RU2812569C1 - Use of 2-methyl-n-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4 -dihydropyridine-3-carboxamide as hypoglycemic, hypolipidemic agent that promotes weight loss - Google Patents
Use of 2-methyl-n-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4 -dihydropyridine-3-carboxamide as hypoglycemic, hypolipidemic agent that promotes weight loss Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812569C1 RU2812569C1 RU2023118855A RU2023118855A RU2812569C1 RU 2812569 C1 RU2812569 C1 RU 2812569C1 RU 2023118855 A RU2023118855 A RU 2023118855A RU 2023118855 A RU2023118855 A RU 2023118855A RU 2812569 C1 RU2812569 C1 RU 2812569C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hypoglycemic
- dihydropyridine
- ethoxyphenyl
- furyl
- methylphenyl
- Prior art date
Links
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 title abstract description 5
- SPAZGYDSBOFKIF-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-6-[2-(4-ethoxyanilino)-2-oxoethyl]sulfanyl-4-(furan-2-yl)-2-methyl-n-(2-methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=O)CSC(NC(C)=C1C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C)=C(C#N)C1C1=CC=CO1 SPAZGYDSBOFKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 15
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 4
- 229940035752 metformin and vildagliptin Drugs 0.000 description 4
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 4
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- NKPPVEIJXVVHGF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-ethoxyphenyl)acetamide Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1 NKPPVEIJXVVHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC#N BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001272178 Glires Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- -1 fibrates Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000017002 Bile acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000005 Bile acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 230000010429 evolutionary process Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000010034 metabolic health Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- TVZIWRMELPWPPR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1C TVZIWRMELPWPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- FIJSXJNXPHKJIR-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=CSC2=N1 FIJSXJNXPHKJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению 2-метил-N-(2-метилфенил)-4-(2-фурил)-5-циано-6-({2-[(4-этоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида формулы The invention relates to the field of organic chemistry, namely to the compound 2-methyl-N-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]- 2-oxoethyl}thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide formula
, ,
проявляющему гипогликемические, гиполипидемические свойства и способность к снижению массы тела, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине и ветеринарии.exhibiting hypoglycemic, hypolipidemic properties and the ability to reduce body weight, which suggests the possibility of its use in medicine and veterinary medicine.
По данным Международной федерации диабета, общая мировая заболеваемость сахарным диабетом в 2021 году достигла 537 млн. человек, недиагностированные случаи – 239,7 млн. человек, увеличивается число пациентов с нарушениями гликемии натощак и толерантности к глюкозе. Причем, 95% составляет сахарный диабет 2 типа, патогенетически тесно связанный с дислипидемией и ожирением [Салухов В.В., Ильинская Т.А., Минаков А.А. Влияние современной сахароснижающей терапии на массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022; 11(1): 39-52].According to the International Diabetes Federation, the total global incidence of diabetes mellitus in 2021 reached 537 million people, undiagnosed cases - 239.7 million people, and the number of patients with impaired fasting glycemia and glucose tolerance is increasing. Moreover, 95% is type 2 diabetes mellitus, which is pathogenetically closely related to dyslipidemia and obesity [Salukhov V.V., Ilyinskaya T.A., Minakov A.A. The influence of modern glucose-lowering therapy on body weight in patients with type 2 diabetes // Endocrinology: news, opinions, training. 2022; 11(1): 39-52].
В настоящее время распространенность гиперхолестеринемии среди населения достигает 58% [Лескова И.В., Ершова Е.В., Никитина Е.А., Красниковский В.Я., Ершова Ю.А., Адамская Л.В. Ожирение в России: современный взгляд под углом социальных проблем // Ожирение и метаболизм. 2019; 16(1): 20-26. DOI: 10.14341/omet9988].Currently, the prevalence of hypercholesterolemia among the population reaches 58% [Leskova I.V., Ershova E.V., Nikitina E.A., Krasnikovsky V.Ya., Ershova Yu.A., Adamskaya L.V. Obesity in Russia: a modern view from the angle of social problems // Obesity and metabolism. 2019; 16(1): 20-26. DOI: 10.14341/omet9988].
Учитывая прогрессирующий характер распространения алиментарного ожирения среди населения, к 2030 году ожидаемое количество лиц с избыточным весом и ожирением составит 3,3 млрд. человек [Аметов А.С., Пьяных О.П., Невольникова А.О. Современные возможности управления метаболическим здоровьем у пациентов с ожирением и нарушениями углеводного обмена // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020; 9(1): 17-26. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-17-26].Considering the progressive nature of the spread of nutritional obesity among the population, by 2030 the expected number of overweight and obese people will be 3.3 billion people [Ametov A.S., Pyanykh O.P., Nevolnikova A.O. Modern possibilities for managing metabolic health in patients with obesity and carbohydrate metabolism disorders // Endocrinology: news, opinions, training. 2020; 9(1): 17-26. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-17-26].
