RU2808320C1 - Treatment of side effects caused by atypical antipschotics - Google Patents
Treatment of side effects caused by atypical antipschotics Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808320C1 RU2808320C1 RU2022129163A RU2022129163A RU2808320C1 RU 2808320 C1 RU2808320 C1 RU 2808320C1 RU 2022129163 A RU2022129163 A RU 2022129163A RU 2022129163 A RU2022129163 A RU 2022129163A RU 2808320 C1 RU2808320 C1 RU 2808320C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cysteine
- group
- ligand
- aucs
- derivatives
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 85
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims abstract description 10
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- -1 D-3-trolovol Chemical compound 0.000 claims abstract description 7
- BWBQXMAXLAHHTK-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-(2-methylpropanoylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H](CS)C(O)=O BWBQXMAXLAHHTK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PWKSKIMOESPYIA-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCS WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- BWBQXMAXLAHHTK-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-(2-methylpropanoylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BWBQXMAXLAHHTK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 154
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 149
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 20
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 12
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 8
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 8
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 40
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 26
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 22
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004536 betahistine Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121683 Acetylcholine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OSASDIVHOSJVII-WDSKDSINSA-N Arg-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OSASDIVHOSJVII-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- RGTVXXNMOGHRAY-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Arginine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RGTVXXNMOGHRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029503 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000634982 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Proteins 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282569 Pongo Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004471 energy level splitting Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127022 high-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004768 lowest unoccupied molecular orbital Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD
1. Настоящее изобретение относится к области антипсихотических препаратов, в частности к кластерам золота (AuCs), связанным с лигандами, композициям, включающим связанные с лигандами AuCs, и способам, использующим связанные с лигандами AuCs и композиции для предотвращения, подавления, снижения и/или устранения побочных эффектов, вызванных типичными антипсихотиками.1. The present invention relates to the field of antipsychotic drugs, in particular to ligand-bound gold clusters (AuCs), compositions including ligand-bound AuCs, and methods using ligand-bound AuCs and compositions to prevent, suppress, reduce and/or eliminating side effects caused by typical antipsychotics.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
2. Атипичные антипсихотики - это антипсихотики второго поколения, которые в настоящее время используются для лечения различных психических заболеваний, включая шизофрению, биполярное расстройство, депрессию и аутизм. Несмотря на документально подтвержденную эффективность и низкий риск развития экстрапирамидных симптомов, атипичные антипсихотики обычно ассоциируются с различными побочными эффектами, включая ожирение, характеризующееся чрезмерным увеличением массы тела, нарушение липидного обмена и нарушение обмена глюкозы. Пациенты, принимающие, например, оланзапин или клозапин, имеют самый высокий риск увеличения массы тела. Быстрое прогрессирование увеличения массы тела позволяет предположить, что в основе метаболического синдрома, вызываемого атипичными антипсихотиками, лежит отдельная этиология.2. Atypical antipsychotics are second-generation antipsychotics that are currently used to treat a variety of mental illnesses, including schizophrenia, bipolar disorder, depression and autism. Despite their documented efficacy and low risk of extrapyramidal symptoms, atypical antipsychotics are commonly associated with a variety of side effects, including obesity characterized by excessive weight gain, lipid abnormalities, and impaired glucose metabolism. Patients taking olanzapine or clozapine, for example, have the highest risk of weight gain. The rapid progression of weight gain suggests that a distinct etiology underlies the metabolic syndrome caused by atypical antipsychotics.
3. К сожалению, механизмы, лежащие в основе различных побочных эффектов, таких как увеличение массы тела и метаболические нарушения, вызываемые атипичными антипсихотиками второго поколения, остаются практически неизвестными, несмотря на проведенные обширные исследования.3. Unfortunately, the mechanisms underlying the various side effects such as weight gain and metabolic disturbances caused by atypical second-generation antipsychotics remain largely unknown, despite extensive research.
4. Оланзапин имеет высокую степень связывания с многочисленными рецепторами нейротрансмиттеров, включая дофамин D2, серотонин 5-НТ2А и 5-НТ2С, гистаминовые H1-рецепторы и мускариновые M1 и М3-рецепторы. Для решения проблемы увеличения веса, вызванного оланзапином, были предприняты многочисленные фармакологические вспомогательные методы лечения. Например, совместное лечение оланзапином и бетагистином (агонист H1R и антагонист H3R) значительно уменьшило увеличение веса, вызванное оланзапином (Lian et al. Preventing Olanzapine-induced weight gain using betahistine: a study in a rat model with chronic olanzapine treatment. PLoS One. 2014, 9(8): е104160). Дополнительные примеры включают антагонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1 подтипа телензепин для лечения вызванного оланзапином увеличения веса (WO 2011/011238 А1), агонист дофамина прамипексол для предотвращения или уменьшения увеличения веса и связанного с ним метаболического синдрома у пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты, включая клозапин, оланзапин, кветиапин и рисперидон (WO 2009/059418 А1), и антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов, выбранные из группы, состоящей из низатидина, фамодитина, циметидина и ранитидина (US 2003/0096808 А1). Однако результаты применения этих агонистов или антагонистов являются неубедительными или противоречивыми.4. Olanzapine has a high degree of binding to numerous neurotransmitter receptors, including dopamine D2 , serotonin 5- HT2A and 5- HT2C , histamine H1 receptors, and muscarinic M1 and M3 receptors. Numerous pharmacological adjuvant treatments have been attempted to address olanzapine-induced weight gain. For example, co-treatment with olanzapine and betahistine (H 1 R agonist and H 3 R antagonist) significantly reduced olanzapine-induced weight gain (Lian et al. Preventing Olanzapine-induced weight gain using betahistine: a study in a rat model with chronic olanzapine treatment. PLoS One, 2014, 9(8): e104160). Additional examples include the M1 muscarinic acetylcholine receptor antagonist telenzepine for the treatment of olanzapine-induced weight gain (WO 2011/011238 A1), the dopamine agonist pramipexole for the prevention or reduction of weight gain and associated metabolic syndrome in patients receiving atypical antipsychotics, including clozapine, olanzapine, quetiapine and risperidone (WO 2009/059418 A1), and histamine H 2 receptor antagonists selected from the group consisting of nizatidine, famoditine, cimetidine and ranitidine (US 2003/0096808 A1). However, results with these agonists or antagonists are inconclusive or contradictory.
5. Сохраняется необходимость в разработке более эффективных стратегий противодействия побочным эффектам, вызываемым антипсихотическими препаратами второго поколения, такими как оланзапин и клозапин.5. There remains a need to develop more effective strategies to counter the side effects caused by second-generation antipsychotics such as olanzapine and clozapine.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯDISCLOSURE OF THE INVENTION
6. Настоящее изобретение предусматривает применение кластеров золота, связанных с лигандами, для лечения побочных эффектов, вызванных атипичным антипсихотиком у субъекта.6. The present invention provides the use of ligand-linked gold clusters for the treatment of side effects caused by an atypical antipsychotic in a subject.
7. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения для лечения побочных эффектов, вызванных атипичным антипсихотиком у субъекта, применяется кластер золота, связанный с лигандом, где кластер золота, связанный с лигандом, включает золотое ядро и лиганд, связанный с золотым ядром. В некоторых вариантах осуществления изобретения атипичный антипсихотик выбирают из группы, состоящей из оланзапина, клозапина, рисперидона и кветиапина.7. In some embodiments of the present invention, a ligand-linked gold cluster is used to treat side effects caused by an atypical antipsychotic in a subject, wherein the ligand-linked gold cluster includes a gold core and a ligand bound to a gold core. In some embodiments, the atypical antipsychotic is selected from the group consisting of olanzapine, clozapine, risperidone, and quetiapine.
8. В некоторых вариантах применения для лечения золотое ядро имеет диаметр в интервале 0,5-3 нм. В некоторых вариантах осуществления изобретения золотое ядро имеет диаметр в интервале 0,5-2,6 нм.8. In some therapeutic applications, the gold core has a diameter in the range of 0.5-3 nm. In some embodiments, the gold core has a diameter in the range of 0.5-2.6 nm.
9. В некоторых вариантах применения для лечения лиганд представляет собой выбранный из группы, состоящей из L-цистеина и его производных, D-цистеина и его производных, цистеинсодержащих олигопептидов и их производных и других тиолсодержащих соединений.9. In some therapeutic applications, the ligand is selected from the group consisting of L-cysteine and its derivatives, D-cysteine and its derivatives, cysteine-containing oligopeptides and derivatives thereof, and other thiol-containing compounds.
10. В некоторых вариантах применения для лечения L-цистеин и его производные выбирают из группы, состоящей из L-цистеина, N-изобутирил-L-цистеина (L-NIBC) и N-ацетил-L-цистеина (L-NAC), а D-цистеин и его производные выбирают из группы, состоящей из D-цистеина, N-изобутирил-D-цистеина (D-NIBC) и N-ацетил-D-цистеина (D-NAC).10. In some therapeutic applications, L-cysteine and its derivatives are selected from the group consisting of L-cysteine, N-isobutyryl-L-cysteine (L-NIBC) and N-acetyl-L-cysteine (L-NAC), and D-cysteine and its derivatives are selected from the group consisting of D-cysteine, N-isobutyryl-D-cysteine (D-NIBC) and N-acetyl-D-cysteine (D-NAC).
11. В некоторых вариантах применения для лечения цистеинсодержащие олигопептиды и их производные представляют собой цистеинсодержащие дипептиды, цистеинсодержащие трипептиды или цистеинсодержащие тетрапептиды.11. In certain therapeutic applications, the cysteine-containing oligopeptides and their derivatives are cysteine-containing dipeptides, cysteine-containing tripeptides, or cysteine-containing tetrapeptides.
12. В некоторых вариантах применения для лечения цистеинсодержащие дипептиды выбирают из группы, состоящей из L(D)-цистеин-L(D)-аргинин дипептида (CR), L(D)-арганин-L(D)-цистеин дипептида (RC), L(D)-гистидин-L(D)-цистеин дипептида (НС) и L(D)-цистеин-L(D)-гистидин дипептида (СН).12. In certain therapeutic applications, the cysteine-containing dipeptides are selected from the group consisting of L(D)-cysteine-L(D)-arginine dipeptide (CR), L(D)-arganine-L(D)-cysteine dipeptide (RC ), L(D)-histidine-L(D)-cysteine dipeptide (HC) and L(D)-cysteine-L(D)-histidine dipeptide (CH).
13. В некоторых вариантах применения для лечения цистеинсодержащие трипептиды выбирают из группы, состоящей из глицин-L(D)-цистеин-L(D)-аргининового трипептида (GCR), L(D)-пролин-L(D)-цистеин-L(D)-аргинин трипептида (PCR), L(D)-лизин-L(D)-цистеин-L(D)-пролин трипептида (КСР) и L(D)-глутатиона (GSH).13. In certain therapeutic applications, the cysteine-containing tripeptides are selected from the group consisting of glycine-L(D)-cysteine-L(D)-arginine tripeptide (GCR), L(D)-proline-L(D)-cysteine- L(D)-arginine tripeptide (PCR), L(D)-lysine-L(D)-cysteine-L(D)-proline tripeptide (CCP) and L(D)-glutathione (GSH).
14. В некоторых вариантах применения для лечения цистеинсодержащие тетрапептиды выбирают из группы, состоящей из глицин-L(D)-серин-L(D)-цистеин-L(D)-аргининового тетрапептида (GSCR) и глицин-L(D)-цистеин-L(D)-серин-L(D)-аргининового тетрапептида (GCSR).14. In certain therapeutic applications, the cysteine-containing tetrapeptides are selected from the group consisting of glycine-L(D)-serine-L(D)-cysteine-L(D)-arginine tetrapeptide (GSCR) and glycine-L(D)- cysteine-L(D)-serine-L(D)-arginine tetrapeptide (GCSR).
15. В некоторых вариантах применения для лечения другие тиолсодержащие соединения выбирают из группы, состоящей из 1-[(2S)-2-метил-3-тиол-1-оксопропил]-L(D)-пролина, тиогликолевой кислоты, меркаптоэтанола, тиофенола, D-3-троловола, N-(2-меркаптопропионил)-глицина, додецилмеркаптана, 2-аминоэтанэтиола (CSH), 3-меркаптопропионовой кислоты (МРА) и 4-меркаптобеновой кислоты (р-МВА).15. In some therapeutic applications, other thiol-containing compounds are selected from the group consisting of 1-[(2S)-2-methyl-3-thiol-1-oxopropyl]-L(D)-proline, thioglycolic acid, mercaptoethanol, thiophenol , D-3-trolovol, N-(2-mercaptopropionyl)-glycine, dodecylmercaptan, 2-aminoethanethiol (CSH), 3-mercaptopropionic acid (MPA) and 4-mercaptobenic acid (r-MBA).
16. Цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из следующего подробного описания предпочтительных вариантов его осуществления в сочетании с сопроводительными чертежами.16. The objects and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed description of preferred embodiments thereof in conjunction with the accompanying drawings.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙDESCRIPTION OF DRAWINGS
17. Предпочтительные варианты осуществления в соответствии с настоящим изобретением далее будут раскрыты со ссылкой на фигуры, на которых ссылочные цифры обозначают конкретные элементы.17. Preferred embodiments in accordance with the present invention will now be described with reference to the drawings, in which reference numerals indicate specific elements.
18. На фиг. 1 представлены ультрафиолетово-видимые (УФ) спектры, изображения полученные с помощью просвечивающего электронного микроскопа (ТЕМ) и диаграммы распределения частиц по размерам, модифицированных лигандом L-NIBC наночастиц золота (L-NIBC-AuNPs) с различными размерами частиц.18. In FIG. Figure 1 shows ultraviolet-visible (UV) spectra, transmission electron microscope (TEM) images, and particle size distribution diagrams of L-NIBC ligand-modified gold nanoparticles (L-NIBC-AuNPs) with different particle sizes.
19. На фиг. 2 показаны ультрафиолетово-видимые спектры (УФ), изображения полученные с помощью ТЕМ и диаграммы распределения частиц по размерам, связанных лигандом L-NIBC кластеров золота (L-NIBC-AuCs) с различными размерами частиц.19. In FIG. Figure 2 shows ultraviolet-visible (UV) spectra, TEM images, and particle size distribution diagrams of L-NIBC ligand-bound gold clusters (L-NIBC-AuCs) of various particle sizes.
20. На фиг. 3 показаны инфракрасные области спектра L-NIBC-AuCs с различными размерами частиц.20. In FIG. Figure 3 shows the infrared spectral regions of L-NIBC-AuCs with different particle sizes.
21. На фиг. 4 показаны УФ-видимые области спектра, инфракрасные области спектра, изображения полученные с помощью ТЕМ и диаграммы распределения частиц по размерам, связанных CR-лигандом кластеров золота (CR-AuCs).21. In FIG. Figure 4 shows UV-visible spectral regions, infrared spectral regions, TEM images and particle size distribution diagrams of CR-ligand bound gold clusters (CR-AuCs).
22. На фиг. 5 показаны УФ-видимые области спектра, инфракрасные области спектра, изображения полученные с помощью ТЕМ и диаграммы распределения частиц по размерам, связанных RC-лигандом кластеров золота (RC-AuCs).22. In FIG. Figure 5 shows UV-visible spectral regions, infrared spectral regions, TEM images and particle size distribution diagrams of RC-ligand bound gold clusters (RC-AuCs).
23. На фиг. 6 показаны УФ-видимые области спектра, инфракрасные области спектра, изображения полученные с помощью ТЕМ и диаграммы распределения частиц по размерам, связанных лигандом 1-[(2S)-2-метил-3-тиол-1-оксопропил]-L-пролина (т.е. Сар) кластеров золота (Cap-AuCs).23. In FIG. Figure 6 shows UV-visible spectral regions, infrared spectral regions, TEM images and particle size distribution diagrams bound by the 1-[(2S)-2-methyl-3-thiol-1-oxopropyl]-L-proline ligand ( i.e. Cap) gold clusters (Cap-AuCs).
24. На фиг. 7 показаны УФ-видимые области спектра, инфракрасные области спектра, изображения полученные с помощью ТЕМ и диаграммы распределения частиц по размерам, связанных лигандом GSH кластеров золота (GSH-AuCs).24. In FIG. Figure 7 shows UV-visible spectral regions, infrared spectral regions, TEM images and particle size distribution diagrams of ligand-bound GSH gold clusters (GSH-AuCs).
25. На фиг. 8 показаны УФ-видимые области спектра, инфракрасные области спектра, изображения полученные с помощью ТЕМ и диаграммы распределения частиц по размерам, связанных лигандом D-NIBC кластеров золота (D-NIBC-AuCs).25. In FIG. Figure 8 shows UV-visible spectral regions, infrared spectral regions, TEM images and particle size distribution diagrams of ligand-bound D-NIBC gold clusters (D-NIBC-AuCs).
26. На фиг. 9 показаны УФ-видимые области спектра, инфракрасные области спектра, изображения полученные с помощью ТЕМ и диаграммы распределения частиц по размерам, связанных лигандом L-цистеином кластеров золота (L-Cys-AuCs).26. In FIG. Figure 9 shows UV-visible spectral regions, infrared spectral regions, TEM images and particle size distribution diagrams of L-cysteine ligand bound gold clusters (L-Cys-AuCs).
27. На фиг. 10 показаны УФ-видимые области спектра, инфракрасные области спектра, изображения полученные с помощью ТЕМ и диаграммы распределения частиц по размерам, связанных лигандом 2-аминоэтанэтиолом (CSH-AuCs).27. In FIG. 10 shows UV-visible spectral regions, infrared spectral regions, TEM images and particle size distribution diagrams bound by the ligand 2-aminoethaneethiol (CSH-AuCs).
28. На фиг. 11 показаны УФ-видимые области спектра, инфракрасные области спектра, изображения полученные с помощью ТЕМ и диаграммы распределения частиц по размерам, связанных лигандом 3-меркаптопропионовой кислоты (MPA-AuCs).28. In FIG. 11 shows UV-visible spectral regions, infrared spectral regions, TEM images and particle size distribution diagrams bound by 3-mercaptopropionic acid ligand (MPA-AuCs).
29. На фиг. 12 показаны УФ-видимые области спектра, инфракрасные области спектра, изображения полученные с помощью ТЕМ и диаграммы распределения частиц по размерам, связанных лигандом 4-меркаптобензойной кислоты (p-MBA-AuCs).29. In FIG. 12 shows UV-visible spectral regions, infrared spectral regions, TEM images and particle size distribution diagrams bound by 4-mercaptobenzoic acid ligand (p-MBA-AuCs).
30. На фиг. 13 показаны (А) кривые метаболизма глюкозы в крови и (В) площадь под кривой глюкозы в крови (AUG) в каждой группе крыс. CON: группа отрицательного контроля; OLZ: группа контроля модели оланзапина; OLZ+A1H: группа введения OLZ+A1 в высокой дозе; OLZ+A1L: группа введения OLZ+A1 в низкой дозе; OLZ+A2H: группа введения OLZ+A2 в высокой дозе; группа введения OLZ+A2L: OLZ+A2 в низкой дозе; группа введения OLZ+A3H: OLZ+A3 в высокой дозе; группа введения OLZ+A3L: OLZ+A3 в низкой дозе; группа введения OLZ+B: OLA+B в высокой дозе; *: Р<0.05; **: Р<0.01.30. In FIG. 13 shows (A) blood glucose metabolism curves and (B) area under the blood glucose curve (AUG) in each group of rats. CON: negative control group; OLZ: olanzapine model control group; OLZ+A1H: OLZ+A1 high dose administration group; OLZ+A1L: low dose OLZ+A1 administration group; OLZ+A2H: high dose OLZ+A2 administration group; OLZ+A2L administration group: OLZ+A2 low dose; OLZ+A3H administration group: OLZ+A3 high dose; OLZ+A3L administration group: OLZ+A3 low dose; OLZ+B administration group: OLA+B at high dose; *: P<0.05; **: P<0.01.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
31. Следующее подробное описание некоторых вариантов осуществления изобретения даст возможность лучше понять настоящее изобретение.31. The following detailed description of some embodiments of the invention will enable a better understanding of the present invention.
32. В настоящей заявке, где имеются ссылки на публикации, сведения, раскрытые в этих публикациях, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте для более полного описания уровня техники, к которому относится настоящее изобретение.32. Where references are made herein to publications, the information disclosed in those publications is incorporated herein by reference in their entirety to more fully describe the prior art to which the present invention relates.
33. В настоящем документе «введение» означает пероральное («ро») введение, введение в виде суппозитория, местный контакт, внутривенное («iv»), внутрибрюшинное («ip»), внутримышечное («im»), интралезиональное, интраназальное или подкожное («sc») введение, или имплантацию субъекту устройства замедленного высвобождения, например, мини-осмотического насоса или эродируемого имплантата. Введение осуществляется любым способом, включая парентеральный и трансмукозальный (например, оральный, назальный, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются ими, использование липосомальных составов, внутривенную инфузию, трансдермальные пластыри и т.д.33. As used herein, “administration” means oral (“po”), suppository, topical, intravenous (“iv”), intraperitoneal (“ip”), intramuscular (“im”), intralesional, intranasal, or subcutaneous (“sc”) administration, or implantation of a sustained release device, such as a mini-osmotic pump or an erodible implant, into the subject. Administration is by any route, including parenteral and transmucosal (eg, oral, nasal, vaginal, rectal, or transdermal). Parenteral administration includes, for example, intravenous, intramuscular, intraarterial, intradermal, subcutaneous, intraperitoneal, intraventricular, and intracranial. Other delivery methods include, but are not limited to, the use of liposomal formulations, intravenous infusion, transdermal patches, etc.
34. Термины «системное введение» и «систематически вводимый» относятся к способу введения соединения или композиции млекопитающему таким образом, что соединение или композиция доставляется к участкам тела, включая целевой участок фармацевтического действия, через систему кровообращения. Системное введение включает, но не ограничивается, пероральное, интраназальное, ректальное и парентеральное (т.е. введение не через пищеварительный тракт, например, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, трансдермальное и подкожное) введение, с оговоркой, что в настоящем документе системное введение не включает прямое введение в область мозга иными способами, чем через систему кровообращения, например, интратекальное введение и внутричерепное введение.34. The terms “systemically administered” and “systemically administered” refer to a method of administering a compound or composition to a mammal such that the compound or composition is delivered to sites of the body, including the target site of pharmaceutical action, through the circulatory system. Systemic administration includes, but is not limited to, oral, intranasal, rectal, and parenteral (i.e., non-gastrointestinal administration, e.g., intramuscular, intravenous, intraarterial, transdermal, and subcutaneous) administration, with the caveat that systemic administration is not used herein. involves direct administration to a region of the brain by means other than through the circulatory system, such as intrathecal administration and intracranial administration.
35. В настоящем документе термины «лечащий» и «лечение» означают задержку начала, замедление или ослабление прогрессирования, облегчение или предотвращение заболевания или состояния, к которому применяется данный термин, или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния. Примером показателя в данном случае является увеличение массы тела. В зависимости от пациента, лечение может привести к снижению увеличения веса на 5%, 10%, 15%, 20%, 25% или более, например, по сравнению с увеличением веса у того же или другого пациента или средним увеличением веса в популяции пациентов, получающих антипсихотик без лечения в течение того же или аналогичного периода времени. У некоторых пациентов лечение может привести к обратному развитию вызванного антипсихотиком увеличения веса, то есть может привести к потере веса. Например, некоторые пациенты при лечении могут потерять 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75% или 100% от вызванного антипсихотиком увеличения веса, например, вернуться к весу, который поддерживался до приема антипсихотика без лечения.35. As used herein, the terms “treating” and “treating” mean delaying the onset, slowing or attenuating the progression, alleviating or preventing the disease or condition to which the term applies, or one or more symptoms of such disease or condition. An example of an indicator in this case is an increase in body weight. Depending on the patient, treatment may result in a reduction in weight gain of 5%, 10%, 15%, 20%, 25% or more, for example, compared with weight gain in the same or another patient or the average weight gain in a patient population receiving an antipsychotic without treatment for the same or a similar period of time. In some patients, treatment may reverse antipsychotic-induced weight gain, which may lead to weight loss. For example, some patients may lose 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%, or 100% of their antipsychotic-induced weight gain with treatment, such as returning to pre-antipsychotic weight without treatment. .
