RU2803235C1

RU2803235C1 - Method of treatment of psoriasis and other autoimmune conditions using prmt5 inhibitor

Info

Publication number: RU2803235C1
Application number: RU2022118332A
Authority: RU
Inventors: Менг ЛИ; Энтони Уилльям ТОЛЧЕР
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2020-01-07
Filing date: 2021-01-04
Publication date: 2023-09-11

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to a method of treating an autoimmune disorder. The following provided: a method of treating a subject suffering from an autoimmune disorder, comprising administering to the said subject in need thereof a therapeutically effective amount of a PRMT5 inhibitor, wherein PRMT5 inhibitor is (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)- 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentan-1,2-diol:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the said subject is administered a therapeutically effective amount of 0.5 mg to 120 mg.

EFFECT: use of the method is effective for the treatment of an autoimmune disorder such as psoriasis in particular.

21 cl, 1 ex, 4 dwg

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов PRMT5 (белок аргинин N-метилтрансфераза 5), таких как и включая (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол, имеющего структуру:The present invention relates to the use of PRMT5 (protein arginine N-methyltransferase 5) inhibitors, such as and including (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentan-1,2-diol, having the structure:

, ,

или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения псориаза, системной красной волчанки (называемой также "SLE" или "волчанкой"), ревматоидного артрита (RA), псориатического артрита и других аутоиммунных состояний или нарушений.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of psoriasis, systemic lupus erythematosus (also called "SLE" or "lupus"), rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis and other autoimmune conditions or disorders.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART

Псориаз (иногда называемый "бляшечным псориазом") является хроническим заболеванием кожи, которым страдают приблизительно 2-4 процента населения мира. В США этим заболеванием поражены свыше семи миллионов человек. Несмотря на то что патогенез псориаза еще полностью не выяснен, тем не менее существуют важные доказательства, указывающие на то, что эпидермальные изменения возникают в качестве вторичного иммунного ответа на клеточные иммунные инфильтраты в коже. Псориаз характеризуется дискретными участками воспаления кожи с покраснением, утолщением, интенсивным шелушением и, в некоторых случаях, зудом. Заболевание оказывает значительное негативное влияние на качество жизни страдающих этим заболеванием людей, как физическое, так и психологическое. На сегодняшний день не существует лекарственного средства для излечения псориаза, и лечение направлено на уменьшение тяжести и распространения псориатических бляшек и связанных с ними симптомов. Основным показателем успеха лечения, используемым Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США при оценке лекарственных препаратов для лечения псориаза, является значительное общее облегчение тяжести псориаза на основе проводимой исследователями общей оценки. Psoriasis (sometimes called "plaque psoriasis") is a chronic skin disease that affects approximately 2-4 percent of the world's population. More than seven million people in the United States are affected by this disease. Although the pathogenesis of psoriasis is not yet fully understood, there is important evidence indicating that epidermal changes occur as a secondary immune response to cellular immune infiltrates in the skin. Psoriasis is characterized by discrete areas of skin inflammation with redness, thickening, intense flaking and, in some cases, itching. The disease has a significant negative impact on the quality of life of people suffering from this disease, both physical and psychological. There is currently no cure for psoriasis, and treatment is aimed at reducing the severity and spread of psoriatic plaques and associated symptoms. The primary measure of treatment success used by the US Food and Drug Administration when evaluating drugs for the treatment of psoriasis is significant overall improvement in psoriasis severity based on an investigator-administered global assessment.

Лечение псориаза, в зависимости от тяжести и ответных реакций на терапию, включает местную или системную медикаментозную терапию, фототерапию и различные вспомогательные методы лечения, такие как, применение увлажняющих средств и салициловой кислоты. Системное терапевтическое лечение более поздних стадий псориаза включает применение метотрексата, циклоспорина и других синтетических или биологических препаратов, таких как инфликсимаб, этанерцепт и устекинумаб. Американская академия дерматологии (AAD) уже на протяжении длительного времени занимается разработкой серии клинических рекомендаций по лечению псориаза и псориатического артрита (https://www.aad.org/member/clinical-quality/guidelines). Но несмотря на эти медицинские достижения, в медицине все еще существует неудовлетворенная потребность в разработке более безопасных, эффективных и удобных лекарственных препаратов для лечения псориаза. Другие хронические аутоиммунные состояния, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и псориатический артрит, также трудно поддаются эффективному лечению и/или полному излечению.Treatment of psoriasis, depending on the severity and response to therapy, includes topical or systemic drug therapy, phototherapy and various adjuvant treatments such as moisturizers and salicylic acid. Systemic therapeutic treatment for later stages of psoriasis includes the use of methotrexate, cyclosporine and other synthetic or biological drugs such as infliximab, etanercept and ustekinumab. The American Academy of Dermatology (AAD) has long been involved in developing a series of clinical guidelines for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis (https://www.aad.org/member/clinical-quality/guidelines). But despite these medical advances, there is still an unmet need in medicine to develop safer, more effective and convenient medications for the treatment of psoriasis. Other chronic autoimmune conditions, such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and psoriatic arthritis, are also difficult to treat effectively and/or completely cure.

Не приводя в качестве доказательства описанный ниже механизм действия, тем не менее, можно предположить, что PRMT5 и его партнер по связыванию MEP50 образуют метилосомный комплекс, который использует S-аденозилметионин для переноса метильных групп для аргинина, катализируя как моно-, так и симметричное диметилирование на остатках субстрата. PRMT5 метилирует многие белковые субстраты, принимающие участие в транскрипции, в системе клеточных сигналов, в трансляции мРНК, в повреждении ДНК, в трафике рецептора, в стабильности белков и в сплайсинге пре-мРНК. Наиболее хорошо изученные из субстратов PRMT5 являются сплайсомные белки сборки, которые регулируют сплайсинг пре-мРНК. Мутации сайтов сплайсинга, мутации фактора сплайсинга и изменения активности сплайсинга связывают с развитием и прогрессированием рака. PRMT5 симметрично диметилирует белки, которые регулируют сплайсинг пре-мРНК, включая сплайсомные белки, SmD1, SmD3 и SmB/B. Это метилирование повышает аффинность Sm белков к домену tudor белка SMN1, что облегчает сборку комплексов малого ядерного рибонуклеопротеина (snRNP) для надлежащего распознавания сайта сплайсинга и рекрутмента дополнительных факторов сплайсинга. Результаты исследования условного нокаута PRMT5 в нервных стволовых клетках/клетках-предшественниках (NPC) мышей позволяет сделать вывод о том, что функция PRMT5 необходима для правильного выбора сайта сплайсинга. Генетическое ингибирование PRMT5 приводит к повышенному удержанию интронов и пропуску экзонов в пре-мРНК, что приводит к нонсенс-опосредованному распаду мРНК или к альтернативному сплайсингу мРНК. Эти альтерации сплайсинга могут снижать экспрессию белков или генерировать альтернативные "неправильно сплайсированные" изоформы белка с непредсказуемой функцией по регуляции клеточного цикла, репликации и репарации ДНК, метаболизма и каскада иммунных реакций.Without presenting the mechanism of action described below as evidence, it can be hypothesized that PRMT5 and its binding partner MEP50 form a methylosome complex that uses S-adenosylmethionine to transfer methyl groups to arginine, catalyzing both mono- and symmetric dimethylation on the remains of the substrate. PRMT5 methylates many protein substrates involved in transcription, cell signaling, mRNA translation, DNA damage, receptor trafficking, protein stability, and pre-mRNA splicing. The best studied of PRMT5 substrates are the splicosome assembly proteins, which regulate pre-mRNA splicing. Splice site mutations, splicing factor mutations, and changes in splicing activity have been associated with cancer development and progression. PRMT5 symmetrically dimethylates proteins that regulate pre-mRNA splicing, including splicing proteins, SmD1, SmD3, and SmB/B. This methylation increases the affinity of Sm proteins for the tudor domain of SMN1, which facilitates the assembly of small nuclear ribonucleoprotein (snRNP) complexes for proper splice site recognition and recruitment of additional splicing factors. Results from a PRMT5 conditional knockout study in mouse neural stem/progenitor cells (NPCs) suggest that PRMT5 function is required for proper splice site selection. Genetic inhibition of PRMT5 results in increased intron retention and exon skipping in pre-mRNA, leading to nonsense-mediated mRNA decay or alternative mRNA splicing. These splicing alterations can reduce protein expression or generate alternative “misspliced” protein isoforms with unpredictable functions in regulating the cell cycle, DNA replication and repair, metabolism, and the immune cascade.