Сахарный диабет 2 типа, дислипидемии и ожирение являются важными проблемами современного общества, так как связаны с неблагоприятными сердечно-сосудистыми последствиями, метаболическим синдромом и другой коморбидной патологией, приводят к снижению качества жизни [Ким О.Т., Драпкина О.М. Эпидемия ожирения через призму эволюционных процессов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022; 21(1): 72-79. DOI: 10.15829/1728-8800-2022-3109.]Type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia and obesity are important problems of modern society, as they are associated with adverse cardiovascular consequences, metabolic syndrome and other comorbid pathologies, leading to a decrease in quality of life [Kim O.T., Drapkina O.M. The obesity epidemic through the prism of evolutionary processes // Cardiovascular therapy and prevention. 2022; 21(1): 72-79. DOI: 10.15829/1728-8800-2022-3109.]
Несмотря на значительное количество и активное применение в клинической практике сахароснижающих средств (препараты сульфонилмочевины и глиниды, тиазолидиндионы, бигуаниды, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа, агонисты глюкагоноподобного пептида 1 типа, ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа, ингибиторы α-гликозидаз, инсулины), гиполипидемических препаратов (ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота, фибраты, ингибиторы обратного всасывания холестерина в кишечнике, моноклональные антитела, влияющие на липидный обмен, и CETP ингибиторы) и средств для лечения ожирения (ингибиторы желудочной и панкреатической липазы; ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, дофамина на уровне центральной нервной системы; агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1), актуальным является поиск новых эффективных соединений, имеющих одновременно несколько мишеней воздействия и способствующих комплексному лечению сахарного диабета 2 типа, ожирения и дислипидемии. Следует отметить, что применение существующих гипогликемических, гиполипидемических препаратов и средств для лечения ожирения в большинстве случаев ассоциировано с развитием нежелательных реакций, таких как диспептические явления, головокружение, утомляемость, снижение скорости клубочковой фильтрации, риск гипогликемии при приеме препаратов, риск миопатии и рабдомиолиза, гепатотоксичность, тахикардия и аритмия, повышение артериального давления, что снижает приверженность пациентов к лечению и ведет к неблагоприятным последствиям. Поэтому в настоящее время вопрос разработки, исследования и внедрения в клиническую практику новых, более эффективных, безопасных препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа, дислипидемии и ожирения является актуальным.Despite the significant number and active use of hypoglycemic drugs in clinical practice (sulfonylureas and glinides, thiazolidinediones, biguanides, dipeptidyl peptidase type 4 inhibitors, glucagon-like peptide type 1 agonists, sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitors, α-glycosidase inhibitors, insulins) , lipid-lowering drugs (HMC-CoA reductase inhibitors (statins), bile acid sequestrants, nicotinic acid, fibrates, inhibitors of cholesterol reabsorption in the intestine, monoclonal antibodies affecting lipid metabolism, and CETP inhibitors) and drugs for the treatment of obesity (gastric and pancreatic lipase; inhibitor of reuptake of serotonin and norepinephrine, dopamine at the level of the central nervous system; agonists of glucagon-like peptide-1 receptors), the search for new effective compounds that simultaneously have several targets of action and contribute to the complex treatment of type 2 diabetes mellitus, obesity and dyslipidemia is relevant. . It should be noted that the use of existing hypoglycemic, hypolipidemic drugs and drugs for the treatment of obesity is in most cases associated with the development of adverse reactions, such as dyspeptic symptoms, dizziness, fatigue, decreased glomerular filtration rate, the risk of hypoglycemia when taking drugs, the risk of myopathy and rhabdomyolysis, hepatotoxicity , tachycardia and arrhythmia, increased blood pressure, which reduces patient adherence to treatment and leads to adverse consequences. Therefore, at present, the issue of developing, researching and introducing into clinical practice new, more effective, safe drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia and obesity is relevant.
