RU2813095C1 - Pharmaceutical composition containing zolmitriptan and its production technology - Google Patents
Pharmaceutical composition containing zolmitriptan and its production technology Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813095C1 RU2813095C1 RU2023120689A RU2023120689A RU2813095C1 RU 2813095 C1 RU2813095 C1 RU 2813095C1 RU 2023120689 A RU2023120689 A RU 2023120689A RU 2023120689 A RU2023120689 A RU 2023120689A RU 2813095 C1 RU2813095 C1 RU 2813095C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- film
- zolmitriptan
- pharmaceutical composition
- tablets
- production
- Prior art date
Links
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims abstract 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 45
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 22
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 17
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 57
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 19
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 8
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 7
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 6
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 6
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 claims description 6
- 238000010410 dusting Methods 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 claims description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 42
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 31
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 18
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 10
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010054956 Phonophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010908 plant waste Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- -1 preparatory Chemical compound 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 229940102192 zolmitriptan 2.5 mg Drugs 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к способам производства композиций, содержащих золмитриптан лекарственным снотворным (седативным) средствам для лечения нервной системы [A61K 31/42, A61K 31/421, A61K 31/422, A61P 25/00, A61P 25/06, C07D 263/00, C07D 263/20, C07D 413/00, C07D 413/14].The invention relates to methods for the production of compositions containing zolmitriptan and hypnotic (sedative) drugs for the treatment of the nervous system [A61K 31/42, A61K 31/421, A61K 31/422, A61P 25/00, A61P 25/06, C07D 263/00, C07D 263/20, C07D 413/00, C07D 413/14].
Из уровня техники известна ТАБЛЕТКА ЗОЛМИТРИПТАНА [US2011038928 (A1), опубликовано: 17.02.2011] в виде быстрорастворимой фармацевтической композиции, содержащая золмитриптан или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры и по меньшей мере один наполнитель для прямого прессования, причем указанный наполнитель находится в высушенном распылением, гранулированном, спрессованном или агломерированном виде, при этом наполнитель прямого прессования выбран из группы, включающей маннит прямого прессования, сорбит прямого прессования, мальтит прямого прессования, лактозу прямого прессования, сахарозу прямого прессования, ксилозу прямого прессования, трегалозу прямого прессования, декстрозу прямого прессования, микрокристаллическую целлюлозу прямого прессования, содержание наполнителя прямого прессования составляет от около 20,0 до около 98,0 мас.%, средний диаметр наполнителя от примерно 60 микрон до примерно 500 микрон, композиция дополнительно содержит разрыхлитель от примерно 1,0 % масс. до примерно 40,0 % масс., смазку в диапазоне от 0,5 % масс. до 2,5 % масс., указанный наполнитель подвергают сушке распылением, гранулируют, уплотняют или агломерируют, включающий: (a) просеивание золмитриптана или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры и наполнитель прямого прессования, затем (b) однородное смешивание просеянных материалов; и (c) прессование смеси в таблетки, наполнитель в высушенном распылением, гранулированном, уплотненном или агломерированном виде, включающий: (а) гранулирование/агломерирование наполнителя непрямого прессования, необязательно со связующим и/или разрыхлителем, и определение размера указанного наполнителя для получения частиц со средним диаметром от примерно 60 микрон до примерно 500 микрон; (б) смешивание гранул (а) с предварительно просеянным золмитриптаном и смазкой, а затем (в) прессование в таблетки.Known from the prior art is a ZOLMITRIPTAN TABLET [US2011038928 (A1), published: 02/17/2011] in the form of a rapidly dissolving pharmaceutical composition containing zolmitriptan or its pharmaceutically acceptable salts or esters and at least one filler for direct compression, wherein said filler is in a dried form. sprayed, granular, compressed or agglomerated form, wherein the direct-compression filler is selected from the group consisting of direct-compression mannitol, direct-compression sorbitol, direct-compression maltitol, direct-compression lactose, direct-compression sucrose, direct-compression xylose, direct-compression trehalose, direct-compression dextrose , directly compressed microcrystalline cellulose, the direct compression filler content is from about 20.0 to about 98.0 wt.%, the average filler diameter is from about 60 microns to about 500 microns, the composition further contains a disintegrant from about 1.0 wt.%. up to approximately 40.0% wt., lubricant in the range of 0.5% wt. to 2.5% by weight, said filler is spray-dried, granulated, compacted or agglomerated, comprising: (a) sifting zolmitriptan or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof and directly compressed filler, then (b) homogeneously mixing the sieved materials; and (c) compressing the mixture into tablets, the filler in spray-dried, granular, compacted or agglomerated form, comprising: (a) granulating/agglomerating the indirectly compressed filler, optionally with a binder and/or disintegrant, and sizing said filler to produce particles with an average diameter of from about 60 microns to about 500 microns; (b) mixing the granules (a) with pre-sieved zolmitriptan and lubricant, and then (c) compressing into tablets.
Недостатком аналога является отсутствие покрытия на таблетках, обеспечивающего регулирование скорости абсорбции биологически активных веществ и сохранение механических, физических и химических свойств препарата.The disadvantage of the analogue is the lack of a coating on the tablets, which ensures regulation of the rate of absorption of biologically active substances and preservation of the mechanical, physical and chemical properties of the drug.