Альтернативный сплайсинг и экспрессию факторов сплайсинга также ассоциируют с аутоиммунными заболеваниями, включая: псориаз (Li J, Yu P. Genome-wide transcriptome analysis identifies alternative splicing regulatory network and key splicing factors in mouse and human psoriasis. Sci Rep. 2018;8(1):4124. Published 2018 Mar 7), системную красную волчанку (Odhams CA, Cortini A, Chen L, et al. Mapping eQTLs with RNA-seq reveals novel susceptibility genes, non-coding RNAs and alternative-splicing events in systemic lupus erythematosus. Hum Mol Genet. 2017;26(5):1003-1017) и ревматоидный артрит (Shchetynsky K, Protsyuk D, Ronninger M, Diaz-Gallo LM, Klareskog L, Padyukov L. Gene-gene interaction and RNA splicing profiles of MAP2K4 gene in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 2015;158(1):19-28). Данные по секвенированию РНК при сравнении мышей с нокаутом Tnip и людей, страдающих псориазом, выявили 18 консервативных кассетных экзонов, которые могут быть связаны с заболеванием (Li et al., смотрите выше), в следующих генах: ABI1, ARHGAP12, ATP5C1, CTTN, DMN1L, EXOC1, FBLN2, FNBP1, GOLGA2, GOLGA4, MYH11, MYL6, MYO1B, PAM, SEC31A, SLK, SPAG9 и ZMYND11Additionally, были идентифицированы двенадцать факторов сплайсинга (CELF1, CELF2, DDX5, MBNL1,MBNL2, NOVA1, PRMT5, PTBP1, RBFOX2, SF3A1, SRRM4 и U2AF1), в том числе PRMT5, который может способствовать возникновению псориаза в результате альтернативного регулирования сплайсинга генов, важного при протекания каскада реакций, связанных с псориазом. Внутренние данные по секвенированию РНК позволили идентифицировать несколько из этих экзонов (ABI1, CTTN, EXOC1, GOLGA4, MYL6, PAM и SEC31A) и факторов сплайсинга (MBNL1, PTBP1 и U2AF1) в качестве мишеней для альтернативного сплайсинга при воздействии ингибиторов PRMT5.Alternative splicing and expression of splicing factors are also associated with autoimmune diseases, including: psoriasis (Li J, Yu P. Genome-wide transcriptome analysis identifies alternative splicing regulatory network and key splicing factors in mouse and human psoriasis. Sci Rep. 2018;8(1 ):4124. Published 2018 Mar 7), systemic lupus erythematosus (Odhams CA, Cortini A, Chen L, et al. Mapping eQTLs with RNA-seq reveals novel susceptibility genes, non-coding RNAs and alternative-splicing events in systemic lupus erythematosus Hum Mol Genet. 2017;26(5):1003-1017) and rheumatoid arthritis (Shchetynsky K, Protsyuk D, Ronninger M, Diaz-Gallo LM, Klareskog L, Padyukov L. Gene-gene interaction and RNA splicing profiles of MAP2K4 gene in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 2015;158(1):19-28). RNA sequencing data comparing Tnip knockout mice and human psoriasis patients identified 18 conserved cassette exons that may be associated with the disease (Li et al., see above), in the following genes: ABI1, ARHGAP12, ATP5C1, CTTN, DMN1L, EXOC1, FBLN2, FNBP1, GOLGA2, GOLGA4, MYH11, MYL6, MYO1B, PAM, SEC31A, SLK, SPAG9 and ZMYND11Additionally, twelve splicing factors have been identified (CELF1, CELF2, DDX5, MBNL1, MBNL2, NOVA1, PRMT5, PTBP1, RBFOX2, SF3A1, SRRM4 and U2AF1), including PRMT5, which may contribute to the occurrence of psoriasis through alternative regulation of gene splicing, important in the cascade of reactions associated with psoriasis. In-house RNA sequencing data identified several of these exons (ABI1, CTTN, EXOC1, GOLGA4, MYL6, PAM, and SEC31A) and splicing factors (MBNL1, PTBP1, and U2AF1) as targets for alternative splicing when exposed to PRMT5 inhibitors.

В случае системной красной волчанки, 25% пациентов имеют ответ аутоиммунного антитела к антигену Смита (Sm), который включает сплайсомные белки SmB, SmD1 и SmD3 (Kalinina O, Louzoun Y, Wang Y, Utset T, Weigert M. Origins and specificity of auto-antibodies in Sm+ SLE patients. J Autoimmun. 2018; 90:94-104). PRMT5 симметрично диметилирует аргинины на всех трех из этих белков, и такое метилирование повышает их антигенность. Большинство из антител против Sm направлены на эти эпитопы. Удаление остатков метиларгинина из белков Sm у пациентов, страдающих системной красной волчанкой, с помощью ингибитора PRMT5, может снижать ответ аутоиммунного антитела путем редукции триггерного антигена.In the case of systemic lupus erythematosus, 25% of patients have an autoimmune antibody response to Smith antigen (Sm), which includes the splice proteins SmB, SmD1 and SmD3 (Kalinina O, Louzoun Y, Wang Y, Utset T, Weigert M. Origins and specificity of auto -antibodies in Sm+ SLE patients. J Autoimmun. 2018;90:94-104). PRMT5 symmetrically dimethylates arginines on all three of these proteins, and such methylation increases their antigenicity. Most of the anti-Sm antibodies are directed to these epitopes. Removal of methylarginine residues from Sm proteins in patients suffering from systemic lupus erythematosus using a PRMT5 inhibitor may reduce the autoimmune antibody response by reducing the trigger antigen.

PRMT5 также принимает определенное участие в сигнальном пути NF-kB, который является важным путем, вовлеченным в хроническое воспаление. Субъединица p65 фактора транскрипции NF-kB непосредственно метилируется на различных остатках аргинина (R30, R34 и R174), что воздействует на рекрутмент NF-kB до 78% из его промоторов гена-мишени, включая TRAF1, IL1A, CXCL10 и CXCL11 (Harris DP, Bandyopadhyay S, Maxwell TJ, Willard B, DiCorleto PE. Tumor necrosis factor (TNF)-α induction of CXCL10 in endothelial cells requires protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)-mediated nuclear factor (NF)-κB p65 methylation. J Biol Chem. 2014;289(22):15328-15339; Harris DP, Chandrasekharan UM, Bandyopadhyay S, Willard B, DiCorleto PE. PRMT5-Mediated Methylation of NF-κB p65 at Arg174 Is Required for Endothelial CXCL11 Gene Induction in Response to TNF-α and IFN-γ Costimulation. PLoS One. 2016;11(2) published 2016 Feb 22; and Wei H, Wang B, Miyagi M, et al. PRMT5 dimethylates R30 of the p65 subunit to activate NF-κB. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(33):13516-13521). Ингибиторы PRMT5 можно было бы применять для блокирования цитокина, индуцированного экспрессией NF-kB гена-мишени, что, по-видимому, приводило к уменьшению воспаления.PRMT5 also has some involvement in the NF-kB signaling pathway, which is an important pathway involved in chronic inflammation. The p65 subunit of the transcription factor NF-kB is directly methylated at various arginine residues (R30, R34 and R174), which affects NF-kB recruitment to up to 78% from its target gene promoters, including TRAF1, IL1A, CXCL10 and CXCL11 (Harris DP, Bandyopadhyay S, Maxwell TJ, Willard B, DiCorleto PE, Tumor necrosis factor (TNF)-α induction of CXCL10 in endothelial cells requires protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)-mediated nuclear factor (NF)-κB p65 methylation, J Biol Chem. PRMT5-Mediated Methylation of NF-κB p65 at Arg174 Is Required for Endothelial CXCL11 Gene Induction in Response to TNF-α and IFN-γ Costimulation. PLoS One. 2016;11(2) published 2016 Feb 22; and Wei H, Wang B, Miyagi M, et al. PRMT5 dimethylates R30 of the p65 subunit to activate NF-κB. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(33):13516-13521). PRMT5 inhibitors could be used to block cytokine-induced NF-κB target gene expression, which appears to result in decreased inflammation.

