RU2755349C1 - Application of benzyl 6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate as hepatoprotective agent - Google Patents

Application of benzyl 6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate as hepatoprotective agent Download PDF

Info

Publication number
RU2755349C1
RU2755349C1 RU2021103783A RU2021103783A RU2755349C1 RU 2755349 C1 RU2755349 C1 RU 2755349C1 RU 2021103783 A RU2021103783 A RU 2021103783A RU 2021103783 A RU2021103783 A RU 2021103783A RU 2755349 C1 RU2755349 C1 RU 2755349C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
vol
rats
hepatoprotective
dihydropyridine
cyano
Prior art date
Application number
RU2021103783A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Богдан Сергеевич Кривоколыско
Виктор Викторович Доценко
Константин Александрович Фролов
Анна Александровна Пересыпкина
Елена Юрьевна Бибик
Михаил Владимирович Покровский
Сергей Геннадиевич Кривоколыско
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ")
Priority to RU2021103783A priority Critical patent/RU2755349C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2755349C1 publication Critical patent/RU2755349C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.SUBSTANCE: invention relates to an application of benzyl 6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate by the formula (I) as a hepatoprotective agent.(I).EFFECT: proposed is a newly found field of application of a compound by the formula (I) in medicine as a hepatoprotective agent.1 cl, 7 tbl

Description

Изобретение относится к области медицинской химии и фармакологии, а именно к биологически активным соединениям, конкретно - к гепатопротекторной активности бензил 6-{{2-[(3,4- диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано- 1,4 - дигидропиридин-3 -карбоксилата.The invention relates to the field of medicinal chemistry and pharmacology, namely to biologically active compounds, specifically to the hepatoprotective activity of benzyl 6 - {{2 - [(3,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl} thio) -2-methyl- 4- (4-chlorophenyl) -5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate.

Печень является основным детоксицирующим органом, играет ключевую роль в биотрансформации и удалении многих лекарств, других химических веществ. Поражение печени, вызванное ксенобиотиками, уже более 100 лет считается серьезной токсикологической проблемой [Р1аа G.L., Charbonneau М., Plante I. Classification of Chemically Induced iver Injury // In: Hayes AW, Kruger CL, editors. Hayes' Principles and Methods of Toxicology. Boca Raton: CRC Press. - 2014. - C. 1445- 1488]. Отмечается [Navarro V.J., Senior J.R. Drug-related hepatotoxicity // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354 (7) . - P. 731- 739], [Cameron R.G., Feuer G. , de la Iglesia F.A., editors. Drug Induced Hepatotoxicity // Handbook of Experimental Pharmacology. - 1996. - Vol. 121. Berlin: Springer Verlag], что уровень смертности от лекарственного поражения печени колеблется от 10% до 50% случаев. Несмотря на то, что печень способна к регенерации в случае частичного некроза, некоторые лекарства или токсичные травы могут привести к необратимым изменениям и, в конечном итоге, к смерти [Teschke R. , Frenzel С., Glass X., Schulze J., Eickhoff A. Herbal hepatotoxicity: a critical review // Brit J Clin Pharmacol. - 2013. - Vol. 75(3). - P. 630-636], [Chitturi S., Farrell G.C. Herbal hepatotoxicity: an expanding but poorly defined problem // J gastroenterol hepatol. - 2000. - Vol. 15(10). - P. 1093-1099], [Teschke R., Schwarzenboeck A., Eickhoff A., Frenzel C., Wolff A., Schulze J. Clinical and causality assessment in herbal hepatotoxicity // Exp Opin drug safety. - 2013. - Vol. 12(3). - P. 339-366], [Licata A., Macaluso F.S., Craxi A. Herbal hepatotoxicity: a hidden epidemic // Intern Emerg Med. - 2013. - Vol. 8(1). - P. 13-22], [Pandit A., Sachdeva T. , Bafna P. Drug-induced hepatotoxicity: a review // J Appl Pharm Sci. - 2 012. - Vol. 2(5). - P. 233-43], [King P.D., Perry M.C. Hepatotoxicity of chemotherapy // The Oncologist. - 2001. - Vol. 6(2). - P. 162-176].The liver is the main detoxifying organ, plays a key role in biotransformation and removal of many drugs and other chemicals. Liver damage caused by xenobiotics has been considered a serious toxicological problem for more than 100 years [P1aa G.L., Charbonneau M., Plante I. Classification of Chemically Induced iver Injury // In: Hayes AW, Kruger CL, editors. Hayes' Principles and Methods of Toxicology. Boca Raton: CRC Press. - 2014. - C. 1445-1488]. It is noted [Navarro V.J., Senior J.R. Drug-related hepatotoxicity // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354 (7). P. 731-739], [Cameron R. G., Feuer G., de la Iglesia F. A., editors. Drug Induced Hepatotoxicity // Handbook of Experimental Pharmacology. - 1996. - Vol. 121. Berlin: Springer Verlag] that the mortality rate from drug-induced liver injury ranges from 10% to 50% of cases. Despite the fact that the liver is capable of regeneration in the event of partial necrosis, some drugs or toxic herbs can lead to irreversible changes and, ultimately, death [Teschke R., Frenzel C., Glass X., Schulze J., Eickhoff A. Herbal hepatotoxicity: a critical review // Brit J Clin Pharmacol. - 2013. - Vol. 75 (3). - P. 630-636], [Chitturi S., Farrell G.C. Herbal hepatotoxicity: an expanding but poorly defined problem // J gastroenterol hepatol. - 2000. - Vol. 15 (10). - P. 1093-1099], [Teschke R., Schwarzenboeck A., Eickhoff A., Frenzel C., Wolff A., Schulze J. Clinical and causality assessment in herbal hepatotoxicity // Exp Opin drug safety. - 2013. - Vol. 12 (3). - P. 339-366], [Licata A., Macaluso F.S., Craxi A. Herbal hepatotoxicity: a hidden epidemic // Intern Emerg Med. - 2013. - Vol. 8 (1). - P. 13-22], [Pandit A., Sachdeva T., Bafna P. Drug-induced hepatotoxicity: a review // J Appl Pharm Sci. - 2 012. - Vol. 2 (5). - P. 233-43], [King P.D., Perry M.C. Hepatotoxicity of chemotherapy // The Oncologist. - 2001. - Vol. 6 (2). - P. 162-176].

Ряд бытовых химикатов, спирт и обычные органические растворители, такие как хлорированные углеводороды (хлороформ, 1,2- дихлорэтан и особенно четыреххлористый углерод), галонафталины, бензол и его производные (нитробензол, анилин, галогенбензолы, полифенолы), а также тяжелые металлы (Cd, Ni, Си, Hg и др.), обладают значительным гепатотоксическим действием [Zimmerman Н. J. , Lewis J.H. Chemical- and toxin-induced hepatotoxicity // Gastroenterol Clins N Am. - 1995. - Vol. 24(4). - P. 1027-1045], [Singh D., Cho W.C., Upadhyay G. Drug-induced liver toxicity and prevention by herbal antioxidants: an overview // Front Physiol. - 2016. № 6. - Article 363], [Teschke R. Aliphatic Halogenated Hydrocarbons: Report and Analysis of Liver Injury in 60 Patients // J Clin Translat Hepatol. - 2018. - Vol. 6(4). - P. 350-361], [Shakya A.K. Drug-induced Hepatotoxicity and Hepatoprotective Medicinal Plants: A Review // Ind J Pharm Educat Res. - 2 020. - Vol. 54(2) . - P. 234-250], [Ichai P., Samuel D. Epidemiology of liver failure // Clin Res Hepat Gastr. – 2011. – Vol. 35(10). – P. 610-617], [Farkas D., Tannenbaum S.R. In Vitro Methods to Study Chemically-Induced Hepatotoxicity: A Literature Review // Curr Drug Metabolism. – 2005. - № 6. – P. 111-125].A number of household chemicals, alcohol and common organic solvents such as chlorinated hydrocarbons (chloroform, 1,2-dichloroethane and especially carbon tetrachloride), halonaphthalenes, benzene and its derivatives (nitrobenzene, aniline, halogenated benzenes, polyphenols), as well as heavy metals (Cd , Ni, Cu, Hg, etc.), have a significant hepatotoxic effect [Zimmerman H. J., Lewis JH Chemical- and toxin-induced hepatotoxicity // Gastroenterol Clins N Am. - 1995. - Vol. 24 (4). - P. 1027-1045], [Singh D., Cho W.C., Upadhyay G. Drug-induced liver toxicity and prevention by herbal antioxidants: an overview // Front Physiol. - 2016. No. 6. - Article 363], [Teschke R. Aliphatic Halogenated Hydrocarbons: Report and Analysis of Liver Injury in 60 Patients // J Clin Translat Hepatol. - 2018. - Vol. 6 (4). - P. 350-361], [Shakya A.K. Drug-induced Hepatotoxicity and Hepatoprotective Medicinal Plants: A Review // Ind J Pharm Educat Res. - 2020. - Vol. 54 (2). - P. 234-250], [Ichai P., Samuel D. Epidemiology of liver failure // Clin Res Hepat Gastr. - 2011. - Vol. 35 (10). - P. 610-617], [Farkas D., Tannenbaum S.R. In Vitro Methods to Study Chemically-Induced Hepatotoxicity: A Literature Review // Curr Drug Metabolism. - 2005. - No. 6. - P. 111-125].

