RU2813594C2 - Soilent topical disinfectants - Google Patents
Soilent topical disinfectants Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813594C2 RU2813594C2 RU2019104862A RU2019104862A RU2813594C2 RU 2813594 C2 RU2813594 C2 RU 2813594C2 RU 2019104862 A RU2019104862 A RU 2019104862A RU 2019104862 A RU2019104862 A RU 2019104862A RU 2813594 C2 RU2813594 C2 RU 2813594C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- molecular iodine
- iodine
- molecular
- emollient
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title abstract description 14
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 title description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 225
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 83
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 abstract description 21
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 13
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 229940035535 iodophors Drugs 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 9
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 9
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 9
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 7
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 4
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 iodate anion Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 3
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 2
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 2
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 2
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- LLHKCFNBLRBOGN-UHFFFAOYSA-N propylene glycol methyl ether acetate Chemical compound COCC(C)OC(C)=O LLHKCFNBLRBOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-CQSZACIVSA-N 1-Monolaurin Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO ARIWANIATODDMH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- FAAHNQAYWKTLFD-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCC(C)N1CCCC1=O FAAHNQAYWKTLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004151 Calcium iodate Substances 0.000 description 1
- QMGYPNKICQJHLN-UHFFFAOYSA-M Carboxymethylcellulose cellulose carboxymethyl ether Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O QMGYPNKICQJHLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UHWJJLGTKIWIJO-UHFFFAOYSA-L calcium iodate Chemical compound [Ca+2].[O-]I(=O)=O.[O-]I(=O)=O UHWJJLGTKIWIJO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019390 calcium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- GEOVEUCEIQCBKH-UHFFFAOYSA-N hypoiodous acid Chemical compound IO GEOVEUCEIQCBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N iodic acid Chemical class OI(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 235000008960 ketchup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000754 permissible exposure limit Toxicity 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001967 plate count agar Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 244000005714 skin microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229920006029 tetra-polymer Polymers 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Для настоящей заявки испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/365035, поданной 21 июля 2016 года, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.This application claims benefit from U.S. Provisional Patent Application No. 62/365,035, filed July 21, 2016, which is incorporated herein by reference in its entirety.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится, главным образом, к смягчающей местной композиции, которая содержит молекулярный йод со сниженным эффективным давлением паров. В конкретных вариантах осуществления композиция снижает потерю молекулярного йода в атмосферу в условиях хранения и после нанесения на ткань млекопитающего.The present invention relates primarily to an emollient topical composition that contains molecular iodine with a reduced effective vapor pressure. In specific embodiments, the composition reduces the loss of molecular iodine to the atmosphere during storage conditions and after application to mammalian tissue.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕBACKGROUND OF THE INVENTION
Резистентность к антибиотикам является проблемой мирового масштаба. Новые формы резистентности к антибиотикам могут легко пересекать международные границы и распространяться между континентами, многие с необычайной скоростью. CDC утверждает, что каждый год в США по меньшей мере 2 миллиона человек заражаются серьезными инфекциями, которые вызваны бактериями, резистентными к одному или нескольким антибиотикам, предназначенным для лечения этих инфекций. По меньшей мере 23000 человек погибают каждый год в США в качестве прямого результата этих резистентных к антибиотикам инфекций. Многие погибают от других состояний, которые осложнились резистентной к антибиотикам инфекцией.Antibiotic resistance is a worldwide problem. New forms of antibiotic resistance can easily cross international borders and spread between continents, many at extraordinary speed. The CDC says that every year in the United States, at least 2 million people get serious infections that are caused by bacteria that are resistant to one or more of the antibiotics prescribed to treat those infections. At least 23,000 people die each year in the US as a direct result of these antibiotic-resistant infections. Many die from other conditions complicated by antibiotic-resistant infections.
Резистентные к антибиотикам инфекции значительно повышают затраты, которые могли бы быть предотвращены, на уже перегруженную систему здравоохранения США. В большинстве случаев резистентные к антибиотикам инфекции требуют длительного и/или дорогостоящего лечения, длительного пребывания в больницах, влекут за собой необходимость дополнительных посещений докторов и применения медицинской помощи, и приводят к более высокой нетрудоспособности и смертности по сравнению с инфекциями, которые легко поддаются лечению антибиотиками. Оценка общих экономических затрат, обусловленных резистентностью к антибиотикам, в экономике США варьируется, но находится оценивается как 20 миллиардов долларов в виде прямых затрат на здравоохранение с дополнительными социальными расходами вследствие утраты трудоспособности, составляющими вплоть до 35 миллиардов долларов в год.Antibiotic-resistant infections are significantly adding avoidable costs to an already overburdened U.S. health care system. In most cases, antibiotic-resistant infections require lengthy and/or expensive treatment, lengthy hospital stays, additional doctor visits and medical care, and result in higher disability and mortality rates than infections that are easily treated with antibiotics. . Estimates of the total economic costs of antibiotic resistance in the US economy vary, but are estimated at $20 billion in direct health care costs, with additional social costs due to disability amounting to up to $35 billion per year.
Применение антибиотиков является наиглавнейшим фактором, ведущим к резистентности к антибиотикам в мире. Антибиотики представляют собой наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами, применяемыми в медицине человека. Однако вплоть до 50% всех назначаемых людям антибиотиков не требуются или не являются оптимально эффективными в соответствии с назначением. Антибиотики также широко используются в кормах для животных для предотвращения, контроля и лечения заболеваний и для ускорения роста сельскохозяйственных животных, что усугубляет проблему.Antibiotic use is the largest factor leading to antibiotic resistance in the world. Antibiotics are the most commonly prescribed drugs used in human medicine. However, up to 50% of all antibiotics prescribed to people are not needed or are not optimally effective as prescribed. Antibiotics are also widely used in animal feed to prevent, control and treat diseases and to enhance the growth of farm animals, which contributes to the problem.
Staphylococcus Aureus (S. Aureus) является основной причиной инфекций послеоперационной раны, причем приблизительно 80% инфекций S. Aureus вызываются собственной назальной флорой пациента. Метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA) являются наиболее частым этиологическим фактором острых бактериальных инфекций кожи и кожных структур (ABSSSI), которые лечатся в больницах. В настоящее время MRSA вызывает гибель большего количества людей каждый год, чем СПИД и ВИЧ вместе. Staphylococcus Aureus ( S. Aureus ) is a leading cause of surgical wound infections, with approximately 80% of S. Aureus infections caused by the patient's own nasal flora. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is the most common etiological factor in acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI) treated in hospitals. MRSA now kills more people each year than AIDS and HIV together.
Было продемонстрировано, что молекулярный йод является в высокой степени эффективным против MRSA и имеет преимущество противомикробного назального средства широкого спектра действия, доказанное in vitro и in vivo. Активность молекулярного йода эффективна против как обычных бактериальных, и так резистентных к антибиотикам видов. Молекулярный йод не вызывает формирования резистентных бактериальных штаммов.Molecular iodine has been demonstrated to be highly effective against MRSA and has the benefit of a broad-spectrum nasal antimicrobial agent proven in vitro and in vivo . The activity of molecular iodine is effective against both common bacterial and antibiotic-resistant species. Molecular iodine does not cause the formation of resistant bacterial strains.
Устранение местных патогенов, включая бактерии, вирусы и грибы, у млекопитающих является общепринятой профилактической и терапевтической процедурой в гигиене и медицине. Многочисленные местные композиции, внутривенные (в/в) способы лечения, устройства и клинические процедуры используются повседневно для устранения местных патогенов в попытках улучшить исход у пациента. Тем не менее, проблема назальных Staphylococcus aureus (MRSA) не была эффективно решена.Elimination of indigenous pathogens, including bacteria, viruses and fungi, in mammals is a common preventive and therapeutic procedure in hygiene and medicine. Numerous topical formulations, intravenous (IV) treatments, devices, and clinical procedures are used routinely to eliminate topical pathogens in an attempt to improve patient outcome. However, the problem of nasal Staphylococcus aureus (MRSA) has not been effectively addressed.
Приблизительно один из трех (33%) человек имеет Staphylococcus aureus в своем носу (http://www.cdc.gov/mrsa/tracking) и два из 100 человек имеют MRSA. В исследовании пациентов, ранее идентифицированных как носители MRSA в какой-либо момент 91% были положительными по MRSA в назальных образцах и практически 25% из этих пациентов имели MRSA в носу, но не в какой-либо другой области организма (Antimicrob. Agents Chemother. November 2007 vol. 5 no. 113880-3886). Единственным одобренным способом лечения для устранения MRSA из назальных колоний является Bactroban™, активным веществом которого является антибиотик мупироцин. Согласно оценке, в 2002 году процент Staphylococcus aureus, наблюдаемый у пациентов, которые являются резистентными к мупироцину, составлял приблизительно 18% (Antimicrob. Agents Chemother. November 2007 vol. 51 no. 113880-3886). Таким образом, возросшее применение антибиотиков для устранения назальных MRSA, является неоптимальной долговременной стратегией.About one in three (33%) people have Staphylococcus aureus in their nose (http://www.cdc.gov/mrsa/tracking) and two in 100 people have MRSA. In a study of patients previously identified as carriers of MRSA at some point, 91% were positive for MRSA in nasal specimens and virtually 25% of these patients had MRSA in the nose but not in any other area of the body (Antimicrob. Agents Chemother. November 2007 vol. 5 no. 113880-3886). The only approved treatment to eliminate MRSA from nasal colonies is Bactroban™, whose active ingredient is the antibiotic mupirocin. In 2002, the percentage of Staphylococcus aureus observed in patients who were resistant to mupirocin was estimated to be approximately 18% (Antimicrob. Agents Chemother. November 2007 vol. 51 no. 113880-3886). Thus, increased use of antibiotics to eliminate nasal MRSA is a suboptimal long-term strategy.
Составы на основе йода используют для дезинфекции эпидермальной ткани во многих клинических ситуациях, например, таких как перед хирургической операцией, во время катетеризации, при ожогах, во время пункции иглой, при уходе за ранами и местной инфекции. Биоцидная активность этих составов на основе йода полностью основана на молекулярном йоде (Hickey et. al. J Pharm Pharmacol. 1997 Dec; 49(12): 1195-9). В действительности, бактерии могут выживать в течение длительных периодов времени в составах 10% поливинилпирролидон-йода ("PVP-I"), если значительная часть молекулярного йода находится в комплексной форме, так что эффективная концентрация молекулярного йода составляет менее 1 м.д. (Favero MS. Infect Control. 1982 Jan-Feb; 3(l):30-2). Просто добавления молекулярного йода в водный состав недостаточно, чтобы обеспечить его присутствие в составе, поскольку другие формы йода образуются по мере того, как молекулярный йод претерпевает гидролиз, например, йодид, йодноватистая кислота, йодид, трийодид, йодат.Iodine-based formulations are used to disinfect epidermal tissue in many clinical situations, such as before surgery, during catheterization, burns, during needle puncture, wound care and local infection. The biocidal activity of these iodine-based formulations is based entirely on molecular iodine (Hickey et. al. J Pharm Pharmacol. 1997 Dec; 49(12): 1195-9). In fact, bacteria can survive for long periods of time in 10% polyvinylpyrrolidone-iodine ("PVP-I") formulations if a significant portion of the molecular iodine is in complex form such that the effective concentration of molecular iodine is less than 1 ppm. (Favero MS. Infect Control. 1982 Jan-Feb; 3(l):30-2). Simply adding molecular iodine to an aqueous formulation is not sufficient to ensure its presence in the formulation, since other forms of iodine are formed as molecular iodine undergoes hydrolysis, such as iodide, hypoiodous acid, iodide, triiodide, iodate.
Практически все композиции йода для местного применения, описанные в литературе, основаны на йодофорах (любая группа дезинфицирующих средств, содержащих трийодид в комбинации с поверхностно-активным веществом и в равновесии с йодидом и следовыми количествами молекулярного йода) или составе, в котором молекулярный йод находится в комплексе с йодидом. Эти дополнительные формы йода (йодид, трийодид и PVP-I) увеличивают потенциальный риск системной токсичности и обеспечивают окрашивание, но не обеспечивают противомикробную активность (их включают для стабилизации молекулярного йода). Предположение, что йодофоры уменьшают окрашивание и негативные органолептические свойства молекулярного йода, не основаны на данных и не соответствуют опубликованным данным, хотя это может иметь место для раствора Люголя. См., например, Duan Y, et. al. J Hosp Infect. 1999 Nov, 43(3) 219-29; патент США № 6432426; и патент США № 6261577.Virtually all topical iodine formulations described in the literature are based on iodophors (any group of disinfectants containing triiodide in combination with a surfactant and in equilibrium with iodide and trace amounts of molecular iodine) or a composition in which molecular iodine is present in complex with iodide. These additional forms of iodine (iodide, triiodide, and PVP-I) increase the potential risk of systemic toxicity and provide staining but do not provide antimicrobial activity (they are included to stabilize molecular iodine). The suggestion that iodophors reduce the coloration and negative sensory properties of molecular iodine is not based on data and is not consistent with published data, although this may be the case for Lugol's solution. See, for example, Duan Y, et. al. J Hosp Infect. 1999 Nov, 43(3) 219-29; US Patent No. 6432426; and US Patent No. 6261577.
