают. Диметилформамид отгоняют. 2-(3-Феноксифенил)имидазолин очищают перекристаллизацией из этанола при низких температурах.
Хроматомасс-спектр, m/z (I, %): 238 (100) [M]+, чистота 100%. ИК-спектр характеризуется пиками в области Ar-O-Ar (1240-1024) и C=N (1660-1490), а также отсутствием пиков C=О (1740-1630).
Свойства 2-(3-феноксифенил)имидазолина в отношении циклооксигеназы 1 и циклооксигеназы 2 были исследованы in vitro с использованием наборов для определения активности соединений в отношении циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) флуорометрическим методом (Cyclooxygenase 1 Inhibitor Assay Kit (Fluorometric), COX2 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric), BioVision).
Исследование проводили с помощью стандартного протокола, отраженного в инструкции к наборам реагентов. Исследовали ЦОГ-1 и ЦОГ-2 активность 2-(3-феноксифенил)имидазолина и вещества сравнения (нимесулид, Sigmaaldrich, США) в диапазоне концентраций 0,1 нмоль/л – 100 мкмоль/л.
После внесения исследуемых веществ, реакционной смеси и раствора арахидоновой кислоты производилось снятие значений флуоресценции и рассчитывается процент ингибирования с последующим построением графика зависимости процента ингибирования от концентрации исследуемого вещества с расчетом концентрации полумаксимального ингибирования (IC50). Для определения избирательности действия веществ в отношении типа фермента (ЦОГ-1 или ЦОГ-2) рассчитывали индекс селективности как отношение IC50 (ЦОГ-1) к IC50 (ЦОГ-2).
Статистическая обработка полученных данных проводится с использованием программного обеспечения MARS Data Analysis Software, Microsoft Office Excel 16 и GraphPad Prism v.7.0. с применением нелинейной регрессии.
Результаты исследования влияния 2-(3-феноксифенил)имидазолина и нимесулида на активность фермента циклооксигеназы 2 представлены в таблице 1.
Результаты исследования влияния 2-(3-феноксифенил)имидазолина и нимесулида на активность ферментов циклооксигеназы 1 и циклооксигеназы 2 представлены в таблице 2.
Таблица 1.
| Вещество | Ингибирующая активность в отношении ЦОГ-2, % (M±m) | ||||||
| Концентрация, мкмоль/л | |||||||
| 100 | 10 | 1 | 0.1 | 0.01 | 0.001 | 0.0001 | |
| 2-(3-Феноксифенил)имидазолина | 71,5±5,6 | 74,5±9,5 | 68,4± 5,6 | 70,0±5,0 | 69,5±13,5 | 66,0±7,0 | 9,0±4,0 |
| Нимесулид | 69,5±3,7 | 67,8±3,8 | 68,3±2,9 | 37,0±2,1 | 9,2±1,7 | 2,6±0,7 | – |
Примечания:
- различия достоверны относительно показателей группы нимесулида, t-тест (p<0,05).
- данные представлены в виде M±m (среднее ± стандартная ошибка), n=2-4.
- ЦОГ-2 ингибирующая активность в данной концентрации исследовалась.
Данные исследований подтверждают наличие у 2-(3-феноксифенил)имидазолина ингибирующей активности в отношении циклооксигеназы 1 и циклооксигеназы 2. При этом для 2-(3-феноксифенил)имидазолина характерна более высокая активность и избирательность в отношении ЦОГ-2, чем для применяемого в медицинской практике вещества сравнения нимесулида.
Таблица 2.
| Вещество | Ингибирующая активность в отношении ЦОГ-1 (IC 50 ) | Ингибирующая активность в отношении ЦОГ-2 (IC 50 ) |
Индекс селективности,
IC 50 (ЦОГ-1) /IC 50 (ЦОГ-2) |
| 2-(3-Феноксифенил)имидазолин | 73 мкмоль/л | 0,0003 мкмоль/л | 243000 |
| Нимесулид | 0,8 мкмоль/л | 0,09 мкмоль/л | 9 |
Примечание:
- при индексе селективности большем, чем 1, активность в отношении ЦОГ-2 выше, чем ЦОГ-1;
- чем больше индекс селективности, тем больше избирательность в отношении ЦОГ-2.
Таким образом, использование 2-(3-феноксифенил)имидазолина, обладающего ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы, в качестве действующего начала лекарственного препарата, позволяет расширить номенклатуру противовоспалительных средств.