В последнее десятилетие в фарминдустрии наблюдается тенденция ухода от концепции «одно лекарство – одна мишень – одна болезнь» в пользу полифармакологического подхода (многоцелевой терапии), при котором один фармпрепарат может связывать одновременно несколько белковых мишеней или действовать на различных биохимических маршрутах.In the last decade, there has been a trend in the pharmaceutical industry away from the concept of “one drug - one target - one disease” in favor of a polypharmacological approach (multi-target therapy), in which one pharmaceutical can simultaneously bind several protein targets or act on different biochemical routes.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в установлении гипогликемической, гиполипидемической активности среди новых гетероциклических соединений, наряду со способностью к снижению массы тела.The problem to be solved by the invention is to establish hypoglycemic, hypolipidemic activity among new heterocyclic compounds, along with the ability to reduce body weight.
Поставленная задача решается применением 2-метил-N-(2-метилфенил)-4-(2-фурил)-5-циано-6-({2-[(4-этоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (1) в качестве гипогликемического, гиполипидемического средства, и способствующего снижению массы тела в сравнении с лекарственными средствами различного химического строения из групп бигуанидов и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4): метформин, вилдаглиптин.The problem is solved by using 2-methyl-N-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)- 1,4-dihydropyridine-3-carboxamide (1) as a hypoglycemic, hypolipidemic agent, and promoting weight loss in comparison with drugs of various chemical structures from the groups of biguanides and dipeptidyl peptidase type 4 inhibitors (DPP-4): metformin, vildagliptin.
2-Метил-N-(2-метилфенил)-4-(2-фурил)-5-циано-6-({2-[(4-этоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (I) (название по IUPAC – 5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-N-(2-methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide; Reaxys ID 52249461, reaxys.com) был получен в НИЛ «Химэкс» ФГБОУ ВО «Луганский государственный университет им. Владимира Даля» по методике, описанной для аналогичных соединений [Кривоколыско Д.С., Доценко В.В., Бибик Е.Ю., Самокиш А.А., Венидиктова Ю.С., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г., Василин В.К., Панков А.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В. Новые 4-(2-фурил)-1,4-дигидроникотинонитрилы и 1,4,5,6-тетрагидроникотинонитрилы: синтез, строение и анальгетическая активность // Журнал общей химии, 2021; 91 (9): 1359–1374. DOI: 10.31857/S0044460X21090079] с использованием последовательной реакции фурфурола (CAS #: 98-01-1), цианотиоацетамида (CAS#: 7357-70-2), N-(2-метилфенил)-3-оксобутанамида (CAS#: 93-68-5), N-метилморфолина (CAS#: 109-02-4) и 2-хлор-N-(4-этоксифенил)ацетамида (CAS#: 2153-08-4) в этаноле (CAS#: 64-17-5). Его физико-химические характеристики в литературе до настоящего времени не описаны. 2-Methyl-N-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4- Dihydropyridine-3-carboxamide (I) (IUPAC name – 5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl -N-(2-methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide; Reaxys ID 52249461, reaxys.com) was obtained at the Khimex Research Laboratory of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Lugansk State University named after. Vladimir Dahl" according to the method described for similar compounds [Krivokolysko D.S., Dotsenko V.V., Bibik E.Yu., Samokish A.A., Venidiktova Yu.S., Frolov K.A., Krivokolysko S. G., Vasilin V.K., Pankov A.A., Aksenov N.A., Aksenova I.V. New 4-(2-furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-tetrahydronicotinonitriles: synthesis, structure and analgesic activity // Journal of General Chemistry, 2021; 91(9):1359–1374. DOI: 10.31857/S0044460X21090079] using a sequential reaction of furfural (CAS #: 98-01-1), cyanothioacetamide (CAS#: 7357-70-2), N-(2-methylphenyl)-3-oxobutanamide (CAS#: 93 -68-5), N-methylmorpholine (CAS#: 109-02-4) and 2-chloro-N-(4-ethoxyphenyl)acetamide (CAS#: 2153-08-4) in ethanol (CAS#: 64- 17-5). Its physicochemical characteristics have not yet been described in the literature.