Обзор литературы указывает на рост лекарственно-индуцированных поражений печени, причем наиболее тяжелые токсические поражения печени происходят из-за длительного применения более высоких терапевтических доз парацетамола, тетрациклина, противотуберкулезных препаратов изониазида, рифампицина и др. [Leise M.D., Poterucha J.J., Talwalkar J.A. Drug-induced liver injury // Mayo Clin Proc. – 2014. – Vol. 89(1). – P. 95–106], [Cano-Paniagua A., Amariles P., Angulo N., Restrepo-Garay M. Epidemiology of drug-induced liver injury in a University Hospital from Colombia: Updated RUCAM Being used for prospective causality assessment // Ann Hepat. – 2019. – Vol. 18(3). – P. 501-507], [Anusha R., Chand S., Lal V., Sushmitha D.M., Reddy D.S., Tejaswini S., Chitrahasini S. Isoniazid Induced Liver Injury; a Case Series and Review // J Pharm Pract Community Med. – 2018. – Vol. 4(2). – P. 128-30], [Ju H.Y., Jang J.Y., Jeong S.W., Woo S.A., Kong M.G., Jang H.Y., Lee S.H., Kim S.G., Cha S.W., Kim Y.S., Cho Y.D., Jin S.Y., Kim H.S., Kim B.S. The clinical features of drug-induced liver injury observed through liver biopsy: focus on relevancy to autoimmune hepatitis // Clinic Mol Hepat. – 2012. – Vol. 18(2). – P. 213-18].A literature review indicates an increase in drug-induced liver damage, with the most severe toxic liver damage occurring due to prolonged use of higher therapeutic doses of paracetamol, tetracycline, anti-tuberculosis drugs isoniazid, rifampicin, etc. [Leise M.D., Poterucha J.J., Talwalkar J.A. Drug-induced liver injury // Mayo Clin Proc. - 2014. - Vol. 89 (1). - P. 95–106], [Cano-Paniagua A., Amariles P., Angulo N., Restrepo-Garay M. Epidemiology of drug-induced liver injury in a University Hospital from Colombia: Updated RUCAM Being used for prospective causality assessment // Ann Hepat. - 2019. - Vol. 18 (3). - P. 501-507], [Anusha R., Chand S., Lal V., Sushmitha D.M., Reddy D.S., Tejaswini S., Chitrahasini S. Isoniazid Induced Liver Injury; a Case Series and Review // J Pharm Pract Community Med. - 2018. - Vol. 4 (2). - P. 128-30], [Ju H.Y., Jang J.Y., Jeong S.W., Woo S.A., Kong M.G., Jang H.Y., Lee S.H., Kim S.G., Cha S.W., Kim Y.S., Cho Y.D., Jin S.Y., Kim H.S., Kim B.S. The clinical features of drug-induced liver injury observed through liver biopsy: focus on relevancy to autoimmune hepatitis // Clinic Mol Hepat. - 2012. - Vol. 18 (2). - P. 213-18].

В современной клинической практике для предотвращения поражения печени используются специальные гепатопротекторы (обзоры: [Ram V.J. Herbal preparations as a source of hepatoprotective agents // Drug news Perspect. – 2001. – Vol. 14(6). – P. 353-363], [Ilyas U., Katare D.P., Aeri V., Naseef P.P. A review on hepatoprotective and immunomodulatory herbal plants // Pharmacognosy Rev. – 2016. – Vol. 10(19). – P. 66], [Xu G.B., Xiao Y.H., Zhang Q.Y., Zhou M., Liao S.G. Hepatoprotective natural triterpenoids // Eur J Med Chem. – 2018. - № 145. – P. 691-716], [Karimi-Sales E., Mohaddes G., Alipour M.R. Chalcones as putative hepatoprotective agents: Preclinical evidence and molecular mechanisms // Pharmacol Res. – 2018. - № 129. – P. 177-187], [Nair D.G., Weiskirchen R., Al-Musharafi S.K. The use of marine-derived bioactive compounds as potential hepatoprotective agents // Acta Pharm Sinica. – 2015. – Vol. 36(2). – P. 158-170], [Weiskirchen R. Hepatoprotective and anti-fibrotic agents: It's time to take the next step // Front Pharmacol. – 2016. - № 6. – P. 303]). Cложные травяные составы и растительные лекарственные средства являются наиболее часто используемыми для этих целей [Ram V.J. Herbal preparations as a source of hepatoprotective agents // Drug news Perspect. – 2001. – Vol. 14(6). – P. 353-363], [Ilyas U., Katare D.P., Aeri V., Naseef P.P. A review on hepatoprotective and immunomodulatory herbal plants // Pharmacognosy Rev. – 2016. – Vol. 10(19). – P. 66], [Jiménez-Arellanes M.A., Gutiérrez-Rebolledo G.A., Meckes-Fischer M., León-Díaz R. Medical plant extracts and natural compounds with a hepatoprotective effect against damage caused by antitubercular drugs: A review // Asian Pacif J Trop Med. – 2016. – Vol. 9(12). – P. 1141-1149], [Asadi-Samani M., Kafash-Farkhad N., Azimi N., Fasihi A., Alinia-Ahandani E., Rafieian-Kopaei M. Medicinal plants with hepatoprotective activity in Iranian folk medicine // Asian Pacif J Trop Biomed. – 2015. – Vol. 5(2). – P. 146-157], [Tabeshpour J., Hosseinzadeh H., Hashemzaei M., Karimi G. A review of the hepatoprotective effects of hesperidin, a flavanon glycoside in citrus fruits, against natural and chemical toxicities
// DARU J Pharm Sci. - 2020. https://doi.org/10.1007/s40199-020-00344-x] , [Mandegary A., Saeedi A., Eftekhari A., Montazeri V. , Sharif E. Hepatoprotective effect of silyamarin in individuals chronically exposed to hydrogen sulfide; modulating influence of TNF-ot cytokine genetic polymorphism // DARU J Pharm Sci. - 2013. - Vol. 21(1). - P. 28], но и некоторые индивидуальные вещества также оказалисьэффективными. Среди них были упомянуты метформин [Iranshahy М., Rezaee R., Karimi G. Hepatoprotective activity of metformin: A newmission for an old drug? // Eur J Pharmacol. - 2019. - № 850. - P. 1-7], гетероциклы серы [Ram V.J., Haque N., Singh S.K., Nath M., Shoeb A., Tripathi S.C., Patnaik G.K. Synthesis of sulphurheterocycles as hepatoprotectants: part I // Bioorg Med Chem Lett. -1994. - Vol. 4(12). - P. 1453-1456], [Ishida N. , Nakata K. , Tanaka M., Takase K., Mita S. The protective effects of (4R) -hexahydro-7,7-dimethyl - 6-oxo-1,2,5-dithiazocine-4-carboxylic acid (SA3443), a novel cyclic disulfide, on chemically-induced acute liver injury // Jpn J Pharmacol. - 1991. - Vol. 55(2). - P. 275-278], [Chen Z.Z., Xie Y.D., Shao L.H., Wang Q.T., Xu Y.H., Bian X.L. 5-(4-Hydroxyphenyl)-3H-1,2-dithiole-3-thione-based fibrates as potential hypolipidemic and hepatoprotective agents // Bioorg Med Chem Lett. - 2018. - Vol. 28(23-24). - P. 3787-3792], бициклические пиримидины [Ram V.J., Goel A., Sarkhel S., Maulik P.R. A convenient synthesis and hepatoprotective activity of imidazo[1,2-c]pyrimido[5,4 - e]pyrimidine, tetraazaacenaphthene and tetraazaphenalene from cyclic ketene aminals through tandem addition-cyclization reactions // Bioorg Med Chem. - 2002. - Vol. 10(5). - P. 1275-1280], хриэин [Pingili R.B., Pawar A.K., Challa S.R., Kodali T., Koppula S., Toleti V. A comprehensive review on hepatoprotective and nephroprotective activities of chrysin against various drugs and toxic agents // Chem Biol Interact. - 2019. - № 308. - P. 51-60].In modern clinical practice, special hepatoprotectors are used to prevent liver damage (reviews: [Ram VJ Herbal preparations as a source of hepatoprotective agents // Drug news Perspect. - 2001. - Vol. 14 (6). - P. 353-363], [Ilyas U., Katare DP, Aeri V., Naseef PP A review on hepatoprotective and immunomodulatory herbal plants // Pharmacognosy Rev. - 2016. - Vol. 10 (19). - P. 66], [Xu GB, Xiao YH , Zhang QY, Zhou M., Liao SG Hepatoprotective natural triterpenoids // Eur J Med Chem. - 2018. - No. 145. - P. 691-716], [Karimi-Sales E., Mohaddes G., Alipour MR Chalcones as putative hepatoprotective agents: Preclinical evidence and molecular mechanisms // Pharmacol Res. - 2018. - No. 129. - P. 177-187], [Nair DG, Weiskirchen R., Al-Musharafi SK The use of marine-derived bioactive compounds as potential hepatoprotective agents // Acta Pharm Sinica. - 2015. - Vol. 36 (2). - P. 158-170], [Weiskirchen R. Hepatoprotective and anti-fibrotic agents: It's time to take the next st ep // Front Pharmacol. - 2016. - No. 6. - P. 303]). Complex herbal formulations and herbal remedies are the most commonly used for these purposes [Ram VJ Herbal preparations as a source of hepatoprotective agents // Drug news Perspect. - 2001. - Vol. 14 (6). - P. 353-363], [Ilyas U., Katare DP, Aeri V., Naseef PP A review on hepatoprotective and immunomodulatory herbal plants // Pharmacognosy Rev. - 2016. - Vol. 10 (19). - P. 66], [Jiménez-Arellanes MA, Gutiérrez-Rebolledo GA, Meckes-Fischer M., Leon-Díaz R. Medical plant extracts and natural compounds with a hepatoprotective effect against damage caused by antitubercular drugs: A review // Asian Pacif J Trop Med. - 2016. - Vol. 9 (12). - P. 1141-1149], [Asadi-Samani M., Kafash-Farkhad N., Azimi N., Fasihi A., Alinia-Ahandani E., Rafieian-Kopaei M. Medicinal plants with hepatoprotective activity in Iranian folk medicine / / Asian Pacif J Trop Biomed. - 2015. - Vol. 5 (2). - P. 146-157], [Tabeshpour J., Hosseinzadeh H., Hashemzaei M., Karimi G. A review of the hepatoprotective effects of hesperidin, a flavanon glycoside in citrus fruits, against natural and chemical toxicities
// DARU J Pharm Sci. - 2020. https://doi.org/10.1007/s40199-020-00344-x], [Mandegary A., Saeedi A., Eftekhari A., Montazeri V., Sharif E. Hepatoprotective effect of silyamarin in individuals chronically exposed to hydrogen sulfide; modulating influence of TNF-ot cytokine genetic polymorphism // DARU J Pharm Sci. - 2013. - Vol. 21 (1). - P. 28], but some individual substances also proved to be effective. Among them were mentioned metformin [Iranshahy M., Rezaee R., Karimi G. Hepatoprotective activity of metformin: A newmission for an old drug? // Eur J Pharmacol. - 2019. - No. 850. - P. 1-7], sulfur heterocycles [Ram VJ, Haque N., Singh SK, Nath M., Shoeb A., Tripathi SC, Patnaik GK Synthesis of sulfurheterocycles as hepatoprotectants: part I / / Bioorg Med Chem Lett. -1994. - Vol. 4 (12). - P. 1453-1456], [Ishida N., Nakata K., Tanaka M., Takase K., Mita S. The protective effects of (4R) -hexahydro-7,7-dimethyl-6-oxo-1, 2,5-dithiazocine-4-carboxylic acid (SA3443), a novel cyclic disulfide, on chemically-induced acute liver injury // Jpn J Pharmacol. - 1991. - Vol. 55 (2). - P. 275-278], [Chen ZZ, Xie YD, Shao LH, Wang QT, Xu YH, Bian XL 5- (4-Hydroxyphenyl) -3H-1,2-dithiole-3-thione-based fibrates as potential hypolipidemic and hepatoprotective agents // Bioorg Med Chem Lett. - 2018. - Vol. 28 (23-24). - P. 3787-3792], bicyclic pyrimidines [Ram VJ, Goel A., Sarkhel S., Maulik PR A convenient synthesis and hepatoprotective activity of imidazo [1,2-c] pyrimido [5,4 - e] pyrimidine, tetraazaacenaphthene and tetraazaphenalene from cyclic ketene aminals through tandem addition-cyclization reactions // Bioorg Med Chem. - 2002. - Vol. 10 (5). - P. 1275-1280], chriein [Pingili RB, Pawar AK, Challa SR, Kodali T., Koppula S., Toleti V. A comprehensive review on hepatoprotective and nephroprotective activities of chrysin against various drugs and toxic agents // Chem Biol Interact. - 2019. - No. 308. - P. 51-60].