Многие местные составы на основе йода были созданы в данной области после разработки PVP-I. Например, в патенте США № 9114156 и патенте США № 6228354 описаны пленкообразующие полимеры, которые содержат PVP-I. В патенте США № 7147873 описан пленкообразующий полимер, который содержит как молекулярный йод, так и йодофор. В патенте США № 8808722 описаны составы комплексного йода, которые образованы из комбинаций молекулярного йода/йодофоров, которые содержат титруемый йод в концентрации от 0,1% до 2% в комбинации с йодидом, присутствующим в минимальной концентрации 2,0% по массе.Many topical iodine-based formulations have been developed in the field since the development of PVP-I. For example, US Pat. No. 9,114,156 and US Pat. No. 6,228,354 describe film-forming polymers that contain PVP-I. US Pat. No. 7,147,873 describes a film-forming polymer that contains both molecular iodine and iodophor. US Pat. No. 8,808,722 discloses complex iodine formulations that are formed from molecular iodine/iodophor combinations that contain titratable iodine at a concentration of 0.1% to 2% in combination with iodide present at a minimum concentration of 2.0% by weight.
В патенте США № 8840932 описаны пленкообразующие противомикробные композиции, которые содержат как молекулярный йод, так и PVP-I, однако молекулярный йод не включен в качестве ингредиента ни в один из примеров применения, также как не описаны условия, которые обеспечивают стабильную среду для молекулярного йода в отсутствие PVP-I.US Pat. No. 8,840,932 describes film-forming antimicrobial compositions that contain both molecular iodine and PVP-I, but molecular iodine is not included as an ingredient in any of the application examples, nor are conditions described that provide a stable environment for molecular iodine in the absence of PVP-I.
В патенте США № 5922314 описана противомикробная пленкообразующая композиция, содержащая этиловый спирт, карбоксилированные полиакрилаты, сшивающий агент, усиливающий адгезию агент, активное противомикробное средство, которое может представлять собой либо йод, либо PVP-I, полиол плюроник и молекулярный йод и/или PVP-I. В патенте '341 описана увеличенная стабильность "йода", но не описаны условия, которые стабилизируют молекулярный йод в водной среде. В действительности, в примере 1 демонстрируется недостаточная стабильность молекулярного йода в отсутствие 10% PVP-I. В частности, при включении в описанные составы в качестве композиции A согласно этому примеру, которая содержала только молекулярный йод, состав продемонстрировал практически 50% потерю йода по сравнению с композициями, которые содержали 10% PVP-I; 50% потеря доступного йода была сравнима с контролем.US Pat. No. 5,922,314 describes an antimicrobial film-forming composition containing ethyl alcohol, carboxylated polyacrylates, a cross-linking agent, an adhesion promoting agent, an antimicrobial active agent, which may be either iodine or PVP-I, a Pluronic polyol, and molecular iodine and/or PVP-I. I. The '341 patent describes increased stability of "iodine" but does not describe conditions that stabilize molecular iodine in an aqueous environment. In fact, Example 1 demonstrates the lack of stability of molecular iodine in the absence of 10% PVP-I. Specifically, when included in the disclosed formulations as Composition A of this example, which contained only molecular iodine, the formulation exhibited substantially 50% loss of iodine compared to compositions that contained 10% PVP-I; The 50% loss of available iodine was comparable to control.
Применимые подходы к составлению местных противомикробных композиций, которые обеспечивают чистый молекулярный йод, в составах на основе ферментов описаны в патенте США № 5370815 и патенте США № 5227161. В публикации США № 20060280809 (отменена); патенте США № 5897872 и публикации PCT № WO 2012177251 описано применение PVP-I в полости пазух для лечения синусита. В патенте США № 8303994 и патенте США № 8691290 описаны способы уничтожения патогенов, находящихся в полости носа, на основе молекулярного йода, образованного реакцией йодида с йодата, так что конечные концентрации находились в диапазоне от 25 м.д. до приблизительно 250 м.д.Applicable approaches to formulating topical antimicrobial compositions that provide pure molecular iodine in enzyme-based formulations are described in US Patent No. 5,370,815 and US Patent No. 5,227,161. US Publication No. 20060280809 (canceled); US Patent No. 5897872 and PCT Publication No. WO 2012177251 describe the use of PVP-I in the sinus cavity for the treatment of sinusitis. U.S. Patent No. 8,303,994 and U.S. Patent No. 8,691,290 describe methods for killing nasal pathogens based on molecular iodine formed by the reaction of iodide with iodate, such that final concentrations range from 25 ppm. up to approximately 250 ppm
Настоящее изобретение относится к композициям, которые содержат молекулярный йод, предназначенным для антисептики тканей. Композиции, описанные в настоящем описании, пригодны для подготовки эпидермальной ткани и ткани слизистых оболочек (включая ткань полости рта, носовых ходов, включая ноздри, пищевода и влагалища) к инвазивным процедурам и для устранения патогенов, которые вызывают или могут вызывать риск осложнений и/или смертности.The present invention relates to compositions that contain molecular iodine intended for tissue antiseptics. The compositions described herein are useful for preparing epidermal and mucosal tissue (including tissue of the oral cavity, nasal passages, including nostrils, esophagus and vagina) for invasive procedures and for eliminating pathogens that cause or may cause a risk of complications and/or mortality.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРЕТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS
На фиг. 1A-1C проиллюстрированы результаты примера 4 согласно одному варианту осуществления изобретения.In fig. 1A-1C illustrate the results of Example 4 according to one embodiment of the invention.
На фиг. 2A-2J иллюстрируются результаты примера 5 согласно одному варианту осуществления изобретения.In fig. 2A-2J illustrate the results of Example 5 according to one embodiment of the invention.
На фиг. 3A и 3B проиллюстрированы результаты примера 6 согласно одному варианту осуществления изобретения.In fig. 3A and 3B illustrate the results of Example 6 according to one embodiment of the invention.
На фиг. 4A-C проиллюстрированы результаты примера 7 согласно одному варианту осуществления изобретения.In fig. 4A-C illustrate the results of Example 7 according to one embodiment of the invention.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемому составу на основе смягчающей органической молекулы носителя, который: (1) имеет давление паров на уровне стандартного атмосферного давления, которое по меньшей мере на 30% ниже давления паров молекулярного йода; (2) имеет температуру кипения, превышающую 100°C при стандартном атмосферном давлении; и (3) обеспечивает среду, которая стабилизирует молекулярный йод в течение по меньшей мере девяти (9) месяцев при комнатной температуре.More specifically, the present invention provides a pharmaceutically acceptable formulation based on an emollient organic carrier molecule that: (1) has a vapor pressure of standard atmospheric pressure that is at least 30% lower than the vapor pressure of molecular iodine; (2) has a boiling point greater than 100°C at standard atmospheric pressure; and (3) provides an environment that stabilizes molecular iodine for at least nine (9) months at room temperature.
Местные противомикробные средства на основе йода широко используются в клинических условиях. Молекулярный йод, единственный биоцидный агент в составах йодофоров, имеет низкое давление паров и быстро выходит в атмосферу, когда он растворен в водном составе, открытом в атмосферу. Йодофоры стабилизируют низкий уровень несвязанного (свободного) молекулярного йода, что может инактивировать патогены путем поддержания резервуара связанного молекулярного йода в форме трийодида, который находится в равновесии с молекулярным йодом, где относительная концентрация этих двух форм (трийодид/молекулярный йод) составляет порядка 10000 к 1.Topical iodine-based antimicrobial agents are widely used in clinical settings. Molecular iodine, the only biocidal agent in iodophor formulations, has a low vapor pressure and is rapidly released into the atmosphere when dissolved in an aqueous formulation exposed to the atmosphere. Iodophors stabilize low levels of unbound (free) molecular iodine, which can inactivate pathogens by maintaining a reservoir of bound molecular iodine in the form of triiodide, which is in equilibrium with molecular iodine, where the relative concentration of the two forms (triiodide/molecular iodine) is on the order of 10,000 to 1 .
После нанесения йодофора на ткань млекопитающего, полученное отношение поверхности к объему для нанесенного йодофора является чрезвычайно высоким. Это высокое отношение поверхности к объему обеспечивает чрезвычайно быструю потерю какого-либо молекулярного йода в атмосферу. Были разработаны пленкообразующие йодофоры, которые, как утверждается, обеспечивают стойкий противомикробный барьер. Однако после образования пленки из йодофора свободный молекулярный йод отсутствует. В этих случаях свободный молекулярный йод либо: (a) утрачивается в атмосферу, либо (b) преобразуется в твердое вещество вследствие ограниченной растворимости молекулярного йода, а затем испаряется в атмосферу. Перед тем, как пленка, образовавшаяся с йодофором, сможет проявить противомикробную активность, она должна быть перерастворена, предположительно экссудатом из раны. В результате, композиция будет неизбежно иметь очень высокую концентрацию йодофоров, которые могут ингибировать высвобождение свободного йода.Once iodophor is applied to mammalian tissue, the resulting surface to volume ratio for the applied iodophore is extremely high. This high surface to volume ratio ensures that any molecular iodine is lost extremely quickly to the atmosphere. Film-forming iodophors have been developed that are said to provide a durable antimicrobial barrier. However, after the formation of the iodophor film, there is no free molecular iodine. In these cases, free molecular iodine is either: (a) lost to the atmosphere or (b) converted to a solid due to the limited solubility of molecular iodine and then evaporated into the atmosphere. Before the film formed with iodophor can exhibit antimicrobial activity, it must be redissolved, presumably by exudate from the wound. As a result, the composition will inevitably have a very high concentration of iodophors, which may inhibit the release of free iodine.
В различных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается композиция на основе йода для местного применения, которая: (a) доставляет свободную молекулу йода в концентрациях, которые в 10-400 раз превышают концентрации, присутствующие в типичных йодофорах, (b) является смягчающей; и (c) снижает эффективное давление паров молекулярного йода, так что молекулярный йод остается в композиции по меньшей мере на порядок дольше, чем в сравнимой водной композиции, когда она открыта в атмосферу.In various embodiments, the present invention provides a topical iodine composition that: (a) delivers free iodine molecule in concentrations that are 10-400 times higher than those found in typical iodophors, (b) is emollient; and (c) reduces the effective vapor pressure of molecular iodine such that molecular iodine remains in the composition at least an order of magnitude longer than in a comparable aqueous composition when exposed to the atmosphere.
В различных вариантах осуществления композиции, предусматриваемые в рамках настоящей заявки, обеспечивают местные композиции, которые могут поддерживать высокие концентрации свободного молекулярного йода в контакте с тканью млекопитающего в течение длительных периодов времени по сравнению с йодофорами.In various embodiments, the compositions provided herein provide topical compositions that can maintain high concentrations of free molecular iodine in contact with mammalian tissue for extended periods of time compared to iodophors.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее изобретение описано более подробно далее. Однако настоящее изобретение может быть осуществлено во множестве различных форм и его не следует понимать как ограниченное вариантами осуществления, указанными в настоящем описании; вместо этого, эти варианты осуществления предоставлены для того, чтобы настоящее описание было тщательным и полным и полностью передавало объем изобретения специалистам в данной области.The present invention is described in more detail below. However, the present invention can be embodied in many different forms and should not be understood as limited to the embodiments set forth herein; instead, these embodiments are provided so that the present description is thorough and complete and fully conveys the scope of the invention to those skilled in the art.
Все цитированные в настоящем описании публикации, патенты и патентные заявки, как выше, так и ниже, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме, если нет иных указаний. В случаях, когда один и тот же термин определен как в публикации, патенте или патентной заявке, включенных в настоящее описание в качестве ссылки, так и в настоящем описании, определение в настоящем описании является преимущественным. Для публикаций, патентов и патентных заявок, упоминаемых в отношении описания в них конкретного типа соединения, химического процесса и т.д., части, относящиеся к таким соединениям, химическим процессам и т.д. представляют собой части из документов, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.All publications, patents and patent applications cited herein, both above and below, are incorporated herein by reference in their entirety unless otherwise indicated. In cases where the same term is defined both in a publication, patent, or patent application incorporated herein by reference and in this specification, the definition in this specification controls. For publications, patents and patent applications referred to in relation to the description thereof of a particular type of compound, chemical process, etc., the parts relating to such compounds, chemical processes, etc. are portions of documents which are incorporated herein by reference.