Наиболее близкими по своей структуре к предлагаемому соединению являются многочисленные биологически активные соединения, послужившие объектами для создания антигипертензивных, антигистаминных, противопаркинсонических, диуретических, противоопухолевых лекарственных средств [Gouda M.A., Hussein B.H., Helal M.H. [et al.] A Review: Synthesis and Medicinal Importance of Nicotinonitriles and Their Analogous // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2018; 55 (7): 1524-1553; Rucins М., Plotniece А., Bernotiene Е. [et al.] Recent Approaches to Chiral 1,4-Dihydropyridines and their Fused Analogues // Catalysts. 2020; 10 (9): 1019; Ling Y., Hao Z.Y., Liang D. [et al.] The Expanding Role of Pyridine and Dihydropyridine Scaffolds in Drug Design // Drug Design, Development and Therapy. 2021; 15: 4289-4338; Salem M.A., Helel M.H., Gouda M.A. [et al.] Overview on the synthetic routes to nicotine nitriles // Synthetic Communications Reviews. 2018; 48 (4): 345-374]. Кроме того, для соединения (I) известны его способность ингибировать бета-амилоид, предотвращать возникновение и прогрессирование деменции в старческом возрасте [M.J. Mullan, D. Paris, P. Bakshi; Archer Pharmaceuticals, Inc. Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting beta-amyloid // Pat.: US 2010/0119599 A1; Pab. Date: May 13, 2010] и болеутоляющие свойства [Бибик И.В., Бибик Е.Ю., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Антиноцицептивные свойства новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов в эксперименте // Бюллетень медицинской науки. 2023; 1(29): 5-15. DOI 10.31684/25418475-2023-1-5].The closest in structure to the proposed compound are numerous biologically active compounds that served as objects for the creation of antihypertensive, antihistamine, antiparkinsonian, diuretic, antitumor drugs [Gouda M.A., Hussein B.H., Helal M.H. [et al.] A Review: Synthesis and Medicinal Importance of Nicotinonitriles and Their Analogous // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2018; 55 (7): 1524-1553; Rucins M., Plotniece A., Bernotiene E. [et al.] Recent Approaches to Chiral 1,4-Dihydropyridines and their Fused Analogues // Catalysts. 2020; 10 (9): 1019; Ling Y., Hao Z.Y., Liang D. [et al.] The Expanding Role of Pyridine and Dihydropyridine Scaffolds in Drug Design // Drug Design, Development and Therapy. 2021; 15: 4289-4338; Salem M.A., Helel M.H., Gouda M.A. [et al.] Overview on the synthetic routes to nicotine nitriles // Synthetic Communications Reviews. 2018; 48 (4): 345-374]. In addition, compound (I) is known to inhibit beta-amyloid and prevent the onset and progression of dementia in old age [M.J. Mullan, D. Paris, P. Bakshi; Archer Pharmaceuticals, Inc. Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting beta-amyloid // Pat.: US 2010/0119599 A1; Pub. Date: May 13, 2010] and analgesic properties [Bibik I.V., Bibik E.Yu., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. Antinociceptive properties of new derivatives of condensed 3-aminothieno[2,3-b]pyridines and 1,4-dihydropyridines in an experiment // Bulletin of Medical Science. 2023; 1(29): 5-15. DOI 10.31684/25418475-2023-1-5].
Неожиданно было установлено, что биологически активное соединение - 2-метил-N-(2-метилфенил)-4-(2-фурил)-5-циано-6-({2-[(4-этоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (I), что подтверждено в эксперименте на половозрелых крысах линии Wistar при сравнении с препаратами групп бигуанидов и ингибиторов ДПП-4 метформином и вилдаглиптином.Unexpectedly, it was found that the biologically active compound is 2-methyl-N-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2- oxoethyl}thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide (I), which was confirmed in an experiment on mature Wistar rats when compared with drugs from the biguanide group and DPP-4 inhibitors metformin and vildagliptin.
Фармакологические свойства заявленного соединенияPharmacological properties of the claimed compound
Пример 1.Example 1.
Предварительно осуществленный виртуальный биоскрининг и предикторный анализ согласно [Yang J., Kwon S., Bae Park S.H. [et al.] GalaxySagittarius: Structure- and Similarity-Based Prediction of Protein Targets for Druglike Compounds // J. Chem. Inf. Model. 2020; 60: 3246-3254; Gfeller D., Grosdidier A., Wirth М. [et al.] SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules // Nucleic Acids Research. 2014; 42 (1): 32-39; Gfeller D., Michielin O., Zoete V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules // Bioinformatics. 2013; 29: 3073-3079] показали, что механизм действия 2-метил-N-(2-метилфенил)-4-(2-фурил)-5-циано-6-({2-[(4-этоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида связан с тем, что его молекулы с высокой степенью вероятности воздействуют на орексиновые рецепторы типа 1, 2 и рецепторы желчных кислот, связанные с G-белком 1. Это способствует потенциальному гиполипидемическому действию соединения, снижению массы тела, а также воздействию на углеводный обмен. Pre-implemented virtual bioscreening and predictive analysis according to [Yang J., Kwon S., Bae Park S.H. [et al.] GalaxySagittarius: Structure- and Similarity-Based Prediction of Protein Targets for Druglike Compounds // J. Chem. Inf. Model. 2020; 60: 3246-3254; Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M. [et al.] SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules // Nucleic Acids Research. 2014; 42 (1): 32-39; Gfeller D., Michielin O., Zoete V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules // Bioinformatics. 2013; 29: 3073-3079] showed that the mechanism of action of 2-methyl-N-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]- 2-oxoethyl}thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide is associated with the fact that its molecules are likely to act on orexin receptors type 1, 2 and G-protein coupled bile acid receptors 1. This contributes to the potential hypolipidemic effect of the compound, weight loss, as well as effects on carbohydrate metabolism.