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в установлении выраженной гепатопротекторной активности бензил 6-({2 -[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидролиридин-3-карбоксилата.The problem to be solved by the invention is to establish the pronounced hepatoprotective activity of benzyl 6 - ({2 - [(3,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl} thio) -2-methyl-4- (4-chlorophenyl) -5-cyano-1,4-dihydrolyridine-3-carboxylate.

Поставленная задача решается применением бензил 6-({2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-2-метил-4 -(4-хлорфенил)-5-циано- 1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата формулы (I) в качестве гепатопротекторного средства, азработка способа диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}The problem is solved by using benzyl 6 - ({2 - [(3,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl} thio) -2-methyl-4 - (4-chlorophenyl) -5-cyano- 1,4-dihydropyridine -3-carboxylate of formula (I) as a hepatoprotective agent, development of the dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl} process

Figure 00000001
Figure 00000001

получения бензил 6-({2-[(3,4-тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (I) и изучением его гепатопротекторной активности в сравнении со средством растительного происхождения - карсилом (Carsil, силимарин; обзоры: [Fraschini F., Demartini G. , Esposti D. Pharmacology of silymarin // Clin Drug Invest. - 2002. - Vol. 22(1). - P. 51-65], [Mayer K.E., Myers R.P., Lee S.S. Silymarin treatment of viral hepatitis: a systematic review // J Viral Hepatitis. – 2005. – Vol. 12(6). – P. 559-567], [Kshirsagar A., Ingawale D., Ashok P., Vyawahare N. Silymarin: A comprehensive review // Pharmacognosy Rev. – 2009. – Vol. 3(5). – P. 126-134].obtaining benzyl 6 - ({2 - [(3,4-thio) -2-methyl-4- (4-chlorophenyl) -5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (I) and studying its hepatoprotective activity in comparison with the herbal remedy - carsil (Carsil, silymarin; reviews: [Fraschini F., Demartini G., Esposti D. Pharmacology of silymarin // Clin Drug Invest. - 2002. - Vol. 22 (1). - P. 51-65], [Mayer KE, Myers RP, Lee SS Silymarin treatment of viral hepatitis: a systematic review // J Viral Hepatitis. - 2005. - Vol. 12 (6). - P. 559-567], [Kshirsagar A., Ingawale D., Ashok P., Vyawahare N. Silymarin: A comprehensive review // Pharmacognosy Rev. - 2009. - Vol. 3 (5). - P. 126-134].

Наиболее близкими по химическому строению к предлагаемому соединению являются 1,4-дигидропиридины Ганча (DHP), которые в основном известны своими сердечно-сосудистыми эффектами и обычно рассматриваются как лиганды кальциевых каналов [Triggle D.J. 1,4-Dihydropyridines as calcium channel ligands and privileged structures // Cell Mol Neurobiol. – 2003. – Vol. 23(3). – P. 293-303], [Edraki N., Mehdipour A.R., Khoshneviszadeh M., Miri R. Dihydropyridines: evaluation of their current and future pharmacological applications // Drug Discov Today. – 2009. – Vol. 14(21-22). – P. 1058-1066], [Kastron V.V., Vitolin' R.O., Dubur G.Y. Synthesis and pharmacological actiivty of 1,4-dihydropyridines // Pharm Chem J. – 1990. – Vol. 24(6). – P. 394-403], [Lavilla R. Recent developments in the chemistry of dihydropyridines // J Chem Soc Perkin Trans 1. – 2002. -№ 9. – P. 1141-1156], противотуберкулезные и противораковые препараты [Sepehri S., Sanchez H.P., Fassihi A. Hantzsch-type dihydropyridines and Biginelli-type tetrahydropyrimidines: a review of their chemotherapeutic activities // J Pharm Pharm Sci. – 2015. – Vol. 18(1). – P. 1-52], однако для нескольких DHP,отмечается их гепатопротекторная активность [Chekavichus B.S., Odynets A.G., Sausin' A.É., Berzinya D.A., Zolotoyabko R.M., Liepin'sh É.É., Dubur G.Ya. Synthesis and hepatoprotectant properties of 4-pyrazolyl-1,4-dihydropyridines // Pharm Chem J. – 1987. – Vol. 21(8). – P. 581-587], [Krauze A.A., Odynets A.G., Verreva A.A., Germane S.K., Kozhukhov A.N., Dubur G.Ya. Synthesis and hepatoprotectant activity of 5-carbamoyl- and 5-acetyl-2-alkylthio-6-methyl-4-aryl-3-cyano-1,4-dihydropyridines // Pharm Chem J. – 1991. – Vol. 25(7). – P. 477-481], [Bhaumik A., Reddy G.V.C., Pasha S.Y., Shareef S., Nagababu R. Synthetic Novel 1,4-Dihydropyridine Derivatives Act as Potential Hepatoprotective Agent against CCl4 Induced Rat Hepatocytes // J Pharm Pharmacol. – 2015. - № 3. – P. 80-89], [Wei Y., Lu Y., Zhu Y., Zheng W., Guo F., Yao B., Xu S., Wang Y., Jin L., Li Y. Structural basis for the hepatoprotective effects of antihypertensive 1,4-dihydropyridine drugs // Biochim et Biophys Acta (BBA)-General Subjects. – 2018. – Vol. 1862(10). – P. 2261-2270], [Drocourt L., Pascussi J.M., Assenat E., Fabre J.M., Maurel P., Vilarem M.J. Calcium channel modulators of the dihydropyridine family are human pregnane X receptor activators and inducers of CYP3A, CYP2B, and CYP2C in human hepatocytes // Drug Metabolism and Disposition. – 2001. – Vol. 29(10). – P.1325-1331], [Ellouk-Achard S., Mawet E., Thibault N., Dutertre-Catella H., Thevenin M., Claude J.R. Protective effect of nifedipine against cytotoxicity and intracellular calcium alterations induced by acetaminophen in rat hepatocyte cultures // Drug Chem Toxicol. -1995. – Vol.18(2-3). – P. 105-117].The closest in chemical structure to the proposed compound are Hantzsch 1,4-dihydropyridines (DHP), which are mainly known for their cardiovascular effects and are usually considered as ligands of calcium channels [Triggle D.J. 1,4-Dihydropyridines as calcium channel ligands and privileged structures // Cell Mol Neurobiol. - 2003. - Vol. 23 (3). - P. 293-303], [Edraki N., Mehdipour A.R., Khoshneviszadeh M., Miri R. Dihydropyridines: evaluation of their current and future pharmacological applications // Drug Discov Today. - 2009. - Vol. 14 (21-22). - P. 1058-1066], [Kastron V.V., Vitolin 'R.O., Dubur G.Y. Synthesis and pharmacological actiivty of 1,4-dihydropyridines // Pharm Chem J. - 1990. - Vol. 24 (6). - P. 394-403], [Lavilla R. Recent developments in the chemistry of dihydropyridines // J Chem Soc Perkin Trans 1. - 2002. -№ 9. - P. 1141-1156], anti-tuberculosis and anticancer drugs [Sepehri S ., Sanchez HP, Fassihi A. Hantzsch-type dihydropyridines and Biginelli-type tetrahydropyrimidines: a review of their chemotherapeutic activities // J Pharm Pharm Sci. - 2015. - Vol. 18 (1). - P. 1-52], however, for several DHPs, their hepatoprotective activity is noted [Chekavichus B.S., Odynets A.G., Sausin 'A.É., Berzinya D.A., Zolotoyabko R.M., Liepin'sh É.É., Dubur G.Ya. Synthesis and hepatoprotectant properties of 4-pyrazolyl-1,4-dihydropyridines // Pharm Chem J. - 1987. - Vol. 21 (8). - P. 581-587], [Krauze A.A., Odynets A.G., Verreva A.A., Germane S.K., Kozhukhov A.N., Dubur G.Ya. Synthesis and hepatoprotectant activity of 5-carbamoyl- and 5-acetyl-2-alkylthio-6-methyl-4-aryl-3-cyano-1,4-dihydropyridines // Pharm Chem J. - 1991. - Vol. 25 (7). - P. 477-481], [Bhaumik A., Reddy G.V.C., Pasha S.Y., Shareef S., Nagababu R. Synthetic Novel 1,4-Dihydropyridine Derivatives Act as Potential Hepatoprotective Agent against CCl4 Induced Rat Hepatocytes // J Pharm Pharmacol. - 2015. - No. 3. - P. 80-89], [Wei Y., Lu Y., Zhu Y., Zheng W., Guo F., Yao B., Xu S., Wang Y., Jin L ., Li Y. Structural basis for the hepatoprotective effects of antihypertensive 1,4-dihydropyridine drugs // Biochim et Biophys Acta (BBA) -General Subjects. - 2018. - Vol. 1862 (10). - P. 2261-2270], [Drocourt L., Pascussi J.M., Assenat E., Fabre J.M., Maurel P., Vilarem M.J. Calcium channel modulators of the dihydropyridine family are human pregnane X receptor activators and inducers of CYP3A, CYP2B, and CYP2C in human hepatocytes // Drug Metabolism and Disposition. - 2001. - Vol. 29 (10). - P.1325-1331], [Ellouk-Achard S., Mawet E., Thibault N., Dutertre-Catella H., Thevenin M., Claude J.R. Protective effect of nifedipine against cytotoxicity and intracellular calcium alterations induced by acetaminophen in rat hepatocyte cultures // Drug Chem Toxicol. -1995. - Vol.18 (2-3). - P. 105-117].

Механизм гепатопротекторного действия 1,4-дигидропиридинов до сих пор остается неясным в деталях и, вероятно, связан со связыванием DHP с рецептором фарнезоида X (FXR, NR1H4) [Wei Y., Lu Y., Zhu Y., Zheng W., Guo F., Yao B., Xu S., Wang Y., Jin L., Li Y. Structural basis for the hepatoprotective effects of antihypertensive 1,4-dihydropyridine drugs // Biochim et Biophys Acta (BBA)-General Subjects. – 2018. – Vol. 1862(10). – P. 2261-2270] или вызван индукцией CYP3A4 через активацию рецептора прегнана X (hPXR) в гепатоциты человека [Drocourt L., Pascussi J.M., Assenat Е., Fabre J.M., Maurel P-, Vilarem M.J. Calcium channel modulators of the dihydropyridine family are human pregnane X receptor activators and inducers of CYP3A, CYP2B, and CYP2C in human hepatocytes // Drug Metabolism and Disposition. - 2001. - Vol. 29(10). - P. 1325-1331]. Известные DHP c гепатопротекторной активностью представлены ниже.The mechanism of the hepatoprotective action of 1,4-dihydropyridines is still unclear in detail and is probably associated with the binding of DHP to the farnesoid X receptor (FXR, NR1H4) [Wei Y., Lu Y., Zhu Y., Zheng W., Guo F., Yao B., Xu S., Wang Y., Jin L., Li Y. Structural basis for the hepatoprotective effects of antihypertensive 1,4-dihydropyridine drugs // Biochim et Biophys Acta (BBA) -General Subjects. - 2018. - Vol. 1862 (10). - P. 2261-2270] or caused by the induction of CYP3A4 through the activation of the pregnane X receptor (hPXR) in human hepatocytes [Drocourt L., Pascussi J.M., Assenat E., Fabre J.M., Maurel P-, Vilarem M.J. Calcium channel modulators of the dihydropyridine family are human pregnane X receptor activators and inducers of CYP3A, CYP2B, and CYP2C in human hepatocytes // Drug Metabolism and Disposition. - 2001. - Vol. 29 (10). - P. 1325-1331]. Known DHPs with hepatoprotective activity are presented below.

Figure 00000002
Figure 00000002

Информация о соединении (I) содержится только в электронном ресурсе PubChem (режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov, см. номер соединения CID 24324247, дата публикации 29.02.2008), где приводятся созданная с помощью графического редактора его структурная формула, название по IUPAC, виртуальное описание и возможные коммерческие поставщики. Однако сведения относительно исходных соединений, способов получения, реальных экспериментальных физико-химических и других свойств, примеров практического применения и авторов соединения (I) нигде ранее не были описаны (поиск осуществлялся также и в базах данных по химическим наукам Reaxys [www.reaxys.com] и SciFinder – CAS [https://www.cas.org/products/scifinder/content]), его получали по аналогии с ранее описанными методами [Krauze А.А., Liepin'sh Ё.Ё., Pelcher Yu.E., Dubur G.Ya. Synthesis of 3-amino-6-methyl~5-ethoxycarbonyl-4,7- dihydrothieno[2,3-b]pyridine derivatives // Chem Heterocycl Compds. - 1987. - Vol. 23(1). - P. 102-106], [Krauze A., Duburs G. Synthesis and properties of 3-cyano-4-(4-cyanophenyl)-1,4-dihydropyridine-2(3H)-thiones // Chem Heterocycl Compds. - 2000. - Vol. 36(6}. - P. 693-697], [Krivokolysko S.G., Dyachenko V.D., Litvinov V.P. Three-component condensation in the synthesis of4 -(2-chlorophenyl)-3-cyano-5-ethoxycarbony1-6-propyl-3,4-dihydropyridine- 2(1H)-thione // Russ Chem Bull. - 2000. - Vol. 49(1). - P.176-178] следующим образом: тиолат (II), который образуется при тройной конденсации по типу Ганча цианотиоацетамида, бензилацетоацетата и 4-хлорбензальдегида в присутствии пиперидина, обрабатывали N-(3,4-диметилфенил)-а- хлорацетанилидом в горячем 80% водном этаноле. Ниже представлена схема получения бензил 6-{{2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (I).Information about the connection (I) is contained only in the electronic resource PubChem (access mode: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov, see the connection number CID 24324247, publication date 02/29/2008), where the created using the graphical editor its structural formula, IUPAC title, virtual description and possible commercial suppliers. However, information on the starting compounds, methods of preparation, real experimental physicochemical and other properties, examples of practical application and the authors of compound (I) have not been described anywhere before (the search was also carried out in the databases on chemical sciences Reaxys [www.reaxys.com ] and SciFinder - CAS [https://www.cas.org/products/scifinder/content]), it was obtained by analogy with the previously described methods [Krauze AA, Liepin'sh Y.Y., Pelcher Yu. E., Dubur G. Ya. Synthesis of 3-amino-6-methyl ~ 5-ethoxycarbonyl-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine derivatives // Chem Heterocycl Compds. - 1987. - Vol. 23 (1). - P. 102-106], [Krauze A., Duburs G. Synthesis and properties of 3-cyano-4- (4-cyanophenyl) -1,4-dihydropyridine-2 (3H) -thiones // Chem Heterocycl Compds. - 2000. - Vol. 36 (6}. - P. 693-697], [Krivokolysko SG, Dyachenko VD, Litvinov VP Three-component condensation in the synthesis of 4 - (2-chlorophenyl) -3-cyano-5-ethoxycarbony1-6-propyl-3 , 4-dihydropyridine- 2 (1H) -thione // Russ Chem Bull. - 2000. - Vol. 49 (1). - P.176-178] as follows: thiolate (II), which is formed by triple condensation of the type Gancha of cyanothioacetoacetamide, benzylacetoacetate and 4-chlorobenzaldehyde in the presence of piperidine was treated with N- (3,4-dimethylphenyl) -chloroacetanilide in hot 80% aqueous ethanol. dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl} thio) -2-methyl-4- (4-chlorophenyl) -5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (I).