В патентном документе U.S. Patent No. 10220037 раскрыты различные соединения и композиции, относительно которых известно, что они ингибируют PRMT5 и оказывают лечебное действие при раке. Среди этих соединений, описанных в патентном документе U.S. Patent No. 10220037, находится (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол или его фармацевтически приемлемая соль. О применении этих соединений помимо онкологии не было известно.In the U.S. patent document Patent no. 10220037 discloses various compounds and compositions known to inhibit PRMT5 and have therapeutic effects in cancer. Among these compounds described in the U.S. patent document. Patent no. 10220037, located (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl -7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The use of these compounds outside of oncology was not known.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

В настоящем изобретении раскрыты способы лечения субъекта (или пациента), страдающего от аутоиммунного состояния или нарушения, где способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора PRMT5. Ингибитор PRMT5 может представлять собой любой ингибитор PRMT5 или комбинацию одного или более ингибиторов PRMT5. Например, один или более ингибиторов PRMT5, выбранных из известных ингибиторов, могут применяться для лечения аутоиммунных нарушений, в том числе (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол или его фармацевтически приемлемая соль.The present invention discloses methods of treating a subject (or patient) suffering from an autoimmune condition or disorder, wherein the methods comprise administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a PRMT5 inhibitor. The PRMT5 inhibitor may be any PRMT5 inhibitor or a combination of one or more PRMT5 inhibitors. For example, one or more PRMT5 inhibitors selected from known inhibitors may be used to treat autoimmune disorders, including (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2 ,3,4-tetrahydro-isoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt.

В некоторых вариантах осуществления, аутоиммунное нарушение выбирают из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, очаговой алопеции, анкилозирующего спондилита, астмы, сахарного диабета I типа, множественного склероза, целиакии, склеродермии, гнойного гидраденита, витилиго, дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, псориатического артрита и воспалительного заболевания кишечника.In some embodiments, the autoimmune disorder is selected from the group consisting of psoriasis, atopic dermatitis, alopecia areata, ankylosing spondylitis, asthma, type I diabetes mellitus, multiple sclerosis, celiac disease, scleroderma, hidradenitis suppurativa, vitiligo, dermatomyositis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and inflammatory bowel disease.

В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят терапевтически эффективное количество ингибитора PRMT5 энтерально (например, перорально или ректально), парентерально (например, внутривенно или внутрисуставно), или местно. В некоторых вариантах осуществления, субъекту вводят терапевтически эффективное количество от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 120 мг. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 4 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг, 16 мг, 32 мг, 60 мг или 120 мг. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество вводят один раз в сутки (QD) или два раза в сутки (BID). В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество вводят в течение от 1 до 28 дней, 1-6 недель, 1-4 месяца, или 1-6 месяцев.In some embodiments, a subject is administered a therapeutically effective amount of a PRMT5 inhibitor enterally (eg, orally or rectally), parenterally (eg, intravenously or intra-articularly), or topically. In some embodiments, a therapeutically effective amount of from about 0.5 mg to about 120 mg is administered to the subject. In some embodiments, the therapeutically effective amount is about 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 16 mg, 32 mg, 60 mg, or 120 mg. In some embodiments, a therapeutically effective amount is administered once daily (QD) or twice daily (BID). In some embodiments, a therapeutically effective amount is administered over a period of 1 to 28 days, 1 to 6 weeks, 1 to 4 months, or 1 to 6 months.

Это изобретение относится к ингибитору PRMT5, в частности, к (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-изо-хинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-циклопентан-1,2-диолу, для применения при лечении аутоиммунного состояния или нарушения; или для применения при производстве лекарственного препарата, используемого при лечении аутоиммунного состояния или нарушения.This invention relates to a PRMT5 inhibitor, in particular (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-iso-quinoline-8 -yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentane-1,2-diol, for use in the treatment of an autoimmune condition or disorder; or for use in the manufacture of a drug used in the treatment of an autoimmune condition or disorder.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙDETAILED DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

На фигуре 1A изображена кожа пациента с псориазом, передняя сторона торса, после проведения лечения путем введения два раза в сутки 1 мг (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола в течение двух недель. Симптомы псориаза умеренно выражены. Figure 1A shows the skin of a patient with psoriasis, anterior torso, after treatment with twice daily administration of 1 mg (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentan-1,2-diol for two weeks . Symptoms of psoriasis are moderate.

На фигуре 1B изображена кожа пациента с псориазом, передняя сторона торса, после проведения лечения путем введения два раза в сутки 1 мг (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола в течение шести недель. Симптомы псориаза слабо выражены. Figure 1B shows the skin of a patient with psoriasis, anterior torso, after treatment with twice daily administration of 1 mg (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentan-1,2-diol for six weeks . The symptoms of psoriasis are mild.

На фигуре 2A изображена кожа пациента с псориазом, задняя сторона торса, после проведения лечения путем введения два раза в сутки 1 мг (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола в течение двух недель. Симптомы псориаза умеренно выражены. Figure 2A shows the skin of a patient with psoriasis, the back of the torso, after treatment with twice daily administration of 1 mg (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentan-1,2-diol for two weeks . Symptoms of psoriasis are moderate.

На фигуре 2B изображена кожа пациента с псориазом, задняя сторона торса, после проведения лечения путем введения два раза в сутки 1 мг (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола в течение шести недель. Симптомы псориаза слабо выражены. Figure 2B shows the skin of a patient with psoriasis, back of the torso, after treatment with twice daily administration of 1 mg (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentan-1,2-diol for six weeks . The symptoms of psoriasis are mild.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Приведенное далее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенные в изобретение примеры позволяют легче понять настоящее изобретение. Следует иметь в виду, что используемая в изобретении терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и никоим образом не ограничивает изобретение. Кроме того, следует иметь в виду, что, если в изобретении терминология специально не определена, то терминология, используемая в изобретении, должна иметь свое общепринятое для соответствующей области техники значение.The following detailed description of preferred embodiments of the invention and examples included in the invention will make the present invention easier to understand. It should be understood that the terminology used in the invention is intended to describe specific embodiments only and does not limit the invention in any way. In addition, it should be borne in mind that, unless terminology is specifically defined in the invention, the terminology used in the invention should have its generally accepted meaning in the relevant art.

Соединения, применяемые в настоящем изобретении, включают ингибитор PRMT5 (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол и его фармацевтически приемлемые соли. Compounds useful in the present invention include PRMT5 inhibitor (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy) -5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другие ингибирующие PRMT5 соединения, применяемые в настоящем изобретении, включают, но этим не ограничивая, GSK3326595 (GlaxoSmithKline; CAS No.: 1616392-22-3), JNJ-64619178 (Johnson & Johnson; CAS No.: 2086772-26-9), CTx-034 (Cancer Therapeutics), PRMT5-04 (Auigene Discovery Technologies), EPZ015666 (Epizyme/GlaxoSmithKline), LLY283 и LLY-284 (Eli Lilly; смотрите, например, Bonday et al., LLY-283, a Potent and Selective Inhibitor of Arginine Methyltransferase 5, PRMT5, with Antitumor Activity. ACS Med Chem Lett. 2018; 9(7): 612-617), PRT543 and PRT811 (Prelude Therapeutics), и другие соединения.Other PRMT5 inhibitory compounds useful in the present invention include, but are not limited to, GSK3326595 (GlaxoSmithKline; CAS No.: 1616392-22-3), JNJ-64619178 (Johnson &Johnson; CAS No.: 2086772-26-9) , CTx-034 (Cancer Therapeutics), PRMT5-04 (Auigene Discovery Technologies), EPZ015666 (Epizyme/GlaxoSmithKline), LLY283 and LLY-284 (Eli Lilly; see, for example, Bonday et al., LLY-283, a Potent and Selective Inhibitor of Arginine Methyltransferase 5, PRMT5, with Antitumor Activity. ACS Med Chem Lett. 2018;9(7):612-617), PRT543 and PRT811 (Prelude Therapeutics), and other compounds.

Согласно первому аспекту изобретения, предлагается способ лечения аутоиммунного состояния или нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PRMT5.According to a first aspect of the invention, there is provided a method of treating an autoimmune condition or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a PRMT5 inhibitor.