Пример 2.Example 2.
Эксперимент проводили в НИИ экспериментальной биологии и медицины ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко МЗ РФ на половозрелых крысах линии Wistar начальной массой 234,9±5 г., поступивших из питомника филиал «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России. Все манипуляции с лабораторными животными осуществляли в соответствии с принципами биоэтики, правилами лабораторной практики (GLP), требованиями ФЗ РФ от 14.05.1993 №4979-1 «О ветеринарии» (с изменениями от 02.07.2021), директивы 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского Союза «О защите животных, используемых в научных целях», ГОСТа №33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами», ГОСТа 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур», ГОСТа 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Дизайн эксперимента был рассмотрен и одобрен на заседании Этического комитета ФГБОУ ВО ВГМУ имени Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения РФ, протокол №5 от 18.10.2022 г. Животные содержались в одинаковых условиях, получали корм и воду в свободном доступе.The experiment was carried out at the Research Institute of Experimental Biology and Medicine of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education VSMU named after. N.N. Burdenko of the Ministry of Health of the Russian Federation on sexually mature rats of the Wistar line with an initial weight of 234.9 ± 5 g, received from the nursery of the Stolbovaya branch of the Federal State Budgetary Institution Scientific Center for Biology and Medical Sciences of the Federal Medical and Biological Agency of Russia. All manipulations with laboratory animals were carried out in accordance with the principles of bioethics, rules of laboratory practice (GLP), requirements of the Federal Law of the Russian Federation dated May 14, 1993 No. 4979-1 “On Veterinary Medicine” (as amended from July 2, 2021), Directive 2010/63/EU of the European Parliament and Council of the European Union “On the protection of animals used for scientific purposes”, GOST No. 33216-2014 “Guide to the maintenance and care of laboratory animals. Rules for keeping and caring for laboratory rodents and rabbits”, GOST 33215-2014 “Guide for keeping and caring for laboratory animals. Rules for equipment of premises and organization of procedures”, GOST 33044-2014 “Principles of Good Laboratory Practice”. The experimental design was reviewed and approved at a meeting of the Ethics Committee of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education VSMU named after N.N. Burdenko of the Ministry of Health of the Russian Federation, protocol No. 5 dated October 18, 2022. Animals were kept in the same conditions and received free access to food and water.
Были сформированы 5 групп:5 groups were formed:
1 группа – интактная, 8 крыс. Животные получали стандартный суточный рацион – гранулированный комбикорм общей калорийностью 270 ккал/100г, где 20% белков, 70% углеводов, 10% жиров, и воду в свободном доступе [ГОСТ №33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами»].Group 1 – intact, 8 rats. The animals received a standard daily diet - granulated feed with a total calorie content of 270 kcal/100g, where 20% proteins, 70% carbohydrates, 10% fats, and freely available water [GOST No. 33216-2014 “Guide to the care and maintenance of laboratory animals. Rules for keeping and caring for laboratory rodents and rabbits."
2 группа – контрольная, 8 крыс. Животные в дополнение к стандартному суточному рациону получали высокожировое питание (пальмовое масло из расчета 30 г/кг) в течение 8 недель. Корм, насыщенный пальмовым маслом, готовили следующим образом: пальмовое масло заранее растапливали и смешивали со стандартным гранулированным кормом. По истечении 8 недель алиментарной нагрузки внутрибрюшинно вводили дексаметазон 0,125 мг/кг ежедневно на протяжении 13 дней.Group 2 – control, 8 rats. In addition to the standard daily diet, the animals received a high-fat diet (palm oil at the rate of 30 g/kg) for 8 weeks. The palm oil infused food was prepared as follows: the palm oil was melted in advance and mixed with a standard pelleted food. After 8 weeks of nutritional load, dexamethasone 0.125 mg/kg was administered intraperitoneally daily for 13 days.
