RU2807374C1 - Nasal composition containing zinc salt of hyaluronic acid - Google Patents
Nasal composition containing zinc salt of hyaluronic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807374C1 RU2807374C1 RU2022122893A RU2022122893A RU2807374C1 RU 2807374 C1 RU2807374 C1 RU 2807374C1 RU 2022122893 A RU2022122893 A RU 2022122893A RU 2022122893 A RU2022122893 A RU 2022122893A RU 2807374 C1 RU2807374 C1 RU 2807374C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nasal
- water
- composition
- hyaluronic acid
- zinc salt
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 84
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 20
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 8
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical group OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 5
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 4
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 4
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 13
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000428 dust Substances 0.000 abstract description 5
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 abstract description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 41
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 23
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 18
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 16
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- -1 medical devices Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 2
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012487 rinsing solution Substances 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical class NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, более конкретно относится к созданию назального профилактического средства и его применению, в частности, для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей.The invention relates to medicine, namely to otorhinolaryngology, and more specifically relates to the creation of a nasal prophylactic agent and its use, in particular, for the prevention of diseases of the upper respiratory tract.
Уровень техники State of the art
Распространённость инфекционных и аллергических заболеваний дыхательных путей, включая эпидемические респираторно-вирусные инфекции, диктует необходимость разработки мер профилактики и лечения данных заболеваний как на начальных стадиях, так и при уже далеко зашедшем процессе.The prevalence of infectious and allergic diseases of the respiratory tract, including epidemic respiratory viral infections, dictates the need to develop measures for the prevention and treatment of these diseases both in the initial stages and in cases where the process is already far advanced.
Профилактика респираторных заболеваний является важным мероприятием в предотвращении развития синдрома, ассоциированного с вирусной или бактериальной инфекцией. В качестве профилактических средств применяются назальные композиции с антисептическим, антивирусным и/или антибактериальным действием; формы выпуска обычно представлены в виде спреев, аэрозолей или капель. При разработке составов большое внимание уделяется увлажняющим свойствам композиций, поскольку достаточно распространенной проблемой в организме человека является сухость слизистой оболочки носа. Сухая слизистая носа легче раздражается низкой температурой, пылью и другими факторами, вызывая, в частности, ее повреждение, воспаление и т.д., поэтому важной задачей является разработка и создание средства, которое одновременно защищает слизистую оболочку и эффективно её увлажняет.Prevention of respiratory diseases is an important measure in preventing the development of a syndrome associated with a viral or bacterial infection. As prophylactic agents, nasal compositions with antiseptic, antiviral and/or antibacterial effects are used; Release forms are usually presented in the form of sprays, aerosols or drops. When developing formulations, much attention is paid to the moisturizing properties of the compositions, since dryness of the nasal mucosa is a fairly common problem in the human body. Dry nasal mucosa is more easily irritated by low temperature, dust and other factors, causing, in particular, damage, inflammation, etc., therefore an important task is to develop and create a product that simultaneously protects the mucous membrane and effectively moisturizes it.
Из уровня техники известна композиция, включающая гиалуроновую кислоту (ГК) для лечения и профилактики расстройств или заболеваний слизистой оболочки дыхательных путей (ЕА029940), однако дальнейшая разработка на основе достижений современной фармакологии новых эффективных средств для профилактики или лечения респираторных заболеваний является актуальной задачей клинической медицины.A composition is known from the prior art, including hyaluronic acid (HA) for the treatment and prevention of disorders or diseases of the mucous membrane of the respiratory tract (EA029940), however, further development, based on the achievements of modern pharmacology, of new effective agents for the prevention or treatment of respiratory diseases is an urgent task of clinical medicine.
Раскрытие изобретенияDisclosure of the Invention
Задачей настоящего изобретения является разработка и создание нового эффективного назального средства для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей (далее ВДП), включая аллергическую патологию и респираторные заболевания.The objective of the present invention is to develop and create a new effective nasal agent for the prevention of upper respiratory tract diseases (hereinafter referred to as URT), including allergic pathology and respiratory diseases.
Техническим результатом настоящего изобретения является разработка и создание нового эффективного назального средства (композиции) для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей и защиты слизистой оболочки носа от раздражения, вызываемого присутствующими в воздухе частицами (пыль и т.п.), которое характеризуется высокой биоадгезивностью (мукоадгезивностью); как результат, данное средство способно длительное время задерживаться на поверхности слизистой оболочки носа и характеризуется пролонгированным защитным действием. Наряду с этим средство по изобретению обладает свойством поддерживать влажность слизистой полости носа в течение длительного времени, противостоять проникновению пыли, пыльцы растений, различных микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибков) в дыхательную систему, защищать слизистую оболочку носовой полости, в значительной степени улучшая состояние полости носа (носоглотки) и способствуя восстановлению слизистых, тем самым сохраняя здоровье субъекта. Разработанная назальная композиция по изобретению расширяет арсенал доступных средств для профилактики инфекционных и аллергических заболеваний верхних дыхательных путей путем увлажнения слизистой оболочки носа (носоглотки) и сохранения её активности для защиты от бактериальной, вирусной, грибковой инфекций и присутствующих в воздухе пыли, пыльцы растений и т.п. раздражителей.The technical result of the present invention is the development and creation of a new effective nasal agent (composition) for the prevention of diseases of the upper respiratory tract and protection of the nasal mucosa from irritation caused by particles present in the air (dust, etc.), which is characterized by high bioadhesiveness (mucoadhesiveness) ; as a result, this agent is able to linger for a long time on the surface of the nasal mucosa and is characterized by a prolonged protective effect. Along with this, the product according to the invention has the property of maintaining the moisture of the nasal mucosa for a long time, resisting the penetration of dust, pollen, and various microorganisms (bacteria, viruses, fungi) into the respiratory system, protecting the mucous membrane of the nasal cavity, significantly improving the condition of the cavity nose (nasopharynx) and promoting the restoration of mucous membranes, thereby maintaining the health of the subject. The developed nasal composition according to the invention expands the arsenal of available means for the prevention of infectious and allergic diseases of the upper respiratory tract by moisturizing the nasal mucosa (nasopharynx) and maintaining its activity to protect against bacterial, viral, fungal infections and dust, pollen, etc. present in the air. P. irritants.
