RU2811431C2 - Антитело против клаудина 18a2 и его применение - Google Patents
Антитело против клаудина 18a2 и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811431C2 RU2811431C2 RU2021137161A RU2021137161A RU2811431C2 RU 2811431 C2 RU2811431 C2 RU 2811431C2 RU 2021137161 A RU2021137161 A RU 2021137161A RU 2021137161 A RU2021137161 A RU 2021137161A RU 2811431 C2 RU2811431 C2 RU 2811431C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ser
- gly
- thr
- tyr
- antibody
- Prior art date
Links
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 title description 10
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 title description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 142
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 92
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 91
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 91
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 80
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 15
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 169
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 208000000675 Krukenberg Tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027462 Metastases to ovary Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 152
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 146
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 146
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 146
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 143
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 142
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 37
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 37
- WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 36
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 33
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 32
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 31
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 31
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 30
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 30
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 29
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 29
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 29
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 29
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 29
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 29
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 29
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 29
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 29
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 28
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 28
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 28
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 28
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 28
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 27
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 27
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 27
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 27
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 27
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 25
- CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N Val-Gln-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 24
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 24
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 24
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 23
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 23
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 22
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 22
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 22
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 21
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 21
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 21
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 20
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 20
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 20
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 19
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 18
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 18
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 18
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 18
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 18
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 17
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 17
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 15
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 15
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 15
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 13
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 13
- WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N Thr-Met-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 12
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 12
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 11
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 11
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 11
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 11
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 11
- MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N Ala-Tyr-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N 0.000 description 10
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 10
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 10
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 10
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 10
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- RRYLMJWPWBJFPZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RRYLMJWPWBJFPZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 9
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 9
- ZQJHYRVSKHGGJY-YPKJBDGSSA-N (2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQJHYRVSKHGGJY-YPKJBDGSSA-N 0.000 description 8
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 8
- QADHATDBZXHRCA-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QADHATDBZXHRCA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 8
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 8
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 8
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 8
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 8
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 8
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 8
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 8
- 108010081447 cytochrophin-4 Proteins 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 8
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N Gly-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 7
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 7
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 7
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- CKJACGQPCPMWIT-UFYCRDLUSA-N Phe-Pro-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CKJACGQPCPMWIT-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 7
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 7
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 7
- MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N Trp-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 7
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 7
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 7
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 7
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 7
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 7
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 6
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 6
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 6
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 6
- PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N Thr-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 6
- JPBGMZDTPVGGMQ-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N JPBGMZDTPVGGMQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 5
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 5
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- UXJHNZODTMHWRD-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UXJHNZODTMHWRD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 5
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 5
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 5
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 5
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 5
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 5
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 5
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- 102000002038 Claudin-18 Human genes 0.000 description 4
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 4
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 4
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 4
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 4
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ZEXDYVGDZJBRMO-ACZMJKKPSA-N Ala-Asn-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N ZEXDYVGDZJBRMO-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 3
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 3
- DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N Ala-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 3
- PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N Asn-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- XVAPVJNJGLWGCS-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XVAPVJNJGLWGCS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- SUIJFTJDTJKSRK-IHRRRGAJSA-N Asn-Pro-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SUIJFTJDTJKSRK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- VLDRQOHCMKCXLY-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O VLDRQOHCMKCXLY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- CGYKCTPUGXFPMG-IHPCNDPISA-N Asn-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O CGYKCTPUGXFPMG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N Asp-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N Gly-Met-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- GNBHSMFBUNEWCJ-DCAQKATOSA-N His-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GNBHSMFBUNEWCJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- VNDQNDYEPSXHLU-JUKXBJQTSA-N Ile-His-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N VNDQNDYEPSXHLU-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N Phe-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 3
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 3
- KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N Thr-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 3
- XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 3
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 3
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N Tyr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 3
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 3
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 3
- 229950007157 zolbetuximab Drugs 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N Ala-Arg-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 108010011667 Ala-Phe-Ala Proteins 0.000 description 2
- JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N Ala-Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 2
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- DNUKXVMPARLPFN-XUXIUFHCSA-N Arg-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DNUKXVMPARLPFN-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- YTMKMRSYXHBGER-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YTMKMRSYXHBGER-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZNYKKCADEQAZKA-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ZNYKKCADEQAZKA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- QUCCLIXMVPIVOB-BZSNNMDCSA-N Asn-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUCCLIXMVPIVOB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- INFBPLSHYFALDE-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O INFBPLSHYFALDE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N Gly-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N Gly-His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N Gly-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N 0.000 description 2
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N His-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000604674 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 4-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N Ile-Lys-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102100038198 Immunoglobulin kappa variable 4-1 Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Tyr-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N Met-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- NLHSFJQUHGCWSD-PYJNHQTQSA-N Met-Ile-His Chemical compound N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O NLHSFJQUHGCWSD-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N Phe-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 2
- FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N Ser-His-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 2
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 2
- YTCNLMSUXPCFBW-SXNHZJKMSA-N Trp-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YTCNLMSUXPCFBW-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 2
- ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N Trp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 2
- MPYZGXUYLNPSNF-NAZCDGGXSA-N Trp-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)O MPYZGXUYLNPSNF-NAZCDGGXSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- YMUQBRQQCPQEQN-CXTHYWKRSA-N Tyr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YMUQBRQQCPQEQN-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 2
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033719 glycyl-histidyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 108010047926 leucyl-lysyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 108010022588 methionyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N (1s)-2-methylidene-3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- PCZUSAVLHNFWAD-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound NP1(=S)NCCCN1 PCZUSAVLHNFWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IMMKUCQIKKXKNP-DCAQKATOSA-N Ala-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCN=C(N)N IMMKUCQIKKXKNP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MBWYUTNBYSSUIQ-HERUPUMHSA-N Ala-Asn-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N MBWYUTNBYSSUIQ-HERUPUMHSA-N 0.000 description 1
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N Ala-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JWUZOJXDJDEQEM-ZLIFDBKOSA-N Ala-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 JWUZOJXDJDEQEM-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ISCYZXFOCXWUJU-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ISCYZXFOCXWUJU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- BVLPIIBTWIYOML-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BVLPIIBTWIYOML-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- DCGLNNVKIZXQOJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DCGLNNVKIZXQOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LLZXKVAAEWBUPB-KKUMJFAQSA-N Arg-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLZXKVAAEWBUPB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MSILNNHVVMMTHZ-UWVGGRQHSA-N Arg-His-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 MSILNNHVVMMTHZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UAOSDDXCTBIPCA-QXEWZRGKSA-N Arg-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UAOSDDXCTBIPCA-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N Arg-Ile-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UIUXXFIKWQVMEX-UFYCRDLUSA-N Arg-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UIUXXFIKWQVMEX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UZSQXCMNUPKLCC-FJXKBIBVSA-N Arg-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O UZSQXCMNUPKLCC-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- VYZBPPBKFCHCIS-WPRPVWTQSA-N Arg-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VYZBPPBKFCHCIS-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QQEWINYJRFBLNN-DLOVCJGASA-N Asn-Ala-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QQEWINYJRFBLNN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- QEYJFBMTSMLPKZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QEYJFBMTSMLPKZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- QPTAGIPWARILES-AVGNSLFASA-N Asn-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QPTAGIPWARILES-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N Asn-Ile-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- KNENKKKUYGEZIO-FXQIFTODSA-N Asn-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KNENKKKUYGEZIO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YHXNKGKUDJCAHB-PBCZWWQYSA-N Asn-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O YHXNKGKUDJCAHB-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KTDWFWNZLLFEFU-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O KTDWFWNZLLFEFU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N Asn-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N Asn-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- LMIWYCWRJVMAIQ-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LMIWYCWRJVMAIQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N Asp-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GGRSYTUJHAZTFN-IHRRRGAJSA-N Asp-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O GGRSYTUJHAZTFN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- OYSYWMMZGJSQRB-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OYSYWMMZGJSQRB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZQFZEBRNAMXXJV-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O ZQFZEBRNAMXXJV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OTKUAVXGMREHRX-CFMVVWHZSA-N Asp-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OTKUAVXGMREHRX-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000840545 Bacillus thuringiensis L-isoleucine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVZMBGFIOQONW-GARJFASQSA-N Cys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O XMVZMBGFIOQONW-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DLOHWQXXGMEZDW-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DLOHWQXXGMEZDW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GMGKDVVBSVVKCT-NUMRIWBASA-N Gln-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GMGKDVVBSVVKCT-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- GQZDDFRXSDGUNG-YVNDNENWSA-N Gln-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GQZDDFRXSDGUNG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- JKGHMESJHRTHIC-SIUGBPQLSA-N Gln-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JKGHMESJHRTHIC-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Phe Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N Glu-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SBYVDRJAXWSXQL-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SBYVDRJAXWSXQL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QIQABBIDHGQXGA-ZPFDUUQYSA-N Glu-Ile-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QIQABBIDHGQXGA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FGSGPLRPQCZBSQ-AVGNSLFASA-N Glu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FGSGPLRPQCZBSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N Glu-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 1
- MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N Glu-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- QGZSAHIZRQHCEQ-QWRGUYRKSA-N Gly-Asp-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QGZSAHIZRQHCEQ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N Gly-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N Gly-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N Gly-Lys-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- UMBDRSMLCUYIRI-DVJZZOLTSA-N Gly-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN)O UMBDRSMLCUYIRI-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N Gly-Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- JYGYNWYVKXENNE-OALUTQOASA-N Gly-Tyr-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JYGYNWYVKXENNE-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- KAXZXLSXFWSNNZ-XVYDVKMFSA-N His-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KAXZXLSXFWSNNZ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- CSRRMQFXMBPSIL-SIXJUCDHSA-N His-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N CSRRMQFXMBPSIL-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000998947 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-46 Proteins 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- NHJKZMDIMMTVCK-QXEWZRGKSA-N Ile-Gly-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NHJKZMDIMMTVCK-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N Ile-Ser-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- DZMWFIRHFFVBHS-ZEWNOJEFSA-N Ile-Tyr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N DZMWFIRHFFVBHS-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- JERJIYYCOGBAIJ-OBAATPRFSA-N Ile-Tyr-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JERJIYYCOGBAIJ-OBAATPRFSA-N 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036888 Immunoglobulin heavy variable 1-46 Human genes 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N Leu-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- HGUUMQWGYCVPKG-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HGUUMQWGYCVPKG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N Leu-Thr-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024291 Leukaemias acute myeloid Diseases 0.000 description 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XREQQOATSMMAJP-MGHWNKPDSA-N Lys-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XREQQOATSMMAJP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001372913 Maraba virus Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- JMEWFDUAFKVAAT-WDSKDSINSA-N Met-Asn Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC(N)=O JMEWFDUAFKVAAT-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N Met-Asp-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N Met-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- WSXKXSBOJXEZDV-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 WSXKXSBOJXEZDV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N Phe-Ala-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WKTSCAXSYITIJJ-PCBIJLKTSA-N Phe-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WKTSCAXSYITIJJ-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- MJQFZGOIVBDIMZ-WHOFXGATSA-N Phe-Ile-Gly Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O MJQFZGOIVBDIMZ-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- RMKGXGPQIPLTFC-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RMKGXGPQIPLTFC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N Phe-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WCNVGGZRTNHOOS-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O WCNVGGZRTNHOOS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- QDDJNKWPTJHROJ-UFYCRDLUSA-N Pro-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 QDDJNKWPTJHROJ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102220621241 Proline-rich membrane anchor 1_S32A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 101000933967 Pseudomonas phage KPP25 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N Ser-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CO)N NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N Ser-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- XTWXRUWACCXBMU-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N XTWXRUWACCXBMU-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101100215487 Sus scrofa ADRA2A gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- YOSLMIPKOUAHKI-OLHMAJIHSA-N Thr-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YOSLMIPKOUAHKI-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- KRGDDWVBBDLPSJ-CUJWVEQBSA-N Thr-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KRGDDWVBBDLPSJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N Thr-Met-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- XIHGJKFSIDTDKV-LYARXQMPSA-N Thr-Phe-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XIHGJKFSIDTDKV-LYARXQMPSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- XGUAUKUYQHBUNY-SWRJLBSHSA-N Thr-Trp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XGUAUKUYQHBUNY-SWRJLBSHSA-N 0.000 description 1
- PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N Thr-Tyr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N Thr-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- XNRJFXBORWMIPY-DCPHZVHLSA-N Trp-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XNRJFXBORWMIPY-DCPHZVHLSA-N 0.000 description 1
- HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N Trp-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- BEWOXKJJMBKRQL-AAEUAGOBSA-N Trp-Gly-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BEWOXKJJMBKRQL-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N Trp-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- RIKLKPANMFNREP-FDARSICLSA-N Trp-Met-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 RIKLKPANMFNREP-FDARSICLSA-N 0.000 description 1
- FBGDDUKYOBNZJL-WDSOQIARSA-N Trp-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N FBGDDUKYOBNZJL-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- HHPSUFUXXBOFQY-AQZXSJQPSA-N Trp-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O HHPSUFUXXBOFQY-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N Tyr-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YYZPVPJCOGGQPC-JYJNAYRXSA-N Tyr-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYZPVPJCOGGQPC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- OKDNSNWJEXAMSU-IRXDYDNUSA-N Tyr-Phe-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OKDNSNWJEXAMSU-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- PLVVHGFEMSDRET-IHPCNDPISA-N Tyr-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N PLVVHGFEMSDRET-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- GAKBTSMAPGLQFA-JNPHEJMOSA-N Tyr-Thr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GAKBTSMAPGLQFA-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PFNZJEPSCBAVGX-CYDGBPFRSA-N Val-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PFNZJEPSCBAVGX-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N Val-Gly-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YDVDTCJGBBJGRT-GUBZILKMSA-N Val-Met-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N YDVDTCJGBBJGRT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MIAZWUMFUURQNP-YDHLFZDLSA-N Val-Tyr-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N MIAZWUMFUURQNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 1
- 210000002867 adherens junction Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010516 arginylation Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000612 dual polarization interferometry Methods 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 201000002246 embryonal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108700008165 endostar Proteins 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000111 isothermal titration calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 208000015534 lymphangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009701 normal cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000001915 nurse cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N sarkomycin Natural products OC(=O)C1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 229940121497 sintilimab Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент, нуклеиновую кислоту, кодирующую вышеуказанное антитело, способ получения антитела к CLDN18.2 или его антигенсвязывающего фрагмента, применение антитела к CLDN18.2 или его антигенсвязывающего фрагмента в изготовлении лекарственного средства для специфического нацеливания на опухолевые клетки, экспрессирующие CLDN18.2, или диагностического реагента для выявления опухолей, экспрессирующих CLDN18.2 и способ выявления экспрессии CLDN18.2 в образце. Изобретение расширяет арсенал средств, связывающихся с к CLDN18.2. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 37 ил., 14 табл., 9 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области иммунологии и, более конкретно, к антителам против клаудина 18.2 (CLDN18A2, CLDN18.2) или их антигенсвязывающим фрагментам, производным, содержащим антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, фармацевтическим композициям и их родственным вариантам применения в лечении рака.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Клаудины являются интегральными мембранными белками, включающими основные структурные белки плотных контактов, такие как апикальные межклеточные адгезивные контакты у поляризованных типов клеток, наблюдаемых в слоях эпителиальных или эндотелиальных клеток. Плотные контакты состоят из полицепочечных ретикулярных белков, которые образуют непрерывное уплотнение вокруг клетки, обеспечивая физический барьер для транспорта растворенных веществ и воды в параклеточное пространство, но при этом данный перенос является регулируемым. Семейство клаудинов у людей содержит по меньшей мере 23 представителя, размер которых варьируется от 22 до 34 кДа. Хотя клаудины важны для функционирования и стабильности нормальных тканей, опухолевые клетки часто проявляют аберрантное функционирование плотных контактов. Это может быть связано с нарушением регуляции экспрессии и/или локализации клаудинов по причине дедиферренцировки опухолевых клеток или необходимости эффективного поглощения питательных веществ опухолевыми массами с аномальным ангиогенезом и быстрорастущими раковыми тканями (Morin, 2005, PMID: 16266975). Отдельные представители семейства клаудинов могут подвергаться положительной регуляции при определенных типах рака, но отрицательной регуляции при других типах рака.
Клаудин 18 (CLDN18) является интегральным мембранным белком, расположенным в плотных контактах эпителия и эндотелия, с молекулярной массой, составляющей приблизительно 27,9 кДа. CLDN18 образует межклеточные плотные контакты с другими белками плотных контактов, регулируя способность к проникновению тканевых молекул и ионов в межклеточное пространство и поддерживая стабильность тканевой среды. Известно, что существует 2 подтипа клаудина 18: сплайс-вариант 1 (CLDN18A1, CLDN18.1): №№ доступа в GenBank NP_057453 и NM016369, и сплайс-вариант 2 (CLDN18A2, CLDN18.2): №№ доступа в GenBank NM_001002026 и NP_001002026. В нормальных клетках CLDN18A1 селективно экспрессируется в эпителиальных клетках легких, тогда как CLDN18A2 специфически экспрессируется в нормальных эпителиальных дифференцированных клетках желудка и не экспрессируется в активно делящихся эпителиальных стволовых клетках желудка. Тем не менее, CLDN18A2 сверхэкспрессируется в опухолевых клетках при многих типах рака, например, высокая экспрессия CLDN18A2 обнаружена у 75% пациентов с раком желудка, 50% пациентов с раком поджелудочной железы и 30% пациентов с раком пищевода, а также при раке легкого и других типах рака. Поэтому для лечения и выявления рака большое значение имеет обнаружение антител, которые специфически связываются с CLDN18A2, но не с CLDN18A1.
Существующее антитело IMAB362 к CLDN18A2 вошло в стадию клинических исследований, клинические результаты продемонстрировали, что у пациентов с раком желудка с высокой экспрессией CLDN18.2 (70% или больше опухолевых клеток с экспрессией CLDN18.2, составляющей 2+ или больше) по сравнению с химиотерапией отдельно выживаемость без прогрессирования в случае химиотерапии + IMAB362 повышалась с 6,1 до 9,1 месяцев, HR = 0,46; общее время выживания повышалось с 9,3 до 16,6 месяцев, HR = 0,44. Помимо антитела IMAB362, в клинические исследования вошли также CAR-T, полученные против мишеней CLDN18.2. Тем не менее, данные антитела (или антигенсвязывающие фрагменты в CAR-T), которые вошли в стадию клинических исследований, обладают меньшей аффинностью к клаудину 18.2. Следовательно, остается потребность в продолжении скрининга и получении антител к CLDN18.2 с более высокой аффинностью для достижения большей эффективности при той же дозе.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предусматривает антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с CLDN18.2 и в значительной степени не связываются с CLDN18.1.
В некоторых вариантах осуществления CLDN18.2 представляет собой пептид, имеющий № доступа в GenBank NP_001002026 (мРНК: NM_001002026). CLDN18.1 представляет собой пептид, имеющий № доступа в GenBank NP_057453 (мРНК: NM_016369).
В некоторых вариантах осуществления между антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по настоящему изобретению и CLDN18.1 отсутствует значительное связывание. В некоторых примерах антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с CLDN18.1 при уровне, составляющем не более 20% от уровня связывания с CLDN18.2. Например, уровень связывания может составлять 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее 1% от уровня связывания антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с CLDN18.2. В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению связываются с CLDN18.2 при уровне, который в 1 раз, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз или более чем в 10 раз превышает уровень связывания с CLDN18.1.
Настоящее изобретение предусматривает антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент способны специфически связываться с CLDN18.2 и содержат вариабельную область тяжелой цепи, при этом вариабельная область тяжелой цепи содержит три HCDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO: 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, и/или вариабельную область легкой цепи, при этом вариабельная область легкой цепи содержит три LCDR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO: 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи, при этом вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 37, 40, 43, 45, 49, 53, 56, 59, 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, и HCDR2, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38, 41, 46, 48, 50, 52, 54, 57, 60, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 84, и HCDR3, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39, 42, 44, 47, 51, 55, 58, 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, и/или вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 111, 112, 113, и LCDR2, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 93, 94, 95, 96, и LCDR3, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи, при этом вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, выбранные из группы, состоящей из:
SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 и SEQ ID NO: 39, или
SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 и SEQ ID NO: 42, или
SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 41 и SEQ ID NO: 44, или
SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 47, или
SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 48 и SEQ ID NO: 39, или
SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50 и SEQ ID NO: 51, или
SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 52 и SEQ ID NO: 51, или
SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54 и SEQ ID NO: 55, или
SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57 и SEQ ID NO: 58, или
SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 и SEQ ID NO: 61, или
SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63 и SEQ ID NO: 64, или
SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66 и SEQ ID NO: 67, или
SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69 и SEQ ID NO: 70, или
SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72 и SEQ ID NO: 73, или
SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75 и SEQ ID NO: 76, или
SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78 и SEQ ID NO: 79, или
SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81 и SEQ ID NO: 82, или
SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84 и SEQ ID NO: 85,
и/или вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, выбранные из группы, состоящей из:
SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 97, или
SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 94 и SEQ ID NO: 98, или
SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 99, или
SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 100, или
SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 97, или
SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 101, или
SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 102, или
SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 100, или
SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 103, или
SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 96 и SEQ ID NO: 104, или
SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 98, или
SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 105, или
SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 106, или
SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 107, или
SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 108, или
SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 109, или
SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 110, или
SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 107, или
SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 107, или
SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 107, или
SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 110, или
SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 110, или
SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 110.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом вариабельная область содержит 6 CDR из любой из следующих групп, при этом 6 CDR из каждой группы расположены в следующем порядке: HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3:
(1) SEQ ID NO: 37, 38, 39, 86, 93, 97;
(2) SEQ ID NO: 40, 41, 42, 87, 94, 98;
(3) SEQ ID NO: 43, 41, 44, 88, 93, 99;
(4) SEQ ID NO: 45, 46, 47, 87, 95, 100;
(5) SEQ ID NO: 37, 48, 39, 88, 93, 97;
(6) SEQ ID NO: 49, 50, 51, 88, 93, 101;
(7) SEQ ID NO: 49, 52, 51, 89, 93, 102;
(8) SEQ ID NO: 53, 54, 55, 88, 93, 100;
(9) SEQ ID NO: 56, 57, 58, 90, 93, 103;
(10) SEQ ID NO: 59, 60, 61, 91, 96, 104;
(11) SEQ ID NO: 62, 63, 64, 88, 93, 98;
(12) SEQ ID NO: 65, 66, 67, 92, 93, 105;
(13) SEQ ID NO: 68, 69, 70, 88, 93, 106;
(14) SEQ ID NO: 71, 72, 73, 88, 93, 107;
(15) SEQ ID NO: 74, 75, 76, 88, 93, 106;
(16) SEQ ID NO: 77, 78, 79, 87, 93, 108;
(17) SEQ ID NO: 80, 81, 82, 88, 93, 109;
(18) SEQ ID NO: 83, 84, 85, 88, 93, 110;
(19) SEQ ID NO: 71, 72, 73, 111, 93, 107;
(20) SEQ ID NO: 71, 72, 73, 112, 93, 107;
(21) SEQ ID NO: 71, 72, 73, 113, 93, 107;
(22) SEQ ID NO: 83, 84, 85, 111, 93, 110;
(23) SEQ ID NO: 83, 84, 85, 112, 93, 110;
(24) SEQ ID NO: 83, 84, 85, 113, 93, 110.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи, при этом вариабельная область тяжелой цепи характеризуется по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 100% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, и/или вариабельная область легкой цепи характеризуется по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 100% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 114, 115, 116, 117, 118, 119.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент характеризуются от по меньшей мере 80% до 100% идентичности последовательности с вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи из любой из групп, состоящих из:
(1) SEQ ID NO: 1 и 2;
(2) SEQ ID NO: 3 и 4;
(3) SEQ ID NO: 5 и 6;
(4) SEQ ID NO: 7 и 8;
(5) SEQ ID NO: 9 и 10;
(6) SEQ ID NO: 11 и 12;
(7) SEQ ID NO: 13 и 14;
(8) SEQ ID NO: 15 и 16;
(9) SEQ ID NO: 17 и 18;
(10) SEQ ID NO: 19 и 20;
(11) SEQ ID NO: 21 и 22;
(12) SEQ ID NO: 23 и 24;
(13) SEQ ID NO: 25 и 26;
(14) SEQ ID NO: 27 и 28;
(15) SEQ ID NO: 29 и 30;
(16) SEQ ID NO: 31 и 32;
(17) SEQ ID NO: 33 и 34;
(18) SEQ ID NO: 35 и 36;
(19) SEQ ID NO: 27 и 114;
(20) SEQ ID NO: 27 и 115;
(21) SEQ ID NO: 27 и 116;
(22) SEQ ID NO: 35 и 117;
(23) SEQ ID NO: 35 и 118;
(24) SEQ ID NO: 35 и 119.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, представляют собой мышиное антитело, химерное антитело или гуманизированное антитело.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом вариабельная область тяжелой цепи характеризуется по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 100% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 120, 122, 125, 128, и/или вариабельная область легкой цепи характеризуется по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 100% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 121, 123, 124, 126, 127.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент характеризуются по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 100% идентичностью последовательности с вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи из любой из групп, состоящих из:
(1) SEQ ID NO: 120 и 121;
(2) SEQ ID NO: 120 и 123;
(3) SEQ ID NO: 120 и 124;
(4) SEQ ID NO: 122 и 121;
(5) SEQ ID NO: 125 и 126;
(6) SEQ ID NO: 125 и 127;
(7) SEQ ID NO: 128 и 126.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления антитело к CLDN18.2 представляет собой моноклональное антитело.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константную область тяжелой цепи и/или константную область легкой цепи, предпочтительно константная область тяжелой цепи содержит Fc или вариант Fc, и Fc происходит от мыши или человека.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления антитело к CLDN18.2 представляет собой полноразмерное антитело.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению имеет форму IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления к антигенсвязывающим фрагментам по настоящему изобретению относятся Fab, Fv, scFv, F(ab')2, линейные антитела и однодоменные антитела.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает конъюгат, образованный посредством связывания вышеупомянутого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с меткой для захвата или меткой для выявления. К таким меткам для выявления относятся без ограничения радионуклиды, люминесцентные вещества (например флуоресцеин), окрашенные вещества или ферменты.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает биспецифическое или полиспецифическое антитело, при этом один антигенсвязывающий домен биспецифического или полиспецифического антитела предусматривает антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает конъюгат антитело-лекарственное средство, содержащий описанные ранее антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. Структура таких конъюгатов антитело-лекарственное средство хорошо известна из уровня техники и образована посредством взаимодействия антитело-линкер-лекарственное средство (токсин).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает химерный антигенный рецептор, в котором внеклеточная распознающая структурная единица предусматривает описанные ранее антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает нуклеиновую кислоту, кодирующую любые из вышеупомянутых антител или их антигенсвязывающих фрагментов. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусмотрен рекомбинантный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает клетку-хозяина, содержащую вектор экспрессии по настоящему изобретению, или клетку-хозяина, в геном которой встроена нуклеиновая кислота, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления клетка-хозяин может представлять собой прокариотическую клетку, такую как E. coli; также может представлять собой эукариотические клетки, такие как клетки дрожжей или млекопитающих, например клетки CHO или клетки HEK293.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование клеток-хозяев по настоящему изобретению в подходящих условиях и очистку продуктов экспрессии из клеток.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента для получения лекарственного средства, специфически нацеливающегося на опухолевые клетки, экспрессирующие CLDN18.2, такого как лекарственное средство на основе моноклонального антитела, конъюгат антитело-лекарственное средство, биспецифическое антитело или полиспецифическое антитело, или для получения иммунной клетки, модифицированной химерным антигенным рецептором, или для получения реагента для диагностики опухоли, экспрессирующей CLDN18.2; в некоторых вариантах осуществления к опухоли, экспрессирующей CLDN18.2, относятся рак желудка, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак легкого, рак яичника, рак толстой кишки, рак печени, рак головы и шеи, рак желчного пузыря и их метастазы, метастазы рака желудка, такие как опухоль Крукенберга.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ выявления экспрессии CLDN18.2 в образце, включающий приведение образца в контакт с вышеупомянутыми антителом к CLDN18.2 или его антигенсвязывающим фрагментом; выявление образования комплекса антитела к CLDN18.2 или его антигенсвязывающего фрагмента с CLDN18.2; необязательно антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент являются меченными для выявления.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению, или содержащую эффективное количество нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, или содержащую эффективное количество рекомбинантного вектора, содержащего кодирующую нуклеиновую кислоту, или содержащую эффективное количество клетки-хозяина, содержащей кодирующую нуклеиновую кислоту, или содержащую эффективное количество конъюгата антитело-лекарственное средство по настоящему изобретению, или содержащую эффективное количество химерного антигенного рецептора по настоящему изобретению, или содержащую эффективное количество биспецифического или полиспецифического антитела по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или более дополнительных терапевтических средств. К таким дополнительным терапевтическим средствам относятся цитотоксические средства, цитостатические средства, антиангиогенные средства, антинеопластические средства, химиотерапевтические средства, радиотерапевтические средства, противораковые средства таргетной терапии, модификаторы биологического ответа, противораковые вакцины, цитокины, гормоны, антиметастатические средства и иммунотерапевтические средства.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает упаковку для лекарственного средства или набор, содержащие контейнер и фармацевтическую композицию по настоящему изобретению в контейнере.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ индуцирования гибели клеток, экспрессирующих CLDN18.2, включающий приведение клеток в контакт с фармацевтической композицией по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления клетки приводятся в контакт с фармацевтической композицией in vitro. В некоторых вариантах осуществления клетки приводятся в контакт с фармацевтической композицией in vivo. В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой опухолевую клетку. В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой клетку солидной опухоли. В некоторых вариантах осуществления клетка выбрана из группы, состоящей из клеток рака желудка, клеток рака пищевода, клеток рака кишечника, клеток рака поджелудочной железы, клеток нефробластомы, клеток рака легкого, клеток рака яичника, клеток рака толстой кишки, клеток рака прямой кишки, клеток рака печени, клеток рака головы и шеи, клеток хронического миелогенного лейкоза и клеток рака желчного пузыря.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболевания, ассоциированного с экспрессией CLDN18.2, у субъекта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой опухоль. В некоторых вариантах осуществления опухоль предпочтительно представляет собой рак желудка, рак пищевода, рак кишечника, рак поджелудочной железы, нефробластому, рак легкого, рак яичника, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак головы и шеи, хронический миелогенный лейкоз или рак желчного пузыря. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту дополнительного терапевтического средства.