Для большего облегчения понимания изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления, значения терминов, используемых в настоящем описании, станут понятными из контекста настоящего описания с учетом обычного использования различных терминов и подробных определений других терминов, предоставленных в словаре ниже или в последующем описании.To further facilitate the understanding of the invention and its preferred embodiments, the meanings of the terms used in the present description will be understood from the context of the present description in view of the common usage of the various terms and the detailed definitions of other terms provided in the glossary below or in the following description.
СловарьDictionary
Следует отметить, что, как используют в настоящем описании, формы единственного числа включают множественное число, если контекст явно не указывает на иное. Таким образом, например, указание на "гелеобразующее вещество" относится к одному гелеобразующему веществу, а также к нескольким гелеобразующим средствам, указание на "эксципиент" включает один эксципиент, а также два или более различных эксципиентов, и т.п.It should be noted that, as used herein, the singular forms include the plural unless the context clearly indicates otherwise. Thus, for example, reference to “gelling agent” refers to one gelling agent as well as multiple gelling agents, reference to “excipient” includes one excipient as well as two or more different excipients, and the like.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее обстоятельство может произойти или может не произойти, так что описание включает случаи, когда обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит.“Optional” or “optional” means that the circumstance described below may or may not occur, so that the description includes cases in which the circumstance occurs and cases in which it does not occur.
Термин "фармацевтически приемлемый" в отношении элемента или ингредиента представляет собой элемент или ингредиент, который не вызывает значительных неблагоприятных токсикологических эффектов у пациента в указанных количествах или, если количества не указаны, в количествах, известных специалистам в данной области в качестве приемлемых. Все ингредиенты, описанные в настоящем описании, являются фармацевтически приемлемыми.The term "pharmaceutically acceptable" with respect to an element or ingredient is an element or ingredient that does not cause significant adverse toxicological effects in a patient in the amounts stated or, if no amounts are specified, in amounts known to those skilled in the art to be acceptable. All ingredients described herein are pharmaceutically acceptable.
Термин "молекулярный йод" относится к двухатомному йоду, который обозначается химическим символом I2 (регистрационный номер CAS: 7553-56-2), в растворенном, суспендированном или твердом состоянии. Молекулярный йод также называют "элементарным йодом", когда он находится в твердом состоянии.The term "molecular iodine" refers to diatomic iodine, which is designated by the chemical symbol I 2 (CAS registration number: 7553-56-2), in a dissolved, suspended or solid state. Molecular iodine is also called "elemental iodine" when it is in a solid state.
Термин "йодид" или "йодидный анион" относится к структуре, которая обозначается химическим символом I- (регистрационный номер CAS; 20461-54-5). Подходящие противоионы для йодидного аниона включают натрий, калий, кальций и т.п.The term "iodide" or "iodide anion" refers to a structure that is designated by the chemical symbol I - (CAS registration number; 20461-54-5). Suitable counterions for the iodide anion include sodium, potassium, calcium, and the like.
Термин "йодат" относится к йодатному аниону, который имеет отрицательный заряд и обозначается химическим символом IO3. Широкодоступные йодатные соли служат в качестве подходящих источников йодата для настоящего изобретения и в качестве примера включают йодат натрия (номер EC: 231-672-5), йодат калия (номер EC: 231-831-9) и йодат кальция (номер EC: 232-191-3), как в растворенном, так и в твердом состоянии.The term "iodate" refers to the iodate anion, which has a negative charge and is designated by the chemical symbol IO 3 . Commonly available iodate salts serve as suitable iodate sources for the present invention and include, by way of example, sodium iodate (EC number: 231-672-5), potassium iodate (EC number: 231-831-9) and calcium iodate (EC number: 232 -191-3), both in dissolved and solid states.
Термин "комплексный йод" или "связанный йод", как используют в рамках изобретения, относится к смеси молекулярного йода с другим химическим веществом, которое связывает молекулярный йод и делает молекулярный йод неспособным уничтожать патогены. Образование комплекса молекулы йода с другим химическим веществом, таким как йодид и/или поливинилпирролидон, представляет собой стратегию составления, используемую для повышения стабильности молекулярного йода. Раствор Люголя является первым широко используемым примером комплексного йода.The term "complex iodine" or "bound iodine" as used herein refers to a mixture of molecular iodine with another chemical that binds the molecular iodine and renders the molecular iodine unable to kill pathogens. Complexation of an iodine molecule with another chemical, such as iodide and/or polyvinylpyrrolidone, is a formulation strategy used to increase the stability of molecular iodine. Lugol's solution is the first widely used example of complex iodine.
Термин "йодофор", как используют в рамках изобретения, относится к смеси молекулярного йода с полимером(ами), роль которой состоит в снижении уровня свободного молекулярного йода в растворе. Полимеры, которые используют для образования йодофоров, включают поливинилпирролидон, сополимеры N-виниллактамов, акрилатов и акриламидов, различные полиэфиргликоли, включая нонилфенолэтоксилаты и т.п., и их комбинации. Повидон-йод (PVP-I) представляет собой йодофор, который является наиболее часто используемой формой комплексного йода в настоящее время.The term "iodophor" as used herein refers to a mixture of molecular iodine with polymer(s), the role of which is to reduce the level of free molecular iodine in solution. Polymers that are used to form iodophors include polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinyl lactams, acrylates and acrylamides, various polyether glycols including nonylphenol ethoxylates and the like, and combinations thereof. Povidone-iodine (PVP-I) is an iodophor that is the most commonly used form of complex iodine today.
Термин "полимер", как используют в рамках изобретения, включает гомополимеры и сополимеры, и "сополимер" включает полимер любой длины (включая олигомеры) из двух или более типов полимеризующихся мономеров, и, таким образом, он включает терполимеры, тетраполимеры и т.д., которые могут включать случайные сополимеры, блок-сополимеры или последовательные сополимеры.The term "polymer" as used herein includes homopolymers and copolymers, and "copolymer" includes any length polymer (including oligomers) of two or more types of polymerizable monomers, and thus includes terpolymers, tetrapolymers, etc. ., which may include random copolymers, block copolymers or sequential copolymers.
Термин "все формы йода" в образце относится к йоду в общем, независимо от формы, из всех йодсодержащих компонентов в образце.The term "all forms of iodine" in a sample refers to iodine in total, regardless of form, from all iodine-containing components in the sample.
Термин "соотношение молекулярного йода и всех форм йода" в образце относится к соотношению молекулярного йода (I2) в образце и концентрации йода из всех форм йода в образце.The term "ratio of molecular iodine to all forms of iodine" in a sample refers to the ratio of molecular iodine (I 2 ) in the sample and the concentration of iodine from all forms of iodine in the sample.
Термин "органический носитель для молекулярного йода" относится к фармацевтически приемлемой органической молекуле, в которой растворим молекулярный йод, и которая не взаимодействует с молекулярным йодом, изменяя его структуру, т.е. поддерживает стабильность молекулярного йода. Двумя наиболее предпочтительными органическими носителями являются пропиленгликоль и глицерин.The term "organic carrier for molecular iodine" refers to a pharmaceutically acceptable organic molecule in which molecular iodine is soluble and which does not react with molecular iodine to change its structure, i.e. maintains the stability of molecular iodine. The two most preferred organic carriers are propylene glycol and glycerin.
Термин "органические добавки", как используют в рамках изобретения, относится к органическим молекулам, которые могут быть включены в органический носитель для молекулярного йода для добавления дополнительных признаков. Такие органические молекулы включают пропиленгликоль монометиловый эфир ацетат, амиловый спирт, этилацетат, бутилацетат, этанол, диметилсульфоксид, 1-пропанол и 2-пропанол.The term "organic additives" as used herein refers to organic molecules that can be included in an organic molecular iodine carrier to add additional attributes. Such organic molecules include propylene glycol monomethyl ether acetate, amyl alcohol, ethyl acetate, butyl acetate, ethanol, dimethyl sulfoxide, 1-propanol and 2-propanol.
Термин "гелеобразующее вещество" или "средство, повышающее вязкость," относится к фармацевтически приемлемой органической молекуле, которая повышает вязкость композиции.The term "gelling agent" or "viscosity enhancer" refers to a pharmaceutically acceptable organic molecule that increases the viscosity of a composition.
Термин "температура тела" относится к температуре поверхности ткани млекопитающего, подвергаемого лечению. Например, температура нормальной здоровой кожи составляет от 32°C до 34°C и температура слизистой оболочки носа составляет от 32,5°C и 35°C в зависимости от области измерения и пациента.The term "body temperature" refers to the surface temperature of the tissue of the mammal being treated. For example, the temperature of normal healthy skin is between 32°C and 34°C and the temperature of the nasal mucosa is between 32.5°C and 35°C depending on the measurement area and the patient.
Термин "смоделированный срок хранения" относится к количеству времени, в ходе которого количество молекулярного йода находится в желаемом диапазоне после его активации/смешивания в двухфазном или многофазном составе.The term "modeled shelf life" refers to the amount of time that the amount of molecular iodine is in the desired range after it is activated/mixed in a two-phase or multi-phase formulation.
Термин "Срок хранения" относится к количеству времени, в ходе которого продукт можно хранить в подходящей упаковке в нормальных условиях хранения и которое все еще обеспечивает по меньшей мере 90% заявленного активного вещества.The term "Shelf life" refers to the amount of time during which the product can be stored in suitable packaging under normal storage conditions and still provides at least 90% of the declared active substance.
Термин "эффективное количество" используют в настоящем описании для обозначения концентрации ингредиента в фармацевтическом препарате, которая требуется для инактивации патогенов, представляющих клинических интерес. Точное количество зависит от множества факторов, например, от компонентов и физических характеристик фармацевтического препарата, предполагаемого показания, предполагаемой выборки пациентов и т.п., и оно может быть определено специалистом в данной области, исходя из информации или способов, описанных в настоящем описании.The term "effective amount" is used herein to refer to the concentration of an ingredient in a pharmaceutical preparation that is required to inactivate pathogens of clinical interest. The exact amount depends on a variety of factors, such as the components and physical characteristics of the pharmaceutical preparation, the intended indication, the intended patient population, etc., and can be determined by one skilled in the art based on the information or methods described herein.
Термин "время контакта, требуемое для эффективности" используют в настоящем описании для обозначения минимального количества времени, требуемого для достижения композиции клинической эффективности после ее контакта с тканью млекопитающего.The term "contact time required for effectiveness" is used herein to refer to the minimum amount of time required for a composition to achieve clinical effectiveness after contact with mammalian tissue.
Термин "пациент" относится к живому организму, который можно лечить путем применения подходящего варианта идей в рамках настоящего изобретения.The term "patient" refers to a living organism that can be treated by applying a suitable embodiment of the teachings of the present invention.
"Нормальные условия хранения" в отношении композиций, описанных в настоящем описании, представляют собой условия с температурой 5-40°C, влажностью 10-90%, давлением, составляющим 1 атмосферу (ATM), и приблизительно 20% кислородом и 80% азотом."Normal storage conditions" for the compositions described herein are those of 5-40° C., 10-90% humidity, 1 atmosphere pressure (ATM), and approximately 20% oxygen and 80% nitrogen.
Термин "средство для контроля pH" относится к химическому веществу(веществам), которое контролирует эффективное значение pH композиции или компонента композиции. Подходящие средства для контроля pH включают карбонаты, фосфаты и ацетаты, формиаты, сукцинаты, например, карбонат кальция, ацетат калия, сукцинат натрия и т.п.The term “pH control agent” refers to a chemical(s) that controls the effective pH of a composition or component of a composition. Suitable pH control agents include carbonates, phosphates and acetates, formates, succinates, eg calcium carbonate, potassium acetate, sodium succinate and the like.
Термин "двухкамерная упаковка" относится к упаковке, в которой компоненты состава содержатся отдельно в ходе хранения. В двухкамерной упаковке все ингредиенты состава комбинируются перед применением. Термин двухкамерная упаковка также относится к упаковкам, которые содержат более двух камер.The term "double-chamber packaging" refers to packaging in which the components of the formulation are kept separate during storage. In a two-chamber package, all ingredients of the composition are combined before use. The term double-chamber packaging also refers to packages that contain more than two chambers.