Figure 00000003
Figure 00000003

Биологически активное соединение - бензил 6-({2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (I), проявляет выраженное гепатопротекторное действие перед препаратом сравнения растительного происхождения карсилом.Biologically active compound - benzyl 6 - ({2 - [(3,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl} thio) -2-methyl-4- (4-chlorophenyl) -5-cyano-1,4-dihydropyridine -3-carboxylate (I), exhibits a pronounced hepatoprotective effect before the comparison drug of plant origin Carsil.

Технический результат заключается в способности - бензил 6-({2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (I)проявлять в эксперименте более выраженное гепатопротекторное действие чем у препарата сравнения карсил.The technical result consists in the ability - benzyl 6 - ({2 - [(3,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl} thio) -2-methyl-4- (4-chlorophenyl) -5-cyano-1,4 -dihydropyridine-3-carboxylate (I) exhibit in the experiment a more pronounced hepatoprotective effect than the comparison drug Carsil.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯMETHOD OF OBTAINING

ПримерExample

Тиолат (II) (20 ммоль), полученный тройной конденсацией по типу Ганча цианотиоацетамида (20 ммоль) [Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Polovinko V.V. , Litvinov V.P. On the regioselectivity of the reaction of cyanothioacetamide with 2-acetylcyclohexanone, 2-acetylcyclopentanone, and 2-acetyl-l-(morpholin-4-yl)-1-cycloalkenes // Chem Heterocycl Compds. - 2012. - Vol. 48(2). - P. 309-319], бензилацетоацетата (20 ммоль) и 4-хлорбензальдегида (20 ммоль) в присутствии пиперидина (20 ммоль), обрабатывали N- (3,4-диметилфенил) -а-хлорацетанилидом (20 ммоль) в горячем 80% водн. EtOH (30 мл). Реакционной смеси давали постоять при 25°С в течение 12 ч. Белый осадок отфильтровывали, промывали EtOH с получением чистого бензил 6-({2- ( (3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (I) (выход 78%).Thiolate (II) (20 mmol), obtained by triple condensation according to the Hantsch type of cyanothioacetamide (20 mmol) [Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Polovinko V.V. , Litvinov V.P. On the regioselectivity of the reaction of cyanothioacetamide with 2-acetylcyclohexanone, 2-acetylcyclopentanone, and 2-acetyl-l- (morpholin-4-yl) -1-cycloalkenes // Chem Heterocycl Compds. - 2012. - Vol. 48 (2). - P. 309-319], benzylacetoacetate (20 mmol) and 4-chlorobenzaldehyde (20 mmol) in the presence of piperidine (20 mmol), treated with N- (3,4-dimethylphenyl) -а-chloroacetanilide (20 mmol) in hot 80 % aq. EtOH (30 ml). The reaction mixture was allowed to stand at 25 ° C for 12 hours. The white precipitate was filtered off, washed with EtOH to obtain pure benzyl 6 - ({2- ((3,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl} thio) -2-methyl -4- (4-chlorophenyl) -5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (I) (78% yield).

Белый кристаллический порошок, т.пл.195-198°С (EtOH).White crystalline powder, mp 195-198 ° С (EtOH).

Спектры ЯМР 1Н, 13С DEPTQ записаны на приборе Bruker Avance III HD (400,17 МГц для 1Н и 100, 63 МГц для 13С) в ДМСО-d6 с использованием Me4Si в качестве внутреннего стандарта. Значения химических сдвигов (5) были указаны в частях на миллион (ppm), константы взаимодействия (J) в герцах, а множественности даны как s (синглет), br s (широкий синглет), d (дублет), АВ q (квартет АВ) и m (мультиплет). Звездочкой (*) обозначены сигналы атомов углерода в противофазе в спектрах ЯМР 13С DEPTQ. 1 H NMR, 13 C DEPTQ recorded on the instrument Bruker Avance III HD (400,17 MHz for 1H and 100 MHz for 13 C 63) in DMSO-d 6 with Me 4 Si as internal standard. Chemical shift values (5) were given in parts per million (ppm), coupling constants (J) in hertz, and multiplicities were given as s (singlet), br s (broad singlet), d (doublet), AB q (AB quartet ) and m (multiplet). An asterisk (*) denotes the signals of carbon atoms in antiphase in the 13 C DEPTQ NMR spectra.

ИК-спектр записан на спектрофотометре Shimadzu IR Affinity-lS с приставкой НПВО (призма ZnSe).The IR spectrum was recorded on a Shimadzu IR Affinity-lS spectrophotometer with an ATR attachment (ZnSe prism).

Элементный анализ выполнен на приборе Carlo-Erba 1106 Elemental Analyzer, погрешность измерения ± 0,4%. Чистоту соединения контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, используя ацетон-гексан (1: 1) в качестве элюента и визуализируя в парах йода или в УФ-свете. Температуры плавления соединения были измерены с использованием микроскопа на столике Кофлера и не корректировались.Elemental analysis was performed on a Carlo-Erba 1106 Elemental Analyzer, measurement error ± 0.4%. The purity of the compound was monitored by TLC on Silufol UV-254 plates using acetone-hexane (1: 1) as an eluent and visualizing in iodine vapor or in UV light. Melting points of the compound were measured using a microscope on a Kofler stage and were not corrected.

3Н ЯМР спектр, 5, ppm (J, Гц): 2.16, 2.18, 2.33 (все 3Н, s, 3 Н3С) , 3.93 (2Н, АВ q, SCH2, 2J 14.8), 4.55 (1Н, s, H-4 пиридин), 5.00 (2H, AB q, OCH2Ph, 2J 12.7), 7.07-7.37 (12H, m, H-Ar) , 10.03 (1H, br s, NH), 10.29 (1H, br s, NH). 3 H NMR spectrum, 5, ppm (J, Hz): 2.16, 2.18, 2.33 (all 3H, s, 3 H 3 C), 3.93 (2H, AB q, SCH 2 , 2 J 14.8), 4.55 (1H, s, H-4 pyridine), 5.00 (2H, AB q, OCH 2 Ph, 2 J 12.7), 7.07-7.37 (12H, m, H-Ar), 10.03 (1H, br s, NH), 10.29 (1H , br s, NH).

13C ЯМР (DEPTQ) спектр, 5, ppm: 18.6*, 18.8*, 19.6* (3 CH3) , (SCH2) , 41.5* (НС-4 пиридин), 65.1 (OCH2Ph) , 88.7 (С-5 пиридин), (С-3 пиридин), 117.1* (CH Ar) , 118.8 (C=N) , 120.7* (CH Ar) , 127.6* (CH Ar) , 127.8* (CH Ar) , 128.3* (CH Ar) , 128.6* (CH Ar) , 128.9* (CH Ar) , 129.7* (CH Ar) , 131.7 (C-Ar) , 131.9 (C-Ar) , 136.1 (C-Ar), 136.4 (C-Ar), 136.5 (C-Ar), 143.3 (C-Ar), 144.1 (C-6 пиридин), 146.8 (С-2 пиридин), 165.8 (CO2Ph), 166.8 (C(O)NHAr). 13 C NMR (DEPTQ) spectrum, 5, ppm: 18.6 *, 18.8 *, 19.6 * (3 CH 3 ), (SCH 2 ), 41.5 * (НС-4 pyridine), 65.1 (OCH 2 Ph), 88.7 (С -5 pyridine), (C-3 pyridine), 117.1 * (CH Ar), 118.8 (C = N), 120.7 * (CH Ar), 127.6 * (CH Ar), 127.8 * (CH Ar), 128.3 * ( CH Ar), 128.6 * (CH Ar), 128.9 * (CH Ar), 129.7 * (CH Ar), 131.7 (C-Ar), 131.9 (C-Ar), 136.1 (C-Ar), 136.4 (C- Ar), 136.5 (C-Ar), 143.3 (C-Ar), 144.1 (C-6 pyridine), 146.8 (C-2 pyridine), 165.8 (CO 2 Ph), 166.8 (C (O) NHAr).

ИК спектр, v/cm-1: 3306, 3034 (N-H) , 2938, 2890 (C-H) , 2208 (ChN), 1707, 1659 (C=0).IR spectrum, v / cm -1 : 3306, 3034 (NH), 2938, 2890 (CH), 2208 (ChN), 1707, 1659 (C = 0).

Найдено, %: C 66.48; H 4.95; N 7.34. Вычислено, %: C 66.72; H 5.06; N 7.53. C31H28ClN3O3S, M 558.09.Found,%: C 66.48; H 4.95; N 7.34. Calculated,%: C 66.72; H 5.06; N 7.53. C 31 H 28 ClN 3 O 3 S, M 558.09.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЗАЯВЛЕННОГО СОЕДИНЕНИЯPHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF THE STATED COMPOUND

Исследование фармакологической активности соединения (I) включало в себя определение биохимических показателей крови и органометрических показателей печени крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом.The study of the pharmacological activity of compound (I) included the determination of the biochemical parameters of blood and organometric parameters of the liver of rats with acute carbon tetrachloride hepatitis.