Дополнительным техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является разработка и создание нового назального средства (композиции) для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей, которое характеризуется высокой стабильностью при длительном хранении. An additional technical result achieved by the present invention is the development and creation of a new nasal agent (composition) for the prevention of diseases of the upper respiratory tract, which is characterized by high stability during long-term storage.
Указанные технические результаты достигаются посредством разработки и создания назальной композиции для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей и увлажнения слизистой оболочки носа, включающая цинковую соль гиалуроновой кислоты, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый диол и/или полиол, воду при следующем соотношении компонентов, масс. ч.:These technical results are achieved through the development and creation of a nasal composition for the prevention of diseases of the upper respiratory tract and moisturizing the nasal mucosa, including the zinc salt of hyaluronic acid, at least one pharmaceutically acceptable diol and/or polyol, water in the following ratio of components, wt. h.:
цинковая соль гиалуроновой кислоты - 0.1-0.6;zinc salt of hyaluronic acid - 0.1-0.6;
диол и/или полиол - 2-3;diol and/or polyol - 2-3;
вода до 100.water up to 100.
В частных вариантах воплощения изобретения вода представляет собой воду очищенную. Более конкретно, вода представляет собой деионизованную воду, воду для инъекций.In particular embodiments of the invention, the water is purified water. More specifically, the water is deionized water, water for injection.
В частных вариантах воплощения изобретения диол представляет собой 1,2-пропандиол или 1,2-пентандиол.In particular embodiments of the invention, the diol is 1,2-propanediol or 1,2-pentanediol.
В частных вариантах воплощения изобретения полиол представляет глицерин, сорбитол, маннитол. In particular embodiments of the invention, the polyol is glycerol, sorbitol, mannitol.
В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения, композиция по изобретению включает, по меньшей мере, два диола и/или полиола. Более конкретно, композиция по изобретению включает два диола. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретению два диола представляют собой 1,2-пропандиол и 1,2-пентандиол.In some preferred embodiments, the composition of the invention includes at least two diols and/or polyols. More specifically, the composition of the invention includes two diols. In some preferred embodiments, the two diols are 1,2-propanediol and 1,2-pentanediol.
В частных вариантах воплощения изобретения заболевание верхних дыхательных путей представляет собой заложенность носа, ринит, аллергический ринит, острый ринит, атрофический ринит, вазомоторный ринит хронический или рецидивирующий синусит, чувство сухости в верхних дыхательных путях, зуд в полости носа, потерю обоняния, чувство жжения в носу.In particular embodiments of the invention, the disease of the upper respiratory tract is nasal congestion, rhinitis, allergic rhinitis, acute rhinitis, atrophic rhinitis, vasomotor rhinitis, chronic or recurrent sinusitis, a feeling of dryness in the upper respiratory tract, itching in the nasal cavity, loss of smell, a burning sensation in the nose
В частных вариантах воплощения изобретения назальная композиция выполнена в форме спрея, капель или раствора для промывания носа.In particular embodiments of the invention, the nasal composition is made in the form of a spray, drops or solution for rinsing the nose.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения назальная композиция дополнительно содержит буфер. Более конкретно в некоторых вариантах буфер представляет собой N,N-бис (2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (BES), 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES).In some particular embodiments of the invention, the nasal composition additionally contains a buffer. More specifically, in some embodiments, the buffer is N , N -bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonic acid (BES), 2-( N -morpholino)ethanesulfonic acid (MES).
Настоящее изобретение также включает получение назальных композиций по изобретению.The present invention also includes the preparation of nasal compositions according to the invention.
Подробное раскрытие изобретенияDetailed Disclosure of the Invention
Краткое описание чертежей.Brief description of the drawings.
Фигура 1. Турбидиметрическое титрование растворов ГК-Zn и ГК при рН 6.5. Для раствора муцина приведена кривая разбавления водой.Figure 1. Turbidimetric titration of HA-Zn and HA solutions at pH 6.5. For a mucin solution, a dilution curve with water is shown.
Фигура 2. Турбидиметрическое титрование растворов ГК-Zn и ГК при рН 4. Для раствора муцина приведена кривая разбавления водой.Figure 2. Turbidimetric titration of HA-Zn and HA solutions at
Определения (термины)Definitions (terms)
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо. В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».For a better understanding of the present invention, below are some terms used in the present description of the invention. The following definitions apply throughout this document unless otherwise stated. Additionally, unless otherwise noted, all occurrences of functional groups are selected independently. As used herein, the terms “includes” and “including” are interpreted to mean “including, but not limited to.” These terms are not intended to be construed as “consisting only of.”
Термин «и/или» означает один, несколько или все перечисленные элементы.The term “and/or” means one, more, or all of the above.
Также здесь перечисление числовых диапазонов по конечным точкам включает все числа, входящие в этот диапазон.Also here, the enumeration of numeric ranges by endpoint includes all numbers included in that range.
Термин «необязательный» или «необязательно» или «опциональный» или «опционально», используемый в данном документе, означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит. The term "optional" or "optional" or "optional" or "optional" as used herein means that the event or circumstance subsequently described may, but is not required to, occur and that the description includes instances in which the event or circumstance occurs and cases in which it does not occur.
Термин «субъект» относится к человеку, который используют средство в рамках данного изобретения как путем самостоятельного введения, так и/или введения ему другим лицом для профилактики заболевания или медицинского состояния.The term “subject” refers to a person who is using an agent within the scope of this invention, either by self-administration and/or by another person for the prevention of a disease or medical condition.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.The terms “treatment” and “therapy” cover the treatment of pathological conditions in humans, and include: a) blocking (suspension) of the course of the disease, b) alleviating the severity of the disease, i.e. induction of disease regression.
Термин «профилактика», «предотвращение», «предупреждать», «предупреждение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых ещё не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания. The term “prophylaxis”, “avoidance”, “warn”, “warning”, “preventive therapy” covers the elimination of risk factors, as well as prophylactic treatment of subclinical stages of the disease in humans, aimed at reducing the likelihood of the occurrence of clinical stages of the disease. Patients for prophylactic therapy are selected based on factors known to increase the risk of clinical stage disease compared with the general population. Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention. Primary prevention is defined as preventive treatment in patients who have not yet reached the clinical stage of the disease. Secondary prevention is the prevention of reoccurrence of the same or similar clinical condition of the disease.
Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.The term "risk reduction" covers therapies that reduce the incidence of clinical disease. Examples of disease risk reduction are primary and secondary disease prevention.
В частности, настоящее изобретение подразумевает, что термины «профилактика», «предотвращение», «предупреждать», «предупреждение», «превентивная терапия» относятся к применению средства по изобретению до начала заболевания верхних дыхательных путей, в частности респираторного заболевания, заболеваний слизистой оболочки носа или околоносовых пазух, таким образом, что заболевание верхних дыхательных путей, в частности, респираторное заболевание, заболеваний слизистой оболочки носа или околоносовых пазух, предотвращается полностью, с задержкой по времени относительно его возникновения, или оно всё же имеет место, но в меньшей степени, чем при отсутствии применения средства по изобретению. In particular, the present invention intends that the terms “prophylaxis”, “avoidance”, “prevent”, “warning”, “preventative therapy” refer to the use of the agent according to the invention before the onset of an upper respiratory tract disease, in particular a respiratory disease, mucosal disease nose or paranasal sinuses, such that upper respiratory tract disease, in particular respiratory disease, diseases of the nasal mucosa or paranasal sinuses, is prevented completely, with a time delay relative to its occurrence, or it still occurs, but to a lesser extent than in the absence of use of the agent according to the invention.
Примеры заболеваний верхних дыхательных путей, в частности, слизистой оболочки носа или околоносовых пазух, включают, но не ограничиваются, заложенность носа; ринит; аллергический ринит; острый ринит; атрофический ринит; вазомоторный ринит; хронический или рецидивирующий синусит; воспаление, хроническое воспалительное заболевание или острое воспалительное заболевание структур носа и окружающих тканей; хроническое дегенеративное заболевание; острое дегенеративное заболевание; отек слизистых оболочек; отек одной или более носовых раковин; гипертрофия носовой раковины (увеличенные носовые раковины); синдром Шегрена (синдром сухой слизистой оболочки носа); ринит, вызванный стрессом; вторичные реакции или побочные эффекты системных средств для лечения. Другие примеры заболеваний слизистой оболочки носа или околоносовых пазух включают в себя, но не ограничиваются, нарушения вкусового восприятия; чувство сухости в верхних дыхательных путях, зуд в носу; потерю обоняния; чувство жжения в носу, зуд в полости носа (чуть выше упомянут как зуд в носу); чихание; заложенный нос; воздействие внешних раздражителей или аллергенов.Examples of diseases of the upper respiratory tract, particularly the nasal mucosa or paranasal sinuses, include, but are not limited to, nasal congestion; rhinitis; allergic rhinitis; acute rhinitis; atrophic rhinitis; vasomotor rhinitis; chronic or recurrent sinusitis; inflammation, chronic inflammatory disease or acute inflammatory disease of the structures of the nose and surrounding tissues; chronic degenerative disease; acute degenerative disease; swelling of the mucous membranes; swelling of one or more turbinates; turbinate hypertrophy (enlarged turbinates); Sjögren's syndrome (dry nasal mucosa syndrome); stress-induced rhinitis; secondary reactions or side effects of systemic treatments. Other examples of diseases of the nasal mucosa or paranasal sinuses include, but are not limited to, disorders of taste perception; feeling of dryness in the upper respiratory tract, itching in the nose; loss of smell; burning sensation in the nose, itching in the nasal cavity (mentioned just above as itching in the nose); sneezing; stuffy nose; exposure to external irritants or allergens.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый» относится к таким соединениям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Примером фармацевтически приемлемых диолов или полиолов могут служить, в частности, двухатомные спирты - пропан- (например, 1,2-пропандиол), бутан-, пентан- (например, 1,2-пентандиол), гексан- (и далее) диолы, многоатомные спирты - глицерин, маннитол, сорбитол и другие, с различной изомерной структурой и хиральностью.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to those compounds which, to the best of medical judgment, are suitable for use in contact with human tissue without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and meet a reasonable balance of benefit and risk. Examples of pharmaceutically acceptable diols or polyols include, in particular, dihydric alcohols - propane (for example, 1,2-propanediol), butane, pentane (for example, 1,2-pentanediol), hexane (and so on) diols, polyhydric alcohols - glycerin, mannitol, sorbitol and others, with different isomeric structures and chirality.
Цинковая соль гиалуроновой кислоты по изобретению (далее ГК-Zn) характеризуется следующей структурной формулой:The zinc salt of hyaluronic acid according to the invention (hereinafter HA-Zn) is characterized by the following structural formula:
ГК-Zn по изобретению характеризуется молекулярной массой со значением в диапазоне от ~0.1 до 2.5-3 МДа.HA-Zn according to the invention is characterized by a molecular weight with a value in the range from ~0.1 to 2.5-3 MDa.