Для краткости, все патенты и другие ссылки, цитированные в настоящем описании, включены в качестве ссылок в полном объеме.For brevity, all patents and other references cited herein are incorporated by reference in their entirety.
Биоцидной формой дезинфицирующих средств на основе йода является молекулярный йод. Поскольку молекулярный йод является нестабильным в водной среде, в составах используются йодофоры для обеспечения небольшой концентрации молекулярного йода в равновесии с очень большой концентрацией йодида/трийодида и органическими молекулами, которые связывают йодид и трийодид. Это приводит к составу, где активное вещество, молекулярный йод, присутствует в концентрации, которая обычно составляет менее 0,1% от всех форм йода. Йодофоры, которые содержат концентрации молекулярного йода ниже критического уровня, могут быть контаминированы бактериями и вызывают передачу инфекций.The biocidal form of iodine-based disinfectants is molecular iodine. Because molecular iodine is unstable in an aqueous environment, formulations use iodophors to provide a small concentration of molecular iodine in balance with a very large concentration of iodide/triiodide and organic molecules that bind the iodide and triiodide. This results in a formulation where the active substance, molecular iodine, is present in a concentration that is typically less than 0.1% of all forms of iodine. Iodophors, which contain concentrations of molecular iodine below critical levels, can be contaminated with bacteria and cause the transmission of infections.
Активным веществом, указанным в настоящей заявке, является молекулярный йод. Соотношение молекулярного йода и всех форм йода в композициях, описанных в настоящей заявке, составляет по меньшей мере 80% от всех форм йода и предпочтительно по меньшей мере 90% и оптимально 100%. Источником молекулярного йода в продуктах, описанных в настоящей заявке, является растворение молекулярного йода в смягчающем органическом носителе. Одной из проблем, ассоциированных с составлением чистого молекулярного йода в жидкости, является тенденция к утрате молекулярного йода в атмосферу.The active substance specified in this application is molecular iodine. The ratio of molecular iodine to all forms of iodine in the compositions described herein is at least 80% of all forms of iodine and preferably at least 90% and optimally 100%. The source of molecular iodine in the products described herein is the dissolution of molecular iodine in an emollient organic carrier. One of the problems associated with the formulation of pure molecular iodine in a liquid is the tendency for molecular iodine to be lost to the atmosphere.
Единственной формой йода, которая образует газ при комнатной температуре, является молекулярный йод.The only form of iodine that forms a gas at room temperature is molecular iodine.
Молекулярный йод имеет давление паров от 0,3 мм при 25°C до 1 мм при 38,7°C. При стандартном атмосферном давлении максимум 394 м.д. йода может содержаться в закрытом контейнере при 25°C. Давление йода сильно раздражает слизистые оболочки и неблагоприятно влияет на верхние и нижние дыхательные пути. Вдыхание паров йода может вызвать слезоотделение, ощущение стеснения в груди, боль в горле, увеличенное сопротивление легочному потоку, снижению интенсивности вентиляции и головной боли. Человек может функционировать без изменений при 0,1 м.д.; с затруднениями при 0,15-0,2 м.д. и не может переносить концентрацию 0,3 м.д. и выше.Molecular iodine has a vapor pressure of 0.3 mm at 25°C to 1 mm at 38.7°C. At standard atmospheric pressure maximum 394 ppm. iodine can be kept in a closed container at 25°C. Iodine pressure strongly irritates the mucous membranes and adversely affects the upper and lower respiratory tract. Inhalation of iodine vapor may cause lacrimation, chest tightness, sore throat, increased resistance to pulmonary flow, decreased ventilation, and headache. A person can function without changes at 0.1 ppm; with difficulties at 0.15-0.2 ppm. and cannot tolerate a concentration of 0.3 ppm. and higher.
Тяжелое раздражение глаз наблюдают при концентрации 1,63 м.д. после 2 минут, и наиболее низкая летальная атмосферная концентрация для крыс составляет 80 м.д. в течение 1 часа. Допустимый предел воздействия составляет 0,1 м.д. (NIOSH, OSHA), однако запах не выявляется до достижения уровня приблизительно 0,9 м.д., так что раздражение может возникать до обнаружения запаха.Severe eye irritation is observed at a concentration of 1.63 ppm. after 2 minutes, and the lowest lethal atmospheric concentration for rats is 80 ppm. within 1 hour. The permissible exposure limit is 0.1 ppm. (NIOSH, OSHA), however, odor is not detected until a level of approximately 0.9 ppm is reached, so irritation may occur before odor detection.
В настоящей заявке описаны две тактики составления, которые позволяют включать высокие концентрации молекулярного йода в композиции, описанные в настоящей заявке. Первая тактика состоит в использовании низкого давления паров посредством неводного органического носителя с температурой кипения более 100°C, который будет содержать молекулярный йод. Гидрофобная среда органических носителей, описанных в настоящей заявке, имеет более высокую аффинность к молекулярному йоду по сравнению с водой; это снижает эффективное давление паров молекулярного йода и уменьшает потерю молекулярного йода в атмосферу.Disclosed herein are two formulation tactics that enable the inclusion of high concentrations of molecular iodine in the compositions described herein. The first tactic is to use low vapor pressure via a non-aqueous organic carrier with a boiling point greater than 100°C, which will contain molecular iodine. The hydrophobic environment of the organic carriers described in this application has a higher affinity for molecular iodine compared to water; this reduces the effective vapor pressure of molecular iodine and reduces the loss of molecular iodine to the atmosphere.
Вторая тактика состоит в снижении давления паров молекулярного йода посредством использования циклодекстринов, которые не нейтрализуют молекулярный йод, а обеспечивают вмещающую полость, из которой молекулярный йод не может легко выйти. Использование предпочтительного циклодекстрина снижает давление паров молекулярного йода, как продемонстрировано в примерах настоящей заявки.The second tactic is to reduce the vapor pressure of molecular iodine through the use of cyclodextrins, which do not neutralize molecular iodine but provide a containment cavity from which molecular iodine cannot easily escape. The use of a preferred cyclodextrin reduces the vapor pressure of molecular iodine, as demonstrated in the examples of this application.
Предпочтительные смягчающие органические носители, описанные в настоящей заявке, (a) имеют паровую фазу, которая составляет менее 30% от паровой фазы молекулярного йода, и (b) кипят при температуре выше 100°C. Предпочтительные смягчающие органические носители, описанные в настоящей заявке, могут солюбилизировать по меньшей мере в два раза больше молекулярного йода на единицу объема, чем вода. Комбинация этих характеристик служит для того, чтобы существенно снизить скорость потери молекулярного йода в атмосферу после нанесения на поверхность эпидермиса по сравнению с потерями в водной композиции. Предпочтительные смягчающие органические носители, описанные в настоящей заявке, можно комбинировать с водой перед применением, если желательно, для повышения скорости высвобождения молекулярного йода из указанной композиции для конкретного применения.Preferred emollient organic carriers described herein (a) have a vapor phase that is less than 30% of the molecular iodine vapor phase, and (b) boil at a temperature above 100°C. Preferred emollient organic carriers described herein can solubilize at least twice as much molecular iodine per unit volume as water. The combination of these characteristics serves to significantly reduce the rate of loss of molecular iodine into the atmosphere after application to the epidermal surface compared to losses in an aqueous composition. Preferred emollient organic carriers described herein can be combined with water prior to use, if desired, to increase the rate of release of molecular iodine from said composition for a particular application.
В предпочтительных составах, идентифицированных в настоящей заявке, используется либо пропиленгликоль, либо глицерин, в качестве смягчающего органического носителя для молекулярного йода. Дополнительные органические носители могут быть включены в композиции, предусматриваемые настоящей заявкой, для обеспечения дополнительных признаков продукта. Дополнительные органические носители, которые могут быть включены в композиции, предусматриваемые настоящей заявкой, включают пропиленгликоль монометиловый эфир ацетат, амиловый спирт, этилацетат, бутилацетат, диметилсульфоксид, 1-пропанол и 2-пропанол, диметилсульфоксид, этанол, изопропанол, этанол и т.п.Preferred formulations identified herein use either propylene glycol or glycerin as the emollient organic carrier for molecular iodine. Additional organic carriers may be included in the compositions provided herein to provide additional product features. Additional organic carriers that may be included in the compositions provided herein include propylene glycol monomethyl ether acetate, amyl alcohol, ethyl acetate, butyl acetate, dimethyl sulfoxide, 1-propanol and 2-propanol, dimethyl sulfoxide, ethanol, isopropanol, ethanol, and the like.
Настоящее изобретение предусматривает несколько различных форматов упаковок. В одном формате продукт содержится в одном отделении. В другом формате продукт содержится в двух отдельных контейнерах, которые смешиваются перед нанесением на представляющую интерес ткань млекопитающего. В другом формате продукт содержится в трех различных компартментах или материалах, которые смешиваются или приводятся в контакт друг с другом перед нанесением на представляющую интерес ткань. Эти различные форматы упаковок увеличивают количество различных эксципиентов, которые могут быть включены в состав, поскольку многие эксципиенты снижают стабильность молекулярного йода до такой степени, что становится невозможным достигнуть достаточной стабильности, чтобы выпустить продукт в продажу, поскольку активное вещество будет утрачиваться.The present invention provides several different package formats. In one format, the product is contained in one compartment. Another format contains the product in two separate containers that are mixed before application to the mammalian tissue of interest. In another format, the product is contained in three different compartments or materials that are mixed or brought into contact with each other before application to the tissue of interest. These different package formats increase the number of different excipients that can be included in the formulation, since many excipients reduce the stability of molecular iodine to such an extent that it becomes impossible to achieve sufficient stability to market the product because the active substance will be lost.
Многокомпонентные упаковки дают возможность смешивать водную фазу с фазой органического носителя непосредственно перед применением местных композиций, описанных в настоящей заявке. В такую водную фазу могут быть включены растворимые в воде полимеры, гелеобразующие средства, отдушки и средства для контроля pH для сообщения составу желаемых признаков.Multi-component packaging makes it possible to mix the aqueous phase with the organic carrier phase immediately before using the topical compositions described in this application. Water-soluble polymers, gelling agents, flavoring agents, and pH control agents may be included in such aqueous phase to impart desired characteristics to the formulation.
Дополнительные элементы настоящего изобретения включают средства, повышающие вязкость, известные специалисту в данной области, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамер (сополимеры полиоксипропилена и полиоксиэтилена), сшитые гомополимеры акриловой кислоты, такие как Ultrez 30, карбоксиметилцеллюлоза или гуаровая камедь. Предпочтительная вязкость для определенных вариантов осуществления композиций, описанных в настоящем описании, составляет не более 100000 сантипуаз (спз), более предпочтительно не более 50000 спз, еще более предпочтительно не более 1000 спз и наиболее предпочтительно не более 500 спз.Additional elements of the present invention include viscosity enhancers known to one skilled in the art, such as hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, poloxamer (copolymers of polyoxypropylene and polyoxyethylene), cross-linked acrylic acid homopolymers such as Ultrez 30, carboxymethylcellulose or guar gum. The preferred viscosity for certain embodiments of the compositions described herein is no more than 100,000 centipoise (cp), more preferably no more than 50,000 cp, even more preferably no more than 1,000 cp, and most preferably no more than 500 cp.
Дополнительный элемент настоящего изобретения включает ненасыщенные жирные кислоты, которые придают длительную остаточную бактерицидную активность. Репрезентативный перечень таких средств включает молочную кислоту, миристиновую кислоту, 1-монолаурин, додекановую кислоту и каприловую кислоту. Молочная кислота и каприловая кислота могут быть включены непосредственно в пропиленгликоль; другие ненасыщенные жирные кислоты должны быть включены в водную фазу, которую комбинируют с пропиленгликолем или глицерином перед применением.An additional element of the present invention includes unsaturated fatty acids, which impart long-lasting residual bactericidal activity. A representative list of such agents includes lactic acid, myristic acid, 1-monolaurin, dodecanoic acid and caprylic acid. Lactic acid and caprylic acid can be included directly in propylene glycol; other unsaturated fatty acids must be included in the aqueous phase, which is combined with propylene glycol or glycerol before use.