Соединение (I) было отобрано из небольшой библиотеки 350+ новых 1,4-дигидропиридинов, которая была проанализирована для прогнозирования возможной активности, целей и параметров ADMET с использованием сервисов OSIRIS Property Explorer [Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia Pharmaceuticals Ltd., Switzerland, Avail. URL: https://www.organic-chemistry.org/prog/peo/], SwissADME [Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules // Sci Rep. – 2017. - Vol. 7. - Article № 42717], SwissTargetPrediction [Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules // Nucleic Acids Res. – 2014. – Vol. 42(W1). – P. W32-W38], Molinspiration Property Calculation Service [Molinspiration Property Calculation Service. Molinspiration Cheminformatics, Slovak Republic, 2002. Avail. URL: www.molinspiration.com], PASS Online [PASS Online, Laboratory for Structure-Function Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry (IBMC), Moscow, Russia. Avail. URL: http://www.pharmaexpert.ru/passonline/predict.php], [Filz O.A., Poroikov V.V. Design of chemical compounds with desired properties using fragment libraries // Russ Chem Rev. – 2012. – Vol. 81(2). – P. 158-174] и AntiBac-Pred [Way2Drug, AntiBac-Pred. Laboratory for Structure-Function Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry (IBMC), Moscow, Russia. Avail. URL: http://way2drug.com/antibac/].Compound (I) was selected from a small library of 350+ novel 1,4-dihydropyridines, which was analyzed to predict potential ADMET activity, targets and parameters using OSIRIS Property Explorer services [Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia Pharmaceuticals Ltd., Switzerland, Avail. URL: https://www.organic-chemistry.org/prog/peo/], SwissADME [Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7. - Article No. 42717], SwissTargetPrediction [Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules // Nucleic Acids Res ... - 2014. - Vol. 42 (W1). - P. W32-W38], Molinspiration Property Calculation Service [Molinspiration Property Calculation Service. Molinspiration Cheminformatics, Slovak Republic, 2002. Avail. URL: www.molinspiration.com], PASS Online [PASS Online, Laboratory for Structure-Function Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry (IBMC), Moscow, Russia. Avail. URL: http://www.pharmaexpert.ru/passonline/predict.php], [Filz O.A., Poroikov V.V. Design of chemical compounds with desired properties using fragment libraries // Russ Chem Rev. - 2012. - Vol. 81 (2). - P. 158-174] and AntiBac-Pred [Way2Drug, AntiBac-Pred. Laboratory for Structure-Function Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry (IBMC), Moscow, Russia. Avail. URL: http://way2drug.com/antibac/].

В этой группе веществ соединение (I) показало самую высокую предполагаемую гепатопротекторную активность, связанную с влиянием на протекание соответствующих биологических процессов в печени, такие как синтез белков, мембранопротекцию гепатоцитов, для него в качестве потенциальных биологических мишеней были признаны микротрубочно-ассоциированные белки (МАPs), тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1, рибосомальный белок S6 киназа, серин/треонин-протеиновая киназа PLK1-3, рецепторы аденозина A1, A2a, A2b, A3.In this group of substances, compound (I) showed the highest putative hepatoprotective activity associated with the influence on the course of the corresponding biological processes in the liver, such as protein synthesis, membrane protection of hepatocytes; for it, microtubule-associated proteins (MAPs) were recognized as potential biological targets , tyrosyl-DNA-phosphodiesterase 1, ribosomal protein S6 kinase, serine / threonine-protein kinase PLK1-3, adenosine receptors A1, A2a, A2b, A3.

Дальнейшие исследования биологических эффектов проводились в сертифицированной лаборатории in vivo на 40 белых половозрелых крысах-самцах весом 200-240 г в осенний период. В течение всего периода исследований животные содержались в нормальных лабораторных условиях, не более восьми особей на клетку, со свободным доступом к воде и стандартному корму для крыс. Условия содержания и манипуляции с крысами полностью соответствовали принятым зоогигиеническим параметрам и требованиям, изложенным в методических рекомендациях по этике биомедицинских исследований. Перед проведением экспериментов все крысы были тщательно обследованы на заболевания любого вида, были зафиксированы их вес и возраст.Further studies of biological effects were carried out in a certified laboratory in vivo on 40 adult white male rats weighing 200-240 g in the fall. During the entire study period, the animals were kept in normal laboratory conditions, no more than eight animals per cage, with free access to water and standard food for rats. The conditions of keeping and manipulating the rats fully corresponded to the accepted zoohygienic parameters and the requirements set forth in the guidelines for the ethics of biomedical research. Before the experiments, all rats were carefully examined for diseases of any kind, their weight and age were recorded.

В качестве экспериментальной модели острого токсического поражения печени служил патологический процесс, который развивается у животных после введения тетрахлорметана (CCl4) в 50% растворе рафинированного подсолнечного масла внутрижелудочно однократно в сутки в дозе 4 мл/кг в течение 3 дней. Перед началом эксперимента все лабораторные белые беспородные крысы были распределены на четыре группы: первая - интактная (без патологии), вторая - контрольная (животные с острым тетрахлорметановым гепатитом, которым вводили 1,5 мл физиологического раствора внутрижелудочно за трое суток до моделирования острого токсического поражения печени и на протяжении 3 суток введения масляного раствора тетрахлорметана), третья группа - сравнения (карсил в дозе 100 мг/кг ежедневно с профилактической целью за трое суток до моделирования острого токсического поражения печени и на протяжении 3 суток введения масляного раствора тетрахлорметана). Крысы четвертой группы получали с профилактической целью трое суток внутрижелудочно ежедневно образец исследуемого соединения (I) в дозе 5 мг/кг в виде водной взвеси, а также в течение моделирования острого токсического поражения печени это же соединение в такой же дозировке.The pathological process that develops in animals after the introduction of carbon tetrachloride (CCl 4 ) in a 50% solution of refined sunflower oil intragastrically once a day at a dose of 4 ml / kg for 3 days served as an experimental model of acute toxic liver damage. Before the start of the experiment, all laboratory white outbred rats were divided into four groups: the first - intact (without pathology), the second - control (animals with acute carbon tetrachloride hepatitis, which were injected with 1.5 ml of saline intragastrically three days before the simulation of acute toxic liver damage and for 3 days of the introduction of an oil solution of carbon tetrachloride), the third group - comparisons (carsil at a dose of 100 mg / kg daily for prophylactic purposes three days before the simulation of acute toxic liver damage and for 3 days of the introduction of an oil solution of carbon tetrachloride). The rats of the fourth group received, for a prophylactic purpose, for three days intragastrically daily a sample of the test compound (I) at a dose of 5 mg / kg in the form of an aqueous suspension, as well as during the simulation of acute toxic liver damage the same compound at the same dosage.

За животными всех групп осуществлялся визуальный мониторинг поведенческой активности, аппетита, жажды, состояния шерстяного покрова. После окончания эксперимента на восьмые сутки был произведен забор крови из бедренной вены. Учитывая наличие циркадных ритмов, эвтаназию крыс осуществляли в одно и то же время суток в 9 часов с извлечением из брюшной полости подопытных белых крыс печени. Стандартными методиками на спектрофотометре SOLAR PM 2111 определяли уровень общего билирубина, активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы, тимоловую пробу. Данные были проанализированы с использованием языка программирования R (версия 2.15.3, R Core Team 2013), также использовали критерий суммы рангов Вилкоксона (Wilcoxon rank-sum test ) для статистического анализа. После извлечения печени из брюшной полости измеряли ее абсолютную и относительную массу, длину и ширину долей органа – с использованием штангенциркуля.The animals of all groups were visually monitored for behavioral activity, appetite, thirst, and the state of the coat. After the end of the experiment, on the eighth day, blood was taken from the femoral vein. Taking into account the presence of circadian rhythms, the rats were euthanized at the same time of the day at 9 o'clock with the extraction of the liver from the abdominal cavity of the experimental white rats. The level of total bilirubin, the activity of aspartate aminotransferase (AST) and alkaline phosphatase, and the thymol test were determined by standard methods on a SOLAR PM 2111 spectrophotometer. The data were analyzed using the R programming language (version 2.15.3, R Core Team 2013), and the Wilcoxon rank-sum test was also used for statistical analysis. After removing the liver from the abdominal cavity, we measured its absolute and relative mass, length and width of the lobes of the organ using a caliper.

Как показали результаты проведенных экспериментальных исследований, острый тетрахлорметановый гепатит у крыс контрольной группы приводил к достоверному, более чем трехкратному увеличению концентрации общего билирубина. Параллельно с этим было зафиксировано увеличение активности печеночных трансаминаз – АЛТ на 169,8% и АСТ на 221,6%, что свидетельствует о высокой интенсивности патологического процесса и повреждении мембран гепатоцитов.As shown by the results of experimental studies, acute carbon tetrachloride hepatitis in rats of the control group led to a significant, more than threefold increase in the concentration of total bilirubin. In parallel with this, an increase in the activity of hepatic transaminases - ALT by 169.8% and AST by 221.6% was recorded, which indicates a high intensity of the pathological process and damage to the membranes of hepatocytes.

Применение соединения (I) в дозе 5 мг/кг внутрижелудочно однократно в сутки на протяжении 6 дней способствовало восстановлению биохимических и функциональных показателей у экспериментальных животных опытной группы. Это сопровождалось достоверным (p<0,001), относительно контрольных значений, снижением содержания общего билирубина, также активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и тимоловой пробы. Наблюдаемый фармакологический эффект соединения (I) по этим биохимическим маркерам повреждения печеночной паренхимы cущественно превосходил таковой у карсила. The use of compound (I) at a dose of 5 mg / kg intragastrically once a day for 6 days promoted the restoration of biochemical and functional parameters in the experimental animals of the experimental group. This was accompanied by a significant (p <0.001), relative to control values, a decrease in the content of total bilirubin, as well as the activity of AST, ALT, alkaline phosphatase and thymol test. The observed pharmacological effect of compound (I) on these biochemical markers of damage to the hepatic parenchyma was significantly higher than that in Carsil.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯEXAMPLE OF A SPECIFIC PERFORMANCE

Визуальное наблюдение в динамике за поведением подопытных животных показало, что наиболее выраженная агрессия была установлена у крыс контрольной группы. В этой группе животных на последние сутки эксперимента зарегистрирована гибель двух крыс.Visual observation of the dynamics of the behavior of the experimental animals showed that the most pronounced aggression was found in the rats of the control group. In this group of animals, on the last day of the experiment, the death of two rats was recorded.

При наблюдении за животными в процессе эксперимента была установлена гибель одной крысы на вторые сутки введения масляного раствора тетрахлорметана в группе сравнения (карсил). При внешнем осмотре крысы опытной группы соединения (I) были самыми активными, спокойно реагировали на манипуляции, гибели в этой группе не наблюдалось. Кроме того, отечность слизистой оболочки глотки и пищевода животных этой опытной группы была минимальной в сравнении с таковой у крыс других групп, поскольку желудочный зонд без затруднений вводился в желудок крыс.When observing the animals during the experiment, the death of one rat was established on the second day of the introduction of an oil solution of carbon tetrachloride in the comparison group (Carsil). On external examination, the rats of the experimental group, compounds (I) were the most active, calmly reacted to manipulations, no death was observed in this group. In addition, the edema of the mucous membrane of the pharynx and esophagus of the animals of this experimental group was minimal in comparison with that of the rats of other groups, since the gastric tube was easily inserted into the stomach of the rats.

Как видно из приведенных в таблице 1 данных, уровень общего билирубина в биохимическом анализе крови крыс контрольной группы достоверно (p<0,03) увеличивается в 3,37 раза по сравнению с показателями, зарегистрированными у подопытных животных интактной группы.As can be seen from the data in Table 1, the level of total bilirubin in the biochemical blood test of rats in the control group significantly (p <0.03) increases 3.37 times compared with the indicators recorded in experimental animals of the intact group.

Таблица 1Table 1

Показатели общего билирубина крови крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом и фармакокоррекции соединением (I) (n=8-10)Indicators of total bilirubin in the blood of rats with acute carbon tetrachloride hepatitis and pharmacological correction with compound (I) (n = 8-10)

Figure 00000004
Figure 00000004

Острое тетрахлорметановое поражение печени, моделируемое нами у крыс контрольной группы, привело к увеличению активности такого фермента печени, как АСТ на 221,6%, что свидетельствует об интенсивности патологического процесса и повреждении гепатоцитов, как видно из данных таблицы 2.Acute carbon tetrachloride lesion of the liver, modeled by us in rats of the control group, led to an increase in the activity of such a liver enzyme as AST by 221.6%, which indicates the intensity of the pathological process and damage to hepatocytes, as can be seen from the data in Table 2.

Таблица 2table 2

Активность аспартатаминотрансферазы крови крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом и фармакокоррекции соединением (I) (n=8-10)Activity of blood aspartate aminotransferase in rats with acute carbon tetrachloride hepatitis and pharmacological correction with compound (I) (n = 8-10)

Figure 00000005
Figure 00000005

Еще одним маркером функционального состояния печени является щелочная фосфатаза, активность которой у крыс контрольной группы выше на 167% в сравнении с таковой, зарегистрированной у животных интактной группы (таблица 3). Another marker of the functional state of the liver is alkaline phosphatase, the activity of which in rats of the control group is 167% higher than that recorded in animals of the intact group (Table 3).

Таблица 3Table 3

Активность щелочной фосфатазы крови крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом и фармакокоррекции соединением (I) (n=8-10)The activity of alkaline phosphatase in the blood of rats with acute carbon tetrachloride hepatitis and pharmacological correction with compound (I) (n = 8-10)

Figure 00000006
Figure 00000006

У крыс группы сравнения, получавших карсил с профилактической и фармакотерапевтической целью, выявлено снижение уровня билирубина в 2,11 раза в сравнении с животными контрольной группы, однако этот показатель в 1,6 раза больше, чем у интактных крыс. Показатели активности щелочной фосфатазы и АСТ у крыс группы сравнения приближаются к значениям, зарегистрированым у животных интактной группы.In rats of the comparison group, which received Carsil for prophylactic and pharmacotherapeutic purposes, a decrease in the level of bilirubin was revealed by 2.11 times in comparison with animals of the control group, but this indicator was 1.6 times higher than in intact rats. The indices of the activity of alkaline phosphatase and AST in the rats of the comparison group are close to the values recorded in the animals of the intact group.

Тимоловая проба в крови крыс контрольной группы увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой у крыс интактной группы (таблица 4).The thymol test in the blood of the rats of the control group increased 2.6 times compared with that in the rats of the intact group (Table 4).

Таблица 4Table 4

Тимоловая проба в крови крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом и фармакокоррекции соединением (I) (n=8-10)Thymol test in the blood of rats with acute carbon tetrachloride hepatitis and pharmacological correction with compound (I) (n = 8-10)

Figure 00000007
Figure 00000007

В крови крыс опытной группы с моделируемым токсическим тетрахлорметановым гепатитом и фармакокоррекцией соединением (I) значения общего билирубина в 4,7 раза меньше таковых у животных контрольной группы. Более того, этот показатель ниже на 25,6%, чем у интактных животных, тогда как препарат сравнения – карсил, способен уменьшить уровень общего билирубина в 2,11 раза в сравнением с таковым значением у крыс контрольной группы. Активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) крови крыс опытной группы была снижена на 39,2% по сравнению с контрольной группой. Активность щелочной фосфатазы была на 42,3% ниже, чем у крыс контрольной группы и соответствовала таковой, зарегистрированной в группе интактных животных. Достоверные различия (р<0,001) нами зафиксированы при исследовании показателей тимоловой пробы крыс опытной группы (cоединение (I) в сравнении с контрольной группой.In the blood of rats of the experimental group with simulated toxic carbon tetrachloride hepatitis and pharmacological correction with compound (I), the values of total bilirubin are 4.7 times lower than those in animals of the control group. Moreover, this indicator is 25.6% lower than in intact animals, while the comparison drug, Carsil, is able to reduce the level of total bilirubin by 2.11 times in comparison with that in rats of the control group. The activity of aspartate aminotransferase (AST) in the blood of rats in the experimental group was reduced by 39.2% compared to the control group. The activity of alkaline phosphatase was 42.3% lower than in the rats of the control group and corresponded to that recorded in the group of intact animals. We recorded significant differences (p <0.001) when studying the thymol test indices of rats in the experimental group (compound (I) in comparison with the control group.

Как видно из приведенных в таблицах 5-7 результатов морфологических органометрических исследований, абсолютная масса печени крыс контрольной группы с острым тетрахлорметановым гепатитом имеет тенденцию к увеличению. Относительная масса печени крыс контрольной группы характеризуется аналогичной тенденцией по сравнению с показателями, зарегистрированными у подопытных животных интактной группы. As can be seen from the results of morphological organometric studies given in Tables 5-7, the absolute weight of the liver of rats in the control group with acute tetrachloromethane hepatitis tends to increase. The relative weight of the liver of rats in the control group is characterized by a similar trend compared with the indicators recorded in experimental animals of the intact group.

Следует акцентировать внимание на достоверном увеличении абсолютной (на 30,2%) и относительной масс (на 23,6%) печени крыс группы сравнения, которые получали растительный гепатопротектор карсил с профилактической и терапевтической целью, по сравнению с интактной группой.Attention should be focused on a significant increase in the absolute (by 30.2%) and relative (by 23.6%) liver masses of the rats of the comparison group, which received the vegetable hepatoprotector Carsil for prophylactic and therapeutic purposes, compared with the intact group.

Таблица 5Table 5

Данные органометрических исследований печени крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом и фармакокоррекции соединением (I) (n=8-10)Data of organometric studies of the liver of rats with acute tetrachloromethane hepatitis and pharmacological correction with compound (I) (n = 8-10)

Figure 00000008
Figure 00000008

Таблица 6Table 6

Длина долей печени крыс с острым тетрахлорметановым гепатитом и фармакокоррекции соединением (I) (n=8-10)Length of liver lobes in rats with acute carbon tetrachloride hepatitis and pharmacological correction with compound (I) (n = 8-10)

Figure 00000009
Figure 00000009

Таблица 7Table 7

Ширина долей печени крыс с острым тетрахлорметановых гепатитом и фармакокоррекции соединением (I) (n=8-10)Width of liver lobes in rats with acute carbon tetrachloride hepatitis and pharmacological correction with compound (I) (n = 8-10)

Figure 00000010
Figure 00000010

Применяемое нами в опытной группе соединение (I) обнаружило способность препятствовать увеличению абсолютной и относительной масс печени на фоне моделируемого острого тетрахлорметанового ее поражения (таблица 5). Так, изучаемые индексы в этих группах находятся на уровне таковых, зарегистрированных у интактных животных.The compound (I) used by us in the experimental group showed the ability to prevent an increase in the absolute and relative masses of the liver against the background of a simulated acute carbon tetrachloride lesion (table 5). Thus, the studied indices in these groups are at the level of those recorded in intact animals.