3 группа – группа сравнения №1, 8 крыс. После формирования у животных метаболических нарушений путем алиментарной и последующей дексаметазоновой нагрузки осуществляли этап фармакокоррекции. Крысам внутрижелудочно 1 раз в сутки вводили метформин из расчета 300 мг/кг массы тела в течение 14 дней.Group 3 – comparison group No. 1, 8 rats. After the formation of metabolic disorders in animals through nutritional and subsequent dexamethasone loading, the stage of pharmacocorrection was carried out. Rats were intragastrically administered metformin at a rate of 300 mg/kg body weight once a day for 14 days.
4 группа – группа сравнения №2, 8 крыс. После формирования у животных метаболических нарушений путем алиментарной и последующей дексаметазоновой нагрузки осуществляли этап фармакокоррекции. Крысам внутрижелудочно 1 раз в сутки вводили вилдаглиптин в дозировке 8 мг/кг массы тела в течение 14 дней.Group 4 – comparison group No. 2, 8 rats. After the formation of metabolic disorders in animals through nutritional and subsequent dexamethasone loading, the stage of pharmacocorrection was carried out. Rats were intragastrically administered vildagliptin at a dosage of 8 mg/kg body weight once a day for 14 days.
5 группа – экспериментальная, 8 крыс. После формирования у животных метаболических нарушений путем алиментарной и последующей дексаметазоновой нагрузки осуществляли этап фармакокоррекции. Крысам внутрижелудочно 1 раз в сутки вводили соединение (1) в дозе 1 мг/кг массы тела в течение 14 дней.Group 5 – experimental, 8 rats. After the formation of metabolic disorders in animals through nutritional and subsequent dexamethasone loading, the stage of pharmacocorrection was carried out. Rats were intragastrically administered compound (1) at a dose of 1 mg/kg body weight once a day for 14 days.
Биологическую активность препаратов групп сравнения и исследуемого соединения проводили следующим образом. Гипогликемический эффект оценивали по степени снижения уровня глюкозы крови после фармакологической коррекции смоделированных нарушений. Оценку концентрации глюкозы проводили энзиматическим колориметрическим методом, fluid stable, производитель «Витал Диагностикс». Гиполипидемическую активность оценивали по степени снижения уровня общего холестерина и триглицеридов крови. Оценку концентрации холестерина, триглицеридов проводили энзиматическим колориметрическим методом, fluid stable, производитель «Витал Диагностикс».The biological activity of the drugs from the comparison groups and the test compound was carried out as follows. The hypoglycemic effect was assessed by the degree of reduction in blood glucose levels after pharmacological correction of the simulated disorders. Glucose concentration was assessed using the enzymatic colorimetric method, fluid stable, manufactured by Vital Diagnostics. Lipid-lowering activity was assessed by the degree of reduction in the level of total cholesterol and blood triglycerides. The concentration of cholesterol and triglycerides was assessed using the enzymatic colorimetric method, fluid stable, manufactured by Vital Diagnostics.
Влияние на массу тела животных оценивали путем еженедельного взвешивания крыс и анализа динамики его изменения.The effect on animal body weight was assessed by weekly weighing of rats and analysis of the dynamics of its change.
Статистическая обработка данных проводилась с применением программного пакета Statistica 8.0, использовали параметрический критерий t-Стьюдента. Рассчитывали среднее значение и величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.Statistical data processing was carried out using the Statistica 8.0 software package, using the parametric t-Student test. The mean value and standard deviation were calculated. Differences were considered significant at p<0.05.
Гипогликемическую, гиполипидемическую активность и способность к снижению массы тела под действием 2-метил-N-(2-метилфенил)-4-(2-фурил)-5-циано-6-({2-[(4-этоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида сравнивали с таковыми у препаратов сравнения – метформина и вилдаглиптина.Hypoglycemic, hypolipidemic activity and ability to reduce body weight under the influence of 2-methyl-N-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino] -2-oxoethyl}thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide was compared with those of the comparator drugs metformin and vildagliptin.
Результаты исследования биохимических показателей крови животных (глюкозы, общего холестерина, триглицеридов) и массы тела крыс в процессе эксперимента представлены в таблицах 1 и 2 соответственно.The results of the study of biochemical parameters of the blood of animals (glucose, total cholesterol, triglycerides) and body weight of rats during the experiment are presented in Tables 1 and 2, respectively.