Предпочтительные композиции по настоящему изобретению являются субстантивными во влажной среде, такой как нос, ноздри и свод влагалища, и остаются на любых из этих тканей в течение более длительных периодов времени, чем типичные антисептики, такие как 10% раствор повидон-йод (Purdue Frederick, Norwalk, CT). "Субстантивная" композиция представляет собой композицию, которая, когда ее наносят на ткань млекопитающего, такую как ноздри, имеет все еще присутствующий некоторый остаточный молекулярный йод после уничтожения большинства присутствующих микробов (что происходит за несколько минут) после закапывания 0,25 миллилитра (мл) с помощью ватной палочки и осторожного массирования ноздрей в течение 30 секунд, чтобы обеспечить равномерное распределение (при условии что пациент не высморкает или намеренно или ненамеренно сотрет продукт). В конкретных вариантах осуществления, описанных в настоящем описании, предпочтительные субстантивные композиции остаются в ноздрях в течение 50 минут, и более предпочтительно в течение по меньшей мере 60 минут после закапывания.Preferred compositions of the present invention are substantive in moist environments such as the nose, nostrils, and vaginal vault, and remain on any of these tissues for longer periods of time than typical antiseptics such as 10% povidone-iodine solution (Purdue Frederick, Norwalk, CT). A "substantial" composition is a composition that, when applied to mammalian tissue such as the nostrils, has some residual molecular iodine still present after most of the microbes present have been killed (which occurs within a few minutes) after 0.25 milliliter (ml) is instilled. using a cotton swab and gently massaging the nostrils for 30 seconds to ensure even distribution (provided the patient does not blow their nose or intentionally or unintentionally wipe off the product). In specific embodiments described herein, preferred substantive compositions remain in the nostrils for 50 minutes, and more preferably for at least 60 minutes after instillation.
Литература полна описания композиций йодофоров, которые образуют пленки для усиления их биоцидной активности. Подход к составлению, присущий для йодофоров на основе пленок, состоит в предоставлении комплексной йодофорной композиции, которая доставляет очень небольшую концентрацию молекулярного йода, которая высыхает на поверхности кожи, и которая предположительно обладает способностью высвобождать некоторое количество молекулярного йода, если указанная пленка взаимодействует с влажной средой. Было продемонстрировано, что молекулярный йод всасывается через кожу и выделяется из кожи в течение по меньшей мере 24 часов. Кроме того, концентрация всосавшегося и выделившегося молекулярного йода прямо пропорциональна концентрации молекулярного йода, нанесенного на кожу. Определенные способы местного применения, предусматриваемые в настоящей заявке, предполагают превращение кожи в активный антисептический барьер путем пропитывания кожи молекулярным йодом в противоположность подходу пленкообразующих местных препаратов йодофоров.The literature is full of descriptions of compositions of iodophors that form films to enhance their biocidal activity. The formulation approach common to film-based iodophors is to provide a complex iodophor composition that delivers a very small concentration of molecular iodine that dries on the surface of the skin, and which presumably has the ability to release some molecular iodine if said film is exposed to a moist environment . It has been demonstrated that molecular iodine is absorbed through the skin and released from the skin over at least 24 hours. In addition, the concentration of absorbed and released molecular iodine is directly proportional to the concentration of molecular iodine applied to the skin. Certain topical application methods contemplated herein involve converting the skin into an active antiseptic barrier by impregnating the skin with molecular iodine, as opposed to the approach of film-forming topical iodophor preparations.
Были идентифицированы добавки, которые позволяют молекулярному йоду присутствовать в составе после нанесения в течение периода времени, требуемого для эффективности, а затем которые индуцируют рассеивание молекулярного йода путем образования йодида.Additives have been identified that allow molecular iodine to be present in the formulation after application for the period of time required for effectiveness and then which induce dissipation of molecular iodine by formation of iodide.
Особенно важным свойством антисептических композиций по настоящему изобретению для нанесения на кожу, рану или слизистую оболочку является способность быстро снижать бактериальную нагрузку на ткань, в частности, кожу (например, уничтожать естественную флору кожи). В конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в настоящем описании, композиции способны уменьшать нормальную флору кожи по меньшей мере на 1 порядок (в 10 раз), более предпочтительно по меньшей мере на 1,5 порядка и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 2 порядка.A particularly important property of the antiseptic compositions of the present invention for application to the skin, wound or mucous membrane is the ability to rapidly reduce the bacterial load on tissue, particularly the skin (eg, destroy the natural flora of the skin). In specific embodiments described herein, the compositions are capable of reducing normal skin flora by at least 1 order of magnitude (10-fold), more preferably by at least 1.5 orders of magnitude, and most preferably by at least 2 orders of magnitude.
Настоящее изобретение преодолевает ограничения уровня техники путем предоставления смягчающей композиции, которая содержит высокие концентрации по существу чистого молекулярного йода, который может оставаться в контакте с тканью в течение длительных периодов времени.The present invention overcomes the limitations of the prior art by providing an emollient composition that contains high concentrations of substantially pure molecular iodine that can remain in contact with tissue for extended periods of time.
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие идеи настоящей заявки, и они не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом.The following examples illustrate the teachings of the present application and are not intended to limit the invention in any way.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1Example 1
Кристаллы йода (Alfa Aesar; Ward Hill, MA; каталожный номер 14248; партия 104/003) добавляли приблизительно к 50 мл пропиленгликоля во флаконе с навинчивающейся крышкой для достижения соотношения масс/об (йод/органический носитель) 1 мг/мл.Iodine crystals (Alfa Aesar; Ward Hill, MA; catalog number 14248; lot 104/003) were added to approximately 50 ml of propylene glycol in a screw cap vial to achieve a w/v ratio (iodine/organic carrier) of 1 mg/ml.
Второй флакон с навинчивающейся крышкой использовали для получения сравнительного раствора молекулярного йода в глицерине. В бутылки помещали магнитные мешалки и для закрывания бутылок использовали навинчивающиеся крышки, покрытые тефлоном. Эти две бутылки перемешивали при комнатной температуре в течение 14 суток. Аликвоты двух насыщенных растворов разбавляли в их соответствующих органических носителях до концентрации, которая обеспечивала оптическую плотность приблизительно 1,0 при 290 нм.A second screw cap bottle was used to prepare a comparative solution of molecular iodine in glycerol. Magnetic stirrers were placed in the bottles and Teflon coated screw caps were used to close the bottles. These two bottles were stirred at room temperature for 14 days. Aliquots of the two saturated solutions were diluted in their respective organic vehicles to a concentration that provided an absorbance of approximately 1.0 at 290 nm.
Аликвоту объемом 3,0 мл каждого разбавленного раствора молекулярного йода периодически отбирали и помещали в одноразовые пластиковые кюветы (Brand 7591 70). Кюветы плотно закрывали крышками из LDPE, а затем заворачивали в тефлоновую (PTFE) ленту для предотвращения потери молекулярного йода в атмосферу. Для каждого образца проводили сканирование в ультрафиолетовой и видимой области спектра и поглощение при 290 нм и 360 нм использовали для мониторинга стабильности молекулярного йода в зависимости от времени. Образцы хранили в условиях окружающей среды.A 3.0 mL aliquot of each diluted molecular iodine solution was withdrawn periodically and placed in disposable plastic cuvettes (Brand 7591 70). The cuvettes were tightly capped with LDPE caps and then wrapped in Teflon (PTFE) tape to prevent loss of molecular iodine to the atmosphere. Ultraviolet-visible scanning was performed on each sample, and absorbance at 290 nm and 360 nm was used to monitor the stability of molecular iodine as a function of time. Samples were stored under ambient conditions.
В течение 4 месяцев получали двадцать временных точек и величины поглощения усредняли. Величины, превышающие или меньшие 2 стандартных отклонений от среднего значения, исключали и вычисляли среднее значение. Образец считался нестабильным, если существовала потеря 10% от исходной измеренной величины.Twenty time points were obtained over a period of 4 months and the absorbance values were averaged. Values greater or less than 2 standard deviations from the mean were excluded and the mean was calculated. A sample was considered unstable if there was a loss of 10% of the original measured value.
Данные продемонстрировали, что молекулярный йод был стабильным в обоих органических носителях. В качестве примера, через 120 суток потеря молекулярного йода составляла менее 6% в пропиленгликоле и менее 5% в глицерине. Стандартное отклонение для всех данных, полученных в пропиленгликоле, было эквивалентно менее чем 2% исходной оптической плотности и эквивалентный показатель в глицерине составлял менее 1,7%.The data demonstrated that molecular iodine was stable in both organic carriers. As an example, after 120 days, the loss of molecular iodine was less than 6% in propylene glycol and less than 5% in glycerol. The standard deviation for all data obtained in propylene glycol was equivalent to less than 2% of the original absorbance and the equivalent in glycerol was less than 1.7%.
Пример 2Example 2
Стабильность йода в различных органических растворителях тестировали с использованием методик, описанных в настоящем описании. В частности, кристаллы йода (Alfa Aesar 14248, партия 104Z003) добавляли к следующим растворителям в концентрации 1 мг/мл; USP глицерин (Signma-Aldrich, St. Louis, MO; каталожный номер #G2289), пропиленгликоль (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; каталожный номер #D1435) и этанол (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; каталожный номер #792799-24X1PT).The stability of iodine in various organic solvents was tested using the procedures described herein. Specifically, iodine crystals (Alfa Aesar 14248, lot 104Z003) were added to the following solvents at a concentration of 1 mg/mL; USP glycerin (Signma-Aldrich, St. Louis, MO; catalog number #G2289), propylene glycol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; catalog number #D1435), and ethanol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; catalog number number #792799-24X1PT).
В бутылки помещали магнитные мешалки и бутылки закрывали. Образцы перемешивали при комнатной температуре в течение 7-14 суток. Полученные насыщенные растворы не фильтровали.Magnetic stirrers were placed in the bottles and the bottles were sealed. The samples were stirred at room temperature for 7-14 days. The resulting saturated solutions were not filtered.
Аликвоты насыщенных растворов разбавляли их соответствующими растворителями до концентрации, которая дает высоту пика OD приблизительно 1,0 при длине волны 290 нм и 360 нм в спектрофотометре.Aliquots of the saturated solutions were diluted with their respective solvents to a concentration that gave an OD peak height of approximately 1.0 at 290 nm and 360 nm in the spectrophotometer.
Аликвоты DMSO и этанола с йодом объемом 3 мл, добавленные, как описано для стадии выше, помещали в прозрачные сертифицированные ISO одноразовые кюветы (Brand 7591 70). Кюветы плотно закрывали крышками из LDPE, обернутыми тефлоновой (PTFE) лентой.3 mL aliquots of DMSO and ethanol with iodine added as described for the step above were placed in clear ISO certified disposable cuvettes (Brand 7591 70). The cuvettes were tightly sealed with LDPE caps wrapped with Teflon (PTFE) tape.
Образцы хранили в условиях окружающей среды в шкафу. Измерения проводили в различные моменты времени на спектрофотометре. На 60 сутки образец в этаноле утрачивал более 20% исходного молекулярного йода при измерении по оптической плотности при 290 нм и 360 нм. Напротив, глицерин, пропиленгликоль и диметилсульфоксид не утрачивали никакого молекулярного йода в моменты времени более 270 суток.The samples were stored under ambient conditions in a cabinet. Measurements were carried out at various points in time using a spectrophotometer. At day 60, the sample in ethanol had lost more than 20% of the original molecular iodine when measured by optical density at 290 nm and 360 nm. In contrast, glycerol, propylene glycol, and dimethyl sulfoxide did not lose any molecular iodine at time points greater than 270 days.
Пример 3Example 3
Йод растворяли в ацетатном буфере с получением насыщенных растворов. В частности, кристаллы йода (Alfa Aesar 14248, партия 104Z003) добавляли к ацетатному буферу при pH 4,5 в концентрации 1 мг/мл. В бутылки помещали магнитные мешалки и бутылки закрывали. Образца перемешивали при комнатной температуре в течение 7-14 суток. Полученные насыщенные растворы не фильтровали.Iodine was dissolved in acetate buffer to obtain saturated solutions. Specifically, iodine crystals (Alfa Aesar 14248, lot 104Z003) were added to acetate buffer at pH 4.5 at a concentration of 1 mg/mL. Magnetic stirrers were placed in the bottles and the bottles were sealed. The samples were stirred at room temperature for 7-14 days. The resulting saturated solutions were not filtered.