Антитела по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другим дополнительным терапевтическим средством, в том числе без ограничения химиотерапевтическими средствами, цитотоксическими средствами, радиотерапевтическими средствами, противораковыми вакцинами, антинеопластическими средствами, противораковыми средствами таргетной терапии, антиангиогенными средствами, модификаторами биологического ответа, цитокинами, гормонами, антиметастатическими средствами и иммунотерапевтическими средствами.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления к химиотерапевтическим средствам, которые можно использовать в комбинации с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по настоящему изобретению, относятся без ограничения ингибиторы митоза, в том числе винкристин, винбластин, виндезин и навельбин; ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения на основе камптотецина, в том числе иринотекан, топотекан и другие соединения, полученные из камптотецина и его аналогов; производные подофиллотоксина, такие как этопозид, тенипозид и мидоксизоз; алкилирующие средства, такие как цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, триметилентиофосфорамид, кармустин, бусульфан, хлорамбуцил, брихинолизин, урациловый иприт, клопрофен и дакарбазин; антиметаболиты, в том числе цитарабин, 5-фторурацил, метотрексат, меркаптопурин, азатиоприн и прокарбазин; антибиотики, в том числе без ограничения доксорубицин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, митомицин, саркомицин C, актиномицин D, рокситромицин, адриамицин, рапамицин и их производные, а также дауномицин, и другие химиотерапевтические средства, в том числе без ограничения паклитаксел, доцетаксел, дакарбазин, азацитидин, амсакон, мелфалан, ифосфамид и митоксантрон. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство выбрано из одного или более из эпирубицина, оксалиплатина и 5-фторурацила.
В некоторых вариантах осуществления к противораковым средствам таргетной терапии относятся без ограничения макромолекулярные лекарственные средства таргетной терапии, низкомолекулярные лекарственные средства таргетной терапии и т. д.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления к макромолекулярным средствам таргетной терапии относятся без ограничения средства таргетной терапии, нацеливающиеся на эпидермальный фактор роста, в том числе цетуксимаб, панитумумаб, нимотузумаб и т. д.; ингибиторы сигнального пути HER-2 или HER-3, в том числе трастузумаб, пертузумаб, T-DM1 и т. д.; лекарственные средства против фактора роста эндотелия сосудов, в том числе VEGF-TRAP, бевацизумаб, рамуцирумаб и т. д.; также средства, нацеливающиеся на другие мишени, могут нацеливаться без ограничения на такие мишени, как PI3K, PARP, PI3Kα, PKB/AKT и STAT3.
В некоторых вариантах осуществления к низкомолекулярным средствам таргетной терапии относятся без ограничения средства, нацеливающиеся на эпидермальный фактор роста, в том числе эрлотиниб или гефитиниб и т. д.; ингибиторы сигнального пути HER-2 или HER-3, в том числе лапатиниб или афатиниб и т. д.; ингибиторы тирозинкиназ, в том числе иматиниб или сунитиниб и т. д.; лекарственные средства против фактора роста эндотелия сосудов, в том числе сорафениб, регорафениб, пазопаниб, рекомбинантный человеческий эндостатин, апатиниб и т. д.; лекарственные средства, нацеливающиеся на c-Met/ROS1, в том числе кризотиниб и т. д., и другие нацеливающиеся средства, в том числе без ограничения вориностат и маримастат и т. д.; лекарственные средства, нацеливающиеся на mTOR, в том числе эверолимус и т. д., и средства, нацеливающиеся на другие мишени, в том числе без ограничения PI3Kα, PKB/AKT и STAT3.
В некоторых вариантах осуществления к иммунотерапевтическим средствам относятся без ограничения иммуносупрессивные средства и агонисты, где к мишеням относятся PD-1/PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, IDO, TIM3, TIGIT, CD47, SIRPα, 4-1BB, CSF-1/CSF1R, GITR, OX40, CD40, CD27, CD28, B7H4, B7H3, TGFβ, BTLA, VISTA, ICOS, CD39, CD73, A2AR, KIR и NKG2A и т. д.; а также средство клеточной терапии, ассоциированной с иммунотерапией.
В некоторых вариантах осуществления к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа, которые нацеливаются на PD-1/PD-L1, относятся без ограничения макромолекулярные лекарственные средства, такие как пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб, синтилимаб, цемиплимаб и дурвалумаб и т. д., а также низкомолекулярные лекарственные средства.
В некоторых вариантах осуществления к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа, которые нацеливаются на CTLA-4, относятся без ограничения ипилимумаб и т. д.; к цитокинам относятся без ограничения IL-10, IL-15, IL4 и IL13 и т. д.; к ингибиторам, которые нацеливаются на BRAF, относятся без ограничения биниметиниб и т. д.
В некоторых вариантах осуществления другое терапевтическое средство выбрано из онколитических вирусов, таких как парвовирус, аденовирус, вирус герпеса, поксвирус, полиовирус, реовирус, альфавирус, вирус Мараба, ретровирус и вирус Коксаки и т. д.; в качестве альтернативы, другое терапевтическое средство выбрано из противораковых вакцин или ингибиторов протеаз, таких как бортезомиб и т. д.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Графические материалы дополнительно иллюстрируют новые признаки, раскрытые в данном описании. Раскрытые в данном описании признаки и преимущества станут более понятны при обращении к графическим материалам, но следует понимать, что данные графические материалы являются лишь иллюстрацией конкретных вариантов осуществления идей, раскрытых в данном документе, и не подразумеваются как ограничивающие объем прилагаемой формулы изобретения.
На фиг. 1-5 показано связывание образцов надосадочной жидкости от 18 линий клеток гибридом по настоящему изобретению с клетками HEK293, стабильно трансформированными с помощью hCLDN18.2, согласно результатам измерения посредством проточной цитометрии.
На фиг. 6-11 показано связывание 18 химерных антител по настоящему изобретению со стабильно трансфицированными клетками HEK293, экспрессирующими hCLDN18.2.
На фиг. 12-17 показано связывание 18 химерных антител по настоящему изобретению с клетками, полученными из опухолевой ткани рака желудка, которые в естественных условиях экспрессируют hCLDN18.2.
На фиг. 18-23 показаны результаты оценки ADCC 18 химерных антител по настоящему изобретению в отношении стабильно трансфицированных клеток CHO-K1, экспрессирующих hCLDN18.2.
На фиг. 24-29 показаны результаты оценки CDC 18 химерных антител по настоящему изобретению в отношении стабильно трансфицированных клеток CHO-K1, экспрессирующих hCLDN18.2.
На фиг. 30 показано связывание гуманизированного антитела hu299B2-S32A по настоящему изобретению со стабильно трансфицированными клетками HEK293, экспрессирующими hCLDN18.2.
На фиг. 31 показано связывание гуманизированного антитела hu253C4-N31Q по настоящему изобретению со стабильно трансфицированными клетками HEK293, экспрессирующими hCLDN18.2.
На фиг. 32 показано связывание гуманизированного антитела hu299B2-S32A по настоящему изобретению с клетками, полученными из опухолевой ткани рака желудка, которые в естественных условиях экспрессируют hCLDN18.2.
На фиг. 33 показано связывание гуманизированного антитела hu253C4-N31Q по настоящему изобретению с клетками, полученными из опухолевой ткани рака желудка, которые в естественных условиях экспрессируют hCLDN18.2.
На фиг. 34 показаны результаты оценки ADCC гуманизированного антитела hu299B2-S32A по настоящему изобретению в отношении стабильно трансфицированных клеток CHO-K1, экспрессирующих hCLDN18.2.
На фиг. 35 показаны результаты оценки ADCC гуманизированного антитела hu253C4-N31Q по настоящему изобретению в отношении стабильно трансфицированных клеток CHO-K1, экспрессирующих hCLDN18.2.
На фиг. 36 показаны результаты оценки CDC гуманизированного антитела hu299B2-S32A по настоящему изобретению в отношении стабильно трансфицированных клеток CHO-K1, экспрессирующих hCLDN18.2.
На фиг. 37 показаны результаты оценки CDC гуманизированного антитела hu253C4-N31Q по настоящему изобретению в отношении стабильно трансфицированных клеток CHO-K1, экспрессирующих hCLDN18.2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термины
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая публикация, патент или патентная заявка были специально и отдельно указаны как включенные посредством ссылки.
Прежде чем настоящее изобретение будет подробно описано ниже, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретной методологией, протоколами и реагентами, описанными в данном документе, поскольку они могут варьироваться. Также следует понимать, что используемые в данном документе термины предназначены только для описания конкретных вариантов осуществления и не подразумеваются как ограничивающие объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все используемые в данном документе технические и научные термины имеют те же значения, что и термины, которые обычно понимаются специалистом в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Определенные варианты осуществления, раскрытые в данном документе, охватывают числовые диапазоны, и определенные аспекты настоящего изобретения могут быть описаны в терминах диапазонов. Если не указано иное, следует понимать, что числовые диапазоны или описания диапазонов приведены лишь для краткости и удобства и не должны истолковываться как строго ограничивающие объем настоящего изобретения. Соответственно, описание в формате диапазонов следует понимать как конкретно раскрывающее все возможные поддиапазоны и все возможные конкретные числовые точки в пределах данного диапазона, в связи с этим в данном документе явным образом описаны поддиапазоны и числовые точки. Например, описание диапазона от 1 до 6 следует рассматривать как конкретно раскрывающее поддиапазоны от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т. д., а также конкретные числовые точки в пределах данных диапазонов, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6. Вышеупомянутые идеи в равной степени применимы независимо от широты числовых значений. При применении описания в форме диапазона диапазон включает конечные точки диапазона.
Термин «приблизительно» применительно к измеряемой величине, такой как количество и временная продолжительность, относится к изменению, которое включает ± 20%, или в некоторых случаях ± 10%, или в некоторых случаях ± 5%, или в некоторых случаях ± 1%, или в некоторых случаях ± 0,1% от указанного значения.
Используемые в данном документе трехбуквенные коды и однобуквенные коды аминокислот являются такими, как описано в J. Biol. Chem, 243, p3558(1968).
Используемые в данном документе термины «антитело к клаудину 18.2», «антитело к CLDN18.2» или «антитело против CLDN18.2» относятся к такому антителу, которое способно связываться с белком CLDN18.2 или его фрагментом с достаточной аффинностью, таким образом, что антитело можно использовать в качестве диагностического и/или терапевтического средства, которое нацеливается на CLDN18.2. Полученный от человека белок CLDN18.2 обозначен как hCLDN18.2, таким образом, «антитело к человеческому клаудину 18.2», «антитело к клаудину 18.2 человека», «антитело к hCLDN18.2», «антитело против hCLDN18.2»,«антитело, направленное против hCLDN18.2», в частности, относится к такому антителу, которое способно связываться с человеческим белком CLDN18.2 или его фрагментом с достаточной аффинностью, таким образом, что антитело можно использовать в качестве диагностического и/или терапевтического средства, которое нацеливается на человеческий CLDN18.2.
Используемый в данном документе термин «антитело», как правило, относится к тетрамерному белку Y-типа, содержащему две тяжелые (H) полипептидные цепи и две легкие (L) полипептидные цепи, удерживаемые вместе ковалентными дисульфидными связями и нековалентными взаимодействиями. Данную структуру имеют нативные антитела IgG. Каждая легкая цепь состоит из одного вариабельного домена (VL) и одного константного домена (CL). Каждая тяжелая цепь содержит один вариабельный домен (VH) и константную область.
Как известно из уровня техники, константные домены тяжелой цепи можно классифицировать на α, δ, ε, γ и μ, которые определяют такие изотипы антитела, как IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно, и IgG и IgA можно дополнительно классифицировать на разные подклассы, где IgG можно подразделить, например, на IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и IgA можно подразделить на IgA1 и IgA2. Легкие цепи антител любого вида позвоночных можно отнести к одному из двух различных типов, называемых κ и λ, на основании аминокислотных последовательностей их константного домена.
У IgG, IgA и IgD константная область содержит три домена, называемых CH1, CH2, CH3 (IgM и IgE содержат четвертый домен, называемый CH4). У IgG, IgA и IgD домены CH1 и CH2 разделены гибкой шарнирной областью, которая представляет собой богатый пролином и богатый цистеином сегмент с переменной длиной. Каждый тип антитела дополнительно содержит межцепочечные и внутрицепочечные дисульфидные связи, образованные парными остатками цистеина.
Термин «вариабельная область» или «вариабельный домен» демонстрирует значительное изменение аминокислотного состава среди антител, и данная структура преимущественно отвечает за распознавание и связывание антигена. Вариабельная область каждой пары легкой/тяжелой цепей образует связывающий сайт антитела, таким образом, что интактное антитело IgG содержит два связывающих сайта (т. е. оно является бивалентным). Каждая из вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL) содержит три области с чрезвычайной вариабельностью, которые называются гипервариабельными областями (HVR), или, в более общем смысле, определяющими комплементарность областями (CDR), каждая VH и VL содержит четыре каркасные области (FR), которые представлены как FR1, FR2, FR3 и FR4 соответственно. Так, последовательности CDR и FR, как правило, встречаются в следующих последовательностях вариабельной области тяжелой цепи (VH) (или вариабельной области легкой цепи (VL)): FR1-HCDR1(LCDR1)-FR2-HCDR2(LCDR2)-FR3-HCDR3 (LCDR3)-FR4.
Термин «Fc» используется в данном документе для определения С-концевой области тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащей по меньшей мере часть константной области. Данный термин включает Fc-области с нативной последовательностью и варианты Fc-областей. Если не указано иное, нумерация аминокислотных остатков в Fc-области или константной области соответствует системе нумерации EU, которая также называется EU-индексом, как описано в Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5thEd.Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
Как используется в данном документе, типы «антител» в широком смысле могут включать, например, поликлональные антитела, моноклональные антитела, химерные антитела, гуманизированные и приматизированные антитела, антитела с привитыми CDR, человеческие антитела (в том числе человеческие антитела, полученные рекомбинантным путем), антитела, полученные рекомбинантным путем, внутриклеточные антитела, полиспецифические антитела, биспецифические антитела, моновалентные антитела, поливалентные антитела, антиидиотипические антитела, синтетические антитела (в том числе мутеины и их варианты) и т. д.
Термины «полноразмерное антитело» и «интактное антитело» используются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения антитела, характеризующегося структурой, в значительной степени сходной со структурой нативного антитела, или содержащего Fc-область.
Термин «моноклональное антитело» (или «mAb») относится к практически гомогенному антителу, продуцируемому клоном одной клетки, которое направлено против только определенного антигенного эпитопа. Моноклональные антитела можно получить с применением ряда методик, известных из уровня техники, в том числе методик получения гибридом, рекомбинантных методик, методик с применением фагового дисплея, трансгенных животных, синтетических методик или их комбинаций.