Таблица 1. Результаты средних значений биохимического анализа крови подопытных животных по окончанию моделирования всех этапов эксперимента и фармакокорреции метаболических нарушений.Table 1. Results of average values of biochemical blood analysis of experimental animals at the end of modeling of all stages of the experiment and pharmacocorrection of metabolic disorders.
* - p<0,05 в сравнении с группой интактных.* - p<0.05 compared with the intact group.
Таблица 2. Динамика изменения веса животных в процессе еженедельного взвешивания в течение эксперимента (в граммах).Table 2. Dynamics of changes in animal weight during weekly weighing during the experiment (in grams).
* - p<0,05 в сравнении с группой интактных.* - p<0.05 compared with the intact group.
Из таблиц 1 и 2 видно, что соединение (I) для коррекции смоделированных метаболических нарушений гипергликемии, гиперлипидемии, избыточной массы тела, вводимое внутрижелудочно в дозировке 1 мг/кг веса животных в течение 14 дней, способно снизить уровень глюкозы, общего холестерина и триглицеридов крови, а также обладает способностью к снижению массы тела.From tables 1 and 2 it is clear that compound (I) for the correction of simulated metabolic disorders of hyperglycemia, hyperlipidemia, excess body weight, administered intragastrically at a dosage of 1 mg/kg of animal weight for 14 days, can reduce the level of glucose, total cholesterol and triglycerides in the blood , and also has the ability to reduce body weight.
Так, фармакологическая коррекция метаболических нарушений в течение 14 дней с помощью 2-метил-N-(2-метилфенил)-4-(2-фурил)-5-циано-6-({2-[(4-этоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида приводила к снижению уровня глюкозы крови на 30,9%, общего холестерина на 30%, триглицеридов – на 63%, относительно значений, зарегистрированных в контрольной группе. Также фармакокоррекция исследуемым соединением способствовала более сглаженному и менее интенсивному набору массы тела после прекращения введения дексаметазона.Thus, pharmacological correction of metabolic disorders for 14 days using 2-methyl-N-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino] -2-oxoethyl}thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide led to a decrease in blood glucose levels by 30.9%, total cholesterol by 30%, and triglycerides by 63%, relative to the values recorded in the control group. Also, pharmacocorrection with the test compound contributed to a smoother and less intense weight gain after stopping the administration of dexamethasone.
Таким образом, фармакологическая коррекция соединением 2-метил-N-(2-метилфенил)-4-(2-фурил)-5-циано-6-({2-[(4-этоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидом (I), привела к нормализации показателей биохимического анализа крови крыс линии Wistar по показателям глюкоза, общий холестерин и триглицериды, до уровня значений, зарегистрированных у интактных животных. Анализируя таблицу 1, можно заключить, что исследуемое соединение обладает практически идентичной гипогликемической активностью по сравнению с вилдаглиптином. Однако, более выраженной гиполипидемической активностью, чем препараты групп сравнения. Thus, pharmacological correction with the compound 2-methyl-N-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio )-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide (I), led to the normalization of the biochemical analysis of the blood of Wistar rats in terms of glucose, total cholesterol and triglycerides, to the level of values recorded in intact animals. Analyzing Table 1, we can conclude that the test compound has almost identical hypoglycemic activity compared to vildagliptin. However, more pronounced lipid-lowering activity than drugs from the comparison groups.
Кроме этого, соединение (I) оказывает положительное влияние на вес крыс, заключающееся в менее выраженном наборе массы тела после отмены дексаметазона, что отличает его от метформина и вилдаглиптина, оказывающих на вес нейтральной действие. Так, масса тела животных по истечении 2 недель фармакологической коррекции исследуемым соединением была меньше на 9,0-9,6%, чем у крыс групп сравнения (таблица 2).In addition, compound (I) has a positive effect on the weight of rats, consisting in less pronounced body weight gain after dexamethasone withdrawal, which distinguishes it from metformin and vildagliptin, which have a neutral effect on weight. Thus, the body weight of the animals after 2 weeks of pharmacological correction with the test compound was 9.0-9.6% less than that of rats in the comparison groups (Table 2).
В ходе экспериментальных исследований нежелательных явлений зафиксировано не было.During the experimental studies, no adverse events were recorded.