Различные концентрации карбоксиметилцеллюлозы (Sigma Aldrich, St Loius, MO; категория #419273-1006; партия #: MKBT6160V; CAS #9004-32-4), гидроксипропилметилцеллюлозы (Moleularrecipes.com; F50; X00096CD4N; Marina del Rey, CA), полоксамера-188 (Alfa Aesar, Ward Hill, MA; категория #: J66087; партия #: W24A018; CAS #9003-11-6) и Carbopol Ultrez 30 (Lubrizol, Cleveland, OH, категория #CBP1118; партия #0101499333) добавляли к аликвотам цитратного буфера, который содержал молекулярный йод, полученного, как описано выше. Конечные образцы содержали 5% CMC, 5% HPMC, 5% полоксамер-188 и 0,5% Carbopol Ultrez 30. Полученные образцы помещали в спектрофотометр (Spectra Max Pius 384 UV-Vis Spectrophotomer; Molecular Devices, Sunnyvale, CA) для подтверждения того, что молекулярная плотность при 290 нм и A360 нм составляла приблизительно 1,0A.Various concentrations of carboxymethylcellulose (Sigma Aldrich, St Loius, MO; category #419273-1006; lot #: MKBT6160V; CAS #9004-32-4), hydroxypropyl methylcellulose (Moleularrecipes.com; F50; X00096CD4N; Marina del Rey, CA), poloxamer -188 (Alfa Aesar, Ward Hill, MA; category #: J66087; lot #: W24A018; CAS #9003-11-6) and Carbopol Ultrez 30 (Lubrizol, Cleveland, OH, category #CBP1118; lot #0101499333) were added to aliquots of citrate buffer, which contained molecular iodine, prepared as described above. The final samples contained 5% CMC, 5% HPMC, 5% Poloxamer-188, and 0.5% Carbopol Ultrez 30. The resulting samples were placed in a spectrophotometer (Spectra Max Pius 384 UV-Vis Spectrophotomer; Molecular Devices, Sunnyvale, CA) to confirm that that the molecular density at 290 nm and A360 nm was approximately 1.0A.
Аликвоты (3 мл) каждого состава полимера, который содержал молекулярный йод, помещали в прозрачные сертифицированные ISO одноразовые пластмассовые кюветы (Brand 7591 70). Кюветы плотно закрывали крышками из LDPE, обернутыми тефлоновой (PTFE) лентой, и образцы хранили при условиях окружающей среды в шкафу.Aliquots (3 ml) of each polymer formulation that contained molecular iodine were placed in clear ISO certified disposable plastic cuvettes (Brand 7591 70). The cuvettes were tightly sealed with LDPE caps wrapped with Teflon (PTFE) tape, and the samples were stored at ambient conditions in a cabinet.
Измерение оптической плотности проводили при 290 нм и 360 нм в различные моменты времени для определения количества молекулярного йода, которое оставалось в каждом образце. Более 90% молекулярного йода утрачивалось в образце, который содержал карбоксиметилцеллюлозу. Более 30% молекулярного йода утрачивалось в образце, который содержал гидроксипропилметилцеллюлозу. Образец, содержавший 5% полоксамер-188, демонстрировал снижение концентрации молекулярного йода 10% через 6 часов и более 25% через 24 часа. В противоположность другим полимерам, Carbopol Ultrez 30 был совместимым с молекулярным йодом на протяжении более 9 месяцев. Хотя происходило начальное уменьшение абсолютной концентрации молекулярного йода приблизительно 25%, потеря стабилизировалась, и этот полимер можно было комбинировать с молекулярным йодом в течение длительного периода времени.Optical density measurements were taken at 290 nm and 360 nm at different time points to determine the amount of molecular iodine that remained in each sample. More than 90% of molecular iodine was lost in the sample that contained carboxymethylcellulose. More than 30% of molecular iodine was lost in the sample that contained hydroxypropyl methylcellulose. A sample containing 5% poloxamer-188 showed a reduction in molecular iodine concentration of 10% after 6 hours and more than 25% after 24 hours. In contrast to other polymers, Carbopol Ultrez 30 was compatible with molecular iodine for over 9 months. Although there was an initial decrease in the absolute concentration of molecular iodine of approximately 25%, the loss stabilized and the polymer could be combined with molecular iodine over an extended period of time.
ПРИМЕР 4EXAMPLE 4
Альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гамма-циклодекстрин (γ-циклодекстрин, каталожный номер C4892, Sigma Life Sciences, партия SLBL4156V, CAS 17465-86-0), метил-бета-циклодекстрин и 2-гидроксипропил-бета-циклодекстринAlpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin, gamma-cyclodextrin (γ-cyclodextrin, catalog number C4892, Sigma Life Sciences, lot SLBL4156V, CAS 17465-86-0), methyl-beta-cyclodextrin and 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin
Следующие циклодекстрины тестировали в отношении совместимости с молекулярным йодом: α- (каталожный номер C4642, Sigma Life Sciences, партия 2X SLBK4630V, CAS 10016-20-3), β- (каталожный номер C4767, Sigma Life Sciences, партия MKBV2085V, CAS 7585-39-9), γ- (каталожный номер C4892, Sigma Life Sciences, партия SLBL4156V, CAS 17465-86-0), метил-β- (каталожный номер C4555, Sigma Life Sciences, партия WXBC0745V, CAS 128446-36-6), и гидроксипропил-β-циклодекстрин (H107, Sigma Life Sciences, партия WXBC0083V, CAS 128446-35-5).The following cyclodextrins were tested for compatibility with molecular iodine: α- (cat. no. C4642, Sigma Life Sciences, lot 2X SLBK4630V, CAS 10016-20-3), β- (cat. no. C4767, Sigma Life Sciences, lot MKBV2085V, CAS 7585- 39-9), γ- (catalog number C4892, Sigma Life Sciences, lot SLBL4156V, CAS 17465-86-0), methyl-β- (catalog number C4555, Sigma Life Sciences, lot WXBC0745V, CAS 128446-36-6) , and hydroxypropyl-β-cyclodextrin (H107, Sigma Life Sciences, lot WXBC0083V, CAS 128446-35-5).
Приготавливали растворы этих циклодекстринов в ацетатном буфере или пропиленгликоле, оба из которых содержали молекулярный йод, следующим образом. Циклодекстрины взвешивали и добавляли во флаконы. Затем получали насыщенные растворы молекулярного йода (Alfa Aesar 14248, партия 104Z003): либо в (a) 30 мМ ацетатом буфере (pH 4,5); либо в (b) пропиленгликоле.Solutions of these cyclodextrins were prepared in acetate buffer or propylene glycol, both of which contained molecular iodine, as follows. Cyclodextrins were weighed and added to the vials. Saturated solutions of molecular iodine (Alfa Aesar 14248, batch 104Z003) were then prepared: either in (a) 30 mM acetate buffer (pH 4.5); or in (b) propylene glycol.
Измеренные концентрации йода в этих растворах составляли 112 и 672 м.д., соответственно.The measured iodine concentrations in these solutions were 112 and 672 ppm, respectively.
Аликвоты каждого раствора различных циклодекстринов добавляли во флаконы до конечной концентрации циклодекстрина 50 мМ. Также получали контрольные флаконы, которые содержали только насыщенные растворы молекулярного йода в ацетатном буфере. В навинчивающуюся крышку помещали чувствительный к йоду бумажный диск (Fluka #3725, партия SZBF1310V), который вставлялся плотно в крышку, так что бумага была обращена в атмосферу во флаконе, что позволяло бумаге реагировать с молекулярным йодом, который находился в паровой фазе.Aliquots of each solution of different cyclodextrins were added to the vials to achieve a final cyclodextrin concentration of 50 mM. We also received control vials that contained only saturated solutions of molecular iodine in acetate buffer. The screw cap contained an iodine sensitive paper disk (Fluka #3725, lot SZBF1310V) which was inserted tightly into the cap so that the paper was exposed to the atmosphere in the vial, allowing the paper to react with the molecular iodine that was in the vapor phase.
В моменты времени: один (1) час; шесть (6) часов и двадцать четыре (24) часа цвет индикаторной бумаги внутри навинчивающихся крышек изучали и фотографировали. Эти результаты представлены на фиг. 1A-1C.At time points: one (1) hour; six (6) hours and twenty-four (24) hours, the color of the indicator paper inside the screw caps was examined and photographed. These results are presented in Fig. 1A-1C.
Через 1 час контрольный образец молекулярного йода в ацетатном буфере был в высокой степени окрашенным. Через 6 часов тот же контрольный образец был практически на 100% черным. Единственным изменением, которое наблюдалось через 24 часа, было обесцвечивание бумаги, которая, вероятно, была частично защищена резьбой флакона с навинчивающейся крышкой.After 1 hour, the control sample of molecular iodine in acetate buffer was highly colored. After 6 hours, the same control sample was almost 100% black. The only change observed after 24 hours was discoloration of the paper, which was probably partially protected by the threads of the screw cap bottle.
Через 1 час присутствовало небольшое окрашивание или не было окрашивания на каких-либо образцах циклодекстрина, приготовленных в ацетатном буфере. Через 6 часов пары молекулярного йода отчетливо обнаруживались в образцах бета- и гамма-циклодекстрина. Через 24 часа пары молекулярного йода отчетливо обнаруживались в образце гидроксипропил-β-циклодекстрина, и индикаторная бумага в образцах бета- и гамма-циклодекстрина была сильно окрашена.After 1 hour, little or no staining was present on any cyclodextrin samples prepared in acetate buffer. After 6 hours, molecular iodine vapor was clearly detected in beta- and gamma-cyclodextrin samples. After 24 hours, molecular iodine vapor was clearly detected in the hydroxypropyl-β-cyclodextrin sample, and the indicator paper in the beta- and gamma-cyclodextrin samples was highly colored.
Через 1 час и 6 часов в образцах циклодекстрина, приготовленных в пропиленгликоле, окрашивание было малым или отсутствовало. Через 24 часа пары молекулярного йода можно было обнаружить на индикаторной бумаге во всех образцах циклодекстрина, приготовленных в пропиленгликоле; однако интенсивность окрашивания в образцах с пропиленгликолем была существенно меньшей, чем в образцах с ацетатом.After 1 hour and 6 hours, there was little or no staining in cyclodextrin samples prepared in propylene glycol. After 24 hours, molecular iodine vapor could be detected on indicator paper in all cyclodextrin samples prepared in propylene glycol; however, the color intensity in samples with propylene glycol was significantly lower than in samples with acetate.
Полученные данные указывают на то, что α-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин снижают давление паров молекулярного йода в водной среде. Таким образом, эти средства можно использовать для стабилизации водной композиции молекулярного йода.The data obtained indicate that α-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin reduce the vapor pressure of molecular iodine in an aqueous environment. Thus, these agents can be used to stabilize an aqueous molecular iodine composition.
Молекулярный йод в пропиленгликоле и молекулярный йод в ацетатном буфере служили в этом эксперименте в качестве контроля; сравнение индикаторной бумаги в этих двух образцах демонстрирует способность пропиленгликоля снижать давление паров молекулярного йода.Molecular iodine in propylene glycol and molecular iodine in acetate buffer served as controls in this experiment; a comparison of the indicator paper in these two samples demonstrates the ability of propylene glycol to reduce the vapor pressure of molecular iodine.
Сравнение интенсивности индикаторной бумаги для этих двух образцов указывает на то, что пропиленгликоль может снижать давление паров молекулярного йода по меньшей мере на два порядка величины.Comparison of the intensity of the indicator paper for these two samples indicates that propylene glycol can reduce the vapor pressure of molecular iodine by at least two orders of magnitude.
Также в этот эксперимент был включен дополнительный контроль в виде молекулярного йода в глицерине (1120 м.д.). Интенсивность окрашивания индикаторной бумаги для молекулярного йода в глицерине была практически неотличимой от интенсивности окрашивания, которую наблюдали для пропиленгликоля.Also included in this experiment was an additional control in the form of molecular iodine in glycerol (1120 ppm). The color intensity of the indicator paper for molecular iodine in glycerol was virtually indistinguishable from the color intensity observed for propylene glycol.
ПРИМЕР 5EXAMPLE 5
Альфа-циклодекстрин (каталожный номер С4642, Sigma Life Sciences, партия 2X SLBK4630V, CAS 10016-20-3), бета-циклодекстрин (каталожный номер C4767, Sigma Life Sciences, Lot MKBV2085V, CAS 7585-39-9), гамма-циклодекстрин (каталожный номер C4892, Sigma Life Sciences, партия SLBL4156V, CAS 17465-86-0), метил-бета циклодекстрин (каталожный номер C4555, Sigma Life Sciences, партия WXBC0745V, CAS 128446-36-6) и 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин (каталожный номер H107, Sigma Life Sciences, партия WXBC0083V, CAS 128446-35-5) отвешивали во флаконы.Alpha-cyclodextrin (cat. no. C4642, Sigma Life Sciences, Lot 2X SLBK4630V, CAS 10016-20-3), beta-cyclodextrin (cat. no. C4767, Sigma Life Sciences, Lot MKBV2085V, CAS 7585-39-9), gamma-cyclodextrin (catalog number C4892, Sigma Life Sciences, lot SLBL4156V, CAS 17465-86-0), methyl beta cyclodextrin (catalog number C4555, Sigma Life Sciences, lot WXBC0745V, CAS 128446-36-6) and 2-hydroxypropyl beta- cyclodextrin (catalog number H107, Sigma Life Sciences, lot WXBC0083V, CAS 128446-35-5) was weighed into vials.
