RU2810453C1

RU2810453C1 - Способ оценки эффективности нефропротективной терапии гипертензивных больных с С2 стадией хронической болезни почек

Info

Publication number: RU2810453C1
Application number: RU2023105060A
Authority: RU
Inventors: Владислав Викторович Жежа; Олег Борисович Кузьмин; Рустам Ильхамович Сайфутдинов; Марина Владимировна Столбова; Вячеслав Александрович Бугаев
Filing date: 2023-03-03
Publication date: 2023-12-27

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к способу оценки эффективности нефропротективной терапии гипертензивных больных с С2 стадией хронической болезни почек. Для этого определяют уровень содержания в моче биомаркеров повреждения проксимальных канальцев NGAL и KIM-1 до начала лечения антигипертензивными препаратами и в процессе лечения через 6 месяцев. Если выявляют снижение уровня NGAL в моче через 6 месяцев лечения более чем на 71,3% и снижение уровня KIM-1 в моче через 6 месяцев лечения более чем на 54,5%, то нефропротективную терапию оценивают как эффективную. Изобретение обеспечивает контроль эффективности нефропротективной терапии у гипертензивных больных с С2 стадией хронической болезни почек, обладает высокой чувствительностью и специфичностью. 1 пр.

Description

Способ относится к медицине и применим в клинической нефрологии. Современные рекомендации по диагностике и ведению больных с хронической болезнью почек (ХБП) рассматривают в качестве основных диагностических критериев оценки эффективности длительной нефропротективной терапии пациентов динамику расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и/или снижение потери альбуминов/протеинов с мочой (Лит. источники: 1. Моисеев B.C., Мухин Н.А., Смирнов В.А. и др. Национальные рекомендации. Сердечнососудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Клиническая фармакология и терапия 2014; 23(3): 4-27. 2. Gaitonde, D.Y. Chronic kidney disease: detection and evaluation / D.Y. Gaitonde, D.L. Cook, I.M. Rivera: Text: immediate // American Families Physician. 2017; 96(12): 776-783).

Однако оба этих диагностических критерия отражают в основном тяжесть повреждения клубочкового аппарата почек и не позволяют оценить степень поражения проксимальных канальцев и окружающей интерстициальной ткани (тубулоинтерстициальное повреждение), которое играет ключевую роль в гибели нефронов, потере функции почек и нарастающем прогрессировании ХБП.

В последнее время в клиническую практику внедрены лабораторные тесты с определением в моче NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов), KIM-1 (молекула повреждения почки-1) и ряда других биомаркеров, прирост которых в моче специфически отражает некоторые патологические процессы, участвующие в повреждении тубулоинтерстициальной ткани у пациентов с ХБП воспалительной и другой этиологии (Лит. источники: 1. Saito, Н. Persistent expression of neutrophil gelatinase-associated lipocalin and M2 macrophage and chronic fibrosis after acute kidney injury / H. Saito, T. Tanaka, S. Tanaka [et al.]: Text: immediate // Physiological Reports. 2018; 6(10): 13797 2. van Timmeren, M.M. Tubular kidney injury molecule-1 (KIM-1) in human renal disease / M.M. Timmeren, M.C. van den Heuvel, V. Bailly: Text: immediate // Journal of Pathology. 2007; 212(2): 209-217. 3. Tian, L. Kidney injury molecule-1 is elevated in nephropathy and mediates macrophage activation via the МАРК signaling pathway / L. Tian, X. Shao, Y. Xie, Q. Wang: Text: immediate // Cellular Physiology and Biochemistry. 2017; 41(2): 769-783).

Практическое применение биомаркеров NGAL и KIM-1 мочи пока ограничено использованием их в качестве дополнительных показателей с целью улучшения ранней диагностики и оценки рисков у пациентов с острым повреждением почек различного происхождения, особенно у лиц с отсутствием повышения содержания креатинина в сыворотке крови. Результаты, полученные в ряде клинических исследований, показывают, что определение этих биомаркеров в моче можно успешно использовать также для ранней диагностики тубулоинтерстициального повреждения у больных первичной и нефрогенной артериальной гипертензией (АГ) с незначительно сниженной функцией почек (С2 стадия ХБП) (Лит. источники: 1. Жежа, В.В. Использование биомаркеров мочи NGAL и KIM-1 для раннего выявления повреждения проксимальных канальцев почек у больных с артериальной гипертензией / В.В. Жежа, О.Б. Кузьмин, Р.А. Либис, Н.П. Горбунова: Текст: непосредственный // Нефрология. 2017; 21(5): 53-58. 2. Жежа, В.В. Диагностическая ценность биомаркеров NGAL и KIM-1 мочи для раннего выявления тубулоинтерстициального повреждения почек у пациентов с первичной и нефрогенной артериальной гипертензией / В.В. Жежа, О.А. Салова, О.Б. Кузьмин: Текст: непосредственный // Оренбургский медицинский вестник. 2018; Том VI, №4(24): 7-17. 3. Кузьмин, О.Б. Раннее выявление тубулоинтерстициального повреждения почек у пациентов с артериальной гипертензией: сравнительная оценка биомаркеров NGAL и KIM-1 мочи / О.Б. Кузьмин, В.В. Жежа, Д.Н. Бегун, В.А. Царева, Т.Г. Губанова: Текст: непосредственный // Артериальная гипертензия. 2019; 25(4): 407-415. 4. Патент №2677289 Российская Федерация. Способ ранней диагностики повреждения почек у больных с начальной стадией хронической болезни почек: 2019 / Жежа В.В., Кузьмин О.Б., Абдуллаев М.Д. Текст: непосредственный), которое в этой популяции пациентов имеет неблагоприятное прогностическое значение (Лит. источник: Кузьмин, О.Б. Раннее повреждение почек у больных артериальной гипертензией: прогностическое значение и подходы к нефропротективной терапии / О.Б. Кузьмин, В.В. Жежа, В.В. Белянин, Н.В. Бучнева: Текст: непосредственный // Артериальная гипертензия. 2016; 22(5): 519-527).

По данным ROC-анализа, NGAL и, в меньшей степени, KIM-1 мочи являются достаточно чувствительными и специфическими биомаркерами, которые можно рекомендовать не только для раннего выявления тубулоинтерстициального повреждения у больных АГ с легкой дисфункцией почек, но и для контроля динамики нефропротективной терапии в этой популяции пациентов (Лит. источники: 1. Кузьмин, О.Б. Раннее выявление тубулоинтерстициального повреждения почек у пациентов с артериальной гипертензией: сравнительная оценка биомаркеров NGAL и KIM-1 мочи / О.Б. Кузьмин, В.В. Жежа, Д.Н. Бегун, В.А. Царева, Т.Г. Губанова: Текст: непосредственный // Артериальная гипертензия. 2019; 25(4): 407-415). 2. В.В. Жежа, О.Б. Кузьмин Использование биомаркеров интерстициального повреждения для контроля нефропротективной терапии гипертензивных больных с нарушенной функцией почек 2020; том VIII, 2(30): 33-40.

Уровень техники

Аналоги: Оценить функцию почек можно по уровню креатинина в сыворотке крови, который на протяжении последних 40 лет является наиболее часто используемым, доступным в клинической практике и наиболее надежным в диагностике устойчивых нарушений клубочковой фильтрации. Существенным недостатком этого маркера функции почек является постоянные колебания уровня креатинина в зависимости от возраста, пола и метаболизма мышечной ткани (Лит.источник: Бельков В.В. NGAL - «ренальный тропонин», ранний маркер острого повреждения почек: актуальность для нефрологии и кардиохирургии. Клинико-лабораторный консилиум. 2011; 2(38): 90-100) и эти различия возрастают у больных по мере прогрессирования ХБП вследствие внепочечной продукции креатинина. В связи с этим креатинин сыворотки крови не является надежным маркером сниженной СКФ (Лит. источник: Волков А.С., Шевченко О.В., Федотов Э.А., Бородулин В.Б. Цистатин С и NGAL (липокалин 2): маркеры преклинической болезни почек и субклинического острого повреждения почек у больных артериальной гипертензией. Здоровье и образование в XXI веке. 2012; 14(2): 36-38) и в настоящее время не рекомендуется для оценки нарушения функции почек при проведении антигипертензивной терапии у пациентов с ХБП различного происхождения (Лит. Источник: 1. Моисеев B.C., Мухин Н.А., Смирнов В.А. и др. Национальные рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Клиническая фармакология и терапия. 2014; 23(3): 4-27).

Другим показателем отражающим функциональное состояние почек является СКФ - скорость клубочковой фильтрации.

В норме СКФ составляет от 80 до 120 мл/мин/1,73 м², незначительно снижаясь у лиц старшего возраста. Уровень СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² рассматривается сейчас как один из основных критериев сформировавшейся ХБП.

Определение СКФ имеет важное значение для диагностики определения стадии ХБП, оценки нефропротективного действия антигипертензивных препаратов и прогноза лечения. Существует несколько простых и доступных формул, позволяющих оценить с помощью этого показателя функциональное состояние почек. Например, формула расчета клиренса креатинина (формула Кокрофта-Голта, по фамилиям авторов формулы Cockcroft и Gault):

Ccr = (140 - возраст, годы) × вес кг / (креатинин в ммоль/л) × 814,

Для женщин полученное значение умножается на 0,85

Эта формула была разработана специально для оценки клиренса креатинина, и не проверялась в отношении предсказания СКФ. Имеются данные, что формула Кокрофта-Голта завышает СКФ на 23% (Лит. источник: Stevens LA. Coresh J. Greene Т. Levey AS. Assessing kidney function-measured and estimate glomerular filtration rate. N Engl J Med 2006; 354(23): 2473-83.)

Для более точной оценки клубочковой фильтрации в почках используют формулу MDRD:

СКФ = 11,33 × Crк -1,154 × (возраст) - 0,203 × 0,742 (для женщин),

где Crк - креатинин сыворотки крови (в ммоль/л). Результат расчета СКФ по формуле MDRD учитывает пол, возраст, расу и нормализован относительно средней площади поверхности тела 1,73 м², что дает возможность использовать его для градации уровня клубочковой фильтрации и определения стадии ХБП. Формула MDRD точнее и надежнее оценивает СКФ (особенно на 4-5-стадиях ХБП), чем формула Кокрофта-Голта. Однако она имеет ряд недостатков:

1. В 90% случаев показатели СКФ находятся в диапазоне ±30% от прямо измеряемых значений СКФ (по экзогенным маркерам);

2. У лиц без ХБП значения СКФ в 29% случаев могут быть занижены.

3. Формула MDRD завышает значения уровней СКФ на стадиях С2 и С3, что существенно осложняет проведение мониторинга по данному показателю у больных с ХБП.

4. Формула MDRD не валидирована для детей (≤18 лет), беременных, пожилых и лиц с нормальной функцией почек. При скрининге использование формулы MDRD завышает количество пациентов с ХБП. (Лит. источники: 1. Миронова С.А., Звартау Н.Э., Конради А.О. Поражение почек при артериальной гипертензии: можем ли мы доверять старым маркерам?

Артериальная гипертензия 2016: 22(6): 536-550. 2. Бельков В.В. Цистатин С: новые возможности и новые задачи для лабораторной диагностики (часть1). Клинико-лабораторный консилиум 2010; 5(1): 25-31.)

Наиболее совершенной в настоящее время формулой для расчета СКФ является формула CKD-EPI.

Для женщин, если Crк ≤62 мкмоль/л

CKD-EPI=144±(0,993^∧ лет)×((Crк/88,4)/0,7)^∧(-0,328))

Для женщин, если Crк >62 мкмоль/л

CKD-EPI=144×(0,993^∧ лет)×((Crк/88,4)/0,9)^∧(-0,412))

Для мужчин, если Crк ≤80 мкмоль/л

CKD-EPI=141×(0,993^∧ лет)×((Crк/88,4)/0,9)^∧(-0,412))

Для мужчин, если Crк >80 мкмоль/л

CKD-EPI=141×(0,993^∧ лет)×((Crк/88,4)/0,9)^∧(-1,210)

Указанная формула повышает точность расчетов в области значений 60-90 мл/мин/1,73 м², то есть, в том числе у здоровых лиц и пациентов с начальной ХБП, и поэтому рекомендуется к применению как наиболее пригодный в лабораторной и клинической практике скрининговый метод оценки СКФ. (Лит. источники: 1. 2012 KDIGO Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Official J Int Soc Nephrol 2013; 3(1): 1-150) 2. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов А.В. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению Клиническая нефрология №4, 2012 с. 4-26.

Одним из наиболее известных способов оценки функционального состояния клубочкового аппарата почек помимо оценки уровня СКФ является выявление уровня потери альбуминов с мочой (альбуминурия). Прежде всего, это касается микроальбуминурии (альбуминурия А2), которой соответствуют потеря альбуминов с мочой на уровне 30-300 мг/сутки. Микроальбуминурия рассматривается сейчас в качестве важнейшего маркера поражения клубочкового аппарата почек, который ассоциируется не только с существенным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой и общей смертности, но и ускорением прогрессирования ХБП в конечную стадию заболевания (Лит. источники: 1. Klausen K.Р., Scharing Н., Jensen О. et al. New definition of micrjalbuminuria in hypertensive subjects: assotiation with coronery heart disease. Hypertension 2005; 46(1): 33-37. 2. Viazzi F., Leonchini G., Conty N. et al. Microalbuminuria as a predictor chronic renal insufficiency in patient without diabetes and with hypertension CJASN 2010; 5(6): 1099-1106). Последние рекомендации по диагностике и ведению пациентов с ХБП рассматривают микроальбуминурию, наряду с уровнем СКФ <60 мл/мин/ 1,73 м², уже как диагностический признак явной ХБП, который указывает на высокий риск ускоренной потери функции почек и развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений (Лит. источники: 1. Kidney disease improving global outcomes (KDIGO) CKD work group KDIGO 2012. Clinicol Practic guideline for the Evaluation and Management of chronic kidney disease. Kidney Iut (supl) 2013; 3:1-150. 2. Моисеев B.C., Мухин H.A., Смирнов В.А. и др. Национальные рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Клиническая фармакология и терапия 2014; 23(3): 4-27).

Следует подчеркнуть, что определение величины расчетной СКФ и/или выявление у больных микроальбуминурии отражает, прежде всего, повреждение клубочкового аппарата почек, но не может использоваться в качестве маркера поражения проксимальных канальцев и окружающей их тубулоинтерстициальной ткани, которое играет ключевую роль в потере функции почек и прогрессировании ХБП.

Прототип

Наиболее близким к предлагаемому способу контроля нефропротективной терапии гипертензивных больных с начальной стадией хронической болезни почек, является новый подход в лабораторной диагностике с использованием тестов, основанных на определении в моче биомаркеров повреждения проксимальных канальцев и окружающей их тубулоинтерстициальной ткани. Наиболее чувствительными из них являются липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL) и молекула повреждения почки-1 (KIM-1), определение которых в моче применяется в качестве дополнительного критерия для ранней диагностики повреждения проксимальных канальцев у больных с острым повреждением почек (острой почечной недостаточностью) (Лит. источник: Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш. и др. Национальные рекомендации. Острое повреждение почек: Основные принципы диагностики, профилактики и терапии. Часть 1. Нефрология 2016; 20(1): 79-104). NGAL является наиболее изученным биомаркером ОПП. Первые клинические исследования были выполнены у пациентов после кардиохирургических вмешательств в педиатрической практике. Была доказана роль данного маркера как чувствительного предиктора развития ОПП после оперативного вмешательства с применением АИК (аппарата исскуственного кровообращения). Повышение концентрации NGAL в сыворотке крови и моче также выступило в роли чувствительных маркеров ОПП у пациентов после коронарографии, у детей с гемолитико-уремическим синдромом и у взрослых с травматическим шоком. В ряде исследований установлена возможность использования NGAL при мониторинге функции почек у пациентов, получающих потенциально нефротоксичные препараты. В трансплантологии была доказана роль NGAL в качестве предиктора отсроченной функции трансплантата и потребности в диализе. По результатам мета-анализа, проведенного в 2009 году, куда было включено 2538 пациентов из 19 исследований, выполненных в 8 странах, были сделаны выводы о возможности использования уровня NGAL в крови и моче в качестве ранней диагностики ОПП, были доказаны высокая чувствительность (95%) и специфичность (95%), а также возможность с его помощью предсказывать необходимость проведения заместительной почечной терапии и оценивать относительный риск смертности.

Помимо перечисленных преимуществ применения NGAL в ранней диагностике ОПП, следует иметь в виду ряд ограничений по его использованию в практической работе, поскольку некоторые сопутствующие заболевания могут оказывать влияние на его концентрацию в крови. Доказано, что уровень сывороточного NGAL может повышаться при артериальной гипертензии, инфекциях, анемии, гипоксии, злокачественных новообразованиях, что в ряде случаев ограничивает его диагностические возможности (Лит. Источник: Пролетов Я.Ю., Саганова Е.С., Смирнов А.В. Нефрология 2014; 18(4): 25-35).

Определение мочевой экскреции KIM-1 в качестве биомаркера ОПП было впервые предложено в 2002 году, когда в нефробиоптатах при остром тубулярном некрозе была обнаружена его повышенная экспрессия. В ряде экспериментальных работ была продемонстрирована роль KIM-1 в качестве чувствительного и специфичного маркера ОПП, индуцированного введением нефротоксичных агентов. В клинических исследованиях данный маркер показал себя наиболее значимым в диагностике острого канальцевого некроза по сравнению с другими патогенетическими вариантами ОПП, выступая в роли чувствительного предиктора относительного риска летальности, необходимости проведения диализной терапии, в том числе у больных после кардиохирургических вмешательств. Вместе с тем, большинство клинических исследований в настоящее время являются одноцентровыми и не столь многочисленными, что не позволяет установить пороговые значения мочевой экскреции KIM-1, необходимые для ранней диагностики ОПП. (Лит. Источник: Пролетов Я.Ю., Саганова Е.С., Смирнов А.В. Нефрология 2014; 18(4): 25-35).

В ряде клинических исследований, получены результаты, которые показывают, что определение биомаркеров NGAL и KIM-1 в моче можно успешно использовать также для ранней диагностики тубулоинтерстициального повреждения у больных первичной и нефрогенной артериальной гипертензией (АГ) с незначительно сниженной функцией почек (С2 стадия ХБП) (Лит. источники: 1. Жежа, В.В. Использование биомаркеров мочи NGAL и KIM-1 для раннего выявления повреждения проксимальных канальцев почек у больных с артериальной гипертензией / В.В. Жежа, О.Б. Кузьмин, Р.А. Либис, Н.П. Горбунова: Текст: непосредственный // Нефрология. 2017; 21(5): 53-58. 2. Жежа, В.В. Диагностическая ценность биомаркеров NGAL и KIM-1 мочи для раннего выявления тубулоинтерстициального повреждения почек у пациентов с первичной и нефрогенной артериальной гипертензией / В.В. Жежа, О.А. Салова, О.Б. Кузьмин: Текст: непосредственный // Оренбургский медицинский вестник. 2018; Том VI, №4(24): 7-17. 3. Кузьмин, О.Б. Раннее выявление тубулоинтерстициального повреждения почек у пациентов с артериальной гипертензией: сравнительная оценка биомаркеров NGAL и KIM-1 мочи / О.Б. Кузьмин, В.В. Жежа, Д.Н. Бегун, В.А. Царева, Т.Г. Губанова: Текст: непосредственный // Артериальная гипертензия. 2019; 25(4): 407-415. 4. Патент №2677289 Российская Федерация. Способ ранней диагностики повреждения почек у больных с начальной стадией хронической болезни почек: 2019 / Жежа В.В., Кузьмин О.Б., Абдуллаев М.Д. Текст: непосредственный), которое в этой популяции пациентов имеет неблагоприятное прогностическое значение (Лит. источник: Кузьмин, О.Б. Раннее повреждение почек у больных артериальной гипертензией: прогностическое значение и подходы к нефропротективной терапии / О.Б. Кузьмин, В.В. Жежа, В.В. Белянин, Н.В. Бучнева: Текст: непосредственный // Артериальная гипертензия. 2016; 22(5): 519-527).

По данным ROC-анализа, NGAL и, в меньшей степени, KIM-1 мочи являются достаточно чувствительными и специфическими биомаркерами, которые можно рекомендовать не только для раннего выявления тубулоинтерстициального повреждения у больных АГ с легкой дисфункцией почек, но и для контроля динамики нефропротективной терапии в этой популяции пациентов (Лит. источник: Кузьмин, О.Б. Раннее выявление тубулоинтерстициального повреждения почек у пациентов с артериальной гипертензией: сравнительная оценка биомаркеров NGAL и KIM-1 мочи / О.Б. Кузьмин, В.В. Жежа, Д.Н. Бегун, В.А. Царева, Т.Г. Губанова: Текст: непосредственный // Артериальная гипертензия. 2019; 25(4): 407-415).

Ранее возможность использования NGAL мочи для мониторинга тубулоинтерстициального повреждения почек у гипертензивных пациентов с СД 2 стадией ХБП, страдающющих сахарным диабетом или ожирением была показана при исследовании клинической эффективности ингибиторов РАС (Лит. источник: Kasahara M, Mori K, Satoh N et al. Reduction in urinary excretion of neutrophil gelatinase-associated lipocalin by angiotensin receptor blockers in hypertensive patients. Nephrol Dial Transplant 2009; 24(8): 2608-2609 doi: 10.1093/ndt/gfp238) и тиазидных диуретиков у больных АГ с легкой дисфункцией почек (Лит источник:Wang S, Li J, Zhou x et al. Comparison between the effects of hydrochlorothiazide and indapamide on the kidney in the hypertensive patients inadequately controlled with losartan. J Hum Hypertens 2017; 31(12): 848-854 doi: 10.1038/jhh.2017.51)

Задача предложения - разработка способа оценки эффективности нефропротективной терапии гипертензивных больных с С2 стадией ХБП до начала клинических проявлений, который обеспечивает контролируемое лечение

Новизна способа заключается в том, что впервые известные лабораторные тесты определения в моче биомаркеров повреждения проксимальных канальцев NGAL и KIM-1 используются для оценки эффективности нефропротективной терапии гипертензивных больных с С2 стадией ХБП.

Технический результат

Способ обеспечивает контроль эффективности нефропротективной терапии у гипертензивных больных с С2 стадией хронической болезни почек, который обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Раскрытие изобретения

В исследовании участвовали 83 пациента (29 мужчин и 54 женщины, средний возраст 59,0±9,96 года) с эссенциальной или нефрогенной АГ, наблюдавшихся амбулаторно. Лица с СД и ожирением (индекс массы тела >40 кг/м²) не включались в исследование. По величине расчетной скорости югу бочковой фильтрации (СКФ) пациенты были разделены на 2 группы: 1-ая - с незначительно сниженной функцией почек (n=42), соответствующей С2 стадии ХБП, и 2-ая - с выраженной дисфункцией почек, соответствующей С3а стадии ХБП (n=41). Для сравнения нефропротективного действия исследуемых β-блокаторов в каждой из этих групп были выделены подгруппы больных, которым в дополнение к лекарственной терапии, включавшей ингибиторы РАС, назначались традиционные β-блокаторы или карведилол. В группе лиц с С2 стадией ХБВ пациенты получали иАПФ эналаприл (2,5-5 мг/сутки), БРА лозартан (100 мг/сутки), метопролола сукцинат (10 мг/сутки), бисопролол (2,5-5 мг/сутки) или карведилол (12,5 мг/сутки). В группе больных с С3а стадией ХБП для медикаментозной терапии использовали эналаприл (10 мг/сутки), лозартан (100-150 мг/сутки), к которым добавляли метопролола сукцинат (10 мг/сутки) или карведилол (12,5 мг/сутки). Целевой уровень АД составлял <140/90 мм рт. столба для гипертензивных пациентов с легкой дисфункцией почек и <130/80 мм рт. столба для лиц с СКФ <60 мл/мин/м² [1, 8]. Нефропротективное действие оценивали по влиянию исследуемых препаратов на величину СКФ, альбуминурию и содержание в моче биомаркеров тубулоинтерстициального повреждения почек NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin; липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) и KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1; молекула повреждения почки-1).

Влияние лекарственной терапии на тубулоинтерстициальное повреждение почек оценивали по динамике изменения содержания в моче биомаркеров NGAL и KIM-1 до начала лечения и через 6 месяцев лечения с расчетом процентной разницы с помощью калькулятора Builder. Статистический анализ данных проведен с помощью программ Statistica 10.0 для Windows (StatSoft, США) и SPSS v. 17.0. с предварительной оценкой характера распределения признаков критерия Шапиро-Уилка. Количественные показатели, имеющие приближенно равное распределение, представлены в виде M±SD (M - средняя, SD - стандартное квадратическое отклонение). В случае отличия характера распределения описываемых признаков от нормального, значения количественных переменных представлены в формате медианы и квартилей в виде Me (Q25 - Q75). Для характеристики диагностической ценности NGAL и KIM-1 мочи как маркеров, отражающих динамику тубулоинтерстициального повреждения почек, проведен ROC-анализ полученных результатов с расчетом величины AUC и показателей их чувствительности и специфичности.

Результаты, полученные у больных с С2 стадией ХБП при сравнительной оценке влияния совместного применения исследуемых β-блокаторов и ингибиторов РАС показали, что длительный прием комбинаций этих препаратов в течение 6 месяцев не оказал достоверного влияния на исходный уровень СКФ в обеих подгруппах пациентов, но вызывал заметные сдвиги в динамике альбуминурии и содержании в моче биомаркеров NGAL и KIM-1, отражающих тубулоинтерстициальное повреждение почек. К концу наблюдения содержание NGAL в моче пациентов подгруппы традиционных β-блокаторов снизилось соответственно на 42,8% (р<0,05), в то время как уровень KIM-1 достоверно не изменился, хотя и имел тенденцию к увеличению на 32,0% (р>0,05). В подгруппе карведилола снижения содержания NGAL в моче через 6 месяцев лечения составило - 71,3% (р<0,05) и - снижения содержания KIM-1 составило - 54,5% (р<0,05). Заметные различия между двумя подгруппами больных выявлены и при оценке влияния исследуемых препаратов на величину альбуминурии, уровень которой у лиц, принимавших карведилол совместно с ингибиторами РАС, к концу 6-мясячного периода лечения снизился на 54,5% (р<0,05), в то время как величина этого показателя в подгруппе традиционных β-блокаторов практически не изменилась. Включение у гипертензивных пациентов с С3а стадией ХБП традиционных β-блокаторов в лекарственную терапию «сверху» иАПФ/БРА спустя 6 месяцев лечения не оказывало существенного влияния не только на величину альбуминурии, но и на концентрацию биомаркеров NGAL и KIM-1 в моче. Похожие результаты были получены у пациентов с С3а стадией ХБП и при добавлении к ингибиторам РАС β-блокатора карведилола. Через 6 месяцев наблюдения концентрация NGAL и KIM-1 в моче достоверно не изменилась, хотя и имела тенденцию к некоторому снижению. В этих условиях не было отмечено также существенных сдвигов и в выделении с мочой альбуминов.

ROC-анализ данных, полученных в общей группе больных эссенциальной и нефрогенной АГ с С2-С3а стадиями ХБП, выявил более высокую диагностическую ценность NGAL (AUC 0,76; 95% ДИ: 0,62-0,89; р=0,002) по сравнению с KIM-1 как маркера, способного контролировать влияние лекарственной терапии на динамику тубулоинтерстициального повреждения почек.

Способ осуществляется следующим образом.

В исследование включался пациент с эссенциальной или нефрогенной АГ II стадии, с С2 стадией ХБП (СКФ 69,7±3,55 мл/мин/1,73, не страдающий сахарным диабетом, тяжелыми формами заболеваний печени, почек, сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации и психическими расстройствами. Для исследования используется проба мочи, которую пациент собирает утром сразу после сна в начале исследования и через 6 месяцев лечения антигипертензивными препаратами (метопролол + АПФ или карведилол + иАПФ). Не позднее 30 минут после забора проба подвергается центрифугированию в течение 15 минут при 1500 об.\мин. Затем центрифугат помещается в пробирки Эппендорфа по 1 мл и подвергается глубокому замораживанию при температуре - 70°С. Перед исследованием пробы мочи размораживаются и в них измеряют содержание NGAL и KIM-1 по стандартным методикам с последующим расчетом процентной разницы по указанным срокам наблюдения с использованием калькулятора Builder по следующей формуле Процентная разница = |а-b)/[(а+b)/2]|*100% где, а = Исходное значение, b = Значение контрольной точки. Полученные результаты сопоставляются с пороговыми значениями предложенного способа: снижение уровня NGAL в моче через 6 месяцев лечения более чем на 71,3% и снижение уровня KIM-1 в моче через 6 месяцев лечения более чем на 54,5%. Если расчетные значения по указанным биомаркерам у пациента ниже пороговых значений нефропротективное действие антигипертензивных препаратов считается эффективным и лечение рекомендуется продолжить. В случае получения значений выше пороговых уровней нефропротективное действие антигипертензивных препаратов считается неэффективным и рекомендуется коррекция дальнейшего лечения.

Пример применения

Больной 58 лет вес 84 кг, рост 178 см, наблюдался с диагнозом: Артериальная гипертензия II степени, ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, Хронический пиелонефрит. ХБП II степени Страдает артериальной гипертензией 18 лет с периодическими гипертоническими кризами. СКФ - 69,7 мл/мин/1.73 м²; креатинин крови - 86,0 мкмоль/л; микроальбуминурия - 13,9 мг/г креатинина мочи. В отдельных пробах мочи, подвергнутых глубокому замораживанию, определяли концентрации NGAL, которые составили через 3 и 6 месяцев лечения комбинацией карведилола и эналаприла 2,11 нг/мл и 1,98 нг/мл соответственно (исходный уровень 3,76 нг/мл) и KIM-1 - которые составили через 3 и 6 месяцев лечения вышеуказанной комбинацией препаратов 1.53 нг/мл и 1,44 нг/мл (исходный уровень 2,34 нг/мл). При расчете процентной разницы выявлены значительные снижения содержания в моче NGAL через 6 месяцев на 75,57% и KIM-1 через 6 месяцев на 62,5%. Полученные результаты у данного пациента ниже пороговых значений предложенного способа и свидетельствуют об эффективности нефропротективной терапии с использованием комбинации карведилола и эналаприла у данного пациента. Больному рекомендуется продолжить лечение

Больная 62 года, вес 89 кг, рост 166 см, наблюдалась с диагнозом Артериальная гипертензия II степени. Страдает артериальной гипертензией 17 лет с периодическими гипертоническими кризами. СКФ - 73,04 мл/мин/1.73 м²; креатинин крови - 78 мкмоль/л; микроальбуминурия - 1,2 мг/г креатинина мочи. В отдельных пробах, подвергнутых глубокому замораживанию, определяли концентрации NGAL которые составили через 3 и 6 месяцев лечения комбинацией карведилола и эналаприла 3,89 нг/мл и 4,26 нг/мл соответственно (исхоный уровень 4,76 нг/мл) и KIM-1 - которые составили через 6 месяцев лечения вышеуказанной комбинацией препаратов 2,10 нг/мл и 2,31 нг/мл (исходный уровень 2,98 нг/мл) При расчете процентной разницы для значений NGAL отмечается снижение его концентрации в моче 6 месяцев на 11,74%. Достоверных различий в значениях содержания KIM-1 в моче на вышеуказанные сроки не выявлено. Полученные результаты превышают пороговые значений предложенного способа и свидетельствуют о неэффективной нефропротективной активности комбинации карведилола и эналаприла у данной пациентки. Пациентке рекомендовано заменить лекарственные препараты.

Claims

Способ оценки эффективности нефропротективной терапии гипертензивных больных с С2 стадией хронической болезни почек, характеризующийся тем, что определяют уровень содержания в моче биомаркеров повреждения проксимальных канальцев NGAL и KIM-1, отличающийся тем, что уровень NGAL и KIM-1 определяют до начала лечения антигипертензивными препаратами и в процессе лечения через 6 месяцев, и если выявляют снижение уровня NGAL в моче через 6 месяцев лечения более чем на 71,3% и снижение уровня KIM-1 в моче через 6 месяцев лечения более чем на 54,5%, то это является показателями эффективной нефропротективной терапии.