Композиции по изобретения включают воду, которая представляет собой «подготовленную воду» - деионизированную, дистиллированную, очищенную, кондиционированную воду, в том числе воду для инъекций, получаемую технологической водоподготовкой в ходе изготовления лекарственных средств, медицинских изделий, косметики.The compositions of the invention include water, which is “prepared water” - deionized, distilled, purified, conditioned water, including water for injection, obtained by technological water treatment during the manufacture of medicines, medical devices, and cosmetics.
Осуществление изобретенияCarrying out the invention
Авторами настоящего изобретения разработана назальная композиция, в частности, в виде растворов в воде (в частности, деионизованной, дистиллированной, для инъекций), которые в качестве основных ингредиентов включают 0.1-0.6% масс. соли ГК-Zn и 2-3% масс., по меньшей мере, одного из фармацевтически приемлемых спиртов из класса диолов (в частности, 1,2-пропандиол, 1,2-пентандиол) или полиолов (в частности, глицерин, сорбитол или другие подобные соединения), деионизованная (или дистиллированная, или для инъекций) вода до 100 % масс., рН 6.4-7.2. Выбор рН обусловлен тем, что интервал физиологического рН слизистой носа здоровых людей составляет, по сведениям из различных источников, от 5.5-6.5 до 5.3-7.0. Дополнительно назальная композиция по изобретению может включать буфер.The authors of the present invention have developed a nasal composition, in particular, in the form of solutions in water (in particular, deionized, distilled, for injection), which as the main ingredients include 0.1-0.6% of the mass. HA-Zn salts and 2-3 wt.% of at least one of the pharmaceutically acceptable alcohols from the class of diols (in particular, 1,2-propanediol, 1,2-pentanediol) or polyols (in particular, glycerin, sorbitol or other similar compounds), deionized (or distilled, or for injection) water up to 100% by weight, pH 6.4-7.2. The choice of pH is due to the fact that the physiological pH range of the nasal mucosa of healthy people is, according to information from various sources, from 5.5-6.5 to 5.3-7.0. Additionally, the nasal composition of the invention may include a buffer.
Субстанция ГК-Zn может быть получена любым из известных специалистам способов, обеспечивающим получение ГК-Zn в чистом виде, при этом средняя молекулярная масса ГК-Zn может варьировать в широком диапазоне, в частности, от ~0.1 МДа до 2.5-3 МДа. Низкомолекулярная и высокомолекулярная соли ГК-Zn в смеси друг с другом также могут быть использованы в композициях.The HA-Zn substance can be obtained by any of the methods known to specialists that provide HA-Zn in pure form, while the average molecular weight of HA-Zn can vary over a wide range, in particular, from ~0.1 MDa to 2.5-3 MDa. Low molecular weight and high molecular weight HA-Zn salts mixed with each other can also be used in compositions.
Общая методика получения композиций по изобретению.General procedure for obtaining compositions according to the invention.
Субстанцию ГК-Zn массой 1-6 мг растворяют в 0.7-0.8 мл деионизованной (дистиллированной, для инъекций) воды. Затем при перемешивании добавляют фармацевтически приемлемый диол или полиол или смесь диолов и/или полиолов для достижения в композициях изотонической осмолярности 290-310 мосм/л и воду до 1 мл (табл. 1).The HA-Zn substance weighing 1-6 mg is dissolved in 0.7-0.8 ml of deionized (distilled, for injection) water. Then, with stirring, a pharmaceutically acceptable diol or polyol or a mixture of diols and/or polyols is added to achieve an isotonic osmolarity of 290-310 mOsm/L in the compositions and water to 1 ml (Table 1).
Назальные композиции настоящего изобретения изготовляют для заключения в готовую лекарственную форму, представляющую собой пластиковую (полиэтилен, полипропилен и т.п.) емкость, снабженную клапанно-распылительным (спреевым) или капельным устройством-дозатором. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения композиции по изобретению имеют состав (мг/1 мл раствора), указанный в таблице 1.The nasal compositions of the present invention are prepared for inclusion in a finished dosage form, which is a plastic (polyethylene, polypropylene, etc.) container equipped with a valve-spray (spray) or drip dispenser device. In some preferred embodiments, the compositions of the invention have the composition (mg/1 ml solution) shown in Table 1.
Предлагаемые назальные композиции по изобретению не содержат другие неорганические или органические соли Na или других металлов, которые могут вступать в реакции ионного обмена с ГК-Zn с образованием натриевой соли ГК-Na или солей других металлов, в том числе нерастворимых в воде (образующих осадки) и ухудшающих свойства композиций. Композиции по изобретению также не содержат каких-либо раздражающих добавок, которые могут влиять на обоняние и чувство вкуса, ускорять мукоцилиарный клиренс, вследствие чего нанесенная композиция лучше переносится и имеет меньше нежелательных эффектов. Диолы (полиолы) или их смеси (например, смесь 1,2-пропандиол/1,2-пентандиол) в составе композиций по изобретению используют для достижения в композициях соответствующей изотонической осмолярности 290-310 мосм/л, а также в качестве стабилизаторов основных компонентов.The proposed nasal compositions according to the invention do not contain other inorganic or organic salts of Na or other metals that can enter into ion exchange reactions with HA-Zn to form the sodium salt of HA-Na or salts of other metals, including those insoluble in water (forming precipitation) and deteriorating properties of compositions. The compositions of the invention also do not contain any irritating additives that can affect the sense of smell and taste, accelerate mucociliary clearance, as a result of which the applied composition is better tolerated and has fewer undesirable effects. Diols (polyols) or mixtures thereof (for example, a mixture of 1,2-propanediol/1,2-pentanediol) in the compositions of the invention are used to achieve an appropriate isotonic osmolarity of 290-310 mOsm/l in the compositions, and also as stabilizers of the main components .