Аликвоты насыщенного молекулярного йода либо в пропиленгликоле, либо в 0,1 M ацетатном буфере (pH 4,5), добавляли во флаконы до конечной концентрации циклодекстрина 50 мМ. Образцы слегка встряхивали для растворения циклодекстринов. Получали контрольные флаконы, в которых находился насыщенный йод либо в пропиленгликоле, либо в 0,1 М ацетатном буфере, pH 4,5.Aliquots of saturated molecular iodine in either propylene glycol or 0.1 M acetate buffer (pH 4.5) were added to the vials to a final cyclodextrin concentration of 50 mM. The samples were gently shaken to dissolve the cyclodextrins. Control vials were obtained containing saturated iodine either in propylene glycol or in 0.1 M acetate buffer, pH 4.5.
Также получали и включали в эксперимент насыщенный раствор молекулярного йода в глицерине. Аналитическую крахмальную бумагу с йодидом калия (Fluka #37215, партия SZBF1310V) нарезали на круги и помещали внутрь навинчивающейся крышки флаконов, чтобы бумага удерживалась на месте при навинчивании крышки на флакон.A saturated solution of molecular iodine in glycerol was also prepared and included in the experiment. Potassium iodide starch test paper (Fluka #37215, lot SZBF1310V) was cut into circles and placed inside the screw cap of the vials to hold the paper in place when the cap was screwed onto the vial.
На фиг. 2A-2J представлены изображений крахмальной бумаги, полученные в различные моменты времени для документации цвета крахмальной бумаги против времени воздействия атмосферы внутри флакона. Допускалось, что цвет крахмальной бумаги будет пропорционален времени воздействия определенной концентрации молекулярного йода в атмосфере внутри флакона.In fig. 2A-2J show images of starch paper taken at various points in time to document the color of the starch paper versus time of exposure to the atmosphere inside the vial. It was assumed that the color of starch paper would be proportional to the time of exposure to a certain concentration of molecular iodine in the atmosphere inside the bottle.
Концентрация молекулярного йода в атмосфере внутри флакона пропорциональна давлению паров растворенного молекулярного йода в жидкой фазе. Предполагалось, что давление паров молекулярного йода в чистом ацетатном буфере является более высоким, чем во всех других экспериментальных условиях, т.е. ожидалось, что крахмальная бумага во флаконе с ацетатом окрасится быстрее, чем в случае других экспериментальных обработок. Данные продемонстрировали, что это так.The concentration of molecular iodine in the atmosphere inside the vial is proportional to the vapor pressure of dissolved molecular iodine in the liquid phase. It was assumed that the vapor pressure of molecular iodine in pure acetate buffer is higher than in all other experimental conditions, i.e. it was expected that the starch paper in the acetate vial would color more quickly than the other experimental treatments. The data demonstrated this to be the case.
Окрашивание крахмальной бумаги в случае флакона, в котором находится только ацетат, поддается визуальному обнаружению уже через 5 минут и продолжает увеличиваться до 4 часов, и в этот момент реагенты в крахмальной бумаге полностью расходуются.Coloration of starch paper in the case of a vial containing only acetate is visually detectable after only 5 minutes and continues to increase until 4 hours, at which point the reagents in the starch paper are completely consumed.
Следует отметить, что окрашивание крахмальной бумаги в эксперименте с контрольным флаконом с глицерином и контрольным флаконом с пропиленгликолем через 48 часов имеют меньшее или равное окрашивание с окрашиванием контрольного флакона с ацетатом через 20 минут. Иными словами, "эффективное" относительное давление паров йода в этих двух растворителях приблизительно на два порядка ниже, чем в воде.It should be noted that the coloration of starch paper in the experiment with a control bottle with glycerin and a control bottle with propylene glycol after 48 hours have less or equal coloration than the coloration of the control bottle with acetate after 20 minutes. In other words, the “effective” relative pressure of iodine vapor in these two solvents is approximately two orders of magnitude lower than in water.
Оказалось, что циклодекстрины снижают давление паров молекулярного йода в водной среде, т.е. ацетатном буфере, о чем свидетельствует более низкая интенсивность окрашивания во флаконах с циклодекстрином по сравнению с контролем с ацетатом. Однако некоторые циклодекстрины были более эффективными в отношении снижения давления паров молекулярного йода. Например, α-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин обеспечивали наибольшее уменьшение давления паров молекулярного йода в ацетатном буфере.It turned out that cyclodextrins reduce the vapor pressure of molecular iodine in an aqueous environment, i.e. acetate buffer, as evidenced by the lower intensity of staining in vials with cyclodextrin compared to the control with acetate. However, some cyclodextrins were more effective in reducing the vapor pressure of molecular iodine. For example, α-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin provided the greatest reduction in molecular iodine vapor pressure in the acetate buffer.
Неожиданно, из этих трех циклодекстринов только α-циклодекстрин и метил-β-циклодекстрин снижали давление паров молекулярного йода на 2 порядка или более.Surprisingly, of these three cyclodextrins, only α-cyclodextrin and methyl-β-cyclodextrin reduced the vapor pressure of molecular iodine by 2 orders of magnitude or more.
Концентрацию молекулярного йода измеряли посредством титрования в начале и в конце этих экспериментов, чтобы определить, было ли уменьшение интенсивности окрашивания крахмальной бумаги следствием индуцированного циклодекстрином уменьшения соотношения молекулярного йода и йодида. Более 65% первоначально определенного в момент времени 0 молекулярного йода присутствовало через 48 часов для всех циклодекстринов за исключением γ-циклодекстрина.Molecular iodine concentration was measured by titration at the beginning and end of these experiments to determine whether the decrease in color intensity of the starch paper was due to a cyclodextrin-induced decrease in the molecular iodine to iodide ratio. More than 65% of the molecular iodine initially determined at
Эта концентрация молекулярного йода была примечательно высокой, поскольку простое открытие и закрытие контрольного флакона приводит к потере приблизительно 70% молекулярного йода в контрольном флаконе с ацетатом. Эти наблюдения продемонстрировали, что α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин могут снижать давление паров молекулярного йода в водной среде, причем α-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин являются особенно эффективными, и метил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин являются наиболее эффективными.This concentration of molecular iodine was remarkably high, since simply opening and closing the control vial results in the loss of approximately 70% of the molecular iodine in the acetate control vial. These observations demonstrated that α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin could reduce the vapor pressure of molecular iodine in an aqueous environment, with α-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin are particularly effective, and methyl-β-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin are the most effective.
Сходное с индуцированным циклодекстрином давление паров наблюдалось в случае пропиленгликоля, что может быть связано с различающимся коэффициентом распределения молекулярного йода в воде относительно пропиленгликоля. Чтобы продемонстрировать, насколько эффективным как глицерин, так и пропиленгликоль, являются в отношении стабилизации молекулярного йода, уровень молекулярного йода количественно определяли титрованием в начале и в конце этих экспериментов. Процент исходного молекулярного йода, определенный в образце глицерина через 48 часов, составил 96,6%, а величина для пропиленгликоля составила 94,5%, несмотря на открытие и закрытие крышки флакона множество раз.A vapor pressure similar to that induced by cyclodextrin was observed in the case of propylene glycol, which may be due to the different distribution coefficient of molecular iodine in water relative to propylene glycol. To demonstrate how effective both glycerol and propylene glycol are in stabilizing molecular iodine, molecular iodine levels were quantified by titration at the beginning and end of these experiments. The percentage of original molecular iodine determined in the glycerol sample after 48 hours was 96.6%, and the value for propylene glycol was 94.5%, despite opening and closing the vial cap numerous times.
ПРИМЕР 6EXAMPLE 6
Молекулярный йод растворяли в глицерине и пропиленгликоле, а затем тестировали для определения того, является ли молекулярный йод, растворенный в этих органических носителях, доступным для инактивации метициллин-резистентного (MRSA) штамма Staphylococcus aureus (MRSA TCH1516).Molecular iodine was dissolved in glycerol and propylene glycol and then tested to determine whether molecular iodine dissolved in these organic carriers was available to inactivate methicillin-resistant (MRSA) strain Staphylococcus aureus (MRSA TCH1516).
Жизнеспособные MRSA TCH1516 промывали, осаждали центрифугированием, ресуспендировали и 200 мкл бактерий наносили штрихами на чашки с агаром Standard Methods (Cole Palmer, Vernon Hills, 11: номер #EW-14201-44). Крышку с чашек снимали и чашки помещали в инкубатор при 37°C дном чашки кверху для удаления какой-либо остаточной влаги с поверхности чашки. Чашки поддерживали в этом положении в течение часа для "высушивания" поверхности бактериального газона.Viable MRSA TCH1516 were washed, pelleted by centrifugation, resuspended, and 200 μl of bacteria were streaked onto Standard Methods agar plates (Cole Palmer, Vernon Hills, 11: number #EW-14201-44). The lid of the dishes was removed and the dishes were placed in an incubator at 37°C with the bottom of the dish facing up to remove any residual moisture from the surface of the dish. The dishes were maintained in this position for an hour to “dry” the surface of the bacterial lawn.
Затем чашки извлекали из инкубатора и на газон наносили 20 мкл носителя с молекулярным йодом. На чашках с агаром заменяли крышку и чашки возвращали в инкубатор для роста до тех пор, пока не появлялся густой газон бактерий.The dishes were then removed from the incubator and 20 μl of carrier with molecular iodine was applied to the lawn. The lids on the agar plates were replaced and the plates were returned to the incubator to grow until a thick lawn of bacteria appeared.
Как показано на фиг. 3A, чашка, на которую наносили носитель пропиленгликоль, имела чистый круг в ее центре, где было нанесено 20 мкл пропиленгликоля с 952 м.д. молекулярного йода. Размер круга был значительно большим, чем площадь поверхности, покрытая объемом жидкости 20 мкл, что указывает на то, что происходила некоторая диффузия. Биоцидная способность этой композиции была отчетливо продемонстрирована.As shown in FIG. 3A, the dish onto which the propylene glycol carrier was applied had a clear circle in its center where 20 μl of propylene glycol at 952 ppm was applied. molecular iodine. The size of the circle was significantly larger than the surface area covered by the 20 μL volume of liquid, indicating that some diffusion occurred. The biocidal ability of this composition has been clearly demonstrated.
Эквивалентные результаты наблюдались для образца глицерин-йод. Как проиллюстрировано на фиг. 3B, площадь уничтожения бактерий в случае глицерина была меньшей, чем в случае образца с пропиленгликолем, однако концентрация молекулярного йода (516 м.д.) в образце с глицерином составляла приблизительно половину от его концентрации в носителе пропиленгликоле.Equivalent results were observed for the glycerol-iodine sample. As illustrated in FIG. 3B, the bacterial kill area for glycerol was less than for the propylene glycol sample, but the molecular iodine concentration (516 ppm) in the glycerin sample was approximately half that of the propylene glycol vehicle.
Оба из этих примеров демонстрируют способность молекулярного йода инактивировать патогены при включении в предпочтительные органические носители, указанные в настоящей заявке.Both of these examples demonstrate the ability of molecular iodine to inactivate pathogens when included in the preferred organic carriers specified herein.
Реологические свойства композиции, предназначенной для применения в качестве назального местного средства, являются важным фактором, который необходимо учитывать. После помещения противомикробного средства в носовую полость, его время нахождения может влиять на его способность устранять микроорганизмы, присутствующие в полости носа. Следовательно, настоящее изобретение предусматривает композицию, которая включает средства, повышающие вязкость.The rheological properties of a composition intended for use as a nasal topical agent are an important factor to consider. Once an antimicrobial agent is placed in the nasal cavity, its residence time may affect its ability to eliminate microorganisms present in the nasal cavity. Therefore, the present invention provides a composition that includes viscosity enhancing agents.
Вязкость жидкости по существу является переносом импульса, который является результатом столкновения с другими молекулами. Полагая таким образом, не является неожиданным, что жидкость демонстрирует различную вязкость, когда она находится в различных состояниях; кетчуп является одним из примеров, к которым знакомы все люди, поскольку его кажущаяся вязкость, требуемая для первоначального течения, является более высокой, чем для продолжения течения.The viscosity of a liquid is essentially the transfer of momentum that results from collisions with other molecules. Considered thus, it is not unexpected that a liquid exhibits different viscosity when it is in different states; ketchup is one example to which all people are familiar, since its apparent viscosity required for initial flow is higher than for continued flow.
Вязкость количественно определяли с использованием вискозиметр Brook, который позволяет точный контроль температуры, при которой измеряют вязкость. Brookfield DV2T был запрограммирован для измерения вязкости при различных скоростях сдвига посредством систематического изменения скорости ротора (CP-40 или CP-52) вверх, а затем вниз, как показано на фиг. 4A для пропиленгликоля при 25°C.Viscosity was quantified using a Brook viscometer, which allows precise control of the temperature at which viscosity is measured. The Brookfield DV2T was programmed to measure viscosity at various shear rates by systematically varying the rotor speed (CP-40 or CP-52) up and then down, as shown in FIG. 4A for propylene glycol at 25°C.
Затем показатели вязкости при каждой скорости ротора наносили на график, как показано на фиг. 4B. Пропиленгликоль сходен с ньютоновской жидкостью, поскольку вязкость по большей части не зависит от сдвига, и является идентичной при увеличении и уменьшении сдвигового усилия. Величины вязкости наносили на кривую и экстраполировали до величины нулевого сдвига, получая конечную оценку вязкости.The viscosity values at each rotor speed were then plotted as shown in FIG. 4B. Propylene glycol is similar to a Newtonian fluid in that the viscosity is largely independent of shear and is identical with increasing and decreasing shear. The viscosity values were plotted on the curve and extrapolated to the zero offset value to obtain the final viscosity estimate.
Было вычислено, что вязкость пропиленгликоля при 25°C и 33°C составляет 59 сантипуаз (спз) и 95 спз (сантипуаз). Температура 33°C была выбрана в качестве репрезентативной для температурных условий на выстилке полости носа. Вязкость существующего коммерческого продукта (антисептик для кожи и носа 3M™; раствор повидон-йод 5% масс/масс [0,5% доступный йод] (USP) для дооперационной подготовки, каталожный номер 192401) была выбрана для применения в качестве контроля вязкости. Вязкость продукта антисептика для кожи и носа 3M™ количественно определяли при 25°C и 33°C. Результаты этого определения представлены в таблице 1 ниже.The viscosity of propylene glycol at 25°C and 33°C was calculated to be 59 centipoise (cp) and 95 cp (cp). A temperature of 33°C was chosen as representative of the temperature conditions in the lining of the nasal cavity. The viscosity of an existing commercial product (3M™ Skin and Nasal Antiseptic; Povidone-Iodine 5% w/w [0.5% available iodine] solution (USP) for preoperative preparation, catalog number 192401) was selected for use as a viscosity control. The viscosity of the 3M™ Skin and Nasal Antiseptic product was quantified at 25°C and 33°C. The results of this determination are presented in Table 1 below.
Было получено несколько композиций пропиленгликоля, которые содержали полимер Carbopol Ultrez 30 (Lubrizol Company, Cleveland, OH) в пропиленгликоле с возрастающими концентрациями 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4% и 0,5% Ultrez 30 в PG.Several propylene glycol compositions were prepared that contained Carbopol Ultrez 30 polymer (Lubrizol Company, Cleveland, OH) in propylene glycol with increasing concentrations of 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4% and 0.5% Ultrez 30 in PG.
Одну серию образцов получали без молекулярного йода, а вторую серую получали с 800 м.д. молекулярного йода. Вязкость этих образцов количественно определяли, как описано выше, с использованием программы изменения скорости вверх и вниз. Результаты аппроксимировали к модели Оствальда, т.е. кривой нагрузки против скорости сдвига, и в качестве вязкости сообщалась константа консистенции. Основные данные продемонстрировали не соответствующую ньютоновской вязкость для образцов Ultrez 30. Результаты продемонстрировали пошаговое увеличение вязкости по мере увеличения концентрации Ultrez 30. Неожиданно, как проиллюстрировано на фиг.4C, профиль вязкости Ultrez 30 отличался для образцов с йодом или без него.One series of samples was obtained without molecular iodine, and the second gray series was obtained with 800 ppm. molecular iodine. The viscosity of these samples was quantified as described above using an up and down ramp program. The results were approximated to the Ostwald model, i.e. load versus shear rate curve, and the consistency constant was reported as the viscosity. The underlying data demonstrated non-Newtonian viscosity for the Ultrez 30 samples. The results demonstrated a stepwise increase in viscosity as the concentration of Ultrez 30 increased. Surprisingly, as illustrated in Figure 4C, the viscosity profile of Ultrez 30 differed between samples with and without iodine.
Как проиллюстрировано в таблице 2 ниже, данные продемонстрировали, что Carbopol Ultrez 30 можно использовать для получения составов, которые обеспечивают вязкость в широком диапазоне, пригодную для местного применения в полости носа, а также на других поверхностях тела млекопитающего.As illustrated in Table 2 below, the data demonstrated that Carbopol Ultrez 30 can be used to formulate formulations that provide a wide range of viscosities suitable for topical use in the nasal cavity as well as other surfaces of the mammalian body.
ПРИМЕР 8EXAMPLE 8
Здоровых мышей Hsd:ICR в возрасте 10-12 недель массой 25-30 граммов (самки) или 30-35 граммов (самцы) содержали в клетках, содержавших пять животных, и им предоставляли корм для мышей и воду без ограничений. Животных произвольным образом распределяли на один из трех режимов обработки. Всех мышей в одной клетке распределяли на один режим обработки. Режимы обработки представляли собой: (a) глицерин (отрицательный контроль); (b) антисептик для кожи и носа 3M™; и (c) 400 м.д. молекулярного йода в глицерине. Эксперимент повторяли в течение трех отдельных дней.Healthy 10–12 week old Hsd:ICR mice weighing 25–30 grams (females) or 30–35 grams (males) were housed in cages containing five animals and provided with mouse chow and water ad libitum. Animals were randomly assigned to one of three treatment conditions. All mice in one cage were assigned to one treatment regimen. The treatment regimes were: (a) glycerol (negative control); (b) 3M™ Skin and Nasal Antiseptic; and (c) 400 ppm. molecular iodine in glycerol. The experiment was repeated on three separate days.
Мышей заражали суспензией, содержавшей 10E8 к.о.е./мл MRSA TCH1516, пипетированных (10 (мкл)) в каждую ноздрю. Через двадцать четыре часа проводили одну из трех обработок ноздрей, описанных выше (10 мкл) каждой из мышей. Через двадцать четыре часа после обработки мышей, мышей умерщвляли, и их носовые полости извлекали. Носовые полости встряхивали энергично (10 секунд, 3 раза) в фосфатно-солевом буфере (PBS), проводили серийные разведения в PBS и посев в трех экземплярах на чашки с агаром Тодда-Гевитта (THA). Чашки инкубировали в комнатной атмосфере при 37°C в течение 12 ч.Mice were infected with a suspension containing 10E8 cfu/ml MRSA TCH1516 pipetted (10 (μl)) into each nostril. Twenty-four hours later, one of the three nostril treatments described above was administered (10 μl) to each of the mice. Twenty-four hours after treatment, the mice were sacrificed and their nasal cavities were removed. Nasal cavities were shaken vigorously (10 seconds, 3 times) in phosphate-buffered saline (PBS), serially diluted in PBS, and plated in triplicate on Todd-Hewitt agar (THA) plates. The dishes were incubated in room atmosphere at 37°C for 12 h.
Подсчет на чашках в трех экземплярах проводили всего для 25 мышей в каждой из групп обработки с получением всего 75 усредненных величин. Из 25 животных в контрольной группе всего 6 мышей продемонстрировали очень низкую колонизацию (к.о.е./полость носа <1500). Среднее количество к.о.е./полость носа у оставшихся 19 животных в контрольной группе составляло 11051. Обработка как антисептиком для кожи и носа 3M™, так и молекулярным йодом в глицерине значительно снижала уровень MRSA в полости носа. Среднее снижение MRSA в случае продукта 3M составляло 2,15 log по сравнению с 2,40 log в случае молекулярного йода.Plate counts were performed in triplicate for a total of 25 mice in each treatment group, resulting in a total of 75 averaged values. Of the 25 animals in the control group, only 6 mice showed very low colonization (cfu/nasal cavity <1500). The mean number of cfu/nasal cavity in the remaining 19 animals in the control group was 11,051. Treatment with both 3M™ Skin and Nasal Antiseptic and molecular iodine in glycerol significantly reduced MRSA levels in the nasal cavity. The average reduction in MRSA for the 3M product was 2.15 logs compared to 2.40 logs for molecular iodine.
Клинический успех у пациентов в рамках настоящей заявки можно более точно оценить с использованием биномиальной статистики, поскольку среднее уменьшение не включает оценку доли отдельных пациентов, которые извлекли пользу. Таким образом, для учета успеха лечения применяли критерий снижения минимум на два порядка. С использованием этого более подходящего критерия продукт 3M продемонстрировал 9 случаев неуспеха у 25 мышей по сравнению только с 3 случаями неуспеха для молекулярного йода. Это демонстрирует статистически значимое отличие между продуктом 3M и продуктом молекулярного йода, описанным в настоящем описании.Clinical success in patients within the scope of this application can be more accurately assessed using binomial statistics, since the average reduction does not include an estimate of the proportion of individual patients who benefited. Thus, a reduction criterion of at least two orders of magnitude was used to account for treatment success. Using this more appropriate criterion, the 3M product showed 9 failures in 25 mice compared to only 3 failures for molecular iodine. This demonstrates a statistically significant difference between the 3M product and the molecular iodine product described herein.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662365035P | 2016-07-21 | 2016-07-21 | |
| US62/365,035 | 2016-07-21 | ||
| PCT/US2017/042726 WO2018017645A1 (en) | 2016-07-21 | 2017-07-19 | Emollient topical disinfectants |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019104862A RU2019104862A (en) | 2020-08-24 |
| RU2019104862A3 RU2019104862A3 (en) | 2020-11-26 |
| RU2813594C2 true RU2813594C2 (en) | 2024-02-13 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2550622A (en) * | 1947-07-11 | 1951-04-24 | Benjamin Clayton | Ointment base and iodine ointment |
| US4954351A (en) * | 1983-03-02 | 1990-09-04 | Euroceltique S.A. | Method of producing standardized povidone iodine preparations and such preparations |
| WO2012135055A2 (en) * | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Delaval Holding Ab | Low surfactant iodine topical disinfectant |
| WO2015153258A1 (en) * | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Iotech International, Llc | Stable compositions of uncomplexed iodine and methods of use |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2550622A (en) * | 1947-07-11 | 1951-04-24 | Benjamin Clayton | Ointment base and iodine ointment |
| US4954351A (en) * | 1983-03-02 | 1990-09-04 | Euroceltique S.A. | Method of producing standardized povidone iodine preparations and such preparations |
| WO2012135055A2 (en) * | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Delaval Holding Ab | Low surfactant iodine topical disinfectant |
| WO2015153258A1 (en) * | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Iotech International, Llc | Stable compositions of uncomplexed iodine and methods of use |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240033286A1 (en) | Emollient topical disinfectants | |
| TWI439274B (en) | Antiviral method | |
| JP7054212B2 (en) | A novel fast-adhesive thin-film forming composition as an effective wound care procedure | |
| CN101137357B (en) | Antimicrobial compositions comprising esters of hydroxycarboxylic acids | |
| JP3531945B2 (en) | Stable povidone-iodine ophthalmic solution | |
| CN102387793B (en) | Antiseptic compositions comprising silver ions and menthol and uses thereof | |
| JP3515821B2 (en) | Disinfecting composition | |
| CN102908362B (en) | Antiseptic compositions and methods of use | |
| US6025446A (en) | Stable complexes of crosslinked polyvinylpyrrolidone and iodine and method of making the same | |
| AU2010356339B2 (en) | Stable antiseptic compositions and methods | |
| Capriotti et al. | Topical iodophor preparations: chemistry, microbiology, and clinical utility | |
| AU2015352171A1 (en) | Prevention and treatment of microbial infections | |
| ES2546748T3 (en) | Ophthalmic formulations | |
| RU2813594C2 (en) | Soilent topical disinfectants | |
| EP0310476B1 (en) | Inhibitory or destructible composition of at least one unicellular living being containing fluor f- and lithium li+ | |
| KR20200081160A (en) | Povidone-Iodine Stable Compositions Containing Sodium Chloride | |
| US20240108697A1 (en) | Antimicrobial compositions | |
| US20220079893A1 (en) | Antimicrobial compositions with 1,2-alkanediols | |
| US20220387479A1 (en) | Novel povidone-iodine pharmaceutical preparation and uses thereof | |
| JP2021123577A (en) | Rapid set gel concentrate for medical products | |
| EA041951B1 (en) | COMPOSITION AND METHOD FOR BIOFILM TREATMENT |