36. Термины «пациент», «субъект» или «индивидуум» взаимозаменяемо относятся к млекопитающему, например, человеку или нечеловеческому млекопитающему, включая приматов (например, макак, пан-троглодитов, понго), одомашненных млекопитающих (например, кошачьи, собачьи), сельскохозяйственных млекопитающих (например, бычьих, яичных, свиных, лошадиных) и лабораторных млекопитающих или грызунов (например, крыс, мышиных, зайцеобразных, хомяков, морских свинок).36. The terms “patient,” “subject,” or “individual” interchangeably refer to a mammal, such as a human or non-human mammal, including primates (e.g., macaques, pangodytes, pongos), domesticated mammals (e.g., felids, canines), agricultural mammals (eg, bovine, egg, porcine, equine) and laboratory mammals or rodents (eg, rats, mice, lagomorphs, hamsters, guinea pigs).
37. Термин «побочные эффекты, вызванные атипичными антипсихотиками» относится к любому из известных побочных эффектов, включая ожирение, характеризующееся навязчивым увеличением массы тела, нарушение липидного обмена и нарушение метаболизма глюкозы. Термин «вызванное антипсихотиками увеличение веса» относится к побочному эффекту увеличения веса, который испытывают пациенты, проходящие терапию атипичным антипсихотиком. Атипичные антипсихотики включают оланзапин, клозапин, рисперидон и кветиапин.37. The term “side effects caused by atypical antipsychotics” refers to any of the known side effects, including obesity characterized by compulsive weight gain, impaired lipid metabolism and impaired glucose metabolism. The term "antipsychotic-induced weight gain" refers to the side effect of weight gain experienced by patients undergoing therapy with an atypical antipsychotic. Atypical antipsychotics include olanzapine, clozapine, risperidone, and quetiapine.
38. Оланзапин и клозапин характеризуются как неселективные антагонисты ацетилхолин-мускариновых рецепторов (Ach-M).38. Olanzapine and clozapine are characterized as nonselective acetylcholine muscarinic receptor (Ach-M) antagonists.
39. Химическое наименование оланзапина представляет собой 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин. Молекулярной формулой является C17H20N4S, что соответствует молекулярной массе 312,44. Оланзапин относится к тиенобензодиазепинам. Химическая структура выглядит следующим образом:39. The chemical name of olanzapine is 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine. The molecular formula is C 17 H 20 N 4 S, which corresponds to a molecular weight of 312.44. Olanzapine is a thienobenzodiazepine. The chemical structure is as follows:
40. Химическое наименование клозапина представляет собой 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо(b,е)(1,4)диазепин. Молекулярной формулой является C18H19ClN4, что соответствует молекулярной массе 326,8. Химическая структура имеет следующий вид:40. The chemical name of clozapine is 8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepine. The molecular formula is C 18 H 19 ClN 4 , which corresponds to a molecular weight of 326.8. The chemical structure is as follows:
41. Кластеры золота (AuCs) - это особая форма золота, существующая между атомами золота и наночастицами золота. AuCs имеют размер менее 3 нм и состоят всего из нескольких сотен атомов золота, что приводит к разрушению гранецентрированной кубической структуры золотых наночастиц. В результате AuCs демонстрируют молекулоподобные дискретные электронные структуры с четко выраженным зазором HOMO-LUMO в отличие от непрерывных или квазинепрерывных энергетических уровней наночастиц золота. Это приводит к исчезновению эффекта поверхностного плазмонного резонанса и соответствующей полосы поглощения плазмонного резонанса (520±20 нм) в УФ-vis спектре, которой обладают обычные наночастицы золота.41. Gold clusters (AuCs) are a special form of gold that exists between gold atoms and gold nanoparticles. AuCs have a size of less than 3 nm and consist of only a few hundred gold atoms, which leads to the destruction of the face-centered cubic structure of gold nanoparticles. As a result, AuCs exhibit molecule-like discrete electronic structures with a distinct HOMO-LUMO gap in contrast to the continuous or quasi-continuous energy levels of gold nanoparticles. This leads to the disappearance of the surface plasmon resonance effect and the corresponding plasmon resonance absorption band (520 ± 20 nm) in the UV-vis spectrum, which is possessed by conventional gold nanoparticles.
42. Настоящее изобретение предусматривает AuC, связанный с лигандом.42. The present invention provides AuC bound to a ligand.
43. В некоторых вариантах осуществления изобретения AuC, связанный с лигандом, включает лиганд и золотое ядро, где лиганд связан с золотым ядром. Присоединение лиганда к золотому ядру означает, что лиганд образует стабильные в растворе комплексные соединения с золотым ядром посредством ковалентной связи, водородной связи, электростатической силы, гидрофобной силы, силы Ван-дер-Ваальса и т.д. В некоторых вариантах осуществления изобретения диаметр золотого ядра находится в интервале 0,5-3 нм. В некоторых вариантах осуществления изобретения диаметр золотого ядра находится в интервале 0,5-2,6 нм.43. In some embodiments, the ligand-bound AuC includes a ligand and a gold core, wherein the ligand is bound to the gold core. The attachment of a ligand to a gold core means that the ligand forms solution-stable complexes with the gold core through covalent bonding, hydrogen bonding, electrostatic force, hydrophobic force, van der Waals force, etc. In some embodiments, the diameter of the gold core is in the range of 0.5-3 nm. In some embodiments, the diameter of the gold core is in the range of 0.5-2.6 nm.
44. В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд AuC, связанного с лигандом, представляет собой тиолсодержащее соединение или олигопептид. В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд присоединяется к золотому ядру с образованием AuC, связанного с лигандом, через связь Au-S.44. In some embodiments, the ligand of the AuC bound to the ligand is a thiol-containing compound or oligopeptide. In some embodiments, a ligand attaches to a gold core to form AuC bound to the ligand via an Au-S bond.
45. В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд представляет собой, но не ограничивается, L-цистеин, D-цистеин или производное цистеина. В некоторых вариантах осуществления изобретения производное цистеина представляет собой L-изобутирил-L-цистеин (L-NIBC), N-изобутирил-D-цистеин (D-NIBC), N-ацетил-L-цистеин (L-NAC) или N-ацетил-D-цистеин (D-NAC).45. In some embodiments, the ligand is, but is not limited to, L-cysteine, D-cysteine, or a cysteine derivative. In some embodiments, the cysteine derivative is L-isobutyryl-L-cysteine (L-NIBC), N-isobutyryl-D-cysteine (D-NIBC), N-acetyl-L-cysteine (L-NAC), or N- acetyl-D-cysteine (D-NAC).
46. В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд представляет собой, но не ограничивается, цистеинсодержащий олигопептид и его производные. В некоторых вариантах осуществления изобретения цистеинсодержащий олигопептид представляет собой цистеинсодержащий дипептид. В некоторых вариантах осуществления изобретения цистеинсодержащий дипептид представляет собой L(D)-цистеин-L(D)-аргинин дипептид (CR), L(D)-аргинин-L(D)-цистеин дипептид (RC) или L(D)-цистеин-L-гистидин дипептид (СН). В некоторых вариантах осуществления изобретения цистеинсодержащий олигопептид представляет собой цистеинсодержащий трипептид. В некоторых вариантах осуществления изобретения цистеинсодержащий трипептид представляет собой глицин-L(D)-цистеин-L(D)-аргинин трипептид (GCR), L(D)-пролин-L(D)-цистеин-L(D)-аргинин трипептид (PCR) или L(D)-глутатион (GSH). В некоторых вариантах осуществления изобретения цистеинсодержащий олигопептид представляет собой цистеинсодержащий тетрапептид. В некоторых вариантах осуществления изобретения цистеинсодержащий тетрапептид представляет собой глицин-L(D)-серин-L(D)-цистеин-L(D)-аргинин тетрапептид (GSCR) или глжщн-L(D)-цистеин-L(D)-серин-L(D)-аргинин тетрапептид (GCSR).46. In some embodiments, the ligand is, but is not limited to, a cysteine-containing oligopeptide and derivatives thereof. In some embodiments, the cysteine-containing oligopeptide is a cysteine-containing dipeptide. In some embodiments, the cysteine-containing dipeptide is L(D)-cysteine-L(D)-arginine dipeptide (CR), L(D)-arginine-L(D)-cysteine dipeptide (RC), or L(D)- cysteine-L-histidine dipeptide (CH). In some embodiments, the cysteine-containing oligopeptide is a cysteine-containing tripeptide. In some embodiments, the cysteine-containing tripeptide is glycine-L(D)-cysteine-L(D)-arginine tripeptide (GCR), L(D)-proline-L(D)-cysteine-L(D)-arginine tripeptide (PCR) or L(D)-glutathione (GSH). In some embodiments, the cysteine-containing oligopeptide is a cysteine-containing tetrapeptide. In some embodiments, the cysteine-containing tetrapeptide is glycine-L(D)-serine-L(D)-cysteine-L(D)-arginine tetrapeptide (GSCR) or glycine-L(D)-cysteine-L(D)- serine-L(D)-arginine tetrapeptide (GCSR).
47. В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд представляет собой тиолсодержащее соединение. В некоторых вариантах осуществления изобретения тиолсодержащее соединение представляет собой 1-[(2S)-2-метил-3-тиол-1-оксопропил]-Д(В)-пролин, тиогликолевую кислоту, меркаптоэтанол, тиофенол, D-3-троловол, додецилмеркаптан, 2-аминоэтанэтиол (CSH), 3-меркаптопропионовую кислоту (МРА) или 4-меркаптобеновую кислоту (р-МВА).47. In some embodiments, the ligand is a thiol-containing compound. In some embodiments, the thiol-containing compound is 1-[(2S)-2-methyl-3-thiol-1-oxopropyl]-D(B)-proline, thioglycolic acid, mercaptoethanol, thiophenol, D-3-trolovol, dodecyl mercaptan , 2-aminoethanethiol (CSH), 3-mercaptopropionic acid (MPA) or 4-mercaptobenic acid (r-MBA).
48. Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для лечения субъекта с побочными действиями, вызванными атипичным антипсихотиком, включая оланзапин, клозапин, рисперидон и кветиапин. В некоторых вариантах осуществления субъект является человеком. В некоторых вариантах осуществления субъектом является домашнее животное, например, собака.48. The present invention provides a pharmaceutical composition for treating a subject with side effects caused by an atypical antipsychotic, including olanzapine, clozapine, risperidone and quetiapine. In some embodiments, the subject is a human. In some embodiments, the subject is a pet, such as a dog.
49. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает AuC, связанный с лигандом, как раскрыто выше, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения вспомогательное вещество представляет собой фосфатно-буферный раствор или физиологический солевой раствор.49. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes AuC bound to a ligand as disclosed above and a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the excipient is a phosphate buffer solution or physiological saline solution.
50. Настоящее изобретение предусматривает применение раскрытых выше AuCs, связанных с лигандом, для производства лекарственного средства для лечения субъекта с побочными действиями, вызванными атипичным антипсихотиком, включая оланзапин, клозапин, рисперидон и кветиапин.50. The present invention provides the use of the ligand-linked AuCs disclosed above to produce a medicament for the treatment of a subject with side effects caused by an atypical antipsychotic, including olanzapine, clozapine, risperidone and quetiapine.
51. Настоящее изобретение предусматривает применение раскрытых выше AuCs, связанных с лигандом, для лечения субъекта с побочными эффектами, вызванными атипичным антипсихотиком, включая оланзапин, клозапин, рисперидон и кветиапин, или способ лечения субъекта с побочными эффектами, вызванными атипичным антипсихотиком, включая оланзапин, клозапин, рисперидон и кветиапин, с использованием раскрытых выше AuCs, связанных с лигандом. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения включает введение субъекту фармацевтически эффективного количества AuCs, связанного с лигандом. Фармацевтически эффективное количество может быть определено с помощью обычных исследований in vivo.51. The present invention provides the use of the ligand-linked AuCs disclosed above for the treatment of a subject with side effects caused by an atypical antipsychotic, including olanzapine, clozapine, risperidone and quetiapine, or a method of treating a subject with side effects caused by an atypical antipsychotic, including olanzapine, clozapine , risperidone and quetiapine, using the ligand-linked AuCs disclosed above. In some embodiments, the method of treatment comprises administering to a subject a pharmaceutically effective amount of AuCs bound to a ligand. The pharmaceutically effective amount can be determined by routine in vivo studies.