Ниже описываются варианты осуществления (E) этого первого аспекта изобретения, где, для удобства, E1 является идентичным ему.Embodiments (E) of this first aspect of the invention are described below, where, for convenience, E1 is identical thereto.

E1. Способ лечения аутоиммунного нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора PRMT5.E1. A method of treating an autoimmune disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a PRMT5 inhibitor.

E2. Способ по варианту осуществления E1, где ингибитор PRMT5 выбирают из группы, состоящей из (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола, GSK3326595, JNJ-64619178, CTx-034, PRMT5-04, EPZ015666, LLY283, LLY-284, PRT543, PRT811; и их фармацевтически приемлемых солей.E2. The method of Embodiment E1, wherein the PRMT5 inhibitor is selected from the group consisting of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-8 -yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol, GSK3326595, JNJ-64619178, CTx-034, PRMT5-04 , EPZ015666, LLY283, LLY-284, PRT543, PRT811; and their pharmaceutically acceptable salts.

E3. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E2, где ингибитор PRMT5 представляет сбой 1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол или его фармацевтически приемлемую соль.E3. The method of any one of embodiments E1 to E2, wherein the PRMT5 inhibitor is a disruptor 1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-8 -yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

E4. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E3, где аутоиммунное нарушение выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, ревматоидного артрита с системными проявлениями, ревматоидного полиартрита, энтеропатического артрита, спондилоартропатии, энтеропатического спондилита, реактивного артрита, аксиального спондилоартрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, неаксиального спондилоартрита, остеоартрита, подагрического артрита, ювенильного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита с системными проявлениями, периартикулярного ювенильного ревматоидного артрита, болезни Стилла, ювенильного синдрома Рейтера, ювенильного анкилозирующего спондилита, ювенильного энтеропатического артрита, ювенильного идиопатического артрита, ювенильного псориатического артрита, тиреоидита Хашимото, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного атрофического гастрита и пернициозной анемии, аутоиммунного энцефаломиелита, аутоиммунного орхита, васкулита, болезни Гудпасчера, аутоиммунной тромбоцитопении, симпатической офтальмии, миастении гравис, синдрома Гийена-Барре, болезни Грейвcа, первичного биллиарного цирроза, аутоиммунного гепатита, первичного склерозирующего холангита, хронического агрессивного гепатита, неалкогольного жирового гепатоза, неалкогольного стеатогепатита, цирроза, мембранозной гломерулопатии, фокально-сегментарного гломерулосклероза, синдрома Альпорта, IgA-нефропатии, волчанки, системной волчанки, системной красной волчанки (SLE), ювенильной системной красной волчанки (SLE), волчаночного нефрита, идиопатического панкреатита, синдрома Шегрена, миозита и полимиозита, дерматомиозита, интерферонопатий I типа, синдрома Айкарди-Гутьерес, системного склероза, артериита, нодозного полиартериита, множественного склероза, возвратно- ремиттирующего множественного склероза, первичного прогрессирующего множественного склероза, вторичного прогрессирующего множественного склероза, буллезного пемфигоида, синдрома Когана, гранулематоза Вегенера, аутоиммунной алопеции, васкулита, нефрита, болезни Бехчета, ревматической полимиалгии, гигантоклеточного артериита, воспаления хряща, разрушения кости, тиреоидита, сахарного диабета первого типа, целиакий, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофильного эзофагита, мастоцитоза, воспалительного заболевания кишечника, экземы, хронической экземы на руках, дисгидротической экземы, хронического зуда, атопического дерматита, контактного аллергического дерматита, аллергического дерматита, периорального дерматита, застойного дерматита, ирритантного дерматита, монетовидного дерматита, профессионального дерматита, себорейного дерматита, ксеротического дерматита, дерматита век глаза, пеленочного дерматита, дерматита кистей рук, дерматомиозита, нейродермита, красного плоского лишая, склероатрофического лишая, витилиго, очаговой алопеции, прурита, псориаза, бляшечного псориаза, каплевидного псориаза, инверсного псориаза, пустулезного псориаза, псориаза ногтей, ладонно-подошвенного псориаза, псориаза на лице или эритродермического псориаза, розовых угрей, склеродермии, обыкновенной пузырчатки, покраснения кожи, кожной волчанки, келоидного рубца, рубца от солнечного ожога, гипертрофического рубца, идиопатической тромбоцитопенической тромботической пурпуры, ихтиоза, эпидермальной гиперплазии, угрей, буллезного эпидермоза, опрелости, волосяного лишая, крапивницы, контагиозного моллюска, синдрома Незертона, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, синдрома Свита, себорейной экземы, обыкновенной пузырчатки, вульвовагинита, невуса/невусов Сеттона, поствоспалительной гипопигментации, сенильной лейкодермы, лейкодермы, вызванной воздействием химического/лекарственного вещества, кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, ладонно-подошвенного пустулеза, пемфигоида и гнойного гидраденита.E4. The method according to any one of embodiments E1 to E3, wherein the autoimmune disorder is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis with systemic manifestations, rheumatoid polyarthritis, enteropathic arthritis, spondyloarthropathy, enteropathic spondylitis, reactive arthritis, axial spondylitis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, non-axial spondyloarthritis, osteoarthritis, gouty arthritis, juvenile arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis with systemic manifestations, periarticular juvenile rheumatoid arthritis, Still's disease, juvenile Reiter's syndrome, juvenile ankylosing spondylitis, juvenile enteropus tic arthritis, juvenile idiopathic arthritis, juvenile psoriatic arthritis, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune atrophic gastritis and pernicious anemia, autoimmune encephalomyelitis, autoimmune orchitis, vasculitis, Goodpasture's disease, autoimmune thrombocytopenia, sympathetic ophthalmia, myasthenia gravis, Guillain-Barre syndrome, Graves' disease, primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis , primary sclerosing cholangitis, chronic aggressive hepatitis, non-alcoholic fatty hepatosis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, membranous glomerulopathy, focal segmental glomerulosclerosis, Alport syndrome, IgA nephropathy, lupus, systemic lupus, systemic lupus erythematosus (SLE), juvenile systemic lupus erythematosus ( SLE), lupus nephritis, idiopathic pancreatitis, Sjogren's syndrome, myositis and polymyositis, dermatomyositis, type I interferonopathies, Aicardi-Gutierrez syndrome, systemic sclerosis, arteritis, polyarteritis nodosa, multiple sclerosis, relapsing-remitting multiple sclerosis, primary progressive multiple sclerosis, secondary progressive multiple sclerosis, bullous pemphigoid, Cogan's syndrome, Wegener's granulomatosis, autoimmune alopecia, vasculitis, nephritis, Behçet's disease, polymyalgia rheumatica, giant cell arteritis, cartilage inflammation, bone destruction, thyroiditis, type 1 diabetes mellitus, celiac disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, eosinophilic esophagitis, mastocytosis, inflammatory bowel disease, eczema, chronic hand eczema, dyshidrotic eczema, chronic pruritus, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, allergic dermatitis, perioral dermatitis, stasis dermatitis, irritant dermatitis, coin-shaped dermatitis, occupational dermatitis, seborrheic dermatitis, xerotic dermatitis, eyelid dermatitis, diaper dermatitis, hand dermatitis, dermatomyositis, neurodermatitis, lichen planus, lichen sclerosus, vitiligo, alopecia areata, pruritis, psoriasis, plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, nail psoriasis , palm- plantar psoriasis, facial psoriasis or erythrodermic psoriasis, acne rosacea, scleroderma, pemphigus vulgaris, skin erythema, cutaneous lupus, keloid scar, sunburn scar, hypertrophic scar, idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura, ichthyosis, epidermal hyperplasia, acne, epidermosis bullosa, diaper rash, pilaris, urticaria, molluscum contagiosum, Netherton's syndrome, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, Sweet's syndrome, seborrheic eczema, pemphigus vulgaris, vulvovaginitis, Setton's nevus/nevi, post-inflammatory hypopigmentation, senile leukoderma, chemical/drug-induced leukoderma th substance , cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus, palmoplantar pustulosis, pemphigoid and hidradenitis suppurativa.

E5. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E4, где аутоиммунное нарушение выбирают из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, очаговой алопеции, анкилозирующего спондилита, астмы, сахарного диабета I типа, множественного склероза, целиакии, склеродермии, гнойного гидраденита, витилиго, дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, псориатического артрита и воспалительного заболевания кишечника.E5. The method according to any one of embodiments E1 to E4, wherein the autoimmune disorder is selected from the group consisting of psoriasis, atopic dermatitis, alopecia areata, ankylosing spondylitis, asthma, type I diabetes mellitus, multiple sclerosis, celiac disease, scleroderma, hidradenitis suppurativa, vitiligo, dermatomyositis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and inflammatory bowel disease.

E6. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой псориаз.E6. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is psoriasis.

E7. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой атопический дерматит.E7. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is atopic dermatitis.

E8. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой очаговую алопецию.E8. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is alopecia areata.

E9. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой анкилозирующий спондилит.E9. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is ankylosing spondylitis.

E10. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой астму.E10. The method of any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is asthma.

E11. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой сахарный диабет I типа.E11. The method of any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is type I diabetes mellitus.

E12. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой множественный склероз.E12. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is multiple sclerosis.

E13. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой целиакию.E13. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is celiac disease.

E14. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой склеродермию.E14. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is scleroderma.

E15. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой гнойный гидраденит.E15. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is hidradenitis suppurativa.

E16. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой витилиго.E16. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is vitiligo.

E17. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой дерматомиозит.E17. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is dermatomyositis.

E18. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой системную красную волчанку.E18. The method of any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is systemic lupus erythematosus.

E19. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой ревматоидный артрит.E19. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is rheumatoid arthritis.

E20. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой псориатический артрит. E20. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is psoriatic arthritis.

E21. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E5, где аутоиммунное нарушение представляет собой воспалительное заболевание кишечника.E21. The method according to any one of embodiments E1 to E5, wherein the autoimmune disorder is inflammatory bowel disease.

E22. Способ по варианту осуществления E21, где воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона.E22. The method of embodiment E21, wherein the inflammatory bowel disease is Crohn's disease.

E23. Способ по варианту осуществления E21, где воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит.E23. The method of embodiment E21, wherein the inflammatory bowel disease is ulcerative colitis.

E24. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E23, где терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 120 мг.E24. The method of any one of embodiments E1 to E23, wherein the therapeutically effective amount is from about 0.5 mg to about 120 mg.

E25. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E24, где терапевтически эффективное количество выбирают из группы, состоящей из приблизительно 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 4 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг, 16 мг, 32 мг, 60 мг, 80 мг и 120 мг.E25. The method of any one of embodiments E1 to E24, wherein the therapeutically effective amount is selected from the group consisting of about 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 16 mg, 32 mg , 60 mg, 80 mg and 120 mg.

E26. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 1 мг.E26. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 1 mg.

E27. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 120 мг. E27. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 120 mg.

E28. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 60 мг. E28. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 60 mg.

E29. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 32 мг. E29. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 32 mg.

E30. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 16 мг. E30. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 16 mg.

E31. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 10 мг. E31. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 10 mg.

E32. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 8 мг. E32. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 8 mg.

E33. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 6 мг. E33. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 6 mg.

E34. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 4 мг. E34. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 4 mg.

E35. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 2 мг.E35. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 2 mg.

E36. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E25, где терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 0,5 мг.E36. The method of any one of embodiments E1 to E25, wherein the therapeutically effective amount is approximately 0.5 mg.

E37. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E36, где терапевтически эффективное количество вводят один раз в сутки (QD).E37. The method of any one of embodiments E1 to E36, wherein the therapeutically effective amount is administered once daily (QD).

E38. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E36, где терапевтически эффективное количество вводят два раза в сутки (QD).E38. The method of any one of embodiments E1 to E36, wherein the therapeutically effective amount is administered twice daily (QD).

E39. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E38, где терапевтически эффективное количество вводят в течение от 1 до 28 дней.E39. The method of any one of embodiments E1 to E38, wherein the therapeutically effective amount is administered over a period of 1 to 28 days.

E40. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E38, где терапевтически эффективное количество вводят в течение от 1 до 6 недель.E40. The method of any one of embodiments E1 to E38, wherein the therapeutically effective amount is administered over a period of 1 to 6 weeks.

E41. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E38, где терапевтически эффективное количество вводят в течение от 1 до 6 месяцев.E41. The method of any one of embodiments E1 to E38, wherein the therapeutically effective amount is administered over a period of 1 to 6 months.

E42. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E38, где терапевтически эффективное количество вводят в течение от 1 до 4 месяцев.E42. The method of any one of embodiments E1 to E38, wherein the therapeutically effective amount is administered over a period of 1 to 4 months.

E43. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E42, где ингибитор PRMT5 вводят энтерально, парентерально или местно.E43. The method of any one of embodiments E1 to E42, wherein the PRMT5 inhibitor is administered enterally, parenterally or topically.

E44. Способ по варианту осуществления Е43, где указанное энтеральное введение проводят перорально или ректально.E44. The method according to embodiment E43, wherein said enteral administration is carried out orally or rectally.

E45. Способ по варианту осуществления Е44, где указанное пероральное введение проводят в форме таблетке, капсулы или в жидкой лекарственной форме.E45. The method according to embodiment E44, wherein said oral administration is in the form of a tablet, capsule or liquid dosage form.

E46. Способ по варианту осуществления Е43, где указанное парентеральное введение проводят внутривенно или внутрисуставно.E46. The method according to embodiment E43, wherein said parenteral administration is carried out intravenously or intra-articularly.

E47. Способ по варианту осуществления Е43, где указанное местное введение проводят в форме раствора, крема, мази, геля, лосьона, суспензии или эмульсии.E47. The method according to embodiment E43, wherein said local administration is in the form of a solution, cream, ointment, gel, lotion, suspension or emulsion.

E48. Способ по любому одному из вариантов осуществления E1 - E47, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтически эффективного средства. E48. The method according to any one of embodiments E1 to E47, further comprising administering an additional therapeutically effective agent.

В некоторых вариантах осуществления, в случае перорального введения, (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в форме таблетки, капсулы или в жидкой лекарственной форме (суспензии, сиропа или раствора). In some embodiments, when administered orally, (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy) -5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in the form of a tablet, capsule or liquid dosage form (suspension, syrup or solution).

В некоторых вариантах осуществления, в случае парентерального введения, (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены внутривенно (IV). Внутривенная инфузия может быть скорректирована так, чтобы при различных скоростях потока достигалась доставка терапевтически эффективного количества.In some embodiments, when administered parenterally, (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy) -5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered intravenously (IV). The intravenous infusion can be adjusted so that different flow rates achieve delivery of a therapeutically effective amount.

В некоторых вариантах осуществления, в случае парентерального введения, (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в форме внутрисуставной инъекции. In some embodiments, when administered parenterally, (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy) -5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered by intra-articular injection.

В случае местного применения, (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол или его фармацевтически приемлемая соль могут быть нанесены во многих различных лекарственных формах, хорошо известных специалистам в данной области. Эти формы включают раствор, крем, мазь, гель, лосьон, суспензию или эмульсию, и другие подобные формы.In case of topical application, (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4 -methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in many different dosage forms well known to those skilled in the art. These forms include solution, cream, ointment, gel, lotion, suspension or emulsion, and other similar forms.

В случае ректального введения, (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в форме суппозитория, которая осуществляет доставку терапевтически эффективного количества описанного выше соединения.In the case of rectal administration, (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4 -methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in the form of a suppository that delivers a therapeutically effective amount of the compound described above.