Композиции по изобретению также могут включать буферное соединение, не содержащее ионов металлов, способных участвовать в реакции обмена с ГК-Zn. В качестве буферных соединений могут быть использованы производные таурина, например, N,N-бис (2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновая кислота (BES), 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота (MES) и другие подходящие буферы из списка Гуда (Good’s buffers), с помощью которых можно регулировать рН композиций на уровне 6.4-7.2.The compositions of the invention may also include a buffer compound that does not contain metal ions capable of participating in an exchange reaction with HA-Zn. Taurine derivatives can be used as buffer compounds, for example, N , N -bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonic acid (BES), 2-( N -morpholino)ethanesulfonic acid (MES) and other suitable buffers from Good's list (Good's buffers), with which you can adjust the pH of compositions at a level of 6.4-7.2.
Композиции по изобретению, в зависимости от концентрации ГК-Zn, могут иметь следующие формы выпуска: назальный спрей, назальные капли, раствор для промывания носа, и применяться как в качестве основного, так и вспомогательного средства в комплексной терапии и профилактике заболеваний, в частности, заболеваний верхних дыхательных путей, более конкретно, респираторных заболеваний, таких как ОРВИ, ОРЗ, гриппа или простудных заболеваний. При необходимости композиции по изобретению можно использовать для увлажнения слизистой оболочки носа.The compositions according to the invention, depending on the concentration of HA-Zn, can have the following forms of release: nasal spray, nasal drops, nasal rinsing solution, and can be used both as a main and an auxiliary agent in complex therapy and prevention of diseases, in particular, diseases of the upper respiratory tract, more specifically, respiratory diseases such as acute respiratory viral infections, acute respiratory infections, influenza or colds. If necessary, the compositions of the invention can be used to moisturize the nasal mucosa.
Композиции по изобретению должны изготовляться и храниться в пластиковой посуде. The compositions of the invention must be prepared and stored in plastic containers.
Исследование стабильности композиций по изобретениюStudy of the stability of the compositions according to the invention
Стабильность изготовленных композиций при хранении оценивают по результатам ускоренных испытаний, выполненных при 50°С в течение 36 суток (соответствующих 1.5 годам хранения). В качестве показателя для оценки стабильности композиций по изобретению, включающих ГК-Zn, спирт(-ы), выбрана вязкость. Для демонстрации использован промышленный ГК-Zn ММ 1500 КДа, производимый компанией Bloomage Biotech (Китай, М 1500 КДа), содержащий 9% масс. Zn.The stability of the prepared compositions during storage is assessed based on the results of accelerated tests performed at 50°C for 36 days (corresponding to 1.5 years of storage). Viscosity was chosen as an indicator for assessing the stability of compositions according to the invention, including HA-Zn, alcohol(s). For demonstration, we used industrial HA-Zn MM 1500 KDa, produced by Bloomage Biotech (China, M 1500 KDa), containing 9% wt. Zn.
Примеры испытаний по ускоренному старению композиций в присутствии сорбитола, 1,2-пропандиола и 1,2-пентандиола приведены для 0.2%-го водного раствора ГК-Zn (Табл. 2).Examples of tests on accelerated aging of compositions in the presence of sorbitol, 1,2-propanediol and 1,2-pentanediol are given for a 0.2% aqueous solution of HA-Zn (Table 2).
Наличие полиолов в составе композиций по изобретению оказывало стабилизирующее действие на вязкость: в сравнении с раствором ГК-Zn, вязкость которого через 36 суток снизилась в 1.27 раза, для раствора с сорбитолом вязкость уменьшилась в 1.08 раз, с 1,2-пропандиолом - в 1.05 раз, с 1,2-пентандиолом - в 1.02 раза (табл. 2).The presence of polyols in the compositions according to the invention had a stabilizing effect on viscosity: in comparison with the HA-Zn solution, the viscosity of which decreased by 1.27 times after 36 days, for the solution with sorbitol the viscosity decreased by 1.08 times, with 1,2-propanediol - by 1.05 times, with 1,2-pentanediol - 1.02 times (Table 2).
Также оценивалась стабильность композиций по визуальным критериям: растворы (композиции по изобретению с различными полиолами как указано в таблице 2) оставались прозрачными в течение всего времени экспериментов по ускоренному старению. Образования осадков, плесени или каких-либо других примесей ни в одной из испытуемых композиций не наблюдалось. Как эти визуальные наблюдения, так и стабильность вязкости растворов во времени (см. Табл. 2) свидетельствуют о сохранении стерильности растворов композиций, обусловленной антибактериальными свойствами иона Zn+. В противном случае, т.е. при бактериальной контаминации, регистрировалось бы значительное снижение вязкости растворов вследствие хорошо известного свойства макромолекул ГК (и ГК-Zn) деструктировать под действием бактериальных гиалуронидаз (гликозидаз).The stability of the compositions was also assessed by visual criteria: the solutions (compositions according to the invention with various polyols as indicated in Table 2) remained transparent throughout the accelerated aging experiments. The formation of sediment, mold or any other impurities was not observed in any of the tested compositions. Both these visual observations and the stability of the solution viscosity over time (see Table 2) indicate the preservation of the sterility of the composition solutions due to the antibacterial properties of the Zn + ion. Otherwise, i.e. with bacterial contamination, a significant decrease in the viscosity of solutions would be recorded due to the well-known property of HA (and HA-Zn) macromolecules to be destroyed under the action of bacterial hyaluronidases (glycosidases).