Термин «химерное антитело» обозначает конструкцию, в которой часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующей последовательности в антителе, которое получено от конкретного вида или принадлежит к конкретному классу или подклассу антител, а остальная часть цепи(цепей) идентична или гомологична соответствующей последовательности в антителе, которое получено от другого вида или принадлежит к другому классу или подклассу антител, и соответствующие последовательности во фрагментах таких антител. В узком смысле химерное антитело содержит все или большую часть выбранных вариабельных областей мышиных тяжелой и легкой цепей, функционально связанных с константными областями человеческих легкой и тяжелой цепей. Последовательности константной области или их варианты или производные могут быть функционально связаны с раскрытыми вариабельными областями тяжелой и легкой цепей с применением стандартных методик молекулярной биологии с получением полноразмерных антител к CLDN18.2, которые можно использовать сами по себе или можно включить в настоящее изобретение.
Термин «гуманизированное антитело» означает гибридный иммуноглобулин, цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, которые содержат наименьшую последовательность, полученную из иммуноглобулина, отличного от человеческого. В большинстве случаев гуманизированное антитело представляет собой человеческий иммуноглобулин (реципиентное антитело), в котором остатки из CDR реципиента заменены остатками из CDR от вида, отличного от человека (донорное антитело), характеризующегося требуемой специфичностью, аффинностью и свойствами, такого как мыши, крысы, кролики или приматы. В некоторых случаях каркасные остатки человеческого иммуноглобулина заменены на соответствующие остатки, отличные от человеческих. В некоторых случаях в гуманизированные антитела, в которых остатки в одной или нескольких FR из вариабельной области реципиентного человеческого антитела заменены на соответствующие остатки из донорного антитела от вида, отличного от человека, можно ввести «обратные мутации». Такие обратные мутации могут помочь поддерживать надлежащую трехмерную конфигурацию одной или нескольких привитых CDR с улучшением таким образом аффинности и стабильности антител. Можно использовать антитела от ряда донорных видов, в том числе без ограничения мышей, крыс, кроликов или приматов, отличных от человека. Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать новые остатки, не встречающиеся в реципиентном антителе или донорном антителе, для дополнительного улучшения характеристик антитела.
Следует отметить, что разделение CDR и FR в вариабельных областях моноклональных антител по настоящему изобретению определяется согласно определению Kabat. Тем не менее, специалистам в данной области техники также известны и другие системы наименований и нумерации, такие как согласно Chothia, IMGT или AHo. Таким образом, в объеме настоящего изобретения явно содержатся гуманизированные антитела, содержащие одну или несколько CDR, полученных согласно любой системе номенклатуры, основанной на последовательностях моноклональных антител по настоящему изобретению.
Термин «идентичность последовательностей», «сходство последовательностей» или «гомология последовательностей» относится к проценту аминокислотных остатков в кандидатной последовательности, которые идентичны тем же аминокислотным остаткам в эталонной полипептидной последовательности после того, как последовательности выровнены (и при необходимости введены гэпы) для достижения максимального процента идентичности последовательностей, а какие-либо консервативные замены не считаются частью идентичности последовательностей. Выравнивание последовательностей можно осуществлять с применением различных подходов в данной области техники для определения процента идентичности аминокислотных последовательностей, например, с применением общедоступного компьютерного программного обеспечения, такого как программное обеспечение BLAST, BLAST-2, ALIGN или MEGALIGN (DNASTAR). Специалисты в данной области техники смогут определить подходящие параметры для аналитического выравнивания, в том числе любой алгоритм, необходимый для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемой последовательности.
Термин «фрагмент антитела» охватывает по меньшей мере часть интактного антитела. Используемый в данном документе термин «фрагмент» молекулы антитела включает «антигенсвязывающий фрагмент» антитела, а термин «антигенсвязывающий фрагмент» относится к полипептидному фрагменту иммуноглобулина или антитела, который специфически связывается или взаимодействует с выбранным антигеном или его антигенным эпитопом, или к продукту в виде слитого белка, дополнительно полученному из фрагмента, например, одноцепочечному антителу, внеклеточной связывающей области в химерном антигенном рецепторе и т. д. К иллюстративным фрагментам антител или их антигенсвязывающим фрагментам относятся без ограничения вариабельные фрагменты легкой цепи (VL), вариабельные фрагменты тяжелой цепи (VH), Fab-фрагменты, F(ab')2-фрагменты, Fd-фрагменты, Fv-фрагменты, однодоменные антитела, линейные антитела, одноцепочечные антитела (scFv) и биспецифические антитела или полиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител, и т. п.
Термин «Fab-фрагмент» включает вариабельную область каждой из тяжелой и легкой цепей, а также включает константную область легкой цепи и первую константную область СН1 тяжелой цепи, которая представляет собой фрагмент моновалентного антитела. Термин «F(ab')2-фрагмент» охватывает два Fab-фрагмента, а также шарнирные области, что в совокупности представляет собой бивалентный фрагмент антитела.
Термин «Fd-фрагмент» обычно охватывает вариабельную область тяжелой цепи и константную область CH1; термин «Fv-фрагмент» относится к наименьшему фрагменту антитела, содержащему вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, но не содержащему константную область и несущему все антигенсвязывающие сайты.
Термин «scFv» относится к слитому белку, содержащему по меньшей мере один фрагмент антитела, содержащий вариабельную область легкой цепи, и по меньшей мере один фрагмент антитела, содержащий вариабельную область тяжелой цепи, где вариабельные области легкой и тяжелой цепей соединены (например, посредством синтетического линкера, такого как короткий гибкий полипептидный линкер) и способны экспрессироваться в виде одноцепочечного полипептида, и где scFv сохраняет специфичность интактного антитела, из которого он получен. Если не указано иное, scFv может содержать описанные вариабельные области VL и VH в любом порядке (например, относительно N-конца и C-конца полипептида), и scFv может содержать VL-линкер-VH или может содержать VH-линкер-VL.
Термин «полиспецифическое антитело» относится к новой конструкции антитела, связывающейся с более чем двумя разными сайтами и/или мишенями, которая образована посредством функционального связывания (например, химического слияния, слияния генов, нековалентного связывания или других способов) антитела с одной или несколькими другими связывающими молекулами. Более распространенным полиспецифическим антителом является «биспецифическое антитело», которое, в частности, относится к конструкции антитела со специфичностью к двум различным антигенам. Как правило, биспецифическое или полиспецифическое антитело содержит по меньшей мере два антигенсвязывающих домена.
Термин «антиген» относится к веществу, распознаваемому и специфически связываемому антителом или антигенсвязывающим фрагментом, и в широком смысле антиген может включать любой иммуногенный фрагмент или иммуногенную детерминанту выбранной мишени, в том числе одиночный эпитоп, полиэпитоп, одиночный домен, несколько доменов или весь внеклеточный домен (ECD) или белок. Антигены могут составлять пептиды, белки, гликопротеины, полисахариды и липиды, их части и их комбинации. Неограничивающие иллюстративные антигены включают опухолевые антигены или антигены патогенов и т. п. «Антиген» может также относиться к молекуле, которая запускает иммунный ответ. Для получения антител, специфических в отношении антигенной детерминанты, можно использовать любую форму антигенов, или клеток, или препаратов, содержащих антигены. Антиген может представлять собой выделенный полноразмерный белок, белок клеточной поверхности (например, при иммунизации клеткой, экспрессирующей по меньшей мере часть антигена на своей поверхности), или растворимый белок (например, при иммунизации только ECD-частью белка), или белковую конструкцию (например Fc-антиген). Антиген может продуцироваться в генетически модифицированных клетках. Любой из вышеупомянутых антигенов можно использовать отдельно или в комбинации с одним или более усиливающими иммуногенность адъювантами, известными из уровня техники. ДНК, кодирующая антиген, может быть геномной или негеномной (например кДНК) и может кодировать по меньшей мере часть ECD, достаточную для запуска иммуногенного ответа. Для трансформации клеток, в которых экспрессируется антиген, можно использовать любой вектор, в том числе без ограничения аденовирусные векторы, лентивирусные векторы, плазмиды и невирусные векторы, такие как катионные липиды.
Термин «эпитоп» относится к сайту на антигене, который специфически связывается с иммуноглобулином или антителом. Эпитопы могут быть образованы из смежных аминокислот или несмежных аминокислот, сблизившихся при сворачивании третичной структуры белка. Эпитопы, образованные из смежных аминокислот, как правило, сохраняются при воздействии денатурирующих растворителей, тогда как эпитопы, образованные при сворачивании третичной структуры, как правило, утрачиваются при обработке денатурирующими растворителями. Эпитопы, как правило, содержат по меньшей мере 3-15 аминокислот в уникальной пространственной конформации. Способы определения эпитопа, с которым связывается данное антитело, хорошо известны из уровня техники, в том числе иммуноблоттинг и анализы с выявлением иммунопреципитации. Способы определения пространственной конформации эпитопа включают методики, известные из уровня техники и описанные в данном документе, такие как рентгеновская кристаллография, двумерный ядерный магнитный резонанс и т. д.
Термины «полипептид», «пептид» и «белок» в данном документе используются взаимозаменяемо для обозначения полимеров, состоящих из аминокислот и имеющих любую длину. Полимер может быть линейным, циклическим или разветвленным и может содержать модифицированные аминокислоты, в частности консервативно модифицированные аминокислоты, и он может прерываться неаминокислотными фрагментами. Термин также охватывает модифицированные аминокислотные полимеры, такие как аминокислотные полимеры, которые были модифицированы посредством сульфатирования, гликозилирования, липидирования, ацетилирования, фосфорилирования, йодирования, метилирования, окисления, протеолитического процессинга, пренилирования, рацемизации, селеноилирования, добавления аминогруппы, которое опосредовано транспортной РНК (тРНК), такого как аргинилирование, убиквитинирование, или любой другой операции, такой как конъюгация с метящим компонентом. Используемый в данном документе термин «аминокислота» относится к природным и/или неприродным или синтетическим аминокислотам, в том числе глицину и оптическим D- или L-изомерам, а также аналогам аминокислот и пептидомиметикам. Полипептид или аминокислотная последовательность, «полученные из» данного белка, относятся к источнику полипептида. Термин также включает полипептиды, экспрессируемые с указанных последовательностей нуклеиновой кислоты.
Термин «аминокислотная модификация» (или «модифицированная аминокислота») включает аминокислотные замены, вставки и/или делеции в полипептидной последовательности. Используемый в данном документе термин «аминокислотная замена» или «замена» относится к замене аминокислоты в конкретном положении в исходной полипептидной последовательности на другую аминокислоту. Например, замена S32A означает, что серин в положении 32 заменен на аланин.
Идентичность или гомологию последовательности вариабельной области гуманизированного антитела с вариабельной областью человеческого рецептора можно определить так, как рассмотрено в данном документе, и при измерении таким образом эти две последовательности предпочтительно будут характеризоваться по меньшей мере 60% или 65% идентичностью последовательностей, более предпочтительно по меньшей мере 70%. %, 75%, 80%, 85% или 90% идентичностью последовательностей, еще более предпочтительно по меньшей мере 93%, 95%, 98% или 99% идентичностью последовательностей. Предпочтительно, неидентичные положения остатков различаются по консервативным аминокислотным заменам. «Консервативная замена» представляет собой аминокислотную замену, при которой один аминокислотный остаток заменяется на другой аминокислотный остаток, содержащий боковую цепь (R-группу) со схожими химическими свойствами (например зарядом или гидрофобностью). В целом, консервативные аминокислотные замены практически не изменяют функциональные свойства белка. В данной области техники были определены семейства аминокислотных остатков со сходными боковыми цепями. Данные семейства включают аминокислоты, содержащие основные боковые цепи (например, лизин, аргинин, гистидин), кислотные боковые цепи (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженные полярные боковые цепи (например, глицин, аспарагин, серин, треонин, тирозин, цистеин, триптофан), неполярные боковые цепи (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин), β-разветвленные боковые цепи (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматические боковые цепи (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Таким образом, один или более аминокислотных остатков в CDR-областях или каркасных областях антител по настоящему изобретению можно заменить аминокислотными остатками с другими сходными боковыми цепями. В случае, если две или более аминокислотных последовательностей отличаются друг от друга консервативными заменами, процент идентичности последовательностей или степень сходства можно увеличить для корректировки консервативной природы замены.
При продуцировании моноклональных антител различные варианты посттрансляционных модификаций (PTM), такие как гликозилирование, окисление, осахаривание, дезамидирование, изомеризация и циклизация концевых групп, легко получить с помощью различных физических и химических факторов. Данные PTM могут вызывать изменения физических и химических свойств антитела, изменить взаимодействие с Fc-рецептором антитела и влиять на активность связывания с антигеном-мишенью; появление некоторых PTM может даже снизить стабильность антител, вызвать иммуногенность и т. д. (JARASCH et al., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 2015). Посредством таких аминокислотных модификаций в сайте PTM, как консервативные замены, можно устранять отрицательные эффекты. В объеме настоящего изобретения также явно содержатся аминокислотные замены в CDR антитела для модификации посредством PTM.
Термин «антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность» (ADCC) относится к связыванию антитела с эпитопом инфицированной вирусом клетки или опухолевой клетки, где Fc-фрагмент связывается с Fc-рецепторами (FcR), присутствующими на клетках-киллерах (NK-клетках, макрофагах и т. п.), опосредуя непосредственное уничтожение клеток-мишеней клетками-киллерами.
Термин «комплементзависимая цитотоксичность» (CDC) относится к цитотоксическому эффекту в присутствии комплемента, т. е. к лизису клеток-мишеней атакующим мембрану комплексом, образованным посредством активации комплемента по классическому пути, который инициируется комплексом, образованным посредством связывания специфических антител с соответствующими мембранными поверхностными антигенами.
Антитела по настоящему изобретению также могут содержать замены или модификации константных областей (например Fc), в том числе без ограничения замены, мутации и/или модификации аминокислотных остатков, которые приводят к образованию соединений, обладающих в том числе и без ограничения следующими предпочтительными характеристиками: измененная фармакокинетика, увеличенный период полужизни в сыворотке крови, повышенная аффинность связывания, сниженная иммуногенность, увеличенный выход, измененное связывание Fc-лиганда с Fc-рецепторами (FcR), повышенная или сниженная ADCC или CDC, измененное гликозилирование и/или образование дисульфидных связей и модифицированная специфичность связывания.
Термин «аффинность» или «аффинность связывания» относится к силе суммы всех нековалентных взаимодействий между одним сайтом связывания молекулы (например антитела) и ее партнером по связыванию (например антигеном). Термин «KD» относится к константе диссоциации конкретного взаимодействия антитело-антиген. Значения аффинности связывания можно определить с применением различных методик, известных из уровня техники, таких как поверхностный плазмонный резонанс, биослойная интерферометрия, двухполяризационная интерферометрия, статическое светорассеяние, динамическое светорассеяние, изотермическая титрационная калориметрия, ELISA, аналитическое ультрацентрифугирование и проточная цитометрия и т. п.
Термин «конкурентное связывание» или «конкурентное антитело» обычно относится к антителу, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело по настоящему изобретению, при этом такое связывание приводит к связыванию антитела по настоящему изобретению с эпитопом, подлежащим подавлению или блокированию, и степень конкурентного ингибирования можно рассчитать в конкурентном анализе.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к составу, который представлен в форме, которая обеспечивает эффективную биологическую активность содержащихся в нем активных ингредиентов, и который не содержит дополнительных ингредиентов, характеризующихся неприемлемой токсичностью в отношении субъекта, которому вводится состав.