Независимо от лекарственной формы, терапевтически эффективное количество (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 120 мг или более, вводимое один раз в сутки, более конкретно, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, 33 мг, 34 мг, 35 мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг, 39 мг, 40 мг, 41 мг, 42 мг, 43 мг, 44 мг, 45 мг, 46 мг, 47 мг, 48 мг, 49 мг, 50 мг, 51 мг, 52 мг, 53 мг, 54 мг, 55 мг, 56 мг, 57 мг, 58 мг, 59 мг, 60 мг, 61 мг, 62 мг, 63 мг, 64 мг, 65 мг, 66 мг, 67 мг, 68 мг, 69 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг или 120 мг, или другие дозы, один раз в сутки. Regardless of the dosage form, a therapeutically effective amount of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5 -(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentan-1,2-diol is from about 0.5 mg to about 120 mg or more, administered once daily, more specifically, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg , 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg or 120 mg, or other doses, once daily.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола представляет собой дозу от приблизительно 0,05 мкг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 900 мг/кг, от приблизительно 3 мг/кг до приблизительно 800 мг/кг, от приблизительно 4 мг/кг до приблизительно 700 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 600 мг/кг, от приблизительно 6 мг/кг до приблизительно 550 мг/кг, от приблизительно 7 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 8 мг/кг до приблизительно 450 мг/кг, от приблизительно 9 мг/кг до приблизительно 400 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, или от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг. Например, терапевтически эффективное количество вводят субъекту в дозе, по меньшей мере, приблизительно 0,05 мкг/кг, 0,2 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 1 мкг/кг, 10 мкг/кг, 100 мкг/кг, 0,2 мг/кг, 1,0 мг/кг, 2,0 мг/кг, 3,0 мг/кг, 5,0 мг/кг, 10 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг массы тела или более. In some embodiments, a therapeutically effective amount of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5 -(4-methyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol is a dose of from about 0.05 μg/kg to about 1000 mg/kg, from about 2 mg/kg to approximately 900 mg/kg, approximately 3 mg/kg to approximately 800 mg/kg, approximately 4 mg/kg to approximately 700 mg/kg, approximately 5 mg/kg to approximately 600 mg/kg, from about 6 mg/kg to about 550 mg/kg, from about 7 mg/kg to about 500 mg/kg, from about 8 mg/kg to about 450 mg/kg, from about 9 mg/kg to about 400 mg/kg kg, from about 5 mg/kg to about 200 mg/kg, from about 2 mg/kg to about 150 mg/kg, from about 5 mg/kg to about 100 mg/kg, from about 10 mg/kg to about 100 mg/kg, or from about 10 mg/kg to about 60 mg/kg. For example, a therapeutically effective amount is administered to a subject at a dose of at least about 0.05 μg/kg, 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg , 0.2 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg body weight or more.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола представляет собой дозу от приблизительно 1 мг/м² до приблизительно 3000 мг/м², от приблизительно 2 мг/м² до приблизительно 2000 мг/м², от приблизительно 3 мг/м² до приблизительно 1000 мг/м², от приблизительно 4 мг/м² до приблизительно 750 мг/м², от приблизительно 5 мг/м² до приблизительно 600 мг/м², от приблизительно 6 мг/м² до приблизительно 550 мг/м², от приблизительно 7 мг/м² до приблизительно 500 мг/м², от приблизительно 8 мг/м² до приблизительно 450 мг/м², от приблизительно 9 мг/м² до приблизительно мг/м². Например, терапевтически эффективное количество вводят субъекту в дозе, по меньшей мере, приблизительно 5 мг/м², 10 мг/м², 15 мг/м², 20 мг/м², 25 мг/м², 30 мг/м², 35 мг/м², 40 мг/м², 45 мг/м², 50 мг/м², 55 мг/м², 60 мг/м², 65 мг/м², 70 мг/м², 75 мг/м², 80 мг/м², 85 мг/м², 90 мг/м², 95 мг/м², 100 мг/м², 105 мг/м², 110 мг/м², 115 мг/м², 120 мг/м², 130 мг/м², 135 мг/м², 140 мг/м², 145 мг/м², 150 мг/м², 155 мг/м², 160 мг/м², 165 мг/м², 170 мг/м², 175 мг/м², 180 мг/м², 185 мг/м², 190 мг/м², 195 мг/м² или 200 мг/м².In some embodiments, a therapeutically effective amount of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5 -(4-methyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol is a dose of from about 1 mg/m ² to about 3000 mg/m ² , from about 2 mg/ ^m2 to about 2000 mg/ ^m2 , from about 3 mg/ ^m2 to about 1000 mg/ ^m2 , from about 4 mg/ ^m2 to about 750 mg/ ^m2 , from about 5 mg/ ^m2 to about 600 mg/ ^m2 , from about 6 mg/ ^m2 to about 550 mg/ ^m2 , from about 7 mg/ ^m2 to about 500 mg/ ^m2 , from about 8 mg/m2 to about 450 mg/ ^m2 m ² , from about 9 mg/m ² to about mg/m ² . For example, a therapeutically effective amount is administered to a subject at a dose of at least about 5 mg/ ^m2 , 10 mg/ ^m2 , 15 mg/ ^m2 , 20 mg/ ^m2 , 25 mg/ ^m2 , 30 mg/ ^m2 , 35 mg/ ^m2 , 40 mg/ ^m2 , 45 mg/ ^m2 , 50 mg/ ^m2 , 55 mg/ ^m2 , 60 mg ^/ m2, 65 mg/ ^m2 , 70 mg/ ^m2 , 75 mg/ ^m2 , 80 mg/ ^m2 , 85 mg/m2, 90 mg/ ^m2 , 95 mg/ ^m2 , 100 mg ^/ ^m2 , 105 mg/ ^m2 , 110 mg/ ^m2 , 115 mg/ ^m2 , 120 mg/ ^m2 , 130 mg/ ^m2 , 135 mg/ ^m2 , 140 mg/ ^m2 , 145 mg/ ^m2 , 150 mg/ ^m2 , 155 mg/ ^m2 , 160 mg/ ^m2 , 165 mg/ ^m2 , 170 mg/ ^m2 , 175 mg/ ^m2 , 180 mg/ ^m2 , 185 mg/m2, 190 mg/ ^m2 , 195 mg/ ^m2 ^or 200 mg/ ^m2 .

В некоторых вариантах осуществления, введение терапевтически эффективного количества (или дозы) описанных в изобретении соединений может быть проведено один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID), или при других режимах дозирования. В некоторых вариантах осуществления, суточная доза 16 мг может быть введена в форме одной суточной дозы 16 мг или в форме двух доз по 8 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления, суточная доза 6 мг может быть введена в форме одной суточной дозы 6 мг или в форме двух доз по 3 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления, лекарственный препарат вводят в течение периода или периодов времени 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 день. Введение может быть также проведено в течение более длительных периодов времени и может продолжаться в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 месяцев, или дольше. In some embodiments, administration of a therapeutically effective amount (or dose) of the compounds described herein may be administered once daily (QD), twice daily (BID), or other dosage regimens. In some embodiments, the 16 mg daily dose may be administered in the form of one 16 mg daily dose or in the form of two 8 mg doses per day. In some embodiments, the 6 mg daily dose may be administered in the form of one 6 mg daily dose or in the form of two 3 mg doses per day. In some embodiments, the drug is administered for a period or periods of time 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 or 31 days. Administration may also be carried out over longer periods of time and may continue for 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17. 18, 19, 20, 21, 22, 23 or 24 months, or longer.

Указанные в изобретении дозировки являются приблизительными, точная дозировка и частота введения зависят от конкретно используемой формы препарата (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола или его фармацевтически приемлемой соли, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы тела, общего состояния здоровья конкретного пациента, другого хорошо известного специалистам в данной области лекарственного средства, которое может принимать пациент, и могут быть более точно определены путем измерения уровня или концентрации (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола или его фармацевтически приемлемой соли в крови субъекта и/или ответной реакции субъекта на проводимое лечения конкретного состояния.The dosages indicated in the invention are approximate, the exact dosage and frequency of administration depend on the specific form of the drug used (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentan-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the severity of the condition being treated , age, body weight, general health of a particular patient, other drug well known to those skilled in the art that the patient may be taking, and can be more accurately determined by measuring the level or concentration of (1S,2S,3S,5R)-3- ((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-7 -yl)cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the blood of the subject and/or the response of the subject to treatment for a particular condition.

В конкретных вариантах осуществления изобретения, количество (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-изо-хинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-7-ил)-циклопентан-1,2-диола или его фармацевтически приемлемой соли, используемое для лечения субъекта с аутоиммунным нарушением составляет меньшую величину или значительно меньшую величину (например, на >50% меньше), чем количество указанного соединения или его соли, которое необходимо для лечения рака. В силу этого, любые побочные эффекты и/или токсические явления, связанные с указанным соединением или его солью, сводятся до минимума и смягчаются. In specific embodiments of the invention, the amount of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-iso-quinolin-8-yl)oxy )-5-(4-methyl-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, used to treat a subject with an autoimmune disorder is the lesser amount or a significantly smaller amount (eg, >50% less) than the amount of the specified compound or its salt that is necessary for the treatment of cancer. Due to this, any side effects and/or toxicities associated with the specified compound or its salt are minimized and mitigated.

Используемая в изобретении форма единственного числа включает также и форму множественного числа, если не указано иное. Например, заместитель включает один или более заместителей.As used herein, the singular form also includes the plural form unless otherwise indicated. For example, a substituent includes one or more substituents.

Термин "приблизительно", который используют в случае варьирования численно определенного параметра, означает, что параметр может изменяться не менее чем на 10% выше или ниже указанного числового значения для этого параметра. Например, следует иметь в виду, что доза, составляющая приблизительно 5 мг/кг, может варьировать в интервале от 4,5 мг/кг до 5,5 мг/кг, если не указано иное.The term "about" when used when varying a numerically determined parameter means that the parameter may vary by at least 10% above or below the specified numerical value for that parameter. For example, it should be understood that a dose of approximately 5 mg/kg may range from 4.5 mg/kg to 5.5 mg/kg unless otherwise indicated.

Термин "пациент" или "субъект" относится к любому взятому в отдельности субъекту, для которого требуется проведение терапии или который участвует в клиническом испытании, эпидемиологическом исследовании или которого используют в качестве контроля, включая людей и млекопитающих пациентов в ветеринарии, таких как крупный рогатый скот, лошади, собаки и кошки. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, субъектом является человек.The term "patient" or "subject" refers to any individual subject for whom therapy is required or who is participating in a clinical trial, epidemiological study or who is used as a control, including human and mammalian veterinary patients such as cattle , horses, dogs and cats. In some preferred embodiments, the subject is a human.

Используемый в изобретении термин "лечить" или "лечение" псориаза, системной красной волчанки (SLE) или любого другого аутоиммунного нарушения, состояния или заболевания означает применение терапии по настоящему изобретению в отношении субъекта, страдающего псориазом, системной красной волчанкой (SLE) или любым другим аутоиммунным нарушением, состоянием или заболеванием с целью достижения, по меньшей мере, одного положительного терапевтического эффекта, такого как, например, облегчение состояния или заболевания, уменьшение количества псориатических очагов поражения или снижение их тяжести, предотвращения нарушения или состояния, к которым применяется этот термин, или одного или более симптомов такого нарушения или состояния. Если не указано иное, то используемый в изобретении термин "лечение" относится к акту лечения в форме только что определенного выше "лечения". Термин "лечение" также включает адъювантное лечение и неоадъювантное лечение субъекта. As used herein, the term “treating” or “treating” psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE), or any other autoimmune disorder, condition, or disease means administering the therapy of the present invention to a subject suffering from psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE), or any other an autoimmune disorder, condition or disease for the purpose of achieving at least one beneficial therapeutic effect, such as, for example, alleviating the condition or disease, reducing the number of psoriatic lesions or reducing their severity, preventing the disorder or condition to which this term applies, or one or more symptoms of such a disorder or condition. Unless otherwise indicated, the term “treating” as used herein refers to the act of treating in the form of “treating” just defined above. The term "treatment" also includes adjuvant treatment and neoadjuvant treatment of the subject.

Термин "BID" (или "bid" или "b.i.d.") означает, что лекарственный препарат вводят дважды (два раза) в сутки. Например, 8 мг BID представляет суточную дозу 16 мг, вводимую в форме первой и второй дозы по 8 мг в сутки. The term "BID" (or "bid" or "b.i.d.") means that the drug is administered twice (bid) per day. For example, an 8 mg BID represents a daily dose of 16 mg, administered as first and second doses of 8 mg per day.

Термин "QD" (или "qd" или "q.d.") означает, что лекарственный препарат вводят однократно (один раз) в сутки. The term "QD" (or "qd" or "q.d.") means that the drug is administered once (once) per day.

Термины "схема лечения", "протокол дозирования" и "режим дозирования" используются взаимозаменяемо применительно к дозе и моменту времени введения каждого терапевтического средства в комбинации по изобретению. The terms "treatment regimen", "dosing protocol" and "dosage regimen" are used interchangeably in relation to the dose and timing of administration of each therapeutic agent in the combination of the invention.

"Улучшение" означает уменьшение или облегчение одного или нескольких симптомов при лечении с помощью описанной в изобретении комбинации по сравнению со случаем, когда комбинацию не применяют. "Улучшение" также включает сокращение или уменьшение продолжительности проявления симптома. "Improvement" means a reduction or alleviation of one or more symptoms when treated with the combination described in the invention compared to the case when the combination is not used. "Improvement" also includes shortening or reducing the duration of a symptom.

Используемые в настоящем изобретении термины "эффективное дозирование", "эффективная доза", "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции обозначают количество, достаточное для достижения одного или более положительных или требуемых эффектов в отношении биохимических, гистологических и/или поведенческих симптомов заболевания, их осложнений и промежуточных патологических фенотипов, проявляющихся в процессе развития заболевания. Для терапевтического применения, "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству вводимого соединения, которое позволит облегчить, в некоторой степени, один или несколько симптомов заболевания, подлежащего лечению. Эффективная доза может быть введена за одно или несколько введений. Применительно к настоящему изобретению, эффективная доза лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для проведения прямого или косвенного профилактического или терапевтического лечения. С точки зрения применения в клинике, эффективная доза лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции может достигаться или не достигаться в случае использования в комбинации с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композицией.As used herein, the terms "effective dosage", "effective dose", "effective amount" or "therapeutically effective amount" of a drug, compound or pharmaceutical composition mean an amount sufficient to achieve one or more beneficial or desired effects with respect to biochemical, histological and/or behavioral symptoms of the disease, their complications and intermediate pathological phenotypes that appear during the development of the disease. For therapeutic use, a "therapeutically effective amount" refers to that amount of a compound administered that will alleviate, to some extent, one or more symptoms of the disease being treated. An effective dose may be administered in one or more administrations. For purposes of the present invention, an effective dose of a drug, compound or pharmaceutical composition is an amount sufficient to provide direct or indirect prophylactic or therapeutic treatment. From a clinical use point of view, an effective dose of a drug, compound or pharmaceutical composition may or may not be achieved when used in combination with another drug, compound or pharmaceutical composition.

"Фармацевтически приемлемые" относятся к тем свойствам и/или веществам, которые приемлемы для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для химика-фармацевта-производителя с физической/химической точки зрения в отношении композиции, лекарственной формы, стабильности, приемлемости и биодоступности для пациента."Pharmaceutically acceptable" refers to those properties and/or substances that are acceptable to the patient from a pharmacological/toxicological point of view and to the pharmaceutical manufacturing chemist from a physical/chemical point of view with respect to composition, dosage form, stability, acceptability and bioavailability to the patient. .

В случае, когда приводятся данные по растворимости твердого вещества в растворителе, отношение твердого вещества к растворителю выражают как масса/объем (м/о).When data on the solubility of a solid in a solvent are given, the ratio of solid to solvent is expressed as mass/volume (w/v).

В случае, когда указывается % активного ингредиента в фармацевтической композиции, этот процент представляет собой отношение активного ингредиента ко всей фармацевтической композиции в целом и выражается как масса/масса (м/м).In the case where the % of active ingredient in a pharmaceutical composition is indicated, this percentage represents the ratio of the active ingredient to the entire pharmaceutical composition as a whole and is expressed as weight/weight (w/w).

(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетра-гидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диол относится к соединению:(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl- 7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol refers to the compound:

Фармацевтически приемлемые соли (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола включают ацетатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бикарбонатные /карбонатные, бисульфатные/сульфатные, боратные, камзилатные, цитратные, эдизилатные, эзилатные, формиатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гексафторфосфатные, гибензатные, гидрохлоридные/хлоридные, гидробромидные/бромидные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, малатные, малеатные, малонатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтилатные, 2-напсилатные, никотинатные, нитратные, оротатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, сахаратные, стеаратные, сукцинатные, тартратные, тозилатные и трифторацетатные соли, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглюмина, оламина, калия, натрия, трометамина, тозилата и цинка. Обзор подходящих солей можно найти в руководстве "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), полное содержание которого включено в настоящее изобретение путем ссылки на него.Pharmaceutically acceptable salts of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentan-1,2-diols include acetate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate, camsylate, citrate, edisylate, esylate , formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, gibensate, hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate , orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogenphosphate/dihydrogenphosphate, saccharate, stearate, succinate, tartrate, tosylate and trifluoroacetate salts, aluminum salts, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine , olamine, potassium, sodium, tromethamine, tosylate and zinc. A review of suitable salts can be found in the Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), the entire contents of which are incorporated herein by reference.