52. В некоторых вариантах осуществления изобретения атипичный антипсихотический препарат и AuCs, связанные с лигандом, могут вводиться совместно. В некоторых вариантах осуществления изобретения атипичный антипсихотический препарат и AuCs, связанные с лигандом, могут вводиться отдельно одним и тем же или разными способами.52. In some embodiments, the atypical antipsychotic drug and the ligand-linked AuCs may be coadministered. In some embodiments, the atypical antipsychotic drug and the ligand-linked AuCs may be administered separately by the same or different routes.
53. Следующие примеры приведены исключительно для иллюстрации основных принципов настоящего изобретения; они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.53. The following examples are provided solely to illustrate the basic principles of the present invention; they do not limit the scope of the present invention in any way.
54. Примеры54. Examples
55. 1. Получение AuCs, связанных с лигандом55. 1. Preparation of ligand-bound AuCs
56. 1.1 Растворить HAuCl4 в метаноле, воде, этаноле, н-пропаноле или этилацетате для получения раствора А, в котором концентрация HAuCl4 составляет 0,01~0,03М;56. 1.1 Dissolve HAuCl 4 in methanol, water, ethanol, n-propanol or ethyl acetate to obtain solution A, in which the concentration of HAuCl 4 is 0.01~0.03M;
57. 1.2 Растворить лиганд в растворителе для получения раствора В, в котором концентрация лиганда составляет 0,01~0,18М; лиганд включает, но не ограничивается, L-цистеин, D-цистеин и другие производные цистеина, такие как L-изобутирил-L-цистеин (L-NIBC), N-изобутирил-D-цистеин (D-NIBC), N-ацетил-L-цистеин (L-NAC) и N-ацетил-D-цистеин (D-NAC), цистеинсодержащие олигопептиды и их производные, включая, но не ограничиваясь, дипептиды, трипептид, тетрапептид и другие пептиды, содержащие цистеин, такие как L(D)-цистеин-L(D)-аргинин дипептид (CR), L(D)-аргинин-L(D)-цистеин дипептид (RC), L(D)-цистеин-L(D)-гистидин (СН), глицин-L(D)-цистеин-L(D)-аргинин трипептид (GCR), L(D)-пролин-L(D)-пистеин-L(D)-аргинин трипептид (PCR), L(D)-глутатион (GSH), глипин-L(D)-серин-L(D)-цистеин-L(D)-аргинин тетрапептид (GSCR) и глицин-L(D)-цистеин-L(D)-серин-L(D)-аргинин тетрапептид (GCSR), и другие тиолсодержащие соединения, такие как одно или более из 1-[(2S)-2-метил-3-тиол-1-оксопропил]-L(D)-пролина, тиогликолевой кислоты, меркаптоэтанола, тиофенола, В-3-троловола, додецилмеркаптана, 2-аминоэтанэтиола (CSH), 3-меркаптопропионовой кислоты (МРА) и 4-меркаптобеновой кислоты (р-МВА); растворитель представляет собой один или более из метанола, этилацетата, воды, этанола, н-пропанола, пентана, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, диэтилового эфира, ацетона, анизола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, пентанола, бутилацетата, трибутилметилового эфира, изопропилацетата, диметилсульфоксида, этилформиата, изобутилацетата, метилацетата, 2-метил-1-пропанола и пропилацетата;57. 1.2 Dissolve the ligand in a solvent to obtain solution B, in which the concentration of the ligand is 0.01~0.18M; ligand includes, but is not limited to, L-cysteine, D-cysteine and other cysteine derivatives such as L-isobutyryl-L-cysteine (L-NIBC), N-isobutyryl-D-cysteine (D-NIBC), N-acetyl -L-cysteine (L-NAC) and N-acetyl-D-cysteine (D-NAC), cysteine-containing oligopeptides and their derivatives, including, but not limited to, dipeptides, tripeptide, tetrapeptide and other cysteine-containing peptides such as L (D)-cysteine-L(D)-arginine dipeptide (CR), L(D)-arginine-L(D)-cysteine dipeptide (RC), L(D)-cysteine-L(D)-histidine (CH ), glycine-L(D)-cysteine-L(D)-arginine tripeptide (GCR), L(D)-proline-L(D)-pistein-L(D)-arginine tripeptide (PCR), L(D )-glutathione (GSH), glypine-L(D)-serine-L(D)-cysteine-L(D)-arginine tetrapeptide (GSCR) and glycine-L(D)-cysteine-L(D)-serine- L(D)-arginine tetrapeptide (GCSR), and other thiol-containing compounds such as one or more of 1-[(2S)-2-methyl-3-thiol-1-oxopropyl]-L(D)-proline, thioglycolic acid, mercaptoethanol, thiophenol, B-3-trolovol, dodecylmercaptan, 2-aminoethanethiol (CSH), 3-mercaptopropionic acid (MPA) and 4-mercaptobenic acid (r-MBA); the solvent is one or more of methanol, ethyl acetate, water, ethanol, n-propanol, pentane, formic acid, acetic acid, diethyl ether, acetone, anisole, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, pentanol, butyl acetate, tributyl methyl ether, isopropyl acetate, dimethyl sulfoxide, ethyl formate, isobutyl acetate, methyl acetate, 2-methyl-1-propanol and propyl acetate;
58. 1.3 Смешать раствор А и раствор В таким образом, чтобы мольное соотношение между HAuCl4 и лигандом составляло 1:(0,01-100), перемешать их в ледяной бане в течение 0,1~48 ч, добавить 0,025~0,8М раствора водного NaBH4, этанола или метанола, продолжить перемешивание в ледяной водяной бане и проводить реакцию в течение 0,1~12 ч. Мольное соотношение между NaBH4 и лигандом составляет 1:(0,01-100);58. 1.3 Mix solution A and solution B so that the molar ratio between HAuCl 4 and ligand is 1:(0.01-100), stir them in an ice bath for 0.1~48 hours, add 0.025~0, 8M solution of aqueous NaBH 4 , ethanol or methanol, continue stirring in an ice water bath and carry out the reaction for 0.1~12 hours. The molar ratio between NaBH 4 and the ligand is 1:(0.01-100);
59. 1.4 Используя ультрафильтрационные трубки MWCO 3K-30K, провести центрифугирование реакционного раствора при 8000-17500 об/мин по градиенту в течение 10~100 мин. после окончания реакции для получения осадка AuCs, связанного с лигандом, с различным средним размером частиц. Апертура фильтрационных мембран для ультрафильтрационных трубок с различными MWCO непосредственно определяет размер AuCs, связанных с лигандом, которые могут пройти через мембраны. Этот этап может быть по желанию опущен;59. 1.4 Using MWCO 3K-30K ultrafiltration tubes, centrifuge the reaction solution at 8000-17500 rpm along the gradient for 10~100 minutes. after completion of the reaction to obtain a precipitate of ligand-bound AuCs with different average particle sizes. The aperture of filtration membranes for ultrafiltration tubes with different MWCOs directly determines the size of ligand-bound AuCs that can pass through the membranes. This step can be omitted if desired;
60. 1.5 Растворить осадок AuCs, связанный с лигандом, в различных средних размерах частиц, полученных на этапе (1.4), в воде, поместить его в диализный мешок и диализировать в воде при комнатной температуре в течение 1~7 дней;60. 1.5 Dissolve the ligand-bound AuCs precipitate in various average particle sizes obtained in step (1.4) in water, place it in a dialysis bag and dialyze in water at room temperature for 1~7 days;
61. 1.6 После диализа провести сублимационную сушку AuCs, связанного с лигандом, в течение 12~24 ч для получения порошкообразного или флокулирующего вещества, т.е. AuCs, связанного с лигандом.61. 1.6 After dialysis, freeze-dry the ligand-bound AuCs for 12~24 hours to obtain a powder or flocculating substance, i.e. AuCs bound to a ligand.
62. Как было обнаружено, размер частиц порошкообразного или флокулянтного вещества, полученного вышеописанным способом, составляет менее 3 нм (в целом распределяется в пределах 0,5-2,6 нм). Отсутствует очевидный пик поглощения при 520 нм. Установлено, что полученный порошок или флок является AuCs, связанным с лигандом.62. The particle size of the powdered or flocculant material produced by the above process has been found to be less than 3 nm (generally distributed within the range of 0.5-2.6 nm). There is no obvious absorption peak at 520 nm. The resulting powder or floc was found to be AuCs bound to a ligand.
63. 2. Получение и описание AuCs, связанных с различными лигандами63. 2. Preparation and description of AuCs bound to various ligands
64. 2.1 Получение AuCs, связанных с L-NIBC, т.е. L-NIBC-AuCs64. 2.1 Preparation of AuCs bound to L-NIBC, i.e. L-NIBC-AuCs
65. На примере лиганда L-NIBC подробно описано получение и конфирмация AuCs, связанных с лигандом L-NIBC.65. Using the L-NIBC ligand as an example, the preparation and confirmation of AuCs bound to the L-NIBC ligand is described in detail.
66. 2.1.1 Взвесить 1,00 г HAuCl4 и растворить его в 100 мл метанола для получения 0,03 М раствора А;66. 2.1.1 Weigh 1.00 g of HAuCl 4 and dissolve it in 100 ml of methanol to obtain 0.03 M solution A;
67. 2.1.2 Взвесить 0,57 г L-NIBC и растворить его в 100 мл ледяной уксусной кислоты (уксусной кислоты) для получения 0,03М раствора В;67. 2.1.2 Weigh 0.57 g L-NIBC and dissolve it in 100 ml glacial acetic acid (acetic acid) to obtain 0.03 M solution B;
68. 2.1.3 Отмерить 1 мл раствора А, смешать его с 0,5 мл, 1 мл, 2 мл, 3 мл, 4 мл или 5 мл раствора В соответственно (т.е. мольное соотношение между HAuCl4 и L-NIBC составляет 1:0,5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 соответственно), провести реакцию в ледяной бане при перемешивании в течение 2 ч, быстро добавить 1 мл только что полученного 0,03 М (приготовленного путем взвешивания 11,3 мг NaBH4 и растворения его в 10 мл этанола) раствора NaBH4 этанола, когда раствор из ярко-желтого станет бесцветным, продолжать реакцию в течение 30 мин после того, как раствор станет темно-коричневым, и добавить 10 мл ацетона для завершения реакции.68. 2.1.3 Measure 1 ml of solution A, mix it with 0.5 ml, 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml or 5 ml of solution B, respectively (i.e. molar ratio between HAuCl 4 and L-NIBC is 1:0.5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, respectively), carry out the reaction in an ice bath with stirring for 2 hours, quickly add 1 ml of the newly obtained 0, 03 M (prepared by weighing 11.3 mg NaBH 4 and dissolving it in 10 ml ethanol) NaBH 4 ethanol solution, when the solution turns from bright yellow to colorless, continue the reaction for 30 min after the solution turns dark brown, and add 10 ml of acetone to complete the reaction.
69. 2.1.4 После завершения реакции реакционный раствор подвергают градиентному центрифугированию для получения порошка L-NIBC-AuCs с различными размерами частиц. Конкретный способ: После завершения реакции реакционный раствор перенести в ультрафильтрационную пробирку с MWCO 30K и объемом 50 мл, центрифугировать при 10000 об/мин в течение 20 мин, а ретентат во внутренней пробирке растворить в сверхчистой воде для получения порошка с размером частиц около 2,6 нм. Затем смешанный раствор во внешней пробирке перенести в ультрафильтрационную пробирку объемом 50 мл с MWCO 10K и центрифугировать при 13000 об/мин в течение 30 мин. Ретентат во внутренней пробирке растворить в сверхчистой воде для получения порошка с размером частиц около 1,8 нм. Затем смешанный раствор во внешней пробирке перенести в ультрафильтрационную пробирку объемом 50 мл с MWCO 3K и центрифугировать при 17500 об/мин в течение 40 мин. Ретентат во внутренней пробирке растворить в сверхчистой воде для получения порошка с размером частиц около 1,1 нм.69. 2.1.4 After completion of the reaction, the reaction solution is subjected to gradient centrifugation to obtain L-NIBC-AuCs powder with different particle sizes. Specific method: After completion of the reaction, transfer the reaction solution into a 50 ml MWCO 30K ultrafiltration tube, centrifuge at 10,000 rpm for 20 minutes, and dissolve the retentate in the inner tube in ultrapure water to obtain a powder with a particle size of about 2.6 nm. Then transfer the mixed solution in the outer tube into a 50 ml ultrafiltration tube with MWCO 10K and centrifuge at 13000 rpm for 30 min. Dissolve the retentate in an inner tube in ultrapure water to obtain a powder with a particle size of about 1.8 nm. Then transfer the mixed solution in the outer tube into a 50 ml ultrafiltration tube with MWCO 3K and centrifuge at 17500 rpm for 40 min. Dissolve the retentate in an inner tube in ultrapure water to obtain a powder with a particle size of about 1.1 nm.