Термин «фармацевтический носитель» или «фармацевтически приемлемый носитель» относится к разбавителю, адъюванту (например адъюванту Фрейнда (полному и неполному)), вспомогательному веществу или среде-носителю, с которым вводится терапевтическое средство.
Термин «эффективное количество» относится к дозе фармацевтического состава на основе антитела или фрагмента по настоящему изобретению, которая при введении пациенту в однократной дозе или многократных дозах приводит к достижению требуемого эффекта у подвергаемого лечению пациента. Эффективное количество легко может быть определено лечащим врачом, таким как специалист в данной области техники, посредством рассмотрения следующих факторов: например, особенностей человеческого вида; веса тела, возраста и здоровья; конкретных задействованных заболеваний; тяжести заболевания; ответа отдельного пациента; конкретного вводимого антитела; режимов введения; характеристик биодоступности вводимого состава; выбранного режима введения доз и применения какой-либо сопутствующей терапии.
Термины «клетка-хозяин», «линия клеток-хозяев» и «культура клеток-хозяев» используются взаимозаменяемо и относятся к клетке, в которую вводится экзогенная нуклеиновая кислота, в том числе к потомству такой клетки. К клеткам-хозяевам относятся «трансформанты» и «трансформированные клетки», к которым относятся в первую очередь трансформированные клетки и полученное от них потомство, независимо от количества пассажей. Потомство может не быть точно таким же по содержанию нуклеиновых кислот, как и исходная клетка, а может содержать мутации. В данный документ включено мутантное потомство, характеризующееся такой же функциональной или биологической активностью, что и клетки, отобранные посредством скрининга или выбранные из потомства первоначально трансформированной клетки.
Используемый в данном документе термин «трансфекция» относится к введению экзогенной нуклеиновой кислоты в эукариотическую клетку. Трансфекцию можно осуществлять посредством различных способов, известных из уровня техники, в том числе посредством совместного осаждения ДНК с фосфатом кальция, трансфекции, опосредованной DEAE-декстраном, трансфекции, опосредованной полибреном, электропорации, микроинъекции, слияния липосом, липидной трансфекции, слияния протопластов, ретровирусной инфекции и биобаллистики.
Термин «стабильная трансфекция» или «ST» относится к введению и встраиванию экзогенной нуклеиновой кислоты, ДНК или РНК, в геном трансфицированной клетки. Термин «стабильный трансфектант» относится к клетке, у которой чужеродная ДНК стабильно встроена в геномную ДНК.
Термины «кодирование молекулой нуклеиновой кислоты», «кодирующая последовательность ДНК» и «кодирующая ДНК» относятся к порядку дезоксирибонуклеотидов в цепи дезоксирибонуклеиновой кислоты. Порядок этих дезоксирибонуклеотидов определяет порядок аминокислот в полипептидной (белковой) цепи. Таким образом, последовательность нуклеиновой кислоты кодирует аминокислотную последовательность.
Способы получения и очистки антител и антигенсвязывающих фрагментов хорошо известны из уровня техники и могут быть найдены, например, в главах 5-8 и 15 в Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory. Антитела или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению генетически сконструированы с добавлением одной или более человеческих FR-областей к CDR-областям, полученным не от человека. Человеческие последовательности FR зародышевого типа можно получить на веб-сайте http://imgt.cines.fr от ImMunoGeneTics (IMGT) или в J. Immunoglobulin, (2001) ISBN: 012441351.
Сконструированные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению можно получать и очищать посредством традиционных способов. Например, последовательности кДНК, кодирующие тяжелые и легкие цепи, можно клонировать в векторы экспрессии или подвергнуть рекомбинации с ними. Рекомбинантный вектор экспрессии иммуноглобулина способен стабильно трансфицировать клетки СНО. Как более рекомендуемые в предшествующем уровне техники, системы экспрессии млекопитающих могут приводить к гликозилированию антител, особенно на высококонсервативном N-конце Fc-области. Стабильные клоны получают посредством экспрессии антител, которые специфически связываются с человеческими антигенами. Положительные клоны выращиваются посредством культивирования в среде без сыворотки крови в биореакторе для получения антител. Среду, в которую секретируются антитела, можно очистить и собрать с применением традиционных методик. Антитело можно концентрировать посредством фильтрации с применением традиционных способов. Растворимые смеси и полимеры также можно удалить посредством таких традиционных способов, как молекулярные сита, ионообмен и т. п.
Используемый в данном документе термин «индивидуум» или «субъект» относится к любому животному, такому как млекопитающее или сумчатое животное. К индивидуумам по настоящему изобретению относятся без ограничения люди, отличные от человека приматы (например, яванские макаки, или макаки-резусы, или другие типы макак), мыши, свиньи, лошади, ослы, крупный рогатый скот, овцы, крысы и любые виды домашней птицы.
Термин «конъюгат антитело-лекарственное средство» (ADC) относится к антителу, с которым ковалентно связано терапевтически активное вещество или активный ингредиент лекарственного средства (API), таким образом, что терапевтически активное вещество или активный ингредиент лекарственного средства (API) могут быть нацелены на мишень связывания антитела для проявления его фармакологической функции. Терапевтически активное вещество или активный фармацевтический ингредиент могут представлять собой цитотоксин, способный уничтожать клетки-мишени для ADC, предпочтительно злокачественную или раковую клетку. Ковалентное присоединение терапевтически активного вещества, активного фармацевтического ингредиента или цитотоксина можно осуществить способом, отличным от сайт-специфического, с применением стандартных химических линкеров, которые связывают полезную нагрузку с остатками лизина или цистеина, или, предпочтительно, конъюгацию осуществляют сайт-специфическим способом, который позволяет полностью контролировать сайт конъюгации и соотношение лекарственного средства и антитела в получаемых ADC.
Термин «химерный антигенный рецептор» (CAR) представляет собой сконструированный рецептор, который переносит любую специфичность на иммунные эффекторные клетки. Как правило, такие реципиенты используются для переноса специфичности моноклональных антител на Т-клетки; перенос их кодирующих последовательностей облегчается ретровирусными или лентивирусными векторами или транспозонами. Т-клетки со сконструированным CAR (также сокращенно называемые CAR-T-клетками) представляют собой генетически сконструированные Т-клетки, несущие химерный рецептор, внеклеточная распознающая структурная единица которых содержит полученный из антитела распознающий домен, и внутриклеточная область которых получена из фрагмента, стимулирующего лимфоциты. Структура прототипа CAR является модульной и разработана для размещения различных функциональных доменов, что позволяет выбирать специфичность и контролировать активацию Т-клеток. Предпочтительной распознающей единицей, полученной из антитела, является одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), который сочетает в себе специфичность и связывающие остатки вариабельных областей тяжелой и легкой цепей моноклонального антитела. К наиболее распространенным фрагментам, активирующим лимфоциты, относится домен, костимулирующий Т-клетки (например CD28), в тандеме с триггерным для Т-клеток фрагментом (например CD3ζ). При снабжении эффекторных лимфоцитов (например Т-клеток или естественных клеток-киллеров) такими химерными рецепторами сконструированная клетка перенаправляется с заранее определенной специфичностью к требуемому антигену-мишени не рестриктированным посредством HLA образом. CAR-конструкции вводятся ex vivo в Т-клетки из периферических лимфоцитов данного пациента с применением ретровирусных или лентивирусных векторов или транспозонов. После инфузии полученных Т-клеток со сконструированным CAR обратно пациенту они перемещаются, достигают своего сайта-мишени, и при взаимодействии со своими клетками-мишенями или тканями-мишенями они подвергаются активации и выполняют свою предварительно определенную эффекторную функцию. К терапевтическим мишеням в случае подхода с применением CAR относятся раковые и ВИЧ-инфицированные клетки или аутоиммунные эффекторные клетки.
Используемый в данном документе термин «опухоль» относится к заболеванию, характеризующемуся патологической пролиферацией клеток или тканей и последующей миграцией или инвазией в другие ткани или органы. Рост опухоли обычно является неконтролируемым и прогрессирующим и не индуцирует или подавляет пролиферацию нормальных клеток. Опухоли могут поражать различные клетки, ткани или органы, в том числе без ограничения мочевой пузырь, кость, головной мозг, молочную железу, хрящ, глиальные клетки, пищевод, фаллопиеву трубу, желчный пузырь, сердце, кишечник, почку, печень, легкое, лимфатические узлы, нервную ткань, яичник, поджелудочную железу, предстательную железу, скелетную мышцу, кожу, спинной мозг, селезенку, желудок, яичко, тимус, щитовидную железу, трахею, уретру, мочеточник, уретру, матку, влагалище, или ткань или соответствующую клетку. К опухолям относятся различные виды рака, такие как саркомы, карциномы или плазмоцитомы (злокачественные опухоли из плазматических клеток). К опухоли согласно настоящему изобретению могут относиться без ограничения лейкоз (например, острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, хронический лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, истинная полицитемия), лимфома (болезнь Ходжкина, неходжкинская болезнь), первичная макроглобулинемия, болезнь тяжелых цепей, солидные опухоли, такие как саркомы и виды рака (например, фибросаркома, миксосаркома, липосаркома, хондросаркома, остеосаркома, хордома, эндотелиальная саркома, лимфангиосаркома, ангиосаркома, лимфангиоэндотелиома, мезотелиома, опухоль Юинга, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, плоскоклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома, аденокарцинома, аденокарцинома потовой железы, аденокарцинома сольной железы, папиллярная карцинома, папиллярная аденокарцинома, бронхиальная карцинома, миелоидный рак, почечноклеточная карцинома, рак печени, карцинома желчного протока, хориокарцинома, семинома, эмбриональный рак, нефробластома, рак шейки матки, рак матки, рак яичка, рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиома, астроцитома, медуллобластома, краниофарингиома, эпендимома, пинеалома, гемангиобластома, невриномы слухового нерва, олигодендроглиома, шваннома, менингиома, меланома, нейробластома, ретинобластома), рак пищевода, рак желчного пузыря, рак почки, множественная миелома. Предпочтительно, термин «опухоль» включает без ограничения рак поджелудочной железы, рак печени, рак легкого, рак желудка, рак пищевода, плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак молочной железы, лимфому, рак желчного пузыря, рак почки, лейкоз, множественную миелому, рак яичника, рак шейки матки и глиому.
Используемый в данном документе термин «заболевание», или «состояние», или «нарушение», и т. п. относится к любому изменению или нарушению, которое нарушает нормальное функционирование клетки, ткани или органа или препятствует ему. Например, термин «заболевание» включает без ограничения опухоли, инфекции патогенами, аутоиммунные заболевания, дисфункции Т-клеток или виды недостаточности иммунной толерантности (например отторжение трансплантата).
Используемый в данном документе термин «лечение» относится к клиническому вмешательству в попытке изменить заболевание, вызванное отдельными или подвергаемыми лечению клетками, либо с профилактической целью, либо в клинико-патологическом аспекте. К терапевтическим эффектам относятся без ограничения предупреждение возникновения или рецидива заболевания, облегчение симптомов, снижение прямых или непрямых патологических последствий какого-либо заболевания, предупреждение метастазирования, замедление скорости прогрессирования заболевания, ослабление или ремиссия состояния, ремиссия или улучшение прогноза и т. п.
Термин «упаковка с лекарственным средством» или «набор» включает эффективное количество одной или более стандартных лекарственных форм фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления упаковка с лекарственным средством может включать стерильный контейнер; такие контейнеры могут иметь форму упаковок, ампул, бутылок, флаконов, пробирок, пакетов, блистерных упаковок или других подходящих контейнеров, известных из уровня техники. Такие контейнеры могут быть получены из пластика, стекла, ламинированной бумаги, металлической фольги или других материалов, подходящих для хранения лекарственных препаратов. Кроме того, упаковка с лекарственным средством также содержит инструкции по введению индивидууму фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Инструкции обычно включают способы применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения заболеваний.
Пример
Настоящее изобретение будет подробно описано ниже в связи с конкретными примерами. Следует понимать, что данные примеры использованы только для описания настоящего изобретения и не подразумеваются как ограничивающие объем настоящего изобретения. Экспериментальные способы в представленных далее примерах, в которых не указаны конкретные условия, обычно проводятся в соответствии с общепринятыми условиями, Molecular Cloning: A Laboratory Manual(Third Edition) by J. Sambrook et al., Science Press, 2002, или в соответствии с условиями, рекомендованными производителем.
Пример 1. Иммунизация животных
Для получения антител к CLDN18.2 процедуру анализа выполняли с применением стандартных биологических протоколов. В общей сложности 15 мышей разных линий иммунизировали стабильно трансфицированными клетками CHO-K1 (CHO-K1/hCLDN18.2), экспрессирующими hCLDN18.2, и ДНК-вектором, кодирующим hCLDN18.2, в качестве иммуногенов.
На более поздней стадии иммунизации собирали кровь из угловой вены с получением образцов плазмы крови и выявляли титр иммунной сыворотки крови посредством ELISA и FACS с определением иммунного ответа животных. После 4 процедур иммунизации отбирали 6 мышей для умерщвления для получения клеток гибридомы.
Пример 2. Получение клетки гибридомы для моноклональных антител к CLDN18.2
Для получения клеток гибридомы для моноклонального антитела к CLDN18.2 6 мышей умерщвляли диоксидом углерода, отдельно собирали питающие клетки с помощью шприца и суспензию питающих клеток помещали в подготовленный 96-луночный планшет. Определенное количество клеток миеломы и клеток селезенки пропорционально смешивали для слияния клеток. К слитым клеткам добавляли среду HAT (1 мл 100 × добавки HT + 1 мл аминоптерина + 10 мл FBS + 88 мл DMEM) и тщательно перемешивали с получением суспензии клеток. Затем суспензию клеток выливали в культуральную чашку, тщательно перемешивали и с применением многоканальной пипетки высевали суспензию клеток в 96-луночный планшет для питающих клеток. Планшеты со слитыми питательными клетками помещали в инкубатор и инкубировали при постоянной температуре 37°C, 5,5% CO2 в течение 7-10 дней. Клоны, положительные в отношении антител к CLDN18.2, затем подвергали скринингу посредством ELISA и FACS. Отобранные посредством скрининга положительные клоны субклонировали посредством анализа с ограничивающим разбавлением с получением стабильных одиночных клеток гибридомы. Образцы надосадочной жидкости субклонированных клеток подвергали скринингу посредством FACS с применением стабильно трансфицированных клеток HEK293, экспрессирующих hCLDN18.2 (HEK293-hCLDN18.2). Как видно на фиг. 1-5 из описания, в конечном итоге были получены 18 штаммов клеток гибридом для продуцирования антител, которые специфически связываются с hCLDN18.2.
Полученный посредством скрининга штамм клеток гибридомы, секретирующих моноклональное антитело, культивировали и общую РНК экстрагировали из клетки посредством традиционного биологического способа. кДНК синтезировали на матрице общей РНК посредством обратной транскрипции с применением набора для синтеза 1-ой цепи кДНК PrimeScript™ (TAKARA). Затем кДНК служила матрицей при амплификации с применением праймеров к последовательностям, кодирующим константные области антитела. После разделения ПЦР-продуктов посредством электрофореза в агарозном геле очищали и выделяли фрагменты ДНК и получали аминокислотные последовательности вариабельных областей 18 моноклональных антител по настоящему изобретению посредством секвенирования, и результаты показаны в таблице 1.
Таблица 1. Аминокислотные последовательности вариабельных областей 18 моноклональных антител
На основании представленных выше аминокислотных последовательностей разделяли CDR и FR вариабельных областей антител с использованием правил нумерации согласно Kabat, и состав 6 последовательностей CDR каждого антитела показан в представленной ниже таблице 2, где числа в скобках в таблице 2 указывают на номера последовательностей, например (37) обозначает SEQ ID NO: 37.
Таблица 2. CDR 18 моноклональных антител
Пример 3. Конструирование химерного антитела к CLDN18.2 и его экспрессия после временной трансфекции в эукариотических клетках
Фрагмент гена-мишени, полученный после сплайсинга секвенированной вариабельной области моноклонального антитела по настоящему изобретению и константной области человеческого IgG1, клонировали в вектор экспрессии pcDNA3.4 с получением плазмиды экспрессии для трансфекции. Клетки Expi293F™ (Thermo Fisher Scientific) культивировали в среде без сыворотки крови, высевали во встряхиваемые колбы (Corning Inc.) и культивировали на встряхиваемом столе в среде при 37°C, 8% CO2. Корректировали плотность клеток, рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий фрагмент гена-мишени, и реагент для трансфекции ExpiFectamine™ 293 смешивали в соответствии с подходящим соотношением и добавляли во встряхиваемую колбу для культивирования клеток, после трансфекции в течение 16-18 ч добавляли усилитель трансфекции 1 ExpiFectamine™ 293 и усилитель трансфекции 2 ExpiFectamine™ 293, через 6 дней культивирования клеток собирали и очищали надосадочную жидкость и, наконец, очищенное химерное антитело подвергали SDS-PAGE-анализу в отношении чистоты и определению концентрации при A280. Химерным антителам присваивали названия таким образом, чтобы приставка ch- была добавлена к названию исходного клона гибридомы.
Пример 4. Анализ связывания химерного антитела к CLDN18.2
А. Связывание химерных антител к CLDN18.2 с клетками, экспрессирующими hCLDN18.2
FACS использовали для выявления связывания химерных антител к CLDN18.2 со стабильно трансфицированными клетками HEK293, экспрессирующими hCLDN18.2 (HEK293-hCLDN18.2), и клетками, полученными из опухолевой ткани рака желудка, которые в естественных условиях экспрессируют hCLDN18.2 (PDX-hCLDN18.2).
Клетки HEK293-hCLDN18.2 или PDX-hCLDN18.2 собирали и ресуспендировали в PBS для корректировки концентрации клеток и добавляли антитело, разбавленное с градиентом, при этом нерелевантный человеческий IgG представлял собой отрицательный контроль, а химерное антитело ch-175D10 из патента CN103509110B представляло собой положительный контроль (эталонное антитело). После инкубации при 4 C на встряхиваемом столе в течение от 50 мин до 1 ч смесь два раза промывали раствором фосфатного буфера с центрифугированием, добавляли флуоресцентно меченное вторичное антитело к человеческому IgG, 100 мкл на лунку; после инкубации при 4 C на встряхиваемом столе в течение от 40 мин до 1 ч смесь два раза промывали фосфатным буферным раствором с центрифугированием и затем подготовленный образец выявляли на проточном цитометре; среднюю интенсивность флуоресценции (далее в данном документе называемую MFI) для каждой концентрации рассчитывали с помощью программного обеспечения и затем с помощью программного обеспечения GraphPad рассчитывали концентрацию при половинном связывании (далее в данном документе называемую EC50) и среднюю максимальную интенсивность флуоресценции (самое высокое значение MFI), и результаты показаны в таблице 3.
Таблица 3. Связывание химерных антител к CLDN18.2 с hCLDN18.2
В таблице 3 и на фиг. 6-17 показаны результаты определения аффинности химерного антитела по настоящему изобретению и эталонного антитела ch-175D10 в отношении клеток HEK293-hCLDN18.2 и клеток PDX-hCLDN18.2 соответственно. Экспериментальные результаты демонстрировали, что связывание химерного антитела по настоящему изобретению с клетками HEK293-hCLDN18.2 характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей 5586-12203, тогда как связывание эталонного антитела ch-175D10 с HEK293-hCLDN18.2 в тех же условиях взаимодействия характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей только 5451. Связывание химерного антитела с PDX-hCLDN18.2 характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей 7616-19876, концентрацией при половинном связывании (EC50), составляющей 4,554-96,23 нМ, тогда как связывание эталонного антитела ch-175D10 с PDX- hCLDN18.2 в тех же условиях взаимодействия характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей только 7160, и концентрацией при половинном связывании (EC50), составляющей только 63,85 нМ. Таким образом, связывание большинства химерных антител по настоящему изобретению с антигеном hCLDN18.2 было более сильным, чем связывание ch-175D10.
B. Селективность связывания химерных антител к CLDN18.2
FACS использовали для выявления связывания химерных антител по настоящему изобретению со стабильно трансфицированными клетками HEK293, экспрессирующими мышиный CLDN18.2 (HEK293-mCLDN18.2), и стабильно трансфицированными клетками HEK293, экспрессирующими человеческий CLDN18.1 (HEK293-hCLDN18.1).
Раздельно собирали клетки HEK293-mCLDN18.2 и HEK293-hCLDN18.1 и ресуспендировали в PBS для корректировки концентрации клеток, а затем добавляли химерное антитело, разбавленное с градиентом, где нерелевантный человеческий IgG использовали в качестве отрицательного контроля, а ch-175D10 все еще представлял собой положительный контроль (эталонное антитело). После инкубации при 4°C на встряхиваемом столе в течение 50 мин смесь два раза промывали раствором фосфатного буфера с центрифугированием, добавляли флуоресцентно меченное вторичное антитело к человеческому IgG, 100 мкл на лунку; после инкубации при 4 C на встряхиваемом столе в течение 40 мин смесь два раза промывали фосфатным буферным раствором с центрифугированием и затем подготовленный образец выявляли на проточном цитометре; с помощью программного обеспечения GraphPad рассчитывали концентрацию при половинном связывании (EC50) и среднюю максимальную интенсивность флуоресценции (самое высокое значение MFI), и результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4. Связывание химерных антител к CLDN18.2 с mCLDN18.2 и hCLDN18.1 соответственно
В таблице 4 показаны результаты определения аффинности химерного антитела по настоящему изобретению и эталонного антитела ch-175D10 в отношении клеток HEK293-mCLDN18.2 и клеток HEK293-hCLDN18.1 соответственно. Экспериментальные результаты демонстрировали, что химерное антитело по настоящему изобретению было таким же, как и эталонное антитело ch-175D10, причем оба из них связывались с антигеном mCLDN18.2, где связывание химерного антитела с HEK293-mCLDN18.2 характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей 6093-14768, и концентрацией при половинном связывании (EC50), составляющей 0,573-1,763 нМ, связывание эталонного антитела ch-175D10 с HEK293-mCLDN18.2 в тех же условиях взаимодействия характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей 4187, и концентрацией при половинном связывании (EC50), составляющей 1,014 нМ, что указывает на то, что химерное антитело характеризовалось EC50 связывания, сопоставимой с EC50 связывания эталонного антитела, и максимальная степень связывания была выше, чем у эталонного антитела. Более того, химерное антитело было таким же, как и эталонное антитело ch-175D10, но при этом не связывалось с антигеном hCLDN18.1.
Пример 5. Функциональный анализ химерных антител к CLDN18.2 in vitro
A. Антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (ADCC)
Клетки CHO-K1/hCLDN18.2 использовали в качестве клеток-мишеней, NK-клетки, трансфицированные геном FcγRIIIa типа 158V/V (NK92/FcRγ3a.158V/V), использовали в качестве эффекторных клеток, и высвобождение лактатдегидрогеназы (LDH) в клетке выявляли с помощью набора для анализа цитотоксичности (Roche) и использовали в качестве индикатора эффекта уничтожения клеток.
Клетки CHO-K1/hCLDN18.2 собирали посредством центрифугирования, надосадочную жидкость удаляли и клетки ресуспендировали в буфере для анализа ADCC для корректировки плотности клеток и переносили в 96-луночный аналитический планшет. Химерные антитела, рабочие растворы контрольных образцов или буфер для анализа ADCC при различных градиентах концентрации переносили в 96-луночный планшет, инкубировали в течение приблизительно 30 мин в инкубаторе для клеток (37°C/5% CO2), эффекторные клетки, буфер для анализа ADCC или клеточные лизаты переносили в 96-луночный аналитический планшет и дополнительно инкубировали в течение приблизительно 6 ч в инкубаторе для клеток (37°C/5%CO2). После инкубации 96-луночный аналитический планшет вынимали и центрифугировали при низкой скорости вращения, надосадочную жидкость осторожно пипетировали и переносили в новый 96-луночный аналитический планшет, добавляли рабочий раствор для выявления LDH, планшет инкубировали при комнатной температуре в течение приблизительно 10-30 мин, значение OD определяли на микропланшет-ридере, где длина волны при выявлении составляла 492 нм, и эталонная длина волны составляла 650 нм.
Процент лизиса клеток, вызванного эффектом ADCC, рассчитывали с применением следующей формулы:
% лизиса клеток = 100% × (высвобождение образца - смешанное высвобождение из клеток-мишеней/эффекторных клеток)/(максимальное высвобождение - высвобождение из клеток-мишеней), где максимальное высвобождение представляло собой значение поглощения, полученное в лунках с клетками-мишенями, обработанными с помощью Triton X-100, смешанное высвобождение из клеток-мишеней/эффекторных клеток представляло собой значение поглощения, полученное в лунках со смесью клеток-мишеней и эффекторных клеток, и высвобождение из клеток-мишеней представляло собой значение поглощения, полученное в лунках, содержащих только клетки-мишени, высвобождение образца представляло собой значения поглощения, полученные в лунках со смесью химерного антитела, клеток-мишеней и эффекторных клеток, и EC50 и максимальный лизис рассчитывали с помощью программного обеспечения GraphPad, и результаты показаны в таблице 5.
Таблица 5. Активность ADCC химерных антител к CLDN18.2
В таблице 5 и на фиг. 18-23 показаны результаты определения ADCC химерного антитела по настоящему изобретению и эталонного антитела ch-175D10 на клетках CHO-K1/hCLDN18.2. Экспериментальные результаты демонстрировали, что максимальный эффект ADCC химерного антитела по настоящему изобретению на клетках CHO-K1/hCLDN18.2 составлял 29,06-48,46%, а эффект ADCC эталонного антитела ch-175D10 составлял 31,81% в тех же условиях взаимодействия. Концентрация химерного антитела по настоящему изобретению, при которой эффект ADCC достигал 50% (EC50), составляла 0,010-0,064 мкг/мл, а концентрация ch-175D10, при которой эффект ADCC составлял 50% (EC50) в тех же условиях взаимодействия, составляла 0,021 мкг/мл. Представленные выше результаты демонстрировали, что по активности ADCC химерные антитела по настоящему изобретению были сопоставимы с эталонным антителом ch-175D10.
B. Комплементзависимая цитотоксичность (CDC)
Жизнеспособность клеток измеряли с помощью набора для хемилюминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega) с применением CHO-K1/hCLDN18.2 в качестве клеток-мишеней и объединенной нормальной сыворотки крови человека (PNHS) в качестве источника комплемента.
Клетки CHO-K1/hCLDN18.2 собирали, ресуспендировали в буфере для анализа CDC для корректировки плотности клеток, высевали в 384-луночный планшет для клеток, 20 мкл на лунку, с получением 4-кратной концентрации раствора образца, который (буфер для анализа CDC в качестве контроля) переносили в соответствующие лунки 384-луночного планшета для клеток, 10 мкл на лунку, планшет инкубировали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин и объединенную нормальную сыворотку крови человека (PNHS) разбавляли до 4-кратной рабочей концентрации с применением буфера для анализа CDC. Разбавленную PNHS переносили в соответствующие лунки 384-луночного планшета для инкубации, 10 мкл на лунку, планшет инкубировали в инкубаторе для клеток (37 C/5% CO2) в течение приблизительно 4 ч, 384-луночный планшет вынимали и анализировали с помощью набора для хемилюминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega) и результаты считывали с применением программного обеспечения PHERAstar Plus.
Степень лизиса клеток, вызванного химерным антителом, в анализе CDC рассчитывали с применением следующей формулы:
% лизиса клеток = 100% × (1-(тестируемые лунки - контрольные лунки с сывороткой крови) / (лунки с клетками + сыворотка крови - контрольные лунки с сывороткой крови))
Экспериментальные контроли представляют собой контрольные лунки с сывороткой крови: только сыворотка крови (т. е. 30 мкл буфера + 10 мкл разбавленной сыворотки крови). Лунки с клетками + сыворотка крови: сыворотку крови добавляли в лунки с суспензией клеток CHO-K1/hCLDN18.2 (т. е. 20 мкл суспензии клеток + 10 мкл буфера + 10 мкл разбавленной сыворотки крови). Тестируемые лунки: сыворотку крови и химерное антитело добавляли в лунки с суспензией клеток CHO-K1/hCLDN18.2 (т. е. 20 мкл суспензии клеток + 10 мкл антитела + 10 мкл разбавленной сыворотки крови).
EC50 и максимальный лизис рассчитывали с применением программного обеспечения GraphPad и результаты показаны в таблице 6.
Таблица 6. Активность CDC химерных антител к CLDN18.2
В таблице 6 и на фиг. 24-29 показаны результаты определения CDC химерного антитела по настоящему изобретению и эталонного антитела ch-175D10 на клетках CHO-K1/hCLDN18.2. Экспериментальные результаты демонстрировали, что максимальный эффект CDC химерного антитела по настоящему изобретению на клетках CHO-K1/hCLDN18.2 составлял 89,08-97,11%, а максимальный эффект CDC эталонного антитела ch-175D10 составлял 87,41% в тех же условиях взаимодействия. Концентрация химерного антитела по настоящему изобретению, при которой эффект CDC достигал 50% (EC50), составляла 0,038-0,380 мкг/мл, а концентрация ch-175D10, при которой эффект CDC составлял 50% (EC50) в тех же условиях взаимодействия, была выше 1 мкг/мл. Можно видеть, что активность CDC большинства антител была сильнее, чем активность CDC эталонного антитела.
Пример 6. Получение вариантов химерных антител к CLDN18.2
Посредством анализа посттрансляционных модификаций (PTM) моноклонального антитела, раскрытого в настоящем изобретении, было обнаружено, что 1 сайт дезамидирования присутствовал в обеих вариабельных областях 299B2 и 253C4; проводили одну процедуру сайт-направленного мутагенеза в отношении 31-й, 32-й или 33-й аминокислоты в вариабельной области легкой цепи 299B2 с получением трех мутантных вариантов 299B2: 299B2-N31Q, 299B2-S32A и 299B2-G33A соответственно.
И проводили одну процедуру сайт-направленного мутагенеза в отношении 31-й, 32-й или 33-й аминокислоты в вариабельной области легкой цепи 253C4 с получением трех мутантных вариантов 253C4: 253C4-N31Q, 253C4-S32A и 253C4-G33A соответственно.
Аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи 299B2-N31Q, 299B2-S32A и 299B2-G33A были такими же, как и у 299B2, аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи 253C4-N31Q, 253C4-S32A и 253C4-G33A были такими же, как и у 253C4. Последовательности CDR вариабельной области и последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей 6 описанных выше вариантов показаны в таблицах 7 и 8 соответственно.
Таблица 7. Последовательности CDR антител 299B2 и 253C4 и их вариантов
Таблица 8. Последовательности вариабельной области антител 299B2 и 253C4 и их вариантов
Как описано в примере 3, химерное антитело конструировали посредством субклонирования фрагмента гена-мишени, полученного посредством сплайсинга 6 описанных выше вариантов вариабельных областей с константной областью человеческого IgG1, в вектор экспрессии, и химерному антителу данного варианта присваивали название таким образом, чтобы была добавлена приставка ch- к названию по схеме «клон гибридомы-сайт мутации», например химерное антитело 299B2-N31Q обозначали как ch-299B2-N31Q. После временной экспрессии в линиях клеток млекопитающих проводили анализы аффинности с применением клеток HEK293-hCLDN18.2 и образцы надосадочной жидкости моноклональных клеток подвергали скринингу посредством FACS. Результаты определения аффинности вариантов антител ch-299B2 и ch-253C4 показаны в таблице 9.
Таблица 9. Аффинность вариантов антител ch-299B2 и ch-253C4
* При максимальной концентрации не достигалось максимального связывания и осуществить подгонку кривой было невозможно.
Пример 7. Получение гуманизированных антител
A. Конструирование гуманизированных антител и экспрессия антитела 299B2-S32A
Посредством сравнения сходства последовательностей в качестве матрицы антитела было выбрано антитело зародышевого типа с наивысшим сходством с 299B2. В данном примере в качестве матрицы антитела для тяжелой цепи 299B2-S32A было выбрано антитело IGHV1-46*01 из базы данных IMGT, в качестве матрицы антитела для легкой цепи 299B2-S32A было выбрано антитело IGKV4-1*01, CDR-области матрицы антитела заменяли на CDR-области легкой цепи и тяжелой цепи из 299B2-S32A.
Проводили гомологичное моделирование последовательностей вариабельной области мышиного антитела. Проводили поиск наилучшей матрицы для моделирования в базе данных антител PDB по последовательности вариабельной области мышиного антитела и в качестве матрицы было выбрано антитело 2GKI с 74% гомологией. Исходя из пространственной структуры 2GKI аминокислотные остатки в каркасной области последовательности с привитой CDR подвергали обратной мутации в соответствии со следующими критериями: 1. Выбирали классические остатки в каркасной области для обратной мутации; 2. Выбирали остатки гидрофобной центральной области в каркасной области для обратной мутации; 3. Выбирали остатки в участке взаимодействия тяжелой цепи/легкой цепи для обратной мутации; 4. Выбирали сходные остатки для обратных мутаций с низким приоритетом.
299B2-S32A подвергали гуманизации с получением 4 гуманизированных антител: hu299B2-S32A-1, hu299B2-S32A-2, hu299B2-S32A-3 и hu299B2-S32A-4, последовательности всех упомянутых выше гуманизированных антител 299B2-S32A показаны в таблице 10.
Фрагмент гена-мишени, который был получен посредством сплайсинга вариабельной области гуманизированного антитела hu299B2-S32A и константной области человеческого IgG1, субклонировали в вектор экспрессии pcDNA3.4 посредством стандартных способов, известных специалистам в данной области техники, клетки Expi293F™ в логарифмической фазе роста подвергали временной трансфекции с помощью реагента для трансфекции ExpiFectamine™ 293, собирали надосадочную жидкость культуры и подвергали аффинной очистке, конечное очищенное антитело подвергали SDS-PAGE-анализу в отношении чистоты и определению концентрации при A280.
B. Конструирование гуманизированных антител и экспрессия антитела 253C4-N31Q
Посредством сравнения сходства последовательностей в качестве матрицы антитела было выбрано антитело зародышевого типа с наивысшим сходством с 253C4. В данном примере в качестве матрицы антитела для тяжелой цепи 253C4-N31Q было выбрано антитело IGKV4-1*01 из базы данных IMGT, в качестве матрицы антитела для легкой цепи 253C4-N31Q было выбрано антитело IGHV1-2*06, CDR-области матрицы антитела заменяли на CDR-области легкой цепи и тяжелой цепи из 253C4-N31Q.
Проводили гомологичное моделирование последовательностей вариабельной области мышиного антитела. Проводили поиск наилучшей матрицы для моделирования в базе данных антител PDB по последовательности вариабельной области мышиного антитела и в качестве матрицы было выбрано антитело 2GKI с 74% гомологией. Исходя из пространственной структуры 2GKI аминокислотные остатки в каркасной области последовательности с привитой CDR подвергали обратной мутации в соответствии со следующими критериями: 1. Выбирали классические остатки в каркасной области для обратной мутации; 2. Выбирали остатки гидрофобной центральной области в каркасной области для обратной мутации; 3. Выбирали остатки в участке взаимодействия тяжелой цепи/легкой цепи для обратной мутации; 4. Выбирали сходные остатки для обратных мутаций с низким приоритетом.
253C4-N31Q подвергали гуманизации с получением 3 гуманизированных антител: hu253C4-N31Q-1, hu253C4-N31Q-2 и hu253C4-N31Q-3, последовательности всех гуманизированных антител 253C4-N31Q показаны в таблице 10.
Фрагмент гена-мишени, который был получен посредством сплайсинга вариабельной области гуманизированного антитела hu253C4-N31Q и константной области человеческого IgG1, субклонировали в вектор экспрессии pcDNA3.4 посредством стандартных способов, известных специалистам в данной области техники, клетки Expi293F™ в логарифмической фазе роста подвергали временной трансфекции с помощью реагента для трансфекции ExpiFectamine™ 293, собирали надосадочную жидкость культуры и подвергали аффинной очистке, конечное очищенное антитело подвергали SDS-PAGE-анализу в отношении чистоты и определению концентрации при A280.
Таблица 10. Последовательности вариабельной области гуманизированных антител hu299B2-S32A и hu253C4-N31Q
Пример 8. Активность связывания гуманизированных антител hu299B2 и hu253C4
А. Связывание гуманизированных антител с клетками, экспрессирующими hCLDN18.2
Анализы активности связывания проводили с применением клеток HEK293-hCLDN18.2 и PDX-hCLDN18.2 со ссылкой на пример 4A, при этом нерелевантный человеческий IgG представлял собой отрицательный контроль, а химерное антитело ch-175D10 из патента CN103509110B представляло собой положительный контроль (эталонное антитело). С применением результатов измерения посредством проточной цитометрии с помощью программного обеспечения рассчитывали среднюю интенсивность флуоресценции (далее называемую MFI) для каждой концентрации и затем с помощью программного обеспечения GraphPad рассчитывали концентрацию при половинном связывании (EC50) и среднюю максимальную интенсивность флуоресценции (самое высокое значение MFI), и результаты показаны в таблице 11.
Таблица 11. Связывание гуманизированного антитела к CLDN18.2 с hCLDN18.2
В таблице 11 и на фиг. 30-33 показаны результаты определения аффинности гуманизированного антитела по настоящему изобретению и эталонного антитела ch-175D10 в отношении клеток HEK293-hCLDN18.2 и клеток PDX-hCLDN18.2 соответственно. Экспериментальные результаты демонстрировали, что связывание гуманизированного антитела hu299B2-S32A по настоящему изобретению с клетками HEK293-hCLDN18.2 характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей 29529-39986, тогда как связывание эталонного антитела ch-175D10 с HEK293-hCLDN18.2 в тех же условиях взаимодействия характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей только 26921, что указывает на то, что аффинность гуманизированного антитела hu299B2-S32A в отношении HEK293-hCLDN18.2 превосходила аффинность эталонного антитела ch-175D10. Связывание hu253C4-N31Q с HEK293-hCLDN18.2 характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, сопоставимой с таковой эталонного антитела ch-175D10, и EC50 превосходила таковую эталонного антитела ch-175D10.
Связывание hu299B2-S32A и hu253C4-N31Q по настоящему изобретению с PDX-hCLDN18.2 характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей 15585-25189, концентрацией при половинном связывании (EC50), составляющей 11,42-29,68 нМ, тогда как связывание эталонного антитела ch-175D10 с PDX- hCLDN18.2 в тех же условиях взаимодействия характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей только 5703, и концентрацией при половинном связывании (EC50), составляющей 24,89 нМ. Можно видеть, что максимальное связывание гуманизированного антитела по настоящему изобретению с нативным антигеном hCLDN18.2 было сильнее, чем связывание ch-175D10, и EC50 была сопоставимой с EC50 ch-175D10.
B. Селективность связывания гуманизированных антител
Связывание гуманизированного антитела по настоящему изобретению с клетками HEK293-mCLDN18.2 и клетками HEK293-hCLDN18.1 исследовали с применением FACS в соответствии со способом, описанным в примере 4B.
Раздельно собирали клетки HEK293-mCLDN18.2 и HEK293-hCLDN18.1 и ресуспендировали в PBS для корректировки концентрации клеток, а затем добавляли гуманизированное антитело, разбавленное с градиентом, где нерелевантный человеческий IgG использовали в качестве отрицательного контроля, а ch-175D10 все еще представлял собой положительный контроль (эталонное антитело). После инкубации при 4°C на встряхиваемом столе в течение 50 мин смесь два раза промывали раствором фосфатного буфера с центрифугированием, добавляли флуоресцентно меченное вторичное антитело к человеческому IgG, 100 мкл на лунку; после инкубации при 4°C на встряхиваемом столе в течение 40 мин смесь два раза промывали фосфатным буферным раствором с центрифугированием и затем подготовленный образец выявляли на проточном цитометре; с помощью программного обеспечения GraphPad рассчитывали концентрацию при половинном связывании (EC50) и среднюю максимальную интенсивность флуоресценции (самое высокое значение MFI), и результаты показаны в таблице 12.
Таблица 12. Связывание гуманизированных антител к CLDN18.2 с mCLDN18.2 и hCLDN18.1 соответственно
В таблице 12 показаны результаты определения аффинности гуманизированного антитела по настоящему изобретению и эталонного антитела ch-175D10 в отношении клеток HEK293-mCLDN18.2 и клеток HEK293-hCLDN18.1 соответственно. Экспериментальные результаты демонстрировали, что гуманизированное антитело по настоящему изобретению было таким же, как и эталонное антитело ch-175D10, причем оба из них связывались с антигеном mCLDN18.2, где связывание гуманизированного антитела с HEK293-mCLDN18.2 характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей 36841-102785, и концентрацией при половинном связывании (EC50), составляющей 0,026-0,342 мкг/мл, связывание эталонного антитела ch-175D10 с HEK293-mCLDN18.2 в тех же условиях взаимодействия характеризовалось средней максимальной интенсивностью флуоресценции, составляющей 86407, и концентрацией при половинном связывании (EC50), составляющей 0,136 мкг/мл, что указывает на то, что связывание гуманизированного антитела с mCLDN18.2 сопоставимо со связыванием эталонного антитела. Более того, гуманизированное антитело было таким же, как и эталонное антитело ch-175D10, но при этом не связывалось с антигеном hCLDN18.1.
Пример 9. Функциональный анализ гуманизированных антител in vitro
A. Антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (ADCC)
Согласно способу, описанному в примере 5A, клетки CHO-K1/hCLDN18.2 использовали в качестве клеток-мишеней, NK-клетки, трансфицированные геном FcγRIIIa типа 158V/V (NK92/FcRγ3a.158V/V), использовали в качестве эффекторных клеток, и высвобождение лактатдегидрогеназы (LDH) в клетке выявляли с помощью набора для анализа цитотоксичности (Roche) и использовали в качестве индикатора эффекта уничтожения клеток.
Процент лизиса клеток, вызванного эффектом ADCC, рассчитывали с применением следующей формулы:
% лизиса клеток = 100% × (высвобождение образца - смешанное высвобождение из клеток-мишеней/эффекторных клеток)/(максимальное высвобождение - высвобождение из клеток-мишеней), где максимальное высвобождение представляло собой значение поглощения, полученное в лунках с клетками-мишенями, обработанными с помощью Triton X-100, смешанное высвобождение из клеток-мишеней/эффекторных клеток представляло собой значение поглощения, полученное в лунках со смесью клеток-мишеней и эффекторных клеток, и высвобождение из клеток-мишеней представляло собой значение поглощения, полученное в лунках, содержащих только клетки-мишени, высвобождение образца представляло собой значения поглощения, полученные в лунках со смесью гуманизированного антитела, клеток-мишеней и эффекторных клеток, и EC50 и максимальный лизис рассчитывали с помощью программного обеспечения GraphPad, и результаты показаны в таблице 13.
Таблица 13. Активность ADCC гуманизированных антител к CLDN18.2
В таблице 13 и на фиг. 34-35 показаны результаты определения ADCC гуманизированного антитела по настоящему изобретению и эталонного антитела ch-175D10 на клетках CHO-K1/hCLDN18.2. Экспериментальные результаты демонстрировали, что максимальный эффект ADCC гуманизированного антитела по настоящему изобретению на клетках CHO-K1/hCLDN18.2 составлял 54,85-70,26%, а эффект ADCC эталонного антитела ch-175D10 составлял приблизительно 50% в тех же условиях взаимодействия. Концентрация гуманизированного антитела по настоящему изобретению, при которой эффект ADCC достигал 50% (EC50), составляла 0,022-0,038 мкг/мл, а концентрация ch-175D10, при которой эффект ADCC составлял 50% (EC50) в тех же условиях взаимодействия, составляла 0,040 мкг/мл. Представленные выше результаты демонстрировали, что по активности ADCC гуманизированные антитела по настоящему изобретению были сопоставимы с эталонным антителом ch-175D10.
B. Комплементзависимая цитотоксичность (CDC)
Согласно способу, описанному в примере 5B, жизнеспособность клеток измеряли с помощью набора для хемилюминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega) с применением CHO-K1/hCLDN18.2 в качестве клеток-мишеней и объединенной нормальной сыворотки крови человека (PNHS) в качестве источника комплемента и результаты считывали с применением программного обеспечения PHERAstar Plus.
Степень лизиса клеток, вызванного гуманизированным антителом, в анализе CDC рассчитывали с применением следующей формулы:
% лизиса клеток = 100% × (1-(тестируемые лунки - контрольные лунки с сывороткой крови)/(лунки с клетками + сыворотка крови - контрольные лунки с сывороткой крови))
Экспериментальные контроли представляют собой контрольные лунки с сывороткой крови: только сыворотка крови (т. е. 30 мкл буфера + 10 мкл разбавленной сыворотки крови). Лунки с клетками + сыворотка крови: сыворотку крови добавляли в лунки с суспензией клеток CHO-K1/hCLDN18.2 (т. е. 20 мкл суспензии клеток + 10 мкл буфера + 10 мкл разбавленной сыворотки крови). Тестируемые лунки: сыворотку крови и химерное антитело добавляли в лунки с суспензией клеток CHO-K1/hCLDN18.2 (т. е. 20 мкл суспензии клеток + 10 мкл антитела + 10 мкл разбавленной сыворотки крови).
EC50 и максимальный лизис рассчитывали с применением программного обеспечения GraphPad и результаты показаны в таблице 14.
Таблица 14. Активность CDC гуманизированных антител к CLDN18.2
В таблице 14 и на фиг. 36-37 показаны результаты определения CDC гуманизированного антитела по настоящему изобретению и эталонного антитела ch-175D10 на клетках CHO-K1/hCLDN18.2. Экспериментальные результаты демонстрировали, что максимальный эффект CDC гуманизированного антитела по настоящему изобретению на клетках CHO-K1/hCLDN18.2 составлял 96,11-99,87%, а максимальный эффект CDC эталонного антитела ch-175D10 составлял 87,76% в тех же условиях взаимодействия. Концентрация химерного антитела по настоящему изобретению, при которой эффект CDC достигал 50% (EC50), составляла 0,092-0,175 мкг/мл, а концентрация ch-175D10, при которой эффект CDC составлял 50% (EC50) в тех же условиях взаимодействия, была выше 1 мкг/мл. Можно видеть, что активность CDC всех гуманизированных антител была сильнее, чем активность CDC эталонного антитела.
Подразумевается, что описанные выше варианты осуществления настоящего изобретения являются только иллюстративными, и специалист в данной области техники сможет распознать или определить эквиваленты многочисленных конкретных соединений, материалов и действий без проведения дополнительных экспериментов. Подразумевается, что все такие эквиваленты входят в объем настоящего изобретения и охватываются формулой изобретения.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> QILU PHARMACEUTICAL CO., LTD.
<120> АНТИТЕЛО ПРОТИВ КЛАУДИНА 18A2 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
<130> MTPIRU20024
<140> PCT/CN2020/090427
<141> 2020-05-15
<150> CN201910406762.4
<151> 2019-05-16
<160> 128
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 119
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Leu Lys Gln Arg Pro Arg His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Leu Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Val Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Thr Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Leu Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Ser Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 3
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Thr His Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Arg Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ile His Tyr Gly Asn Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Trp Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 5
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 5
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Thr His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Arg Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ile His Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 6
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Phe Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 7
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Tyr Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ile Tyr Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 8
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Phe Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Arg Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 9
<211> 119
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Thr Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Leu Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 10
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 11
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 11
Glu Val His Leu Gln Gln Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
His Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ile Arg Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ile Tyr Tyr Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 12
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 12
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asn Tyr Ile Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Arg
<210> 13
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 13
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
His Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ile Arg Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ile Tyr Tyr Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 14
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 14
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Lys Ser Gly Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Phe Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 15
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ile Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Ile Tyr Tyr Gly Asn Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 16
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 17
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 17
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Gln Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ile Arg Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ile Tyr Phe Gly Asn Ser Phe Ala Asn Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 18
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 18
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Pro Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 19
<211> 117
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 19
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Glu Phe Ser Leu Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ala Leu Ile
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Pro Gly Leu Arg Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Leu Ile Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
<210> 21
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Val
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Ser Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Ala Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Phe Ile Gly Val Tyr Tyr Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ala Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Gly Arg Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 22
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Asn Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 23
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 23
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ile Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Ser Phe Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Glu Arg Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 24
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 24
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Thr Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Phe Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 25
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 25
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Lys Asn Tyr
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Arg Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Arg Thr Gly Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Val Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 26
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Ser Cys Gln Asn
85 90 95
Asn Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Glu Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
<210> 27
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 27
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Val Arg Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Thr Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Lys Tyr Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 28
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr His Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met
100 105 110
Lys
<210> 29
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 29
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Arg Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Thr Val Tyr Tyr Gly Asn Ser Leu Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 30
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 30
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asn Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Gln Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
<210> 31
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 31
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Phe
20 25 30
Trp Ile His Trp Ile Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Lys Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ala Val Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ser Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 32
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Asp Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Thr Tyr Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 33
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 33
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Arg Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Ala
20 25 30
Gly Met His Trp Val Gln Lys Met Ala Gly Lys Gly Leu Lys Trp Leu
35 40 45
Gly Trp Thr Asn Thr His Ser Gly Glu Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Gly Ser Asp Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Gly Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Trp Gly Arg Gly Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 34
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Asn Thr Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Thr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Arg
<210> 35
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 35
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Ser Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Phe Tyr Pro Gly Thr Gly Thr Ala Tyr Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 36
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Val Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 37
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 37
Gly Tyr Trp Ile Glu
1 5
<210> 38
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 38
Glu Ile Leu Leu Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Val Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 39
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 39
Lys Gly Leu Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 40
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 40
Asn Tyr Trp Thr His
1 5
<210> 41
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 41
Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 42
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 42
Ile His Tyr Gly Asn Ser Met Asp Tyr
1 5
<210> 43
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 43
Ser Tyr Trp Thr His
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 44
Ile His Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 45
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 45
Asn Tyr Trp Met His
1 5
<210> 46
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 46
Met Ile His Pro Asn Ser Tyr Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Arg
1 5 10 15
Ser
<210> 47
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 47
Ile Tyr Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 48
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 48
Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 49
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 49
Asp Tyr His Met Asn
1 5
<210> 50
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 50
Val Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ile Arg Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 51
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 51
Ile Tyr Tyr Gly Asn Ser Phe Ala Tyr
1 5
<210> 52
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 52
Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ile Arg Phe Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 53
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 53
Ser Tyr Trp Met Ile
1 5
<210> 54
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 54
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 55
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 55
Ile Tyr Tyr Gly Asn Ala Phe Ala Tyr
1 5
<210> 56
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 56
Asp Tyr Gln Met Asn
1 5
<210> 57
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 57
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Ile Arg Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 58
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 58
Ile Tyr Phe Gly Asn Ser Phe Ala Asn
1 5
<210> 59
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 59
Thr Tyr Gly Val Ser
1 5
<210> 60
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 60
Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ala Leu Ile Ser
1 5 10 15
<210> 61
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 61
Pro Gly Leu Arg Asn Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 62
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 62
Asp Tyr Thr Met His
1 5
<210> 63
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 63
Phe Ile Gly Val Tyr Tyr Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 64
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 64
Ile Gly Arg Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 65
<211> 6
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 65
Ser Gly Tyr Ser Trp His
1 5
<210> 66
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 66
Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 67
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 67
Leu Glu Arg Gly Asn Ser Phe Ala Tyr
1 5
<210> 68
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 68
Asn Tyr Val Met Ser
1 5
<210> 69
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 69
Glu Ile Arg Thr Gly Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Val Asp Thr Val Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 70
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 70
Val Gly Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr
1 5
<210> 71
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 71
Asn Tyr Trp Ile His
1 5
<210> 72
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 72
Arg Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 73
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 73
Glu Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 74
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 74
Ala Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 75
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 75
Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 76
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 76
Val Tyr Tyr Gly Asn Ser Leu Ile Tyr
1 5
<210> 77
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 77
Thr Phe Trp Ile His
1 5
<210> 78
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 78
Lys Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 79
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 79
Glu Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ala Val Asp Phe
1 5 10
<210> 80
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 80
Thr Ala Gly Met His
1 5
<210> 81
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 81
Trp Thr Asn Thr His Ser Gly Glu Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 82
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 82
Trp Gly Arg Gly Asn Ala Leu Asp Tyr
1 5
<210> 83
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 83
Ser Tyr Trp Ile His
1 5
<210> 84
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 84
Arg Phe Tyr Pro Gly Thr Gly Thr Ala Tyr Tyr Asn Glu Asn Phe Glu
1 5 10 15
Gly
<210> 85
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 85
Glu Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 86
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 86
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Ser Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 87
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 87
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 88
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 88
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 89
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 89
Lys Ser Gly Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 90
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 90
Lys Pro Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 91
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 91
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 92
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 92
Lys Ser Thr Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 93
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 93
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 94
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 94
Trp Ala Ser Thr Trp Glu Ser
1 5
<210> 95
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 95
Trp Ala Phe Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 96
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 96
Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 97
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 97
Gln Asn Asp Tyr Tyr Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 98
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 98
Gln Asn Ala Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 99
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 99
Gln Asn Asp Tyr Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 100
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 100
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 101
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 101
Gln Asn Asn Tyr Ile Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 102
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 102
Gln Asn Asp Tyr Phe Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 103
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 103
Gln Asn Asp Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 104
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 104
Gln Asn Asp Leu Ile Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 105
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 105
Gln Asn Asp Tyr Phe Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 106
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 106
Gln Asn Asn Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 107
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 107
Gln Asn Ala Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 108
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 108
Gln Asn Asp Tyr Thr Tyr Pro Ser Thr
1 5
<210> 109
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 109
Gln Asn Thr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 110
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 110
Gln Asn Asp Tyr Tyr Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 111
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 111
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 112
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 112
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 113
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 113
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Ala Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 114
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 114
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr His Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met
100 105 110
Lys
<210> 115
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 115
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr His Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met
100 105 110
Lys
<210> 116
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 116
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Ala Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr His Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met
100 105 110
Lys
<210> 117
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 117
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Val Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 118
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 118
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Val Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 119
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 119
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Ala Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Val Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 120
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 120
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 121
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 121
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 122
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 122
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 123
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 123
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr His Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 124
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 124
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr His Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Tyr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 125
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 125
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Phe Tyr Pro Gly Thr Gly Thr Ala Tyr Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 126
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 126
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 127
<211> 113
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 127
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Val Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Tyr Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 128
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетически полученный полипептид
<400> 128
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Phe Tyr Pro Gly Thr Gly Thr Ala Tyr Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Glu Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Gly Tyr Gly Lys Gly Asn Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<---
Claims (32)
1. Антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, выбранные из группы, состоящей из:
SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72 и SEQ ID NO: 73;
и вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, выбранные из группы, состоящей из:
SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 107, или
SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 107, или
SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 107, или
SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 107.
2. Антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где
(1) вариабельная область тяжелой цепи характеризуется от по меньшей мере 80% до 100% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 27, 120, 122, и
(2) вариабельная область легкой цепи характеризуется от по меньшей мере 80% до 100% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 28, 114, 115, 116, 121, 123, 124.
3. Антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1 или п. 2, характеризующиеся от по меньшей мере 80% до 100% идентичности последовательности с вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи из любой из групп, состоящих из:
(1) SEQ ID NO: 27 и 28;
(2) SEQ ID NO: 27 и 114;
(3) SEQ ID NO: 27 и 115;
(4) SEQ ID NO: 27 и 116;
(5) SEQ ID NO: 120 и 121;
(6) SEQ ID NO: 120 и 123;
(7) SEQ ID NO: 120 и 124;
(8) SEQ ID NO: 122 и 121.
4. Антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-3, которые представляют собой мышиное антитело, химерное антитело или гуманизированное антитело.
5. Антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4, которые представляют собой моноклональное антитело; или
дополнительно содержат константную область тяжелой цепи и константную область легкой цепи, или содержат константную область тяжелой цепи, содержащую Fc или вариант Fc, при этом Fc получен из Fc мыши или человека; или
антитело к CLDN18.2 представляет собой полноразмерное антитело; или
антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент представлены в форме IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4; или
антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент представляют собой Fab, Fv, scFv, F(ab')2, линейное антитело, однодоменное антитело.
6. Нуклеиновая кислота, кодирующая антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-5.
7. Способ получения антитела к CLDN18.2 или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-5, включающий культивирование клетки-хозяина, содержащей рекомбинантный вектор, в подходящих условиях и очистку продуктов экспрессии из клеток, где указанный рекомбинантный вектор содержит нуклеиновую кислоту по п. 6.
8. Применение антитела к CLDN18.2 или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-5 в изготовлении лекарственного средства для специфического нацеливания на опухолевые клетки, экспрессирующие CLDN18.2, или диагностического реагента для выявления опухолей, экспрессирующих CLDN18.2.
9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что опухоли включают рак желудка, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак легкого, рак яичника, рак толстой кишки, рак печени, рак головы и шеи и рак желчного пузыря и их метастазы, метастазы рака желудка, представляющие собой опухоль Крукенберга.
10. Способ выявления экспрессии CLDN18.2 в образце, включающий:
(1) приведение образца в контакт с антителом к CLDN18.2 или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп. 1-5;
(2) выявление образования комплекса антитела к CLDN18.2 или его антигенсвязывающего фрагмента с CLDN18.2; необязательно антитело к CLDN18.2 или его антигенсвязывающий фрагмент являются меченными для выявления.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910406762.4 | 2019-05-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021137161A RU2021137161A (ru) | 2023-06-16 |
RU2811431C2 true RU2811431C2 (ru) | 2024-01-11 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013174509A1 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
WO2016073649A1 (en) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Stemcentrx, Inc. | Anti-cldn chimeric antigen receptors and methods of use |
WO2018006882A1 (zh) * | 2016-07-08 | 2018-01-11 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 抗密蛋白18a2的抗体及其应用 |
RU2661772C2 (ru) * | 2012-05-09 | 2018-07-19 | Ганимед Фармасьютикалз Аг | Антитела против клаудина 18.2 для диагностики рака |
EP3099706B1 (en) * | 2014-01-29 | 2018-10-31 | BioNTech AG | Peptide mimotopes of claudin 18.2 and uses thereof |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2661772C2 (ru) * | 2012-05-09 | 2018-07-19 | Ганимед Фармасьютикалз Аг | Антитела против клаудина 18.2 для диагностики рака |
WO2013174509A1 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
EP3099706B1 (en) * | 2014-01-29 | 2018-10-31 | BioNTech AG | Peptide mimotopes of claudin 18.2 and uses thereof |
WO2016073649A1 (en) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Stemcentrx, Inc. | Anti-cldn chimeric antigen receptors and methods of use |
WO2018006882A1 (zh) * | 2016-07-08 | 2018-01-11 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 抗密蛋白18a2的抗体及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Micke P. et al. Aberrantly activated claudin 6 and 18.2 as potential therapy targets in non‐small‐cell lung cancer //International journal of cancer, 2014, 135, 9, р. 2206-2214. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113825771B (zh) | 针对密蛋白18a2的抗体及其应用 | |
JP2020018298A (ja) | Cldn18.2及びcd3に対する抗体コンストラクト | |
CA3149853A1 (en) | Treatment and prevention of cancer using her3 antigen-binding molecules | |
JP2022501076A (ja) | B7−h3に対するモノクローナル抗体および細胞治療におけるその使用 | |
CN113286634A (zh) | 对gucy2c特异性的抗体及其用途 | |
CN112707965A (zh) | 靶向cldn18.2的抗体及其制备方法和应用 | |
WO2022100590A1 (zh) | 针对密蛋白18a2的adcc增强型人源化抗体及其应用 | |
WO2022057871A1 (zh) | 抗4-1bb-抗pd-l1双特异性抗体、其药物组合物及用途 | |
KR20200041835A (ko) | 재조합 이중특이적 항체 | |
WO2022068810A1 (zh) | 抗Claudin18.2和CD3的双特异性抗体以及其用途 | |
KR20220133884A (ko) | 항-mdr1 항체 및 이의 용도 | |
CN110885376A (zh) | 抗cd47/cd20双特异性抗体及其用途 | |
WO2023001303A1 (zh) | 药物组合物及用途 | |
EP4245317A1 (en) | Bispecific antibody for claudin 18a2 and cd3 and application of bispecific antibody | |
RU2811431C2 (ru) | Антитело против клаудина 18a2 и его применение | |
CN115304680A (zh) | 基于Pep42构建的双特异性细胞接合器分子的制备及其应用 | |
CN111423510B (zh) | 重组抗人pd-1抗体及其应用 | |
CN114316045A (zh) | 抗pd-l1抗体及其用途 | |
TW202246323A (zh) | 抗claudin—6之抗體及其用途 | |
KR20230079409A (ko) | 항-cd3 항체 및 이의 용도 | |
CN117843781A (zh) | Cd138抗体及其应用 | |
CN118165107A (zh) | 结合tigit的抗体分子 |