Синтез (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола описан в Патенте США № 10220037, принадлежащем заявителю настоящего изобретения, полное содержание которого включено в настоящее изобретение путем ссылки на него. Кроме того, кристаллические формы 1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола описаны в патентном документе PCT Publication No. WO2020152557, принадлежащем заявителю настоящего изобретения, полное содержание которого включено в настоящее изобретение путем ссылки на него. Synthesis of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H -pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-7-yl)cyclopentan-1,2-diol is described in US Patent No. 10220037, owned by the present inventor, the entire contents of which are incorporated herein by reference. In addition, crystalline forms of 1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4- methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol are described in PCT Publication No. WO2020152557, owned by the applicant of the present invention, the entire contents of which are incorporated into the present invention by reference.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Предполагается, что специалист в данной области может в результате ознакомления с приведенным выше описанием и не проводя дополнительных исследований применить на практике настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. В приведенных далее подробных примерах описывается получение различных соединений и/или осуществление способов по изобретению, и эти примеры следует рассматривать только как иллюстрации, но они никоим образом не являются ограничениями для настоящего изобретения. Для специалистов в данной области техники является очевидным, что могут быть внесены соответствующие изменения в осуществление методик проведения эксперимента, как в отношении реагентов, так и в отношении условий и методов проведения реакций.It is believed that one skilled in the art can, upon reading the foregoing description and without further investigation, practice the present invention to its fullest extent. The following detailed examples describe the preparation of various compounds and/or implementation of the methods of the invention, and these examples are to be considered as illustrative only and are in no way intended to limit the present invention. It will be apparent to those skilled in the art that appropriate changes can be made in the implementation of experimental procedures, both with respect to reagents and with respect to reaction conditions and methods.

ПРИМЕР 1. Облегчение симптомов псориаза у белого мужчины в возрасте 61 годаCASE STUDY 1: Relief of psoriasis symptoms in a 61-year-old white man

Пациент, белый мужчина в возрасте 61 года, страдал тяжелой формой псориаза в течение 4-5 лет. У него были хронические очаги псориатического поражения на передней и задней сторонах торса. Очаги поражения покрывали 75% его тела, и пациенту было трудно бороться с проявлениями этих симптомов, несмотря на то, что ранее он принимал несколько разных лекарственных препаратов. Симптомы псориаза ухудшались после проведения химиотерапии. The patient, a 61-year-old white man, had suffered from severe psoriasis for 4-5 years. He had chronic lesions of psoriatic lesions on the anterior and posterior sides of his torso. The lesions covered 75% of his body, and the patient had difficulty managing these symptoms despite previously taking several different medications. Psoriasis symptoms worsened after chemotherapy.

Проводили лечение пациента путем перорального введения два раза в сутки в течение четырех месяцев 1 мг (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-окси)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопентан-1,2-диола. The patient was treated by oral administration twice daily for four months of 1 mg (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 8-yl)-oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol.

В течение периода лечения, пациента опрашивали о других болезненных состояниях, если таковые имелись, которые он тогда испытывал. В ответ пациент указал, что он испытал улучшение состояние псориатических поражений кожи и уменьшение связанного с этим зуда через одну неделю после начала лечения. Кроме того, у пациента наблюдалось значительное уменьшение очагов псориатического поражения кожи после шестинедельного лечения. Пациент прекратил лечение через четыре месяца по причинам, не связанным с псориазом. Через месяц после прекращения лечения, псориатические поражения кожи пациента оставались в стадии ремиссии. Во время лечения, им не использовались никакие другие методы лечения псориаза. Фотографии, сделанные после двух и шести недель лечения, свидетельствуют об устранении симптомов псориаза. На фигурах 1 и 2 показано отсутствие симптомов псориаза. During the treatment period, the patient was questioned about other disease states, if any, that he was then experiencing. The patient responded by indicating that he experienced improvement in psoriatic skin lesions and associated itching within one week of starting treatment. In addition, the patient experienced a significant reduction in psoriatic skin lesions after six weeks of treatment. The patient discontinued treatment after four months for reasons unrelated to psoriasis. One month after stopping treatment, the patient's psoriatic skin lesions remained in remission. During treatment, they did not use any other methods of treating psoriasis. Photos taken after two and six weeks of treatment indicate elimination of psoriasis symptoms. Figures 1 and 2 show the absence of psoriasis symptoms.

Полное содержание всех цитируемых в изобретении публикаций и патентных заявок включено в настоящее изобретение путем ссылок на них. Несмотря на то, что представленное выше изобретение было описано довольно подробно посредством иллюстраций и примеров, тем не менее, для обычных специалистов в данной области является очевидным, что на основе идей этого изобретения могут быть сделаны конкретные изменения и модификации, не отступая при этом от сущности или объема изобретения, определяемых прилагаемой формулы изобретения.The entire contents of all publications and patent applications cited in the invention are incorporated herein by reference. Although the above invention has been described in some detail by way of illustrations and examples, it will be apparent to those of ordinary skill in the art that specific changes and modifications can be made from the teachings of this invention without departing from the spirit. or the scope of the invention as defined by the appended claims.

Claims

1. A method of treating a subject suffering from an autoimmune disorder, comprising administering to said subject in need thereof a therapeutically effective amount of a PRMT5 inhibitor, wherein the PRMT5 inhibitor is (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl) -5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentane- 1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

wherein the subject is administered a therapeutically effective amount of from about 0.5 mg to about 120 mg.

2. The method according to claim 1, where the autoimmune disorder is selected from the group consisting of psoriasis, atopic dermatitis, alopecia areata, ankylosing spondylitis, asthma, type I diabetes mellitus, multiple sclerosis, celiac disease, scleroderma, hidradenitis suppurativa, vitiligo, dermatomyositis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and inflammatory bowel disease.

3. The method according to claim 2, wherein the autoimmune disorder is psoriasis.

4. The method according to any one of the preceding claims, wherein said therapeutically effective amount is administered enterally, parenterally or topically.

5. The method according to claim 4, where said enteral administration is carried out orally or rectally.

6. The method according to claim 5, wherein said oral administration is carried out in the form of a tablet, capsule or liquid dosage form.

7. The method according to claim 4, where said parenteral administration is carried out intravenously or intra-articularly.

8. The method according to claim 4, where the specified local administration is carried out in the form of a solution, cream, ointment, gel, lotion, suspension or emulsion.

9. The method of claim 1, wherein said therapeutically effective amount is selected from the group consisting of about 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 16 mg, 32 mg, 60 mg, 80 mg and 120 mg.

10. The method of claim 9, wherein said therapeutically effective amount is approximately 12 mg.

11. The method of claim 9, wherein said therapeutically effective amount is approximately 10 mg.

12. The method of claim 9, wherein said therapeutically effective amount is approximately 8 mg.

13. The method of claim 9, wherein said therapeutically effective amount is approximately 6 mg.

14. The method of claim 9, wherein said therapeutically effective amount is approximately 4 mg.

15. The method of claim 9, wherein said therapeutically effective amount is approximately 1 mg.

16. Method according to any one of paragraphs. 1-15, wherein said therapeutically effective amount is administered once daily (QD).

17. The method according to any one of claims 1 to 15, wherein said therapeutically effective amount is administered twice daily (BID).

18. Method according to any one of claims 1 to 17, wherein said (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinoline -8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered over a period of 1 to 28 days.

19. Method according to any one of paragraphs. 1-17, where the specified (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-8-yl)oxy)-5 -(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered over 1-6 weeks.

20. Method according to any one of paragraphs. 1-17, where the specified (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-8-yl)oxy)-5 -(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 1-6 months.

21. The method according to claim 20, wherein said (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-8-yl) oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentane-1,2-diol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 1-4 months.