Наиболее близким по технической сущности является ЗОЛМИТРИПТАН-СЗ (Zolmitriptan-SZ) [https://www.vidal.ru/drugs/zolmitriptan-sz, дата последнего изменения: 13.06.2021, владелец регистрационного удостоверения: СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА, НАО (Россия), Код ATX: N02CC03 (Zolmitriptan)], характеризующийся применением в качестве активного вещества золмитриптана (zolmitriptan) в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой желтого с коричневатым оттенком цвета, круглой, двояковыпуклой, на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета, при этом одна таблетка золмитриптана-СЗ содержит золмитриптана 2,5 мг и вспомогательные вещества в виде лактозы безводной (сахар молочный безводный) - 98,3 мг, целлюлозы микрокристаллической (тип 102) - 15 мг, карбоксиметилкрахмала натрия - 3 мг, магния стеарата - 1,2 мг, а оболочка содержит гипромеллозу - 2,15 мг, полисорбат-80 (твин-80) - 0,6 мг, тальк - 0,6 мг, титана диоксид (E171) - 0,45 мг, краситель железа оксид желтый (E172) - 0,2 мг.The closest in technical essence is ZOLMITRIPTAN-SZ (Zolmitriptan-SZ) [https://www.vidal.ru/drugs/zolmitriptan-sz, last modified date: 06/13/2021, registration certificate holder: NORTH STAR, NAO (Russia) , ATX code: N02CC03 (Zolmitriptan)], characterized by the use of zolmitriptan (zolmitriptan) as the active substance in the form of a film-coated tablet of yellow color with a brownish tint, round, biconvex, in cross section the core of the tablet is white or almost white, while one tablet of zolmitriptan-SZ contains zolmitriptan 2.5 mg and excipients in the form of anhydrous lactose (anhydrous milk sugar) - 98.3 mg, microcrystalline cellulose (type 102) - 15 mg, sodium carboxymethyl starch - 3 mg, magnesium stearate - 1, 2 mg, and the shell contains hypromellose - 2.15 mg, polysorbate-80 (Tween-80) - 0.6 mg, talc - 0.6 mg, titanium dioxide (E171) - 0.45 mg, iron dye yellow oxide ( E172) - 0.2 mg.
Основной технической проблемой прототипа является использование для изготовления оболочки фармацевтической композиции диоксида титана. Диоксид титана TiO2 (оксид титана (IV), двуокись титана, титановые белила, пищевой краситель E171) - амфотерный оксид четырёхвалентного титана. C 2020 года запрещена во Франции. В 2021 году Европейское агентство по безопасности продуктов питания постановило, что в связи с новыми данными о наночастицах диоксид титана «более не может рассматриваться в качестве безопасной пищевой добавки», его генотоксичность, которая может вести к канцерогенным эффектам, не может сбрасываться со счетов, а «безопасный уровень дневного потребления этой пищевой добавки невозможно установить» [https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9E%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4_%D1%82%D0%B8%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%B0(IV)#:~:text=7%20%D1%84%D0%B5%D0%B2%D1%80%D0%B0%D0%BB%D1%8F%202022%20%D0%B3%D0%BE%D0%B4%D0%B0%20%D0%B2,%D0%BE%D1%82%20%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BF%D0%B5%D0%BD%D0%B8%20%D1%87%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%BE%D1%82%D1%8B%20%D0%B8%20%D0%BC%D0%B0%D1%80%D0%BA%D0%B8. При этом запрет диоксида титана в лекарственных препаратах может вызвать «значительную нехватку лекарств» в Европе со «значительными последствиями для пациентов». Замене диоксида титана должно предшествовать множество исследований и тестирования различных альтернативных элементов для доказательства их эффективности и безопасности. 7 февраля 2022 года в ЕС вступил запрет на использовании диоксида титана (E171) в пищевой промышленности. Применение диоксида титана в фармацевтической промышленности пока сохранится в связи с отсутствием альтернативных веществ. Это является явным сигналом фармацевтической промышленности серьезно заняться вопросом поиска и тестирования альтернативных заменителей диоксиду титана как в новых, так и в уже зарегистрированных продуктах [https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9E%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4_%D1%82%D0%B8%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%B0(IV)].The main technical problem of the prototype is the use of a pharmaceutical composition of titanium dioxide for the manufacture of the shell. Titanium dioxide TiO 2 (titanium oxide (IV), titanium dioxide, titanium white, food coloring E171) is an amphoteric oxide of tetravalent titanium. Banned in France since 2020. In 2021, the European Food Safety Authority ruled that due to new data on nanoparticles, titanium dioxide “can no longer be considered as a safe food additive”, its genotoxicity, which can lead to carcinogenic effects, cannot be discounted, and “a safe daily intake level for this dietary supplement cannot be established” [https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9E%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4_%D1%82%D0 %B8%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%B0(IV)#:~:text=7%20%D1%84%D0%B5%D0%B2%D1%80%D0%B0 %D0%BB%D1%8F%202022%20%D0%B3%D0%BE%D0%B4%D0%B0%20%D0%B2,%D0%BE%D1%82%20%D1%81% D1%82%D0%B5%D0%BF%D0%B5%D0%BD%D0%B8%20%D1%87%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%BE%D1%82% D1%8B%20%D0%B8%20%D0%BC%D0%B0%D1%80%D0%BA%D0%B8. However, a ban on titanium dioxide in pharmaceuticals could cause “significant drug shortages” in Europe with “significant consequences for patients.” The replacement of titanium dioxide must be preceded by a lot of research and testing of various alternative elements to prove their effectiveness and safety. On February 7, 2022, the EU introduced a ban on the use of titanium dioxide (E171) in the food industry. The use of titanium dioxide in the pharmaceutical industry will continue for now due to the lack of alternative substances. This is a clear signal to the pharmaceutical industry to seriously engage in the search and testing of alternative substitutes for titanium dioxide in both new and already registered products [https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9E%D0%BA%D1% 81%D0%B8%D0%B4_%D1%82%D0%B8%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%B0(IV)].
Задача изобретения состоит в устранении недостатков прототипа.The objective of the invention is to eliminate the shortcomings of the prototype.
Технический результат изобретения заключается в обеспечении возможности создания фармацевтической композиции, содержащей золмитриптан без применения диоксида титана для снижения негативного воздействия на организм человека, применяющего указанную фармацевтическую композицию и на людей, занятых производством указанной фармацевтической композиции и технологии производства такой композиции.The technical result of the invention is to provide the possibility of creating a pharmaceutical composition containing zolmitriptan without the use of titanium dioxide to reduce the negative impact on the human body using the specified pharmaceutical composition and on people involved in the production of the specified pharmaceutical composition and the production technology of such a composition.