Исследование мукоадгезивности (биоадгезивности) композиций по изобретению на основе цинковой соли гиалуроновой кислоты Study of mucoadhesiveness (bioadhesiveness) of compositions according to the invention based on the zinc salt of hyaluronic acid
Муцин (мукогликопротеиды) входит в состав назального секрета, продуцируемого высокоспециализированными бокаловидными клетками эпителия или клетками слизистых желез в результате работы мукоцилиарной системы слизистой оболочки полости носа. Мукоадгезивность (биоадгезивность), т.е. способность связываться с муцином в результате ионного взаимодействия (комплексообразования) или посредством водородных связей, является важным свойством некоторых лекарственных средств и биоматериалов, разрабатываемых для профилактики и лечения многих заболеваний.Mucin (mucoglycoproteins) is part of the nasal secretion produced by highly specialized goblet cells of the epithelium or cells of the mucous glands as a result of the work of the mucociliary system of the nasal mucosa. Mucoadhesiveness (bioadhesiveness), i.e. the ability to bind to mucin as a result of ionic interaction (complexation) or through hydrogen bonds is an important property of some drugs and biomaterials being developed for the prevention and treatment of many diseases.
Были проведены исследования биоадгезивности ГК-Zn, входящего в качестве основного действующего вещества в композиции по изобретению, при этом также проводили сравнительные исследования, где в качестве объекта сравнения была использована натриевая соль гиалуроновой кислоты (далее - ГК).Studies were carried out on the bioadhesiveness of HA-Zn, which is included as the main active ingredient in the compositions of the invention, and comparative studies were also carried out, where the sodium salt of hyaluronic acid (hereinafter referred to as HA) was used as the object of comparison.
В результате проведенных исследований неожиданно установлено, что существенным отличием композиций на основе ГК-Zn от композиций на основе натриевой соли ГК-Na, о применении которой в назальных композициях известно из уровня техники, является повышенная биоадгезивность к муцину, выявленная в экспериментах с использованием муцина из слизистой желудка свиньи (Китай) по методике турбидиметрического титрования, приведенной в работе (M. Guerini, G. Condrò, P. Perugini Evaluation of the Mucoadhesive Properties of Chitosan-Based Microstructured Lipid Carrier (CH-MLC), Pharmaceutics 2022, 14, 170. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14010170). Раствор муцина в воде (1 мг/мл, рН 6.5) смешивают с раствором ГК-Zn (6 мг/мл, рН 6.5) в различных массовых соотношениях ГК-Zn/муцин (до 1.2/1), выдерживают 10-15 минут и затем измеряют поглощение (мутность) раствора при 500 нм (спектрофотометр Specord M-40) (фиг. 1, кривая -Δ-). Аналогично выполняют серии измерений поглощения при рН 6.5 растворов муцин/ГК (фиг. 1, кривая -ο-) и растворов муцина в зависимости от разбавления водой (фиг. 1, кривая -♦-).As a result of the studies, it was unexpectedly established that a significant difference between compositions based on HA-Zn and compositions based on the sodium salt of HA-Na, the use of which in nasal compositions is known from the prior art, is increased bioadhesiveness to mucin, revealed in experiments using mucin from pig gastric mucosa (China) using the turbidimetric titration method given in (M. Guerini, G. Condrò, P. Perugini Evaluation of the Mucoadhesive Properties of Chitosan-Based Microstructured Lipid Carrier (CH-MLC), Pharmaceutics 2022, 14, 170 https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14010170). A solution of mucin in water (1 mg/ml, pH 6.5) is mixed with a solution of HA-Zn (6 mg/ml, pH 6.5) in various mass ratios of HA-Zn/mucin (up to 1.2/1), incubated for 10-15 minutes and then measure the absorbance (turbidity) of the solution at 500 nm (spectrophotometer Specord M-40) (Fig. 1, curve -Δ-). Similarly, a series of absorption measurements at pH 6.5 of mucin/HA solutions (Fig. 1, curve -ο-) and mucin solutions are performed depending on dilution with water (Fig. 1, curve -♦-).
Согласно работе (M. Guerini, G. Condrò, P. Perugini Evaluation of the Mucoadhesive Properties of Chitosan-Based Microstructured Lipid Carrier (CH-MLC), Pharmaceutics 2022, 14, 170. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14010170), положительная разность между значениями А 500 на кривых турбидиметрического титрования ГК-Zn/муцин (фиг. 1, -Δ-) и вода/муцин (фиг. 1, -♦-) означает образование комплекса ГК-Zn/муцин, отрицательная разность - свидетельствует об отсутствии взаимодействия субстрат/муцин, как это наблюдается в случае титрования ГК раствором муцина (фиг. 1, кривая -ο-).According to the work (M. Guerini, G. Condrò, P. Perugini Evaluation of the Mucoadhesive Properties of Chitosan-Based Microstructured Lipid Carrier (CH-MLC), Pharmaceutics 2022, 14, 170. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14010170 ), a positive difference between the A 500 values on the turbidimetric titration curves of HA-Zn/mucin (Fig. 1, -Δ-) and water/mucin (Fig. 1, -♦-) means the formation of a HA-Zn/mucin complex, a negative difference - indicates the absence of substrate/mucin interaction, as is observed in the case of titration of HA with a mucin solution (Fig. 1, curve -ο-).
Достоверность выявленной при рН 6.5 мукоадгезивности ГК-Zn к муцину подтверждается при рН 4: по сравнению с ГК (фиг. 2, кривая -ο-), кривая турбидиметрического титрования ГК-Zn (-Δ-) лежит выше кривой разбавления раствора муцина (кривая -♦-), (т.е. наблюдаются положительные значения ΔА 500,), а в интервале соотношений ГК-Zn/муцин 0.75/1 - 1.2/1 имеет, несмотря на разбавление, тенденцию к еще большему росту ΔА 500, свидетельствуя об усилении взаимодействия между макромолекулами ГК-Zn и муцина.The reliability of the mucoadhesiveness of HA-Zn to mucin, revealed at pH 6.5, is confirmed at pH 4: in comparison with HA (Fig. 2, curve -ο-), the turbidimetric titration curve of HA-Zn (-Δ-) lies above the dilution curve of the mucin solution (curve -♦-), (i.e., positive values of Δ A 500 are observed), and in the range of HA-Zn/mucin ratios 0.75/1 - 1.2/1, despite the dilution, there is a tendency for Δ A 500 to increase even more, indicating increased interaction between the macromolecules of HA-Zn and mucin.