70. 2.1.5 Осадить порошок трех различных размеров частиц, полученных градиентным центрифугированием, удалить растворитель соответственно, сырой продукт высушить N2, растворить в 5 мл сверхчистой воды, поместить в диализный мешок (MWCO составляет 3KDa), поместить диализный мешок в 2 л сверхчистой воды, менять воду каждые два дня, диализировать в течение 7 дней, высушить замораживанием и сохранить для дальнейшего использования.70. 2.1.5 Precipitate the powder of three different particle sizes obtained by gradient centrifugation, remove the solvent accordingly, dry the crude product with N 2 , dissolve in 5 ml of ultrapure water, place in a dialysis bag (MWCO is 3KDa), place the dialysis bag in 2 L of ultrapure water, change the water every two days, dialyze for 7 days, freeze dry and store for later use.
71. 2.2 Описание L-NIBC-AuCs71. 2.2 Description of L-NIBC-AuCs
72. Эксперимент по определению характеристик был проведен для полученного выше порошка (L-NIBC-AuCs). В качестве контроля использовались модифицированные лигандом L-NIBC наночастицы золота (L-NIBC-AuNPs). Способ получения наночастиц золота с лигандом L-NIBC относится к ссылке (W. Yan, L. Xu, С.Xu, W. Ma, H. Kuang, L. Wang and N. A. Kotov, Journal of the American Chemical Society 2012, 134, 15114; X. Yuan, B. Zhang, Z. Luo, Q. Yao, D. T. Leong, N. Yan and J. Xie, Angewandte Chemie International Edition 2014, 53, 4623).72. A characterization experiment was carried out on the powder obtained above (L-NIBC-AuCs). L-NIBC ligand-modified gold nanoparticles (L-NIBC-AuNPs) were used as a control. The method for preparing gold nanoparticles with the L-NIBC ligand refers to the reference (W. Yan, L. Xu, C. Xu, W. Ma, H. Kuang, L. Wang and N. A. Kotov, Journal of the American Chemical Society 2012, 134, 15114; X. Yuan, B. Zhang, Z. Luo, Q. Yao, D. T. Leong, N. Yan and J. Xie, Angewandte Chemie International Edition 2014, 53, 4623).
73. 2.2.1 Наблюдение морфологии с помощью просвечивающего электронного микроскопа (ТЕМ)73. 2.2.1 Observation of morphology using transmission electron microscope (TEM)
74. Тестовые порошки (образец L-NIBC-AuCs и образец L-NIBC-AuNPs) были растворены в сверхчистой воде до 2 мг/л в качестве образцов, а затем тестовые образцы были подготовлены методом висячей капли. Более конкретно, 5 мкл образцов капали на ультратонкую углеродную пленку, испаряли естественным образом до исчезновения капли воды, а затем наблюдали морфологию образцов с помощью полевой эмиссионной ТЕМ высокого разрешения JEM-2100F STEM/EDS.74. Test powders (L-NIBC-AuCs sample and L-NIBC-AuNPs sample) were dissolved in ultrapure water up to 2 mg/L as samples, and then test samples were prepared by hanging drop method. More specifically, 5 μL of samples were dropped onto an ultrathin carbon film, naturally evaporated until the water drop disappeared, and then the morphology of the samples was observed using high-resolution field emission TEM JEM-2100F STEM/EDS.
75. Четыре ТЕМ изображения L-NIBC-AuNPs показаны на панелях В, Е, Н и K на фиг. 1; три ТЕМ изображения L-NIBC-AuCs показаны на панелях В, Е и Н на фиг. 2.75. Four TEM images of L-NIBC-AuNPs are shown in panels B, E, H, and K of FIG. 1; three TEM images of L-NIBC-AuCs are shown in panels B, E and H of FIG. 2.
76. Изображения на фиг. 2 показывают, что каждый из образцов L-NIBC-AuCs имеет однородный размер частиц и хорошую дисперсность, а средний диаметр L-NIBC-AuCs (относится к диаметру золотого ядра) составляет 1,1 нм, 1,8 нм и 2,6 нм, соответственно, в хорошем соответствии с результатами на панелях С, F и I на фиг. 2. Для сравнения, образцы L-NIBC-AuNPs имеют больший размер частиц. Их средний диаметр (относится к диаметру золотого ядра) составляет 3,6 нм, 6,0 нм, 10,1 нм и 18,2 нм, соответственно, в хорошем соответствии с результатами на панелях С, F, I и L на фиг. 1.76. Images in FIG. 2 show that each of the L-NIBC-AuCs samples has uniform particle size and good dispersibility, and the average diameter of L-NIBC-AuCs (related to the diameter of the gold core) is 1.1 nm, 1.8 nm and 2.6 nm , respectively, in good agreement with the results in panels C, F, and I of FIG. 2. In comparison, the L-NIBC-AuNPs samples have a larger particle size. Their average diameter (relative to the gold core diameter) is 3.6 nm, 6.0 nm, 10.1 nm, and 18.2 nm, respectively, in good agreement with the results in panels C, F, I, and L of FIG. 1.
77. 2.2.2 Ультрафиолетовые (УФ)-видимые (vis) спектры поглощения77. 2.2.2 Ultraviolet (UV)-visible (vis) absorption spectra
78. Тестовые порошки (образец L-NIBC-AuCs и образец L-NIBC-AuNPs) растворяли в сверхчистой воде до концентрации 10 мг⋅л-1, и спектры поглощения УФ-vis измеряли при комнатной температуре. Диапазон сканирования составлял 190-1100 нм, ячейка для образца представляла собой стандартную кварцевую кювету с оптическим путем 1 см, а контрольная ячейка была заполнена сверхчистой водой.78. Test powders (L-NIBC-AuCs sample and L-NIBC-AuNPs sample) were dissolved in ultrapure water to a concentration of 10 mg⋅L -1 and UV-vis absorption spectra were measured at room temperature. The scanning range was 190–1100 nm, the sample cell was a standard quartz cuvette with a 1 cm optical path, and the control cell was filled with ultrapure water.
79. УФ-vis спектры поглощения четырех образцов L-NIBC-AuNPs с различными размерами показаны на панелях A, D, G и J на фиг. 1, а статистическое распределение размера частиц показано на панелях С, F, I и L на фиг. 1; УФ-vis спектры поглощения трех образцов L-NIBC-AuCs с различными размерами показаны на панелях A, D и G на фиг. 2, а статистическое распределение размера частиц показано на панелях С, F и I на фиг. 2.79. UV-vis absorption spectra of four samples of L-NIBC-AuNPs with different sizes are shown in panels A, D, G and J of FIG. 1, and the statistical particle size distribution is shown in panels C, F, I and L of FIG. 1; UV-vis absorption spectra of three L-NIBC-AuCs samples with different sizes are shown in panels A, D and G of FIG. 2, and the statistical particle size distribution is shown in panels C, F, and I of FIG. 2.
80. Фиг. 1 показывает, что благодаря эффекту поверхностного плазмона L-NIBC-AuNPs имели пик поглощения при длине волны около 520 нм. Положение пика поглощения зависит от размера частиц. Когда размер частиц составляет 3,6 нм, УФ пик поглощения появляется при 516 нм; когда размер частиц составляет 6,0 нм, УФ пик поглощения появляется при 517 нм; когда размер частиц составляет 10,1 нм, УФ пик поглощения появляется при 520 нм, а когда размер частиц составляет 18,2 нм, пик поглощения появляется при 523 нм. Ни один из четырех образцов не имеет пика поглощения выше 560 нм.80. Fig. Figure 1 shows that due to the surface plasmon effect, L-NIBC-AuNPs had an absorption peak at a wavelength of about 520 nm. The position of the absorption peak depends on the particle size. When the particle size is 3.6 nm, the UV absorption peak appears at 516 nm; when the particle size is 6.0 nm, the UV absorption peak appears at 517 nm; when the particle size is 10.1 nm, the UV absorption peak appears at 520 nm, and when the particle size is 18.2 nm, the absorption peak appears at 523 nm. None of the four samples has an absorption peak above 560 nm.
81. Фиг. 2 показывает, что в УФ спектрах поглощения трех образцов L-NIBC-AuCs с различными размерами частиц, пик поглощения поверхностного плазмонного эффекта при 520 нм исчез, а два очевидных пика поглощения появились выше 560 нм, и положения пиков поглощения немного изменялись в зависимости от размеров частиц AuCs. Это объясняется тем, что AuCs проявляет молекулоподобные свойства из-за распада гранецентрированной кубической структуры, что приводит к разрыву плотности состояний AuCs, расщеплению энергетического уровня, исчезновению эффекта плазмонного резонанса и появлению нового пика поглощения в длинноволновом направлении. Можно сделать вывод, что все три образца порошка с различными размерами частиц, полученные выше, представляют собой AuCs, связанный с лигандом.81. Fig. 2 shows that in the UV absorption spectra of three L-NIBC-AuCs samples with different particle sizes, the surface plasmon effect absorption peak at 520 nm disappeared, and two obvious absorption peaks appeared above 560 nm, and the positions of the absorption peaks varied slightly depending on the sizes AuCs particles. This is explained by the fact that AuCs exhibits molecular-like properties due to the decomposition of the face-centered cubic structure, which leads to a break in the density of states of AuCs, energy level splitting, disappearance of the plasmon resonance effect, and the appearance of a new absorption peak in the long-wavelength direction. It can be concluded that all three powder samples with different particle sizes obtained above are ligand bound AuCs.
82. 2.2.3 Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье82. 2.2.3 Fourier transform infrared spectroscopy
83. Инфракрасные спектры были измерены на инфракрасном спектрометре с преобразованием Фурье VERTEX80V фирмы Bruker в режиме полного отражения в твердом порошке в высоком вакууме. Диапазон сканирования 4000-400 см-1 с количеством сканирований 64. Взяв для примера образцы L-NIBC-AuCs, испытательные образцы представляли собой сухой порошок L-NIBC-AuCs с тремя различными размерами частиц, а контрольный образец представлял собой чистый порошок L-NIBC. Результаты показаны на фиг. 3.83. Infrared spectra were measured on a Bruker VERTEX80V Fourier transform infrared spectrometer in total reflection mode in solid powder under high vacuum. The scanning range is 4000-400 cm -1 with the number of scans being 64. Taking the L-NIBC-AuCs samples as an example, the test samples were dry L-NIBC-AuCs powder with three different particle sizes, and the control sample was pure L-NIBC powder . The results are shown in Fig. 3.
84. На фиг. 3 показан инфракрасный спектр L-NIBC-AuCs с различными размерами частиц. По сравнению с чистым L-NIBC (кривая внизу), S-H растягивающие колебания L-NIBC-AuCs с различными размерами частиц полностью исчезли при 2500-2600 см-1, в то время как другие характеристические пики L-NIBC все еще наблюдались, показывая, что молекулы L-NIBC были успешно связаны с поверхностью AuCs через связь Au-S. На фигуре также видно, что инфракрасный спектр AuCs, связанных с лигандом, не зависит от их размера.84. In FIG. Figure 3 shows the infrared spectrum of L-NIBC-AuCs with different particle sizes. Compared with pure L-NIBC (bottom curve), the SH stretching vibrations of L-NIBC-AuCs with different particle sizes completely disappeared at 2500-2600 cm -1 , while other characteristic peaks of L-NIBC were still observed, showing that L-NIBC molecules were successfully coupled to the surface of AuCs via Au-S bond. The figure also shows that the infrared spectrum of ligand-bound AuCs is independent of their size.
85. AuCs, связанные с другими лигандами, были получены способом, аналогичным описанному выше, за исключением того, что растворитель раствора В, соотношение подачи между HAuCl4 и лигандом, время реакции и количество добавленного NaBH4 были слегка скорректированы. Например: когда в качестве лиганда используют L-пистеин, D-цистеин, N-изобутирил-L-цистеин (L-NIBC) или N-изобутирил-D-цистеин (D-NIBC), в качестве растворителя выбирают уксусную кислоту; когда в качестве лиганда используют дипептид CR, дипептид RC или 1-[(2S)-2-метил-3-тиол-1-оксопропил]-L-пролин, в качестве растворителя выбирают воду, и так далее, и тому подобное; другие стадии аналогичны, поэтому дальнейшие детали здесь не приводятся.85. AuCs bound to other ligands were prepared in a manner similar to that described above, except that the solvent of solution B, the feed ratio between HAuCl 4 and the ligand, the reaction time and the amount of NaBH 4 added were slightly adjusted. For example: when L-pisteine, D-cysteine, N-isobutyryl-L-cysteine (L-NIBC) or N-isobutyryl-D-cysteine (D-NIBC) is used as the ligand, acetic acid is selected as the solvent; when CR dipeptide, RC dipeptide or 1-[(2S)-2-methyl-3-thiol-1-oxopropyl]-L-proline is used as the ligand, water is selected as the solvent, and so on and so forth; other stages are similar, so further details are not given here.
86. В данном изобретении вышеописанным способом была подготовлена и получена серия AuCs, связанных с лигандом. Лиганды и параметры процесса получения показаны в таблице 1.86. In the present invention, a series of ligand-bound AuCs were prepared and obtained by the above method. Ligands and preparation process parameters are shown in Table 1.
87.87.
88. Образцы, перечисленные в Таблице 1, подтверждены вышеуказанными способами. Характеристики девяти различных AuCs, связанных с лигандом, показаны на фиг. 4 (CR-AuCs), на фиг. 5 (RC-AuCs), на фиг. 6 (Cap-AuCs) (Сар обозначает 1-[(2S)-2-метил-3-тиол-1-оксопропил]-L-пролин), на фиг. 7 (GSH-AuCs), на фиг. 8 (D-NIBC-AuCs), на фиг. 9 (L-Cys-AuCs), на фиг. 10 (CSH-AuCs), на фиг. 11 (MPA-AuCs) и на фиг. 12 (p-MBA-AuCs). На фиг. 4 - фиг. 12 показаны УФ-спектры (панель А), ИК-спектры (панель В), TEL-изображения (панель С) и распределение частиц по размерам (панель D).88. The samples listed in Table 1 are confirmed by the above methods. The characteristics of nine different ligand-bound AuCs are shown in FIG. 4 (CR-AuCs), in FIG. 5 (RC-AuCs), in Fig. 6 (Cap-AuCs) (Cap stands for 1-[(2S)-2-methyl-3-thiol-1-oxopropyl]-L-proline), FIG. 7 (GSH-AuCs), in FIG. 8 (D-NIBC-AuCs), in FIG. 9 (L-Cys-AuCs), in FIG. 10 (CSH-AuCs), in FIG. 11 (MPA-AuCs) and FIG. 12 (p-MBA-AuCs). In fig. 4 - fig. 12 shows UV spectra (panel A), IR spectra (panel B), TEL images (panel C), and particle size distribution (panel D).
89. Результаты показывают, что диаметры AuCs, связанных с различными лигандами, полученные из таблицы 1, все меньше 3 нм. Ультрафиолетовые спектры также показывают исчезновение пика при 520±20 нм и появление пика поглощения в других положениях. Положение пика поглощения может меняться в зависимости от лигандов и размеров частиц, а также структуры. В некоторых ситуациях пик поглощения отсутствует, в основном из-за образования смесей AuCs с различными размерами и структурами частиц или некоторых специальных AuCs, которые перемещают положение пика поглощения за пределы УФ-визуального спектра. Между тем, инфракрасные спектры с преобразованием Фурье также показывают исчезновение инфракрасного пика поглощения тиола лиганда (между пунктирными линиями на панели В на фиг. 4-8), в то время как другие инфракрасные характеристические пики сохраняются, предполагая, что все молекулы лиганда были успешно связаны с атомами золота для образования AuCs, связанных с лигандом, и в настоящем изобретении были успешно получены AuCs, связанные с лигандами, перечисленными в таблице 1.89. The results show that the diameters of AuCs bound to various ligands obtained from Table 1 are all less than 3 nm. The UV spectra also show the disappearance of the peak at 520 ± 20 nm and the appearance of an absorption peak at other positions. The position of the absorption peak can vary depending on the ligands and particle sizes, as well as structure. In some situations, there is no absorption peak, mainly due to the formation of mixtures of AuCs with different particle sizes and structures or some special AuCs that move the absorption peak position outside the UV-vis spectrum. Meanwhile, the Fourier transform infrared spectra also show the disappearance of the infrared absorption peak of the thiol ligand (between the dashed lines in panel B of Figure 4-8), while other infrared characteristic peaks persist, suggesting that all ligand molecules were successfully bound with gold atoms to form ligand-bonded AuCs, and in the present invention, AuCs bound to the ligands listed in Table 1 were successfully prepared.
90. 3. Исследования на животных90. 3. Animal studies
91. 3.1 Образцы для исследования91. 3.1 Samples for research
92. А1: кластеры золота, связанные с лигандом L-NIBC (L-NIBC-AuCs), распределение по размерам в интервале 0,5-3 нм.92. A1: gold clusters associated with L-NIBC ligand (L-NIBC-AuCs), size distribution in the range of 0.5-3 nm.
93. А2: кластеры золота, связанные с лигандом L-ацетил-L-цистеином (L-NAC-AuCs), распределение по размерам в интервале 0,5-3 нм.93. A2: gold clusters bound to the ligand L-acetyl-L-cysteine (L-NAC-AuCs), size distribution in the range of 0.5-3 nm.
94. A3: кластеры золота, связанные с лигандом L-цистеин (L-Cys-AuCs), распределение по размерам в интервале 0,5-3 нм.94. A3: gold clusters bound to the L-cysteine ligand (L-Cys-AuCs), size distribution in the range of 0.5-3 nm.
95. А4: кластеры золота, связанные с лигандом 2-аминоэтанэтиолом (CSH-AuCs), распределение по размерам в интервале 0,5-3 нм.95. A4: gold clusters bound to the ligand 2-aminoethaneethiol (CSH-AuCs), size distribution in the range of 0.5-3 nm.
96. А5: кластеры золота, связанные с лигандом 3-меркаптопропионовой кислоты (МРА-AuCs), распределение по размерам в диапазоне 0,5-3 нм.96. A5: gold clusters bound to 3-mercaptopropionic acid ligand (MPA-AuCs), size distribution in the range of 0.5-3 nm.
97. А6: кластеры золота, связанные с лигандом 4-меркаптобензойной кислоты (р-МВА-AuCs), распределение по размерам в интервале 0,5-3 нм.97. A6: gold clusters bound to 4-mercaptobenzoic acid ligand (p-MBA-AuCs), size distribution in the range of 0.5-3 nm.
98. В: наночастицы золота, связанные с L-NIBC (L-NIBC-AuNPs), распределение по размерам в диапазоне 5-9 нм.98. B: Gold nanoparticles associated with L-NIBC (L-NIBC-AuNPs), size distribution in the range of 5-9 nm.
99. Все тестовые образцы были приготовлены в соответствии с описанным выше способом с небольшими изменениями, и их качество было охарактеризовано с помощью описанных выше способов.99. All test samples were prepared in accordance with the method described above with minor modifications, and their quality was characterized using the methods described above.
100. 3.2 Создание модели побочных эффектов, вызванных оланзапином, и изучение ингибирующего действия различных AuCs, связанных с лигандами, на вызванное оланзапином увеличение веса и действие дозировки100. 3.2 Establishing a model of olanzapine-induced side effects and studying the inhibitory effects of various ligand-bound AuCs on olanzapine-induced weight gain and dosage effects
101. Сто сорок четыре (144) самки крыс SPF породы Sprague Dawley (8-10 недель) были приобретены в Центре экспериментальных животных компании SiPeifu (Beijing) Biotechnology Со. Все крысы содержались в барьерной среде, температура контролировалась на уровне 22±2°С, а интервал между днем и ночью составлял 12 часов, 7:00-19:00 - день, 19:00-7:00 следующего дня - ночь. После одной недели адаптивного кормления крыс случайным образом разделили на 12 групп (n=12/группа, следя за тем, чтобы средняя масса тела и потребление пищи в каждой группе крыс были практически одинаковыми): группы отрицательного контроля (CON, группа 1), группа контроля модели оланзапина (OLZ, группа 2), группа высокой дозы оланзапина+А1 (OLZ+A1H, группа 3), группа низкой дозы оланзапина+А1 (OLZ+A1L, группа 4), группа высокой дозы оланзапина+А2 (OLZ+A2H группа 5), группа низкой дозы оланзапина+А2 (OLZ+A2L, группа 6), группа высокой дозы оланзапина+А3 (OLZ+A3H, группа 7), группа низкой дозы оланзапина+А3 (OLZ+A3L, группа 8), группа высокой дозы оланзапина+А4 (OLZ+A4H, группа 9), группа высокой дозы оланзапина+А5 (OLZ+A5H, группа 10), группа высокой дозы оланзапина+А6 (OLZ+A6H группа 11) и группа высокой дозы оланзапина+В (OLZ+B, группа 12). Группам 2-12 крыс перорально давали оланзапин (1 мг/кг, трд (три раза в день), временные точки введения: 7:00, 15:00 и 23:00), а группа отрицательного контроля (группа 1) получала равное количество плацебо, служившего контролем, где оланзапин перорально вводился крысам в виде гранул, изготовленных из 0,3 г корма (смешанного с 24,3% казеина, 34,3% кукурузного крахмала, 34,36% сахарозы и 6,98% желатина). Плацебо - это эквивалентное количество пищевых таблеток без оланзапина. Начиная с первого дня приема оланзапина (или плацебо), группам оланзапин+препарат высокой дозы внутрибрюшинно вводили препарат A1, А2, A3, А4, А5, А6 или В (20 мг/кг, один раз в день), а группам оланзапин+препарат низкой дозы внутрибрюшинно вводили препарат A1, А2 или A3 (10 мг/кг, один раз в день). Группе отрицательного контроля и группе контроля модели оланзапина в качестве контроля внутрибрюшинно вводили одинаковое количество физиологического раствора. Такой же режим введения препарата осуществлялся в течение 21 последовательного дня. Кормление животных измерялось каждые 24 часа, а вес животных измерялся каждые 48 часов для наблюдения за ингибирующим эффектом различных доз AuCs на вызванное оланзапином увеличение веса.101. One hundred and forty-four (144) female SPF Sprague Dawley rats (8-10 weeks) were purchased from SiPeifu (Beijing) Biotechnology Co. Experimental Animal Center. All rats were kept in a barrier environment, the temperature was controlled at 22±2°C, and the interval between day and night was 12 hours, 7:00-19:00 - day, 19:00-7:00 the next day - night. After one week of adaptive feeding, the rats were randomly divided into 12 groups (n=12/group, ensuring that the average body weight and food intake in each group of rats were almost the same): negative control groups (CON, group 1), group control olanzapine model (OLZ, group 2), high-dose olanzapine group + A1 (OLZ+A1H, group 3), low-dose olanzapine group + A1 (OLZ+A1L, group 4), high-dose olanzapine group + A2 (OLZ+A2H group 5), low-dose olanzapine+A2 group (OLZ+A2L, group 6), high-dose olanzapine+A3 group (OLZ+A3H, group 7), low-dose olanzapine+A3 group (OLZ+A3L, group 8), group high dose olanzapine+A4 group (OLZ+A4H group 9), high dose olanzapine group+A5 (OLZ+A5H group 10), high dose olanzapine group+A6 (OLZ+A6H group 11) and high dose olanzapine group+B ( OLZ+B, group 12). Groups 2-12 rats were given orally olanzapine (1 mg/kg, td (three times a day), administration time points: 7:00, 15:00 and 23:00), and the negative control group (group 1) received an equal amount placebo, which served as a control, where olanzapine was administered orally to rats in the form of pellets made from 0.3 g of food (mixed with 24.3% casein, 34.3% cornstarch, 34.36% sucrose and 6.98% gelatin). A placebo is an equivalent amount of food tablets without olanzapine. Beginning on the first day of olanzapine (or placebo) administration, the olanzapine + high-dose drug groups received intraperitoneal injections of Drug A1, A2, A3, A4, A5, A6, or B (20 mg/kg, once daily), and the olanzapine + drug groups A low dose of drug A1, A2 or A3 was administered intraperitoneally (10 mg/kg, once daily). The negative control group and the olanzapine model control group were intraperitoneally injected with the same amount of saline. The same drug administration regimen was carried out for 21 consecutive days. The feeding of the animals was measured every 24 hours, and the weight of the animals was measured every 48 hours to observe the inhibitory effect of different doses of AuCs on olanzapine-induced weight gain.
102. 3.3 Исследование переносимости глюкозы102. 3.3 Glucose tolerance test
103. На 21-й день после введения препарата все крысы голодали в течение 16 ч. Образцы крови были взяты из хвостовой вены крыс, и значение глюкозы крови натощак (0 ч) крыс было измерено с помощью глюкометра (Johnson & Johnson One Touch Ultra, Johnson & Johnson (China) Medical Equipment Co, Ltd.), и соответствующая доза раствора глюкозы вводилась внутрибрюшинно (1 г/кг), значения глюкозы в крови измерялись через 30 минут, 60 минут, 90 минут и 120 минут после введения раствора глюкозы, и рассчитывалась площадь под кривой (AUC) для каждой мыши.103. On day 21 post-dose, all rats fasted for 16 hours. Blood samples were collected from the tail vein of the rats, and fasting (0 hour) blood glucose values of the rats were measured using a glucometer (Johnson & Johnson One Touch Ultra, Johnson & Johnson (China) Medical Equipment Co, Ltd.), and the corresponding dose of glucose solution was administered intraperitoneally (1 g/kg), blood glucose values were measured at 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes after administration of the glucose solution, and the area under the curve (AUC) was calculated for each mouse.
104. 3.4 Эвтаназия крыс и сбор тканей104. 3.4 Euthanasia of rats and tissue collection
105. После последнего введения препарата крыс усыпляли 7% хлоралгидратом. После забора образцов крови из сердца, печени, мезентериальной, периренальной и периовариальной тканей их собирали, взвешивали и хранили при -80°С.105. After the last administration of the drug, rats were euthanized with 7% chloral hydrate. After blood samples were collected from the heart, liver, mesenteric, perirenal and periovarial tissues, they were collected, weighed and stored at -80°C.
106. 3.5 Статистика и анализ данных106. 3.5 Statistics and data analysis
107. Статистический анализ всех данных проводился с использованием статистического программного обеспечения SPSS 22.0. Все данные выражены как среднее±SEM, а статистическая разница определяется как Р<0,05.107. Statistical analysis of all data was performed using SPSS 22.0 statistical software. All data are expressed as mean ± SEM, and statistical difference is defined as P < 0.05.
108. 3.6 Результаты исследований108. 3.6 Research results
109. 3.6.1 Введение препарата кластера золота значительно снижало увеличение веса крыс и потребление пищи, вызванное оланзапином.109. 3.6.1 Administration of the gold cluster drug significantly reduced olanzapine-induced weight gain and food intake in rats.
110. В таблице 2 показаны изменения массы тела крыс в группе отрицательного контроля, контрольной группе модели оланзапина, группах высоких и низких доз трех AuC (A1, А2 и A3) и группе высоких доз AuNP. Как показано в таблице 2, начальная масса тела (НМТ) всех групп крыс была практически одинаковой (245,48 г - 247,86 г). После 21 дня приема препарата конечная масса тела (КМТ) контрольной группы модели оланзапина была значительно выше, чем у группы отрицательного контроля (Р<0,01), что свидетельствует об успешном создании модели. По сравнению с контрольной группой модели оланзапина, вес групп с высокой дозой препарата кластера золота (OLZ+A1H, OLZ+A2H и OLZ+A3H) был значительно ниже (оба Р<0,05), а вес групп с низкой дозой препарата кластера золота (OLZ+A1L, OLZ+A2L и OLZ+A3L) был явно ниже. В то же время, по сравнению с группой отрицательного контроля, конечный прирост массы тела (КПМТ, т.е. разница между конечной массой тела и начальной массой тела) в группе контроля модели оланзапина был существенно увеличен (Р<0.01); по сравнению с контрольной группой модели оланзапина, конечный прирост массы тела (КПМТ) в группах с высокой дозой кластера золота (OLZ+A1H, OLZ+A2H и OLZ+A3H) был существенно снижен (оба Р<0,01), а конечный прирост массы тела (КПМТ) в группах с низкой дозой кластера золота (OLZ+A1L, OLZ+A2L и OLZ+A3L) также был существенно снижен (оба Р<0,05). Три другие группы препаратов с высокой дозой золота (OLZ+A4H, OLZ+A5H и OLZ+A6H) показали аналогичные результаты. Однако, по сравнению с контрольной группой модели оланзапина, конечная масса тела (КМТ) и конечный прирост массы тела (КПМТ) в группе препаратов с наночастицами золота в высокой дозе (OLZ+B) не были значительно снижены (Р>0,05).110. Table 2 shows the body weight changes of rats in the negative control group, olanzapine model control group, high and low dose groups of three AuCs (A1, A2 and A3) and high dose AuNP group. As shown in Table 2, the initial body weight (BW) of all groups of rats was almost the same (245.48 g - 247.86 g). After 21 days of dosing, the final body weight (EBW) of the control group of the olanzapine model was significantly higher than that of the negative control group (P<0.01), indicating that the model was successfully established. Compared with the control group of the olanzapine model, the weight of the high-dose gold cluster drug groups (OLZ+A1H, OLZ+A2H and OLZ+A3H) was significantly lower (both P<0.05), and the weight of the low-dose gold cluster drug groups (OLZ+A1L, OLZ+A2L and OLZ+A3L) was clearly lower. At the same time, compared with the negative control group, final body weight gain (FWG, i.e., the difference between final body weight and initial body weight) in the control group of the olanzapine model was significantly increased (P<0.01); Compared with the control group of the olanzapine model, final body weight gain (BWG) in the high dose gold cluster groups (OLZ+A1H, OLZ+A2H and OLZ+A3H) was significantly reduced (both P<0.01), and final weight gain body weight (BWB) in the low dose gold cluster groups (OLZ+A1L, OLZ+A2L and OLZ+A3L) was also significantly reduced (both P<0.05). Three other high-dose gold drug groups (OLZ+A4H, OLZ+A5H and OLZ+A6H) showed similar results. However, compared with the control group of the olanzapine model, the final body weight (EBW) and final body weight gain (BWG) in the high dose gold nanoparticle group (OLZ+B) were not significantly reduced (P>0.05).
111.111.
112. В таблице 2, НМТ: начальная масса тела; КМТ: конечная масса тела; ПМТ: прирост массы тела; CON: группа отрицательного контроля; OLZ: группа контроля модели оланзапина; OLZ+A1H: группа приема OLZ+A1 в высокой дозе; OLZ+A1L: группа приема OLZ+A1 в низкой дозе; OLZ+A2H: группа приема OLZ+A2 в высокой дозе; OLZ+A2L: группа приема OLZ+A2 в низкой дозе; OLZ+A3H: группа приема OLZ+A3 в высокой дозе; OLZ+A3L: группа приема OLZ+A3 в низкой дозе; OLZ+B: группа приема OLZ+B в высокой дозе; *: Р<0.05, OLZ против CON; **: Р<0,01, OLZ против CON; #: Р<0,05, каждая группа введения против OLZ; ##: Р<0,01, каждая группа введения против OLZ.112. In Table 2, LBW: initial body weight; FBW: final body weight; BMI: body weight gain; CON: negative control group; OLZ: olanzapine model control group; OLZ+A1H: OLZ+A1 high dose group; OLZ+A1L: low dose OLZ+A1 group; OLZ+A2H: OLZ+A2 high dose group; OLZ+A2L: low dose OLZ+A2 group; OLZ+A3H: OLZ+A3 high dose group; OLZ+A3L: low dose OLZ+A3 group; OLZ+B: high dose OLZ+B group; *: P < 0.05, OLZ vs. CON; **: P < 0.01, OLZ vs CON; #: P < 0.05, each administration group vs. OLZ; ##: P<0.01, each administration group vs. OLZ.
113. 3.6.2 Прием препарата кластера золота значительно снижал вызванное оланзапином увеличение брыжеечного жира113. 3.6.2 Gold cluster medication significantly reduced olanzapine-induced increase in mesenteric fat
114. Вызванное оланзапином увеличение веса может привести к жировой болезни печени. В таблице 3 показаны изменения массы печени и брыжеечного жира крыс в отрицательной контрольной группе, контрольной группе модели оланзапина, группах с высокой и низкой дозой трех AuCs (A1, А2 и A3) и группе с высокой дозой AuNP. Как показано в таблице 3, по сравнению с отрицательной контрольной группой, в контрольной группе модели оланзапина масса печени увеличилась, но существенной разницы не было (Р>0,05). По сравнению с контрольной группой модели оланзапина, различные группы доз трех препаратов кластера золота могут уменьшить массу печени, а группа низкой дозы А1 и группа высокой дозы A3 показали значительную разницу (Р<0,05). Среди периферических жиров, по сравнению с группой отрицательного контроля, в группе контроля модели оланзапина значительно увеличилось накопление кишечного жира (Р<0,05). По сравнению с модельной контрольной группой оланзапина, как высокие, так и низкие дозы A1, А2 и A3 показали дозозависимое снижение вызванного оланзапином увеличения околокишечного жира (наибольший коэффициент потери веса достигал 32%). Три другие группы препаратов с высокой дозировкой кластера золота (OLZ+A4H, OLZ+A5H и OLZ+A6H) показали аналогичные результаты. Таким образом, препараты кластера золота могут явно уменьшить увеличение жира, вызванное оланзапином, и демонстрируют определенную зависимость от дозировки. Однако в группе с высокой дозировкой наночастиц золота значительных изменений не наблюдалось, что указывает на неэффективность наночастиц золота.114. Olanzapine-induced weight gain can lead to fatty liver disease. Table 3 shows the changes in liver and mesenteric fat weights of rats in the negative control group, olanzapine model control group, high and low dose groups of three AuCs (A1, A2 and A3), and high dose AuNP group. As shown in Table 3, compared with the negative control group, the olanzapine model control group increased liver weight, but there was no significant difference (P>0.05). Compared with the control group of olanzapine model, different dose groups of the three gold cluster drugs could reduce liver weight, and the low dose group A1 and the high dose group A3 showed a significant difference (P<0.05). Among peripheral fats, intestinal fat accumulation was significantly increased in the olanzapine model control group (P<0.05) compared with the negative control group. Compared with the olanzapine control model, both high and low doses of A1, A2 and A3 showed a dose-dependent reduction in olanzapine-induced increase in peri-intestinal fat (the largest weight loss rate reached 32%). Three other groups of drugs with a high dose of the gold cluster (OLZ+A4H, OLZ+A5H and OLZ+A6H) showed similar results. Thus, gold cluster drugs can clearly reduce the fat gain caused by olanzapine and show some dose dependence. However, no significant changes were observed in the high dosage group of gold nanoparticles, indicating that gold nanoparticles were ineffective.
115.115.
116. В таблице 3, CON: группа отрицательного контроля; OLZ: группа контроля модели оланзапина; OLZ+A1H: группа приема OLZ+A1 в высокой дозе; OLZ+A1L: группа приема OLZ+A1 в низкой дозе; OLZ+A2H: группа приема OLZ+A2 в высокой дозе; OLZ+A2L: группа приема OLZ+А2 в низкой дозе; OLZ+А3Н: группа приема OLZ+A3 в высокой дозе; OLZ+A3L: группа приема OLZ+A3 в низкой дозе; OLZ+В: группа приема OLZ+В в высокой дозе; *: Р<0.05, OLZ против CON; #: Р<0.05, каждая группа введения против OLZ; ##: Р<0.01, каждая группа введения против OLZ.116. In Table 3, CON: negative control group; OLZ: olanzapine model control group; OLZ+A1H: OLZ+A1 high dose group; OLZ+A1L: low dose OLZ+A1 group; OLZ+A2H: OLZ+A2 high dose group; OLZ+A2L: low dose OLZ+A2 group; OLZ+A3H: OLZ+A3 high dose group; OLZ+A3L: low dose OLZ+A3 group; OLZ+B: OLZ+B high dose group; *: P < 0.05, OLZ vs. CON; #: P<0.05, each administration group vs. OLZ; ##: P<0.01, each administration group vs. OLZ.
117. 3.6.3 Прием препаратов кластера золота значительно сокращал повышение уровня глюкозы в крови, вызванное оланзапином117. 3.6.3 Gold cluster drugs significantly reduced the increase in blood glucose caused by olanzapine
118. На фиг. 13 показаны кривые метаболизма глюкозы в крови и площадь под кривой глюкозы в крови (AUG) крыс в группе отрицательного контроля, контрольной группе модели оланзапина, группах с высокой и низкой дозой трех AuCs (A1, А2 и A3) и группе с высокой дозой AuNP.118. In FIG. 13 shows the blood glucose metabolism curves and area under the blood glucose (AUG) curve of rats in the negative control group, olanzapine model control group, high and low dose groups of three AuCs (A1, A2 and A3) and high dose AuNP group.
119. Данное исследование показало, что контрольная группа модели оланзапина и различные группы введения препарата не оказывали существенного влияния на уровень глюкозы крови натощак (Р>0,05). Однако, по сравнению с группой отрицательного контроля, после введения глюкозы уровень глюкозы в крови крыс контрольной группы модели оланзапина значительно увеличился через 30 минут (Р<0,01) и 120 минут (Р<0,05) после внутрибрюшинного введения глюкозы, с 7,54±0,26 ммоль/л и 6,11±0,12 ммоль/л были увеличены до 9,16±0,48 ммоль/л и 6,79±0,32 ммоль/л, соответственно (фиг. 13А). Площадь под кривой глюкозы крови (AUG) значительно увеличилась с 766,83±15,05 ммоль/мин до 845,07±37,88 ммоль/мин (Р<0,05, фиг. 13В). Приведенные выше результаты свидетельствуют о значительном влиянии приема оланзапина на нарушение метаболизма глюкозы у животных.119. This study showed that the control group of the olanzapine model and the different drug administration groups had no significant effect on fasting blood glucose levels (P>0.05). However, compared with the negative control group, after glucose administration, the blood glucose level of rats in the olanzapine model control group increased significantly at 30 minutes (P<0.01) and 120 minutes (P<0.05) after intraperitoneal glucose administration, from 7 .54±0.26 mmol/L and 6.11±0.12 mmol/L were increased to 9.16±0.48 mmol/L and 6.79±0.32 mmol/L, respectively (Fig. 13A ). The area under the blood glucose curve (AUG) increased significantly from 766.83±15.05 mmol/min to 845.07±37.88 mmol/min (P<0.05, Fig. 13B). The above results indicate a significant effect of olanzapine administration on impaired glucose metabolism in animals.
120. По сравнению с контрольной группой модели оланзапина, уровень глюкозы в крови в группах трех препаратов кластера золота (A1, А2 и A3) был значительно снижен, особенно в группах высоких доз. Уровень глюкозы в крови крыс в трех группах высоких доз значительно снизился через 30 минут (оба Р<0,01), 60 минут (оба Р<0,01) и 120 минут (оба Р<0,01) после введения глюкозы, и уровень глюкозы в крови был близок к уровню глюкозы в группе отрицательного контроля (фиг. 13А). Если взять в качестве примера А1, то значения глюкозы в крови в эти три временные точки снизились с 9,16±0,48 ммоль/л, 6,79±0,32 ммоль/л и 6,30±0,33 ммоль/л в контрольной группе с оланзапином до 7,7±0,15 ммоль/л, 5,74±0,18 ммоль/л и 5,53±0,14 ммоль/л соответственно (фиг. 13А). Кроме того, площадь под кривой глюкозы крови (AUG) при приеме трех высокодозированных препаратов кластера золота также была значительно ниже, чем в контрольной группе с моделью оланзапина (оба показателя Р<0,01, фиг. 13В). Если взять в качестве примера препарат A1 (OLZ+А1Н), то значение AUG снизилось с 845,07±37,88 ммоль/мин в контрольной группе модели оланзапина (OLZ) до 743,50±13,04 ммоль/мин. Глюкоза крови крыс в трех группах с низкой дозировкой препаратов кластера золота также заметно снижалась в разные моменты времени, но обе группы показали значительные различия только через 30 минут (Р<0,05). Три другие группы высокодозовых препаратов кластера золота (OLZ+A4H, OLZ+A5H и OLZ+A6H) показали аналогичные результаты. Это показывает, что препараты кластера золота могут улучшить нарушение метаболизма глюкозы в крови, вызванное оланзапином дозозависимым образом.120. Compared with the control group of the olanzapine model, blood glucose levels in the three gold cluster drug groups (A1, A2 and A3) were significantly reduced, especially in the high-dose groups. The blood glucose levels of rats in the three high-dose groups decreased significantly at 30 minutes (both P<0.01), 60 minutes (both P<0.01), and 120 minutes (both P<0.01) after glucose administration, and the blood glucose level was close to the glucose level in the negative control group (Fig. 13A). Taking A1 as an example, the blood glucose values at these three time points decreased from 9.16±0.48 mmol/L, 6.79±0.32 mmol/L and 6.30±0.33 mmol/L. L in the control group with olanzapine to 7.7±0.15 mmol/L, 5.74±0.18 mmol/L and 5.53±0.14 mmol/L, respectively (Fig. 13A). In addition, the area under the blood glucose (AUG) curve of the three high-dose gold cluster drugs was also significantly lower than that of the olanzapine model control group (both P < 0.01, Figure 13B). Taking drug A1 (OLZ+A1H) as an example, the AUG value decreased from 845.07 ± 37.88 mmol/min in the control group of the olanzapine (OLZ) model to 743.50 ± 13.04 mmol/min. The blood glucose of rats in the three low-dose groups of gold cluster drugs also decreased markedly at different time points, but both groups showed significant differences only after 30 minutes (P<0.05). Three other groups of high-dose gold cluster drugs (OLZ+A4H, OLZ+A5H and OLZ+A6H) showed similar results. This shows that gold cluster drugs can improve the impairment of blood glucose metabolism caused by olanzapine in a dose-dependent manner.
121. Однако введение наночастиц золота (В) не привело к значительному снижению концентрации глюкозы в крови (фиг. 13А) или площади под кривой глюкозы в крови (AUG) (фиг. 13В) в различные периоды времени. Следовательно, он не оказывает улучшающего эффекта на нарушение обмена глюкозы в крови, вызванное оланзапином.121 However, administration of gold nanoparticles (B) did not significantly reduce blood glucose concentration (Figure 13A) or area under the blood glucose curve (AUG) (Figure 13B) at different time points. Therefore, it does not have an ameliorating effect on the abnormal blood glucose metabolism caused by olanzapine.
122. Таким образом, длительный прием кластеров золота может значительно уменьшить увеличение веса и увеличение жировой массы, вызванные оланзапином, и значительно улучшить нарушения обмена липидов и глюкозы, вызванные оланзапином, что создает основу для последующих исследований и разработки кластеров золота в качестве лекарств для уменьшения побочных эффектов, вызванных антипсихотическими препаратами второго поколения. Однако наночастицы золота не обладают подобными эффектами и не могут быть использованы в качестве лекарств для лечения ожирения, вызванного оланзапином.122. Thus, long-term administration of gold clusters can significantly reduce the weight gain and increase in fat mass caused by olanzapine, and significantly improve the lipid and glucose metabolism disorders caused by olanzapine, which provides the basis for subsequent research and development of gold clusters as drugs to reduce the side effects. effects caused by second generation antipsychotic drugs. However, gold nanoparticles do not have similar effects and cannot be used as drugs to treat olanzapine-induced obesity.
123. Другие размеры L-Cys-AuCs, L-NAC-AuCs, L-NIBC-AuCs, CSH-AuCs, MPA-AuCs и p-MBA-AuCs, а также другие AuCs, связанные с лигандом, с различными размерами также имеют подобное действие, но это действие варьируется в определенных пределах. Они не будут подробно описаны здесь.123. Other sizes L-Cys-AuCs, L-NAC-AuCs, L-NIBC-AuCs, CSH-AuCs, MPA-AuCs and p-MBA-AuCs, as well as other ligand-bound AuCs with different sizes also have similar action, but this action varies within certain limits. They will not be described in detail here.
124. Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, следует понимать, что эти варианты являются иллюстративными и не ограничивают объем изобретения. Альтернативные варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидными для тех, кто обладает обычными навыками в области, к которой относится настоящее изобретение. Такие альтернативные варианты осуществления изобретения считаются включенными в объем настоящего изобретения. Соответственно, объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и подтверждается приведенным выше описанием.124. Although the present invention has been described with reference to specific embodiments, it should be understood that these embodiments are illustrative and do not limit the scope of the invention. Alternative embodiments of the present invention will be apparent to those having ordinary skill in the field to which the present invention relates. Such alternative embodiments of the invention are considered to be included within the scope of the present invention. Accordingly, the scope of the present invention is defined by the accompanying claims and is confirmed by the above description.
Claims (15)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808320C1 true RU2808320C1 (en) | 2023-11-28 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA020739B1 (en) * | 2007-11-05 | 2015-01-30 | Дайана Макинтош | Methods and compositions for retarding weight gain associated with use of atypical antipsychotic drugs |
| EA024703B1 (en) * | 2010-08-02 | 2016-10-31 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Combination of olanzapine and taar1 agonist |
| WO2018095429A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | 深圳深见医药科技有限公司 | Use of gold cluster or gold cluster-containing substance in preparation of drug for preventing and/or treating glaucoma |
| US20190030069A1 (en) * | 2016-08-05 | 2019-01-31 | Shenzhen Profound-View Pharma Tech Co., Ltd | Substances Containing AuCs and Preparation Method and Use Thereof |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA020739B1 (en) * | 2007-11-05 | 2015-01-30 | Дайана Макинтош | Methods and compositions for retarding weight gain associated with use of atypical antipsychotic drugs |
| EA024703B1 (en) * | 2010-08-02 | 2016-10-31 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Combination of olanzapine and taar1 agonist |
| US20190030069A1 (en) * | 2016-08-05 | 2019-01-31 | Shenzhen Profound-View Pharma Tech Co., Ltd | Substances Containing AuCs and Preparation Method and Use Thereof |
| WO2018095429A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | 深圳深见医药科技有限公司 | Use of gold cluster or gold cluster-containing substance in preparation of drug for preventing and/or treating glaucoma |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MELKERSSON K. et al. Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics: literature review and clinical implications. Drugs, 2004, V. 64(7), pp. 701-723, [онлайн], [найдено 08.06.2023]. Найдено в PubMed, PMID: 15025545, doi: 10.2165/00003495-200464070-00003.. * |
| ZHANG Y. et al. Amyloid-β induces hepatic insulin resistance by activating JAK2/STAT3/SOCS-1 signaling pathway. Diabetes, 2012, V. 61(6), pp. 1434-1443, [онлайн], [найдено 08.06.2023]. Найдено в PubMed, PMID: 22522613, doi: 10.2337/db11-0499. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107693538B (en) | Application of substance containing gold clusters in preparation of drug for preventing and treating Parkinson's disease | |
| CN111568922B (en) | Treatment of atypical antipsychotic-induced adverse reactions | |
| CN111035653B (en) | Compositions and methods for treating multiple sclerosis | |
| US20230158065A1 (en) | Treatment of adverse effects caused by atypical antipsychotics | |
| RU2808320C1 (en) | Treatment of side effects caused by atypical antipschotics | |
| Sato et al. | A novel administration route of edaravone–II: mucosal absorption of edaravone from edaravone/hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complex solution including L-cysteine and sodium hydrogen sulfite | |
| AU2019479828B2 (en) | Composition and method for treatment of multiple sclerosis | |
| US20230364131A1 (en) | Gold clusters, compositions, and methods for treatment of cerebral ischemic strokes | |
| RU2799445C1 (en) | Composition and method of treatment of multiple sclerosis | |
| WO2022226692A1 (en) | Gold clusters, compositions, and methods for treatment of depression | |
| US20240131182A1 (en) | Gold clusters, compositions, and methods for treatment of depression | |
| CN115317510B (en) | Gold clusters, compositions and methods for treating depression | |
| CN113197854A (en) | Fluconazole ternary nano micelle and preparation method thereof | |
| Abd-Elgawad et al. | Potential Use of Cyclodextrins for the Improvement of Ocular Bioavailability of Meloxicam |