Указанный технический результат достигается за счет того, что фармацевтическая композиция, содержащая золмитриптан в качестве основного активного вещества в количестве 2,5 мг и вспомогательные вещества в виде лактозы безводной, целлюлозы микрокристаллической, карбоксиметилкрахмала натрия, магния стеарата и выполненная в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что пленочная оболочка выполнена нанесением пленкообразующей композиции, содержащей следующие вещества из расчета на одну таблетку без покрытия массой 120 мг:This technical result is achieved due to the fact that a pharmaceutical composition containing zolmitriptan as the main active substance in an amount of 2.5 mg and excipients in the form of anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate and made in the form of a film-coated tablet , characterized in that the film coating is made by applying a film-forming composition containing the following substances per one uncoated tablet weighing 120 mg:
гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 2,25,hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose) - 2.25,
магния карбонат лайт - 0,48,magnesium carbonate light - 0.48,
кальция карбонат - 1,02,calcium carbonate - 1.02,
макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 0,09,macrogol 6000 (polyethylene glycol 6000) - 0.09,
тальк - 0,15,talc - 0.15,
оксид железа желтый Е 172 - 0,01.iron oxide yellow E 172 - 0.01.
Технология производства фармацевтической композиции, содержащей золмитриптан, выполненной в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, включающая подготовительную, основную и заключительную стадии, основная стадия включает в себя отвешивание предварительно просеянных основного и вспомогательных веществ, после отвешивания получают массы для таблетирования для чего осуществляют смешение и опудривание гранулята в смесителе-грануляторе, где золмотриптан, лактозу безводную, целлюлозу микрокристаллическую и карбоксиметилкрахмал натрия смешивают между собой и по окончании перемешивания добавляют магния стеарат, взятого в качестве опудривающего вещества, полученную смесь сначала передают на операцию компактирования, затем на операцию таблетирования и покрытия полученных таблеток-ядер пленочной оболочкой, при этом для получения пленочной оболочки выполняют операцию приготовления пленкообразующей суспензии, для чего растворяют в одной емкости с очищенной на подготовительном этапе водой гипромеллозу, в указанную емкость после полного растворения гипермеллозы с возможностью получения однородной дисперсии красителя и, как следствие, однородного цвета и гладкой поверхности таблетки добавляют и перемешивают до полного распределения оксид железа желтый е 172, выбранный в качестве красителя, магния карбонат лайт и кальция карбонат, а в другой емкости с очищенной на подготовительном этапе водой смешивают макрогол 6000 и тальк, полученные суспензии, содержащие гипромеллозу, оксид железа желтый е 172, магния карбонат лайт, кальция карбонат и макрогол 6000 с тальком загружают в реактор для приготовления раствора, полученный раствор фильтруют и наносят в виде пленочного покрытия на предварительно прогретые таблетки-ядра перемешиванием таблеток-ядер в пленкообразующем растворе, после чего извлекают из раствора и подсушивают полученные таблетки.Technology for the production of a pharmaceutical composition containing zolmitriptan, made in the form of a film-coated tablet, including preparatory, main and final stages, the main stage includes weighing of pre-sifted main and auxiliary substances, after weighing, masses for tabletting are obtained, for which mixing and dusting are carried out granulates in a mixer-granulator, where zolmotriptan, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl starch are mixed together and, at the end of mixing, magnesium stearate, taken as a dusting agent, is added, the resulting mixture is first transferred to the compacting operation, then to the operation of tableting and coating the resulting tablets - kernels with a film shell, while in order to obtain a film shell, the operation of preparing a film-forming suspension is performed, for which hypromellose is dissolved in one container with water purified at the preparatory stage, into the specified container after complete dissolution of hypermellose with the possibility of obtaining a homogeneous dispersion of the dye and, as a result, homogeneous color and smooth surface, the tablets are added and mixed until complete distribution of iron oxide yellow E 172, selected as a dye, magnesium carbonate light and calcium carbonate, and in another container with purified water at the preparatory stage, macrogol 6000 and talc are mixed, the resulting suspensions containing hypromellose , iron oxide yellow E 172, magnesium carbonate light, calcium carbonate and macrogol 6000 with talc are loaded into a reactor to prepare a solution, the resulting solution is filtered and applied as a film coating on preheated core tablets by stirring the core tablets in a film-forming solution, after which remove from the solution and dry the resulting tablets.
В частности, на подготовительной к производству стадии производят фильтрацию и обеззараживание воздуха, приготовление дезинфицирующих растворов для санитарной обработки, подготовку помещений и оборудования, персонала и технологической одежды, входной контроль сырья, при этом сточные воды образовавшиеся при проведении подготовительной стадии сливают в канализацию совместно с общезаводскими стоками, а потери сырья в виде пыли при проведении контроля сырья выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции.In particular, at the preparatory stage for production, air filtration and disinfection, preparation of disinfectant solutions for sanitary treatment, preparation of premises and equipment, personnel and technological clothing, incoming control of raw materials are carried out, while the wastewater generated during the preparatory stage is drained into the sewer together with general plant waste. wastewater, and losses of raw materials in the form of dust during control of raw materials are removed into the atmosphere using exhaust ventilation.
В частности, основное и вспомогательные вещества просеивают на вибросите через сито № 1.In particular, the main and auxiliary substances are sifted on a vibrating sieve through sieve No. 1.
В частности, потери сырья в виде порошка передают на полигон отходов производства.In particular, losses of raw materials in the form of powder are transferred to a production waste landfill.
В частности, для обеспечения точности дозирования золмитриптана в таблетках предварительно проводят тритурацию золмитриптана и смешивают его в несколько приемов с лактозой безводной.In particular, to ensure the accuracy of dosing of zolmitriptan in tablets, zolmitriptan is first triturated and mixed in several doses with anhydrous lactose.
В частности, операцию компактирования осуществляют на валковом прессе через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм, а затем через сетку с диаметром отверстий 1,0 мм.In particular, the compaction operation is carried out on a roller press through a mesh with a hole diameter of 2.0 mm, and then through a mesh with a hole diameter of 1.0 mm.
В частности, операцию таблетирования производят на ротационном таблетном прессе.In particular, the tableting operation is carried out on a rotary tablet press.
Осуществление изобретения.Implementation of the invention.
Золмитриптан (Zolmitriptan, Zolmitriptanum) (формула - C16H21N3O2) относится к серотонинергическим, противомигренозным средствам. Химическое название - (4S)-4-[[3-[2-(Диметиламино)этил]-1H-индол-5-ил]метил]-2-оксазолидинон.Zolmitriptan (Zolmitriptanum) (formula - C 16 H 21 N 3 O 2 ) refers to serotonergic, anti-migraine drugs. The chemical name is (4S)-4-[[3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]-2-oxazolidinone.
Фармакологическое действие - противомигренозное. Селективно возбуждает 5-HT1B/1D серотониновые рецепторы, обладает умеренным сродством к 5-HT1А рецепторам. Вызывает вазоконстрикцию, угнетает высвобождение нейропептидов (вазоактивного интестинального пептида, субстанции P и др.). Хорошо всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 1 ч. Биодоступность составляет чуть более 40% (эффект «первого прохождения» через печень). Связывание с белками плазмы около 25%. Т1/2 - 2,5-3 ч. В печени подвергается интенсивной биотрансформации с образованием N-десметил-производного (в 2-6 раз более активного, чем исходное вещество) и ряда неактивных метаболитов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, около 30% - с фекалиями в неизмененном виде. Приостанавливает развитие приступа мигрени без прямого анальгезирующего действия. Помимо купирования приступа боли, ослабляет тошноту, рвоту (особенно при левосторонних атаках), фото- и фонофобию. Действие начинается через 15-20 мин и достигает максимума в течение 1 ч. Больший эффект наблюдается при приеме на высоте приступа. Высокоэффективен в комплексном лечении мигренозного статуса (серии из нескольких тяжелых, следующих один за другим приступов мигрени продолжительностью 2-5 сут). Устраняет менструальную мигрень. Высокие дозы оказывают седативное действие и вызывают сонливость.Pharmacological action - anti-migraine. Selectively excites 5-HT1B/1D serotonin receptors and has moderate affinity for 5-HT1A receptors. Causes vasoconstriction, inhibits the release of neuropeptides (vasoactive intestinal peptide, substance P, etc.). Well absorbed from the gastrointestinal tract, Cmax is achieved within 1 hour. Bioavailability is slightly more than 40% (the “first pass” effect through the liver). Plasma protein binding is about 25%. T1/2 - 2.5-3 hours. In the liver it undergoes intense biotransformation with the formation of an N-desmethyl derivative (2-6 times more active than the original substance) and a number of inactive metabolites. It is excreted primarily by the kidneys in the form of metabolites, about 30% in unchanged form with feces. Suspends the development of a migraine attack without direct analgesic effect. In addition to relieving an attack of pain, it reduces nausea, vomiting (especially with left-sided attacks), photo- and phonophobia. The action begins after 15-20 minutes and reaches a maximum within 1 hour. A greater effect is observed when taken at the height of the attack. Highly effective in the complex treatment of status migraine (a series of several severe, one after another migraine attacks lasting 2-5 days). Eliminates menstrual migraine. High doses have a sedative effect and cause drowsiness.
Заявленная фармацевтическая композиция, содержащая золмитриптан, представляет собой таблетку, покрытую пленочной оболочной желтого с коричневатым оттенком цвета, круглую, двояковыпуклую. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.The claimed pharmaceutical composition containing zolmitriptan is a film-coated tablet, yellow with a brownish tint, round, biconvex. On a cross section, the core of the tablet is white or almost white.
Средняя масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой 124 мг ± 7,5 %.The average weight of a film-coated tablet is 124 mg ± 7.5%.
Состав на одну таблетку, мг:Composition per tablet, mg:
действующее вещество:active substance:
золмитриптан - 2,5.zolmitriptan - 2.5.
Вспомогательные вещества:Excipients:
лактоза безводная (сахар молочный безводный) - 98,3,anhydrous lactose (anhydrous milk sugar) - 98.3,
целлюлоза монокристаллическая - 15,0,monocrystalline cellulose - 15.0,
карбоксиметилкрахмал натрия - 3,0,sodium carboxymethyl starch - 3.0,
магния стеарат - 1,2.magnesium stearate - 1.2.
Масса таблетки без оболочки - 120 мг.The weight of the tablet without coating is 120 mg.
Состав оболочки, мг:Shell composition, mg:
гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 2,25,hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose) - 2.25,
магния карбонат лайт - 0,48,magnesium carbonate light - 0.48,
кальция карбонат - 1,02,calcium carbonate - 1.02,
макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 0,09,macrogol 6000 (polyethylene glycol 6000) - 0.09,
тальк - 0,15,talc - 0.15,
оксид железа желтый Е 172 - 0,01.iron oxide yellow E 172 - 0.01.
Растворимость в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты - через 30 минут в раствор должно перейти не менее 80 % золмитриптана.Solubility in a 0.1 M solution of hydrochloric acid - after 30 minutes at least 80% of zolmitriptan should pass into the solution.
Макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - пленкообразователь, улучшает внешний вид таблеток, корригирует их вкус и запах, защищает от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Растворяется в желудочным соке.Macrogol 6000 (polyethylene glycol 6000) is a film former that improves the appearance of tablets, corrects their taste and smell, protects against mechanical damage, but does not protect against exposure to air moisture. Dissolves in gastric juice.
На фигуре приведена технологическая схема производства фармацевтической композиции, содержащей золмитриптан.The figure shows a flow diagram for the production of a pharmaceutical composition containing zolmitriptan.
Технология производства фармацевтической композиции, содержащей золмитриптан, включающая в себя подготовительную, основную и заключительную стадии:Technology for the production of a pharmaceutical composition containing zolmitriptan, including preparatory, main and final stages:
В производстве фармацевтической композиции используют воду питьевую СанПиН 2.1.3684-21 и воду очищенную в соответствии с требованиями ФС.2.2.0020.18 «Вода очищенная».In the production of the pharmaceutical composition, drinking water SanPiN 2.1.3684-21 and purified water are used in accordance with the requirements of FS.2.2.0020.18 “Purified Water”.
На подготовительной к производству стадии производят подготовку воздуха (фильтрация и обеззараживание), дезинфицирующих растворов для санитарной обработки, подготовку помещений и оборудования, персонала и технологической одежды. В производственных помещениях используют специальную технологическую одежду: головной убор, полностью закрывающий волосы, куртка и брюки или халат из безворсовой ткани, тапочки на кожаной подошве (бахилы, надеваемые сверху на тапочки), респиратор или маску медицинскую, перчатки резиновые. Технологическая одежда должна быть изготовлена из материала, отвечающего гигиеническим требованиям и обладающего минимальным ворсоотделением.At the preparatory stage for production, air is prepared (filtration and disinfection), disinfectant solutions for sanitary treatment, premises and equipment, personnel and technological clothing are prepared. In production facilities, special technological clothing is used: a headdress that completely covers the hair, a jacket and trousers or a robe made of lint-free fabric, slippers with leather soles (shoe covers put on top of the slippers), a respirator or medical mask, and rubber gloves. Technological clothing must be made of material that meets hygienic requirements and has minimal lint.
При подготовке к производству на подготовительной стадии все сырье подвергают аналитическому (входному) контролю, для чего от каждой серии сырья отбирают пробы. На основании результатов входного контроля проб сырья делают заключение о пригодности (непригодности) сырья для производства. При положительном результате сырье передают на производство.In preparation for production at the preparatory stage, all raw materials are subjected to analytical (input) control, for which samples are taken from each batch of raw materials. Based on the results of incoming inspection of raw material samples, a conclusion is made about the suitability (unsuitability) of the raw material for production. If the result is positive, the raw materials are transferred to production.
Сточные воды образовавшиеся при подготовке оборудования (промывке), помещения (влажная уборка) сливают в канализацию совместно с общезаводскими стоками. Потери сырья в виде пыли при проведении контроля сырья выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции.Wastewater generated during the preparation of equipment (washing) and premises (wet cleaning) is drained into the sewer together with general plant wastewater. Losses of raw materials in the form of dust during raw material control are removed to the atmosphere using exhaust ventilation.
Первым шагом на основной стадии производства осуществляют просев и взвешивание сырья. Просеивают на вибросите через сито № 1 основные и вспомогательные вещества: золмитриптан, лактозу, безводную (сахар молочный безводный), целлюлозу микрокристаллическую (тип 102), карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат.The first step at the main stage of production is sifting and weighing of raw materials. The main and auxiliary substances are sifted on a vibrating sieve through sieve No. 1: zolmitriptan, lactose, anhydrous (anhydrous milk sugar), microcrystalline cellulose (type 102), sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate.
Для приготовления массы для таблетирования в емкости отвешивают просеянные золмитриптан, лактозу безводную (сахар молочный безводный), целлюлозу микрокристаллическую (тип 102), карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат.To prepare the mass for tableting, sifted zolmitriptan, anhydrous lactose (anhydrous milk sugar), microcrystalline cellulose (type 102), sodium carboxymethyl starch, and magnesium stearate are weighed into containers.
Для опудривания массы для таблетирования в емкости отвешивают магния стеарат просеянный.To powder the mass for tableting, sifted magnesium stearate is weighed into a container.
Для приготовления пленкообразующей суспензии в емкости отвешивают гипромеллозу (гидроксипропилметилцеллюлоза), магния карбонат лайт, кальция карбонат, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), тальк, оксид железа желтый.To prepare a film-forming suspension, hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose), magnesium carbonate lite, calcium carbonate, macrogol 6000 (polyethylene glycol 6000), talc, and yellow iron oxide are weighed into containers.
Емкости с отвешенными веществами передают на следующий этап основной стадии производства - получение массы для таблетирования.Containers with weighed substances are transferred to the next stage of the main production stage - obtaining mass for tableting.
Потери сырья в виде пыли при подготовке сырья выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции, в виде порошка - на полигон отходов производства.Losses of raw materials in the form of dust during the preparation of raw materials are removed into the atmosphere using exhaust ventilation, and in the form of powder - to a production waste landfill.
На этапе получения массы для таблетирования осуществляют смешение и опудривание гранулята. Для обеспечения точности дозирования золмитриптана в таблетках предварительно проводят тритурацию. Для этого в емкость загружают подготовленный ранее золмитриптан просеянный и тщательно смешивают в несколько приемов с лактозой безводной (сахаром молочным безводным) просеянной. После этого в емкость смесителя-гранулятора загружают отвешенные компоненты: полученную тритурационную смесь и просеянные целлюлозу микрокристаллическую (тип 102) и карбоксиметилкрахмал натрия просеянный. Указанные компоненты смешивают в течение 15 мин. По окончании перемешивания в емкость смесителя-гранулятора загружают предварительно отвешенное количество опудривающего вещества - магния стеарата просеянного. Процесс опудривания ведут в течение 1 мин. После чего полученную смесь передают на операцию компактирования. С помощью операции компактирования обеспечивают снижение пыления, улучшение подачи и дозирования продукта, повышение однородности распределения активного компонента в смеси, увеличение плотности порошков с изначально низкой плотностью, увеличение размера частиц и как следствие, сыпучести смеси.At the stage of obtaining the mass for tableting, the granulate is mixed and dusted. To ensure accurate dosing of zolmitriptan tablets, trituration is carried out first. To do this, sifted previously prepared zolmitriptan is loaded into a container and thoroughly mixed in several stages with sifted anhydrous lactose (anhydrous milk sugar). After this, the weighed components are loaded into the container of the mixer-granulator: the resulting trituration mixture and sifted microcrystalline cellulose (type 102) and sifted sodium carboxymethyl starch. These components are mixed for 15 minutes. At the end of mixing, a pre-weighed amount of dusting agent - sifted magnesium stearate - is loaded into the container of the mixer-granulator. The dusting process is carried out for 1 minute. After which the resulting mixture is transferred to the compaction operation. Using the compaction operation, they reduce dust, improve the supply and dosage of the product, increase the uniformity of the distribution of the active component in the mixture, increase the density of powders with an initially low density, increase the particle size and, as a result, the flowability of the mixture.
Операцию компактирования осуществляют на валковом прессе через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм, затем через сетку с диаметром отверстий 1,0 мм. Сухую смесь постепенно вручную при помощи совка загружают в бункерный смеситель валкового пресса и осуществляют компактирование. Загрузку массы производят осторожно, стараясь не пылить. После отбора средней пробы полученной массы для определения подлинности и содержания золмитриптана и при получении положительного результата массу передают на таблетирование.The compaction operation is carried out on a roller press through a mesh with a hole diameter of 2.0 mm, then through a mesh with a hole diameter of 1.0 mm. The dry mixture is gradually manually loaded into the hopper mixer of the roller press using a scoop and compacted. The mass is loaded carefully, trying not to create dust. After taking an average sample of the resulting mass to determine the identity and content of zolmitriptan, and if a positive result is obtained, the mass is transferred for tableting.
Потери сырья в виде пыли, образовавшейся в процессе получения массы для таблетирования, выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции, в виде порошка - на полигон отходов производства.Losses of raw materials in the form of dust generated during the production of mass for tableting are removed into the atmosphere using exhaust ventilation, and in the form of powder - to a production waste landfill.
Процесс таблетирования производят на ротационном таблетном прессе. Геометрические размеры таблеток-ядер устанавливают: диаметр таблетки-ядра - (7,0 ± 0,2) мм, высота таблетки-ядра - (3,2 ± 0,4) мм и в процессе работы систематически следят за качеством таблеток-ядер. Для анализа соответствия требованиям от серии готовых таблеток-ядер отбирают пробу для анализа и после получения положительного результата анализа таблетки-ядра передают далее, на этап получения таблеток, покрытых оболочкой.The tableting process is carried out on a rotary tablet press. The geometric dimensions of the core tablets are set: the diameter of the core tablet is (7.0 ± 0.2) mm, the height of the core tablet is (3.2 ± 0.4) mm, and the quality of the core tablets is systematically monitored during the work process. To analyze compliance with the requirements, a sample is taken from a series of finished core tablets for analysis and, after receiving a positive analysis result, the core tablets are transferred further to the stage of producing coated tablets.
Потери в виде пыли, образовавшейся в процессе таблетирования выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции, в виде порошка и некондиции таблеток - на полигон отходов производства.Losses in the form of dust generated during the tableting process are discharged into the atmosphere using exhaust ventilation, in the form of powder and substandard tablets - to a production waste landfill.
Процесс получения таблеток, покрытых оболочкой, производят в установке покрытия таблеток оболочкой, при этом для получения оболочки выполняют операцию приготовления пленкообразующей суспензии для чего в емкость наливают очищенной подогретой воды, загружают гипромеллозу и оставляют на 7 часов до полного растворения гипромеллозы. В отдельную емкость загружают воду очищенную и оксид железа желтый е 172, выбранный в качестве красителя, магния карбонат лайт и кальция карбонат и перемешивают до полного распределения.The process of obtaining coated tablets is carried out in an installation for coating tablets with a coating, while to obtain the coating, the operation of preparing a film-forming suspension is performed, for which purified heated water is poured into the container, hypromellose is loaded and left for 7 hours until the hypromellose is completely dissolved. Purified water and iron oxide yellow E 172, selected as a dye, magnesium carbonate light and calcium carbonate are loaded into a separate container and mixed until completely distributed.
Совместное диспергирование оксида железа жёлтого Е172 с магния карбонатом и кальция карбонатом позволяет получить более однородную дисперсию красителей и, как следствие, однородный цвет и гладкую поверхность таблетки.The joint dispersion of yellow iron oxide E172 with magnesium carbonate and calcium carbonate makes it possible to obtain a more uniform dispersion of dyes and, as a result, a uniform color and smooth surface of the tablet.
В отдельную емкость загружают воду очищенную подогретую, макрогол 6000, тальк и перемешивают.Load heated purified water, macrogol 6000, and talc into a separate container and mix.
Полученные суспензии, содержащие гипромеллозу, оксид железа желтый е 172, магния карбонат лайт, кальция карбонат и макрогол 6000 с тальком загружают в реактор для приготовления раствора. Процесс смешения в реакторе ведут в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют через капроновое сито в емкость и передают на следующую операцию для нанесения пленочного покрытия и отбраковки таблеток.The resulting suspensions containing hypromellose, iron oxide yellow E 172, magnesium carbonate light, calcium carbonate and macrogol 6000 with talc are loaded into a reactor to prepare a solution. The mixing process in the reactor is carried out for 45 minutes. The resulting suspension is filtered through a nylon sieve into a container and transferred to the next operation for applying a film coating and rejecting tablets.
Для нанесения пленочного покрытия в аппарат для нанесения пленкообразующего покрытия загружают обеспыленные таблетки-ядра и прогревают таблетки-ядра в течение 10-15 мин, периодически их перемешивая.To apply a film coating, dust-free core tablets are loaded into the film-forming coating apparatus and the core tablets are heated for 10-15 minutes, stirring them periodically.
Процесс нанесения пленкообразующего покрытия ведут до получения таблеток необходимого качества, после чего в течение 5 мин подсушивают таблетки. От серии таблеток, покрытых оболочкой, отбирают среднюю пробу для проверки соответствия их требованиям. После получения положительного результата анализа полученную фармацевтическую композицию, содержащую золмитриптан передают на заключительную стадию для фасовки и упаковки таблеток фармацевтической композиции.The process of applying a film-forming coating is carried out until tablets of the required quality are obtained, after which the tablets are dried for 5 minutes. An average sample is taken from a series of film-coated tablets to check whether they meet the requirements. After receiving a positive test result, the resulting pharmaceutical composition containing zolmitriptan is transferred to the final stage for packaging and packaging tablets of the pharmaceutical composition.
Потери в виде пыли, образовавшейся на этапе получения таблеток и при фасовке и упаковке выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции, в виде сметок порошка и некондиции таблеток - на полигон отходов производства.Losses in the form of dust generated at the stage of obtaining tablets and during packaging and packing are discharged into the atmosphere using exhaust ventilation, in the form of powder sweeps and substandard tablets - to a production waste landfill.
В отличии от прототипа для приготовления пленкообразующей композиции в заявленном изобретение вместо диоксида титана используют карбонаты магния и кальция и макрогол 6000. Изменение в составе пленкообразующей композиции позволяет избежать токсичного воздействия диоксида титана при производстве таблеток, пыль которого обладает канцерогенным действием.Unlike the prototype, for the preparation of the film-forming composition in the claimed invention, instead of titanium dioxide, magnesium and calcium carbonates and macrogol 6000 are used. The change in the composition of the film-forming composition allows one to avoid the toxic effects of titanium dioxide in the production of tablets, the dust of which is carcinogenic.
Карбонат кальция - антацидный, противоязвенный, восполняющий дефицит кальция препарат. Карбонат кальция ослабляет или полностью нейтрализует повреждающее действие соляной кислоты на слизистые оболочки пищевода и желудка. После приема препарата уменьшается кислотность желудочного сока, нормализуется электролитный баланс. Идеально подходит для таблеток, требующих высокого уровня карбоната кальция и высокой твердости. Имеет высокую площадь поверхности. Легко прессуется методом прямого прессования и исключает необходимость в процессах влажной грануляции, что позволяет снизить общий вес таблетки и позволяет производить тонкие таблетки.Calcium carbonate is an antacid, anti-ulcer drug that replenishes calcium deficiency. Calcium carbonate weakens or completely neutralizes the damaging effect of hydrochloric acid on the mucous membranes of the esophagus and stomach. After taking the drug, the acidity of gastric juice decreases and the electrolyte balance normalizes. Ideal for tablets requiring high levels of calcium carbonate and high hardness. Has a high surface area. Easily compressed by direct compression and eliminates the need for wet granulation processes, reducing overall tablet weight and allowing the production of thin tablets.
Магния карбонат основной - наполнитель и вещество, обеспечивающее регулирование влагопоглощения покрытием.The main magnesium carbonate is a filler and a substance that regulates moisture absorption by the coating.
Тальк способствует равномерному распределению структурных элементов в оболочке благодаря своим смазывающим и скользящим свойствам.Talc promotes uniform distribution of structural elements in the shell due to its lubricating and sliding properties.
Магния карбонат и кальция карбонат обладают значительно меньшей разбеливающей способностью, чем двуокись титана и для достижения нужного оттенка таблетки требуется ввести в состав больше магния и кальция карбоната, по сравнению с двуокисью титана. Для сохранения общего количественного состава оболочки необходимо уменьшить количество других компонентов, что осуществляют за счёт пластификатора, выбранного из макрогол 6000, которого требуется меньше по сравнению с полисорбат-80 (твин-80) для достижения той же эластичности оболочки. Совместное диспергирование оксида железа жёлтого Е172 с магния карбонатом и кальция карбонатом позволяет получить более однородную дисперсию красителей и, как следствие, однородный цвет и гладкую поверхность таблетки.Magnesium carbonate and calcium carbonate have a significantly lower whitening ability than titanium dioxide and to achieve the desired shade of the tablet it is necessary to add more magnesium and calcium carbonate to the composition compared to titanium dioxide. To maintain the overall quantitative composition of the shell, it is necessary to reduce the amount of other components, which is done by using a plasticizer selected from Macrogol 6000, which is required less compared to polysorbate-80 (Tween-80) to achieve the same elasticity of the shell. The joint dispersion of yellow iron oxide E172 with magnesium carbonate and calcium carbonate makes it possible to obtain a more uniform dispersion of dyes and, as a result, a uniform color and smooth surface of the tablet.
Авторами изобретения проведено открытое, рандомизированное, перекрестное, в двух периодах исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности фармацевтических композиций в виде таблеток, содержащих золмитриптан, одни из которых были покрыты пленочной оболочкой с содержанием диоксида титана, а в других - в соответствии с заявленным изобретением, диоксид титана был заменен на карбонаты магния и кальция и макрогол 6000. В исследовании приняли участие здоровые добровольцы.The authors of the invention conducted an open, randomized, crossover, two-period study of the comparative pharmacokinetics and bioequivalence of pharmaceutical compositions in the form of tablets containing zolmitriptan, some of which were coated with a film coating containing titanium dioxide, and in others, in accordance with the claimed invention, titanium dioxide was replaced by magnesium and calcium carbonates and macrogol 6000. Healthy volunteers took part in the study.
26 рандомизированных добровольцев, принявших исследуемый препарат и препарат сравнения, составляли популяцию безопасности данного исследования. Во время исследования добровольцы находились под наблюдением врачей. Оценка безопасности добровольцев и регистрация нежелательных явлений проводились на протяжении всего исследования. Наличие нежелательных явлений оценивалось по жалобам добровольцев, а также по данным физикального осмотра, измерения основных жизненных показателей 26 randomized volunteers who took the study drug and the comparator drug constituted the safety population of this study. During the study, volunteers were under medical supervision. Volunteer safety assessments and adverse event recordings were conducted throughout the study. The presence of adverse events was assessed by complaints from volunteers, as well as by physical examination and measurements of vital signs
(артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных движений и температуры тела).(blood pressure, heart rate, respiratory rate and body temperature).
Для всех добровольцев, включенных в исследование, основные жизненные показатели, результаты физикального осмотра, ЭКГ в 12 отведениях, а также значения лабораторных параметров крови и мочи были в пределах нормы на этапе скрининга. В ходе исследования для всех добровольцев популяции безопасности результаты физикального осмотра и ЭКГ в 12 отведениях также оставались в пределах нормы. У нескольких добровольцев в ходе исследования наблюдались отклонения значений основных жизненных показателей и ряда параметров крови и мочи от нормы, которые были зарегистрированы как нежелательные явления.For all volunteers included in the study, vital signs, physical examination findings, 12-lead ECG, and blood and urine laboratory parameters were within normal limits at screening. During the study, physical examination and 12-lead ECG results also remained within normal limits for all safety population volunteers. Several volunteers during the study experienced abnormal values of vital signs and a number of blood and urine parameters, which were recorded as adverse events.
Всего в данном исследовании зарегистрировано 16 нежелательных явлений у 10 добровольцев популяции безопасности (38.5%): 8 нежелательных явлений (случаи анемии, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, головной боли, отклонения от нормы в общем анализе крови) у 6 добровольцев популяции безопасности (23.1%) после приема исследуемого препарата и 8 нежелательных явлений (случаи анемии, артериальной гипертензии, головной боли, лейкопении, повышения уровня активности ферментов печени, отклонения от нормы в общем анализе крови) у 6 добровольцев популяции безопасности (23.1%) после приема препарата сравнения. Все 16 зарегистрированных в данном исследовании нежелательных явлений были несерьезными и легкой степени тяжести. Все они разрешились без осложнений и применения каких-либо действий до завершения исследования, последующего наблюдения не требовали. Из 16 нежелательных явлений 4 (случаи головной боли) были расценены Главным исследователем как «вероятно» связанные с приемом исследуемого препарата или препарата сравнения, 2 (случаи артериальной гипертензии) - как «возможно» связанные с приемом исследуемого препарата или препарата сравнения. Остальные 10 нежелательных явлений были не связаны ни с приемом исследуемого препарата, ни препарата сравнения. Доли добровольцев, у которых зарегистрированы нежелательные явления, вероятно или возможно связанные с приемом исследуемого препарата или препарата сравнения, статистически значимо не отличались (р-значения критерия Мак-Немара для данных нежелательных явлений превышали 0.05).In total, in this study, 16 adverse events were recorded in 10 volunteers of the safety population (38.5%): 8 adverse events (cases of anemia, arterial hypertension, arterial hypotension, headache, abnormalities in the general blood test) in 6 volunteers of the safety population (23.1% ) after taking the study drug and 8 adverse events (cases of anemia, hypertension, headache, leukopenia, increased liver enzymes, abnormal blood count) in 6 volunteers in the safety population (23.1%) after taking the comparator drug. All 16 adverse events recorded in this study were non-serious and mild in severity. All of them resolved without complications and the use of any actions until the end of the study, and did not require follow-up. Of the 16 adverse events, 4 (cases of headache) were assessed by the Principal Investigator as “probably” related to the study drug or comparator drug, 2 (cases of hypertension) were considered “possibly” related to the study drug or comparator drug. The remaining 10 adverse events were not related to either the study drug or the comparator drug. The proportions of volunteers who experienced adverse events likely or possibly related to the study drug or the comparator drug were not statistically significantly different (McNemar p-values for these adverse events exceeded 0.05).
На основании полученных данных можно сделать вывод, что исследуемая фармацевтическая композиция в форме таблеток, содержащая золмитриптан с пленочным покрытием, включающим карбонаты магния и кальция и макрогол 6000 не уступает фармацевтической композиции в аналогичной форме и содержащей золмитриптан с пленочным покрытием, включающим диоксид титана по таким показателям безопасности, как влияние на основные жизненные показатели, данные физикального обследования, ЭКГ в 12 отведениях и лабораторные параметры крови и мочи, определяемые в данном исследовании, но благодаря замене диоксида титана, запрещенного в ряде стран по соображениям безопасности на композицию из карбонатов магния и кальция и макрогола 6000, делает ее менее опасной и позволяет продолжить производство препарата с учетом и исключить нехватку лекарств на основе золмитриптана.Based on the data obtained, it can be concluded that the studied pharmaceutical composition in the form of tablets containing zolmitriptan with a film coating including magnesium and calcium carbonates and macrogol 6000 is not inferior to a pharmaceutical composition in a similar form and containing zolmitriptan with a film coating including titanium dioxide in such indicators safety, as the effect on vital signs, physical examination findings, 12-lead ECG and laboratory parameters of blood and urine determined in this study, but by replacing titanium dioxide, which is banned in several countries for safety reasons, with a composition of magnesium and calcium carbonates and macrogol 6000, makes it less dangerous and allows the production of the drug to continue, taking into account and eliminating the shortage of drugs based on zolmitriptan.
Claims (9)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2813095C1 true RU2813095C1 (en) | 2024-02-06 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120201888A1 (en) * | 2008-01-09 | 2012-08-09 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical Compositions |
| RU2670272C2 (en) * | 2012-04-18 | 2018-10-22 | Контера Фарма Апс | Oral pharmaceutical composition suitable for improving effectiveness of treatment of motor disorders |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120201888A1 (en) * | 2008-01-09 | 2012-08-09 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical Compositions |
| US20170348303A1 (en) * | 2008-01-09 | 2017-12-07 | Locl Pharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| RU2670272C2 (en) * | 2012-04-18 | 2018-10-22 | Контера Фарма Апс | Oral pharmaceutical composition suitable for improving effectiveness of treatment of motor disorders |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Мигрепам - инструкция по применению, 10 марта 2017 г., найдено онлайн, найдено в Интернете: https://medi.ru/instrukciya/migrepam_12974/. Зомиг - инструкция по применению, П N013483/01-140211, 7 сентября 2016 г., найдено онлайн, найдено в Интернете: https://medi.ru/instrukciya/zomig_4217/. Juliana Radtke et al. Alternatives to titanium dioxide in tablet coating, Pharm Dev Technol. 2021 Nov; 26(9): 989-999, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34387137/. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ285080A (en) | Polymer-coated tablet containing amoxycillin and a clavulanate | |
| EA003217B1 (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-desintegrants | |
| US20110178094A1 (en) | Oral Formulation | |
| EA001958B1 (en) | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation | |
| KR102233757B1 (en) | Formulations of organic compounds | |
| AU2014295100A1 (en) | Antitubercular composition comprising rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide and its process of preparation. | |
| RU2444359C1 (en) | Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it | |
| RU2813095C1 (en) | Pharmaceutical composition containing zolmitriptan and its production technology | |
| AU2014296378B2 (en) | Pharmaceutical compositions of ranolazine and dronedarone | |
| AU741201B2 (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions | |
| RU2007118240A (en) | MEDICINAL PRODUCT OF SEDATIVE AND SPASMOLITIC ACTION AND METHOD OF ITS PRODUCTION (OPTIONS) | |
| US20070160670A1 (en) | Compression-coated tablets and manufacture thereof | |
| RU2441651C1 (en) | Method for production of clozapine pharmaceutical composition in form of tablets and pharmaceutical composition | |
| CZ297214B6 (en) | Pharmaceutical composition containing olanzapine as active component and process for its preparation | |
| RU2428177C1 (en) | Pharmaceutical medication | |
| US20050042279A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
| CN115463101B (en) | Stable sodium entecavir tablet and preparation method thereof | |
| TW201431553A (en) | Pharmaceutical formulation of N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide | |
| KR20120134545A (en) | Method for preparing immediate release pharmaceutical composition having improved stability and content uniformity | |
| MXPA03002013A (en) | Tablets containing epinastine manufactured by direct compression. | |
| CN113143882A (en) | Preparation method of rosuvastatin calcium capsule and rosuvastatin calcium capsule | |
| EA029916B1 (en) | Duloxetine enteric coated tablet | |
| RU2313340C1 (en) | Medicinal agent possessing anti-migraine effect and method for its preparing | |
| RU2268047C2 (en) | Medicinal formulation possessing anti-vomiting effect and method for its preparing | |
| RU2183121C1 (en) | Pharmaceutical composition showing soporific, sedative and tranquilizing activity, method of its preparing |