Повышенная аффинность (сродство) ГК-Zn к муцину важна для создания депо Zn2+ в слизистой носа и пролонгирования действия Zn2+-содержащего профилактического средства или лекарства [Conrad, M.E.; Umbreit, J.N.; Moore, E.G. A role for mucin in the absorption of inorganic iron and other metal cations. A study in rats. Gastroenterology 1991, 100, 129-136.; Maares M., Keil C., Koza J., Straubing S., Schwerdtle T., Haase H. In vitro studies on zinc binding and buffering by intestinal mucins. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2662; doi:10.3390/ijms19092662]. Адгезия к мембранным муцинам слизистой (именно они изучались в эксперименте) способствует большей продолжительности интраназального нахождения композиции по изобретению с увеличением положительных эффектов и более эффективного профилактического действия. The increased affinity of HA-Zn for mucin is important for creating a Zn 2+ depot in the nasal mucosa and prolonging the action of a Zn 2+ -containing prophylactic agent or drug [Conrad, ME; Umbreit, J. N.; Moore, E. G. A role for mucin in the absorption of inorganic iron and other metal cations. A study in rats. Gastroenterology 1991, 100, 129-136.; Maares M., Keil C., Koza J., Straubing S., Schwerdtle T., Haase H. In vitro studies on zinc binding and buffering by intestinal mucins. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2662; doi:10.3390/ijms19092662]. Adhesion to membrane mucins of the mucous membrane (they were studied in the experiment) contributes to a longer duration of intranasal stay of the composition according to the invention with an increase in positive effects and a more effective preventive effect.
Результаты исследования применения композиций по изобретению на добровольцах.Results of a study of the use of compositions according to the invention on volunteers.
Исследование органолептических и физиологических эффектов композиций по изобретению было проведено на добровольцах. Так, в частности, исследования были проведены на 13 добровольцах (8 мужчин, 5 женщин), возраст добровольцев - от 20 до 82 лет. У пяти из них ранее отмечались аллергические (1) и атрофические хронические риниты (4). Исследовались следующие показатели (эффекты): The study of the organoleptic and physiological effects of the compositions according to the invention was carried out on volunteers. So, in particular, the studies were carried out on 13 volunteers (8 men, 5 women), the age of the volunteers was from 20 to 82 years. Five of them had previously had allergic (1) and atrophic chronic rhinitis (4). The following indicators (effects) were studied:
Положительно оцениваемые показатели:Positive indicators:
Ощущение нормальной влажности в полости носа;Feeling of normal moisture in the nasal cavity;
Облегчение носового дыхания;Facilitation of nasal breathing;
Отсутствие отёка слизистой;No swelling of the mucous membrane;
Показатели, оцениваемые как нежелательные:Indicators rated as undesirable:
Эффекты нанесения: жжение, пощипывание (неприятные, неожиданные ощущения при нанесении);Effects of application: burning, tingling (unpleasant, unexpected sensations upon application);
Посторонний привкус или запах;Foreign taste or odor;
Образование избыточных корок в полости носа;Formation of excess crusts in the nasal cavity;
Ощущение заложенности носа;Feeling of nasal congestion;
Стекание введённого раствора в носоглотку или через ноздри.Drainage of the injected solution into the nasopharynx or through the nostrils.
Все показатели оценивались по субъективной балловой шкале, где значение 1 присваивается полному отсутствию изменений, значение 10 - максимальной ощущаемой выраженности изменений, при нежелательных реакциях - непереносимой.All indicators were assessed on a subjective scoring scale, where the value of 1 is assigned to the complete absence of changes, the value of 10 - the maximum perceived severity of changes, and in case of adverse reactions - intolerable.
В исследовании применяли 3 композиции с одинаковым (0.3%) содержанием ГК-Zn и различным содержанием полиолов. При этом концентрация полиолов составляла 2.4-2.8% масс., все композиции были изотоническими с показателем 305±1 мосм/л (см. таблицу 3).The study used 3 compositions with the same (0.3%) content of HA-Zn and different contents of polyols. In this case, the concentration of polyols was 2.4-2.8% wt., all compositions were isotonic with an indicator of 305 ± 1 mOsm/l (see table 3).
Композиции наносились спреем с дозатором с объёмом дозы 0.1 мл путём 2-х кратного последовательного распыления в каждый носовой ход. Испытуемых просили отмечать оценку в протоколах сразу после нанесения, через 15, 60 и 120 минут после нанесения композиции.The compositions were applied as a spray with a dispenser with a dose volume of 0.1 ml by 2-fold sequential spraying into each nasal passage. Subjects were asked to record the rating in the protocols immediately after application, 15, 60 and 120 minutes after application of the composition.
Результаты исследований.Research results.
Все испытуемые ощущали нормальную/увеличившуюся влажность слизистой носа, с пиком через 15 минут после введения и постепенным снижением к 120-й минуте. Такая же картина наблюдалась по показателям облегчения носового дыхания, отсутствия отёка слизистой. All subjects felt normal/increased moisture in the nasal mucosa, with a peak 15 minutes after administration and a gradual decrease by the 120th minute. The same picture was observed in terms of ease of nasal breathing and absence of swelling of the mucous membrane.
Испытуемые практически не отметили присутствия постороннего запаха и вкуса, избыточного образования корок. Стекание композиции отмечалось некоторыми испытуемыми как очень незначительное с пиком на 15 минуте. Результатами исследования можно считать:The subjects practically did not note the presence of foreign smell and taste, or excessive formation of crusts. The flow of the composition was noted by some subjects to be very slight, with a peak at 15 minutes. The results of the study can be considered:
Достаточные положительные эффекты у всех композиций во время испытаний.Sufficient positive effects for all compositions during testing.
По показателям, характеризующим нежелательные влияния, не получено достаточных данных, ограничивающих применение. For indicators characterizing undesirable effects, sufficient data have not been obtained to limit the use.
Полученные данные свидетельствуют о способности композиций по изобретению поддерживать влажность слизистой полости носа.The data obtained indicate the ability of the compositions according to the invention to maintain moisture in the nasal mucosa.
Данные подтвердили наличие хорошо выраженных, по субъективной оценке, положительных эффектов у всех композиций, отсутствие нежелательных эффектов. The data confirmed the presence of well-expressed, according to subjective assessment, positive effects in all compositions, and the absence of undesirable effects.
Наблюдаемое ощущения нормальной/повышенной влажности слизистой по времени выше среднего времени мукоцилиарного клиренса (до 30 мин.), что свидетельствует о пролонгированном эффекта композиции.The observed sensation of normal/increased humidity of the mucous membrane is longer than the average mucociliary clearance time (up to 30 minutes), which indicates a prolonged effect of the composition.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.Although the invention has been described with reference to the disclosed embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that the specific experiments detailed are provided for purposes of illustrating the present invention only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. It should be understood that various modifications can be made without departing from the spirit of the present invention.
Claims (8)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2807374C1 true RU2807374C1 (en) | 2023-11-14 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2021304C1 (en) * | 1989-02-24 | 1994-10-15 | Кемикл Вокс оф Гедеон Рихтер Лтд | Method of biologically active composition preparing |
| WO1996003973A1 (en) * | 1994-08-01 | 1996-02-15 | Lifegroup S.P.A. | Highly bioadhesive and mucoadhesive compositions for the treatmenof epithelia and mucous membranes |
| RU2196597C2 (en) * | 2001-03-05 | 2003-01-20 | Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия | Intranasal agent "oksofil" for treatment and prophylaxis of rhinitis of different etiology |
| RU2351367C9 (en) * | 2003-12-22 | 2016-07-20 | Аника Терапьютикс, Инк. | Composition with bound hyaluronic acid for developing tissues |
| CN109276715A (en) * | 2017-07-20 | 2019-01-29 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | Antiallergy nasal medicine composition, preparation method and the application of humectant |
| CN111265590A (en) * | 2020-01-21 | 2020-06-12 | 华熙生物科技股份有限公司 | Hyaluronic acid freeze-drying preparation for nasal spray and preparation method and application thereof |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2021304C1 (en) * | 1989-02-24 | 1994-10-15 | Кемикл Вокс оф Гедеон Рихтер Лтд | Method of biologically active composition preparing |
| WO1996003973A1 (en) * | 1994-08-01 | 1996-02-15 | Lifegroup S.P.A. | Highly bioadhesive and mucoadhesive compositions for the treatmenof epithelia and mucous membranes |
| RU2196597C2 (en) * | 2001-03-05 | 2003-01-20 | Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия | Intranasal agent "oksofil" for treatment and prophylaxis of rhinitis of different etiology |
| RU2351367C9 (en) * | 2003-12-22 | 2016-07-20 | Аника Терапьютикс, Инк. | Composition with bound hyaluronic acid for developing tissues |
| CN109276715A (en) * | 2017-07-20 | 2019-01-29 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | Antiallergy nasal medicine composition, preparation method and the application of humectant |
| CN111265590A (en) * | 2020-01-21 | 2020-06-12 | 华熙生物科技股份有限公司 | Hyaluronic acid freeze-drying preparation for nasal spray and preparation method and application thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008317965C1 (en) | Osmolyte-containing preparation for use in case of dry mucous membranes | |
| TWI670057B (en) | Treatment of dry eye drops | |
| JP2015038136A (en) | Eye drop for ionic silicone hydrogel contact lens | |
| EP2002841A1 (en) | Ophthalmic composition comprising xanthan gum and glucose | |
| AU2016293004A1 (en) | Stuffy nose deblocking composition having antiviral activity | |
| MX2011009802A (en) | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use. | |
| US8592381B2 (en) | Method for treating rhinitis and sinusitis by rhamnolipids | |
| JP2020128437A (en) | Ophthalmic composition for silicone hydrogel contact lenses | |
| JP2022001579A (en) | Eye drops for nonionic silicone hydrogel contact lenses | |
| JP2003252800A (en) | External composition for mucosa | |
| ES2860098T3 (en) | Composition for nasal application | |
| JP2018104474A (en) | Ophthalmic composition for silicone hydrogel contact lens | |
| US20060275278A1 (en) | Method and ophthalmic formulation for eye protection or treatment | |
| JP5725786B2 (en) | Nonionic silicone hydrogel contact lens ophthalmic composition | |
| RU2807374C1 (en) | Nasal composition containing zinc salt of hyaluronic acid | |
| JP5582768B2 (en) | Nonionic silicone hydrogel contact lens ophthalmic composition | |
| WO2021202332A1 (en) | Aqueous formulations containing povidone iodine for effective treatment and prevention of virus infections | |
| WO2010107069A1 (en) | Amino acid-containing ophthalmic composition | |
| EP4364731A1 (en) | Composition for use in the treatment of disrupted nasal mucosa and epithelial barrier | |
| US20230111350A1 (en) | Opthalmic Compositions for Treating Coronaviruses | |
| JP5213371B2 (en) | Aqueous pharmaceutical composition having excellent storage efficacy | |
| Mohammadpour et al. | and Masoud Khorrami-Nejad | |
| JP2023180710A (en) | vision improver | |
| US20170202835A1 (en) | Osmolyte-containing preparation for the treatment of dry mucous membranes | |
| WO2021156856A1 (en) | Topical opthalmological composition containing hyaluronate and taurine having non-newtonian rheological properties |