Резюмируя вышеописанное, приведенные результаты наглядно демонстрируют способности 2-метил-N-(2-метилфенил)-4-(2-фурил)-5-циано-6-({2-[(4-этоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (I) проявлять в эксперименте гипогликемическую, гиполипидемическую активность, способность к снижению массы тела. Причем, по степени выраженности гиполипидемических свойств и влиянию на вес исследуемое соединение превосходило препараты сравнения из групп бигуанидов и ингибиторов ДПП-4 – метформин и вилдаглиптин, а по степени выраженности гипогликемических свойств обладало практически идентичной активностью в сравнении с вилдаглиптином.Summarizing the above, the above results clearly demonstrate the abilities of 2-methyl-N-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl }thio)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide (I) exhibit hypoglycemic, hypolipidemic activity and the ability to reduce body weight in the experiment. Moreover, in terms of the severity of hypolipidemic properties and the effect on weight, the test compound was superior to comparison drugs from the groups of biguanides and DPP-4 inhibitors - metformin and vildagliptin, and in terms of the severity of hypoglycemic properties it had almost identical activity in comparison with vildagliptin.
Claims (3)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2812569C1 true RU2812569C1 (en) | 2024-01-30 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100119599A1 (en) * | 2006-12-08 | 2010-05-13 | Archer Pharmaceuticals, Inc. | Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting beta-amyloid production |
| US10626095B2 (en) * | 2013-07-17 | 2020-04-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanotriazole compounds |
| RU2755349C1 (en) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Application of benzyl 6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate as hepatoprotective agent |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100119599A1 (en) * | 2006-12-08 | 2010-05-13 | Archer Pharmaceuticals, Inc. | Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting beta-amyloid production |
| US10626095B2 (en) * | 2013-07-17 | 2020-04-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanotriazole compounds |
| RU2755349C1 (en) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Application of benzyl 6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate as hepatoprotective agent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| КРИВОКОЛЫСКО Д. С. И ДР. Новые 4-(2-фурил)-1, 4-дигидроникотинонитрилы и 1, 4, 5, 6-тетрагидроникотинонитрилы: синтез, строение и анальгетическая активность. Журнал общей химии, 2021, том 91, номер 9, с. 1359-1374. БИБИК Е. Ю. И ДР. Исследование новых производных 1, 4-дигидропиридинов как потенциальных средств с противовоспалительной активностью: рандомизированное контролируемое исследование. Кубанский научный медицинский вестник, 2022, том 29, номер 1, с. 77-95. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10238636B2 (en) | Methods of treating liver disease | |
| US9078864B2 (en) | Agonists for antimicrobial peptide systems | |
| TWI834838B (en) | Formulations of a compound and uses thereof | |
| WO2010071866A2 (en) | Combination therapy for arthritis with tranilast | |
| TWI830875B (en) | Use of a compound in manufacturing a composition for inhibiting a kinase | |
| AU2007309470B2 (en) | Use of IL-1 antagonists to treat gout and pseudogout | |
| JPWO2006057152A1 (en) | Antidiabetic agent comprising a proteolytic enzyme inhibitory compound | |
| US7645772B2 (en) | Treatment of metabolic disorders | |
| JP6047203B2 (en) | Host defense protein (HDP) mimetics for the prevention and / or treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract | |
| TW201105336A (en) | Combined medicine of pyrazole derivative and biguanide drug | |
| CN101948416A (en) | The compound that is used for the treatment of metabolism disorder | |
| RU2812569C1 (en) | Use of 2-methyl-n-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4 -dihydropyridine-3-carboxamide as hypoglycemic, hypolipidemic agent that promotes weight loss | |
| KR102165434B1 (en) | Combinations of a glp1r agonist and metformin and use thereof for the treatment of type 2 diabetes and other disorders | |
| CN101010083A (en) | Methods and reagents for the treatment of metabolic disorders | |
| JP5252585B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| JP2009539877A5 (en) | ||
| CN113425734A (en) | Application of lobetyolin in preparation of medicine for treating diabetes | |
| US20100292289A1 (en) | Treatment of metabolic syndrome with novel amides | |
| JPWO2011002011A1 (en) | A pharmaceutical comprising a combination of an SGLT1 inhibitor and a DPP-IV inhibitor | |
| WO2010098298A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising combination of compound having nutrient digestion/absorption inhibitory activity and cyclohexanecarboxamide derivative | |
| RU2792595C1 (en) | 4-(2-methyl-6-{[2-(diphenylamino)-2-oxoethyl]thio}-4-fur-2-yl-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxamido)benzoic acid ethyl ether showing anti-inflammatory properties | |
| US20140323444A1 (en) | Anti-inflammatory and antidiabetic agents | |
| EP1547614B1 (en) | Medicinal composition for inhibiting the expression of atp-citrate lyase and use thereof | |
| RU2423123C1 (en) | Method of preventing lipid exchange disorders | |
| WO2023228023A1 (en) | Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof |