RU2810479C1 - Способ получения десмедифама - Google Patents
Способ получения десмедифама Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810479C1 RU2810479C1 RU2023113901A RU2023113901A RU2810479C1 RU 2810479 C1 RU2810479 C1 RU 2810479C1 RU 2023113901 A RU2023113901 A RU 2023113901A RU 2023113901 A RU2023113901 A RU 2023113901A RU 2810479 C1 RU2810479 C1 RU 2810479C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- desmedipham
- base
- organic solvent
- producing
- aminophenol
- Prior art date
Links
- WZJZMXBKUWKXTQ-UHFFFAOYSA-N desmedipham Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 WZJZMXBKUWKXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 239000005503 Desmedipham Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 21
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- KCLZXXMMEDEBMF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-hydroxyphenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC(O)=C1 KCLZXXMMEDEBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 11
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000005594 Phenmedipham Substances 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- YSBUANSGDLZTKV-UHFFFAOYSA-N n-phenylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)NC1=CC=CC=C1 YSBUANSGDLZTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003491 tear gas Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical class Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области получения пестицидов, в частности к способу получения десмедифама. Способ получения десмедифама включает первоначальное взаимодействие этанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги. В результате взаимодействия происходит генерирование этилхлорформиата в среде органического растворителя. Далее полученный раствор используют во взаимодействии с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой. В результате такого взаимодействия получают этил-N-(3-гидроксифенил)карбамат в среде органического растворителя, который используют в реакции с фенилизоцианатом с получением целевого продукта. Далее осуществляют выделение и очистку десмедифама. В качестве основания используют органическое основание, которое выбирают из третичных аминов, пиридинов, хинолинов или 3-аминофенола, или неорганическое основание, которое выбирают из гидрокарбонатов или карбонатов натрия или калия. В качестве органического растворителя используют хлорорганические углеводороды, нитрилы или простые эфиры. В качестве инертного газа используют азот или аргон. Предлагаемый способ получения десмедифама обеспечивает улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства десмедифама за счет исключения использования в нем промежуточных этилхлорформиата и этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в индивидуальном виде, повышение его безопасности с получением целевого продукта высокого качества с выходом 80-85%. 3 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Изобретение относится к области получения пестицидов, более конкретно - к способу получения десмедифама (этил-3-(фенилкарбамоилокси)карбанилата (I), регистрационный номер CAS [13684-56-5]). Это соединение является системным послевсходовым гербицидом из класса карбаматов, отличающимся узкой селективностью действия, который используют в комбинированных препаратах (напр., в сочетании с фенмедифамом и этофумезатом) для защиты от сорных растений посевов сахарной, кормовой и столовой свеклы (см., напр., Sittig’s Handbook of Pesticides and Agricultural Chemicals, Edited by R.P. Pohanish, 2d Ed. Norwich, NY, USA: William Andrew Publishing, 2015, p. 218-220). Десмедифам был разработан и выведен на рынок компанией «Schering AG» в конце 60-х годов XX века (патент GB №1127050A).
В известных способах получения десмедифама исходят из этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата (II) (далее по тексту - карбамат II), взаимодействием которого с фенилизоцианатом в присутствии катализатора, с фенилкарбамоилхлоридом в присутствии основания, с фосгеном и анилином в присутствии основания при нагревании, а также с другими, более сложными реагентами, получают целевой продукт с выходом до 92% (см., напр., патенты GB №1127050A, SK №280395B6, CS №271753B1, CS №260916B1, CS №239213B1, US №4315861A, DE №2548573A1, DE №2530521A1; K. et al., Bioorg. Chem., 2018, 78, 280-289; J.-Х. Zhu, Xiandai Nongyao, 2010, 9(6), 19-20). В свою очередь, карбамат II получают из 3-аминофенола и этилхлорформиата в присутствии акцепторов хлороводорода.
Суммируя вышеизложенное, общепринятая схема синтеза десмедифама является 2-х стадийной и включает синтез карбамата II из 3-аминофенола, выделение и очистку этого полупродукта после реакции (примеры получения десмедифама без выделения карбамата II представлены в патентах WO №1985001286A1, US №3404975А) и его последующую трансформацию в целевой продукт тем или иным способом (Схема 1).
Схема 1.
При переходе от лабораторной практики получения десмедифама к его промышленному производству осуществление этой схемы имеет ряд недостатков, одним из которых является использование в ней этилхлорформиата в индивидуальном виде в качестве исходного сырья. Работа с этим соединением, которое является легковоспламеняющейся, чувствительной к влаге воздуха и температурному режиму хранения высокотоксичной жидкостью с т.кип. 95°С, обладающей свойствами сильного лакриматора и ирританта, представляет опасность, сопоставимую с работой с фосгеном. Поэтому его транспортировка до промышленного объекта и работа с ним требует специальных мер транспортной и промышленной безопасности, специального оборудования, повышенных требований к квалификации сотрудников предприятия, охране труда, организации процесса и др. Все эти факторы снижают технико-экономические показатели процесса производства десмедифама и усложняют его осуществление.
Другим недостатком этой схемы является этап выделения и очистки промежуточного карбамата II на первой стадии синтеза для его дальнейшего использования на второй стадии процесса, который предусмотрен в подавляющем большинстве известных методов получения десмедифама. Как следствие, это приводит к увеличению количества необходимого промышленного оборудования для проведения процесса и усложнению его технологической схемы, а также увеличению времени его проведения, количества технологических операций (например, за счет необходимых стадий фильтрации или концентрирования растворителя, промывки и сушки полупродукта), отходов производства и др. В конечном итоге, все эти факторы также снижают технико-экономические показатели процесса производства десмедифама.
Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса производства десмедифама за счет использования новой технологии его синтеза из этанола, гексахлордиметилкарбоната (трифосгена), 3-аминофенола и фенилизоцианата, позволяющей снизить производственные расходы вследствие упрощения организации процесса и повышения его безопасности.
Техническим результатом является улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства десмедифама за счет исключения использования в нем промежуточных этилхлорформиата и этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в индивидуальном виде, т.е. без их выделения и очистки в ходе процесса, и, как следствие, упрощения его организации и повышения его безопасности с получением целевого продукта высокого качества с выходом 80-85%.
Технический результат достигается при использовании способа получения десмедифама, включающего первоначальное взаимодействие этанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию этилхлорформиата в среде органического растворителя, с последующим использованием этого раствора в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой, приводящее к получению этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в среде органического растворителя, и последующее использование этого раствора в реакции с фенилизоцианатом с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.
В качестве основания используют органическое основание, которое выбирают из третичных аминов, пиридинов, хинолинов или 3-аминофенола, или неорганическое основание, которое выбирают из гидрокарбонатов или карбонатов натрия или калия; в качестве органического растворителя используют хлорорганические углеводороды, нитрилы или простые эфиры; в качестве инертного газа используют азот или аргон.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами (Схема 2).
Схема 2.
Пример 1.
В реактор синтеза этилхлорформиата в атмосфере аргона загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и дихлорметан. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (23,5 г, 0,51 моль), после чего медленно добавляют пиридин (40,4 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор этилхлорформиата в дихлорметане (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее в атмосфере аргона дозируют в реактор синтеза карбамата II к смеси 3-аминофенола (52,9 г, 0,49 моль) и пиридина (38,4 г, 0,49 моль) в дихлорметане, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут органическую фазу отделяют и промывают водой; объединенные водные фазы, содержащие гидрохлорид пиридина, сохраняют для дальнейшей регенерации пиридина. Полученный дихлорметановый раствор карбамата II (выход ~90% в расчете на этанол по данным количественного ВЭЖХ-анализа) отправляют в реактор синтеза десмедифама, где к нему в атмосфере аргона добавляют каталитическое количество триэтиламина (0,4-0,6 г, 4,0-6,0 ммоль) и затем медленно дозируют фенилизоцианат (54,7 г, 0,46 моль), поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 2-3 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего охлаждают до температуры 5-10°С, фильтруют выпавший осадок сырого продукта, промывают его холодным дихлорметаном и высушивают на воздухе; объединенные дихлорметановые фазы отправляют на регенерацию дихлорметана. Получают 130,1 г (85% в расчете на этанол) десмедифама в виде порошка белого цвета с т.пл. 118-120°С и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ); масс-спектр (APCI): [M+H]+: 301,1.
Регенерацию дихлорметана осуществляют перегонкой полученной в процессе объединенной дихлорметановой фазы при атмосферном давлении; в результате возвращают в процесс до 65-70% исходного дихлорметана.
Пример 2.
В реактор синтеза этилхлорформиата загружают трифосген (70,0 г, 0,24 моль) и 1,4-диоксан. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (32,9 г, 0,71 моль), после чего порциями дозируют гидрокарбонат натрия или калия (60,1 г или 71,6 г, соответственно, 0,71 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С и следя за тем, чтобы выделение углекислого газа не было избыточно интенсивным. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), после чего осадок хлорида натрия или калия отфильтровывают и промывают 1,4-диоксаном. Органические фильтраты объединяют и получают раствор этилхлорформиата в 1,4-диоксане (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата II к смеси 3-аминофенола (74,1 г, 0,68 моль) и гидрокарбоната натрия или калия (57,0 г или 68,0 г, соответственно, 0,68 моль) в воде, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут полученный гомогенный водно-органический раствор дважды экстрагируют 1,2-дихлорэтаном, водную фазу отправляют на утилизацию. Объединенную органическую фазу, содержащую карбамат II (выход ~90% в расчете на этанол по данным количественного ВЭЖХ-анализа), подают в реактор синтеза десмедифама, где к ней добавляют каталитическое количество триэтиламина (0,5-0,7 г, 5,0-7,0 ммоль) и затем медленно дозируют фенилизоцианат (76,6 г, 0,64 моль), поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 2-3 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего охлаждают до температуры 5-10°С, фильтруют выпавший осадок сырого продукта, промывают его холодным 1,2-дихлорэтаном и высушивают на воздухе; объединенные 1,2-дихлорэтановые фазы отправляют на регенерацию 1,2-дихлорэтана. Получают 171,5 г (80% в расчете на этанол) десмедифама в виде порошка белого цвета с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).
Регенерацию 1,2-дихлорэтана осуществляют перегонкой полученной в процессе объединенной 1,2-дихлорэтановой фазы при атмосферном давлении; в результате возвращают в процесс до 75-80% исходного 1,2-дихлорэтана.
Пример 3.
В реактор синтеза этилхлорформиата в атмосфере азота загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и ацетонитрил. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (23,5 г, 0,51 моль), после чего медленно дозируют триэтиламин (51,7 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор этилхлорформиата в ацетонитриле (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее в атмосфере аргона дозируют в реактор синтеза карбамата II к суспензии 3-аминофенола (105,9 г, 0,97 моль) в воде, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут полученный гомогенный водно-органический раствор дважды экстрагируют дихлорметаном, водную фазу, содержащую смесь гидрохлоридов 3-аминофенола и триэтиламина, отправляют на регенерацию исходного 3-аминофенола. Объединенную органическую фазу, содержащую карбамат II (выход ~90% в расчете на этанол по данным количественного ВЭЖХ-анализа), подают в атмосфере азота в реактор синтеза десмедифама, где к ней добавляют каталитическое количество триэтиламина (0,4-0,6 г, 4,0-6,0 ммоль) и затем медленно дозируют фенилизоцианат (54,7 г, 0,46 моль), поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 2-3 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего охлаждают до температуры 5-10°С, фильтруют выпавший осадок сырого продукта, промывают его холодным дихлорметаном и высушивают на воздухе. Объединенные дихлорметановые фазы отправляют на регенерацию дихлорметана (как описано в примере 1). Получают 127,5 г (83% в расчете на этанол) десмедифама в виде порошка белого цвета с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).
Для регенерации избытка 3-аминофенола, используемого в процессе на втором этапе в качестве основания, объединенную водную фазу, охлажденную до температуры 5-10°С, обрабатывают 40%-ным водным раствором NaOH до pH 8-9, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают на воздухе. В результате возвращают в процесс 85-90% 3-аминофенола с т.пл. 120-122°С и чистотой не менее 95% по данным ВЭЖХ.
Пример 4.
Способ получения десмедифама осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 50,0 г (0,17 моль) трифосгена, 23,5 г (0,51 моль) этанола, 52,9 г (0,49 моль) 3-аминофенола и 54,7 г (0,46 моль) фенилизоцианата. Отличие состояло в использовании хлорбензола вместо дихлорметана и 65,9 г (0,51 моль, 1-ый этап) и 62,6 г (0,49 моль, 2-ой этап) хинолина вместо пиридина; при этом процесс проводили на воздухе без доступа влаги. Получают 124,1 г (81% в расчете на этанол) десмедифама в виде порошка белого цвета.
Регенерацию хлорбензола проводили по аналогии с регенерацией дихлорметана перегонкой при атмосферном или пониженном давлении; в результате возвращают в процесс до 90-95% исходного хлорбензола.
Пример 5.
Способ получения десмедифама осуществлялся аналогично примеру 2 с загрузкой 70,0 г (0,24 моль) трифосгена, 32,9 г (0,71 моль) этанола, 74,1 г (0,68 моль) 3-аминофенола и 76,6 г (0,64 моль) фенилизоцианата. Отличие состояло в использовании 1,2-диметоксиэтана вместо 1,4-диоксана; 75,8 г или 98,8 г (0,71 моль, 1-ый этап) и 72,0 г или 93,9 г (0,68 моль, 2-ой этап) карбоната натрия или калия вместо гидрокарбоната натрия или калия, соответственно; а также дихлорметана вместо 1,2-дихлорэтана. Получают 178,0 г (83% в расчете на этанол) десмедифама в виде порошка белого цвета.
Регенерацию дихлорметана проводили по аналогии с регенерацией 1,2-дихлорэтана перегонкой при атмосферном давлении; в результате возвращают в процесс до 65-70% исходного дихлорметана.
В результате использования предлагаемого способа получения десмедифама удается улучшить технико-экономические показатели технологического процесса его производства за счет исключения использования в нем промежуточных этилхлорформиата и этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в индивидуальном виде, т.е. без их выделения и очистки в ходе процесса, и, как следствие, упрощения его организации и повышения его безопасности с получением целевого продукта высокого качества с выходом 80-85%.
Claims (4)
1. Способ получения десмедифама, включающий первоначальное взаимодействие этанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию этилхлорформиата в среде органического растворителя, с последующим использованием этого раствора в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой, приводящее к получению этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в среде органического растворителя, и последующее использование этого раствора в реакции с фенилизоцианатом с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.
2. Способ получения десмедифама по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют органическое основание, которое выбирают из третичных аминов, пиридинов, хинолинов или 3-аминофенола, или неорганическое основание, которое выбирают из гидрокарбонатов или карбонатов натрия или калия.
3. Способ получения десмедифама по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют хлорорганические углеводороды, нитрилы или простые эфиры.
4. Способ получения десмедифама по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот или аргон.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2810479C1 true RU2810479C1 (ru) | 2023-12-27 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1127050A (en) * | 1965-04-09 | 1968-09-11 | Schering Ag | Substituted phenylcarbamates and herbicidal preparations thereof |
| US3404975A (en) * | 1964-12-18 | 1968-10-08 | Fmc Corp | m-(carbamoyloxy)-carbanilates as herbicides |
| SU673135A3 (ru) * | 1971-02-16 | 1979-07-05 | Шеринг Аг (Фирма) | Гербицидный состав |
| WO1985001286A1 (en) * | 1983-09-20 | 1985-03-28 | Kemisk Va^Erk Ko^/Ge A/S | A process for the preparation of herbicidally active phenyl carbamates and herbicidal compositions containing the same |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3404975A (en) * | 1964-12-18 | 1968-10-08 | Fmc Corp | m-(carbamoyloxy)-carbanilates as herbicides |
| GB1127050A (en) * | 1965-04-09 | 1968-09-11 | Schering Ag | Substituted phenylcarbamates and herbicidal preparations thereof |
| SU673135A3 (ru) * | 1971-02-16 | 1979-07-05 | Шеринг Аг (Фирма) | Гербицидный состав |
| WO1985001286A1 (en) * | 1983-09-20 | 1985-03-28 | Kemisk Va^Erk Ko^/Ge A/S | A process for the preparation of herbicidally active phenyl carbamates and herbicidal compositions containing the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8394961B2 (en) | Method for the preparation of dabigatran | |
| Singh et al. | An efficient one-pot synthesis of N, N′-disubstituted ureas and carbamates from N-acylbenzotriazoles | |
| Vilaivan | A rate enhancement of tert-butoxycarbonylation of aromatic amines with Boc2O in alcoholic solvents | |
| AU2011312599B2 (en) | Method for preparing 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroethyl) acetamide | |
| US9815803B2 (en) | Process for the preparation of substituted cycloserines | |
| RU2810479C1 (ru) | Способ получения десмедифама | |
| CZ128893A3 (en) | O-nitrophenyl cyclopropylketone and process for preparing thereof | |
| Shinde et al. | Facile and Rapid Access to Poly Functionalized Pyridine Derivatives | |
| Nourian et al. | Development of N-substituted hydroxamic acids with pyrazolone leaving groups as nitrosocarbonyl precursors | |
| RU2813459C1 (ru) | Способ получения фенмедифама | |
| RU2585621C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ пан-ЦЗК-ИНГИБИТОРОВ ФОРМУЛЫ (I), А ТАКЖЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| Das et al. | Sulfonic acid functionalized silica: an efficient heterogeneous catalyst for a three-component synthesis of 1, 4-dihydropyridines under solvent-free conditions | |
| RU2805745C1 (ru) | Способ получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата | |
| RU2812527C1 (ru) | Способ получения метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата | |
| NO317984B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av enantiomerrent N-metyl-N-[(1S eller 1R)-1-fenyl-2-((3S eller 3R)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, med anvendelse av (1S,3S)-enantiomeren til fremstilling av et farmasoytisk preparat | |
| Ambulgekar et al. | A Novel and Facile Process for the Synthesis of Gliclazide | |
| RU2821509C1 (ru) | Способ получения толбутамида | |
| US9567308B1 (en) | Process for the synthesis of chlorzoxazone | |
| RU2816572C1 (ru) | Способ получения R-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов, в которых заместителем R является метил или этил | |
| KR100586671B1 (ko) | 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법 | |
| Otevrel et al. | One-pot method for the synthesis of 1-aryl-2-aminoalkanol derivatives from the corresponding amides or nitriles | |
| RU2754708C1 (ru) | Способ получения гликлазида | |
| CN111004264B (zh) | 一种n-取代四氢吡啶-3/4-硼酸/酯的制备方法 | |
| CN114773276B (zh) | 一种嘧硫草醚醛肟酯类除草剂及其制备方法 | |
| RU2805743C1 (ru) | Способ получения сульфометурон-метила |