Claims (1)
- Применение 2-(3-феноксифенил)имидазолина в качестве действующего начала лекарственного препарата, обладающего противовоспалительными свойствами.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2813694C1 true RU2813694C1 (ru) | 2024-02-15 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1122243B1 (en) * | 1998-10-16 | 2004-09-08 | J. Uriach y Compania S.A. | Novel imidazoles with anti-inflammatory activity |
| RU2391099C2 (ru) * | 2005-01-24 | 2010-06-10 | Ветокиноль | Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, содержащее ингибитор циклооксигеназы-2, и способ его получения |
| RU2565667C1 (ru) * | 2014-10-28 | 2015-10-20 | Михаил Владимирович Дорогов | 2-арилзамещенные n-арилимидазолины селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, способы их получения и применения |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1122243B1 (en) * | 1998-10-16 | 2004-09-08 | J. Uriach y Compania S.A. | Novel imidazoles with anti-inflammatory activity |
| RU2391099C2 (ru) * | 2005-01-24 | 2010-06-10 | Ветокиноль | Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, содержащее ингибитор циклооксигеназы-2, и способ его получения |
| RU2565667C1 (ru) * | 2014-10-28 | 2015-10-20 | Михаил Владимирович Дорогов | 2-арилзамещенные n-арилимидазолины селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, способы их получения и применения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Migliore, Marco et al. "Potent multitarget FAAH-COX inhibitors: Design and structure-activity relationship studies." European journal of medicinal chemistry, 216, vol. 109 pp.216-37. Warner, T D et al. "Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1999, vol. 96(13), pp.7563-8. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7732482B2 (en) | Compound from Antrodia camphorata and the use thereof | |
| JP2009515887A (ja) | 神経系疾患のための治療薬としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
| CA2610366A1 (en) | Selective apoptotic induction in cancer cells including activation of procaspase-3 | |
| Furdas et al. | Rhodanine carboxylic acids as novel inhibitors of histone acetyltransferases | |
| Diedrich et al. | One-pot, multi-component synthesis and structure-activity relationships of peptoid-based histone deacetylase (HDAC) inhibitors targeting malaria parasites | |
| Solomon et al. | 4-Aminoquinoline derived antimalarials: synthesis, antiplasmodial activity and heme polymerization inhibition studies | |
| US8263044B2 (en) | Stilbene like compounds as novel HDAC inhibitors | |
| JP3191943B2 (ja) | ３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール誘導体類とその製造方法及び用途 | |
| RU2813694C1 (ru) | 2-(3-феноксифенил)имидазолин, обладающий ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы | |
| Mukhopadhyay et al. | Antileishmanial assessment of isoxazole derivatives against L. donovani | |
| Staderini et al. | Structure-activity relationships and mechanistic studies of novel mitochondria-targeted, leishmanicidal derivatives of the 4-aminostyrylquinoline scaffold | |
| Sigalapalli et al. | Targeting tubulin polymerization and DNA binding of 4-thiazolidinone–umbelliferone hybrids: synthesis and cytotoxicity evaluation | |
| Crascì et al. | 2-Benzisothiazolylimino-5-benzylidene-4-thiazolidinones as protective agents against cartilage destruction | |
| Sharma et al. | Facile synthesis of vanillin-based novel bischalcones identifies one that induces apoptosis and displays synergy with Artemisinin in killing chloroquine resistant Plasmodium falciparum | |
| EP2045246A1 (en) | Derivatives of benzo[d] isothiazoles as histone deacetylase inhibitors | |
| El Ghozlani et al. | Synthesis and biological evaluation against Leishmania donovani of novel hybrid molecules containing indazole-based 2-pyrone scaffolds | |
| WO1994026695A1 (fr) | Nouveaux derives du lupane, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US11517577B2 (en) | Fluorinated bile acid derivatives | |
| JP4631463B2 (ja) | 新規なカルノシンエステル化合物 | |
| Rubab et al. | Synthesis, enzyme inhibition and molecular docking studies of 1-Arylsulfonyl-4-phenylpiperazine derivatives | |
| Amanatie | Synthesis of 2-hidroxyxanthone from xanthone as a basic material for new antimalarial drugs | |
| Deng et al. | Design, synthesis, and preliminary biological evaluation of 3′, 4′, 5′-trimethoxy flavonoid salicylate derivatives as potential anti-tumor agents | |
| Kumaria et al. | Substituted acrylophenones and related mannich bases as possible spermicides and inhibitors of HIV envelope glycoprotein–CD4 interaction | |
| US10285978B2 (en) | Heterocycle analogs of CAI-1 as agonists of quorum sensing in vibrio | |
| RU2642426C1 (ru) | 1-Этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью |