RU2812725C2 - Method of obtaining l-glufosinate - Google Patents
Method of obtaining l-glufosinate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812725C2 RU2812725C2 RU2021119504A RU2021119504A RU2812725C2 RU 2812725 C2 RU2812725 C2 RU 2812725C2 RU 2021119504 A RU2021119504 A RU 2021119504A RU 2021119504 A RU2021119504 A RU 2021119504A RU 2812725 C2 RU2812725 C2 RU 2812725C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- chemical formula
- carbon atoms
- substituted
- Prior art date
Links
- IAJOBQBIJHVGMQ-BYPYZUCNSA-N glufosinate-P Chemical compound CP(O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 174
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 83
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 SOCl 2 Chemical compound 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N diethoxy(methyl)phosphane Chemical compound CCOP(C)OCC NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 5
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 5
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- PKVYRMYNUBUIJI-UHFFFAOYSA-N butoxy(methyl)phosphinous acid Chemical compound CCCCOP(C)O PKVYRMYNUBUIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZBQGSURWYXEQF-UHFFFAOYSA-N ethoxy(methyl)phosphinous acid Chemical compound CCOP(C)O GZBQGSURWYXEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 80
- IAJOBQBIJHVGMQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[hydroxy(methyl)phosphoryl]butanoic acid Chemical compound CP(O)(=O)CCC(N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 239000005561 Glufosinate Substances 0.000 abstract description 17
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 abstract 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 abstract 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 abstract 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XGSXMDQVYYCSDA-YFKPBYRVSA-N n-[(3s)-2-oxooxolan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCOC1=O XGSXMDQVYYCSDA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 16
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 16
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VGXHLYAVNYLCBB-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CCP(=O)COCC)NC(=O)C)=O Chemical compound C(C)OC(C(CCP(=O)COCC)NC(=O)C)=O VGXHLYAVNYLCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DWCBWDVPPGQCKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetamido-4-chlorobutanoate Chemical compound C(C)OC(C(CCCl)NC(=O)C)=O DWCBWDVPPGQCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HCBFOIPUKYKZJC-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-acetamido-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCO HCBFOIPUKYKZJC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N L-homoserine lactone Chemical compound N[C@H]1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- FCXZBWSIAGGPCB-YFKPBYRVSA-N O-acetyl-L-homoserine Chemical compound CC(=O)OCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O FCXZBWSIAGGPCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- JUMDGYIOMFZJDX-UHFFFAOYSA-N butoxy-methyl-oxophosphanium Chemical compound CCCCO[P+](C)=O JUMDGYIOMFZJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- AGWPTXYSXUNKLV-UHFFFAOYSA-N ethoxy-methyl-oxophosphanium Chemical compound CCO[P+](C)=O AGWPTXYSXUNKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- ZQBHOQJQJUREOH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-4-chlorobutanoate Chemical compound COC(=O)C(CCCl)NC(C)=O ZQBHOQJQJUREOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAJOBQBIJHVGMQ-SCSAIBSYSA-N (2R)-glufosinate Chemical compound C[P@@](O)(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNISQJGXJIDKDJ-YFKPBYRVSA-N O-succinyl-L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCOC(=O)CCC(O)=O GNISQJGXJIDKDJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- FUXLYEZEIZAKTL-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;scandium(3+) Chemical compound [Sc+3].FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F FUXLYEZEIZAKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к способу получения L-глюфосината.The present invention relates to a process for the production of L-glufosinate.
Уровень техникиState of the art
Глюфосинат широко используют как гербицид широкого спектра действия, обладающий проникающей способностью, при этом известно, что свойства обладающего проникающей способностью гербицида глюфосината представляют собой эффекты, обусловленные L-изомером глюфосината. Таким образом, были изучены различные способы получения L-изомера глюфосината. Например, использовали способ получения L-изомера глюфосината путем селективного выделения L-изомера из рацемической смеси D-изомера и L-изомера. Такой способ имеет недостатки, заключающиеся в том, что выход L-изомера снижен вдвое или составляет еще меньше, нежелательные D-изомеры образуются в качестве лишних побочных продуктов, для выделения L- изомера требуются разделяющий агент, устройство разделения и тому подобное, и значит способ является сложным. Glufosinate is widely used as a broad-spectrum penetrating herbicide, and the penetrating herbicide properties of glufosinate are known to be effects due to the L-isomer of glufosinate. Thus, various methods for producing the L-isomer of glufosinate have been explored. For example, a method was used to obtain the L-isomer of glufosinate by selectively isolating the L-isomer from a racemic mixture of the D-isomer and the L-isomer. This method has the disadvantages that the yield of the L-isomer is reduced by half or even less, undesirable D-isomers are formed as unnecessary by-products, a separating agent, a separation device, etc. are required to isolate the L-isomer, and therefore the method is complex.
Таким образом, существует необходимость в разработке способа получения L-изомера глюфосината с высокой оптической чистотой простым способом и с высоким выходом.Thus, there is a need to develop a method for producing the L-isomer of glufosinate with high optical purity in a simple manner and in high yield.
Подробное описание изобретения Техническая задачаDetailed description of the invention Technical problem
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения глюфосината с высокой оптической чистотой простым способом и с высоким выходом.The object of the present invention is to provide a method for producing glufosinate with high optical purity in a simple manner and in high yield.
Техническое решениеTechnical solution
В одном аспекте предложен способ получения L-глюфосината из производного L-гомосерина, который включает стадию (стадия а) получения соединения следующей химической формулы 2 из соединения следующей химической формулы 1, и стадию (стадия b) получения соединения следующей химической формулы 3 из соединения следующей химической формулы 2.In one aspect, there is provided a method for producing L-glufosinate from an L-homoserine derivative, which includes a step (step a) of preparing a compound of the following chemical formula 2 from a compound of the following chemical formula 1, and a step (step b) of preparing a compound of the following chemical formula 3 from a compound of the following chemical formula 2.
Химическая формула 1Chemical formula 1
Химическая формула 2Chemical formula 2
Химическая формула 3Chemical formula 3
где в указанных выше формулах:where in the above formulas:
R1 представляет собой Ra-(C=O)-, где Ra представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода,R 1 represents R a -(C=O)-, where R a represents hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having from 1 to 6 carbon atoms, substituted or an unsubstituted alkynyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having from 3 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having from 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group having from 2 to 10 carbon atoms,
R2 представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(Rb)(Rc)(Rd), где Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода,R 2 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having from 1 to 6 carbon atoms, substituted or an unsubstituted cycloalkyl group having from 3 to 10 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having from 6 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl group having from 2 to 10 carbon atoms, or -Si(R b )(R c )(R d ), where R b , R c and R d independently of each other represent a substituted or unsubstituted alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having from 6 to 20 carbon atoms ,
R5 представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, иR 5 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, and
заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга представляют собой по меньшей мере один, выбранный из водорода, галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH2), нитрогруппы (-NO2), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.the substituents of the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group and heteroaryl group are independently at least one selected from hydrogen, halogen, carboxyl group (-COOH), amino group (-NH 2 ), nitro group (-NO2), a cyano group (-CN), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
Преимущества изобретенияAdvantages of the invention
Способ получения L-глюфосината согласно одному воплощению обеспечивает простое получение L-глюфосината с высокой оптической чистотой при использовании нового промежуточного соединения и имеет новый путь синтеза.The method for producing L-glufosinate according to one embodiment provides easy production of L-glufosinate with high optical purity using a new intermediate and has a new synthetic route.
Кроме того, L-глюфосинат может быть получен с высоким выходом простым способом.In addition, L-glufosinate can be obtained in high yield in a simple manner.
Подробное описание воплощений настоящего изобретенияDetailed Description of Embodiments of the Present Invention
Далее в заявке будет более подробно описан способ получения L-глюфосината согласно одному воплощению.The application will now describe in more detail a method for producing L-glufosinate according to one embodiment.
Описанный далее изобретательский замысел настоящей заявки может быть модифицирован в различных формах и может иметь различные воплощения, и, таким образом, конкретные воплощения будут проиллюстрированы и подробно описаны. Однако представленные воплощения не предназначены для ограничения изобретательского замысла настоящей заявки, а необходимо понимать, что изобретение включает все модификации, эквиваленты и замены, попадающие в объем изобретательского замысла настоящей заявки.The inventive concept of the present application described below may be modified in various forms and may have various embodiments, and thus specific embodiments will be illustrated and described in detail. However, the presented embodiments are not intended to limit the inventive concept of the present application, but it is to be understood that the invention includes all modifications, equivalents and substitutions falling within the scope of the inventive concept of the present application.
Используемые в данной заявке термины, такие как первый, второй, третий, четвертый и тому подобное, могут использоваться для описания различных компонентов, но такие компоненты не должны ограничиваться этими терминами. Эти термины используют лишь для отличия одного составляющего элемента от другого компонента.As used herein, terms such as first, second, third, fourth, and the like may be used to describe various components, but such components should not be limited to these terms. These terms are used only to distinguish one constituent element from another component.
Термин «L-глюфосинат», используемый в данной заявке, обозначает L-изомер глюфосината. Термин «D-глюфосинат», используемый в данной заявке, обозначает D-изомер глюфосинатаThe term "L-glufosinate" as used in this application refers to the L-isomer of glufosinate. The term "D-glufosinate" as used in this application refers to the D-isomer of glufosinate
Термин «% энантиомерного избытка (% ее)» обозначает энантиомерную чистоту образца, то есть процентную долю одного энантиомера, которая превышает долю другого энантиомера в образце. Например, энантиомерный избыток L-глюфосината представляет процентную долю L-глюфосината, которая превышает долю D-глюфосината в образце глюфосината. Например, энантиомерный избыток L-глюфосината представлен ниже уравнением 1.The term "% enantiomeric excess (% ee)" refers to the enantiomeric purity of a sample, that is, the percentage of one enantiomer that is greater than the other enantiomer in the sample. For example, the enantiomeric excess of L-glufosinate represents the percentage of L-glufosinate that is greater than the proportion of D-glufosinate in a glufosinate sample. For example, the enantiomeric excess of L-glufosinate is given by Equation 1 below.
Уравнение 1:Equation 1:
Энантиомерный избыток L-глюфосината=[(содержание L-глюфосината - содержание D-глюфосината)/(содержание L-глюфосината+содержание D-глюфосината)] × 100Enantiomeric excess of L-glufosinate = [(L-glufosinate content - D-glufosinate content)/(L-glufosinate content + D-glufosinate content)] × 100
Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината согласно одному воплощения представляет собой способ получения L-глюфосината из производного L-гомосерина, при этом способ включает стадию (стадия а) получения соединения следующей химической формулы 2 из соединения следующей химической формулы 1, и стадию (стадия b) получения соединения следующей химической формулы 3 из соединения химической формулы 2.A method for producing an L-glufosinate intermediate according to one embodiment is a method for producing L-glufosinate from an L-homoserine derivative, the method comprising a step (step a) of preparing a compound of the following chemical formula 2 from a compound of the following chemical formula 1, and a step (step b ) obtaining a compound of the following chemical formula 3 from a compound of chemical formula 2.
Химическая формула 1Chemical formula 1
Химическая формула 2Chemical formula 2
Химическая формула 3Chemical formula 3
где в указанных выше формулах:where in the above formulas:
R1 представляет собой Ra-(C=O)-, где Ra представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода,R 1 represents R a -(C=O)-, where R a represents hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having from 1 to 6 carbon atoms, substituted or an unsubstituted alkynyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having from 3 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having from 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group having from 2 to 10 carbon atoms,
R2 представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(Rb)(Rc)(Rd), где Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода,R 2 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having from 1 to 6 carbon atoms, substituted or an unsubstituted cycloalkyl group having from 3 to 10 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having from 6 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl group having from 2 to 10 carbon atoms, or -Si(R b )(R c )(R d ), where R b , R c and R d independently of each other represent a substituted or unsubstituted alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having from 6 to 20 carbon atoms ,
R5 представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, иR 5 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, and
заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга представляют собой по меньшей мере один, выбранный из водорода, галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH2), нитрогруппы (-NO2), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.the substituents of the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group and heteroaryl group are independently at least one selected from hydrogen, halogen, carboxyl group (-COOH), amino group (-NH 2 ), nitro group (-NO 2 ), a cyano group (-CN), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
Более конкретно, стадия а может включать стадию (стадия с) получения соединения следующей химической формулы 4 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R2-OH.More specifically, step a may include a step (step c) of producing a compound of the following chemical formula 4 by reacting a compound of chemical formula 1 with a halogenating agent and at least one R 2 -OH.
Химическая формула 4Chemical formula 4
где в указанной выше формуле:where in the above formula:
R1 и R2 такие же, как указано выше, и X представляет собой галоген.R 1 and R 2 are the same as above, and X is halogen.
Таким образом, первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, может быть получено путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R2-OH. Например, реакция открытия кольца проходит путем взаимодействия соединения-лактона, представленного химической формулой 1, с галогеном галогенирующего агента, и затем может проходить реакция замещения с R2-фун?циональной группой соединения R2-OH с образованием при этом второго промежуточного соединения.Thus, the first intermediate represented by Chemical Formula 4 can be prepared by reacting a compound of Chemical Formula 1 with a halogenating agent and at least one R 2 -OH. For example, the ring opening reaction occurs by reacting the lactone compound represented by Chemical Formula 1 with a halogen of a halogenating agent, and then can undergo a substitution reaction with the R 2 -functional group of the compound R 2 -OH to form a second intermediate.
Химическая формула 1Chemical formula 1
Химическая формула 4Chemical formula 4
В соединении химической формулы 1 и первом промежуточном соединении, представленном химической формулой 4, например, R1 может представлять собой ацетил или сукцинил, и R.2 может представлять собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, бензил, фенил, нафтил,In the compound of Chemical Formula 1 and the first intermediate represented by Chemical Formula 4, for example, R 1 may be acetyl or succinyl, and R 2 may be methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, benzyl, phenyl, naphthyl ,
-Si(СН3)(трет-бутил)2, -Si(C6H5)2(трет-бутил), -Si(изопропил)3, -Si(СбН5)(СН3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C6H5)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(СН2СН3)(СН3)2 или -Si(трет-бутил)3. Поскольку соединение химической формулы 1 и первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, имеют такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получен проще.-Si(CH 3 )(tert-butyl) 2 , -Si(C 6 H 5 ) 2 (tert-butyl), -Si(isopropyl) 3 , -Si(C b H 5 )(CH 3 ) 2 , - Si(C 6 H 5 ) 2 (CH 3 ), -Si(C 6 H 5 ) 3 , -Si(CH 3 ) 3 , -Si(CH 2 CH 3 ) 3 , -Si(CH 2 CH 3 ) 2 (CH 3 ), -Si(CH 2 CH 3 )(CH 3 ) 2 or -Si(tert-butyl) 3 . Since the compound of Chemical Formula 1 and the first intermediate represented by Chemical Formula 4 have such functional groups, L-glufosinate having improved optical purity can be produced more easily.
Соединение химической формулы 1 может быть получено, например, из ферментационной жидкости, содержащей предшественник соединения химической формулы 1. Таким образом, можно эффективно получить L-глюфосинат при использовании соединения химической формулы 1, которое получено из предшественника соединения химической формулы 1, полученного в процессе ферментации. Предшественником соединения химической формулы 1 может быть, например, производное L-гомосерина. Производное L-гомосерина может представлять собой, например, О-ацетил-L-гомосерин, О-сукцинил-L-гомосерин и тому подобное, которые представляют собой О-замещенную форму L-гомосерина. Например, производное L-гомосерина, которое является предшественником первого промежуточного соединения, может быть выделено из ферментационной жидкости, и выделенное производное L-гомосерина может быть подвергнуто реакции образования кольца с получением соединения химической формулы 1.The compound of Chemical Formula 1 can be produced, for example, from a fermentation liquid containing a precursor of the compound of Chemical Formula 1. Thus, L-glufosinate can be efficiently produced by using a compound of Chemical Formula 1 that is obtained from a precursor of the compound of Chemical Formula 1 obtained by fermentation. . The precursor of the compound of chemical formula 1 can be, for example, a derivative of L-homoserine. The L-homoserine derivative may be, for example, O-acetyl-L-homoserine, O-succinyl-L-homoserine and the like, which are the O-substituted form of L-homoserine. For example, the L-homoserine derivative, which is the precursor of the first intermediate, can be isolated from the fermentation liquid, and the isolated L-homoserine derivative can be subjected to a ring formation reaction to obtain the compound of Chemical Formula 1.
Кроме того, при использовании промежуточного соединения, полученного из производного О-замещенного L-гомосерина, не требуется применения дополнительного материала для введения защитных групп для аминогрупп, и L-глюфосинат может быть получен в результате способа в одном котле (in a one-pot process), когда все реакции проводят в одном реакторе, что, таким образом, является эффективным.In addition, when using an intermediate derived from an O-substituted L-homoserine derivative, no additional material is required to introduce amino protecting groups, and L-glufosinate can be produced in a one-pot process ), when all reactions are carried out in one reactor, which is therefore efficient.
В данной заявке термин «ферментационная жидкость, содержащая предшественник соединения химической формулы 1» может обозначать ферментационную жидкость, содержащую предшественник соединения химической формулы 1, полученную в процессе ферментации. Ферментационная жидкость может представлять собой ферментационную жидкость, полученную путем культивирования микроорганизмов в среде, содержащей сахар, или, альтернативно, может представлять собой ферментационную жидкость, которую получают путем ферментативного превращения ферментационной жидкости, полученной путем культивирования микроорганизмов. Например, ферментационная жидкость, содержащая предшественник соединения химической формулы 1, может представлять собой ферментационную жидкость, в которой микроорганизмы культивируют в среде, содержащей сахар, с непосредственным получением предшественника соединения химической формулы 1, или ферментационную жидкость, содержащую предшественник соединения химической формулы 1, которую получают путем ферментативного превращения аминокислоты, полученной путем культивирования микроорганизма в среде, содержащей сахар. Тип микроорганизмов, используемых при получении ферментационной жидкости, содержащей предшественник соединения химической формулы 1, особенно не ограничивают, и можно использовать любой микроорганизм, способный продуцировать производное L-гомосерина путем прямой ферментации или ферментативного превращения в данной области техники. Ферментационная жидкость, содержащая производное L-гомосерина, может представлять собой, например, ферментационную жидкость, полученную путем ферментации среды, содержащей продуцирующий О-сукцинил-L-гомосерин штамм CJM-BTJ/pCJ-MetA-CL (регистрационный номер: КССМ-10872) или продуцирующий О-ацетил-L-гомосерин штамм CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL (регистрационный номер: КССМ-10873), раскрытые в примере 2 не прошедшей экспертизу Корейской патентной заявки No. 10-2014-0116010.As used herein, the term “fermentation liquid containing a precursor of a compound of Chemical Formula 1” may mean a fermentation liquid containing a precursor of a compound of Chemical Formula 1 obtained by a fermentation process. The fermentation liquid may be a fermentation liquid obtained by culturing microorganisms in a medium containing sugar, or alternatively may be a fermentation liquid which is obtained by enzymatically converting a fermentation liquid obtained by culturing microorganisms. For example, the fermentation liquid containing a precursor of a compound of Chemical Formula 1 may be a fermentation liquid in which microorganisms are cultured in a sugar-containing medium to directly produce a precursor of a compound of Chemical Formula 1, or a fermentation liquid containing a precursor of a compound of Chemical Formula 1 that is obtained by enzymatic conversion of an amino acid obtained by cultivating a microorganism in a medium containing sugar. The type of microorganisms used in preparing the fermentation liquid containing the precursor of the compound of Chemical Formula 1 is not particularly limited, and any microorganism capable of producing the L-homoserine derivative by direct fermentation or enzymatic conversion in the art can be used. The fermentation liquid containing the L-homoserine derivative may be, for example, a fermentation liquid obtained by fermenting a medium containing the O-succinyl-L-homoserine-producing strain CJM-BTJ/pCJ-MetA-CL (registration number: KCCM-10872) or the O-acetyl-L-homoserine-producing strain CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL (registration number: KSSM-10873) disclosed in Example 2 of Unexamined Korean Patent Application No. 10-2014-0116010.
Галогенирующий агент может включать по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из SOCl2, оксалилхлорида, триэтилсилана (CH2CH3)3SiH)+хлорида палладия (PdCl2)+метилйодида (CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, Р+Cl2, Р+Br2, P+I2, TiCl4, ZnCl2 и BBr3. Галогенирующий агент может, в частности, представлять собой триэтилсилан (CH2CH3)3SiH)+хлорид палладия (PdCl2)+метилйодид (CH3I) или SOCl2, и тому подобное.The halogenating agent may include at least one selected from the group consisting of SOCl 2 , oxalyl chloride, triethylsilane (CH 2 CH 3 ) 3 SiH)+palladium chloride (PdCl 2 )+methyl iodide (CH 3 I), POCl 3 , PCl 3 , PCl 5 , PBr 3 , PI 3 , H 2 SO 4 +KBr, P+Cl 2 , P+Br 2 , P+I 2 , TiCl 4 , ZnCl 2 and BBr 3 . The halogenating agent may particularly be triethylsilane (CH 2 CH 3 ) 3 SiH)+palladium chloride (PdCl 2 )+methyl iodide (CH 3 I) or SOCl 2 and the like.
Содержание галогенирующего агента может составлять, например, от 1 до 10 эквивалентов, от 1 до 5 эквивалентов, от 1 до 4 эквивалентов, от 1 до 3 эквивалентов, от 1 до 2 эквивалентов, от 1 до 1,5 эквивалентов, от 0,1 до 1,3 эквивалентов или от 1 до 1,1 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.The halogenating agent content may be, for example, 1 to 10 equivalents, 1 to 5 equivalents, 1 to 4 equivalents, 1 to 3 equivalents, 1 to 2 equivalents, 1 to 1.5 equivalents, 0.1 up to 1.3 equivalents or from 1 to 1.1 equivalents per 1 equivalent of a compound of chemical formula 1.
По меньшей мере одно соединение R2-OH может быть использовано в реакции для образования первого промежуточного соединения. Когда используют множество соединений R2-OH, соответствующие соединения R2-OH могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.At least one R 2 -OH compound may be used in the reaction to form the first intermediate. When multiple R 2 -OH compounds are used, the corresponding R 2 -OH compounds may be the same or different from each other.
Соединение R2-OH может представлять собой, например, по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, бензилового спирта, фенола и нафтола. При выборе указанных выше соединений в качестве соединения R2-OH, первое промежуточное соединение может быть получено с более высоким выходом из соединения химической формулы 1.The R 2 -OH compound may be, for example, at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, benzyl alcohol, phenol and naphthol. By selecting the above compounds as the R 2 -OH compound, the first intermediate can be obtained in higher yield from the compound of Chemical Formula 1.
Содержание соединения R2-ОН может составлять, например, от 1 до 60 эквивалентов, от 1 до 40 эквивалентов, от 2 до 20 эквивалентов или от 3 до 10 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1. Стадию получения второго промежуточного соединения можно проводить в присутствии растворителя, или можно проводить без разбавления в отсутствие растворителя. Растворитель может быть органическим растворителем.The content of the compound R 2 -OH may be, for example, from 1 to 60 equivalents, from 1 to 40 equivalents, from 2 to 20 equivalents, or from 3 to 10 equivalents per 1 equivalent of the compound of chemical formula 1. The step of obtaining the second intermediate compound can be carried out in the presence of a solvent, or can be carried out without dilution in the absence of a solvent. The solvent may be an organic solvent.
Органическим растворителем может быть, например, спирт, толуол, бензол, тетрагидрофуран, ацетон, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил и тому подобное, не ограничиваясь указанным, и можно использовать любой растворитель, используемый с галогенирующим агентом в данной области техники. Спирт может представлять собой, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол или тому подобное, не ограничиваясь указанным.The organic solvent may be, for example, alcohol, toluene, benzene, tetrahydrofuran, acetone, chloroform, dichloromethane, acetonitrile and the like, but not limited to, and any solvent used with a halogenating agent in the art may be used. The alcohol may be, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol or the like, but is not limited to.
На стадии получения первого промежуточного соединения реакцию галогенирования/открытия кольца проводят при температуре от, например, 20 до 100°С, от 20 до 80°С, от 30 до 70°С или от 40 до 60°С. На стадии получения первого промежуточного соединения реакцию открытия кольца и/или реакцию замещения можно проводить, например, в течение от 0,1 до 30 часов, от 1 до 30 часов, от 5 до 30 часов, от 10 до 30 часов, от 15 до 25 часов, от 17 до 23 часов или от 18 до 20 часов. Поскольку реакцию галогенирования и реакцию открытия кольца проводят в указанных выше температурном и временном диапазоне, первое промежуточное соединение может быть получено проще.In the step of preparing the first intermediate, the halogenation/ring opening reaction is carried out at a temperature of, for example, 20 to 100°C, 20 to 80°C, 30 to 70°C, or 40 to 60°C. In the step of preparing the first intermediate, the ring opening reaction and/or displacement reaction can be carried out, for example, for 0.1 to 30 hours, 1 to 30 hours, 5 to 30 hours, 10 to 30 hours, 15 to 25 hours, 17 to 23 hours or 18 to 20 hours. Since the halogenation reaction and the ring opening reaction are carried out in the above temperature and time range, the first intermediate can be prepared more easily.
На стадии получения первого промежуточного соединения выход первого промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.In the step of preparing the first intermediate, the yield of the first intermediate may be, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
На стадии получения первого промежуточного соединения, энантиомерный избыток первого промежуточного соединения, имеющего L-конфигурацию, может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.In the step of preparing the first intermediate, the enantiomeric excess of the first intermediate having the L configuration may be, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more, 50% ee or more, 60% of it or more, 70% of it or more, 80% of it or more, 90% of it or more, 91% of it or more, 92% of it or more, 93% of it or more, 94% of it or more , 95% of it or more, 96% of it or more, 97% of it or more, 98% of it or more, or 99% of it or more.
Затем стадия а может включать стадию (стадия d) получения соединения химической формулы 2 путем взаимодействия соединения химической формулы 4 с соединением следующей химической формулы 5 после стадии с.Step a may then include a step (step d) of producing a compound of chemical formula 2 by reacting a compound of chemical formula 4 with a compound of chemical formula 5 following step c.
Химическая формула 5Chemical formula 5
где в указанной выше формуле:where in the above formula:
R3 и R.4 независимо друг от друга представляют собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.R 3 and R. 4 independently represent hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted alkynyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
Далее, на стадии получения второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, второе промежуточное соединение, представленное следующей химической формулой 4, может быть получено путем взаимодействия первого промежуточного соединения и первой кислоты с соединением на основе фосфора, представленным следующей химической формулой 5, или путем взаимодействия первого промежуточного соединения с соединением на основе фосфора, представленным следующей химической формулой 5, без первой кислоты. Таким образом, второе промежуточное соединение, представленное следующей химической формулой 2, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы 4 с соединением на основе фосфора.Next, in the step of producing the second intermediate represented by Chemical Formula 2, the second intermediate represented by the following Chemical Formula 4 can be produced by reacting the first intermediate and the first acid with a phosphorus-based compound represented by the following Chemical Formula 5 or by reacting a first intermediate with a phosphorus-based compound represented by the following chemical formula 5, without the first acid. Thus, a second intermediate represented by the following chemical formula 2 can be prepared by reacting a compound of formula 4 with a phosphorus-based compound.
Химическая формула 4Chemical formula 4
Химическая формула 5Chemical formula 5
Химическая формула 2Chemical formula 2
В первом промежуточном соединении, представленном химической формулой 4, соединении на основе фосфора, представленном химической формулой 5, и втором промежуточном соединении, представленном химической формулой 2, например, R1 может представлять собой ацетил или сукцинил, и R2 может представлять собой водород, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, бензил, фенил, нафгил, -Si(СН3)(трет-бутил)2, -Si(C6H5)2(трет-бутил), -Si(изопропил)3, -Si(С6Н5)(СН3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C6H5)3, -Si(CH3)3, -Si(СН2СН3)3, -Si(СН2СН3)2(СН3), -Si(СН2СН3)(СН3)2, или -Si(трет-бутил)3, каждый R3 и R4 может независимо представлять собой любой, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила, и R5 может представлять собой R3 или R4. Поскольку первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, и второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, имеют такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получен проще.In the first intermediate represented by Chemical Formula 4, the phosphorus-based compound represented by Chemical Formula 5, and the second intermediate represented by Chemical Formula 2, for example, R 1 may be acetyl or succinyl, and R 2 may be hydrogen, methyl , ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, benzyl, phenyl, nafgil, -Si(CH 3 )(tert-butyl) 2 , -Si(C 6 H 5 ) 2 (tert-butyl), -Si(isopropyl) 3 , -Si(C 6 H 5 ) (CH 3 ) 2 , -Si(C 6 H 5 ) 2 (CH 3 ), -Si(C 6 H 5 ) 3 , -Si(CH 3 ) 3 , -Si (CH 2 CH 3 ) 3 , -Si(CH 2 CH 3 ) 2 (CH 3 ), -Si(CH 2 CH 3 )(CH 3 ) 2 , or -Si(tert-butyl) 3 , each R 3 and R 4 may independently be any selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl, and R 5 may be R 3 or R 4 . Since the first intermediate represented by Chemical Formula 4, the phosphorus-based compound represented by Chemical Formula 5, and the second intermediate represented by Chemical Formula 2 have such functional groups, L-glufosinate having improved optical purity can be produced more easily.
Соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, может, в частности, представлять собой алкилметилфосфонит, например, диэтилметилфосфонит (DMP), или этилметилфосфинат (ЕМР), или бутилметилфосфинат (BMP).The phosphorus-based compound represented by Chemical Formula 5 may in particular be an alkyl methylphosphonite, for example, diethylmethylphosphonite (DMP), or ethylmethylphosphinate (EMP), or butylmethylphosphinate (BMP).
Соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, можно использовать в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, от 0,7 до 8 эквивалентов, от 0,9 до 7 эквивалентов или от 1 до 6 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 4.The phosphorus-based compound represented by Chemical Formula 5 can be used in an amount of 0.5 to 10 equivalents, 0.7 to 8 equivalents, 0.9 to 7 equivalents, or 1 to 6 equivalents per 1 equivalent of the first intermediate compound represented by chemical formula 4.
Первая кислота представляет собой, например, кислоту Льюиса, причем кислота Льюиса может представлять собой, например, по меньшей мере одну, выбранную из KF+Al2O3, ZnCl2 LiBr, ZnBr2, BF3-Et2O (диэтиловый эфир), COCl2, MgBr2, Bu3P, Sc(OTf)3 (OTf=трифторметансульфонат), Sc(NTf2)3 (трифторметансульфонимид скандия(III)), TiCl3-2AgClO4, TiCl3(OTf), Sn(OTf)2, TMSOTf (триметилсилил трифторметансульфонат), La(OTf)3, Cu(OTf)2 и TaCl5, и, в частности, она может представлять собой KF+Al2O3.The first acid is, for example, a Lewis acid, and the Lewis acid may be, for example, at least one selected from KF+Al 2 O 3 , ZnCl 2 LiBr, ZnBr 2 , BF 3 -Et 2 O (diethyl ether) , COCl 2 , MgBr 2 , Bu 3 P, Sc(OTf) 3 (OTf = trifluoromethanesulfonate), Sc(NTf 2 ) 3 (scandium(III) trifluoromethanesulfonimide), TiCl 3 -2AgClO 4 , TiCl 3 (OTf), Sn( OTf) 2 , TMSOTf (trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate), La(OTf) 3 , Cu(OTf) 2 and TaCl 5 , and in particular it may be KF+Al 2 O 3 .
Содержание первой кислоты может составлять, например, от 0,1 до 100 мас. частей, от 0,1 до 50 мас. частей, от 0,1 до 40 мас. частей, от 0,1 до 30 мас. частей, от 0,1 до 20 мас. частей, от 0,1 до 10 мас. частей, от 0,1 до 5 мас. частей или от 0,1 до 2 мас. частей в расчете на 100 мас. частей соединения химической формулы 4. Когда содержание первой кислоты слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание первой кислоты слишком высокое, количество побочных продуктов может возрастать.The content of the first acid can be, for example, from 0.1 to 100 wt. parts, from 0.1 to 50 wt. parts, from 0.1 to 40 wt. parts, from 0.1 to 30 wt. parts, from 0.1 to 20 wt. parts, from 0.1 to 10 wt. parts, from 0.1 to 5 wt. parts or from 0.1 to 2 wt. parts per 100 wt. parts of a compound of chemical formula 4. When the content of the first acid is too low, it may have little effect on the reaction rate, and when the content of the first acid is too high, the amount of by-products may increase.
При использовании первой кислоты второе промежуточное соединение можно получить с еще более улучшенным выходом. На стадии получения второго промежуточного соединения реакцию можно проводить при температуре, например, от 80 до 180°С, от 80 до 160°С, от 90 до 160°С, от 90 до 150°С, от 100 до 160°С, от 100 до 150°С, от 100 до 140°С, от 110 до 160°С, от 110 до 150°С, от 110 до 160°С, от 110 до 140°С, от 120 до 160°С, от 120 до 150°С или от 120 до 140°С. В то же время, при добавлении кислоты температура реакции может составлять, например, от 80 до 160°С, а, когда кислоту не добавляют, время реакции может возрастать и температура реакции может возрастать. Например, когда кислоту не используют, температура реакции может составлять от 120 до 180°С. На стадии получения второго промежуточного соединения реакцию можно проводить, например, в течение от 0,1 до 20 часов, от 1 до 20 часов, от 1 до 18 часов, от 5 до 15 часов, от 6 до 14 часов, от 8 до 14 часов, от 10 до 14 часов или от 11 до 13 часов. Поскольку реакцию проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, второе промежуточное соединение может быть получено проще.By using the first acid, the second intermediate can be obtained in even more improved yield. In the step of preparing the second intermediate, the reaction can be carried out at a temperature of, for example, 80 to 180°C, 80 to 160°C, 90 to 160°C, 90 to 150°C, 100 to 160°C, 100 to 150°С, from 100 to 140°С, from 110 to 160°С, from 110 to 150°С, from 110 to 160°С, from 110 to 140°С, from 120 to 160°С, from 120 up to 150°C or from 120 to 140°C. At the same time, when an acid is added, the reaction temperature may be, for example, 80 to 160° C., and when no acid is added, the reaction time may increase and the reaction temperature may increase. For example, when no acid is used, the reaction temperature may be from 120 to 180°C. In the step of preparing the second intermediate, the reaction can be carried out, for example, for 0.1 to 20 hours, 1 to 20 hours, 1 to 18 hours, 5 to 15 hours, 6 to 14 hours, 8 to 14 hours, from 10 to 14 hours or from 11 to 13 hours. Since the reaction is carried out within the above temperature range and time range, the second intermediate can be prepared more easily.
На стадии получения второго промежуточного соединения выход второго промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.In the step of preparing the second intermediate, the yield of the second intermediate may be, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
На стадии получения второго промежуточного соединения, энантиомерный избыток второго промежуточного соединениясс L-конфигурацией может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.In the step of preparing the second intermediate, the enantiomeric excess of the second L-configuration intermediate may be, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more, 50% ee or more, 60% of it or more, 70% of it or more, 80% of it or more, 90% of it or more, 91% of it or more, 92% of it or more, 93% of it or more, 94% of it or more, 95% of it 96% of it or more, 97% of it or more, 98% of it or more, or 99% of it or more.
Согласно одному воплощению, стадия (стадия а) может включать стадию (стадия а-1) получения соединения химической формулы 2 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с галогенирующим агентом, по меньшей мере одним R2-OH и соединением следующей химической формулы 5:According to one embodiment, step (step a) may include the step (step a-1) of producing a compound of chemical formula 2 by reacting a compound of chemical formula 1 with a halogenating agent, at least one R 2 -OH and a compound of the following chemical formula 5:
Химическая формула 5Chemical formula 5
где в указанной выше формуле:where in the above formula:
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.R 3 and R 4 independently represent hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted alkynyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
В частности, R1 может представлять собой ацетил или сукцинил, и R2-OH может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, бензилового спирта, фенола и нафтола. Кроме того, R3 и R4 может включать любой один, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила. Поскольку соединение химической формулы 1, соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, и второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, имеют такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получен проще.In particular, R 1 may be acetyl or succinyl, and R 2 -OH may be at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, benzyl alcohol, phenol and naphthol. In addition, R 3 and R 4 may include any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl. Since the compound of Chemical Formula 1, the phosphorus-based compound represented by Chemical Formula 5, and the second intermediate compound represented by Chemical Formula 2 have such functional groups, L-glufosinate having improved optical purity can be produced more easily.
Соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, может, в частности, представлять собой алкилметилфосфонит, например, диэтилметилфосфонит (DMP), или этилметилфосфинат (ЕМР), или бутилметилфосфинат (BMP).The phosphorus-based compound represented by Chemical Formula 5 may in particular be an alkyl methylphosphonite, for example, diethylmethylphosphonite (DMP), or ethylmethylphosphinate (EMP), or butylmethylphosphinate (BMP).
Соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, может быть использовано в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, от 0,7 до 8 эквивалентов, от 0,9 до 7 эквивалентов или от 1 до 6 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.The phosphorus-based compound represented by Chemical Formula 5 can be used in an amount of 0.5 to 10 equivalents, 0.7 to 8 equivalents, 0.9 to 7 equivalents, or 1 to 6 equivalents per 1 equivalent of compound chemical formula 1.
Галогенирующий агент может включать, например, по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из HCl, HBr, HI, фосгена, SOCl2, оксалилхлорида, триметилсилилгалогенида, йодида натрия (NaI), триэтилсилана (СН2СН3)3SiH)+хлорида палладия (PdCl2)+метилйодида (CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, P+Cl2, Р+Br2, Р+I2, TiCl4, ZnCl2 и BBr3.The halogenating agent may include, for example, at least one selected from the group consisting of HCl, HBr, HI, phosgene, SOCl 2 , oxalyl chloride, trimethylsilyl halide, sodium iodide (NaI), triethylsilane (CH 2 CH 3 ) 3 SiH)+ palladium chloride (PdCl 2 ) + methyl iodide (CH 3 I), POCl 3 , PCl 3 , PCl 5 , PBr 3 , PI 3 , H 2 SO 4 + KBr, P + Cl 2 , P + Br 2 , P + I 2 , TiCl 4 , ZnCl 2 and BBr 3 .
На стадии получения второго промежуточного соединения путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с галогенирующим агентом, по меньшей мере одним соединением R2-OH и соединением на основе фосфора, галогенирующий агент может, в частности, представлять собой триметилсилилгалогенид, йодид натрия (NaI) и тому подобное. Содержание галогенирующего агента может составлять, например, от 0,1 до 10 эквивалентов, от 0,2 до 8 эквивалентов, от 0,3 до 6 эквивалентов или от 0,5 до 5 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.In the step of preparing the second intermediate by reacting a compound of Chemical Formula 1 with a halogenating agent, at least one R 2 -OH compound and a phosphorus-based compound, the halogenating agent may particularly be trimethylsilyl halide, sodium iodide (NaI) and the like . The content of the halogenating agent may be, for example, 0.1 to 10 equivalents, 0.2 to 8 equivalents, 0.3 to 6 equivalents, or 0.5 to 5 equivalents, based on 1 equivalent of the compound of Chemical Formula 1.
По меньшей мере одно соединение R2-OH может быть использовано в реакции для образования второго промежуточного соединения. Когда используют несколько соединений R2-OH, соответствующие соединения R2-OH могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.At least one R 2 -OH compound may be used in the reaction to form a second intermediate. When multiple R 2 -OH compounds are used, the corresponding R 2 -OH compounds may be the same or different from each other.
Соединение R2-OH может представлять собой, например, по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, бензилового спирта, фенола и нафтола. При выборе указанных выше материалов в качестве соединения R2-OH, второе промежуточное соединение может быть получено с более высоким выходом из соединения химической формулы 1.The R 2 -OH compound may be, for example, at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, benzyl alcohol, phenol and naphthol. By selecting the above materials as the R2 -OH compound, the second intermediate can be prepared in higher yield from the compound of Chemical Formula 1.
Содержание соединения R2-OH может составлять, например, от 1 до 60 эквивалентов, от 1 до 40 эквивалентов, от 1 до 40 эквивалентов, или от 2 до 20 эквивалентов, или от 3 до 10 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.The content of the compound R 2 -OH may be, for example, from 1 to 60 equivalents, from 1 to 40 equivalents, from 1 to 40 equivalents, or from 2 to 20 equivalents, or from 3 to 10 equivalents, based on 1 equivalent of the compound of chemical formula 1.
Когда второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, получают с использованием соединения химической формулы 1, галогенирующего агента и соединения на основе фосфора химической формулы 5, реакцию можно проводить при температуре от 80 до 180°С, от 80 до 160°С, от 90 до 160°С, от 90 до 150°С, от 100 до 160°С, от 100 до 150°С, от 100 до 140°С, от 110 до 160°С, от 110 до 150°С, от 110 до 160°С, от 110 до 140°С, от 120 до 160°С, от 120 до 150°С или от 120 до 140°С. Реакцию можно, в частности, проводить в течение от 0,1 до 20 часов.When the second intermediate compound represented by Chemical Formula 2 is prepared using a compound of Chemical Formula 1, a halogenating agent and a phosphorus-based compound of Chemical Formula 5, the reaction can be carried out at a temperature of 80 to 180°C, 80 to 160°C, 90 up to 160°С, from 90 to 150°С, from 100 to 160°С, from 100 to 150°С, from 100 to 140°С, from 110 to 160°С, from 110 to 150°С, from 110 to 160°C, 110 to 140°C, 120 to 160°C, 120 to 150°C or 120 to 140°C. The reaction can in particular be carried out over a period of from 0.1 to 20 hours.
В отношении конкретных условий реакции делается ссылка на описанную выше стадию получения второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, из соединения химической формулы 1.With respect to specific reaction conditions, reference is made to the above-described step of preparing the second intermediate represented by Chemical Formula 2 from the compound of Chemical Formula 1.
На стадии получения второго промежуточного соединения выход второго промежуточного соединения и энантиомерный избыток второго промежуточного соединения, имеющего L-конфигурацию, являются такими же, как описано выше.In the step of preparing the second intermediate, the yield of the second intermediate and the enantiomeric excess of the second intermediate having the L configuration are the same as described above.
Согласно одному воплощению, стадию b получения L-глюфосината химической формулы 3 из соединения химической формулы 2 можно проводить путем гидролиза соединение химической формулы 2 в присутствии кислотного катализатора. Таким образом, второе промежуточное соединение химической формулы 4 может взаимодействовать со второй кислотой (кислотным катализатором) для удаления концевых функциональных групп путем гидролиза с получением при этом L-глюфосината, представленного химической формулой 3.According to one embodiment, step b of producing L-glufosinate of chemical formula 3 from a compound of chemical formula 2 can be carried out by hydrolysis of the compound of chemical formula 2 in the presence of an acid catalyst. Thus, the second intermediate of Chemical Formula 4 can be reacted with a second acid (acid catalyst) to remove terminal functional groups by hydrolysis to thereby produce L-glufosinate represented by Chemical Formula 3.
Вторая кислота может представлять собой, например, по меньшей мере одну, выбранную из группы, состоящей из HCl, H2SO4 и сочетания KF и Al2O3 (KF+Al2O3), но вторая кислота не обязательно ограничивается указанным, и может применяться без ограничения, пока ее используют в качестве кислотного катализатора в данной области техники. Вторая кислота может, в частности, представлять собой соляную кислоту.The second acid may be, for example, at least one selected from the group consisting of HCl, H 2 SO 4 and a combination of KF and Al 2 O 3 (KF+Al 2 O 3 ), but the second acid is not necessarily limited to this, and can be used without limitation as long as it is used as an acid catalyst in the art. The second acid may in particular be hydrochloric acid.
Содержание второй кислоты может составлять, например, от 0,1 до 100 мас. частей, от 0,1 до 50 мас. частей, от 0,1 до 40 мас. частей, от 0,1 до 30 мас. частей, от 0,1 до 20 мас. частей, от 0,1 до 10 мас. частей, от 0,1 до 5 мас. частей или от 0,1 до 2 мас. частей, в расчете на 100 мас. частей второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2. Когда содержание второй кислоты слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание второй кислоты слишком высокое, может возрастать количество побочных продуктов.The content of the second acid can be, for example, from 0.1 to 100 wt. parts, from 0.1 to 50 wt. parts, from 0.1 to 40 wt. parts, from 0.1 to 30 wt. parts, from 0.1 to 20 wt. parts, from 0.1 to 10 wt. parts, from 0.1 to 5 wt. parts or from 0.1 to 2 wt. parts, based on 100 wt. parts of the second intermediate compound represented by Chemical Formula 2. When the content of the second acid is too low, it may have little effect on the reaction rate, and when the content of the second acid is too high, the amount of by-products may increase.
Когда растворителем является вода, во время использования второй кислоты, рН водного раствора, содержащего воду, может составлять от 1 до 3. Таким образом, на стадии получения четвертого промежуточного соединения реакционный раствор может представлять собой кислотный водный раствор с рН от 1 до 3. Поскольку реакционный раствор имеет рН в этом диапазоне, четвертое промежуточное соединение может быть получено проще.When the solvent is water, at the time of using the second acid, the pH of the aqueous solution containing water may be from 1 to 3. Thus, in the step of preparing the fourth intermediate, the reaction solution may be an acidic aqueous solution having a pH of from 1 to 3. Because the reaction solution has a pH in this range, the fourth intermediate can be prepared more easily.
На стадии получения L-глюфосината реакцию гидролиза можно проводить при температуре от, например, 20 до 150°С, от 40 до 140°С, от 60 до 130°С, от 80 до 120°С или от 90 до 110°С.На стадии получения L-глюфосината реакцию гидролиза можно проводить, например, в течение от 0,1 до 30 часов, от 1 до 20 часов, от 1 до 15 часов, от 3 до 13 часов, от 4 до 12 часов, от 5 до 11 часов, от 6 до 10 часов, от 7 до 9 часов, от 10 до 30 часов, от 12 до 24 часов, от 15 до 20 часов или от 15 до 18 часов. Поскольку реакцию гидролиза проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, L-глюфосинат может быть получен проще.In the L-glufosinate production step, the hydrolysis reaction can be carried out at a temperature of, for example, 20 to 150°C, 40 to 140°C, 60 to 130°C, 80 to 120°C, or 90 to 110°C. At the stage of obtaining L-glufosinate, the hydrolysis reaction can be carried out, for example, for 0.1 to 30 hours, 1 to 20 hours, 1 to 15 hours, 3 to 13 hours, 4 to 12 hours, 5 to 11 hours, 6 to 10 hours, 7 to 9 hours, 10 to 30 hours, 12 to 24 hours, 15 to 20 hours, or 15 to 18 hours. Since the hydrolysis reaction is carried out within the above temperature range and time range, L-glufosinate can be produced more easily.
На стадии получения L-глюфосината выход L-глюфосината может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30%или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.In the L-glufosinate production step, the yield of L-glufosinate may be, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
Энантиомерный избыток полученного L-глюфосината может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более, или 99% ее или более. Поскольку L-глюфосинат имеет такую улучшенную оптическую чистоту, например, можно обеспечить еще более улучшенное гербицидное действие.The enantiomeric excess of the resulting L-glufosinate may be, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more, 50% ee or more, 60% ee or more, 70% ee or more, 80% of it or more, 90% of it or more, 91% of it or more, 92% of it or more, 93% of it or more, 94% of it or more, 95% of it or more, 96% of it or more , 97% of it or more, 98% of it or more, or 99% of it or more. Because L-glufosinate has such improved optical purity, for example, even more improved herbicidal activity can be achieved.
В настоящем изобретении L-глюфосинат может включать свою солевую форму. В частности, соль L-глюфосината может представлять собой, например, гидрохлорид L-глюфосината, сульфат L-глюфосината, карбонат L-глюфосината, аммонийную соль L-глюфосината и тому подобное, но необязательно ограничивается указанным, и соль можно использовать без ограничения до тех пор, пока это соль L-глюфосината, полученного описанным выше способ получения глюфосината.In the present invention, L-glufosinate may include its salt form. In particular, the L-glufosinate salt may be, for example, L-glufosinate hydrochloride, L-glufosinate sulfate, L-glufosinate carbonate, L-glufosinate ammonium salt and the like, but is not necessarily limited to the above, and the salt can be used without limitation as long as as long as it is a salt of L-glufosinate obtained by the method for producing glufosinate described above.
Согласно настоящему изобретению, возможно упростить получение L-глюфосината, имеющего высокую оптическую чистоту, с высоким выходом при использовании пути синтеза с использованием первого промежуточного соединения химической формулы 1.According to the present invention, it is possible to simplify the production of L-glufosinate having high optical purity in high yield by using a synthetic route using a first intermediate of Chemical Formula 1.
Кроме того, соединение химической формулы 1 может быть получено способом, в котором производное L-гомосерина, представленное следующей химической формулой 6, взаимодействует с первым основанием с получением третьего промежуточного соединения, представленного следующей формулой 7, и затем третье промежуточное соединение взаимодействует с третьей кислотой. Таким образом, перед стадией а или стадией а-1, способ может также включать стадию получения третьего промежуточного соединения, представленного химической формулой 7, путем взаимодействия производного L-гомосерина, представленного следующей химической формулой 6, с первым основанием; и стадию получения соединения химической формулы 1 путем взаимодействия третьего промежуточного соединения с третьей кислотой.In addition, the compound of Chemical Formula 1 can be produced by a method in which an L-homoserine derivative represented by the following Chemical Formula 6 is reacted with a first base to produce a third intermediate represented by the following Formula 7, and then the third intermediate is reacted with a third acid. Thus, before step a or step a-1, the method may also include the step of preparing a third intermediate represented by chemical formula 7 by reacting an L-homoserine derivative represented by the following chemical formula 6 with a first base; and the step of preparing a compound of chemical formula 1 by reacting a third intermediate with a third acid.
Более конкретно, производное L-гомосерина, представленное следующей химической формулой 6, может взаимодействовать с первым основанием с получением третьего промежуточного соединения, представленного следующей химической формулой 7.More specifically, the L-homoserine derivative represented by the following chemical formula 6 can be reacted with a first base to produce a third intermediate represented by the following chemical formula 7.
В производном L-гомосерина, представленном химической формулой 6, Ra(C=O)-функциональная группа, представляющая собой Ri, может быть связана с азотом в третьем промежуточном соединении, представленном химической формулой 7, путем реакции переноса функциональной группы под действием первого основного катализатора. Например, в производном L-гомосерина, представленном химической формулой 6, функциональная группа, представляющая собой Ri, может быть связана с азотом в третьем промежуточном соединении, представленном химической формулой 7, путем реакции переноса функциональной группы под действием первого основания, и при этом действует как защитная группа аминов:In the L-homoserine derivative represented by chemical formula 6, the R a (C=O)-functional group representing Ri can be bonded to the nitrogen in the third intermediate compound represented by chemical formula 7 by a functional group transfer reaction under the action of the first basic catalyst. For example, in the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 6, the functional group representing Ri can be linked to the nitrogen in the third intermediate compound represented by Chemical Formula 7 by a functional group transfer reaction under the action of a first base, and thereby acts as Amine protecting group:
Химическая формула 6Chemical formula 6
Химическая формула 7Chemical formula 7
где в указанных выше формулах:where in the above formulas:
R1 представляет собой Re-(C=O)-, где Re представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, и заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга представляют собой по меньшей мере один, выбранный из галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH2), нитрогруппы (-NO2), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.R 1 represents R e -(C=O)-, where R e represents a substituted or unsubstituted alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having from 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted an alkynyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having from 3 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having from 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group having from 2 to 20 carbon atoms. 10 carbon atoms, and the substituents of the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group and heteroaryl group are independently at least one selected from halogen, carboxyl group (-COOH), amino group (-NH 2 ), a nitro group (-NO 2 ), a cyano group (-CN), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
В производном L-гомосерина, представленном химической формулой 6, например, R1 может представлять собой ацетил или сукцинил. Поскольку производное L-гомосерина, представленное химической формулой 6, имеет такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получено проще.In the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 6, for example, R 1 may be acetyl or succinyl. Since the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 6 has such functional groups, L-glufosinate having improved optical purity can be produced more easily.
Производное L-гомосерина, представленное химической формулой 6, может быть получено, например, из ферментационной жидкости, содержащей производное L-гомосерина. Следовательно, можно эффективно получать L-глюфосинат при использовании производного L-гомосерина, представленного химической формулой 6, которое получают в процессе ферментации.The L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 6 can be obtained, for example, from a fermentation liquid containing the L-homoserine derivative. Therefore, it is possible to efficiently produce L-glufosinate by using the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 6, which is produced by a fermentation process.
В данной заявке термин «ферментационная жидкость, содержащая производное L-гомосерина» может обозначать ферментационную жидкость, содержащую производное L-гомосерина, которое получают из способа ферментации. Что касается ферментации, она может быть такой же, как описано выше.In this application, the term “fermentation liquid containing an L-homoserine derivative” may mean a fermentation liquid containing an L-homoserine derivative that is obtained from a fermentation method. As for fermentation, it can be the same as described above.
Первое основание может представлять собой, например, по меньшей мере одно, выбранное из NH3, КОН, NaOH, CaSO4, LiOH, NaH, KH, NaOCH3, NaOCH2CH3, NaOC(CH3)3, KOC(CH3)3, K2CO3, Na2CO3, 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундека-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нона-5-ена (DBN), три(С1-С4 алкил)амина, пиридина и н-бутиллития.The first base may be, for example, at least one selected from NH 3 , KOH, NaOH, CaSO 4 , LiOH, NaH, KH, NaOCH 3 , NaOCH 2 CH 3 , NaOC(CH 3 ) 3 , KOC(CH 3 ) 3 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]nona-5-ene (DBN) , tri(C1-C4 alkyl)amine, pyridine and n-butyllithium.
Первое основание может, в частности, представлять собой гидроксид натрия. Содержание первого основания может составлять, например, от 0,1 до 100 мас. частей, от 0,1 до 50 мас. частей, от 0,1 до 40 мас. частей, от 0,1 до 30 мас. частей, от 0,1 до 20 мас. частей, от 0,1 до 10 мас. частей, от 0,1 до 5 мас. частей или от 0,1 до 2 мас. частей, в расчете на 100 мас. частей производного L-гомосерина, представленного химической формулой 6. Когда содержание первого основания слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание первого основания слишком высокое, возрастает образование побочных продуктов. Стадию получения третьего промежуточного соединения химической формулы 7 можно проводить в присутствии растворителя. Растворитель может представлять собой воду или органический растворитель. Когда используют первое основание и растворителем является вода, рН водного раствора, содержащего воду, может составлять от 9 до 14, от 10 до 14 или от 12 до 14. Поскольку реакционный раствор имеет рН в этом диапазоне, соединение на основе L-гомосерина может быть получено проще. На стадии получения соединения на основе L-гомосерина, может быть проведена реакция переноса функциональной группы, например, при температуре от 20 до 150°С. На стадии получения соединения на основе L-гомосерина, может быть проведена реакция переноса функциональной группы, например, в течение от 0,1 до 20 часов. Поскольку реакцию переноса функциональной группы проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, третье промежуточное соединение может быть получено проще.The first base may in particular be sodium hydroxide. The content of the first base can be, for example, from 0.1 to 100 wt. parts, from 0.1 to 50 wt. parts, from 0.1 to 40 wt. parts, from 0.1 to 30 wt. parts, from 0.1 to 20 wt. parts, from 0.1 to 10 wt. parts, from 0.1 to 5 wt. parts or from 0.1 to 2 wt. parts, based on 100 wt. parts of the L-homoserine derivative represented by chemical formula 6. When the content of the first base is too low, it may have little effect on the reaction rate, and when the content of the first base is too high, the formation of by-products increases. The step of preparing the third intermediate of Chemical Formula 7 can be carried out in the presence of a solvent. The solvent may be water or an organic solvent. When the first base is used and the solvent is water, the pH of the aqueous solution containing water may be from 9 to 14, from 10 to 14, or from 12 to 14. Since the reaction solution has a pH in this range, the L-homoserine-based compound can be obtained more simply. At the stage of obtaining a compound based on L-homoserine, a functional group transfer reaction can be carried out, for example, at a temperature of from 20 to 150°C. At the stage of obtaining a compound based on L-homoserine, a functional group transfer reaction can be carried out, for example, for 0.1 to 20 hours. Since the functional group transfer reaction is carried out within the above temperature range and time range, the third intermediate can be prepared more easily.
На стадии получения третьего промежуточного соединения выход третьего промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.In the step of preparing the third intermediate, the yield of the third intermediate may be, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
На стадии получения третьего промежуточного соединения энантиомерный избыток третьего промежуточного соединения может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.In the step of preparing the third intermediate, the enantiomeric excess of the third intermediate may be, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more, 50% ee or more, 60% ee or more, 70% of it or more, 80% of it or more, 90% of it or more, 91% of it or more, 92% of it or more, 93% of it or more, 94% of it or more, 95% of it or more, 96% of it or more, 97% of it or more, 98% of it or more, or 99% of it or more.
Далее, третье промежуточное соединение, представленное химической формулой 7, может взаимодействовать с третьей кислотой с получением соединения, представленного химической формулой 1.Further, the third intermediate compound represented by Chemical Formula 7 can be reacted with a third acid to produce the compound represented by Chemical Formula 1.
Таким образом, третье промежуточное соединение, представленное химической формулой 7, может взаимодействовать с третьей кислотой и превращаться в лактон под действием третьей кислоты с получением соединения-лактона, представленного следующей химической формулой 1. Например, третье промежуточное соединение, представленное химической формулой 7, может образовывать лактонное кольцо под действием третьей кислоты.Thus, the third intermediate represented by Chemical Formula 7 can be reacted with a third acid and converted to a lactone by the action of the third acid to produce a lactone compound represented by the following Chemical Formula 1. For example, the third intermediate represented by Chemical Formula 7 can form lactone ring under the influence of a third acid.
Химическая формула 7Chemical formula 7
Химическая формула 1Chemical formula 1
Третья кислота может представлять собой, например, по меньшей мере одну, выбранную из группы, состоящей из уксусной кислоты, HCl, H2SO4, HBr и HI.The third acid may be, for example, at least one selected from the group consisting of acetic acid, HCl, H 2 SO 4 , HBr and HI.
Содержание третьей кислоты может быть соответственно выбрано в зависимости от типа используемой кислоты. Например, третья кислота может быть использована в количестве от 0,1 или более относительно первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 4. В частности, в случае соляной кислоты или серной кислоты, оно может составлять от 0,1 до 2 эквивалентов, от 0,3 до 1,8 эквивалентов или от 0,5 до 1,5 эквивалентов, а в случае уксусной кислоты, оно может составлять 10 эквивалентов или более, 20 эквивалентов или более, от 10 эквивалентов до 50 эквивалентов или от 20 до 40 эквивалентов. Когда содержание третьей кислоты слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание третьей кислоты слишком высокое, может возрастать количество побочных продуктов.The content of the third acid can be suitably selected depending on the type of acid used. For example, the third acid may be used in an amount of 0.1 or more relative to the first intermediate represented by Chemical Formula 4. Particularly in the case of hydrochloric acid or sulfuric acid, it may be from 0.1 to 2 equivalents, from 0. 3 to 1.8 equivalents or 0.5 to 1.5 equivalents, and in the case of acetic acid, it may be 10 equivalents or more, 20 equivalents or more, 10 equivalents to 50 equivalents, or 20 to 40 equivalents. When the third acid content is too low, it may have little effect on the reaction rate, and when the third acid content is too high, by-products may increase.
Стадию получения соединения химической формулы 1 можно проводить в присутствии растворителя или можно осуществлять без разбавления в отсутствие растворителя. Растворителем может быть вода или органический растворитель.The step of preparing the compound of Chemical Formula 1 can be carried out in the presence of a solvent or can be carried out without dilution in the absence of a solvent. The solvent may be water or an organic solvent.
На стадии получения соединение химической формулы 1 реакцию образования лактона можно проводить при температуре, например, от 20 до 150°С. На стадии получения первого промежуточного соединения реакцию образования лактона можно проводить, например, в течение от 0,1 до 20 часов. Поскольку реакцию образования лактона проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, соединение химической формулы 1 может быть получено проще.At the stage of obtaining a compound of chemical formula 1, the lactone formation reaction can be carried out at a temperature, for example, from 20 to 150°C. In the step of preparing the first intermediate, the lactone formation reaction can be carried out, for example, for 0.1 to 20 hours. Since the lactone formation reaction is carried out within the above temperature range and time range, the compound of Chemical Formula 1 can be prepared more easily.
На стадии получения соединение химической формулы 1 выход соединения химической формулы 1 может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.In the production step of the compound of chemical formula 1, the yield of the compound of chemical formula 1 may be, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
На стадии получения соединение химической формулы 1 энантиомерный избыток первого промежуточного соединения, имеющего L-конфигурацию, может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.In the preparation step of a compound of chemical formula 1, the enantiomeric excess of the first intermediate having the L configuration may be, for example, 10% ee or more, 20% ee or more, 30% ee or more, 40% ee or more, 50% ee or more, 60% of it or more, 70% of it or more, 80% of it or more, 90% of it or more, 91% of it or more, 92% of it or more, 93% of it or more, 94% of it or more , 95% of it or more, 96% of it or more, 97% of it or more, 98% of it or more, or 99% of it or more.
Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры и сравнительные примеры. Однако эти примеры служат только в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.The present invention will be described in more detail with reference to examples and comparative examples. However, these examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.
Пример 1: Получение L-глюфосината при использовании лактона N-ацетил-L-гомосерина (при использовании второго промежуточного соединения (1))Example 1: Preparation of L-glufosinate using N-acetyl-L-homoserine lactone (using second intermediate (1))
Стадия 1-1: Получение этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанатаStep 1-1: Preparation of ethyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanate
В раствор, в котором 4 г (28 ммоль) лактона N-ацетил-L-гомосерина растворяли в 60 мл этанола, медленно добавляли тионилхлорид (6,6 г, 56 ммоль) при 0°С с получением реакционного раствора. Полученный реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Затем 1н NaOH (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат разбавляли этилацетатом и однократно промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния (MgSO4), отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, содержащего этил-2-(ацетиламино)-4-хлорбуганата.To a solution in which 4 g (28 mmol) of N-acetyl-L-homoserine lactone was dissolved in 60 ml of ethanol, thionyl chloride (6.6 g, 56 mmol) was slowly added at 0° C. to obtain a reaction solution. The resulting reaction solution was stirred at 80°C for 3 hours. Then, 1N NaOH(aq) was added to the solution, wherein the reaction was completed, neutralized and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. The resulting concentrate was diluted with ethyl acetate and washed once with brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate (MgSO 4 ), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue containing ethyl 2-(acetylamino)-4-chlorobuganate.
Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (подвижная фаза гексан: этилацетат=1:1) с получением 5,12 г (выход: 88%) этил-2-(ацетиламино)-4-хлорбутаната в виде бесцветного масла.The resulting residue was separated by column chromatography (mobile phase hexane:ethyl acetate=1:1) to obtain 5.12 g (yield: 88%) of ethyl 2-(acetylamino)-4-chlorobutanate as a colorless oil.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 4,49 (m, 1Н), 4,22 (q, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), l,30 (t, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.49 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1 .91 (s, 3H), l.30 (t, 3H).
Стадия 1-2: Получение этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутанатаStep 1-2: Preparation of ethyl 2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanate
После того, как растворили этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат (2,6 г, 12,6 ммоль) и диэтилметилфосфонит (3,4 г, 25,2 ммоль, 2 экв.), туда вводили азот и затем перемешивали при 120°С в течение 12 часов. После завершения реакции непрореагировавший диэтилметилфосфонит удаляли при 80°С при пониженном давлении 1 мм рт.ст. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (подвижная фаза этилацетат: изопропанол=4: 1 объемное отношение) с получением 2,25 г (выход: 64%) этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната в виде бесцветного масла.After ethyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanate (2.6 g, 12.6 mmol) and diethylmethylphosphonite (3.4 g, 25.2 mmol, 2 eq.) were dissolved, nitrogen was added and then stirred at 120°C for 12 hours. After completion of the reaction, unreacted diethylmethylphosphonite was removed at 80°C under a reduced pressure of 1 mmHg. The resulting residue was separated by column chromatography (mobile phase ethyl acetate: isopropanol=4:1 v/v ratio) to obtain 2.25 g (yield: 64%) ethyl 2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanate as a colorless oil.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,40 (m, 1H), 4,20 (q, 2Н), 3,99 (q, 2Н), 2,01 (m, 4Н), 1,91 (s, 3Н), 1,45 (d, J=14 Гц, 3Н), 1,30 (t, 3Н), 1,26 (t, 3Н). 31Р ЯМР (CDCl3, 121,47 МГц) δ 54,28. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.40 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.99 (q, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.45 (d, J=14 Hz, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.26 (t, 3H). 31 P NMR (CDCl 3 , 121.47 MHz) δ 54.28.
Стадия 1-3: Получение L-глюфосината (L-фосфинотрицина) гидрохлорида)Step 1-3: Preparation of L-glufosinate (L-phosphinothricin hydrochloride)
2 г (7,17 ммоль) этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната (V) растворяли в 20 мл 6н HCl и затем помещали в герметично укупоренную пробирку и перемешивали при 120°С в течение 15 часов. После завершения реакции гидролиза растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1,49 г белой соли L-глюфосината гидрохлорида (выход: 96%; общий выход стадий от 1-1 до 1-3:61%).2 g (7.17 mmol) ethyl 2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanate (V) was dissolved in 20 ml of 6N HCl and then placed in a sealed tube and stirred at 120°C for 15 hours. After completion of the hydrolysis reaction, the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1.49 g of L-glufosinate hydrochloride white salt (yield: 96%; total yield of steps 1-1 to 1-3:61%).
1H ЯМР (400 МГц, D20): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4Н), 1,46 (d, J=14 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, D20): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46 (d, J=14 Hz, 3H).
Сравнительный пример 1: Получение лактона N-ацетил-L-гомосеринаComparative Example 1: Preparation of N-acetyl-L-homoserine lactone
В водный раствор, в котором О-ацетил-L-гомосерин (II) (1 г, 6,2 ммоль) растворяли в 30 мл воды, медленно добавляли NaOH (40% (масс.) водный раствор) в качестве щелочного катализатора с получением реакционного раствора с рН 9. Затем полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Затем 1н HCl (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда этанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением 0,98 г (выход: 98%) N-ацетил-L-гомосерина (III-1) в виде белого твердого вещества.To an aqueous solution in which O-acetyl-L-homoserine (II) (1 g, 6.2 mmol) was dissolved in 30 ml of water, NaOH (40% (w/w) aqueous solution) was slowly added as an alkali catalyst to obtain reaction solution with a pH of 9. Then, the resulting reaction solution was stirred at 25°C for 30 minutes. The reaction solution was then heated to 50°C and stirred at 50°C for 5 hours. Then, 1N HCl (aq) was added to the solution, in which the reaction was completed, neutralized and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. The resulting concentrate was cooled to 0° C., ethanol was added thereto, the mixture was stirred and filtered under reduced pressure to obtain 0.98 g (yield: 98%) of N-acetyl-L-homoserine (III-1) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J=8 Гц, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,40 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,83 (s, 3Н), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J=8 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.40 (t, J=6.8 Hz, 2H ), 1.83 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 1H).
В водный раствор, в котором О-ацетил-L-гомосерин (1 г, 6,2 ммоль) растворяли в 30 мл воды, HCl (конц.) (концентрированную соляную кислоту) медленно добавляли в качестве кислоты с получением реакционного раствора с рН 2. Полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут.Затем реакционный раствор нагревали до 60°С и затем перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Затем 1н NaOH (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С и затем добавляли туда изопропанол, смесь перемешивали, перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением 0,87 г (выход: 98%) лактона N-ацетил-L-гомосерина в виде белого твердого вещества.In an aqueous solution in which O-acetyl-L-homoserine (1 g, 6.2 mmol) was dissolved in 30 ml of water, HCl (conc.) (concentrated hydrochloric acid) was slowly added as acid to obtain a reaction solution with pH 2 The resulting reaction solution was stirred at 25°C for 30 minutes.The reaction solution was then heated to 60°C and then stirred at 60°C for 3 hours. Then, 1N NaOH(aq) was added to the solution, wherein the reaction was completed, neutralized and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. The resulting concentrate was cooled to 0° C. and then isopropanol was added thereto, the mixture was stirred, stirred and filtered under reduced pressure to obtain 0.87 g (yield: 98%) of N-acetyl-L-homoserine lactone as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3,96 (m, 1H), 3,89 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,91 (s, 3Н), 2,11 (m, 1H), 1,83 (m, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.96 (m, 1H), 3.89 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.83 (m, 1H).
Пример 2: Получение L-глюфосината при использовании лактона N-сукцинил-L-гомосерина (при использовании второго промежуточного соединения (2))Example 2: Preparation of L-glufosinate using N-succinyl-L-homoserine lactone (using second intermediate (2))
Стадия 2-1: Получение этил-2-(сукциниламино)-4-хлорбутанатаStep 2-1: Preparation of ethyl 2-(succinylamino)-4-chlorobutanate
Этил-2-(сукциноамино)-4-хлорбутанат получали тем же способом, как в Примере 1, при использовании лактона N-сукцинил-L-гомосерина.Ethyl 2-(succinoamino)-4-chlorobutanate was prepared in the same manner as in Example 1 using N-succinyl-L-homoserine lactone.
После этого белую соль L-глюфосината гидрохлорида (общий выход 4 стадий (стадия 1-2 и стадия 1-3): 51%) получали из этил-2-(сукциноамино)-4-хлорбутаната тем же способом, как в Примере 1.Thereafter, the white salt of L-glufosinate hydrochloride (total yield of 4 steps (step 1-2 and step 1-3): 51%) was prepared from ethyl 2-(succinoamino)-4-chlorobutanate in the same way as in Example 1.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4Н), 1,46(d, J=14 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, D 2 O): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46 (d, J=14 Hz, 3H).
Сравнительный пример 2: Получение лактона N-сукцинил-L-гомосеринаComparative Example 2: Preparation of N-succinyl-L-homoserine lactone
В водный раствор, в котором O-сукцинил-L-гомосерин (1 г, 4,57 ммоль) растворяли в 30 мл воды, NaOH (40% (масс.) водный раствор) медленно добавляли с получением реакционного раствора с рН 9.To an aqueous solution in which O-succinyl-L-homoserine (1 g, 4.57 mmol) was dissolved in 30 ml of water, NaOH (40% (w/w) aqueous solution) was slowly added to obtain a reaction solution of pH 9.
Затем полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут.Затем реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Затем 1н HCl (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда этанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении. При этом получали 0,98 г (выход: 98%) N-сукцинил-L-гомосерина в виде белого твердого вещества.The resulting reaction solution was then stirred at 25°C for 30 minutes. Then, the reaction solution was heated to 50°C and stirred at 50°C for 5 hours. Then, 1N HCl (aq) was added to the solution, in which the reaction was completed, neutralized and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. The resulting concentrate was cooled to 0°C, ethanol was added thereto, the mixture was stirred and filtered under reduced pressure. This gave 0.98 g (yield: 98%) of N-succinyl-L-homoserine as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J=8 Гц, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,40 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,55 (t, J=13 Гц, Η), 2,31 (t, J=13 Гц, 2H), 1,83 (s, 3Н), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J=8 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.40 (t, J=6.8 Hz, 2H ), 2.55 (t, J=13 Hz, Η), 2.31 (t, J=13 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1, 61 (m, 1H).
В водный раствор, в котором N-сукцинил-L-гомосерин (1 г) растворяли в 30 мл воды, HCl (конц.) (концентрированную соляную кислоту) медленно добавляли в качестве кислоты с получением реакционного раствора с рН 2. Полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до 60°С и затем перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Затем 1н NaOH (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда этанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением лактона N-сукцинил-L-гомосерина в виде белого твердого вещества (выход: 98%).To an aqueous solution in which N-succinyl-L-homoserine (1 g) was dissolved in 30 ml of water, HCl (conc.) (concentrated hydrochloric acid) was slowly added as acid to obtain a reaction solution with pH 2. The resulting reaction solution was stirred at 25°C for 30 minutes. The reaction solution was then heated to 60°C and then stirred at 60°C for 3 hours. Then, 1N NaOH(aq) was added to the solution, wherein the reaction was completed, neutralized and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate. The resulting concentrate was cooled to 0°C, ethanol was added thereto, the mixture was stirred and filtered under reduced pressure to obtain N-succinyl-L-homoserine lactone as a white solid (yield: 98%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3,96 (m, 1Н), 3,89 (t J=6,8 Гц, 2H), 2,45 (t, J=13 Гц, 2H), 2,31 (t, J=13 Гц, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,61 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.96 (m, 1H), 3.89 (t J=6.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J=13 Hz, 2H) , 2.31 (t, J=13 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.61
Пример 3: Получение L-глюфосината при использовании лактона N-ацетил-L-гомосерина (без использования второго промежуточного соединения (1))Example 3: Preparation of L-glufosinate using N-acetyl-L-homoserine lactone (without using the second intermediate (1))
Стадия 3-1: Получение этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутанатаStep 3-1: Preparation of ethyl 2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanate
1,8 г (12,6 ммоль) лактона Ν-ацетил-L-гомосерина растворяли в 20 мл этанола и затем диэтилметилфосфонит (3,4 г, 25,2 ммоль, 2 экв.) и триметилсилилйодид (5,0 г, 25,2 ммоль, 2 экв.) помещали в герметично укупоренную пробирку и туда вводили азот, и затем перемешивали при 140°С в течение 14 часов.1.8 g (12.6 mmol) N-acetyl-L-homoserine lactone was dissolved in 20 ml ethanol followed by diethylmethylphosphonite (3.4 g, 25.2 mmol, 2 eq.) and trimethylsilyl iodide (5.0 g, 25 .2 mmol, 2 eq.) was placed in a sealed tube and nitrogen was introduced into it, and then stirred at 140°C for 14 hours.
После завершения реакции непрореагировавший диэтилметилфосфонит удаляли при 80°С при пониженном давлении 1 мм рт.ст. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (подвижная фаза этилацетат: изопропанол=4: 1 объемное отношение) с получением 4,42 г (выход: 62,8%) этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната в виде бесцветного масла.After completion of the reaction, unreacted diethylmethylphosphonite was removed at 80°C under a reduced pressure of 1 mmHg. The resulting residue was separated by column chromatography (mobile phase ethyl acetate: isopropanol=4:1 v/v ratio) to obtain 4.42 g (yield: 62.8%) ethyl 2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanate as colorless oils
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,40 (m, 1H), 4,20 (q, 2Н), 3,99 (q, 2Н), 2,01 (m, 4Н), 1,91 (s, 3Н), 1,45 (d, J=14 Гц, 3Н), 1,30 (t, 3Η), 1,26 (t, 3Н). 31Ρ ЯМР (CDCl3, 121,47 МГц) δ 54,28. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.40 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.99 (q, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.45 (d, J=14 Hz, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.26 (t, 3H). 31 Ρ NMR (CDCl 3 , 121.47 MHz) δ 54.28.
Стадия 3-2: Получение L-глюфосината (L-фосфинотрицина) гидрохлоридаStep 3-2: Preparation of L-glufosinate (L-phosphinothricin) hydrochloride
2 г (7,17 ммоль) этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната растворяли в 20 мл 6н HCl и затем помещали в герметично укупоренную пробирку и перемешивали при 120°С в течение 15 часов. После завершения реакции гидролиза растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1,49 г (выход: 96%) белой соли L-глюфосината гидрохлорида.2 g (7.17 mmol) ethyl 2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanate was dissolved in 20 ml of 6N HCl and then placed in a sealed tube and stirred at 120°C for 15 hours. After completion of the hydrolysis reaction, the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1.49 g (yield: 96%) of L-glufosinate hydrochloride white salt.
1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4Н), 1,46 (d, J=14 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (m, 1H), 2.45-1.65 (m, 4H), 1.46 (d, J=14 Hz, 3H).
Пример 4: Получение L-глюфосината при использовании лактона N-сукцинил-L-гомосерина (без использования второго промежуточного соединения (2))Example 4: Preparation of L-glufosinate using N-succinyl-L-homoserine lactone (without using the second intermediate (2))
Стадия 4-1: Получение этил-2-(сукциниламино)-4-(этоксифосфинил)бутанатаStep 4-1: Preparation of ethyl 2-(succinylamino)-4-(ethoxyphosphinyl)butanate
Этил-2-(сукциниламино)-4-(этоксифосфинил)бутанат получали тем же способом, как в Пример 1, при использовании лактона N-сукцинил-L-гомосерина.Ethyl 2-(succinylamino)-4-(ethoxyphosphinyl)butanate was prepared in the same manner as in Example 1 using N-succinyl-L-homoserine lactone.
Затем этил-2-(сукциниламино)-4-(этоксифосфинил)бутанат гидролизовали тем же способом, как в Примере 1, с получением белой соли L-глюфосината гидрохлорида (выход: 96%).Ethyl 2-(succinylamino)-4-(ethoxyphosphinyl)butanate was then hydrolyzed in the same manner as Example 1 to obtain L-glufosinate hydrochloride white salt (yield: 96%).
Сравнительный пример 1: Получение рацемического глюфосината Глюфосинат получали в соответствии со способом, раскрытым в Примере 1 патента США US 6,359,162. Полученный глюфосинат представлял собой рацемическую смесь.Comparative Example 1: Preparation of Racemic Glufosinate Glufosinate was prepared according to the method disclosed in Example 1 of US Pat. No. 6,359,162. The resulting glufosinate was a racemic mixture.
Сравнительный пример 2: Сравнение со способом получения L-глюфосината, в котором вводят защитную группу в лактон гомосеринаComparative Example 2: Comparison with a process for the preparation of L-glufosinate in which a protecting group is introduced into the homoserine lactone
Для сравнения способа получения L-глюфосината, в котором вводят защитную группу в лактон гомосерина, и результаты реакции, L-глюфосинат получали согласно следующей реакционной схеме 1.To compare the production method of L-glufosinate in which a protecting group is introduced into the homoserine lactone and the reaction results, L-glufosinate was prepared according to the following Reaction Scheme 1.
Реакционная схема 1Reaction scheme 1
Условия реакции и результаты реакции по каждой стадии реакции показаны в Таблице 1 ниже.The reaction conditions and reaction results for each reaction step are shown in Table 1 below.
Как показано в таблице 1, когда при получении соединения-лактона из производного L-гомосерина используют соляную кислоту, получают лактон гомосерина, показанный на реакционной схеме 1. Получают лактон гомосерина и защищают аминную группу в лактоне гомосерина этоксикарбонильной группой, которую затем галогенируют галогенирующим агентом, связывают с соединением на основе фосфора и гидролизуют с получением L-глюфосината. При этом подтверждено, что L-глюфосинат получают с низким выходом.As shown in Table 1, when hydrochloric acid is used in the preparation of a lactone compound from an L-homoserine derivative, the homoserine lactone shown in Reaction Scheme 1 is obtained. The homoserine lactone is prepared and the amine group in the homoserine lactone is protected with an ethoxycarbonyl group, which is then halogenated with a halogenating agent, coupled with a phosphorus-based compound and hydrolyzed to produce L-glufosinate. It was confirmed that L-glufosinate was obtained in low yield.
Экспериментальный пример 1: определение энантиомерного избытка (% ее)Experimental Example 1: Determination of Enantiomeric Excess (% ee)
Энантиомерный избыток L-глюфосината, синтезированного в Примерах 1-4 и сравнительном примере 1, определяли методом хиральной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), и результаты показаны в таблице 1 ниже.The enantiomeric excess of L-glufosinate synthesized in Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 was determined by chiral HPLC (high performance liquid chromatography) and the results are shown in Table 1 below.
Анализ методом хиральной ВЭЖХ проводили согласно способу, раскрытому в J. Chromatogr. 368, 413 (1986).Chiral HPLC analysis was carried out according to the method disclosed in J. Chromatogr. 368, 413 (1986).
Энантиомерный избыток (% ее) определяли с помощью хиральной колонки Sumichiral ОА6100 (4,6 X 150 мм), Chiracel® OD-H (4,6 X 250 мм), Sumichiral ОА5000 (4,6 X 150 мм), или Chiralpak zwix (4,0 Χ 150 мм). В качестве подвижной фазы использовали со-растворитель из 0-30% метанола, 0-70% ацетонитрила и 0-70% дистиллированной воды или 2 мМ водного раствора сульфата меди, скорость потока растворителя составляла 1,0 мл/мин, количество вводимого образца составляло 10 мкл и длина волны УФ детектора составляла от 200 нм до 280 нм.Enantiomeric excess (% ee) was determined using a chiral column Sumichiral OA6100 (4.6 X 150 mm), Chiracel® OD-H (4.6 X 250 mm), Sumichiral OA5000 (4.6 X 150 mm), or Chiralpak zwix (4.0 Χ 150 mm). A co-solvent of 0-30% methanol, 0-70% acetonitrile and 0-70% distilled water or 2 mM aqueous solution of copper sulfate was used as a mobile phase, the solvent flow rate was 1.0 ml/min, the amount of injected sample was 10 μL and the UV detector wavelength ranged from 200 nm to 280 nm.
Как показано в таблице 2, в случае глюфосината, полученного в примерах 1-4, энантиомерный избыток L-глюфосината был значительным по сравнению с глюфосинатом, полученным в сравнительном примере 1. Следовательно, можно упростить получение L-глюфосината высокой чистотой с помощью способа получения, включающего промежуточное соединение по настоящему изобретению.As shown in Table 2, in the case of the glufosinate obtained in Examples 1 to 4, the enantiomeric excess of L-glufosinate was significant compared with the glufosinate obtained in Comparative Example 1. Therefore, it is possible to simplify the production of L-glufosinate in high purity using the production method, comprising an intermediate of the present invention.
Сравнительный пример 1: Проверка рН условий при получении соединения на основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7, из производного L-гомосеринаComparative Example 1: Checking the pH conditions when preparing the L-homoserine compound represented by Chemical Formula 7 from an L-homoserine derivative
Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям рН получения соединения на основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7, из производного L-гомосерина, представленного химической формулой 6. N-ацетил-L-гомосерин, который представляет собой соединение на основе L-гомосерина, получали тем же способом, как в способе получения в сравнительном примере 1 (стадия 1-4) при использовании исходного материала, О-ацетил-L-гомосерина, в качестве производного L-гомосерина, при условии, что рН менялось во время реакции до 8,2, 9,2, 10,2, 12,7 и 13,4, соответственно, и результаты показаны в таблице 3 ниже.A typical variant corresponding to the pH conditions of obtaining the L-homoserine-based compound represented by chemical formula 7 from the L-homoserine derivative represented by chemical formula 6 was confirmed. N-acetyl-L-homoserine, which is an L-homoserine-based compound, was prepared in the same manner as in the production method of Comparative Example 1 (Step 1-4) using the starting material, O-acetyl-L-homoserine, as the L-homoserine derivative, under the condition that the pH was changed to 8 during the reaction ,2, 9.2, 10.2, 12.7 and 13.4,respectively and the results are shown in Table 3 below.
Как показано в таблице 3, когда соединение на основе L-гомосерина, представленное химической формулой 7, получают из производного L-гомосерина, представленного химической формулой 6, выход N-ацетил-L-гомосерина возрастал с увеличением рН, особенно, когда рН составлял 9 или выше, N-ацетил-L-гомосерин получали с высоким выходом.As shown in Table 3, when the L-homoserine compound represented by Chemical Formula 7 was prepared from the L-homoserine derivative represented by Chemical Formula 6, the yield of N-acetyl-L-homoserine increased with increasing pH, especially when the pH was 9 or higher, N-acetyl-L-homoserine was obtained in high yield.
Сравнительный пример 2: Проверка условий реакции при получении первого промежуточного соединения из соединения на основе L-гомосеринаComparative Example 2: Checking Reaction Conditions for Preparation of First Intermediate from L-homoserine Based Compound
Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции соединения-лактона, представленного химической формулой 1, из соединения на основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7. Лактон N-ацетил-L-гомосерина, который представляет собой соединение, представленное химической формулой 1, получали тем же способом, как в способе получения в сравнительном примере 1 (стадия 1-5) при использовании N-ацетил-L-гомосерина в качестве соединения на основе L-гомосерина, при условии, что эквивалент кислоты во время реакции и температура реакции менялись, как показано в таблицах 4-6, соответственно, и результаты показаны в таблицах 4-6 ниже.A typical variant corresponding to the reaction conditions of the lactone compound represented by Chemical Formula 1 from the L-homoserine-based compound represented by Chemical Formula 7 was confirmed. N-acetyl-L-homoserine lactone, which is the compound represented by Chemical Formula 1, was prepared in the same manner as in the production method of Comparative Example 1 (Step 1 to 5) using N-acetyl-L-homoserine as the L-homoserine-based compound, provided that the acid equivalent during the reaction and the reaction temperature were varied, as shown in Tables 4-6, respectively, and the results are shown in Tables 4-6 below.
Как показано в таблице 4, когда соединение, представленное химической формулой 1, получали из соединенияна основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7, при использовании уксусной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина возрастал с увеличением эквивалента уксусной кислоты, и в частности, когда эквивалент уксусной кислоты составлял 2,6 или более, лактон N-ацетил-L-гомосерина получали с высоким выходом.As shown in Table 4, when the compound represented by Chemical Formula 1 was prepared from the L-homoserine-based compound represented by Chemical Formula 7, when acetic acid was used, the yield of N-acetyl-L-homoserine lactone increased with increasing acetic acid equivalent, and particularly, when the equivalent of acetic acid was 2.6 or more, N-acetyl-L-homoserine lactone was obtained in high yield.
С ростом температуры реакции выход лактона N-ацетил-L-гомосерина возрастал, в частности, когда температура реакции составляла 40°С или выше, лактон N-ацетил-L-гомосерина получали с высоким выходом.As the reaction temperature increased, the yield of N-acetyl-L-homoserine lactone increased, in particular, when the reaction temperature was 40° C. or higher, N-acetyl-L-homoserine lactone was obtained in high yield.
Как показано в таблице 5, когда соединение химической формулы 1 получали из соединения на основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7, при использовании соляной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина возрастал с увеличением эквивалента соляной кислоты вплоть до 1,0, и когда использовали 1,5 эквивалента или более соляной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина постепенно снижался.As shown in Table 5, when the compound of Chemical Formula 1 was prepared from the L-homoserine-based compound represented by Chemical Formula 7, using hydrochloric acid, the yield of N-acetyl-L-homoserine lactone increased with increasing hydrochloric acid equivalent up to 1.0 , and when 1.5 equivalents or more of hydrochloric acid was used, the yield of N-acetyl-L-homoserine lactone gradually decreased.
Как показано в таолице 6, когда соединение химической формулы 1 получали из соединения на основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7, при использовании серной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-Гомосерина возрастал с увеличением эквивалента серной кислоты вплоть до 1,0, и когда использовали 1,5 эквивалента или более серной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина постепенно снижался.As shown in Table 6, when the compound of Chemical Formula 1 was prepared from the L-homoserine-based compound represented by Chemical Formula 7, using sulfuric acid, the yield of N-acetyl-L-Homoserine lactone increased with increasing sulfuric acid equivalent up to 1.0 , and when 1.5 equivalents or more of sulfuric acid was used, the yield of N-acetyl-L-homoserine lactone gradually decreased.
Экспериментальный пример 2: Проверка условий реакции при получении первого промежуточного соединения из соединения химической формулы 1Experimental Example 2: Checking the Reaction Conditions for Preparation of the First Intermediate from the Compound of Chemical Formula 1
Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, из соединения химической формулы 1. Первое промежуточное соединение, этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат или метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат, получали тем же способом, как в Примере 1 (стадии 1-1), при использовании лактона N-ацетил-L-гомосерина в качестве соединения химической формулы 1, при условии, что эквивалент этанола или метанола и температура реакции во время реакции менялись, как показано в таблицах 7 и 8 ниже соответственно, и результаты показаны в таблицах 7 и 8 ниже.An exemplary variant corresponding to the reaction conditions of the first intermediate represented by Chemical Formula 4 from the compound of Chemical Formula 1 was confirmed. The first intermediate, ethyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanate or methyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanate , was prepared in the same way as in Example 1 (steps 1-1), using N-acetyl-L-homoserine lactone as the compound of chemical formula 1, provided that the equivalent of ethanol or methanol and the reaction temperature were varied during the reaction, as shown in Tables 7 and 8 below respectively, and the results are shown in Tables 7 and 8 below.
Как показано в таблице 7, когда первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, получали из соединения химической формулы 1 при использовании этанола, выход этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната возрастал с увеличением эквивалента этанола, и, в частности, когда эквивалент этанола составлял от 3 до 10 эквивалентов, этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.As shown in Table 7, when the first intermediate represented by Chemical Formula 4 was prepared from the compound of Chemical Formula 1 using ethanol, the yield of ethyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanate increased with increasing ethanol equivalent, and in particular when the ethanol equivalent ranged from 3 to 10 equivalents, ethyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanoate was obtained in high yield.
С ростом температуры реакции возрастал выход этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната, и, в частности, когда температура реакции составляла 40°С или выше, этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.As the reaction temperature increased, the yield of ethyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanate increased, and in particular, when the reaction temperature was 40° C. or higher, ethyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanate was obtained in high yield.
Как показано в таблице 8, когда первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, получали из соединения химической формулы 1 при использовании метанола, выход метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната возрастал с увеличением эквивалента метанола, и, в частности, когда эквивалент метанола составлял от 3 до 10 эквивалентов, метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.As shown in Table 8, when the first intermediate represented by Chemical Formula 4 was prepared from the compound of Chemical Formula 1 using methanol, the yield of methyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanate increased with increasing methanol equivalent, and in particular when the methanol equivalent ranged from 3 to 10 equivalents, methyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanoate was obtained in high yield.
С ростом температуры реакции возрастал выход метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната, и, в частности, когда температура реакции составляла 40°С или выше, метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.As the reaction temperature increased, the yield of methyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanate increased, and in particular, when the reaction temperature was 40° C. or higher, methyl 2-(acetamino)-4-chlorobutanate was obtained in high yield.
Экспериментальный пример 3: Проверка условий реакции при получении второго промежуточного соединения из первого промежуточного соединенияExperimental Example 3: Testing Reaction Conditions for Preparation of a Second Intermediate from a First Intermediate
Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, из первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 4. Второе промежуточное соединение получали тем же способом, как в способе получения в примере 1 (стадия 1-2), за исключением использования N-ацетил-L-гомосерина в качестве первого промежуточного соединения, при условии, что тип и эквивалент соединения на основе фосфора и температура реакции во время реакции менялись, как показано в таблице 9, соответственно, и результаты также показаны в таблице 9.A typical variant corresponding to the reaction conditions of the second intermediate represented by Chemical Formula 2 from the first intermediate represented by Chemical Formula 4 was confirmed. The second intermediate was prepared by the same method as in the production method of Example 1 (Step 1-2), in except for the use of N-acetyl-L-homoserine as the first intermediate, provided that the type and equivalent of the phosphorus-based compound and the reaction temperature during the reaction were changed as shown in Table 9, respectively, and the results are also shown in Table 9.
Как показано в таблице 9, второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, может быть получено из первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, при использовании AMP (алкилметилфосфонита), такого как DMP, или ЕМР, или BMP в качестве соединения на основе фосфора, и когда используют 1 эквивалент или более DMP или AMP, выход также возрастает. С ростом температуры реакции также возрастает выход, и в частности, при температуре 120°С или выше этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутанат получали с высоким выходом.As shown in Table 9, the second intermediate represented by Chemical Formula 2 can be prepared from the first intermediate represented by Chemical Formula 4 by using an AMP (alkylmethylphosphonite) such as DMP or EMP or BMP as the phosphorus-based compound , and when 1 equivalent or more of DMP or AMP is used, the yield also increases. As the reaction temperature increases, the yield also increases, and in particular, at a temperature of 120°C or higher, ethyl 2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanate was obtained in high yield.
Экспериментальный пример 4: Проверка условий реакции при получении второго промежуточного соединения из соединения химической формулы 1Experimental Example 4: Testing Reaction Conditions for Preparation of a Second Intermediate from a Compound of Chemical Formula 1
Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции получения второго промежуточного соединения, представленного формулой 2, из соединения формулы 1. Второе промежуточное соединение получали тем же способом, как в способе получения в примере 2 (стадия 2-1), при использовании лактона N-ацетил-L-гомосерина в качестве соединение формулы 1, при условии, что тип и эквивалент галогенирующего агента и температура реакции во время реакции менялись, как показано в таблицах 10-12, соответственно, и результаты также показаны в таблицах 10-12.A typical embodiment corresponding to the reaction conditions for preparing the second intermediate represented by Formula 2 from the compound of Formula 1 was confirmed. The second intermediate was prepared in the same manner as in the preparation method of Example 2 (Step 2-1) using N-acetyl lactone -L-homoserine as the compound of formula 1, provided that the type and equivalent of the halogenating agent and the reaction temperature during the reaction were changed as shown in Tables 10-12, respectively, and the results are also shown in Tables 10-12.
Как показано в таблицах 10-12, второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, может быть получено из соединения химической формулы 1 при использовании триметилсилилгалогенида, такого как TMSI, TMSBr, или TMSCl, или NaI в качестве галогенирующего агента. Когда использовали 0,5 экв. или более триметилсилилгалогенида, выход также повышался. При повышении температуры реакции выход также повышался, и в частности, при температуре 100°С или выше, этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутанат получали с высоким выходом.As shown in Tables 10 to 12, the second intermediate represented by Chemical Formula 2 can be prepared from the compound of Chemical Formula 1 by using a trimethylsilyl halide such as TMSI, TMSBr, or TMSCl, or NaI as a halogenating agent. When using 0.5 eq. or more trimethylsilyl halide, the yield also increased. As the reaction temperature increased, the yield also increased, and in particular, at a temperature of 100° C. or higher, ethyl 2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanate was obtained in high yield.
Из триметилсилилгалогенидов TMSI является самым активным, и реакционная способность немного снижается в ряду TMSBr и TMSCl, но этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутанат может быть получен со всеми ними.Of the trimethylsilyl halides, TMSI is the most reactive, and reactivity decreases slightly in the series TMSBr and TMSCl, but ethyl 2-(acetamino)-4-(ethoxymethylphosphinyl)butanate can be prepared with all of them.
Экспериментальный пример 5: условия реакции L-глюфосината во втором промежуточном соединенииExperimental Example 5: Reaction Conditions for L-Glufosinate in the Second Intermediate
Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции для второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2. L-глюфосинат получали тем же способом, как в способе получения в примере 1 (стадии 1-3), при использовании этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната в качестве второго промежуточного соединения, при условии, что используемая кислота, температура реакции и время реакции менялись, как показано в таблице 13 ниже, соответственно, и результаты показаны в таблице 13.A typical variant corresponding to the reaction conditions for the second intermediate represented by Chemical Formula 2 was confirmed. L-glufosinate was prepared in the same manner as in the production method of Example 1 (steps 1-3), using ethyl-2-(acetamino)- 4-(ethoxymethylphosphinyl)butanate as the second intermediate, provided that the acid used, reaction temperature and reaction time were changed as shown in Table 13 below, respectively, and the results are shown in Table 13.
Как показано в таблице 13, L-глюфосинат может быть получен из второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, при использовании 6н соляной кислоты в качестве кислоты при 120°С, и при возрастании времени реакции выход также имеет тенденцию к увеличению. Кроме того, было подтверждено, что, когда реакцию проводили в течение 15 часов или более, выход также возрастал с ростом температуры реакции.As shown in Table 13, L-glufosinate can be produced from the second intermediate represented by Chemical Formula 2 by using 6N hydrochloric acid as the acid at 120°C, and as the reaction time increases, the yield also tends to increase. In addition, it was confirmed that when the reaction was carried out for 15 hours or more, the yield also increased with increasing reaction temperature.
Claims (29)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0004164 | 2019-01-11 | ||
| KR10-2019-0005282 | 2019-01-15 | ||
| KR10-2019-0005283 | 2019-01-15 | ||
| KR10-2019-0005404 | 2019-01-15 | ||
| KR10-2019-0005405 | 2019-01-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021119504A RU2021119504A (en) | 2023-02-13 |
| RU2812725C2 true RU2812725C2 (en) | 2024-02-01 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5442088A (en) * | 1991-04-06 | 1995-08-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of phosphorus-containing L-amino acids, their derivatives and intermediates for this process |
| RU2275376C2 (en) * | 1997-08-20 | 2006-04-27 | Хехст Шеринг Агрево ГмбХ | Method for preparing 2-amino-4-[hydroxy(methyl)-phospinyl]butyric acid |
| CN106083922A (en) * | 2016-08-23 | 2016-11-09 | 山东省农药科学研究院 | A kind of preparation method of essence glufosinate-ammonium |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5442088A (en) * | 1991-04-06 | 1995-08-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of phosphorus-containing L-amino acids, their derivatives and intermediates for this process |
| RU2275376C2 (en) * | 1997-08-20 | 2006-04-27 | Хехст Шеринг Агрево ГмбХ | Method for preparing 2-amino-4-[hydroxy(methyl)-phospinyl]butyric acid |
| CN106083922A (en) * | 2016-08-23 | 2016-11-09 | 山东省农药科学研究院 | A kind of preparation method of essence glufosinate-ammonium |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Michael G. Hoffmann et al.: "A novel and convenient route to L-homoserine lactones and L-phosphinothricin from L-aspartic acid" Tetrahedron Letters, 1992, 33(19), p. 2669-2672. GREENE’S PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Fourth Edition, 2007, Peter G.M.Wuts, Theodora W.Greene p. 706, 773. * |
| WALKER D.M. et al., "Design and synthesis of γ-oxygenated phosphinothricins as inhibitors of glutamine synthetase", Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1990, vol. 3, p. 659-666. WALKER D.M. et al., "Synthesis of D,L-γ-hydroxyphosphinothricin, a potent new inhibitor of glutamine synthetase", Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1987, vol. 22, p. 1710-1711. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102183110B1 (en) | Preparation method of L-Glufosinate | |
| KR102582675B1 (en) | Preparation method of glufosinate | |
| CN111662325B (en) | Method for preparing L-glufosinate-ammonium | |
| KR101755548B1 (en) | Novel process for the preparation of amino acid derivatives | |
| KR102037494B1 (en) | Intermediates of chiral piperidine derivatives and preparation method thereof | |
| KR100758620B1 (en) | 4-Alkoxy cyclohexane-1 amino carboxylic acid esters and method for the production thereof | |
| HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| RU2812725C2 (en) | Method of obtaining l-glufosinate | |
| KR101539761B1 (en) | Method for preparing compounds through a novel Michael-addition reaction using water or various acids as additives | |
| US4772711A (en) | Method for the preparation of 3-aminoacrylic acid esters | |
| RU2799336C2 (en) | Process of l-glufosinate and l-glufosinate intermediate production | |
| KR20150126876A (en) | A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof | |
| US8592625B2 (en) | Process for resolving S-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| US7534908B2 (en) | Method for the production of optically active 3-alkylcarboxylic acids and the intermediate products thereof | |
| CN107954872B (en) | Method for synthesizing malonate type compound | |
| CA2543880A1 (en) | Diastereoselective method of preparing olefins by means of the horner-wadsworth-emmons reaction using a particular phosphonate which improves diastereoselectivity at all temperatures including at ambient temperature | |
| US6545166B2 (en) | Process for producing spiro acetal derivative | |
| CN114478422B (en) | Intermediate of pregabalin and preparation method thereof | |
| JP2659587B2 (en) | 4-aziridinyl pyrimidine derivatives and their production | |
| JP3569428B2 (en) | Method for producing homoallylamines | |
| JP2009269870A (en) | Manufacturing method of metal salt of 3-hydroxyacrylonitrile | |
| JP4104863B2 (en) | Method for producing tetrahydropyranyloxyamine | |
| EP0179487A1 (en) | 2-Phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| JPS6210500B2 (en) | ||
| WO2024040111A1 (en) | Process for the preparation and isolation of intermediates of certain mesoionic pesticides |