Результаты органометрических исследований по длинам долей печени крыс различных групп приведены в таблицах 6-7. Так, у животных контрольной группы выявлено достоверное (Р^0,05) увеличение длины первой и шестой долей и тенденция к увеличению длины второй и четвертой долей в сравнении с интактными значениями. У животных группы сравнения, получавших карсил на фоне острого тетрахлорметанового гепатита, прослеживается тенденция к увеличению длины первой, третьей и пятой долей при достоверном увеличении длины шестой доли по отношению к показателям, зарегистрированным у крыс интактной группы.The results of organometric studies on the lengths of the liver lobes of rats of different groups are shown in Tables 6-7. So, in animals of the control group, a significant (P ^ 0.05) increase in the length of the first and sixth lobes and a tendency to an increase in the length of the second and fourth lobes in comparison with intact values were revealed. In animals of the comparison group, treated with Carsil against the background of acute carbon tetrachloride hepatitis, there is a tendency to an increase in the length of the first, third and fifth lobes with a significant increase in the length of the sixth lobe in relation to the indicators recorded in rats of the intact group.

Значения длины и ширины долей печени крыс опытной группы не имеют достоверных отличий в сравнении с таковыми у интактных животных.The values of the length and width of the liver lobes of the rats in the experimental group did not differ significantly in comparison with those in the intact animals.

Таким образом, приведенные результаты наглядно демонстрируют, способности бензил 6-({2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (I), проявлять в эксперименте более выраженное гепатопротекторное действие, чем у препарата сравнения карсил.Thus, these results clearly demonstrate the ability of benzyl 6 - ({2 - [(3,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl} thio) -2-methyl-4- (4-chlorophenyl) -5-cyano- 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (I), exhibit in the experiment a more pronounced hepatoprotective effect than the comparison drug Carsil.

Claims (2)

Применение бензил 6-({2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата формулы (I) в качестве гепатопротекторного средства.Application of benzyl 6 - ({2 - [(3,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl} thio) -2-methyl-4- (4-chlorophenyl) -5-cyano-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate of formula (I) as a hepatoprotective agent.
Figure 00000011
Figure 00000011
RU2021103783A 2021-02-16 2021-02-16 Application of benzyl 6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate as hepatoprotective agent RU2755349C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021103783A RU2755349C1 (en) 2021-02-16 2021-02-16 Application of benzyl 6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate as hepatoprotective agent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021103783A RU2755349C1 (en) 2021-02-16 2021-02-16 Application of benzyl 6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate as hepatoprotective agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2755349C1 true RU2755349C1 (en) 2021-09-15

Family

ID=77745666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021103783A RU2755349C1 (en) 2021-02-16 2021-02-16 Application of benzyl 6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate as hepatoprotective agent

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2755349C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2812569C1 (en) * 2023-07-17 2024-01-30 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Use of 2-methyl-n-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4 -dihydropyridine-3-carboxamide as hypoglycemic, hypolipidemic agent that promotes weight loss

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2139278C1 (en) * 1993-11-05 1999-10-10 Астра Актиеболаг Dihydropyridines, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on said and method of blood pressure decrease
RU2163597C2 (en) * 1997-08-12 2001-02-27 Эгиш Дьедьсердьяр Рт. Method of synthesis of 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)- -4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridine dicarbo-xylate and benzenesulfoacid salt (amlodipine bezylate)
RU2007126551A (en) * 2004-12-13 2009-01-20 Айрм Ллк (Bm) COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF STEROID RECEPTORS AND ACTIVITY OF CALCIUM CHANNELS
RU2528898C1 (en) * 2013-05-13 2014-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский океанологический институт им. В.И. Ильичева Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТОИ ДВО РАН) Hepatoprotective agent from algae

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2139278C1 (en) * 1993-11-05 1999-10-10 Астра Актиеболаг Dihydropyridines, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on said and method of blood pressure decrease
RU2163597C2 (en) * 1997-08-12 2001-02-27 Эгиш Дьедьсердьяр Рт. Method of synthesis of 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)- -4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridine dicarbo-xylate and benzenesulfoacid salt (amlodipine bezylate)
RU2007126551A (en) * 2004-12-13 2009-01-20 Айрм Ллк (Bm) COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF STEROID RECEPTORS AND ACTIVITY OF CALCIUM CHANNELS
RU2528898C1 (en) * 2013-05-13 2014-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский океанологический институт им. В.И. Ильичева Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТОИ ДВО РАН) Hepatoprotective agent from algae

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KRAUZE A.A. et al. Pharmaceutical Chemistry Journal, 25(7), 1991, pp. 477-481. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2812569C1 (en) * 2023-07-17 2024-01-30 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Use of 2-methyl-n-(2-methylphenyl)-4-(2-furyl)-5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-1,4 -dihydropyridine-3-carboxamide as hypoglycemic, hypolipidemic agent that promotes weight loss

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Pan et al. Discovery of thieno [2, 3-d] pyrimidine-based hydroxamic acid derivatives as bromodomain-containing protein 4/histone deacetylase dual inhibitors induce autophagic cell death in colorectal carcinoma cells
Chakraborti et al. Curcumin recognizes a unique binding site of tubulin
Yang et al. Discovery of selective histone deacetylase 6 inhibitors using the quinazoline as the cap for the treatment of cancer
Uremis et al. Synthesis of 2-substituted benzothiazole derivatives and their in vitro anticancer effects and antioxidant activities against pancreatic cancer cells
Valasani et al. Structure based design, synthesis, pharmacophore modeling, virtual screening, and molecular docking studies for identification of novel cyclophilin D inhibitors
Tian et al. The prevention of titanium-particle-induced osteolysis by OA-14 through the suppression of the p38 signaling pathway and inhibition of osteoclastogenesis
Fang et al. Synthesis and biological evaluation of polyenylpyrrole derivatives as anticancer agents acting through caspases-dependent apoptosis
Zhang et al. Identification of less lipophilic riminophenazine derivatives for the treatment of drug-resistant tuberculosis
Werner et al. Discovery and characterization of the potent and selective P2X4 inhibitor N-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-sulfamoylphenyl]-2-phenylacetamide (BAY-1797) and structure-guided amelioration of its CYP3A4 induction profile
Masullo et al. Direct interaction of garcinol and related polyisoprenylated benzophenones of Garcinia cambogia fruits with the transcription factor STAT-1 as a likely mechanism of their inhibitory effect on cytokine signaling pathways
Perković et al. Harmicines− harmine and cinnamic acid hybrids as novel antiplasmodial hits
CA2728103C (en) Small molecule inhibitors of n-terminus activation of the androgen receptor
Xi et al. 3-Aroylmethylene-2, 3, 6, 7-tetrahydro-1 H-pyrazino [2, 1-a] isoquinolin-4 (11b H)-ones as Potent Nrf2/ARE Inducers in Human Cancer Cells and AOM-DSS Treated Mice
De Luca et al. Discovery of benzimidazole‐based Leishmania mexicana cysteine protease CPB 2.8 Δ CTE inhibitors as potential therapeutics for leishmaniasis
Bian et al. Structurally modified glycyrrhetinic acid derivatives as anti-inflammatory agents
Macchia et al. Design, synthesis, and characterization of the antitumor activity of novel ceramide analogues
Huang et al. Development of 5-aminopyrazole-4-carboxamide-based bumped-kinase inhibitors for cryptosporidiosis therapy
Oderinlo et al. New thiazolidine‐2, 4‐dione derivatives combined with organometallic ferrocene: Synthesis, structure and antiparasitic activity
Ribaudo et al. Semi-synthetic derivatives of natural isoflavones from Maclura pomifera as a novel class of PDE-5A inhibitors
RU2755349C1 (en) Application of benzyl 6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate as hepatoprotective agent
Rando et al. Vanillin-related N-acylhydrazones: Synthesis, antischistosomal properties and target fishing studies
Du et al. Novel tryptanthrin derivatives with benzenesulfonamide substituents: Design, synthesis, and anti-inflammatory evaluation
Markham et al. Defining steric requirements at CB1 and CB2 cannabinoid receptors using synthetic cannabinoid receptor agonists 5F-AB-PINACA, 5F-ADB-PINACA, PX-1, PX-2, NNL-1, and their analogues
Aissa et al. Glioblastoma-specific anticancer activity of newly synthetized 3, 5-disubstituted isoxazole and 1, 4-disubstituted triazole-linked tyrosol conjugates
Kucwaj-Brysz et al. An exit beyond the pharmacophore model for 5-HT6R agents-a new strategy to gain dual 5-HT6/5-HT2A action for triazine derivatives with procognitive potential