RU2801811C1 - New compound and a pharmaceutical composition containing the compound for the prevention or treatment of cancer - Google Patents

New compound and a pharmaceutical composition containing the compound for the prevention or treatment of cancer Download PDF

Info

Publication number
RU2801811C1
RU2801811C1 RU2022113933A RU2022113933A RU2801811C1 RU 2801811 C1 RU2801811 C1 RU 2801811C1 RU 2022113933 A RU2022113933 A RU 2022113933A RU 2022113933 A RU2022113933 A RU 2022113933A RU 2801811 C1 RU2801811 C1 RU 2801811C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
alkyl
substituted
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
RU2022113933A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Йео Дзин ЮН
Ин Хие ЛИ
Original Assignee
Холосмедик
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Холосмедик filed Critical Холосмедик
Application granted granted Critical
Publication of RU2801811C1 publication Critical patent/RU2801811C1/en

Links

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.
SUBSTANCE: invention relates to a novel compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may find use in the prevention or treatment of resistant cancer. In the said formula, R1 is hydrogen, linear or branched C1~C6alkyl, C6~C12aryl or C1~C6alkyl C6~C12aryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from halo, C1~C6alkyl, C3~C6cycloalkyl and C6~C12aryl; R3 is hydrogen, C1~C6alkoxy, halogen, where C1~C6alkoxy can be substituted with C1~C6alkyl C6~C12aryl; L1 is C1~C10alkylene, where alkylene may be substituted by oxo; Q is S, NR where R is hydrogen, linear or branched C1~C6alkyl, C6~C12aryl or C1~C6alkyl C6~C12aryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from C3~C7cycloalkyl and C6~C12aryl; R2 is hydrogen, linear C1~C6alkyl, C3~C7cycloalkyl, C6~C12aryl, 3–12 membered heteroaryl containing a ring heteroatom selected from N, C1~C6alkyl C6~C12aryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from halo, C1~C6alkyl, C1~C6alkoxy, C6~C12aryl, nitro, cyano or trifluoromethyl; or R2 is ; R4 is hydrogen, linear or branched C1~C6alkyl, C3~C7cycloalkyl, C2~C6alkynyl, C1~C6alkylthio, C6~C12aryl, C1~C6alkyl-C6~C12aryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from halo, C6~C12aryl, C6~C12aryloxy, nitro, cyano or trifluoromethyl; R2 and R4 can be combined to form a 5–10 membered monocyclic or bicyclic ring, R4' is hydrogen; m is an integer 1 and n is an integer with a value from 1 to 4; and X, Y and Z are each hydrogen, R1 and R2 are not simultaneously hydrogen or simultaneously linear alkyl. The invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula 1 for the prevention or treatment of cancer or a resistant form of cancer, a method of treating cancer that is resistant to oncological therapies, the use of a compound of formula 1 for the production of a medicinal product for the treatment of cancer or a resistant form of cancer and cancer stem cells.
[Formula 1]
EFFECT: obtaining a new compound and a pharmaceutical composition containing the compound for the prevention or treatment of cancer.
11 cl, 37 dwg, 1 tbl, 92 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

В этой заявке испрашивается приоритет и преимущество предварительной заявки на патент США № 62/928398, зарегистрированной Бюро по патентам и товарным знакам США (USPTO) 31 октября 2019 года.This application claims the priority and benefit of U.S. Provisional Application No. 62/928398 filed with the U.S. Patent and Trademark Office (USPTO) on October 31, 2019.

Настоящее изобретение относится к новому соединению и фармацевтической композиции для предотвращения или лечения рака, включающей соединение или его фармацевтически приемлемую соль.The present invention relates to a novel compound and a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

Рак является одной из наиболее распространенных причин смерти во всем мире, и на его долю приходится приблизительно 12% случаев смерти. Химиотерапия, которая представляет собой типичную противораковую терапию, в настоящее время используется в качестве наиболее эффективного терапевтического метода лечения рака в форме монотерапии или в сочетании с различными терапевтическими методами, такими как лучевая терапия. Однако, при применении химиотерапии, эффективность противоракового препарата зависит от его способности уничтожать раковые клетки, но при использовании лекарственного средства возникает проблема его воздействия не только на раковые клетки, но и на нормальные клетки.Cancer is one of the most common causes of death worldwide, accounting for approximately 12% of deaths. Chemotherapy, which is a typical anti-cancer therapy, is currently used as the most effective therapeutic method for cancer treatment in the form of monotherapy or in combination with various therapeutic methods such as radiation therapy. However, when using chemotherapy, the effectiveness of the anti-cancer drug depends on its ability to kill cancer cells, but when using the drug, there is a problem of its effect not only on cancer cells, but also on normal cells.

Было обнаружено, что введение противоракового препарата вызывает, как правило, в раковых клетках чрезмерный стресс, ионы кальция избыточно секретируются из эндоплазматического ретикулума (ER), и секретируемые ионы кальция накапливаются в митохондриях, что приводит к гибели раковых клеток, тогда как раковые стволовые клетки выживают, и в то же время концентрация ионов кальция регулируется увеличением экспрессии SERCA (сарко/эндоплазматического ретикулума Ca2+-АТФазы), что может снижать секрецию избыточных ионов кальция и одновременно возвращать избыточно секретируемые ионы кальция в ER при введении противоракового средства. То есть белок SERCA может играть роль в передаче сигналов выживания в процессе передачи сигналов стресса ER.It has been found that the administration of an anticancer drug causes, as a rule, excessive stress in cancer cells, calcium ions are excessively secreted from the endoplasmic reticulum (ER), and secreted calcium ions accumulate in mitochondria, which leads to the death of cancer cells, while cancer stem cells survive. , and at the same time, the concentration of calcium ions is regulated by an increase in the expression of SERCA (sarco/endoplasmic reticulum Ca 2+ -ATPase), which can reduce the secretion of excess calcium ions and simultaneously return excess secreted calcium ions to the ER when an anticancer agent is administered. That is, the SERCA protein may play a role in survival signaling in the process of ER stress signaling.

В случае разработки вещества для селективного подавления роста раковых стволовых клеток, способного действовать как ингибитор, нацеленный на белок SERCA, который является причиной резистентности раковых стволовых клеток к воздействию противораковых препаратов, может быть достигнут очень высокий противораковый эффект, обусловленный повышением эффективности химиотерапии с использованием противоракового препарата, который может проявляться даже при использовании более низкой дозы лекарственного средства.If a substance is developed to selectively suppress the growth of cancer stem cells that can act as an inhibitor targeting the SERCA protein, which causes resistance of cancer stem cells to the effects of anticancer drugs, a very high anticancer effect can be achieved due to an increase in the effectiveness of chemotherapy using an anticancer drug. , which can occur even when using a lower dose of the drug.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧАTECHNICAL PROBLEM

Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения.The objective of the present invention is to create a new connection.

Задачей настоящего изобретения также является разработка фармацевтической композиции для предотвращения или лечения рака, которая включает новое соединение.It is also an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer which includes a novel compound.

Задачей настоящего изобретения также является разработка фармацевтической композиции для предотвращения или лечения резистентной формы рака, которая включает новое соединение.It is also an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of resistant cancer, which includes a novel compound.

Задачей настоящего изобретения также является разработка способа применения нового соединения для предотвращения или лечения резистентной формы рака.It is also an object of the present invention to provide a method for using a novel compound in the prevention or treatment of resistant cancer.

Однако, технические задачи, решаемые в настоящем изобретении, не ограничиваются описанными выше задачами, и другие задачи, которые еще не упомянуты, будут полностью осознаны специалистами в данной области при ознакомлении с приведенными далее описаниями.However, the technical problems to be solved by the present invention are not limited to the problems described above, and other problems not yet mentioned will be fully understood by those skilled in the art upon reading the following descriptions.

РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИSOLUTION OF THE TECHNICAL PROBLEM

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:According to one embodiment of the present invention, there is provided a compound represented by the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[Формула 1][Formula 1]

где:Where:

R1 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, гетероарил, алкиларил, или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C3~C6 циклоалкила, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного арила, или незамещенного или замещенного гетероарила;R 1 is hydrogen, linear or branched alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy , oxo, cyano, unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted heteroaryl;

R3 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного арила, или незамещенного или замещенного гетероарила;R 3 is hydrogen, linear or branched alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl , C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted heteroaryl;

L1 представляет собой C1~C10 алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из C1~C6 алкила, C3~C6 циклоалкила, C1~C6 алкокси, гидроксила, оксо или галогена, и C1~C6 алкил, C3~C6 циклоалкил и C1~C6 алкокси может быть замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из незамещенного или замещенного арила;L 1 is C 1 ~C 10 alkylene, where alkylene may be substituted with at least one substituent selected from C 1 ~C 6 alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, hydroxyl , oxo or halo, and C 1 ~C 6 alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl and C 1 ~C 6 alkoxy may be substituted with at least one substituent selected from unsubstituted or substituted aryl;

Q представляет собой S, Se, NR, P, P(O), P(O)2 или P(O)OR, где R представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, би- или трициклоалкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного арила, или незамещенного или замещенного гетероарила;Q is S, Se, NR , P, P(O), P(O) 2 or P(O)OR, where R is hydrogen, linear or branched alkyl, cycloalkyl, bi- or tricycloalkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~ C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted heteroaryl;

R2 представляет собой водород, линейный алкил, циклоалкил, алкокси, галогеналкокси, галогеналкил, арил, гетероарил, алкиларил, или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила;R 2 is hydrogen, linear alkyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, haloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro, cyano or trifluoromethyl;

R4 и R4’ каждый независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкилтио, арил, гетероарил, алкиларил, или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано, или трифторметила;R 4 and R 4 ' are each independently hydrogen, linear or branched alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro, cyano , or trifluoromethyl;

R2 и R4 могут быть соединены с образованием 5-10 членного моноциклического или бициклического кольца, где R4’ представляет собой водород;R 2 and R 4 can be connected to form a 5-10 membered monocyclic or bicyclic ring, where R 4 ' represents hydrogen;

m представляет собой целое число 1 или 2, и n представляет собой целое число от 1 до 4; иm is an integer 1 or 2, and n is an integer from 1 to 4; And

X, Y и Z каждый независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.X, Y and Z are each independently hydrogen, linear or branched alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro, cyano or trifluoromethyl.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака, которая включает одно или более соединений, выбранных из соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль.According to another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, which comprises one or more compounds selected from a compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения резистентной формы рака, которая включает одно или более соединений, выбранных из соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль .According to another embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of resistant cancer, which comprises one or more compounds selected from a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫPOSITIVE EFFECTS

Фармацевтическая композиция, включающая соединение по одному варианту осуществления настоящего изобретения или фармацевтически приемлемую соль, может обладать очень высоким противораковым действием.A pharmaceutical composition comprising a compound of one embodiment of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, may have a very high anti-cancer effect.

Композиция, включающая соединение по одному варианту осуществления настоящего изобретения или фармацевтически приемлемую соль, может усиливать противораковое действие противоракового лекарственного средства или лучевой терапии, и позволяет эффективно проводить лечение рака путем ингибирования пролиферации раковых клеток и индуцирования гибели клеток.A composition comprising a compound of one embodiment of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt can enhance the anti-cancer effect of an anti-cancer drug or radiation therapy, and can effectively treat cancer by inhibiting cancer cell proliferation and inducing cell death.

Композиция, включающая соединение по одному варианту осуществления настоящего изобретения или фармацевтически приемлемую соль, позволяет преодолевать резистентность рака к воздействию противоракового лекарственного средства или лучевой терапии и, в силу этого, позволяет эффективно проводить лечение резистентного рака и позволяет снижать побочные эффекты противораковой терапии.A composition comprising a compound of one embodiment of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt makes it possible to overcome cancer resistance to the action of an anticancer drug or radiation therapy and, therefore, allows effective treatment of resistant cancer and reduces the side effects of cancer therapy.

Композиция, включающая соединение по одному варианту осуществления настоящего изобретения или фармацевтически приемлемую соль, позволяет эффективно оказывать противораковое воздействие на раковые стволовые клетки.A composition comprising a compound of one embodiment of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, is effective in providing an anti-cancer effect on cancer stem cells.

Предполагается, что эффекты по настоящему изобретению не ограничиваются теми эффектами, которые приведены выше в качестве примеров, и в настоящее изобретение включены эффекты разного рода.It is intended that the effects of the present invention are not limited to those exemplified above, and various kinds of effects are included in the present invention.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙDESCRIPTION OF THE DRAWINGS

На фигуре 1A представлена величина IC50 для противоракового лекарственного средства паклитаксел применительно к линии клеток SKOV3 аденокарциномы яичников, и на фигуре 1B представлена величина IC50 для противоракового лекарственного средства паклитаксел применительно к линии клеток SKOV3-TR паклитаксел-резистентной карциномы яичников.Figure 1A shows the IC 50 value for the anti-cancer drug paclitaxel for the ovarian adenocarcinoma cell line SKOV3, and Figure 1B shows the IC 50 value for the anti-cancer drug paclitaxel for the paclitaxel-resistant ovarian carcinoma cell line SKOV3-TR.

На фигуре 2A представлена величина IC50 для противоракового лекарственного средства доксетаксела применительно к линии клеток SKOV3, и на фигуре 2B представлена величина IC50 для противоракового лекарственного средства доксетаксела применительно к линии клеток SKOV3-TR.Figure 2A shows the IC 50 value for the anticancer drug doxetaxel for the SKOV3 cell line, and Figure 2B shows the IC 50 value for the anticancer drug doxetaxel for the SKOV3-TR cell line.

На фигурах 3-10 представлены результаты проведения анализа пролиферации клеток линии SKOV3-TR и SKOV3c помощью набора WST-1 при сравнении с воздействием паклитаксела.Figures 3-10 show the results of the analysis of proliferation of SKOV3-TR and SKOV3c cells using the WST-1 kit compared with paclitaxel exposure.

На фигурах 11 и 12 представлены результаты гистохимического исследования с окрашиванием красителем кристаллическим фиолетовым клеток линии SKOV3-TR и SKOV3 при обработке паклитакселом.Figures 11 and 12 show the results of a histochemical study with crystal violet staining of SKOV3-TR and SKOV3 cells treated with paclitaxel.

На фигурах 13-20 представлены результаты измерения оптической плотности клеток линии SKOV3-TR и SKOV3 при обработке паклитакселом.Figures 13-20 show the results of measuring the optical density of the SKOV3-TR and SKOV3 cell lines when treated with paclitaxel.

На фигурах 21-24 представлены результаты проведения анализа пролиферации клеток линии SKOV3-TR и SKOV3c помощью набора WST-1 при обработке доксетакселом.Figures 21-24 show the results of the analysis of the proliferation of SKOV3-TR and SKOV3c cells using the WST-1 kit when treated with doxetaxel.

На фигурах 25 и 26 представлены результаты гистохимического исследования с окрашиванием красителем кристаллическим фиолетовым клеток линии SKOV3-TR и SKOV3 при обработке доксетакселом.Figures 25 and 26 show the results of a histochemical study with crystal violet staining of SKOV3-TR and SKOV3 cells treated with doxetaxel.

На фигурах 27-30 представлены результаты измерения оптической плотности клеток линии SKOV3-TR и SKOV3 при обработке доксетакселом.Figures 27-30 show the results of measuring the optical density of the SKOV3-TR and SKOV3 cell lines when treated with doxetaxel.

На фигуре 31 представлены изменения количества клеток после обработки выбранных-MDA-MB231 клеток и выбранных-MCF7 клеток, которые являются раковыми стволовыми клетками, с помощью 100 нМ, 50 нМ и 10 нМ соединения S101 при отсутствии стресса ER, вызываемого в раковых клеткам в присутствии глюкозы (G(+)), и при наличии стресса ER, вызываемого в раковых клетках в отсутствие глюкозы (G(-))Figure 31 shows cell number changes after treatment of selected-MDA-MB231 cells and selected-MCF7 cells, which are cancer stem cells, with 100 nM, 50 nM, and 10 nM compound S101 in the absence of ER stress induced in cancer cells in the presence of glucose (G(+)), and in the presence of ER stress induced in cancer cells in the absence of glucose (G(-))

На фигуре 32 представлены фиксации изображений выбранных-MDA-MB231 клеток и выбранных-MCF7 клеток, окрашенных красителем кристаллическим фиолетовым.Figure 32 shows image fixations of selected-MDA-MB231 cells and selected-MCF7 cells stained with crystal violet stain.

На фигуре 33 представлены результаты измерений воздействия соединения S101 на гибель раковых клеток после глюкозной депривации с использованием флуоресцентного анализа TUNEL.Figure 33 shows the results of measurements of the effect of compound S101 on cancer cell death after glucose deprivation using the TUNEL fluorescence assay.

На фигуре 34 представлены изменения объема опухоли при обработке раковых клеток с помощью S101 и 2DG по отдельности или в комбинации.The figure 34 shows the changes in tumor volume when treating cancer cells with S101 and 2DG alone or in combination.

На фигуре 35 представлены масса и размер иссеченной опухоли при обработке раковых клеток с помощью S101 и 2DG по отдельности или в комбинации.Figure 35 shows the mass and size of the resected tumor when treating cancer cells with S101 and 2DG alone or in combination.

На фигуре 36 представлены изменения массы тела между соответствующими группами при оценке противораковых эффектов в случае обработки раковых клеток с помощью S101 и 2DG по отдельности или в комбинации в ксенотрансплантатной модели s-231.Figure 36 shows changes in body weight between respective groups when evaluating anti-cancer effects in the case of treatment of cancer cells with S101 and 2DG alone or in combination in xenograft model s-231.

На фигуре 37 представлены изображения, на основании которых можно сделать вывод о том, происходит ли деградация ткани печени или нет, для определения степени цитотоксичности в случае обработки раковых клеток с помощью S101 и 2DG по отдельности или в комбинации.Figure 37 is an image showing whether liver tissue is degraded or not to determine the degree of cytotoxicity in the case of treatment of cancer cells with S101 and 2DG alone or in combination.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯBEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

Преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения и способы их достижения станут очевидными при ознакомлении с подробно описанными ниже вариантами осуществления с сопровождающими их чертежами. Однако настоящее изобретение не ограничивается раскрытыми ниже вариантами осуществления и может быть осуществлено на практике в различных формах. Поэтому, следует иметь в виду, что варианты осуществления, описанные в изобретении, представлены только для того, чтобы полностью раскрыть настоящее изобретении и дать полную информацию обычным специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение, об объеме настоящего изобретения, который определяется только пунктами формулы изобретения.The advantages and features of the present invention and methods for achieving them will become apparent upon review of the embodiments described in detail below with the accompanying drawings. However, the present invention is not limited to the embodiments disclosed below, and can be practiced in various forms. Therefore, it should be understood that the embodiments described in the invention are presented only to fully disclose the present invention and give full information to those of ordinary skill in the field of technology to which the present invention relates, the scope of the present invention, which is defined only by paragraphs invention formulas.

В этом изобретении, термин "независимо" указывает, что независимо применяемые переменные варьируют независимо от того или иного применения. Из этого следует, что в соединениях, таких как RaXYRa, когда Ra представляет собой "независимо углерод или азот", оба Ra могут представлять собой углерод, оба Ra могут представлять собой азот, или один Ra может представлять собой углерод, а другой Ra может представлять собой азот.In this invention, the term "independently" indicates that independently applied variables vary regardless of one application or another. It follows that in compounds such as R a XYR a , when R a is "independently carbon or nitrogen", both R a can be carbon, both R a can be nitrogen, or one R a can be carbon and the other R a may be nitrogen.

Если в этом изобретении не указано иное, то термин "алкил" обычно относится к насыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи C1~C10 алкила, более конкретно, к насыщенной линейного или разветвленной углеводородной цепи C1~C6 алкила. "C1~C10 алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 10 углеродных атомов. Конкретно, алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил, и другие подобные алкилы. Термин включает как замещенные, так и незамещенные алкильные группы. Алкильная группа может быть необязательно замещена с помощью одного или более фрагментов, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфорной кислоты, фосфата или фосфоната. Один или более атомов водорода, присоединенных к углеродным атомам алкила, могут быть, например, замещены с помощью одного или более атомов галогена, таких как фтор, хлор, или и тот и другой, с получением в результате трифторметила, дифторметила, фторхлорметила и других подобных галогеналкилов. Углеводородная цепь может также включать посередине ее гетероатом, такой как N, O или S.Unless otherwise indicated in this invention, the term "alkyl" generally refers to a saturated straight or branched hydrocarbon chain C 1 ~C 10 alkyl, more specifically, a saturated straight or branched hydrocarbon chain C 1 ~C 6 alkyl. "C 1 ~C 10 alkyl" refers to straight or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, alkyl includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl and 2,3-dimethylbutyl, and others. similar alkyls. The term includes both substituted and unsubstituted alkyl groups. The alkyl group may be optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of hydroxyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphoric acid, phosphate, or phosphonate. One or more hydrogen atoms attached to alkyl carbon atoms may be, for example, substituted with one or more halogen atoms such as fluorine, chlorine, or both, resulting in trifluoromethyl, difluoromethyl, fluorochloromethyl, and the like. haloalkyls. A hydrocarbon chain may also include a heteroatom in the middle of it, such as N, O, or S.

Термин "алкарил" или "алкиларил” относится к алкильной группе, имеющей арильный заместитель. Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к арильной группе, имеющей алкильный заместитель алкил, например, к бензилу.The term "alkaryl" or "alkylaryl" refers to an alkyl group having an aryl substituent. The term "aralkyl" or "arylalkyl" refers to an aryl group having an alkyl substituent, eg, benzyl.

Используемый в этом изобретении термин "галоген" включает хлор, бром, йод и фтор.As used in this invention, the term "halogen" includes chlorine, bromine, iodine and fluorine.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "алкил" относится к "C1~C6 алкилу", и "C1~C6 алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от 1 до 6 углеродных атомов, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, амил, гексил, и другие подобные алкилы, но настоящее изобретение не ограничивается указанными алкилами. В изобретении, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил и третбутил являются предпочтительными.Unless otherwise indicated in this invention, the term "alkyl" as used in the invention refers to "C 1 ~C 6 alkyl", and "C 1 ~C 6 alkyl" refers to a linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms , and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, hexyl, and the like, but the present invention is not limited to these alkyls. In the invention, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl are preferred.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "алкокси" относится к "C1~C6 алкокси", и "C1~C6 алкокси" относится к линейному или разветвленному алкокси, имеющему от 1 до 6 углеродных атомов, и включает метоксильные, этоксильные, пропоксильные, изопропоксильные, бутоксильные группы, и другие подобные алкоксильные группы, но настоящее изобретение не ограничивается указанными алкоксильные группы.Unless otherwise indicated in this invention, the term "alkoxy" as used in the invention refers to "C 1 ~C 6 alkoxy", and "C 1 ~C 6 alkoxy" refers to a linear or branched alkoxy having from 1 to 6 carbon atoms. , and includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy groups, and other similar alkoxy groups, but the present invention is not limited to these alkoxy groups.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "алкенил" относится к "C2~C6 алкенилу", и "C2~C6 алкенил" относится к линейному или разветвленному алкенилу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов и содержащему одну двойную связь, и включает винил, пропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, и другие подобные алкенилы, но настоящее изобретение не ограничивается указанными алкенилами.Unless otherwise indicated in this invention, the term "alkenyl" as used in the invention refers to "C 2 ~C 6 alkenyl", and "C 2 ~C 6 alkenyl" refers to a linear or branched alkenyl having from 2 to 6 carbon atoms and containing one double bond, and includes vinyl, propenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, and other similar alkenyls, but the present invention is not limited to these alkenyls.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "алкинил" относится к "C2~C6 алкинилу", и "C2~C6 алкинил" относится к линейному или разветвленному алкинилу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов и содержащему одну тройную связь, и включает этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил и другие подобные алкинилы, но настоящее изобретение не ограничивается указанными алкинилами.Unless otherwise indicated in this invention, the term "alkynyl" as used in the invention refers to "C 2 ~C 6 alkynyl", and "C 2 ~C 6 alkynyl" refers to a linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms. and containing one triple bond, and includes ethynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, pentynyl, hexynyl and other similar alkynyls, but the present invention is not limited to these alkynyls.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "циклоалкил" относится к "C3~C10 циклоалкилу", и "C3~C10 циклоалкил" относится к циклическому алкилу, имеющему от 3 до 10 углеродных атомов в кольце, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и другие подобные циклоалкилы. Термины "C3~C8 циклоалкил", "C3~C7 циклоалкил" и "C3~C6 циклоалкил" имеют аналогичные подразумеваемые значения. Циклоалкильная группа может иметь кольцо, замещенное с помощью алкильной группы, образуя в результате циклопропилметил и другие подобные циклоалкилы.Unless otherwise indicated in this invention, the term "cycloalkyl" as used in the invention refers to "C 3 ~C 10 cycloalkyl", and "C 3 ~C 10 cycloalkyl" refers to cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms in the ring , and includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, and the like. The terms "C 3 ~C 8 cycloalkyl", "C 3 ~C 7 cycloalkyl" and "C 3 ~C 6 cycloalkyl" have similar meanings. A cycloalkyl group may have a ring substituted with an alkyl group, resulting in cyclopropylmethyl and other similar cycloalkyls.

Если в этом изобретении не указано иное, то используемый в изобретении термин "арил" относится к "C6~C12 арильной группе", и "C6~C12 арильная группа" относится к фенилу, бифенилу или нафтилу, имеющему от 6 до 12 углеродных атомов и не содержащему гетероатома в кольце. Предпочтительно, когда арил представляет собой фенил. Термин включает как замещенные, так и незамещенные фрагменты. "Замещенный арил" может быть замещен с помощью одного или более заместителей, включающих незащищенный или защищенный гидроксил, галоген, амино, алкиламино, ариламино, C1~C6 алкил, C1~C6 алкокси, C3~C6 циклоалкил, C1~C6 галогеналкил, C1~C6 галогеналкокси, оксо, арилокси, нитро, циано, сульфоновую кислоту, сульфат, фосфорную кислоту, фосфат, или фосфонат, когда это необходимо, но настоящее изобретение не ограничивается указанными заместителями. Термин "C6~C10 арильная группа" имеет аналогичное подразумеваемое значение.Unless otherwise indicated in this invention, the term "aryl" as used in the invention refers to a "C 6 -C 12 aryl group", and "C 6 -C 12 aryl group" refers to a phenyl, biphenyl or naphthyl having 6 to 12 carbon atoms and does not contain a heteroatom in the ring. Preferably the aryl is phenyl. The term includes both substituted and unsubstituted moieties. "Substituted aryl" may be substituted with one or more substituents including unprotected or protected hydroxyl, halogen, amino, alkylamino, arylamino, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, oxo, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphoric acid, phosphate, or phosphonate as needed, but the present invention is not limited to these substituents. The term "C 6 ~C 10 aryl group" has a similar meaning.

Используемый в этом изобретении термин "гетероарил" или "гетероциклический" относится к "3-12-членной гетероциклической группе", и термин "3-12-членная гетероциклическая" относится к насыщенной или ненасыщенной 3-12-членной кольцевой группе, содержащей в кольце гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота. Так, например, гетероциклической группой является диоксол. Термин "3-10-членная гетероциклическая" имеет аналогичное подразумеваемое значение. В этом изобретении, "замещенный гетероарил" может быть замещен с помощью одного или более заместителей, включающих незамещенный или замещенный гидроксил, галоген, амино, алкиламино, ариламино, C1~C6 алкил, C1~C6 алкокси, C3~C6 циклоалкил, C1~C6 галогеналкил, C1~C6 галогеналкокси, оксо, арилокси, нитро, циано, сульфоновую кислоту, сульфат, фосфорную кислоту, фосфат или фосфонат, когда это необходимо, но настоящее изобретение не ограничивается указанными заместителями.As used in this invention, the term "heteroaryl" or "heterocyclic" refers to a "3-12 membered heterocyclic group", and the term "3-12 membered heterocyclic" refers to a saturated or unsaturated 3-12 membered ring group containing in the ring a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen. For example, a heterocyclic group is dioxol. The term "3-10 membered heterocyclic" has a similar intended meaning. In this invention, "substituted heteroaryl" may be substituted with one or more substituents, including unsubstituted or substituted hydroxyl, halogen, amino, alkylamino, arylamino, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, oxo, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphoric acid, phosphate, or phosphonate as needed, but the present invention is not limited to these substituents.

Используемый в этом изобретении термин "алкилен" относится к двухвалентной гидрокарбильной группе. В этом случае, алкилен может быть связан с двумя другими группами, так как алкилен является двухвалентным. В общем случае, он представляет собой -(CH2)n-, где n изменяется от 1 до 8, желательно, когда n изменяется в диапазоне от 1 до 4. В конкретных случаях, алкилен может быть также замещен с помощью других групп и может иметь различную длину, и доступные валентности необязательно должны находиться на противоположных концах цепи.As used in this invention, the term "alkylene" refers to a divalent hydrocarbyl group. In this case, the alkylene can be bonded to two other groups, since alkylene is divalent. In general, it is -(CH 2 )n- where n ranges from 1 to 8, preferably when n ranges from 1 to 4. In specific cases, alkylene may also be substituted with other groups and may have different lengths, and the available valences do not have to be at opposite ends of the chain.

В общем случае, любой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил или арилалкил, используемый в качестве заместителя, может быть сам необязательно замещен с помощью других дополнительных заместителей. Если в изобретении не указано иное, то природа этих заместителей является аналогичной той, которая описана для самих первичных заместителей.In general, any alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkylaryl, or arylalkyl used as a substituent may itself optionally be substituted with other additional substituents. Unless otherwise stated in the invention, the nature of these substituents is similar to that described for the primary substituents themselves.

Используемый в этом изобретении термин "гетероатом" относится к атому, который не является углеродом или водородом, например, к азоту, кислороду или сере. When гетероатом является частью остова или скелета цепи и кольца, гетероатом должен быть, по меньшей мере, двухвалентным, и может быть выбран, в большинстве случаев, из N, O, P и S.As used in this invention, the term "heteroatom" refers to an atom that is not carbon or hydrogen, such as nitrogen, oxygen or sulfur. When a heteroatom is part of the backbone or backbone of a chain and ring, the heteroatom must be at least divalent, and can be selected, in most cases, from N, O, P, and S.

Используемый в этом изобретении термин "может быть замещена" или "замещена" указывает, что конкретная группа (группы), которую называют необязательно замещенной, может не иметь неводородных заместителей, или что конкретная группа (группы) может иметь один или более неводородных заместителей, чья химическая и фармакологическая активность соответствует активности получаемых в результате молекул. Если не указано иное, то суммарное число этих заместителей, которые могут присутствовать в конкретной группе (группах), полностью аналогично суммарному числу атомов водорода, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы (групп), и могут присутствовать в меньшем числе, чем максимальное число этих заместителей. Когда необязательный заместитель связан через двойную связь, например, карбонильный кислород (C=O), эта группа использует две доступных валентности на углеродных атомах, к которым необязательный заместитель присоединен. Поэтому, суммарное число заместителей, которое может быть введено в группу, снижается в зависимости от числа доступных валентностей. В этом изобретении, термин "замещенная" указывает, что один или более атомов водорода каждый независимо заменен на заместитель (заместители), которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, когда термин используют применительно к модификации указанных групп, фрагментов или радикалов, или его используют в качестве части термина "может быть замещена" или в иных случаях.As used in this invention, the term "may be substituted" or "substituted" indicates that a particular group(s), which is referred to as optionally substituted, may have no non-hydrogen substituents, or that a particular group(s) may have one or more non-hydrogen substituents whose chemical and pharmacological activity corresponds to the activity of the resulting molecules. Unless otherwise indicated, the total number of these substituents that may be present in a particular group(s) is exactly the same as the total number of hydrogen atoms present in the unsubstituted form of the described group(s) and may be present in fewer than the maximum number of these substituents. . When an optional substituent is linked through a double bond, such as carbonyl oxygen (C=O), this group uses the two available valences on the carbon atoms to which the optional substituent is attached. Therefore, the total number of substituents that can be introduced into a group decreases depending on the number of available valences. In this invention, the term "substituted" indicates that one or more hydrogen atoms are each independently replaced by substituent(s) that are the same or different from each other, when the term is used in relation to the modification of said groups, moieties or radicals, or is used as part of the term "may be substituted" or otherwise.

Поскольку описанные в этом изобретении соединения могут иметь один или несколько хиральных центров и/или двойных связей, соединения могут существовать в виде стереоизомеров, например, изомеров с двойной связью (то есть геометрических изомеров, например, E и Z), энантиомеров или диастереомеров. Кроме того, настоящее изобретение включает каждую выделенную индивидуальную стереоизомерную форму (например, энантиомерно чистые изомеры, изомеры E и Z и другие варианты стереоизомеров) и смеси стереоизомеров, имеющих различную хиральную чистоту и процентное содержание E и Z (если они не указаны в качестве конкретных стереоизомеров). Поэтому, химические структуры, описанные в настоящем изобретении, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры описанных соединений, включая стереоизомерно чистые формы (например, геометрически чистые, энантиомерно чистые или диастереомерно чистые формы), энантиомерные смеси и стереоизомерные смеси. Энантиомерные смеси и стереоизомерные смеси могут быть разделены на соответствующие им энантиомерные или стереоизомерные компоненты с использованием методов разделения или методов хирального синтеза, хорошо известных в данной области. Настоящее изобретение также охватывает выделенные индивидуальные стереоизомерные формы и смеси стереоизомеров, имеющие различную хиральную чистоту, в том числе рацемическую смесь. Настоящее изобретение также охватывает различные диастереомеры. Очевидно, что, ради удобства, для изображения конкретного изомера могут быть использованы и другие структуры. Поэтому, следует иметь в виду, что настоящая заявка никоим образом не ограничивается как таковые описанными конкретными изомерами. Если в химическом названии не указана изомерная форма соединения, то это название относится ко всем возможным изомерным формам соединения или их смесям.Since the compounds described in this invention may have one or more chiral centers and/or double bonds, the compounds may exist as stereoisomers, for example, double bond isomers (i.e., geometric isomers, for example, E and Z), enantiomers, or diastereomers. In addition, the present invention includes each isolated individual stereoisomeric form (e.g., enantiomerically pure isomers, E and Z isomers, and other variants of stereoisomers) and mixtures of stereoisomers having different chiral purities and percentages of E and Z (unless they are specified as specific stereoisomers). ). Therefore, the chemical structures described herein encompass all possible enantiomers and stereoisomers of the compounds described, including pure stereoisomeric forms (e.g., geometrically pure, enantiomerically pure, or diastereomerically pure forms), enantiomeric mixtures, and stereoisomeric mixtures. Enantiomeric mixtures and stereoisomeric mixtures can be separated into their respective enantiomeric or stereoisomeric components using separation techniques or chiral synthesis techniques well known in the art. The present invention also encompasses isolated individual stereoisomeric forms and mixtures of stereoisomers having different chiral purities, including a racemic mixture. The present invention also covers various diastereomers. Obviously, for the sake of convenience, other structures can be used to represent a particular isomer. Therefore, it should be understood that the present application is in no way limited as such to the particular isomers described. If the chemical name does not indicate the isomeric form of the compound, then this name refers to all possible isomeric forms of the compound or mixtures thereof.

Кроме того, предполагается, что используемые в этом описании изобретения и приведенных далее пунктах формулы изобретения слова "составлять", "составляющий", "включать", "включающий", "охватывать" и "охватывающий" указывают на присутствие заявленных отличительных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но не исключает присутствия или добавления одного или более других отличительных признаков, целых чисел, компонентов, стадий или групп.In addition, as used in this specification and the following claims, the words "comprise", "comprising", "include", "comprising", "comprising", and "encompassing" are intended to indicate the presence of the claimed distinguishing features, integers , components, or steps, but does not preclude the presence or addition of one or more other distinguishing features, integers, components, steps, or groups.

Далее, будут описаны примеры вариантов осуществления настоящего изобретения.Next, examples of embodiments of the present invention will be described.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль.According to one embodiment of the present invention, there is provided a compound represented by the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[Формула 1][Formula 1]

Соединение формулы 1 может быть представлено следующей формулой 2.A compound of formula 1 may be represented by the following formula 2.

[Формула 2][Formula 2]

Соединение формулы 1 может быть представлено следующей формулой 3, формулой 4, формулой 5 или формулой 6.A compound of formula 1 may be represented by the following formula 3, formula 4, formula 5, or formula 6.

[Формула 3][Formula 3]

[Формула 4][Formula 4]

[Формула 5][Formula 5]

[Формула 6][Formula 6]

В формулах 1-6, R1 представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C3~C6 циклоалкила, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного арила или незамещенного или замещенного гетероарила.In formulas 1-6, R 1 is hydrogen, linear or branched alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted aryl or unsubstituted or substituted heteroaryl.

Конкретно, R1 представляет собой водород, C1~C6 линейный алкил, C3~C6 разветвленный алкил, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкил, C1~C6галогеналкокси, арил, гетероарил, алкил(C1~C6) арил или алкил(C1~C6) гетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C3~C6 циклоалкила, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного C6~C10 арила или незамещенного или замещенного C5~C10 гетероарила.Specifically, R 1 is hydrogen, C 1 ~C 6 linear alkyl, C 3 ~C 6 branched alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, aryl, heteroaryl, alkyl (C 1 ~C 6 ) aryl or alkyl(C 1 ~C 6 ) heteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted C 6 ~C 10 aryl or unsubstituted or substituted C 5 ~C 10 heteroaryl .

Более конкретно, R1 представляет собой водород, незамещенный или замещенный C1~C6 линейный алкил, незамещенный или замещенный бензил или незамещенный или замещенный 2-фенилэтил, где замещенный C1~C6 линейный алкил может быть замещен с помощью C3~C6 циклоалкила, и замещенный бензил или замещенный 2-фенилэтил может быть замещен с помощью галогена, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положения, или может быть замещен с помощью фенила.More specifically, R 1 is hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ~C 6 linear alkyl, unsubstituted or substituted benzyl, or unsubstituted or substituted 2-phenylethyl, where substituted C 1 ~C 6 linear alkyl may be substituted with C 3 ~C 6 cycloalkyl, and substituted benzyl or substituted 2-phenylethyl may be substituted with halogen in at least one of the ortho, meta and para positions, or may be substituted with phenyl.

Еще более конкретно, R1 представляет собой водород, C1~C6 линейный алкил, C3~C6 разветвленный алкил, C3~C6 циклоалкил,More specifically, R 1 is hydrogen, C 1 ~C 6 linear alkyl, C 3 ~C 6 branched alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl,

где X1 может представлять собой водород, галоген, C1~C3 линейный алкил, CF3, CN, NO2 или арил.where X 1 can be hydrogen, halogen, C 1 ~C 3 linear alkyl, CF 3 , CN, NO 2 or aryl.

В формулах 1-6, R3 представляет собой водород, C1~C6 линейный алкил, C3~C6 разветвленный алкил, C3~C6 циклоалкил, арил, гетероарил, алкил(C1~C6) арил или алкил(C1~C6) гетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного C6~C10 арила или незамещенного или замещенного C5~C10 гетероарила.In formulas 1-6, R 3 is hydrogen, C 1 ~C 6 linear alkyl, C 3 ~C 6 branched alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkyl(C 1 ~C 6 ) aryl, or alkyl (C 1 ~C 6 ) heteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted C 6 ~C 10 aryl, or unsubstituted or substituted C 5 ~C 10 heteroaryl.

Конкретно, R3 представляет собой водород, незамещенный или замещенный C1~C6 линейный алкил, незамещенный или замещенный C1~C6 алкокси, галоген или незамещенный или замещенный 2-фенилэтил, где замещенный 2-фенилэтил может быть замещен с помощью галогена, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положений, и замещенный C1~C6 алкокси может быть замещен с помощью фенила или бензила.Specifically, R 3 is hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ~C 6 linear alkyl, unsubstituted or substituted C 1 ~C 6 alkoxy, halogen, or unsubstituted or substituted 2-phenylethyl, where substituted 2-phenylethyl may be substituted with halogen, at least one of the ortho, meta and para positions, and substituted C 1 ~C 6 alkoxy may be substituted with phenyl or benzyl.

Более конкретно, R3 представляет собой водород, незамещенный или замещенный C1~C6 линейный алкил, незамещенный или замещенный C1~C6 алкокси, галоген или незамещенный или замещенный 2-фенилэтил, где замещенный 2-фенилэтил может быть замещен с помощью галогена, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положений, и замещенный C1~C6 алкокси может быть замещен с помощью фенила или бензила.More specifically, R 3 is hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ~C 6 linear alkyl, unsubstituted or substituted C 1 ~C 6 alkoxy, halogen, or unsubstituted or substituted 2-phenylethyl, where substituted 2-phenylethyl may be substituted with halogen , at least one of the ortho, meta and para positions, and substituted C 1 ~C 6 alkoxy can be substituted with phenyl or benzyl.

Еще более конкретно, R3 представляет собой водород, C1~C3 линейный алкил, незамещенный или замещенный C1~C3 алкокси, галоген,More specifically, R 3 is hydrogen, C 1 ~C 3 linear alkyl, unsubstituted or substituted C 1 ~C 3 alkoxy, halogen,

где X4 представляет собой водород или галоген, и замещенный C1~C3 алкокси может быть замещен с помощью фенила или бензила.where X 4 represents hydrogen or halogen, and substituted C 1 ~C 3 alkoxy may be substituted with phenyl or benzyl.

В формулах 1-6, R2 представляет собой водород, линейный алкил, циклоалкил, алкокси, галогеналкокси, галогеналкил, арил, гетероарил, алкиларил, или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.In formulas 1-6, R 2 is hydrogen, linear alkyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, haloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro, cyano or trifluoromethyl .

R2 конкретно представляет собой C1~C6 линейный алкил, C3~C6 циклоалкил, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкокси, C1~C6 галогеналкил, арил, гетероарил, алкил(C1~C6) арил или алкил(C1~C6) гетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, незамещенного или замещенного C6~C10 арила, незамещенного или замещенного C5~C10 гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.R 2 specifically represents C 1 ~C 6 linear alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, alkyl(C 1 ~ C 6 ) aryl or alkyl(C 1 ~C 6 ) heteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted C 6 ~C 10 aryl, unsubstituted or substituted C 5 ~C 10 heteroaryl, oxo, nitro, cyano, or trifluoromethyl.

R2 более конкретно представляет собой водород, незамещенный или замещенный C1~C6 линейный алкил, незамещенный или замещенный бензил или незамещенный или замещенный 2-фенилэтил, где замещенный линейный алкил замещен с помощью галогена, замещенный бензил замещен с помощью галогена, C1~C3 линейного алкила, трифторметила, циано, нитро, C1~C3 алкокси или арила, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положений, и 2-фенилэтил замещен с помощью галогена, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положений.R 2 is more specifically hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ~C 6 linear alkyl, unsubstituted or substituted benzyl, or unsubstituted or substituted 2-phenylethyl, where the substituted linear alkyl is substituted with halogen, the substituted benzyl is substituted with halogen, C 1 ~ C 3 linear alkyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, C 1 ~C 3 alkoxy or aryl in at least one of the ortho, meta and para positions, and 2-phenylethyl is substituted with halogen in at least one of ortho, meta and a pair of positions.

Еще более конкретно, R2 представляет собой водород, незамещенный или замещенный C1~C6 линейный алкил, незамещенный или замещенный C1~C3 алкокси, More specifically, R 2 is hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ~C 6 linear alkyl, unsubstituted or substituted C 1 ~C 3 alkoxy,

где замещенный C1~C6 линейный алкил замещен с помощью галогена.where substituted C 1 ~C 6 linear alkyl substituted with halogen.

В формулах 1-6, R4 и R4’ каждый независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкилтио, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.In Formulas 1-6, R 4 and R 4 ' are each independently hydrogen, linear or branched alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylthio, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with, at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro, cyano or trifluoromethyl.

Конкретно, R4 и R4’ каждый независимо представляет собой водород, C1~C6 линейный алкил, C3~C6 разветвленный алкил, C3~C6 циклоалкил, C2~C6 алкенил, C2~C6 алкинил, C1~C6 алкилтио, арил, гетероарил, алкил(C1~C6) арил или алкил(C1~C6) гетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, незамещенного или замещенного C6~C10 арила, незамещенного или замещенного C5~C10 гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.Specifically, R 4 and R 4 ' are each independently hydrogen, C 1 ~C 6 linear alkyl, C 3 ~C 6 branched alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 2 ~C 6 alkenyl, C 2 ~C 6 alkynyl , C 1 ~C 6 alkylthio, aryl, heteroaryl, alkyl(C 1 ~C 6 ) aryl, or alkyl(C 1 ~C 6 ) heteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted C 6 ~C 10 aryl, unsubstituted or substituted C 5 ~C 10 heteroaryl, oxo, nitro, cyano or trifluoromethyl.

Более конкретно, R4 и R4’ каждый независимо представляет собой водород, незамещенный или замещенный C1~C6 линейный алкил, C3~C6 разветвленный алкил, C3~C6 циклоалкил, C2~C6 алкинил, C1~C6 алкилтио, незамещенный или замещенный бензил, 2-нафтилметил или 1-нафтилметил, где замещенный линейный алкил может быть замещен с помощью метилтио, алкинил, или бензилоксикарбониламино, и замещенный бензил может быть замещен с помощью галогена, арила, нитро, циано, C1~C3 алкокси, трифторметила или бензилокси, по меньшей мере, в одном из орто, мета и пара положений.More specifically, R 4 and R 4 ' are each independently hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ~C 6 linear alkyl, C 3 ~C 6 branched alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 2 ~C 6 alkynyl, C 1 ~C 6 alkylthio, unsubstituted or substituted benzyl, 2-naphthylmethyl or 1-naphthylmethyl, where the substituted linear alkyl may be substituted with methylthio, alkynyl, or benzyloxycarbonylamino, and the substituted benzyl may be substituted with halogen, aryl, nitro, cyano, C 1 ~C 3 alkoxy, trifluoromethyl, or benzyloxy in at least one of the ortho, meta, and para positions.

Еще более конкретно, R4 и R4’ каждый независимо представляет собой водород, незамещенный или замещенный C1~C4 линейный алкил, C3~C4 разветвленный алкил, C3~C6 циклоалкил,More specifically, R 4 and R 4 ' each independently represents hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ~C 4 linear alkyl, C 3 ~C 4 branched alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl,

где замещенный C1~C4 линейный алкил замещен с помощью C3~C6 циклоалкила.where substituted C 1 ~C 4 linear alkyl is substituted with C 3 ~C 6 cycloalkyl.

R2 и R4 могут быть соединены с образованием 5-10 членного моноциклического или бициклического кольца, где R4’ может представлять собой водород.R 2 and R 4 can be connected to form a 5-10 membered monocyclic or bicyclic ring, where R 4 ' can be hydrogen.

В формулах 1-6, L1 представляет собой C1~C10 алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из C1~C6 алкила, C3~C6 циклоалкила, C1~C6 алкокси, гидроксила, оксо или галогена, и C1~C6 алкил, C3~C6 циклоалкил и C1~C6 алкокси может быть замещен с помощью незамещенного или замещенного арила. Конкретно, L1 представляет собой C1~C4 алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью водорода, оксо, гидроксила, C1~C4 алкокси или C1~C4 алкила, и C1~C4 алкокси может быть замещен с помощью бензила. Более конкретно, L1 представляет собой C1~C4 алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью водорода, оксо, гидроксила, C1~C4 алкила или .In formulas 1-6, L 1 is C 1 ~C 10 alkylene, where alkylene can be substituted with at least one substituent selected from C 1 ~C 6 alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, hydroxyl, oxo or halogen, and C 1 ~C 6 alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl and C 1 ~C 6 alkoxy may be substituted with unsubstituted or substituted aryl. Specifically, L 1 is C 1 ~C 4 alkylene, where alkylene can be substituted with hydrogen, oxo, hydroxyl, C 1 ~C 4 alkoxy or C 1 ~C 4 alkyl, and C 1 ~C 4 alkoxy can be substituted with benzyl. More specifically, L 1 is C 1 ~C 4 alkylene, where alkylene can be substituted with hydrogen, oxo, hydroxyl, C 1 ~C 4 alkyl, or .

В формуле 1, Q может представлять собой S, Se, NR, P, P(O), P(O)2 или P(O)OR.In formula 1, Q may be S, Se, NR, P, P(O), P(O) 2 or P(O)OR.

В формулах 1-6, R представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, би- или трициклоалкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, оксо, циано, незамещенного или замещенного арила или незамещенного или замещенного гетероарила. Конкретно, R может представлять собой водород, незамещенный или замещенный C1~C4 линейный алкил, In Formulas 1-6, R is hydrogen, linear or branched alkyl, cycloalkyl, bi- or tricycloalkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with at least , one substituent selected from hydroxyl, halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, oxo, cyano, unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted heteroaryl. Specifically, R may be hydrogen, unsubstituted or substituted C 1 ~C 4 linear alkyl,

В формулах 1-6, m может представлять собой целое число 1 или 2, и n может представлять собой целое число в диапазоне от 1 до 4. Конкретно, m и n могут представлять собой 1.In formulas 1-6, m may be an integer 1 or 2, and n may be an integer in the range of 1 to 4. Specifically, m and n may be 1.

В формуле 1, X, Y и Z каждый независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью, по меньшей мере, одного заместителя, выбранного из гидроксила, галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C1~C6 галогеналкила, C1~C6 галогеналкокси, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, оксо, нитро, циано или трифторметила.In Formula 1, X, Y, and Z are each independently hydrogen, linear or branched alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl, or alkylheteroaryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from hydroxyl , halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 1 ~C 6 haloalkyl, C 1 ~C 6 haloalkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, oxo, nitro, cyano or trifluoromethyl.

Соединение по настоящему изобретению может включать одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений, формулы которых представлены в таблице 1 ниже.The compound of the present invention may include one or more compounds selected from the group consisting of compounds whose formulas are presented in table 1 below.

[Таблица 1][Table 1]

Используемый в этом изобретении термин "лечение" относится к терапевтическому, профилактическому или непостоянному методу лечения или методу профилактики. Используемый в этом изобретении термин "профилактика" относится к любому действию по подавлению возникновения рака или отсрочке возникновения рака при введении фармацевтической композиции. Применительно к целям настоящего изобретения, положительные или желаемые клинические результаты включают, но этим не ограничивая, поддающееся обнаружению или не поддающееся обнаружению облегчение симптомов, ослабление тяжести заболевания, стабильное (то есть неослабленное) состояние заболевания, медленное прогрессирование или отсрочка прогрессирования заболевания, или смягчение, улучшение, отсутствие необходимости в постоянном лечении, или облегчение течения заболевания, или ремиссия (частичная или полная). "Лечение" может также означать увеличение периода выживаемости по сравнению с ожидаемой периодом выживаемостью без какого-либо лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают субъектов, которые уже страдает от болезненного состояния или расстройства, или субъектов, у которых болезненное состояние или расстройство было предотвращено, а также субъектов, которые предрасположены к возникновению болезненного состояния или расстройства.As used in this invention, the term "treatment" refers to a therapeutic, prophylactic or non-permanent method of treatment or method of prevention. As used in this invention, the term "prophylaxis" refers to any action of suppressing the onset of cancer or delaying the onset of cancer upon administration of a pharmaceutical composition. For the purposes of the present invention, beneficial or desirable clinical results include, but are not limited to, detectable or non-detectable relief of symptoms, reduction in disease severity, stable (i.e., unabated) disease state, slow progression or delay in disease progression, or mitigation, improvement, no need for permanent treatment, or alleviation of the course of the disease, or remission (partial or complete). "Treatment" can also mean an increase in survival compared to expected survival without any treatment. Subjects in need of treatment include subjects who are already suffering from a disease state or disorder, or subjects in whom the disease state or disorder has been prevented, as well as subjects who are predisposed to the occurrence of the disease state or disorder.

Используемое в этом изобретении выражение "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" относится к количеству соединения формулы I, которое является достаточным (i) для лечения или предотвращения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) для ослабления, улучшения или облегчения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) для предотвращения или отсрочки возникновения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в изобретении, при введении соединения формулы I млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Количество соединения, соответствующее такому эффективному количеству будет зависеть от таких факторов, как конкретное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, характеристика (например, масса тела) млекопитающего, нуждающегося в лечении. При этом, количество соединения может быть определено обычным способом специалистом в данной области.As used in this invention, the expression "therapeutically effective amount" or "effective amount" refers to an amount of a compound of formula I that is sufficient (i) to treat or prevent a particular disease, condition or disorder, (ii) to reduce, improve or alleviate one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) to prevent or delay the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder described in the invention, when a compound of Formula I is administered to a mammal in need of such treatment. The amount of compound corresponding to such an effective amount will depend on factors such as the particular compound, the condition of the disease and its severity, and the characteristic (eg, body weight) of the mammal in need of treatment. In this case, the amount of the compound can be determined in the usual way by a person skilled in the art.

Используемые в этом изобретении термины "рак" и "раковое" обычно относится к физиологическому состоянию или выражает физиологическое состояние млекопитающего, которое характеризуется патологическим или неконтролируемым ростом клеток. "Опухоль" включает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но этим не ограничивая, карциному, лимфому, бластому, саркому, и лейкоз, или злокачественную лимфоидную опухоль. Более конкретные примеры такого рака включают плоскоклеточную карциному (например, эпителиальную плоскоклеточную карциному), рак легких (в том числе мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (“NSCLC”), аденокарцинома легких и плоскоклеточная карцинома легких), перитонеальный рак, гепатоцеллюлярный язва, рак желудка или желудочно-кишечного тракта, включающий рак желудка, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или нефритический синдром, рак предстательной железы, рак влагалища, рак щитовидной железы, гепатокарциному, карциному анального канала, карциному полового члена, рак кожи, в том числе меланому, и рак головы и шеи.Used in this invention, the terms "cancer" and "cancerous" usually refers to a physiological condition or expresses a physiological condition of a mammal, which is characterized by abnormal or uncontrolled cell growth. "Tumor" includes one or more cancer cells. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma, and leukemia, or malignant lymphoid tumor. More specific examples of such cancers include squamous cell carcinoma (eg, epithelial squamous cell carcinoma), lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer (“NSCLC”), adenocarcinoma of the lung, and squamous cell carcinoma of the lung), peritoneal cancer, hepatocellular ulcer, cancer stomach or gastrointestinal tract, including gastric cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, hepatoma, breast cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer, endometrial carcinoma or uterus, salivary gland carcinoma, kidney cancer or nephritic syndrome, prostate cancer, vaginal cancer, thyroid cancer, hepatocarcinoma, anal carcinoma, penile carcinoma, skin cancer, including melanoma, and head and neck cancer.

Используемый в этом изобретении термин "фармацевтически приемлемая” указывает на то, что вещество или композиция химически и/или токсикологически совместимы с млекопитающим, подвергаемым лечению с их использованием, и/или с другими компонентами, входящими в лекарственный препарат.As used in this invention, the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is chemically and/or toxicologically compatible with the mammal being treated with it and/or with other components included in the medicinal product.

Используемый в этом изобретении термин "фармацевтически приемлемая соль” относится к фармацевтически приемлемой органической или неорганической соли соединения по настоящему изобретению.As used in this invention, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a pharmaceutically acceptable organic or inorganic salt of a compound of the present invention.

Используемая в этом изобретении "фармацевтически приемлемая соль" относится к фармацевтически приемлемой органической или неорганической соли соединения, описанного в этом изобретении. Примеры этой соли соль включают, но этим не ограничивая, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислые цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные (мезилатные), этансульфонатные, этандисульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (то есть 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) соли. Фармацевтически приемлемая соль содержать включение другой молекулы, например, ацетатные ионы, сукцинатные ионы или другие противоионы. Противоионы могут представлять собой любой органический или неорганический фрагмент, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. В случае, когда множество заряженных атомов включены в часть фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемая соль может иметь множество противоионов. Поэтому, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.Used in this invention "pharmaceutically acceptable salt" refers to a pharmaceutically acceptable organic or inorganic salt of the compounds described in this invention. Examples of this salt include, but are not limited to sulfate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, lactate, salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate , bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate (mesylate), ethanesulfonate, ethanedisulfonate, benzenesulfonate, p- toluenesulfonate and pamoate (i.e. 1, 1'-methylene -bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)) salts. A pharmaceutically acceptable salt contains an inclusion of another molecule, such as acetate ions, succinate ions, or other counterions. Counterions can be any organic or inorganic moiety that stabilizes the charge of the parent compound. In addition, a pharmaceutically acceptable salt may have more than one charged atom in its structure. In the case where a plurality of charged atoms are included in a pharmaceutically acceptable salt portion, the pharmaceutically acceptable salt may have a plurality of counterions. Therefore, a pharmaceutically acceptable salt may have one or more charged atoms and/or one or more counterions.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака, которая включает соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, структурный изомер, оптический изомер, или стереоизомер, или их комбинацию. Соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль обладает эффектом ингибирования активности рака при его применении в монотерапии.According to one embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, which comprises a compound represented by formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, or stereoisomer, or a combination thereof. The compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an effect of inhibiting cancer activity when used as a monotherapy.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения резистентной формы рака, которая включает соединение, представленное формулой 1, или a фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, структурный изомер, оптический изомер, или стереоизомер, или их комбинацию. Соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль обладает эффектом ингибирования активности рака при его применении в случае резистентной формы рака в комбинации с противораковым лекарственным средством или с лучевой терапией.According to one embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of resistant cancer, which comprises a compound represented by formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, or stereoisomer, or a combination thereof. The compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an effect of inhibiting cancer activity when used in combination with an anti-cancer drug or radiation therapy for a resistant cancer.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, рак или резистентная форма рака могут включать один или более типов рака, выбранных из группы, состоящей из рака яичников, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака молочной железы, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, рака крови, рака мочевого пузыря, рака почек, меланомы, рака толстой кишки, рака костей, рака кожи, раковых образований головы и шеи, рака матки, рака прямой кишки, рака головного мозга, рака анального канала, карциномы фаллопиевой трубы, эндометриальной карциномы, рака влагалища, карциномы женских наружных половых органов, рака пищевода, рака тонкой кишки, карциномы железы внутренней секреции, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака полового члена, рака мочеточников, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, лейкоза, опухоли центральной нервной системы (CNS), опухоли спинного мозга, глиомы ствола головного мозга и аденомы гипофиза.According to one embodiment of the present invention, the cancer or resistant cancer may include one or more types of cancer selected from the group consisting of ovarian cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal cancer, liver cancer, breast cancer, cancer cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, blood cancer, bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, cancer skin, head and neck cancers, uterine cancer, rectal cancer, brain cancer, anal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, female vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine gland carcinoma , adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureteral cancer, renal cell carcinoma, renal pelvis carcinoma, leukemia, central nervous system (CNS) tumor, spinal cord tumor, brainstem glioma, and pituitary adenoma.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, противораковое средство может включать одно или более противораковых средств, выбранных из группы, состоящей из азотистого иприта, иматиниба, оксалиплатина, ритуксимаба, эрлотиниба, нератиниба, лапатиниба, гефитиниба, вандетаниба, нилотиниба, семаксаниба, бозутиниба, акситиниба, маситиниба, цедираниба, лестауртиниба, трастузумаба, гефитиниба, бортезомиба, сунитиниба, пазопаниба, тоцераниба, нинтеданиба, регорафениба, семаксаниба, тивозаниба, понатиниба, кабозантиниба, карбоплатина, сорафениба, ленватиниба, бевацизумаба, цисплатина, цетуксимаба, вискум альбум, аспарагиназы, третиноина, гидроксикарбамида, дазатиниба, эстрамустина, гемтузумаб озогамицина, ибритумомаба тиуксетана, гептаплатина, метиламинолевулиновой кислоты, амсакрина, алемтузумаба, прокарбазина, алпростадила, нитрата гольмия хитозана, гемцитабина, доксифлуридина, пеметрекседа, тегафура, капецитабина, гимерацила, отерацила, азацитидина, метотрексата, урацила, цицитарабина, фторурацила, флударабина, эноцитабина, флутамида, капецитабина, децитабина, меркаптопурина, тиогуанина, кладрибина, кармофура, ралтитрекседа, доксетаксела, паклитаксела, кабазитаксела, иринотекана, белотекана, топотекана, винорелбина, этопозида, винкристина, винбластина, тенипозида, доксорубицина, идарубицина, эпирубицина, митоксантрона, митомицина, блеомицина, даунорубицина, дактиномицина, пирарубицина, акларубицина, пепромицина, темсиролимуса, темозоломида, бусульфана, ифосфамида, циклофосфамида, мелфалана, альтретамина, дакабазина, тиотепы, нимустина, хлорамбуцила, митолактола, лейковорина, третонина, эксместана, аминоглютетимида, анагрелида, олапариба, навельбина, падразола, тамоксифена, торемифена, тестолактона, анастрозола, летрозола, борозола, бикалутамида, ломустина, вориностата, энтиностата и кармустина.According to one embodiment of the present invention, the anticancer agent may include one or more anticancer agents selected from the group consisting of nitrogen mustard, imatinib, oxaliplatin, rituximab, erlotinib, neratinib, lapatinib, gefitinib, vandetanib, nilotinib, semaxanib, bosutinib, axitinib, masitinib, cediranib, lestaurtinib, trastuzumab, gefitinib, bortezomib, sunitinib, pazopanib, toceranib, nintedanib, regorafenib, semaxanib, tivozanib, ponatinib, cabozantinib, carboplatin, sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, cisplatin, cetuximab, viscum album, asparaginase, tretinoin, hydroxyurea , dasatinib, estramustine, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab tiuxetan, heptaplatin, methylaminolevulinic acid, amsacrine, alemtuzumab, procarbazine, alprostadil, chitosan holmium nitrate, gemcitabine, doxifluridine, pemetrexed, tegafur, capecitabine a, gimeracil, oteracil, azacitidine, methotrexate, uracil, cicitarabin, fluorouracil, fludarabine, enocytabin, flutamide, capecitabine, decitabine, mercaptopurine, thioguanine, cladribine, carmofur, raltitrexed, doxetaxel, paclitaxel, cabazitaxel, irinotecan, belotecan, topotecan, vinorelbine, etoposide, vincristine, vinblastine, teniposide, doxorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, mitomycin, bleomycin, daunorubicin, dactinomycin, pyrarubicin, aclarubicin, pepromycin, temsirolimus, temozolomide, busulfan, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, altretamine, dacabazine, thiotepa, nimustine, chlorambucil, mitolactol, leucovore ina, tretonin, exmestan, aminoglutethimide, anagrelide, olaparib, navelbine, padrazole, tamoxifen, toremifene, testolactone, anastrozole, letrozole, borozol, bicalutamide, lomustine, vorinostat, entinostat, and carmustine.

Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может включать соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль и противораковое лекарственное средство при отношении концентраций от 1:0,001 до 1:1000 молей, от 1:0,01 до 1:100 молей, от 1:0,1 до 1:50 молей или от 1:0,1 до 1:20 молей.The pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may include a compound represented by formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anticancer drug in a concentration ratio of 1:0.001 to 1:1000 moles, 1:0.01 to 1:100 moles, 1:0.1 to 1:50 moles or 1:0.1 to 1:20 moles.

Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может находиться в форме капсулы, таблетки, гранулы, инъекционного раствора, мази, порошка или напитка.The pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be in the form of a capsule, tablet, granule, injection, ointment, powder, or beverage.

Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть приготовлена и может быть применена в форме для перорального введения (такой как порошок, гранула, капсула, таблетка, водная суспензия и другие подобные пероральные формы), в форме препарата для наружного применения, в форме суппозитория и инъекционного раствора.The pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be formulated and administered in an oral form (such as powder, granule, capsule, tablet, aqueous suspension, and the like), in an external preparation, in a suppository form. and injection solution.

Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может включать фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может быть смешан и использован со связующим веществом, смазывающим веществом, разрыхлителем, вспомогательным веществом, солюбилизатором, диспергирующим веществом, стабилизатором, суспендирующим веществом, пигментом или ароматизатором в случае перорального введения, а в случае инъекционных препаратов, с буфером, консервантом, обезболивающим средством, солюбилизатором, изотоническим средством или стабилизатором, и в случае местного применения, с основой, вспомогательным веществом, смазывающим веществом или консервантом. Состав фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть смешан с фармацевтически приемлемым носителем и приготовлен в различных формах. Например, для перорального введения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в форме таблетки, пастилки, капсулы, эликсира, суспензии, сиропа, вафли или в других подобных формах, и может быть приготовлена в форме ампулы с разовой дозой или в лекарственной форме для многократного введения в случае инъекции. Кроме того, препарат фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть приготовлен в форме раствора, суспензии, таблетки, капсулы, препарата с замедленным высвобождением, и в других подобных формах. The pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutically acceptable carrier may be mixed and used with a binder, lubricant, disintegrant, excipient, solubilizer, dispersing agent, stabilizer, suspending agent, pigment or flavoring agent in the case of oral administration, and in the case of injectable preparations, with a buffer, preservative, analgesic agent, solubilizer, isotonic agent or stabilizer, and in the case of topical application, with a base, excipient, lubricant or preservative. The composition of the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and prepared in various forms. For example, for oral administration, the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a tablet, lozenge, capsule, elixir, suspension, syrup, wafer, or the like, and may be in the form of a single dose ampoule or dosage form for repeated administration in case of injection. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in the form of a solution, suspension, tablet, capsule, sustained release preparation, and the like.

Носитель, вспомогательное вещество и разбавитель для приготовления лекарственной формы могут включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло, наполнитель, антикоагулянт, смазывающее вещество, увлажняющее вещество, ароматизатор, эмульгатор, консервант или другие подобные вещества.The carrier, excipient and diluent for preparing the dosage form may include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum arabic, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, bulking agent, anticoagulant, lubricant, humectant, fragrance, emulsifier, preservative, or the like.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное формулой 1, по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым адъювантом и/или вспомогательным веществом.One embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable adjuvant and/or excipient.

В настоящем изобретении, термин "адъювант" относится к веществу, которое может вызывать, усиливать или модифицировать специфическую реакцию с активным ингредиентом по настоящему изобретению при одновременном или последовательном введении. Например, известные адъюванты для инъецируемых растворов включают соединения алюминия (например, гидроксид алюминия или фосфат алюминия), сапонины (например, QS21), мурамилдипептид или мурамилтрипептид, белки (например, гамма интерферон или TNF), M59, сквален или полиол.In the present invention, the term "adjuvant" refers to a substance that can cause, increase or modify a specific reaction with the active ingredient of the present invention when administered simultaneously or sequentially. For example, known injectable adjuvants include aluminum compounds (eg, aluminum hydroxide or aluminum phosphate), saponins (eg, QS21), muramyl dipeptide or muramyl tripeptide, proteins (eg, gamma interferon or TNF), M59, squalene, or polyol.

Способ введения фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может включать пероральное, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интрамедуллярное, интратекальное, интракардиальное, трансдермальное, подкожное, интраперитонеальное, интраназальное, интестинальное, местное, сублингвальное или ректальное введение, но настоящее изобретение не ограничивается указанными способами.The route of administration of the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may include oral, intravenous, intramuscular, intra-arterial, intramedullary, intrathecal, intracardial, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, sublingual or rectal administration, but the present invention is not limited to these methods. .

Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть введена перорально или парентерально. Для парентерального введения, могут быть выбраны такие способы введения, как наружное применение на коже, интраперитонеальная инъекция, ректальное введение, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция или интраторакальная инъекция.The pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be administered orally or parenterally. For parenteral administration, administration methods such as external application to the skin, intraperitoneal injection, rectal administration, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection can be selected.

Доза фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может изменяться в зависимости от состояния пациента и массы тела, тяжести заболевания, типа лекарственного средства, способа введения, и продолжительности периода введения, и может быть соответствующим образом выбрана обычным специалистом в данной области. Например, фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может вводиться ежесуточно при дозе от 0,0001 до 1000 от или 0,001 до 500 мг/кг. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться один раз в сутки или раздельными дозами. Предполагается, что величины этой дозы никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.The dosage of the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may vary depending on the patient's condition and body weight, disease severity, drug type, route of administration, and duration of administration period, and may be appropriately selected by one of ordinary skill in the art. For example, a pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be administered daily at a dose of 0.0001 to 1000 mg/kg or 0.001 to 500 mg/kg. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered once daily or in divided doses. It is intended that the values of this dose in no way limit the scope of the present invention.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении рака.In addition, the present invention provides the use of a compound represented by formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cancer.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении резистентной формы рака.In addition, the present invention provides the use of a compound represented by formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of resistant cancer.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли для использования при лечении раковых стволовых клеток.In addition, the present invention provides the use of a compound represented by formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cancer stem cells.

Резистентная форма рака и соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль являются аналогичными описанным выше, и, поэтому, далее их подробное описание будет опущено.The resistant cancer and the compound represented by formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof are the same as those described above and, therefore, their detailed description will be omitted hereinafter.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения рака или резистентной формы рака, который включает: введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, структурного изомера, оптического изомера или стереоизомера, или их комбинации субъекту с резистентной формой рака. В случае введения, химиотерапевтические средства, применяемые для лечения рака или пролиферативного заболевания, могут быть введены одновременно, раздельно или последовательно.In addition, the present invention provides a method for treating cancer or a resistant form of cancer, which comprises: administering a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, or stereoisomer, or a combination thereof, to a subject with resistant cancer. When administered, the chemotherapeutic agents used to treat cancer or a proliferative disease may be administered simultaneously, separately or sequentially.

Термин "введение" относится к введению заранее определенного вещества субъекту, используя подходящий способ.The term "administration" refers to the administration of a predetermined substance to a subject using a suitable method.

"Субъект с резистентной формой рака" относится к субъекту, у которого развилась резистентная форма рака или который имеет высокую вероятность развития резистентной формы рака и, вследствие этого, нуждается в соответствующем лечении, и может представлять собой субъекта, в отношении которого уже была проведена противораковая терапия, например, хирургическое удаление опухоли, химиотерапия с использованием противоракового лекарственного средства, лучевая терапия или иммунотерапия, но у которого был обнаружен рецидив, обусловленный резистентностью к упомянутым выше терапиям."Subject with resistant cancer" refers to a subject who has developed a resistant form of cancer or who has a high probability of developing a resistant form of cancer and therefore needs appropriate treatment, and may be a subject who has already received anticancer therapy , for example, surgical removal of a tumor, chemotherapy using an anti-cancer drug, radiation therapy, or immunotherapy, but who has been found to relapse due to resistance to the therapies mentioned above.

Субъектом с резистентной формой рака может быть человек, корова, собака, морская свинка, кролик, цыпленок, насекомое или другие подобные существа. Конкретно, субъектом с резистентной формой рака может быть млекопитающее, такое как человек, корова, лошадь, собака, овца, коза, кошка, или другие подобные млекопитающие. Субъект может представлять собой субъекта, у которого развился рак или для которого существует высокая вероятность развития рака.The resistant cancer subject may be a human, a cow, a dog, a guinea pig, a rabbit, a chicken, an insect, or the like. Specifically, the cancer-resistant subject may be a mammal such as a human, a cow, a horse, a dog, a sheep, a goat, a cat, or other similar mammal. The subject may be a subject who has developed cancer or is highly likely to develop cancer.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лучевой терапии, который включает: введение описанного выше соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, субъекту с резистентной формой рака, и облучение субъекта с помощью радиоактивного излучения.In addition, the present invention provides a method of radiation therapy, which includes: administering the above-described compound represented by formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject with resistant cancer, and irradiating the subject with radioactive radiation.

Резистентная форма рака, субъект с резистентной формой рака и соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль являются аналогичными описанным выше, и, поэтому, далее их подробное описание будет опущено.The resistant cancer, the subject with the resistant cancer, and the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof are the same as those described above and, therefore, their detailed description will be omitted hereinafter.

Для облучения радиоактивным излучением, может быть применен любой метод облучения, традиционно используемый для лучевой терапии рака, или метод облучения радиоактивным излучением, который может быть разработан в будущем.For radiation irradiation, any irradiation method conventionally used for cancer radiation therapy or a radiation irradiation method that may be developed in the future can be applied.

В случае, когда введение соединения, представленного формулой 1, по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли используют в комбинации с облучением радиоактивным излучением, может достигаться синергетический эффект по ингибированию роста раковых клеток или раковых стволовых клеток и/или по индуцированию гибель клеток, вследствие чего достигается не только эффективное предотвращение или лечение рака, но также и предотвращение резистентности лучевой терапии или метастазирования или повторного проявления рака.When the administration of the compound represented by formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with radiation irradiation, a synergistic effect of inhibiting the growth of cancer cells or cancer stem cells and/or inducing cell death can be achieved, whereby not only effective prevention or treatment of cancer is achieved, but also prevention of resistance to radiation therapy or metastasis or recurrence of cancer.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯMETHOD FOR CARRYING OUT THE INVENTION

Примеры синтезовSynthesis examples

Соединения, представленные в таблице 1, получали с использованием метода, описанного в приведенном далее примере синтеза.The compounds shown in Table 1 were prepared using the method described in the Synthesis Example below.

[Формула 7][Formula 7]

2-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)гексагидро-2H-пиразино[1,2-a]пиразин-6,9-дион получали путем проведения реакции в 10 стадий, описанной ниже. Метод синтеза на каждой стадии был подробно описан следующим образом.2-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione was prepared by carrying out the 10-step reaction described below. The synthesis method for each step was described in detail as follows.

1) Стадия 11) Stage 1

[Схема 1][Diagram 1]

Как показано на схеме 1, бензотиофен (1,0 эквивалент) охлаждали до -78°С в присутствии растворителя тетрагидрофурана, и добавляли раствор 2,5M н-бутиллития (1,2 эквивалента). Полученную смесь перемешивали в течение одного часа при поддержании температуры при -78°С, и добавляли по каплям этилйодид (2,0 эквивалента), и перемешивали при 0°С в течение одного часа. Подтверждали завершение реакции, и реакцию прерывали путем использования водный раствор хлорида аммония и этилацетата. Органический слой промывали дистиллированной водой, сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 2-этил бензотиофена.As shown in Scheme 1, benzothiophene (1.0 equivalent) was cooled to -78°C in the presence of tetrahydrofuran solvent, and a solution of 2.5M n-butyllithium (1.2 equivalent) was added. The resulting mixture was stirred for one hour while maintaining the temperature at -78°C, and ethyl iodide (2.0 equivalents) was added dropwise and stirred at 0°C for one hour. The completion of the reaction was confirmed, and the reaction was terminated by using an aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give 2-ethyl benzothiophene.

2) Стадия 22) Stage 2

[Схема 2][Diagram 2]

2-этил бензотиофен (1,0 эквивалент) добавляли к метиленхлориду (MC) и охлаждали до 0°С, и при поддержании температуры при 0°С последовательно добавляли хлорид олова(IV) (1,5 эквивалента) и дихлорметилметиловый эфир (1,5 эквивалента), и затем перемешивали в течение одного часа. Подтверждали завершение реакции, и реакцию прерывали путем использования водного раствора хлорида аммония и метиленхлорида. Органический слой промывали дистиллированной водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 2-этил-1-бензотиофен-3-карбальдегида.2-ethyl benzothiophene (1.0 equivalent) was added to methylene chloride (MC) and cooled to 0°C, and while maintaining the temperature at 0°C, tin(IV) chloride (1.5 equivalents) and dichloromethyl methyl ether (1, 5 equivalents), and then stirred for one hour. The completion of the reaction was confirmed, and the reaction was terminated by using an aqueous solution of ammonium chloride and methylene chloride. The organic layer was washed with distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give 2-ethyl-1-benzothiophene-3-carbaldehyde.

3) Стадия 33) Stage 3

[Схема 3][Diagram 3]

Добавляли пиперазин-2-карбоновую кислоту (1,0 эквивалент), диоксан и дистиллированную воду и охлаждали до 5°С или ниже. Затем добавляли дитретбутилдикарбонат (1,1 эквивалента) при поддержании температуры при 10°С или ниже. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и затем добавляли карбонат натрия (1,1 эквивалента) и перемешивали в течение 5 минут. Добавляли 9-флуоренилметила хлорформиат (1,2 эквивалента), перемешивали в течение ночи, и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и 1 M хлористоводородную кислоту, и величину pH полученной смеси доводили до pH 2-3. Затем смесь энергично перемешивали до тех пор, пока остаток полностью не растворялся. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Проводили перекристаллизацию в органическом слое с помощью EA с получением 1-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты.Added piperazine-2-carboxylic acid (1.0 equivalent), dioxane and distilled water and cooled to 5°C or below. Ditert-butyl dicarbonate (1.1 equivalents) was then added while maintaining the temperature at 10° C. or lower. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then sodium carbonate (1.1 equivalents) was added and stirred for 5 minutes. 9-fluorenylmethyl chloroformate (1.2 equivalents) was added, stirred overnight, and then concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and 1 M hydrochloric acid were added to the residue, and the pH of the resulting mixture was adjusted to pH 2-3. The mixture was then vigorously stirred until the residue was completely dissolved. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. Recrystallization was carried out in the organic layer with EA to give 1-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-2-carboxylic acid.

4) Стадия 44) Stage 4

[Схема 4][Diagram 4]

Раствор 1-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты, бензилового спирта (1,02 эквивалента) и трифенилфосфина (1,02 эквивалента) в безводном метиленхлориде охлаждали до 0°С в токе азота. Добавляли диэтил азодикарбоксилат (DEAD) (1,02 эквивалента) и перемешивали в течение одного часа при поддержании температуры при 0°С или ниже. Добавляли воду, и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 20 минут. Затем сушили органический слой над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил 4-(третбутил)пиперазин-1,2,4-трикарбоксилата.Solution of 1-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-2-carboxylic acid, benzyl alcohol (1.02 equivalents) and triphenylphosphine (1.02 equivalents) in anhydrous methylene chloride was cooled to 0°C in a stream of nitrogen. Diethyl azodicarboxylate (DEAD) (1.02 equivalents) was added and stirred for one hour while maintaining the temperature at 0°C or below. Water was added and the resulting mixture was vigorously stirred for 20 minutes. Then, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl)2-benzyl 4-(tert-butyl)piperazine-1,2,4-tricarboxylate.

5) Стадия 55) Stage 5

[Схема 5][Diagram 5]

Как показано на схеме 5, трифторуксусную кислоту (TFA) (2,0 объема) добавляли к раствору 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил 4-(третбутил)пиперазин-1,2,4-трикарбоксилата в метиленхлориде (5,0 объемов) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь нейтрализовывали бикарбонатом натрия и затем экстрагировали метиленхлоридом, и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил пиперазин-1,2-дикарбоксилата.As shown in Scheme 5, trifluoroacetic acid (TFA) (2.0 volumes) was added to a solution of 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl 4-(tert-butyl)piperazin-1,2,4- tricarboxylate in methylene chloride (5.0 volumes) at room temperature and stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting mixture was neutralized with sodium bicarbonate and then extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl piperazine-1,2-dicarboxylate.

6) Стадия 66) Stage 6

[Схема 6][Diagram 6]

2-этил-1-бензотиофен-3-карбальдегид (1,0 эквивалент), полученный на стадии 2, и 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил пиперазин-1,2-дикарбоксилат (1,2 эквивалента), полученный на стадия 5, добавляли в 1,2-дихлорэтан (DCE) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 30 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,0 эквивалента), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли метиленхлорид и воду, и интенсивно перемешивали в течение 20 минут. Отделенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил 4-((2-этилбензотиофен-3-ил)-метил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата.2-ethyl-1-benzothiophene-3-carbaldehyde (1.0 equivalent) obtained in step 2 and 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl piperazine-1,2-dicarboxylate (1 2 equivalents) obtained in step 5 was added to 1,2-dichloroethane (DCE) at room temperature and then stirred for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (3.0 equivalents) was added and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Methylene chloride and water were added to the reaction solution, and stirred vigorously for 20 minutes. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl)2-benzyl 4-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)-methyl)piperazin- 1,2-dicarboxylate.

7) Стадия 77) Stage 7

[Схема 7][Diagram 7]

При комнатной температуре, 1-((9H-флуорен-9-ил)метил) 2-бензил 4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)пиперазин-1,2-ди-карбоксилат (1,0 эквивалент) растворяли в диметилформамиде, и затем добавляли пиперидин (10 эквивалентов; 25% пиперидина в растворителе) и перемешивали в течение одного часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат, пиперидин в растворе, промывали водным раствором хлорида аммония. Полученный реакционный раствор сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением бензил 4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)пиперазин-2-карбоксилата.At room temperature, 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl 4-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)methyl)piperazin-1,2-di-carboxylate (1.0 equivalent) was dissolved in dimethylformamide and then piperidine (10 equivalents; 25% piperidine in solvent) was added and stirred for one hour. Then, ethyl acetate, piperidine in solution were added to the reaction mixture, washed with an aqueous solution of ammonium chloride. The resulting reaction solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was then purified by silica gel chromatography to obtain benzyl 4-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate.

8) Стадия 88) Stage 8

[Схема 8][Diagram 8]

При комнатной температуре, бензил 4-((2-этилбензофуран-3-ил)метил)пиперазин-2-карбоксилат (1,0 эквивалент), N-(трет-бутоксикарбонил)глицин (1,1 эквивалента) и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат (1,2 эквивалента) растворяли в диметилформамиде и добавляли N, N-диизопропил-этиламин (1,5 эквивалента), и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию прерывали путем использования водного раствора хлорида аммония и этилацетата. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением бензил 1-((третбутоксикарбонил)глицил)-4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)пиперазин-2-карбоксилата.At room temperature, benzyl 4-((2-ethylbenzofuran-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate (1.0 equivalent), N-(tert-butoxycarbonyl)glycine (1.1 equivalent) and (benzotriazole-1 -yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (1.2 equivalents) was dissolved in dimethylformamide and N,N-diisopropyl-ethylamine (1.5 equivalents) was added and stirred overnight at room temperature. The reaction was terminated by using an aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give benzyl 1-((tert-butoxycarbonyl)glycyl)-4-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate.

9) Стадия 99) Stage 9

[Схема 9][Diagram 9]

Как показано на схеме 9, бензил 1-((третбутоксикарбонил)-глицил)-4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)пиперазин-2-карбоксилат, полученный на стадии 8, растворяли в метиленхлориде (5,0 объемов) при комнатной температуре, и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 объема), и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию завершали, реакционный раствор нейтрализовывали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением бензил 4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)-1-глицилпиперазин-2-карбоксилата.As shown in Scheme 9, benzyl 1-((tert-butoxycarbonyl)-glycyl)-4-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate obtained in step 8 was dissolved in methylene chloride (5.0 volumes ) at room temperature, and then trifluoroacetic acid (2.0 vol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction was completed, the reaction solution was neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give benzyl 4-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)methyl)-1-glycylpiperazine-2-carboxylate.

10) Стадия 1010) Stage 10

[Схема 10][Diagram 10]

Бензил 4-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)-1-глицилпиперазин-2-карбоксилат, полученный на стадии 9, растворяли в изопропаноле (5,0 объемов) и затем добавляли уксусную кислоту (1,5 объема), подогревали и перемешивали в течение одного часа. После завершения реакции, полученный реакционный раствор нейтрализовывали водным раствором бикарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагировали метиленхлоридом и сушили над безводным сульфатом магния. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 2-((2-этилбензотиофен-3-ил)метил)гексагидро-2H-пиразино[1,2-a]пиразин-6,9-диона (S101).Benzyl 4-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)methyl)-1-glycylpiperazine-2-carboxylate obtained in step 9 was dissolved in isopropanol (5.0 vol) and then acetic acid (1.5 vol) was added, heated and stirred for one hour. After completion of the reaction, the resulting reaction solution was neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution. The reaction solution was extracted with methylene chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 2-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione (S101 ).

[Формула 7][Formula 7]

S101S101

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,31 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 1H), 4,50-4,46 (м, 1H), 4,07 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,81-3,67 (м, 2H), 3,48 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,86 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,74-2,69 (м, 1H), 2,17 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,10-2,05 (м, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.07 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4, 00 (s, 2H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.48 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H ), 2.86 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.10 -2.05 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,10, 161,85, 146,58, 140,52, 138,09, 125,68, 124,02, 123,78, 122,22, 122,19, 56,99, 56,38, 53,28, 51,39, 44,61, 41,59, 22,13, 16,20. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.10, 161.85, 146.58, 140.52, 138.09, 125.68, 124.02, 123.78, 122.22, 122.19 , 56.99, 56.38, 53.28, 51.39, 44.61, 41.59, 22.13, 16.20.

MS (ESI) m/z для C18H21N3O2S [M+H]+: рассчитанная 344,1427, обнаруженная 344,1423.MS (ESI) m/z for C 18 H 21 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 344.1427, found 344.1423.

[Формула 8][Formula 8]

S102S102

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52-7,49 (м, 1H), 7,34-7,25 (м, 2H), 4,49-4,44 (м, 1H), 4,10-4,03 (м, 2H), 3,70 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,68-3,65 (м, 1H), 3,50-3,46 (м, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,86-2,82 (м, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 2,13 (кв, J=11,0 Гц, 1H), 2,08-2,02 (м, 1H), 1,48 (дд, J=7,0 Гц, 19,0 Гц, 3H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.70 (d , J=13.0Hz, 1H), 3.68-3.65(m, 1H), 3.50-3.46(m, 1H), 2.94(kv, J=7.5Hz, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.13 (q, J=11.0 Hz, 1H), 2.08-2 .02 (m, 1H), 1.48 (dd, J=7.0 Hz, 19.0 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,06, 165,96, 165,49, 165,41, 146,44, 140,56, 138,09, 125,83, 123,99, 123,75, 122,26, 122,17, 57,45, 57,16, 56,74, 56,53, 53,31, 51,59, 51,46, 50,92, 50,62, 41,75, 22,11, 21,56, 21,48, 16,20. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.06, 165.96, 165.49, 165.41, 146.44, 140.56, 138.09, 125.83, 123.99, 123.75 , 122.26, 122.17, 57.45, 57.16, 56.74, 56.53, 53.31, 51.59, 51.46, 50.92, 50.62, 41.75, 22 .11, 21.56, 21.48, 16.20.

MS (ESI) m/z для C19H23N3O2S [M+H]+: рассчитанная 358,1584, обнаруженная 358,1579.MS (ESI) m/z for C 19 H 23 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 358.1584, found 358.1579.

[Формула 9][Formula 9]

S103S103

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33-7,30 (м, 1H), 7,28-7,25 (м, 1H), 4,78-4,44 (м, 1H), 4,05-3,98 (м, 2H), 3,80-3,66 (м, 2H), 3,50-3,48 (м, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,88-2,82 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 2,15-2,02 (м, 2H), 1,89-1,60 (м, 3H), 1,32 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97-0,90 (м, 6H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.78-4.44 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.80-3 .66 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.94 (kv, J=7.5 Hz, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.89-1.60 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.97-0.90 (m, 6H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 165,93, 165,71, 165,52, 164,98, 146,45, 140,51, 138,09, 125,81, 124,02, 123,77, 122,21, 122,18, 57,48, 56,65, 56,35, 53,60, 53,23, 51,60, 51,43, 44,21, 44,09, 41,81, 24,13, 23,44, 23,22, 22,14, 21,39, 21,35, 16,18. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 165.93, 165.71, 165.52, 164.98, 146.45, 140.51, 138.09, 125.81, 124.02, 123.77 , 122.21, 122.18, 57.48, 56.65, 56.35, 53.60, 53.23, 51.60, 51.43, 44.21, 44.09, 41.81, 24 .13, 23.44, 23.22, 22.14, 21.39, 21.35, 16.18.

MS (ESI) m/z для C22H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 400,2053, обнаруженная 400,4056.MS (ESI) m/z for C 22 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 400.2053, found 400.4056.

[Формула 10][Formula 10]

S105S105

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,25 (м, 2H), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,07-4,01 (м, 1H), 3,89-3,75 (м, 2H), 3,69-3,62 (м, 1H), 3,55-3,49 (м, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,85-2,83 (м, 1H), 2,68-2,63 (м, 1H), 2,14-2,00 (м, 2H), 1,85-1,57 (м, 4H), 1,56-1,40 (м, 1H), 1,35-1,05 (м, 9H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.69-3 .62 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.94 (kv, J=7.5 Hz, 2H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.85-1.57 (m, 4H), 1.56-1.40 (m, 1H ), 1.35-1.05 (m, 9H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,71, 166,08, 164,96, 163,41, 146,42, 140,54, 138,09, 128,59, 127,62, 127,04, 125,83, 124,00, 123,76, 122,24, 122,17, 60,21, 59,81, 57,40, 57,07, 56,59, 56,38, 53,36, 53,22, 51,80, 51,39, 43,56, 42,00, 41,80, 41,38, 29,36, 29,17, 26,69, 26,46, 26,40, 26,24, 25,96, 25,85, 25,73, 22,12, 16,20. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.71, 166.08, 164.96, 163.41, 146.42, 140.54, 138.09, 128.59, 127.62, 127.04 , 125.83, 124.00, 123.76, 122.24, 122.17, 60.21, 59.81, 57.40, 57.07, 56.59, 56.38, 53.36, 53 .22, 51.80, 51.39, 43.56, 42.00, 41.80, 41.38, 29.36, 29.17, 26.69, 26.46, 26.40, 26.24 , 25.96, 25.85, 25.73, 22.12, 16.20.

MS (ESI) m/z для C24H31N3O2S [M+H]+: рассчитанная 426,2210, обнаруженная 426,2210.MS (ESI) m/z for C 24 H 31 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 426.2210, found 426.2210.

[Формула 11][Formula 11]

S106S106

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83-7,76 (м, 2H), 7,37-7,28 (м, 2H), 6,66 (с, 1H), 4,51-4,48 (м, 1H), 4,15-4,13 (м, 2H), 3,81-3,66 (м, 2H), 3,53-3,49 (м, 1H), 2,95 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,88-2,70 (м, 4H), 2,24-2,02 (м, 3H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83-7.76 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.51- 4.48(m, 1H), 4.15-4.13(m, 2H), 3.81-3.66(m, 2H), 3.53-3.49(m, 1H), 2, 95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.24-2.02 (m, 3H), 1.34 (t, J=7, 5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 165,73, 165,32, 163,17, 162,57, 146,48, 140,52, 138,09, 128,64, 127,07, 125,76, 124,01, 123,77, 122,19, 78,95, 78,53, 72,91, 57,28, 56,55, 53,75, 53,28, 51,40, 41,74, 31,66, 25,95, 25,45, 22,73, 22,13, 16,18, 14,20. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 165.73, 165.32, 163.17, 162.57, 146.48, 140.52, 138.09, 128.64, 127.07, 125.76 , 124.01, 123.77, 122.19, 78.95, 78.53, 72.91, 57.28, 56.55, 53.75, 53.28, 51.40, 41.74, 31 .66, 25.95, 25.45, 22.73, 22.13, 16.18, 14.20.

MS (ESI) m/z для C21H23N3O2S [M+H]+: рассчитанная 382,1584, обнаруженная 382,1594.MS (ESI) m/z for C 21 H 23 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 382.1584, found 382.1594.

[Формула 12][Formula 12]

S107S107

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84-7,82 (м, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-7,41 (м, 1H), 7,34-7,31 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 1H), 4,50-4,44 (м, 1H), 4,18-4,16 (м, 1H), 4,07-4,05 (м, 1H), 3,81-3,66 (м, 2H), 3,49 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,95 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,85 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,72-2,66 (м, 1H), 2,61 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,60-2,55 (м, 1H), 2,25-2,11 (м, 3H), 2,09-2,02 (м, 4H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84-7.82 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.29-7.25(m, 1H), 4.50-4.44(m, 1H), 4.18-4.16( m, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.49 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.95 (kv, J=7.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.61 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 3H), 2.09-2.02 (m, 4H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,13, 166,01, 164,70, 164,06, 146,43, 140,53, 138,09, 125,79, 124,01, 123,76, 122,23, 122,17, 57,43, 56,84, 56,71, 56,33, 53,92, 53,82, 53,25, 51,57, 51,35, 41,82, 33,62, 33,31, 29,42, 29,28, 22,13, 16,19, 15,25, 15,09. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.13, 166.01, 164.70, 164.06, 146.43, 140.53, 138.09, 125.79, 124.01, 123.76 , 122.23, 122.17, 57.43, 56.84, 56.71, 56.33, 53.92, 53.82, 53.25, 51.57, 51.35, 41.82, 33 .62, 33.31, 29.42, 29.28, 22.13, 16.19, 15.25, 15.09.

MS (ESI) m/z для C21H27N3O2S2 [M+H]+: рассчитанная 418,1618, обнаруженная 418,1618.MS (ESI) m/z for C 21 H 27 N 3 O 2 S 2 [M+H] + : calculated 418.1618, found 418.1618.

[Формула 13][Formula 13]

S108S108

1H ЯМР 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,82-7,75 (м, 2H), 7,32-7,25 (м, 7H), 6,56-6,52 (м, 1H), 4,46 (т, J=11,5 Гц, 1H), 4,19-4,02 (м, 2H), 3,80-3,53 (м, 5H), 3,03-2,69 (м, 6H), 2,28-2,06 (м, 2H), 1,34-1,31 (м, 3H). 1 H NMR 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 7H), 6.56-6.52 (m, 1H), 4.46 (t, J=11.5 Hz, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.80-3.53 (m, 5H), 3.03-2 .69 (m, 6H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,43, 162,88, 140,38, 138,02, 137,42, 128,94, 128,79, 128,77, 128,57, 127,52, 127,46, 127,00, 124,01, 123,77, 122,15, 57,26, 56,59, 54,52, 53,89, 53,18, 51,22, 46,19, 41,58, 37,41, 36,84, 36,78, 22,10, 16,09. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.43, 162.88, 140.38, 138.02, 137.42, 128.94, 128.79, 128.77, 128.57, 127.52 , 127.46, 127.00, 124.01, 123.77, 122.15, 57.26, 56.59, 54.52, 53.89, 53.18, 51.22, 46.19, 41 .58, 37.41, 36.84, 36.78, 22.10, 16.09.

MS (ESI) m/z для C26H29N3O2S2 [M+H]+: рассчитанная 480,1774, обнаруженная 480,1782.MS (ESI) m/z for C 26 H 29 N 3 O 2 S 2 [M+H] + : calculated 480.1774, found 480.1782.

[Формула 14][Formula 14]

S109S109

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ7,85-7,75 (м, 2H), 7,34-7,25 (м, 2H), 4,51-4,36 (м, 1H), 4,12-4,00 (м, 2H), 3,81-3,65 (м, 3H), 3,60-3,38 (м, 2H), 2,98-2,91 (м, 2H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,77-2,68 (м, 1H), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,19-2,10 (м, 1H), 2,09-1,99 (м, 2H), 1,97-1,83 (м, 2H), 1,36-1,31 (м, 3H) 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ7.85-7.75 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.51-4.36 (m, 1H), 4 .12-4.00 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 3H), 3.60-3.38 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H) , 2.88-2.79 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 3H)

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 167,03, 164,35, 163,16, 162,69, 146,41, 146,37, 140,61, 140,54, 138,09, 138,06, 126,04, 125,78, 124,00, 123,93, 123,73, 123,68, 122,33, 122,22, 122,14, 122,11, 61,02, 58,96, 58,59, 56,99, 56,22, 55,84, 53,47, 53,18, 51,81, 51,26, 45,35, 45,28, 41,93, 41,60, 29,99, 29,80, 22,11, 21,90, 21,76, 16,19, 16,16. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 167.03, 164.35, 163.16, 162.69, 146.41, 146.37, 140.61, 140.54, 138.09, 138.06 , 126.04, 125.78, 124.00, 123.93, 123.73, 123.68, 122.33, 122.22, 122.14, 122.11, 61.02, 58.96, 58 .59, 56.99, 56.22, 55.84, 53.47, 53.18, 51.81, 51.26, 45.35, 45.28, 41.93, 41.60, 29.99 , 29.80, 22.11, 21.90, 21.76, 16.19, 16.16.

MS (ESI) m/z для C21H25N3O2S [M+H]+: рассчитанная 384,1740, обнаруженная 384,1746.MS (ESI) m/z for C 21 H 25 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 384.1740, found 384.1746.

[Формула 15][Formula 15]

S111S111

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,76-7,71 (м, 2H), 7,41-7,03 (м, 8H), 4,48-4,25 (м, 2H), 3,84-3,78 (м, 0,5H), 3,70 (дд, J=13,0 Гц, 65,5 Гц, 1H),3,44 (дд, J=13,0 Гц, 27,5 Гц, 1H), 3,35-3,27 (м, 1H), 3,21-3,16 (м, 0,5H), 3,08-2,83 (м, 4H), 2,77-2,62 (м, 1H), 2,58-2,37 (м, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,87-1,65 (м, 1H), 1,34-1,27 (м, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76-7.71 (m, 2H), 7.41-7.03 (m, 8H), 4.48-4.25 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 0.5H), 3.70 (dd, J=13.0 Hz, 65.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=13.0 Hz, 27 .5 Hz, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 0.5H), 3.08-2.83 (m, 4H), 2, 77-2.62 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,56, 165,99, 164,52, 162,74, 146,41, 146,22, 140,55, 140,52, 138,07, 135,17, 134,88, 131,05, 130,09, 128,85, 128,82, 127,73, 127,49, 125,84, 123,92, 123,71, 122,23, 122,19, 122,13, 57,51, 56,27, 56,23, 55,98, 55,83, 55,59, 53,25, 52,91, 51,19, 51,14, 41,71, 41,36, 40,76, 22,09, 22,03, 16,18. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.56, 165.99, 164.52, 162.74, 146.41, 146.22, 140.55, 140.52, 138.07, 135.17 134.88 131.05 130.09 128.85 128.82 127.73 127.49 125.84 123.92 123.71 122.23 122.19 122 .13, 57.51, 56.27, 56.23, 55.98, 55.83, 55.59, 53.25, 52.91, 51.19, 51.14, 41.71, 41.36 , 40.76, 22.09, 22.03, 16.18.

MS (ESI) m/z для C25H27N3O2S [M+H]+: рассчитанная 434,1897, обнаруженная 434,1895.MS (ESI) m/z for C 25 H 27 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 434.1897, found 434.1895.

[Формула 16][Formula 16]

S112S112

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,78-7,72 (м, 2H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,25 (м, 3H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,45-4,28 (м, 2H), 3,83-2,83 (м, 8H), 2,83-2,37 (м, 2H), 2,05-1,68(м, 2H), 1,35-1,27 (м, 3H). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.78-7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m , 3H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.45-4.28 (m, 2H), 3 .83-2.83(m, 8H), 2.83-2.37(m, 2H), 2.05-1.68(m, 2H), 1.35-1.27(m, 3H) .

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 164,18, 162,30, 146,47, 140,48,138,05, 133,81, 133,60, 133,43, 132,54, 131,40, 128,94, 125,75, 124,05, 123,96, 123,76, 122,16, 56,21, 56,07, 55,84, 55,65, 53,17, 53,08, 51,21, 51,05, 41,65, 41,39, 40,57, 39,97, 22,13, 22,06, 16,26, 16,16. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 164.18, 162.30, 146.47, 140.48,138.05, 133.81, 133.60, 133.43, 132.54, 131.40, 128 .94, 125.75, 124.05, 123.96, 123.76, 122.16, 56.21, 56.07, 55.84, 55.65, 53.17, 53.08, 51.21 , 51.05, 41.65, 41.39, 40.57, 39.97, 22.13, 22.06, 16.26, 16.16.

MS (ESI) m/z для C25H26ClN3O2S [M+H]+: рассчитанная 468,1507, обнаруженная 468,1507.MS (ESI) m/z for C 25 H 26 ClN 3 O 2 S [M+H] + : calculated 468.1507, found 468.1507.

[Формула 17][Formula 17]

S113S113

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,79-7,72 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,36-7,23 (м, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,45-4,28 (м, 2H), 3,90-2,85 (м, 8H), 2,78-2,41 (м, 2H), 2,05-1,65 (м, 2H), 1,35-1,28 (м, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.79-7.72 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8, 5 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.45-4.28 (m, 2H), 3.90-2.85 (m, 8H), 2.78-2.41 (m, 2H), 2.05-1.65 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 164,16, 162,24, 146,43, 140,48, 138,06, 134,87, 134,05, 133,95, 132,93, 131,89, 131,75, 125,75, 124,06, 123,96, 123,76, 122,15, 121,87, 121,70, 57,68, 56,20, 56,15, 56,01, 55,90, 55,58, 53,21, 53,13, 52,47, 51,13, 51,04, 41,68, 41,42, 40,69, 40,11, 22,13, 16,31, 16,18. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 164.16, 162.24, 146.43, 140.48, 138.06, 134.87, 134.05, 133.95, 132.93, 131.89 , 131.75, 125.75, 124.06, 123.96, 123.76, 122.15, 121.87, 121.70, 57.68, 56.20, 56.15, 56.01, 55 .90, 55.58, 53.21, 53.13, 52.47, 51.13, 51.04, 41.68, 41.42, 40.69, 40.11, 22.13, 16.31 , 16.18.

MS (ESI) m/z для C25H26BrN3O2S [M+H]+: рассчитанная 512,1002, обнаруженная 512,1002.MS (ESI) m/z for C 25 H 26 BrN 3 O 2 S [M+H] + : calculated 512.1002, found 512.1002.

[Формула 18][Formula 18]

S114S114

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,77-7,72 (м, 2H), 7,37-7,24 (м, 2H), 7,22-7,19 (м, 1H), 7,13-7,08 (м, 2H), 7,00 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,48-4,27 (м, 2H), 3,84-3,47 (м, 2H), 3,36-3,18 (м, 2H), 3,03-3,86 (м, 4H), 2,77-2,43 (м, 2H), 2,04-1,68 (м, 2H), 1,34-1,28 (м, 3H) . 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.00 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.48-4.27 (m, 2H), 3.84-3.47 ( m, 2H), 3.36-3.18 (m, 2H), 3.03-3.86 (m, 4H), 2.77-2.43 (m, 2H), 2.04-1, 68 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 164,19, 163,33, 162,45, 161,39, 146,43,140,41, 140,36, 137,98, 132,55, 132,49, 131,57, 131,52, 130,81, 130,52, 123,93, 123,88, 123,67, 122,07, 115,72, 115,68, 115,55, 115,52, 56,12, 56,00, 55,69, 55,62, 53,12, 52,97, 51,01, 41,55, 41,28, 40,34, 39,69, 22,04, 21,93, 16,06. 13 C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.19, 163.33, 162.45, 161.39, 146.43, 140.41, 140.36, 137.98, 132.55, 132.49, 131, 57, 131.52, 130.81, 130.52, 123.93, 123.88, 123.67, 122.07, 115.72, 115.68, 115.55, 115.52, 56.12, 56.00, 55.69, 55.62, 53.12, 52.97, 51.01, 41.55, 41.28, 40.34, 39.69, 22.04, 21.93, 16, 06.

MS (ESI) m/z для C25H26FN3O2S [M+H]+: рассчитанная 452,1803, обнаруженная 452,1798.MS (ESI) m/z for C 25 H 26 FN 3 O 2 S [M+H] + : calculated 452.1803, found 452.1798.

[Формула 19][Formula 19]

S115S115

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,78-7,72 (м, 2H), 7,37-7,24 (м, 3H), 7,21-7,06 (м, 1H), 6,95-6,86 (м, 1H), 4,49-4,27 (м, 2H), 3,86-3,49 (м, 2H), 3,38-3,30 (м, 1H), 3,23-2,98 (м, 2H), 2,94-2,83 (м, 3H), 2,78-2,48 (м, 2H), 2,04-1,68 (м, 2H), 1,33-1,30 (м, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.78-7.72 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 7.21-7.06 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 4.49-4.27 (m, 2H), 3.86-3.49 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H ), 3.23-2.98 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.78-2.48 (m, 2H), 2.04-1.68 (m , 2H), 1.33-1.30 (m, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,79, 162,28, 146,43, 140,39, 140,35, 137,98, 137,95, 132,03, 131,96, 128,56, 127,64, 127,01, 126,01, 123,96, 123,92, 123,69, 122,07, 119,82, 119,69, 118,95, 118,81, 117,60, 117,44, 117,31, 56,16, 55,88, 55,44, 53,09, 53,02, 51,40, 51,04, 41,55, 41,36, 40,11, 39,54, 22,05, 21,90, 16,05, 16,03. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.79, 162.28, 146.43, 140.39, 140.35, 137.98, 137.95, 132.03, 131.96, 128.56 127.64 127.01 126.01 123.96 123.92 123.69 122.07 119.82 119.69 118.95 118.81 117.60 117 .44, 117.31, 56.16, 55.88, 55.44, 53.09, 53.02, 51.40, 51.04, 41.55, 41.36, 40.11, 39.54 , 22.05, 21.90, 16.05, 16.03.

MS (ESI) m/z для C25H25F2N3O2S [M+H]+: рассчитанная 470,1708, обнаруженная 470,1702.MS (ESI) m/z for C 25 H 25 F 2 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 470.1708, found 470.1702.

[Формула 20][Formula 20]

S116S116

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,77-7,71 (м, 2H), 7,68-7,65 (м, 1H), 7,58-7,55 (м, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,31-7,21 (м, 3H), 4,43-4,31 (м, 2H), 3,85-3,82 (м, 0,5H), 3,65 (дд, J=13,0 Гц, 65,0 Гц, 1H), 3,50-3,41 (м, 1H), 3,35-3,29 (м, 1H), 3,28-3,23 (м, 0,5H), 3,14-3,09 (м, 0,5H), 3,08-3,03 (м, 1H), 3,02-2,96 (м, 0,5H), 2,92-2,80 (м, 2H), 2,78-2,60 (м, 1H), 2,56-2,37 (м, 1H), 2,04-1,80 (м, 1,5H), 1,53-1,44 (м, 0,5H), 1,31-1,26 (м, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.77-7.71 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 3H), 4.43-4.31 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 0 .5H), 3.65 (dd, J=13.0 Hz, 65.0 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H) , 3.28-3.23(m, 0.5H), 3.14-3.09(m, 0.5H), 3.08-3.03(m, 1H), 3.02-2, 96 (m, 0.5H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.56-2.37 (m, 1H), 2. 04-1.80 (m, 1.5H), 1.53-1.44 (m, 0.5H), 1.31-1.26 (m, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,34, 165,91, 163,97, 162,11, 146,43, 146,31, 140,48, 140,46, 139,31, 139,26, 138,03, 131,44, 130,46, 128,63, 127,09, 125,70, 125,66, 125,61, 125,58, 123,99, 123,91, 123,75, 123,69, 122,18, 122,12, 57,37, 56,22, 56,18, 56,10, 55,96, 55,53, 53,21, 52,83, 51,10, 51,01, 41,68, 41,51, 40,97, 40,35, 22,07, 21,87, 16,09. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.34, 165.91, 163.97, 162.11, 146.43, 146.31, 140.48, 140.46, 139.31, 139.26 138.03 131.44 130.46 128.63 127.09 125.70 125.66 125.61 125.58 123.99 123.91 123.75 123 .69, 122.18, 122.12, 57.37, 56.22, 56.18, 56.10, 55.96, 55.53, 53.21, 52.83, 51.10, 51.01 , 41.68, 41.51, 40.97, 40.35, 22.07, 21.87, 16.09.

MS (ESI) m/z для C26H26F3N3O2S [M+H]+: рассчитанная 502,1771, обнаруженная 502,1758.MS (ESI) m/z for C 26 H 26 F 3 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 502.1771, found 502.1758.

[Формула 21][Formula 21]

S117S117

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,77-7,70 (м, 2H), 7,68-7,64 (м, 1H), 7,59-7,56 (м, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 2H), 4,46-4,29 (м, 2H), 3,85-3,78 (м, 0,5H), 3,66 (дд, J=13,0 Гц, 54,0 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 1H), 3,42-3,37 (м, 0,5H), 3,32-3,24 (м, 1H), 3,13-2,96 (м, 2H), 2,93-2,86 (м, 2H), 2,81-2,68 (м, 1H), 2,61-2,36 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1,5H), 1,59-1,51 (м, 0,5H), 1,35-1,28 (м, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.77-7.70 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 4.46-4.29 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 0 .5H), 3.66 (dd, J=13.0 Hz, 54.0 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 0, 5H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.81-2.68 ( m, 1H), 2.61-2.36 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1.5H), 1.59-1.51 (m, 0.5H), 1, 35-1.28 (m, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,19, 165,77, 163,62, 162,08, 146,50, 146,44, 140,86, 140,74, 140,46, 140,39, 138,04, 132,39, 132,33, 131,85, 130,89, 128,63, 127,70, 127,09, 125,63, 125,44, 124,07, 123,98, 123,81, 123,75, 122,15, 118,49, 118,45, 111,73, 111,55, 65,30, 57,31, 56,29, 56,15, 56,04, 55,77, 55,37, 53,20, 51,52, 51,15, 41,70, 41,51, 41,09, 40,47, 22,09, 16,23, 16,17. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.19, 165.77, 163.62, 162.08, 146.50, 146.44, 140.86, 140.74, 140.46, 140.39 138.04 132.39 132.33 131.85 130.89 128.63 127.70 127.09 125.63 125.44 124.07 123.98 123 .81, 123.75, 122.15, 118.49, 118.45, 111.73, 111.55, 65.30, 57.31, 56.29, 56.15, 56.04, 55.77 , 55.37, 53.20, 51.52, 51.15, 41.70, 41.51, 41.09, 40.47, 22.09, 16.23, 16.17.

MS (ESI) m/z для C26H26N4O2S [M+H]+: рассчитанная 459,1849, обнаруженная 459,1833.MS (ESI) m/z for C 26 H 26 N 4 O 2 S [M+H] + : calculated 459.1849, found 459.1833.

[Формула 22][Formula 22]

S118S118

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,26-8,23 (м, 1H), 8,16-8,13 (м, 1H), 7,75-7,67 (м, 2H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,36-7,21 (м, 3H), 4,48-4,33 (м, 2H), 3,85-3,80 (м, 0,5H), 3,65 (дд, J=13,0 Гц, 52,5 Гц, 1H), 3,50-3,45 (м, 0,5H), 3,44-3,26 (м, 2H), 3,22-3,10 (м, 1H), 3,08-3,01 (м, 1H), 2,89 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 2,84-2,76 (м, 1,5H), 2,72-2,67 (м, 0,5H), 2,60-2,42 (м, 1H), 2,03-1,89 (м, 1,5H), 1,61-1,51 (м, 0,5H), 1,31-1,27 (м, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.26-8.23 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 3H), 4.48-4.33 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 0 .5H), 3.65 (dd, J=13.0 Hz, 52.5 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 0.5H), 3.44-3.26 (m, 2H), 3.22-3.10(m, 1H), 3.08-3.01(m, 1H), 2.89(q, J=7.5Hz, 1H), 2.84-2 .76 (m, 1.5H), 2.72-2.67 (m, 0.5H), 2.60-2.42 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1, 5H), 1.61-1.51 (m, 0.5H), 1.31-1.27 (m, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,24, 165,90, 163,51, 162,06, 147,58, 147,54, 146,51, 146,47, 142,89, 140,45, 140,37, 138,04, 138,01, 131,93, 131,00, 128,64, 127,10, 125,61, 125,36, 124,02, 123,97, 123,79, 123,72, 122,13, 122,09, 57,28, 56,36, 56,17, 55,75, 55,35, 53,20, 53,11, 51,45, 51,18, 41,74, 41,54, 40,74, 40,16, 22,09, 21,99, 16,13. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.24, 165.90, 163.51, 162.06, 147.58, 147.54, 146.51, 146.47, 142.89, 140.45 140.37 138.04 138.01 131.93 131.00 128.64 127.10 125.61 125.36 124.02 123.97 123.79 123 .72, 122.13, 122.09, 57.28, 56.36, 56.17, 55.75, 55.35, 53.20, 53.11, 51.45, 51.18, 41.74 , 41.54, 40.74, 40.16, 22.09, 21.99, 16.13.

MS (ESI) m/z для C25H26N4O4S [M+H]+: рассчитанная 479,1748, обнаруженная 479,1732.MS (ESI) m/z for C 25 H 26 N 4 O 4 S [M+H] + : calculated 479.1748, found 479.1732.

[Формула 23][Formula 23]

S119S119

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,74-7,18 (м, 13H), 4,47-4,30 (м, 2H), 3,86-3,80 (м, 0,5H), 3,63 (дд, J=13,0 Гц, 71,0 Гц, 1H), 3,45-3,39 (м, 0,5H), 3,36-3,15 (м, 2H), 3,13-3,07 (м, 0,5H), 3,02-2,96 (м, 1,5H), 2,89-2,83 (м, 1H), 2,75-2,70 (м, 0,5H), 2,57-2,47 (м, 2H), 2,46-2,38 (м, 0,5H), 2,03-1,86 (м, 1,5H), 1,61-1,53 (м, 0,5H), 1,26 (т, J=7,5 Гц, 1,5H), 1,07 (т, J=7,5 Гц, 1,5H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74-7.18 (m, 13H), 4.47-4.30 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 0.5H ), 3.63 (dd, J=13.0 Hz, 71.0 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 0.5H), 3.36-3.15 (m, 2H) , 3.13-3.07 (m, 0.5H), 3.02-2.96 (m, 1.5H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.75-2, 70 (m, 0.5H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 0.5H), 2.03-1.86 (m, 1.5H ), 1.61-1.53 (m, 0.5H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 1.5H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 1, 5H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,68, 166,12, 164,63, 162,50, 146,36, 146,12, 140,75, 140,53, 140,48, 140,41, 138,03, 137,96, 134,07, 133,94, 131,68, 130,57, 129,15, 128,95, 127,79, 127,60, 127,42, 127,32, 127,13, 126,93, 125,83, 125,69, 123,95, 123,84, 123,67, 123,62, 122,22, 122,10, 122,03, 57,47, 56,29, 56,26, 56,09, 55,88, 53,26, 53,04, 51,03, 50,88, 41,68, 41,45, 41,06, 40,45, 22,08, 21,75, 16,14, 16,04. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.68, 166.12, 164.63, 162.50, 146.36, 146.12, 140.75, 140.53, 140.48, 140.41 138.03 137.96 134.07 133.94 131.68 130.57 129.15 128.95 127.79 127.60 127.42 127.32 127 .13, 126.93, 125.83, 125.69, 123.95, 123.84, 123.67, 123.62, 122.22, 122.10, 122.03, 57.47, 56.29 , 56.26, 56.09, 55.88, 53.26, 53.04, 51.03, 50.88, 41.68, 41.45, 41.06, 40.45, 22.08, 21 .75, 16.14, 16.04.

MS (ESI) m/z для C31H31N3O2S [M+H]+: рассчитанная 510,2210, обнаруженная 510,2193.MS (ESI) m/z for C 31 H 31 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 510.2210, found 510.2193.

[Формула 24][Formula 24]

S120S120

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,77-7,71 (м, 2H), 7,44-7,20 (м, 7H), 7,18-7,14 (м, 1H), 7,06-7,00 (м, 2H), 6,92-6,88 (м, 1H), 5,09 (с, 1H), 5,04-4,99 (м, 1H), 4,70-4,34 (м, 1H), 4,31-4,22 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 0,5H), 3,65 (дд, J=13,0 Гц, 68,5 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=13,0 Гц, 45,5 Гц, 1H), 3,34-3,30 (м, 0,5H), 3,29-3,24 (м, 0,5H), 3,17-3,12 (м, 0,5H), 3,05-2,81 (м, 4H), 2,77-2,60 (м, 1H), 2,57-2,35 (м, 1H), 2,03-1,82 (м, 1,5H), 1,73-1,66 (м, 0,5H),1,29 (т, J=7,5 Гц, 1,5H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 1,5H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.77-7.71 (m, 2H), 7.44-7.20 (m, 7H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.04-4.99 (m, 1H), 4, 70-4.34 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 0.5H), 3.65 (dd, J=13.0 Hz, 68.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=13.0 Hz, 45.5 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 0.5H), 3.29- 3.24(m, 0.5H), 3.17-3.12(m, 0.5H), 3.05-2.81(m, 4H), 2.77-2.60(m, 1H ), 2.57-2.35 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 1.5H), 1.73-1.66 (m, 0.5H), 1.29 (t , J=7.5 Hz, 1.5H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 1.5H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,61, 166,00, 164,58, 162,84, 158,44, 146,40, 146,29, 140,57, 140,52, 138,08, 138,05, 136,84, 136,77, 132,07, 131,17, 128,73, 128,68, 128,19, 128,08, 127,51, 127,49, 127,37, 126,97, 125,87, 125,83, 123,97, 123,94, 123,71, 122,22, 122,13, 115,24, 115,20, 70,28, 70,12, 57,49, 56,37, 56,05, 55,98, 55,82, 53,30, 53,08, 51,20, 51,11, 41,68, 41,34, 40,52, 39,97, 22,10, 21,99, 16,17. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.61, 166.00, 164.58, 162.84, 158.44, 146.40, 146.29, 140.57, 140.52, 138.08 138.05 136.84 136.77 132.07 131.17 128.73 128.68 128.19 128.08 127.51 127.49 127.37 126 .97, 125.87, 125.83, 123.97, 123.94, 123.71, 122.22, 122.13, 115.24, 115.20, 70.28, 70.12, 57.49 , 56.37, 56.05, 55.98, 55.82, 53.30, 53.08, 51.20, 51.11, 41.68, 41.34, 40.52, 39.97, 22 .10, 21.99, 16.17.

MS (ESI) m/z для C32H33N3O3S [M+H]+: рассчитанная 540,2315, обнаруженная 540,2292.MS (ESI) m/z for C 32 H 33 N 3 O 3 S [M+H] + : calculated 540.2315, found 540.2292.

[Формула 25][Formula 25]

S121S121

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,18 (м, 1H), 7,93-7,85 (м, 1H), 7,81-7,69 (м, 2H), 7,59-7,35 (м, 4H), 7,33-7,24 (м, 3H), 4,44-4,27 (м, 2H), 3,91-3,77 (м, 1H), 3,73-3,57 (м, 2H), 3,43-3,23 (м, 3H), 2,97-2,74 (м, 3H), 2,50-2,31 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 1H), 1,35-1,27 (м, 3H). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.18 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.59 -7.35(m, 4H), 7.33-7.24(m, 3H), 4.44-4.27(m, 2H), 3.91-3.77(m, 1H), 3 .73-3.57 (m, 2H), 3.43-3.23 (m, 3H), 2.97-2.74 (m, 3H), 2.50-2.31 (m, 2H) , 2.05-1.96 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 3H).

13C-ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ165,62, 165,56, 164,56, 163,23, 146,28, 146,09, 140,45, 140,42, 13 C-NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ165.62, 165.56, 164.56, 163.23, 146.28, 146.09, 140.45, 140.42,

137,99, 137,94, 134,14, 134,06, 132,44, 131,67, 131,42, 131,30, 129,58, 128,90, 128,75, 128,68,137.99, 137.94, 134.14, 134.06, 132.44, 131.67, 131.42, 131.30, 129.58, 128.90, 128.75, 128.68,

128,48, 128,36, 126,63, 126,62, 126,13, 126,09, 125,74, 125,73, 125,40, 125,34, 124,32, 123,84,128.48, 128.36, 126.63, 126.62, 126.13, 126.09, 125.74, 125.73, 125.40, 125.34, 124.32, 123.84,

123,79, 123,64, 123,61, 123,59, 122,14, 122,04, 122,01, 57,45, 56,39, 56,23, 55,56, 55,42, 55,31,53,14, 52,75, 51,08, 50,64, 41,66, 41,55, 38,48, 37,71, 21,99, 21,93, 16,10, 16,08.123.79, 123.64, 123.61, 123.59, 122.14, 122.04, 122.01, 57.45, 56.39, 56.23, 55.56, 55.42, 55, 31.53.14, 52.75, 51.08, 50.64, 41.66, 41.55, 38.48, 37.71, 21.99, 21.93, 16.10, 16.08.

MS (ESI) m/z для C29H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 484,2053, обнаруженная 484,2047MS (ESI) m/z for C 29 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 484.2053, found 484.2047

[Формула 26][Formula 26]

S122S122

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,94-7,89 (м, 1H), 7,82-7,73 (м, 2H), 7,70-7,65 (м, 1H), 7,60-7,46 (м, 3H), 7,42-7,29 (м, 1H), 7,32-7,12 (м, 3H), 4,45-4,37 (м, 2H), 3,76-3,52 (м, 2H), 3,34-3,12 (м, 2H), 2,98-2,83 (м, 2H), 2,75-2,57 (м, 3H), 2,48-2,38 (м, 2H), 2,00-1,92 (м, 1H), 1,27-1,22 (м, 3H); 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H) , 7.60-7.46(m, 3H), 7.42-7.29(m, 1H), 7.32-7.12(m, 3H), 4.45-4.37(m, 2H), 3.76-3.52(m, 2H), 3.34-3.12(m, 2H), 2.98-2.83(m, 2H), 2.75-2.57( m, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 3H);

13C-ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,20, 165,90, 164,42, 162,50, 146,27, 145,95, 140,42, 140,33, 137,93, 137,85, 133,70, 133,42, 132,68, 132,57, 132,51, 132,42, 129,74, 129,18, 128,90, 128,42, 128,13, 127,93, 127,73, 127,61, 127,60, 126,50, 126,47, 126,11, 125,70, 125,66, 123,83, 123,67, 123,57, 123,50, 122,12, 122,10, 122,00, 121,93, 57,32, 56,27, 56,15, 56,02, 56,01, 55,43, 53,07, 52,40,50,94, 50,64, 41,55, 41,48, 41,36, 40,85, 21,97, 21,70, 16,13, 16,02. 13 C-NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.20, 165.90, 164.42, 162.50, 146.27, 145.95, 140.42, 140.33, 137.93, 137, 85, 133.70, 133.42, 132.68, 132.57, 132.51, 132.42, 129.74, 129.18, 128.90, 128.42, 128.13, 127.93, 127.73 127.61 127.60 126.50 126.47 126.11 125.70 125.66 123.83 123.67 123.57 12, 122.10, 122.00, 121.93, 57.32, 56.27, 56.15, 56.02, 56.01, 55.43, 53.07, 52.40,50.94, 50.64, 41.55, 41.48, 41.36, 40.85, 21.97, 21.70, 16.13, 16.02.

MS (ESI) m/z для C29H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 484,2053, обнаруженная 484,2044MS (ESI) m/z for C 29 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 484.2053, found 484.2044

[Формула 27][Formula 27]

S126S126

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 4,48 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,07 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,70-3,3,63 (м, 2H), 3,51 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69-2,62 (м, 1H), 2,18 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,09 (с, 9H) ; 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.27(t, J=7.5Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 4.48(d, J=13.0Hz, 1H) , 4.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.70-3.3.63 (m, 2H), 3. 51 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69- 2.62 (m, 1H), 2.18 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz , 3H), 1.09 (s, 9H);

13C-ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ165,63, 162,11, 146,27, 140,48, 138,01, 125,81, 123,90, 123,65, 122,16, 122,07, 63,52, 57,83, 56,32, 53,18, 51,81, 41,76, 36,62, 29,69, 26,71, 22,02, 16,10. 13 C-NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ165.63, 162.11, 146.27, 140.48, 138.01, 125.81, 123.90, 123.65, 122.16, 122.07 , 63.52, 57.83, 56.32, 53.18, 51.81, 41.76, 36.62, 29.69, 26.71, 22.02, 16.10.

MS (ESI) m/z для C22H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 400,2053, обнаруженная 400,2053.MS (ESI) m/z for C 22 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 400.2053, found 400.2053.

[Формула 28][Formula 28]

S127S127

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40-7,31 (м, 6H), 7,28-7,24 (м, 1H), 5,00-5,04 (м, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 4,15-4,09 (м, 1H), 3,78 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67-3,59 (м, 1H), 3,56-3,49 (м, 1H), 2,97-2,89 (м, 2H), 2,83-2,75 (м, 1H), 2,69-2,61 (м, 1H), 2,21-2,12 (м, 1H), 2,07-1,90 (м, 1H), 1,34-1,30 (м, 3H) ; 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7, 31 (m, 6H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.15- 4.09 (m, 1H), 3.78 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H) , 2.97-2.89 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.07-1.90(m, 1H), 1.34-1.30(m, 3H);

13C-ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,10, 165,36, 163,45, 162,75, 146,35, 140,46, 140,44, 138,01, 137,98, 137,75, 129,00, 128,95, 128,79, 128,75, 128,51, 127,56, 127,08, 126,96, 126,65, 125,72, 125,70, 123,91, 123,89, 123,67, 123,65, 122,17, 122,16, 122,08, 65,21, 59,20, 59,17, 57,68, 57,07, 56,50, 56,48, 53,27, 53,14, 51,37, 51,32, 41,96, 41,80, 22,01, 16,11, 16,10. 13 C-NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.10, 165.36, 163.45, 162.75, 146.35, 140.46, 140.44, 138.01, 137.98, 137, 75, 129.00, 128.95, 128.79, 128.75, 128.51, 127.56, 127.08, 126.96, 126.65, 125.72, 125.70, 123.91, 123.89, 123.67, 123.65, 122.17, 122.16, 122.08, 65.21, 59.20, 59.17, 57.68, 57.07, 56.50, 56, 48, 53.27, 53.14, 51.37, 51.32, 41.96, 41.80, 22.01, 16.11, 16.10.

MS (ESI) m/z для C24H25N3O2S [M+H]+: рассчитанная 420,1740, обнаруженная 420,1740.MS (ESI) m/z for C 24 H 25 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 420.1740, found 420.1740.

[Формула 29][Formula 29]

S128S128

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,23 (м, 2H), 4,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,48-4,43 (м, 1H), 4,03 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,83-3,76 (м, 2H), 3,62 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,54 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,95-2,89 (м, 2H), 2,79 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,68-2,61 (м, 1H), 2,49-2,41 (м, 1H), 2,33 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,10-1,97 (м, 3H), 1,70 (т, J=13,0 Гц, 1H), 1,61-1,52 (м, 1H), 1,43-1,37 (м, 2H), 1,32-1,29 (м, 3H) ; 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7, 23 (m, 2H), 4.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.03 (d, J=10.5 Hz, 1H ), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.62 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.95 -2.89(m, 2H), 2.79(d, J=11.5Hz, 1H), 2.68-2.61(m, 1H), 2.49-2.41(m, 1H ), 2.33 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.70 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.61 -1.52(m, 1H), 1.43-1.37(m, 2H), 1.32-1.29(m, 3H);

13C-ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 164,20, 163,98, 162,15, 162,09, 146,28, 146,27, 140,52, 140,49, 138,00, 125,84, 125,79, 123,90, 123,87, 123,63, 123,61, 122,22, 122,20, 122,04, 59,03, 58,78, 57,59, 57,57, 57,19, 57,03, 53,22, 53,20, 51,42, 51,19, 42,60, 42,43, 41,38, 41,34, 32,28, 31,67, 24,69, 24,57, 24,48, 24,44, 22,02, 16,10, 16,09. 13 C-NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 164.20, 163.98, 162.15, 162.09, 146.28, 146.27, 140.52, 140.49, 138.00, 125, 84, 125.79, 123.90, 123.87, 123.63, 123.61, 122.22, 122.20, 122.04, 59.03, 58.78, 57.59, 57.57, 57.19, 57.03, 53.22, 53.20, 51.42, 51.19, 42.60, 42.43, 41.38, 41.34, 32.28, 31.67, 24, 69, 24.57, 24.48, 24.44, 22.02, 16.10, 16.09.

MS (ESI) m/z для C22H27N3O2S [M+H]+: рассчитанная 398,1897, обнаруженная 398,1891.MS (ESI) m/z for C 22 H 27 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 398.1897, found 398.1891.

[Формула 30][Formula 30]

S135S135

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,26 (м, 2H), 7,24-7,13 (м, 4H), 5,46 (д, J=17,0 Гц, 1H), 4,53-4,53 (м, 1H), 4,24-4,19 (м, 2H), 4,16-4,11 (м, 1H), 3,84 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,63-3,59 (м, 1H), 3,45-3,40 (м,1H), 2,99-2,93 (м, 3H), 2,87-2,84 (м, 1H), 2,77-2,71 (м, 1H), 2,18 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,10-2,04 (м, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 5.46 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.53-4.53 (m, 1H), 4, 24-4.19 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.84 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13, 0 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 3H), 2.87-2 .84 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.18 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,56, 162,52, 146,36, 140,49, 138,01, 132,13, 131,00, 128,92, 127,07, 126,95, 126,29, 125,76, 123,90, 123,65, 122,20, 122,07, 57,10, 57,05, 55,51, 53,23, 51,18, 44,07, 41,47, 34,42, 22,04, 16,13. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.56, 162.52, 146.36, 140.49, 138.01, 132.13, 131.00, 128.92, 127.07, 126.95 , 126.29, 125.76, 123.90, 123.65, 122.20, 122.07, 57.10, 57.05, 55.51, 53.23, 51.18, 44.07, 41 .47, 34.42, 22.04, 16.13.

MS (ESI) m/z для C26H27N3O2S [M+H]+: рассчитанная 446,1896, обнаруженная 446,1889.MS (ESI) m/z for C 26 H 27 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 446.1896, found 446.1889.

[Формула 31][Formula 31]

S136S136

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83-7,81 (м, 1H), 7,75-7,73 (м, 1H), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 4,37-4,32 (м, 2H), 4,24-4,20 (м, 1H), 4,04-4,01 (м, 1H), 3,91-3,86 (м, 1H), 3,78 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,64 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,57-3,54 (м, 1H), 3,34 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,96-2,91 (м, 2H), 2,86-2,82 (м, 1H), 2,78-2,72 (м, 1H), 2,36-2,31 (м, 1H), 2,09 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,04-1,96 (м, 2H), 1,32 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,17 (с, 9H). 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H) , 7.26-7.23(m, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 4.24-4.20(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.78 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3, 57-3.54 (m, 1H), 3.34 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.09 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.04-1 .96 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 167,28, 162,95, 146,28, 140,52, 138,00, 125,93, 123,87, 123,61, 122,24, 122,03, 74,48, 67,09, 56,97, 56,80, 55,78, 54,49, 53,41, 51,14, 41,52, 38,85, 33,98, 28,23, 25,64, 24,95, 22,03, 16,11. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 167.28, 162.95, 146.28, 140.52, 138.00, 125.93, 123.87, 123.61, 122.24, 122.03 , 74.48, 67.09, 56.97, 56.80, 55.78, 54.49, 53.41, 51.14, 41.52, 38.85, 33.98, 28.23, 25 .64, 24.95, 22.03, 16.11.

MS (ESI) m/z для C25H33N3O3S [M+H]+: рассчитанная 456,2315, обнаруженная 465,2308.MS (ESI) m/z for C 25 H 33 N 3 O 3 S [M+H] + : calculated 456.2315, found 465.2308.

[Формула 32][Formula 32]

S141S141

1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 7,75-7,68 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 4H), 7,26-7,25 (м, 1H), 7,10-6,99 (м, 2H), 4,43-4,20 (м, 2H), 4,16-4,07 (м, 1H), 3,70-3,49 (м, 1H), 3,38-3,28 (м, 2H), 3,23-3,13 (м, 1H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,89-2,83 (м, 2H), 2,81-2,50 (м, 3H), 2,27-2,17 (м, 1H), 1,89-1,83 (м, 1H), 1,77-1,60 (м, 8H), 1,33-1,26 (м, 3H), 1,24-1,15 (м, 2H), 1,04-0,91 (м, 2H). 1 H NMR (700 MHz, CDCl 3 ) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.10-6.99(m, 2H), 4.43-4.20(m, 2H), 4.16-4.07(m, 1H), 3.70-3.49(m, 1H ), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m , 2H), 2.81-2.50 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 8H), 1.33-1.26 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 2H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ165,42, 165,21, 164,20, 162,52, 146,16, 145,92, 140,49, 140,45, 137,98, 137,94, 134,83, 134,41, 131,10, 130,02, 128,92, 128,62, 127,83, 127,45, 125,92, 125,91, 123,74, 123,55, 123,52, 122,22, 122,12, 121,98, 60,97, 60,35, 57,62, 56,92, 55,16, 54,78, 53,09, 52,57, 50,71, 50,42, 49,82, 49,62, 41,37, 40,88, 37,39, 36,55, 35,71, 35,26, 31,12, 31,06, 30,53, 30,51, 26,33, 26,28, 25,83, 25,74, 25,65, 25,60, 21,99, 21,93, 16,07, 16,07. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ165.42, 165.21, 164.20, 162.52, 146.16, 145.92, 140.49, 140.45, 137.98, 137.94, 134.83, 134.41, 131.10, 130.02, 128.92, 128.62, 127.83, 127.45, 125.92, 125.91, 123.74, 123.55, 123, 52, 122.22, 122.12, 121.98, 60.97, 60.35, 57.62, 56.92, 55.16, 54.78, 53.09, 52.57, 50.71, 50.42, 49.82, 49.62, 41.37, 40.88, 37.39, 36.55, 35.71, 35.26, 31.12, 31.06, 30.53, 30, 51, 26.33, 26.28, 25.83, 25.74, 25.65, 25.60, 21.99, 21.93, 16.07, 16.07.

MS (ESI) m/z для C32H39N3O2S [M+H]+: рассчитанная 530,2836, обнаруженная 530,2824.MS (ESI) m/z for C 32 H 39 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 530.2836, found 530.2824.

[Формула 33][Formula 33]

S142S142

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,75-7,68 (м, 2H), 7,40-7,22 (м, 10H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,69 (д, J=14,5 Гц, 0,5H), 5,53 (д, J=14,5 Гц, 0,5H), 4,41-4,36 (м, 0,5H), 4,26-4,21 (м, 0,5H), 4,20-4,13 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,87-3,83 (м, 0,5H), 3,60 (дд, J=13,0 Гц, 81,0 Гц, 1H), 3,39-3,28 (м, 2H), 3,24-3,18 (м, 1H), 3,14-3,09 (м, 0,5H), 2,95-2,82 (м, 3H), 2,66(д, J=11,5, 0,5H), 2,58-2,47 (м, 1H), 2,31-2,23 (м, 1H), 1,94-1,84 (м, 1H), 1,65-1,58 (м, 0,5H), 1,33-1,26 (м, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 10H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J=14.5 Hz, 0.5H), 5.53 (d, J=14.5 Hz, 0.5H), 4.41-4.36(m, 0.5H), 4.26-4.21(m, 0.5H), 4.20-4.13(m, 1H), 4, 01-3.93 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 0.5H), 3.60 (dd, J=13.0 Hz, 81.0 Hz, 1H), 3.39 -3.28(m, 2H), 3.24-3.18(m, 1H), 3.14-3.09(m, 0.5H), 2.95-2.82(m, 3H) , 2.66(d, J=11.5, 0.5H), 2.58-2.47(m, 1H), 2.31-2.23(m, 1H), 1.94-1, 84 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 0.5H), 1.33-1.26 (m, 3H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ165,40, 165,13, 164,12, 162,37, 146,20, 145,97, 140,49, 140,44, 137,99, 137,95, 135,41, 135,05, 134,89, 134,50, 131,01, 129,92, 129,01, 128,97, 128,69, 128,59,128,32, 128,26, 128,14, 127,88, 127,50, 125,89, 125,84, 123,77, 123,75, 123,58, 123,54, 122,19,122,11, 122,00, 59,34, 58,54, 57,85, 56,48, 55,06, 55,03, 53,12, 52,60, 50,75, 50,49, 46,75, 46,39,41,41, 40,97, 37,01, 35,98, 22,01, 21,95, 16,09, 16,07. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ165.40, 165.13, 164.12, 162.37, 146.20, 145.97, 140.49, 140.44, 137.99, 137.95, 135.41, 135.05, 134.89, 134.50, 131.01, 129.92, 129.01, 128.97, 128.69, 128.59,128.32, 128.26, 128.14, 127.88, 127.50, 125.89, 125.84, 123.77, 123.75, 123.58, 123.54, 122.19,122.11, 122.00, 59.34, 58.54, 57.85, 56.48, 55.06, 55.03, 53.12, 52.60, 50.75, 50.49, 46.75, 46.39,41.41, 40.97, 37, 01, 35.98, 22.01, 21.95, 16.09, 16.07.

MS (ESI) m/z для C32H33N3O2S [M+H]+: рассчитанная 524,2366, обнаруженная 524,2364.MS (ESI) m/z for C 32 H 33 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 524.2366, found 524.2364.

[Формула 34][Formula 34]

S151S151

1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,28-7,25 (м, 1H), 4,44-4,41 (м, 1H), 4,01-3,98 (м, 2H), 3,81 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,71 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,64-3,61 (м, 2H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,83-2,80 (м, 1H), 2,70-2,66 (м, 1H), 2,49-2,46 (м, 1H), 2,04-1,99 (м, 2H), 1,82-1,72 (м, 5H), 1,70-1,60 (м, 7H), 1,43-1,38 (м, 1H), 1,33 (т, J=5,5 Гц, 3H), 1,22-1,10 (м, 7H), 0,98-0,87 (м, 2H). 1 H NMR (700 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.81 (d , J=9.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83-2.80(m, 1H), 2.70-2.66(m, 1H), 2.49-2.46(m, 1H), 2.04-1.99( m, 2H), 1.82-1.72 (m, 5H), 1.70-1.60 (m, 7H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.33 (t, J=5.5 Hz, 3H), 1.22-1.10 (m, 7H), 0.98-0.87 (m, 2H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 165,49, 165,37, 146,23, 140,54, 138,01, 128,51, 127,54, 126,94, 125,95, 123,86, 123,60, 122,27, 122,03, 65,63, 65,25, 57,52, 56,33, 53,37, 51,58, 51,00, 43,22,40,86, 35,78, 30,99, 30,53, 30,05, 28,24, 26,42, 26,35, 26,23, 25,82, 25,77, 25,66, 22,02, 16,10. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 165.49, 165.37, 146.23, 140.54, 138.01, 128.51, 127.54, 126.94, 125.95, 123.86 , 123.60, 122.27, 122.03, 65.63, 65.25, 57.52, 56.33, 53.37, 51.58, 51.00, 43.22,40.86, 35 .78, 30.99, 30.53, 30.05, 28.24, 26.42, 26.35, 26.23, 25.82, 25.77, 25.66, 22.02, 16.10 .

MS (ESI) m/z для C31H43N3O2S [M+H]+: рассчитанная 522,3154, обнаруженная 522,3143.MS (ESI) m/z for C 31 H 43 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 522.3154, found 522.3143.

[Формула 35][Formula 35]

S152S152

1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 7,86-7,83 (м, 1H), 7,77-7,74 (м, 1H), 7,35-7,25 (м, 5H), 7,23- 7,19 (м, 2H), 5,39-5,34 (м, 1H), 4,45-4,40 (м, 1H), 4,16-4,08 (м, 1H), 3,99-3,93 (м, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,75-3,70 (м, 1H), 3,67-3,57 (м, 2H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,83-2,81 (м, 1H), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,25-2,06 (м, 1H), 2,05-1,97 (м, 1H), 1,87-1,55 (м, 7H), 1,35-1,32 (м, 3H), 1,21-1,06 (м, 3H), 1,00-0,87 (м, 1H). 1 H NMR (700 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H ), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.67-3.57 (m , 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.55 (m, 7H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.21-1 .06 (m, 3H), 1.00-0.87 (m, 1H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ165,34, 165,00, 164,24, 162,08, 146,27, 146,21, 140,53, 140,48, 138,02, 137,99, 135,77, 135,53, 128,92, 128,87, 128,50, 128,34, 128,01, 127,95, 127,93, 127,54, 126,93, 125,93, 125,88, 123,89, 123,87, 123,63, 123,61, 122,25, 122,21, 122,05, 65,26, 63,77, 63,29, 58,26, 57,16, 56,77, 56,20, 53,39, 53,14, 51,68, 51,03, 47,98, 47,61, 42,84, 41,42, 40,97, 40,86, 30,44, 30,02, 28,30, 28,04, 26,87, 26,50, 26,44, 26,25, 25,92, 25,75, 22,04, 22,02, 16,12, 16,10. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ165.34, 165.00, 164.24, 162.08, 146.27, 146.21, 140.53, 140.48, 138.02, 137.99, 135.77, 135.53, 128.92, 128.87, 128.50, 128.34, 128.01, 127.95, 127.93, 127.54, 126.93, 125.93, 125, 88, 123.89, 123.87, 123.63, 123.61, 122.25, 122.21, 122.05, 65.26, 63.77, 63.29, 58.26, 57.16, 56.77, 56.20, 53.39, 53.14, 51.68, 51.03, 47.98, 47.61, 42.84, 41.42, 40.97, 40.86, 30, 44, 30.02, 28.30, 28.04, 26.87, 26.50, 26.44, 26.25, 25.92, 25.75, 22.04, 22.02, 16.12, 16.10.

MS (ESI) m/z для C31H37N3O2S [M+H]+: рассчитанная 516,2679, обнаруженная 516,2677.MS (ESI) m/z for C 31 H 37 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 516.2679, found 516.2677.

[Формула 36][Formula 36]

S201S201

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,05 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,54 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,97-2,91 (м, 5H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,11 (д, J=11,3 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,5, 12,0 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J=11 .0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3, 54 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.97-2.91 (m, 5H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J =3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 1 .33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,75, 161,59, 146,55, 140,70, 138,21, 125,99, 124,12, 123,86, 122,41, 122,28, 57,51, 57,08, 53,43, 51,46, 51,42, 41,60, 33,62, 22,26, 16,35. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.75, 161.59, 146.55, 140.70, 138.21, 125.99, 124.12, 123.86, 122.41, 122.28 , 57.51, 57.08, 53.43, 51.46, 51.42, 41.60, 33.62, 22.26, 16.35.

MS (ESI) m/z для C19H23N3O2S [M+H]+: рассчитанная 358,1584, обнаруженная 358,1576.MS (ESI) m/z for C 19 H 23 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 358.1584, found 358.1576.

[Формула 37][Formula 37]

S202S202

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,46 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,04 (д, 11,0 Гц, 1H), 3,96 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,54 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,43 (м, 2H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,11 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,0, 11,5 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,3 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.04 (d, 11.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.03 ( dt, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,21, 162,04, 146,52, 140,70, 138,21, 126,02, 124,11, 123,85, 122,42, 122,27, 57,55, 57,05, 53,44, 51,37, 48,81, 41,60, 41,12, 22,26, 16,35, 11,84. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.21, 162.04, 146.52, 140.70, 138.21, 126.02, 124.11, 123.85, 122.42, 122.27 , 57.55, 57.05, 53.44, 51.37, 48.81, 41.60, 41.12, 22.26, 16.35, 11.84.

MS (ESI) m/z для C20H25N3O2S [M+H]+: рассчитанная 372,1740, обнаруженная 372,1734.MS (ESI) m/z for C 20 H 25 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 372.1740, found 372.1734.

[Формула 38][Formula 38]

S203S203

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,45 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,05 (д, 11,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,37 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,11 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,0, 11,0 Гц, 1H), 1,54 (м, J=3,6 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 5H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.55 ( d, J=11.5 Hz, 1H), 3.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0 , 11.0 Hz, 1H), 1.54 (m, J=3.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 5H), 0.94 (t, J=7 .5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,45, 162,09, 146,51, 140,69, 138,21, 126,01, 124,10, 123,85, 122,42, 122,27, 57,53, 57,11, 53,44, 51,35, 49,35, 45,98, 41,61, 28,63, 22,25, 20,13, 16,34, 13,96. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.45, 162.09, 146.51, 140.69, 138.21, 126.01, 124.10, 123.85, 122.42, 122.27 , 57.53, 57.11, 53.44, 51.35, 49.35, 45.98, 41.61, 28.63, 22.25, 20.13, 16.34, 13.96.

MS (ESI) m/z для C22H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 400,2053, обнаруженная 400,2042.MS (ESI) m/z for C 22 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 400.2053, found 400.2042.

[Формула 39][Formula 39]

S204S204

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,04 (д, 11,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,55 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,39-3,34 (м, 2H), 2,97-2,91 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,11 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,5, 12,0 Гц, 1H), 1,58-1,51 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,29 (с, 6H) 0,89 (т, J=6,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.04 (d, 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.55 ( d, J=11.0 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz , 1H), 2.69 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.11 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3, 5, 12.0 Hz, 1H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H) 0.89 (t, J=6.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,42, 162,09, 146,51, 140,69, 138,20, 126,01, 124,10, 123,85, 122,42, 122,26, 57,53, 57,10, 53,43, 51,37, 49,35, 46,24, 41,60, 31,63, 26,55, 26,52, 22,73, 22,25, 16,34, 14,23. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.42, 162.09, 146.51, 140.69, 138.20, 126.01, 124.10, 123.85, 122.42, 122.26 , 57.53, 57.10, 53.43, 51.37, 49.35, 46.24, 41.60, 31.63, 26.55, 26.52, 22.73, 22.25, 16 .34, 14.23.

MS (ESI) m/z для C24H33N3O2S [M+H]+: рассчитанная 428,2366, обнаруженная 428,2352.MS (ESI) m/z for C 24 H 33 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 428.2366, found 428.2352.

[Формула 40][Formula 40]

S206S206

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,23 (м, 7H), 4,57 (дд, J=14,5, 32,0 Гц, 2H), 4,43 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,12 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,61 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,81 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,68 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,16 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,0, 11,5 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 7H), 4.57 (dd, J=14.5, 32.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3 .61 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.68 (dt, J=3.5, 12.5Hz, 1H), 2.16 (t, J=11.0Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0, 11.5Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,70, 161,90, 146,55, 140,70, 138,24, 135,16, 129,19, 128,73, 128,45, 126,00, 124,13, 123,89, 122,43, 122,31, 57,61, 57,14, 53,46, 51,33, 49,55, 48,77, 41,62, 22,28, 16,37. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.70, 161.90, 146.55, 140.70, 138.24, 135.16, 129.19, 128.73, 128.45, 126.00 , 124.13, 123.89, 122.43, 122.31, 57.61, 57.14, 53.46, 51.33, 49.55, 48.77, 41.62, 22.28, 16 .37.

MS (ESI) m/z для C25H27N3O2S [M+H]+: рассчитанная 434,1897, обнаруженная 434,1892.MS (ESI) m/z for C 25 H 27 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 434.1897, found 434.1892.

[Формула 41][Formula 41]

S207S207

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,14 (с, 4H), 4,53 (дд, J=14,5, 35,5 Гц, 2H), 4,43 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,11 (д, J=11 Гц, 1H), 3,84 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,81 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,67 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,15 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,02 (дт, J=3,5, 11,5 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.5Hz, 1H), 7.27(t, J=7.5Hz, 1H), 7.14(s, 4H), 4.53(dd, J=14.5, 35.5Hz , 2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=11 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (d, J =13.0Hz, 1H), 3.66(d, J=13.0Hz, 1H), 3.60(d, J=11.5Hz, 1H), 2.94(kv, J=7 .5 Hz, 2H), 2.81 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.67 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H ), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J=3.5, 11.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz , 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,61, 161,97, 146,54, 140,70, 138,24, 138,23, 132,11, 129,84, 128,77, 126,01, 124,13, 123,88, 122,43, 122,30, 57,62, 57,14, 53,46, 51,34, 49,28, 48,67, 41,60, 22,27, 21,37, 16,37. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.61, 161.97, 146.54, 140.70, 138.24, 138.23, 132.11, 129.84, 128.77, 126.01 , 124.13, 123.88, 122.43, 122.30, 57.62, 57.14, 53.46, 51.34, 49.28, 48.67, 41.60, 22.27, 21 .37, 16.37.

MS (ESI) m/z для C26H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 448,2053, обнаруженная 448,2055.MS (ESI) m/z for C 26 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 448.2053, found 448.2055.

[Формула 42][Formula 42]

S208S208

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м,3H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,53 (дд, J=14,5, 27,0 Гц, 2H), 4,44 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,12 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,98-2,91 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,15 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,04 (дт, J=3,0, 11,5 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 (dd, J=14.5, 27.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3 .81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.98 -2.91 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.15 ( t, J=11.5 Hz, 1H), 2.04 (dt, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,79, 161,68, 146,57, 140,67, 138,24, 134,42, 133,72, 130,09, 129,38, 125,93, 124,13, 123,89, 122,40, 122,31, 57,57, 57,07, 53,44, 51,32, 48,97, 48,83, 41,65, 22,27, 16,36. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.79, 161.68, 146.57, 140.67, 138.24, 134.42, 133.72, 130.09, 129.38, 125.93 , 124.13, 123.89, 122.40, 122.31, 57.57, 57.07, 53.44, 51.32, 48.97, 48.83, 41.65, 22.27, 16 .36.

MS (ESI) m/z для C25H26ClN3O2S [M+H]+: рассчитанная 468,1507, обнаруженная 468,1477.MS (ESI) m/z for C 25 H 26 ClN 3 O 2 S [M+H] + : calculated 468.1507, found 468.1477.

[Формула 43][Formula 43]

S209S209

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,51 (дд, J=14,5, 24,0 Гц, 2H), 4,43 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,11 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,91 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H),2,68 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,14 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,0, 11,5 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8 .0 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=14.5, 24.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J =10.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.68 (dt , J=3.0, 12.5Hz, 1H), 2.14 (t, J=11.5Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0, 11.5Hz, 1H) , 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,80, 161,66, 146,57, 140,67, 138,23, 134,25, 132,33, 130,41, 125,94, 124,13, 123,89, 122,52, 122,40, 122,31, 57,56, 57,06, 53,44, 51,32, 49,03, 48,84, 41,65, 22,27, 16,37. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.80, 161.66, 146.57, 140.67, 138.23, 134.25, 132.33, 130.41, 125.94, 124.13 , 123.89, 122.52, 122.40, 122.31, 57.56, 57.06, 53.44, 51.32, 49.03, 48.84, 41.65, 22.27, 16 .37.

MS (ESI) m/z для C25H26BrN3O2S [M+H]+: рассчитанная 512,1002, обнаруженная 512,0997.MS (ESI) m/z for C 25 H 26 BrN 3 O 2 S [M+H] + : calculated 512.1002, found 512.0997.

[Формула 44][Formula 44]

S210S210

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,29-7,22 (м, 3H), 7,03 (т, J=8,5 Гц, 2H), 4,53 (дд, J=14,5, 36,0 Гц, 2H), 4,43 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,11 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,68 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,15 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,03 (дт, J=3,5, 12,0 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.03 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 (dd, J=14.5, 36.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3 .81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.94 (kv, J=7.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.68 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2 .15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H) .

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ163,79, 163,73, 161,83, 161,76, 146,57, 140,68, 138,24, 131,07, 131,04, 130,56, 130,50, 125,96, 124,13, 123,89, 122,41, 122,31, 116,21, 116,04, 57,58, 57,07, 53,44, 51,32, 48,88, 48,74, 41,64, 22,27, 16,36. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ163.79, 163.73, 161.83, 161.76, 146.57, 140.68, 138.24, 131.07, 131.04, 130.56, 130.50, 125.96, 124.13, 123.89, 122.41, 122.31, 116.21, 116.04, 57.58, 57.07, 53.44, 51.32, 48, 88, 48.74, 41.64, 22.27, 16.36.

MS (ESI) m/z для C25H26FN3O2S [M+H]+: рассчитанная 452,1803, обнаруженная 452,1781.MS (ESI) m/z for C 25 H 26 FN 3 O 2 S [M+H] + : calculated 452.1803, found 452.1781.

[Формула 45][Formula 45]

S211S211

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,44 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,14 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,92 (м, 2H), 2,83 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,60 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,16 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,04 (дт, J=3,0, 12,0 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7 .5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3, 87 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.83 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.60 (dt, J=3.0, 12.5 Hz , 1H), 2.16 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.04 (dt, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7, 5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,94, 161,55, 146,60, 140,67, 139,29, 138,24, 131,13, 130,87, 130,61, 130,35, 128,92, 127,38, 126,22, 126,19, 126,16, 126,13, 125,92, 125,21, 124,13, 123,90, 123,05, 122,40, 122,32, 57,54, 57,04, 53,43, 51,32, 49,20, 49,03, 41,68, 22,27, 16,35. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.94, 161.55, 146.60, 140.67, 139.29, 138.24, 131.13, 130.87, 130.61, 130.35 128.92 127.38 126.22 126.19 126.16 126.13 125.92 125.21 124.13 123.90 123.05 122.40 122 .32, 57.54, 57.04, 53.43, 51.32, 49.20, 49.03, 41.68, 22.27, 16.35.

MS (ESI) m/z для C26H26F3N3O2S [M+H]+: рассчитанная 502,1771, обнаруженная 502,1766.MS (ESI) m/z for C 26 H 26 F 3 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 502.1771, found 502.1766.

[Формула 46][Formula 46]

S212S212

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,30-7,25 (м, 1H), 4,61 (д, J=3,0 Гц, 2H), 4,44 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,14 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,58 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,92 (м, 2H), 2,84 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,71 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,16 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,06 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m , 1H), 4.61 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J=8.5 Hz, 1H ), 3.88 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J =11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.71 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.06 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 164,06, 161,42, 146,61, 140,65, 140,64, 138,24, 132,98, 129,16, 125,87, 124,13, 123,91, 122,38, 122,32, 118,57, 112,43, 57,50, 56,98, 53,42, 51,31, 49,34, 49,20, 41,71, 22,27, 16,37. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 164.06, 161.42, 146.61, 140.65, 140.64, 138.24, 132.98, 129.16, 125.87, 124.13 , 123.91, 122.38, 122.32, 118.57, 112.43, 57.50, 56.98, 53.42, 51.31, 49.34, 49.20, 41.71, 22 .27, 16.37.

MS (ESI) m/z для C26H26N4O2S [M+H]+: рассчитанная 459,1849, обнаруженная 459,1828.MS (ESI) m/z for C 26 H 26 N 4 O 2 S [M+H] + : calculated 459.1849, found 459.1828.

[Формула 47][Formula 47]

S213S213

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,66 (с, 2H), 4,45 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,16 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,69 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,59 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,92 (м, 2H), 2,85 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,71 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,17 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,06 (дт, J=3,0, 12,0 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J =7.5Hz, 1H), 7.43(d, J=8.5Hz, 2H), 7.33(t, J=7.5Hz, 1H), 7.28(t, J=7 .5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3, 91 (s, 2H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.85 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.71 (dt, J=3.0, 12.5 Hz , 1H), 2.17 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.06 (dt, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7, 5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 164,11, 161,36, 148,01, 146,62, 142,63, 140,65, 138,24, 129,30, 125,87, 124,39, 124,13, 123,91, 122,38, 122,32, 57,50, 56,98, 53,42, 51,32, 49,27, 49,10, 41,72, 22,27, 16,36. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 164.11, 161.36, 148.01, 146.62, 142.63, 140.65, 138.24, 129.30, 125.87, 124.39 , 124.13, 123.91, 122.38, 122.32, 57.50, 56.98, 53.42, 51.32, 49.27, 49.10, 41.72, 22.27, 16 .36.

MS (ESI) m/z для C25H26N4O4S [M+H]+: рассчитанная 479,1748, обнаруженная 479,1727.MS (ESI) m/z for C 25 H 26 N 4 O 4 S [M+H] + : calculated 479.1748, found 479.1727.

[Формула 48][Formula 48]

S214S214

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 4H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,37-7,24(м, 5H), 4,61 (дд, J=14,5, 31,5 Гц, 2H), 4,44 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,13 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,62 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,92 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,68 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,18 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,04 (дт, J=3,0, 12,0 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J =8.0Hz, 4H), 7.43(t, J=7.5Hz, 2H), 7.37-7.24(m, 5H), 4.61(dd, J=14.5, 31.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3 .82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98 -2.92 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.68 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.18 ( t, J=11.3 Hz, 1H), 2.04 (dt, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,75, 161,91, 146,56, 141,47, 140,71, 138,25, 134,14, 129,22, 129,08, 127,93, 127,76, 127,33, 126,01, 124,15, 123,90, 122,44, 122,32, 57,64, 57,14, 53,47, 51,35, 49,30, 48,85, 41,64, 22,29, 16,38. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.75, 161.91, 146.56, 141.47, 140.71, 138.25, 134.14, 129.22, 129.08, 127.93 , 127.76, 127.33, 126.01, 124.15, 123.90, 122.44, 122.32, 57.64, 57.14, 53.47, 51.35, 49.30, 48 .85, 41.64, 22.29, 16.38.

MS (ESI) m/z для C31H31N3O2S [M+H]+: рассчитанная 510,2210, обнаруженная 510,2210.MS (ESI) m/z for C 31 H 31 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 510.2210, found 510.2210.

[Формула 49][Formula 49]

S215S215

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,35-7,21 (м, 5H), 7,19 (д, J=7,0 Гц, 2H), 4,42 ( d, J=13,0, 1H), 4,01 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,81-3,75 (м, 3H), 3,66-3,55 (м, 4H), 3,51 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,97-2,86 (м, 3H), 2,81 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,67 (дт, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 2,04-1,97 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J=13.0, 1H), 4.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.51 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.97-2 .86 (m, 3H), 2.81 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.67 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.04-1, 97 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,54, 161,88, 146,54, 140,71, 138,23, 138,15, 128,98, 128,94, 127,06, 126,00, 124,12, 123,88, 122,42, 122,30, 57,49, 57,01, 53,45, 51,41, 50,14, 48,13, 41,62, 33,09, 22,28, 16,37. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.54, 161.88, 146.54, 140.71, 138.23, 138.15, 128.98, 128.94, 127.06, 126.00 , 124.12, 123.88, 122.42, 122.30, 57.49, 57.01, 53.45, 51.41, 50.14, 48.13, 41.62, 33.09, 22 .28, 16.37.

MS (ESI) m/z для C26H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 448,2053, обнаруженная 448,2026.MS (ESI) m/z for C 26 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 448.2053, found 448.2026.

[Формула 50][Formula 50]

S216S216

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=5,5, 8,0 Гц, 2H), 6,99 (т, J=8,5 Гц, 2H), 4,43 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,01 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,78 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,63-3,52 (м, 2H), 3,50 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,97-2,91 (м, 2H), 2,88-2,80 (м, 3H), 2,68 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 2,05-1,98 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.5Hz, 1H), 7.27(kv, J=7.5Hz, 1H), 7.15(dd, J=5.5, 8.0Hz, 2H), 6.99(t , J=8.5 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H ), 3.78 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 3H), 2.68 (dt, J=3.5 , 12.5 Hz, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,58, 162,96, 161,78, 161,01, 146,57, 140,69, 138,23, 133,74, 133,72, 130,41, 130,35, 125,96, 124,12, 123,87, 122,40, 122,30, 115,88, 115,72, 57,45, 56,96, 53,43, 51,41, 50,00, 47,93, 41,63, 32,21, 22,26, 16,35. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.58, 162.96, 161.78, 161.01, 146.57, 140.69, 138.23, 133.74, 133.72, 130.41 , 130.35, 125.96, 124.12, 123.87, 122.40, 122.30, 115.88, 115.72, 57.45, 56.96, 53.43, 51.41, 50 .00, 47.93, 41.63, 32.21, 22.26, 16.35.

MS (ESI) m/z для C26H28FN3O2S [M+H]+: рассчитанная 466,1959, обнаруженная 466,1935.MS (ESI) m/z for C 26 H 28 FN 3 O 2 S [M+H] + : calculated 466.1959, found 466.1935.

[Формула 51][Formula 51]

S218S218

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,25 (м, 2H), 4,45 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,07 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,56 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,30-3,15 (м, 2H), 2,94 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 2,12 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H), 1,74-1,60 (м, 6H), 1,32 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,26-1,14 (м, 3H), 1,00-0,93 (м, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.30-3 .15 (m, 2H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.32 (t , J=7.5 Hz, 3H), 1.26-1.14 (m, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 163,61, 161,95, 146,27, 140,48, 138,01, 125,81, 123,88, 123,63, 122,21, 122,04, 57,29, 57,01, 53,22, 52,01, 51,08, 49,91, 41,40, 35,17, 30,60, 30,57, 26,24, 25,67, 22,02, 16,09. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 163.61, 161.95, 146.27, 140.48, 138.01, 125.81, 123.88, 123.63, 122.21, 122.04 , 57.29, 57.01, 53.22, 52.01, 51.08, 49.91, 41.40, 35.17, 30.60, 30.57, 26.24, 25.67, 22 .02, 16.09.

MS (ESI) m/z для C25H33N3O2S [M+H]+: рассчитанная 440,2366, обнаруженная 440,2360.MS (ESI) m/z for C 25 H 33 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 440.2366, found 440.2360.

[Формула 52][Formula 52]

S221S221

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,06-8,03 (м, 1H), 7,91-7,89(м, 1H), 7,85 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76-7,52 (м, 2H), 7,45-7,39 (м, 2H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,2 Гц, 1H), 5,12 (д, J=14,5, 1H), 5,06 (д, J=14,5, 1H), 4,40 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,15 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,68-3,65 (м, 2H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,80 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,69-2,63 (м, 1H), 2,15 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,02-1,97 (м, 1H), 1,35 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.06-8.03 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76-7.52 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34 (t , J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J=14.5, 1H), 5.06 (d, J= 14.5, 1H), 4.40 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.80 (d, J=11, 5 Hz, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1, 35 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 163,04, 161,51, 146,32, 140,49, 138,02, 133,99, 131,50, 130,12, 129,48, 128,88, 128,56, 126,90, 126,25, 125,77, 125,13, 123,90, 123,65, 123,60, 122,18, 122,07, 57,47, 56,89, 53,21, 51,09, 48,16, 47,25, 41,28, 22,02, 16,11. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 163.04, 161.51, 146.32, 140.49, 138.02, 133.99, 131.50, 130.12, 129.48, 128.88 , 128.56, 126.90, 126.25, 125.77, 125.13, 123.90, 123.65, 123.60, 122.18, 122.07, 57.47, 56.89, 53 .21, 51.09, 48.16, 47.25, 41.28, 22.02, 16.11.

MS (ESI) m/z для C29H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 484,2053, обнаруженная 484,2053.MS (ESI) m/z for C 29 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 484.2053, found 484.2053.

[Формула 53][Formula 53]

S222S222

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,86-7,80 (м, 4H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,54-7,47 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,28 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,80 (д, J=14,5, 1H), 4,70 (д, J=14,5, 1H), 4,44 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,16 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,64 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,83 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 2,19 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86-7.80 (m, 4H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7 .54-7.47 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J=14 .5, 1H), 4.70 (d, J=14.5, 1H), 4.44 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H ), 2.19 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 163,56, 161,64, 146,32, 140,49, 138,03, 133,23, 133,04, 132,34, 129,02, 127,77, 127,75, 127,72, 126,54, 126,36, 125,99, 125,77, 123,90, 123,65, 122,20, 122,07, 57,43, 56,92, 53,23, 51,10, 49,52, 48,58, 41,38, 22,03, 16,11. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 163.56, 161.64, 146.32, 140.49, 138.03, 133.23, 133.04, 132.34, 129.02, 127.77 , 127.75, 127.72, 126.54, 126.36, 125.99, 125.77, 123.90, 123.65, 122.20, 122.07, 57.43, 56.92, 53 .23, 51.10, 49.52, 48.58, 41.38, 22.03, 16.11.

MS (ESI) m/z для C29H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 484,2053, обнаруженная 484,2041.MS (ESI) m/z for C 29 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 484.2053, found 484.2041.

[Формула 55][Formula 55]

S224S224

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,57 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,47 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,44 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98-2,93 (м, 2H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 2,15 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,05-2,00 (м, 1H), 1,34 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8 .5 Hz, 2H), 4.57 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80 ( s, 3H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.15 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.05-2 .00 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 163,35, 161,75, 159,56, 146,31, 140,49, 138,02, 129,96, 127,01, 125,79, 123,89, 123,64, 122,20, 122,07, 114,32, 57,41, 56,90, 55,31, 53,23, 51,11, 48,75, 48,36, 41,36, 22,03, 16,10. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 163.35, 161.75, 159.56, 146.31, 140.49, 138.02, 129.96, 127.01, 125.79, 123.89 , 123.64, 122.20, 122.07, 114.32, 57.41, 56.90, 55.31, 53.23, 51.11, 48.75, 48.36, 41.36, 22 .03, 16.10.

MS (ESI) m/z для C26H29N3O3S [M+H]+: рассчитанная 464,2002, обнаруженная 464,1991.MS (ESI) m/z for C 26 H 29 N 3 O 3 S [M+H] + : calculated 464.2002, found 464.1991.

[Формула 56][Formula 56]

S225S225

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,39 (с, 3H), 4,56 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,48-4,42 (м, 2H), 4,13 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,78 (с, 6H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,60 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,97-2,93 (м, 2H), 2,83 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,72-2,66 (м, 1H), 2,16 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H), 1,34 (т, J=7,8 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 3H), 4.56 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz , 1H), 3.78 (s, 6H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.97-2 .93 (m, 2H), 2.83 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.16 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.8 Hz, 3H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 163,46, 161,66, 161,24, 146,32, 140,48, 138,01, 137,17, 125,77, 123,89, 123,64, 122,18, 122,06, 106,46, 99,89, 57,39, 56,88, 55,36, 53,21, 51,13, 49,39, 48,57, 41,37, 22,02, 16,10. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 163.46, 161.66, 161.24, 146.32, 140.48, 138.01, 137.17, 125.77, 123.89, 123.64 , 122.18, 122.06, 106.46, 99.89, 57.39, 56.88, 55.36, 53.21, 51.13, 49.39, 48.57, 41.37, 22 .02, 16.10.

MS (ESI) m/z для C27H31N3O4S [M+H]+: рассчитанная 494,2108, обнаруженная 494,2101.MS (ESI) m/z for C 27 H 31 N 3 O 4 S [M+H] + : calculated 494.2108, found 494.2101.

[Формула 58][Formula 58]

S301S301

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,95 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,30 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 4,52 (д, J=13,0 Гц, 1H),4,12 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,89 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,77 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,53 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,93 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,82-2,76 (м, 1H), 2,17 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,12-2,07 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.95 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.52 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12, 5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.17 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,12, 161,93, 140,93, 138,87, 132,20, 125,27, 124,72, 124,23, 123,02, 122,83, 57,12, 56,55, 56,49, 51,81, 44,81, 41,75. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.12, 161.93, 140.93, 138.87, 132.20, 125.27, 124.72, 124.23, 123.02, 122.83 , 57.12, 56.55, 56.49, 51.81, 44.81, 41.75.

MS (ESI) m/z для C16H17N3O2S [M+H]+: рассчитанная 316,112, обнаруженная 316,1115.MS (ESI) m/z for C 16 H 17 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 316.112, found 316.1115.

[Формула 59][Formula 59]

S302S302

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,86 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,76-2,70 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 2,18 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,11-2,06 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13 .0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H ), 2.54 (s, 3H), 2.18 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 166,05, 161,70, 140,47, 138,58, 137,99, 126,71, 123,94, 123,69, 121,99, 121,89, 56,96, 56,29, 53,25, 51,33, 44,54, 41,53, 14,07. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 166.05, 161.70, 140.47, 138.58, 137.99, 126.71, 123.94, 123.69, 121.99, 121.89 , 56.96, 56.29, 53.25, 51.33, 44.54, 41.53, 14.07.

MS (ESI) m/z для C17H19N3O2S [M+H]+: рассчитанная 330,1276, обнаруженная 330,1273.MS (ESI) m/z for C 17 H 19 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 330.1276, found 330.1273.

[Формула 60][Formula 60]

S303S303

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,09 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,51 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,91 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,74-2,68 (м, 1H), 2,18 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,09-2,04 (м, 1H), 1,72-1,66 (м, 2H), 1,46-1,38 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13 .0 Hz, 1H), 3.51 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.18 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.72 -1.66 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 166,09, 161,72, 144,96, 140,42, 138,11, 126,12, 123,86, 123,65, 122,16, 122,01, 56,97, 56,38, 53,31, 51,28, 44,53, 41,56, 33,70, 28,31, 22,46, 13,91. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 166.09, 161.72, 144.96, 140.42, 138.11, 126.12, 123.86, 123.65, 122.16, 122.01 , 56.97, 56.38, 53.31, 51.28, 44.53, 41.56, 33.70, 28.31, 22.46, 13.91.

MS (ESI) m/z для C20H25N3O2S [M+H]+: рассчитанная 372,1746, обнаруженная 372,1748.MS (ESI) m/z for C 20 H 25 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 372.1746, found 372.1748.

[Формула 61][Formula 61]

S304S304

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=6,8 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,90 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,18 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,09-2,03 (м, 1H), 1,73-1,67 (м, 2H), 1,40-1,37 (м, 2H), 1,33-1,31 (м, 4H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13 .0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.18 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.73 -1.67(m, 2H), 1.40-1.37(m, 2H), 1.33-1.31(m, 4H), 0.89(t, J=7.0Hz, 3H ).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 166,06, 161,69, 145,03, 140,44, 138,13, 126,11, 123,86, 123,65, 122,17, 122,02, 56,99, 56,41, 53,32, 51,27, 44,56, 41,57, 31,61, 31,58, 29,06, 28,63, 22,56, 14,08. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 166.06, 161.69, 145.03, 140.44, 138.13, 126.11, 123.86, 123.65, 122.17, 122.02 , 56.99, 56.41, 53.32, 51.27, 44.56, 41.57, 31.61, 31.58, 29.06, 28.63, 22.56, 14.08.

MS (ESI) m/z для C22H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 400,2059, обнаруженная 400,2070.MS (ESI) m/z for C 22 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 400.2059, found 400.2070.

[Формула 62][Formula 62]

S306S306

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,31 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 3H), 7,25-7,22 (м, 2H), 4,45 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,26 (д, J=3,5 Гц, 2H), 4,02-4,01 (м, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,46 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,82 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,68-2,62 (м, 1H), 2,12 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,04-1,99 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 2H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4, 26 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.02-4.01 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.0 Hz, 1H ), 3.71 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 166,07, 161,80, 142,67, 140,37, 139,55, 138,66, 128,63, 128,60, 127,25, 126,72, 124,06, 124,01, 122,31, 122,16, 56,94, 56,34, 53,42, 51,35, 44,57, 41,52, 34,54. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 166.07, 161.80, 142.67, 140.37, 139.55, 138.66, 128.63, 128.60, 127.25, 126.72 , 124.06, 124.01, 122.31, 122.16, 56.94, 56.34, 53.42, 51.35, 44.57, 41.52, 34.54.

MS (ESI) m/z для C23H23N3O2S [M+H]+: рассчитанная 406,1589, обнаруженная 406,1605.MS (ESI) m/z for C 23 H 23 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 406.1589, found 406.1605.

[Формула 63][Formula 63]

S307S307

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,27 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,11 (кв, J=7,7 Гц, 3H), 4,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,22 (д, J=4,0 Гц, 2H), 4,03 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,47 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,83 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,70-2,64 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,13 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,05-2,00 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (q, J=7.7 Hz, 3H), 4.46 (d, J=13.0 Hz , 1H), 4.22 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (d , J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J =11.5 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.05 -2.00 (m, 1H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 166,05, 161,77, 143,19, 140,39, 138,65, 136,48, 136,31, 129,32, 128,50, 127,02, 124,01, 123,94, 122,29, 122,15, 56,96, 56,35, 53,42, 51,36, 44,57, 41,54, 34,15, 21,08. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 166.05, 161.77, 143.19, 140.39, 138.65, 136.48, 136.31, 129.32, 128.50, 127.02 , 124.01, 123.94, 122.29, 122.15, 56.96, 56.35, 53.42, 51.36, 44.57, 41.54, 34.15, 21.08.

MS (ESI) m/z для C24H25N3O2S [M+H]+: рассчитанная 420,1746, обнаруженная 420,1740.MS (ESI) m/z for C 24 H 25 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 420.1746, found 420.1740.

[Формула 64][Formula 64]

S308S308

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,23 (д, J=3,5 Гц, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,99 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,43 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,70-2,64 (м, 1H), 2,11-2,02 (м, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8 .0 Hz, 2H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3, 99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.43 ( d, J=10.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.11-2.02 (m , 2H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 165,81, 162,58, 161,80, 141,87, 140,23, 138,57, 137,99, 132,47, 129,90, 128,71, 127,48, 124,14, 122,30, 122,15, 56,89, 56,20, 53,36, 51,47, 44,54, 41,45, 33,82. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 165.81, 162.58, 161.80, 141.87, 140.23, 138.57, 137.99, 132.47, 129.90, 128.71 , 127.48, 124.14, 122.30, 122.15, 56.89, 56.20, 53.36, 51.47, 44.54, 41.45, 33.82.

MS (ESI) m/z для C23H22ClN3O2S [M+H]+: рассчитанная 440,12, обнаруженная 440,1199.MS (ESI) m/z for C 23 H 22 ClN 3 O 2 S [M+H] + : calculated 440.12, found 440.1199.

[Формула 65][Formula 65]

S309S309

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,22 (д, J=3,5 Гц, 2H), 4,03-3,97 (м, 3H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,42 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,70-2,64 (м, 1H), 2,10-2,02 (м, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8 .5 Hz, 2H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.03-3.97 (m, 3H ), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 165,79, 162,57, 161,79, 141,72, 140,22, 138,56, 138,51, 131,65, 130,28, 127,52, 124,14, 122,30, 122,15, 120,51, 56,88, 56,19, 53,36, 51,48, 44,53, 41,45, 33,88. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 165.79, 162.57, 161.79, 141.72, 140.22, 138.56, 138.51, 131.65, 130.28, 127.52 , 124.14, 122.30, 122.15, 120.51, 56.88, 56.19, 53.36, 51.48, 44.53, 41.45, 33.88.

MS (ESI) m/z для C23H22BrN3O2S [M+H]+: рассчитанная 484,0694, обнаруженная 484,0660.MS (ESI) m/z for C 23 H 22 BrN 3 O 2 S [M+H] + : calculated 484.0694, found 484.0660.

[Формула 66][Formula 66]

S310S310

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,5, 5,5 Гц, 2H), 6,98 (т, J=8,5 Гц, 2H), 4,48 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,24 (д, J=3,5 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,82 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,72 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,45 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,12 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,08-2,02 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.20 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 6.98 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3 .72 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70 -2.65 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 165,94, 162,35, 161,74, 160,96, 142,42, 140,27, 138,56, 135,20, 135,19, 130,04, 129,99, 127,28, 124,93, 124,10, 124,09, 122,28, 122,15, 115,46, 115,34, 56,89, 56,24, 53,36, 51,42, 44,51, 41,47, 33,68. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 165.94, 162.35, 161.74, 160.96, 142.42, 140.27, 138.56, 135.20, 135.19, 130.04 , 129.99, 127.28, 124.93, 124.10, 124.09, 122.28, 122.15, 115.46, 115.34, 56.89, 56.24, 53.36, 51 .42, 44.51, 41.47, 33.68.

MS (ESI) m/z для C23H22FN3O2S [M+H]+: рассчитанная 424,1495, обнаруженная 424,1490.MS (ESI) m/z for C 23 H 22 FN 3 O 2 S [M+H] + : calculated 424.1495, found 424.1490.

[Формула 67][Formula 67]

S314S314

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,36-7,27 (м, 5H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,30 (д, J=3,0 Гц, 2H), 4,02-3,96 (м, 3H), 3,84 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,74 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,45 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,88-2,83 (м, 1H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,12-2,03 (м, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J =7.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.36-7.27 (m , 5H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.02-3.96 (m, 3H), 3 .84 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.88 -2.83(m, 1H), 2.70-2.65(m, 1H), 2.12-2.03(m, 2H).

13C ЯМР (176 МГц, CDCl3) δ 165,92, 162,59, 161,72, 142,46, 140,68, 140,33, 139,57, 138,62, 138,57, 128,97, 128,74, 127,27, 127,22, 126,96, 124,04, 124,01, 122,29, 122,14, 56,88, 56,20, 53,40, 51,43, 44,50, 41,47, 34,13. 13 C NMR (176 MHz, CDCl 3 ) δ 165.92, 162.59, 161.72, 142.46, 140.68, 140.33, 139.57, 138.62, 138.57, 128.97 , 128.74, 127.27, 127.22, 126.96, 124.04, 124.01, 122.29, 122.14, 56.88, 56.20, 53.40, 51.43, 44 .50, 41.47, 34.13.

MS (ESI) m/z для C29H27N3O2S [M+H]+: рассчитанная 482,1902, обнаруженная 482,1898.MS (ESI) m/z for C 29 H 27 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 482.1902, found 482.1898.

[Формула 68][Formula 68]

S318S318

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,48 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,06 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,79 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,48 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,84 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,78 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,72-2,67 (м, 1H), 2,17 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,08-2,03 (м, 1H), 1,79-1,64 (м, 5H), 1,27-1,14 (м, 4H), 2,08-2,03 (м, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J=10 .0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3, 48 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.72- 2.67 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 5H) , 1.27-1.14 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,33, 161,93, 143,80, 140,62, 138,50, 127,14, 124,04, 123,91, 122,49, 122,16, 57,21, 56,64, 53,66, 51,50, 44,78, 41,80, 40,54, 36,52, 33,53, 33,51, 26,61, 26,44. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.33, 161.93, 143.80, 140.62, 138.50, 127.14, 124.04, 123.91, 122.49, 122.16 , 57.21, 56.64, 53.66, 51.50, 44.78, 41.80, 40.54, 36.52, 33.53, 33.51, 26.61, 26.44.

MS (ESI) m/z для C23H29N3O2S [M+H]+: рассчитанная 412,2059, обнаруженная 412,2052.MS (ESI) m/z for C 23 H 29 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 412.2059, found 412.2052.

[Формула 69][Formula 69]

N101N101

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,47 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,05 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,74-3,72 (м, 4H), 3,48 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,94 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 2,15-2,10 (м, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.74-3.72 (m , 4H), 3.48 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2 .15-2.10 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,49, 162,08, 137,36, 128,84, 128,41, 122,01, 119,74, 119,42, 109,97, 109,53, 57,20, 56,17, 53,44, 51,60, 44,71, 41,80, 32,97. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.49, 162.08, 137.36, 128.84, 128.41, 122.01, 119.74, 119.42, 109.97, 109.53 , 57.20, 56.17, 53.44, 51.60, 44.71, 41.80, 32.97.

MS (ESI) m/z для C17H20N4O2 [M+H]+: рассчитанная 313,1659, обнаруженная 313,1651. [M+Na]+: рассчитанная 335,1478, обнаруженная 335,1473.MS (ESI) m/z for C 17 H 20 N 4 O 2 [M+H] + : calculated 313.1659, found 313.1651. [M+Na] + : calculated 335.1478, found 335.1473.

[Формула 70][Formula 70]

N102N102

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,10 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,13-4,08 (м, 1H), 4,03-4,00 (м, 1H), 3,90 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,86 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,72 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,53 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,92-2,98 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,12 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H), 1,87-1,80 (м,1H) 1,73-1,59 (м, 5H), 1,28-1,13 (м, 1H), 1,17 (м, 3H), 0,99 (м, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.49 (d, J =13.0 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.90 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 3.86 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2 .92-2.98 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m , 1H), 1.87-1.80 (m, 1H) 1.73-1.59 (m, 5H), 1.28-1.13 (m, 1H), 1.17 (m, 3H) , 0.99 (m, 2H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,44, 161,99, 137,00, 128,67, 128,37, 121,79, 119,75, 119,27,109,98, 109,48, 57,14, 56,25, 53,50, 53,14, 51,43, 44,76, 41,77, 38,97, 31,33, 26,53, 25,95. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.44, 161.99, 137.00, 128.67, 128.37, 121.79, 119.75, 119.27,109.98, 109.48, 57 .14, 56.25, 53.50, 53.14, 51.43, 44.76, 41.77, 38.97, 31.33, 26.53, 25.95.

MS (ESI) m/z для C23H30N4O2 [M+H]+: рассчитанная 395,2441, обнаруженная 395,2438. [M+Na]+: рассчитанная 417,2261, обнаруженная 417,2272.MS (ESI) m/z for C 23 H 30 N 4 O 2 [M+H] + : calculated 395.2441, found 395.2438. [M+Na] + : calculated 417.2261, found 417.2272.

[Формула 71][Formula 71]

N103N103

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 4H), 7,17 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,13-7,09 (м, 3H), 7,03 (с, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,07 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 3,84 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,73 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,51 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,95 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,79-2,74 (м, 1H), 2,10 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,07-2,01 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.17 (t, J=7, 5 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.84 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79-2.74 ( m, 1H), 2.10 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,45, 162,00, 137,64, 137,09, 129,03, 128,63, 128,17, 127,90, 127,06, 122,25, 119,96, 119,70, 110,84, 110,03, 57,23, 56,34, 53,59, 51,57, 50,22, 44,77, 41,84. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.45, 162.00, 137.64, 137.09, 129.03, 128.63, 128.17, 127.90, 127.06, 122.25 , 119.96, 119.70, 110.84, 110.03, 57.23, 56.34, 53.59, 51.57, 50.22, 44.77, 41.84.

MS (ESI) m/z для C23H24N4O2 [M+H]+: рассчитанная 389,1972, обнаруженная 389,1971. [M+Na]+: рассчитанная 411,1791, обнаруженная 411,1798.MS (ESI) m/z for C 23 H 24 N 4 O 2 [M+H] + : calculated 389.1972, found 389.1971. [M+Na] + : calculated 411.1791, found 411.1798.

[Формула 72][Formula 72]

N104N104

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,80-7,72 (м, 3H), 7,54 (с, 1H), 7,46-7,42 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18-7,11 (м, 2H), 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,48 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,06 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,84 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,73 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,52 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,95 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 2,10 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.80-7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.30 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.12 (t, J=7 .5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.48 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=11 .0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3, 52 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.10 (t, J =11.5 Hz, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,46, 162,02, 137,19, 135,08, 133,55, 133,09, 128,96, 128,70, 128,22, 128,07, 127,97, 126,66, 126,35, 125,93, 125,12, 122,32, 120,01, 119,77, 110,95, 110,08, 57,23, 56,35, 53,60, 51,60, 50,43, 44,77, 41,84. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.46, 162.02, 137.19, 135.08, 133.55, 133.09, 128.96, 128.70, 128.22, 128.07 , 127.97, 126.66, 126.35, 125.93, 125.12, 122.32, 120.01, 119.77, 110.95, 110.08, 57.23, 56.35, 53 .60, 51.60, 50.43, 44.77, 41.84.

MS (ESI) m/z для C27H26N4O2 [M+H]+: рассчитанная 439,2128, обнаруженная 439,2129. [M+Na]+: рассчитанная 461,1948, обнаруженная 461,1957.MS (ESI) m/z for C 27 H 26 N 4 O 2 [M+H] + : calculated 439.2128, found 439.2129. [M+Na] + : calculated 461.1948, found 461.1957.

[Формула 73][Formula 73]

N105N105

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,91-7,74 (м, 2H), 7,77 (dd J=8,0 Гц, 19,5 Гц, 2H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,18-7,23 (м, 2H), 7,15 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 5,70 (с, 2H), 4,46 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,04 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,81 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,49 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,91 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,76-2,70 (м, 1H), 2,17 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,02-1,97 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.91-7.74 (m, 2H), 7.77 (dd J=8.0 Hz, 19.5 Hz, 2H), 7.52-7, 48 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6 .92 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.46 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3 .95 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J=10, 0Hz, 1H), 2.91(d, J=11.5Hz, 1H), 2.76-2.70(m, 1H), 2.17(t, J=11.5Hz, 1H) , 2.02-1.97 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,31, 161,95, 137,25, 133,92, 132,50, 131,12, 129,18, 128,74, 128,65, 128,12, 126,91, 126,28, 125,79, 125,45, 122,83, 122,35, 120,04, 119,85, 110,81, 109,97, 57,15, 56,26, 53,54, 51,47, 48,04, 44,79, 41,76. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.31, 161.95, 137.25, 133.92, 132.50, 131.12, 129.18, 128.74, 128.65, 128.12 , 126.91, 126.28, 125.79, 125.45, 122.83, 122.35, 120.04, 119.85, 110.81, 109.97, 57.15, 56.26, 53 .54, 51.47, 48.04, 44.79, 41.76.

MS (ESI) m/z для C27H26N4O2 [M+H]+: рассчитанная 439,2128, обнаруженная 439,2128. [M+Na]+: рассчитанная 461,1948, обнаруженная 461,1957.MS (ESI) m/z for C 27 H 26 N 4 O 2 [M+H] + : calculated 439.2128, found 439.2128. [M+Na] + : calculated 461.1948, found 461.1957.

[Формула 74][Formula 74]

N106N106

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,0 Гц, 11,0 Гц, 4H), 7,40 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,15-7,22 (м, 3H), 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,07 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,85 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,74 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,52 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,95 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 2,11 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0 Hz, 11.0 Hz, 4H), 7, 40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.13 (t, J=7, 5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=9, 0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.11 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,33, 161,96, 140,87, 140,76, 137,09, 136,61, 129,04, 128,67, 128,20, 127,75, 127,64, 127,52, 127,27, 122,31, 119,98, 119,77, 110,84, 110,06, 57,19, 56,31, 53,58, 51,55, 49,97, 44,79, 41,81. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.33, 161.96, 140.87, 140.76, 137.09, 136.61, 129.04, 128.67, 128.20, 127.75 , 127.64, 127.52, 127.27, 122.31, 119.98, 119.77, 110.84, 110.06, 57.19, 56.31, 53.58, 51.55, 49 .97, 44.79, 41.81.

MS (ESI) m/z для C29H28N4O2 [M+H]+: рассчитанная 465,2285, обнаруженная 465,2291. [M+Na]+: рассчитанная 487,2104, обнаруженная 487,2109.MS (ESI) m/z for C 29 H 28 N 4 O 2 [M+H] + : calculated 465.2285, found 465.2291. [M+Na] + : calculated 487.2104, found 487.2109.

[Формула 75][Formula 75]

N107N107

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,64 (м, 1H), 7,27-7,20 (м, 4H), 7,13-7,08 (м, 2H), 6,95 (д, J=7,0 Гц, 2H), 5,30 (с, 2H), 4,48 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,08-4,04 (м, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,70 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,51-3,49 (м, 1H), 2,94-2,89 (м, 1H), 2,77-2,71 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,13 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,07-2,01 (м, 1H); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 4H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.48 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m , 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.51-3 .49 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (t, J =11.3 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H);

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,33, 161,82, 137,87, 136,61, 135,44, 128,90, 128,57, 127,41,126,05, 121,25, 119,58, 118,71, 109,19, 107,21, 57,19, 56,34, 52,51, 51,36, 46,65, 44,64, 41,74,10,59. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.33, 161.82, 137.87, 136.61, 135.44, 128.90, 128.57, 127.41,126.05, 121.25, 119 .58, 118.71, 109.19, 107.21, 57.19, 56.34, 52.51, 51.36, 46.65, 44.64, 41.74,10.59.

MS (ESI) m/z для C24H26N4O2 [M+Na]+: рассчитанная 425,1948, обнаруженная 425,1949.MS (ESI) m/z for C 24 H 26 N 4 O 2 [M+Na] + : calculated 425.1948, found 425.1949.

[Формула 76][Formula 76]

N108N108

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,32-7,23 (м, 4H), 7,12-7,04 (м, 4H), 5,25 (с, 2H), 4,51 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,10 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,77-3,66 (м, 2H), 3,49 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,94 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,82-2,77 (м, 1H), 2,10-2,02 (м, 2H); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.51 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.49 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.94 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2, 82-2.77 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H);

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) ЯМР (126 МГц, ) δ 166,09, 161,79, 136,91, 135,58, 130,01, 129,02, 128,91, 127,88, 126,75, 124,95, 122,39, 112,92, 111,37, 110,45, 56,90, 56,03, 53,31, 51,49, 50,22, 44,60, 41,56. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) NMR (126 MHz, ) δ 166.09, 161.79, 136.91, 135.58, 130.01, 129.02, 128.91, 127.88, 126 .75, 124.95, 122.39, 112.92, 111.37, 110.45, 56.90, 56.03, 53.31, 51.49, 50.22, 44.60, 41.56 .

MS (ESI) m/z для C23H23BrN4O2 [M+H]+: рассчитанная 467,1077, обнаруженная 467,1079.MS (ESI) m/z for C 23 H 23 BrN 4 O 2 [M+H] + : calculated 467.1077, found 467.1079.

[Формула 77][Formula 77]

N109N109

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,26 (м, 2H), 7,17-7,08 (м, 5H), 7,02 (с, 1H), 6,85-6,82 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,69 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,55-3,52 (м, 1H), 2,97 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,82-2,76 (м, 1H), 2,13 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,07-2,02 (м, 1H); 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.85- 6.82 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3 .85 (s, 3H), 3.83 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.97 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.13 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2, 07-2.02 (m, 1H);

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,18, 161,83, 154,13, 137,55, 132,25, 128,87, 128,85, 128,74, 127,74, 126,83, 112,11, 110,68, 109,97, 101,78, 57,02, 56,21, 56,06, 53,50, 51,31, 50,28, 44,65, 41,66. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.18, 161.83, 154.13, 137.55, 132.25, 128.87, 128.85, 128.74, 127.74, 126.83 , 112.11, 110.68, 109.97, 101.78, 57.02, 56.21, 56.06, 53.50, 51.31, 50.28, 44.65, 41.66

MS (ESI) m/z для C24H26N4O3 [M+H]+: рассчитанная 419,2078, обнаруженная 419,2070.MS (ESI) m/z for C 24 H 26 N 4 O 3 [M+H] + : calculated 419.2078, found 419.2070.

[Формула 78][Formula 78]

N111N111

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,05-8,02 (м, 1H), 7,90-7,87 (м, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,76-7,74 (м, 1H), 7,53-7,49 (м, 2H), 7,44-7,37 (м, 2H), 7,32-7,26 (м, 4H), 7,22-7,19 (м, 1H), 7,16-7,12 (м, 3H), 7,06 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 5,11 (д, J=14,5 Гц, 1H), 5,03 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,43-4,40 (м, 1H), 4,20-4,17 (м, 1H), 3,89 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,75 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,72-3,69 (м, 3H), 2,93-2,90 (м, 1H), 2,76-2,70 (м, 1H), 2,11 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,02-1,96 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.05-8.02 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.44-7.37(m, 2H), 7.32-7.26( m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5 .11 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.20-4, 17 (m, 1H), 3.89 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.72-3.69 (m, 3H ), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.11 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02-1, 96 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) ЯМР (126 МГц, ) δ 163,31, 161,65, 137,51, 136,97, 134,08, 131,62, 130,25, 129,56, 128,98, 128,91, 128,62, 128,54, 128,08, 128,03, 127,98, 127,77, 127,02, 126,94, 126,36, 125,26, 123,72, 122,12, 119,83, 119,59, 110,73, 109,90, 57,62, 56,76, 53,40, 51,17, 50,10, 48,28, 47,33, 41,42. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) NMR (126 MHz, ) δ 163.31, 161.65, 137.51, 136.97, 134.08, 131.62, 130.25, 129.56, 128 .98, 128.91, 128.62, 128.54, 128.08, 128.03, 127.98, 127.77, 127.02, 126.94, 126.36, 125.26, 123.72 , 122.12, 119.83, 119.59, 110.73, 109.90, 57.62, 56.76, 53.40, 51.17, 50.10, 48.28, 47.33, 41 .42.

MS (ESI) m/z для C18H21N3O2S [M+H]+: рассчитанная 529,2598, обнаруженная 529,2598.MS (ESI) m/z for C 18 H 21 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 529.2598, found 529.2598.

[Формула 79][Formula 79]

N112N112

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,82-7,78 (м, 3H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,37-7,35 (м, 1H), 7,30-7,23 (м, 4H), 7,20-7,17 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 3H), 7,04 (с, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,71 (дд, J=14,5 Гц, 37,0 Гц, 2H), 4,46-4,43 (м, 1H), 4,19-4,16 (м, 1H), 3,90-85 (м, 3H), 3,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,68-3,65 (м, 1H), 2,94-2,92 (м, 1H), 2,78-2,72 (м, 1H), 2,13 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,05-1,99 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82-7.78 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7 .50-7.45 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H) , 7.14-7.10 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.71 (dd, J=14.5 Hz, 37.0 Hz, 2H), 4.46-4.43(m, 1H), 4.19-4.16(m, 1H), 3.90-85(m, 3H), 3.74(d, J=13, 0 Hz, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.13 (t , J=11.0 Hz, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,80, 161,73, 137,52, 136,98, 133,33, 133,13, 132,48, 129,12, 128,90, 128,52, 128,09, 128,04, 127,98, 127,88, 127,83, 126,95, 126,91, 126,63, 126,44, 126,14, 126,11, 122,13, 119,85, 119,58, 110,76, 109,90, 57,58, 56,77, 53,44, 51,26, 50,09, 49,59, 48,68, 41,52. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.80, 161.73, 137.52, 136.98, 133.33, 133.13, 132.48, 129.12, 128.90, 128.52 128.09 128.04 127.98 127.88 127.83 126.95 126.91 126.63 126.44 126.14 126.11 122.13 119 .85, 119.58, 110.76, 109.90, 57.58, 56.77, 53.44, 51.26, 50.09, 49.59, 48.68, 41.52.

MS (ESI) m/z для C18H21N3O2S [M+H]+: рассчитанная 529,2598, обнаруженная 529,2605.MS (ESI) m/z for C 18 H 21 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 529.2598, found 529.2605.

[Формула 80][Formula 80]

N113N113

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,74-7,72 (м, 1H), 7,35-7,22 (м, 9H), 7,19-7,16 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 3H), 7,04 (с, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,56 (дд, J=14,5 Гц, 27,5 Гц, 2H), 4,47-4,43 (м, 1H), 4,16-4,13 (м, 1H), 3,87 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,84-3,83 (м, 2H), 3,73 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,66-3,63 (м, 1H), 2,95-2,92 (м, 1H), 2,78-2,72 (м, 1H), 2,11 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,05-1,99 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 9H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10(m, 3H), 7.04(s, 1H), 5.28(s, 2H), 4.56(dd, J=14.5Hz, 27.5Hz, 2H ), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.87 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.84-3, 83 (m, 2H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2 .78-2.72 (m, 1H), 2.11 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) ЯМР (126 МГц, ) δ 163,70, 161,76, 137,52, 136,98, 135,07, 129,05, 129,02, 128,94, 128,67, 128,57, 128,51, 128,29, 128,10, 127,96, 127,81, 126,99, 126,88, 122,13, 119,85, 119,62, 110,77, 109,91, 57,54, 56,78, 53,44, 51,32, 50,09, 49,39, 48,65, 41,53. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) NMR (126 MHz, ) δ 163.70, 161.76, 137.52, 136.98, 135.07, 129.05, 129.02, 128.94, 128 .67, 128.57, 128.51, 128.29, 128.10, 127.96, 127.81, 126.99, 126.88, 122.13, 119.85, 119.62, 110.77 , 109.91, 57.54, 56.78, 53.44, 51.32, 50.09, 49.39, 48.65, 41.53.

MS (ESI) m/z для C18H21N3O2S [M+H]+: рассчитанная 479,2442, обнаруженная 479,2446.MS (ESI) m/z for C 18 H 21 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 479.2442, found 479.2446.

[Формула 81][Formula 81]

N114N114

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58-7,76 (м, 4H), 7,45 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,38-7,25 (м, 7H), 7,21-7,18 (м, 1H), 7,16-7,12 (м, 3H), 7,06 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,61 (дд, J=14,5 Гц, 23,5 Гц, 2H), 4,50-4,46 (м, 1H), 4,20-4,17 (м, 1H), 3,90-3,88 (м, 3H), 3,76 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,69-3,66 (м, 1H), 2,97-2,94 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,15 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,08-2,02 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58-7.76 (m, 4H), 7.45 (t, J=8, 0 Hz, 2H), 7.38-7.25 (m, 7H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 3H), 7.06 (s , 1H), 5.30 (s, 2H), 4.61 (dd, J=14.5 Hz, 23.5 Hz, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.20 -4.17 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 3H), 3.76 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H ), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.08-2, 02 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 163,68, 161,77, 154,49, 141,31, 140,60, 137,48, 136,96, 134,02, 129,09, 128,94, 128,91, 128,51, 128,16, 127,79, 127,61, 127,20, 126,93, 122,14, 119,79, 119,61, 110,47, 109,91, 57,44, 56,64, 53,39, 51,20, 50,11, 49,14, 48,71, 41,43. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 163.68, 161.77, 154.49, 141.31, 140.60, 137.48, 136.96, 134.02, 129.09, 128.94 128.91 128.51 128.16 127.79 127.61 127.20 126.93 122.14 119.79 119.61 110.47 109.91 57 .44, 56.64, 53.39, 51.20, 50.11, 49.14, 48.71, 41.43.

MS (ESI) m/z для C18H21N3O2S [M+H]+: рассчитанная 555,2755, обнаруженная 555,2752.MS (ESI) m/z for C 18 H 21 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 555.2755, found 555.2752.

[Формула 82][Formula 82]

N122N122

1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,80-7,78 (м, 1H), 7,75-7,73 (м, 1H), 7,72-7,69 (м, 1H), 7,55-7,51 (м, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31-7,25 (м, 4H), 7,20-7,17 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 3H), 7,05 (с, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,85 (дд, J=14,5 Гц, 25,5 Гц, 2H), 4,51-4,48 (м, 1H), 4,22-4,15 (м, 3H), 3,88 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,75 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,66-3,63 (м, 1H), 2,97-2,94 (м, 1H), 2,82-2,76 (м, 1H), 2,17 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,09-2,03 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80-7, 78 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.37 ( d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 3H) , 7.05 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.85 (dd, J=14.5 Hz, 25.5 Hz, 2H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 3H), 3.88 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3, 66-3.63 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 164,01, 161,98, 155,41, 147,76, 137,45, 137,41, 136,93, 129,94, 129,31, 128,89, 128,49, 128,21, 127,75, 127,68, 127,54, 126,92, 126,80, 122,13, 120,18, 119,75, 119,62, 110,32, 109,91, 57,33, 56,55, 53,36, 51,64, 51,19, 50,10, 49,92, 41,40. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 164.01, 161.98, 155.41, 147.76, 137.45, 137.41, 136.93, 129.94, 129.31, 128.89 128.49 128.21 127.75 127.68 127.54 126.92 126.80 122.13 120.18 119.75 119.62 110.32 109 .91, 57.33, 56.55, 53.36, 51.64, 51.19, 50.10, 49.92, 41.40.

MS (ESI) m/z для C18H21N3O2S [M+H]+: рассчитанная 530,2551, обнаруженная 530,2549.MS (ESI) m/z for C 18 H 21 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 530.2551, found 530.2549.

[Формула 83][Formula 83]

N162N162

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,49-7,46 (м,2H), 7,39-7,36 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 3H), 7,25-7,24 (м, 1H), 7,15-7,09 (м, 4H), 7,00 (с, 1H), 6,92 (дд, J=2,5 Гц, 9,0 Гц, 1H),5,23 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,47-4,44 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 3H), 3,80 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,50-3,47 (м, 1H), 2,92-2,88 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 2,08 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (dd, J=2.5 Hz, 9, 0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.80 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 2.92-2 .88 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.08 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 166,11, 161,72, 153,11, 137,77, 137,44, 132,32, 128,77, 128,68, 128,50, 127,69, 127,64, 127,41, 126,76, 112,75, 110,54, 110,16, 103,36, 70,83, 56,90, 56,05, 53,46, 51,19, 50,15, 44,53, 41,56. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 166.11, 161.72, 153.11, 137.77, 137.44, 132.32, 128.77, 128.68, 128.50, 127.69 , 127.64, 127.41, 126.76, 112.75, 110.54, 110.16, 103.36, 70.83, 56.90, 56.05, 53.46, 51.19, 50 .15, 44.53, 41.56.

MS (ESI) m/z для C30H30N4O3 [M+H]+: рассчитанная 495,2390, обнаруженная 495,2386.MS (ESI) m/z for C 30 H 30 N 4 O 3 [M+H] + : calculated 495.2390, found 495.2386.

[Формула 84][Formula 84]

N163N163

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3)δ 7,84-7,82 (м, 1H), 7,40-7,39 (м, 3H), 7,33-7,32 (м, 2H), 7,25-7,15 (м, 5H), 6,93 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,65 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,46-4,44 (м, 1H), 4,10-4,08 (м, 1H), 4,03-3,95 (м, 2H), 3,85-3,83 (м, 1H), 3,69-3,67 (м, 1H), 3,49 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,87 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,75-2,73 (м, 1H), 2,07-1,96 (м, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 )δ 7.84-7.82 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 3H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.25-7.15(m, 5H), 6.93(d, J=7.5Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 5.22(s, 2H), 4.46 -4.44(m, 1H), 4.10-4.08(m, 1H), 4.03-3.95(m, 2H), 3.85-3.83(m, 1H), 3 .69-3.67 (m, 1H), 3.49 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.75-2, 73 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 165,99, 161,61, 140,37, 138,16, 136,90, 131,44, 130,83, 128,70, 128,53, 128,43, 127,22, 126,13, 122,28, 119,99, 119,96, 110,41, 109,20, 57,20, 56,32, 52,74, 51,17, 47,68, 44,69, 41,80. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 165.99, 161.61, 140.37, 138.16, 136.90, 131.44, 130.83, 128.70, 128.53, 128.43 , 127.22, 126.13, 122.28, 119.99, 119.96, 110.41, 109.20, 57.20, 56.32, 52.74, 51.17, 47.68, 44 .69, 41.80.

MS (ESI) m/z для C18H21N3O2S [M+H]+: рассчитанная 465,2285, обнаруженная 465,2281.MS (ESI) m/z for C 18 H 21 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 465.2285, found 465.2281.

[Формула 85][Formula 85]

N164N164

1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8,13 (с, 1H), 7,88-7,86 (м, 1H), 7,41 (т, J=11,0 Гц, 2H), 7,34-7,28 (м, 5H), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,19-7,15 (м, 3H), 4,27 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,95-3,92 (м, 1H), 3,86-3,77 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,28-3,26 (м, 1H), 2,89 (д, J=11,5 Гц, 1H),2,68-2,62 (м, 1H), 1,99-1,86 (м, 2H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.41 (t, J=11.0 Hz, 2H), 7, 34-7.28 (m, 5H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 4.27 (d, J=12, 5 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.28-3.26 (m , 1H), 2.89 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 2H).

13C ЯМР (126 МГц, DMSO) δ 165,32, 162,97, 139,54, 138,21, 137,84, 131,56, 131,26, 131,13, 131,04, 129,82, 128,75, 128,51, 128,27, 127,74, 123,19, 123,01, 120,94, 120,76, 120,44, 111,18, 110,78, 110,59, 56,92, 55,99, 52,77, 52,00, 44,41, 41,38. 13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165.32, 162.97, 139.54, 138.21, 137.84, 131.56, 131.26, 131.13, 131.04, 129.82, 128.75, 128.51, 128.27, 127.74, 123.19, 123.01, 120.94, 120.76, 120.44, 111.18, 110.78, 110.59, 56, 92, 55.99, 52.77, 52.00, 44.41, 41.38.

MS (ESI) m/z для C18H21N3O2S [M+H]+: рассчитанная 451,2129, обнаруженная 451,2129.MS (ESI) m/z for C 18 H 21 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 451.2129, found 451.2129.

[Формула 86][Formula 86]

SN611SN611

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,39 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,35-7,24 (м, 5H), 7,18-7,15 (м, 3H), 5,34 (с, 2H), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,01-3,99 (м, 3H), 3,48-3,46 (м, 1H), 3,07 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,02-2,96 (м, 1H), 2,94-2,92 (м, 1H), 2,89-2,83 (м, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 2,17-2,08 (м, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7 .18-7.15(m, 3H), 5.34(s, 2H), 4.52-4.48(m, 1H), 4.01-3.99(m, 3H), 3.48 -3.46(m, 1H), 3.07(t, J=7.5Hz, 2H), 3.02-2.96(m, 1H), 2.94-2.92(m, 1H ), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 193,68, 165,94, 161,82, 137,19, 135,81, 134,79, 129,16, 128,36, 127,14, 126,50, 123,72, 122,93, 122,72, 117,11, 110,30, 56,84, 55,95, 53,27, 52,27, 50,84, 44,64, 41,46, 37,31. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 193.68, 165.94, 161.82, 137.19, 135.81, 134.79, 129.16, 128.36, 127.14, 126.50 , 123.72, 122.93, 122.72, 117.11, 110.30, 56.84, 55.95, 53.27, 52.27, 50.84, 44.64, 41.46, 37 .31.

MS (ESI) m/z для C18H21N3O2S [M+H]+: рассчитанная 431,2078, обнаруженная 431,2072.MS (ESI) m/z for C 18 H 21 N 3 O 2 S [M+H] + : calculated 431.2078, found 431.2072.

[Формула 87][Formula 87]

SN612SN612

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,89-7,77 (м, 2H), 7,41-7,20 (м, 3H), 4,66-4,44 (м, 2H), 4,09-3,85 (м, 5H), 3,68-3,56 (м, 1H), 3,18-3,02 (м, 1H), 2,74-2,63 (м, 1H), 2,62-2,38 (м, 1H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.89-7.77 (m, 2H), 7.41-7.20 (m, 3H), 4.66-4.44 (m, 2H), 4.09-3.85(m, 5H), 3.68-3.56(m, 1H), 3.18-3.02(m, 1H), 2.74-2.63(m, 1H ), 2.62-2.38 (m, 1H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 169,05, 164,35, 162,19, 140,32, 138,48, 128,60, 124,76, 124,49, 122,91, 122,17, 121,71, 56,38, 54,61, 48,89, 44,59, 41,00, 34,82. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 169.05, 164.35, 162.19, 140.32, 138.48, 128.60, 124.76, 124.49, 122.91, 122.17 , 121.71, 56.38, 54.61, 48.89, 44.59, 41.00, 34.82.

MS (ESI) m/z для C17H17N3O3S [M+H]+: рассчитанная 344,1063, обнаруженная 344,1061.MS (ESI) m/z for C 17 H 17 N 3 O 3 S [M+H] + : calculated 344.1063, found 344.1061.

[Формула 88][Formula 88]

N199N199

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,66 (м, 1H), 7,39-7,37 (м, 1H), 7,19-7,13 (м, 2H), 7,12-7,07 (м, 1H), 4,45 (д, J=13,5 Гц, 1H), 4,08 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,96-3,77 (м, 4H), 3,49 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,98 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,79 (т, J=12,5 Гц, 1H), 2,15-2,04 (м, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.68-7.66 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.45 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96-3 .77 (m, 4H), 3.49 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79 (t, J=12, 5 Hz, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H).

13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 169,79, 166,51, 140,46, 131,63, 128,55, 125,70, 123,22, 122,92, 115,31, 113,92, 60,80, 59,65, 57,06, 55,17, 48,11, 45,41. 13 C NMR (126 MHz, CDCl 3 ) δ 169.79, 166.51, 140.46, 131.63, 128.55, 125.70, 123.22, 122.92, 115.31, 113.92 , 60.80, 59.65, 57.06, 55.17, 48.11, 45.41.

MS (ESI) m/z для C16H16N4O2 [M+H]+: рассчитанная 299,1502, обнаруженная 299,1502.MS (ESI) m/z for C 16 H 16 N 4 O 2 [M+H] + : calculated 299.1502, found 299.1502.

Примеры проведения исследований по биологической активностиExamples of conducting studies on biological activity

1. Приготовление клеток линии SKOV3 и SKOV3-TR1. Preparation of SKOV3 and SKOV3-TR cell lines

Эксперимент на клетках проводили на линии клеток SKOV3 и SKOV3-TR эпителиального рака яичников, которую получают и продуцируют в качестве клеточной линии резистентной формы рака, обладающей резистентностью к противораковому лекарственному средству паклитаксел. В изобретении, на фигуре 1A приведена величина IC50 для противоракового лекарственного средства паклитаксел в отношении клеток SKOV3, a на фигуре 1B приведена величина IC50 для противоракового лекарственного средства паклитаксел в отношении клеток SKOV3-TR. На фигуре 2A приведена величина IC50 для противоракового лекарственного средства доксетаксел в отношении клеток SKOV3, и a на фигуре 2B приведена величина IC50 для противоракового лекарственного средства доксетаксел в отношении клеток SKOV3-TR.The cell experiment was carried out on the ovarian epithelial cancer cell line SKOV3 and SKOV3-TR, which is obtained and produced as a resistant cancer cell line with resistance to the anticancer drug paclitaxel. In the invention, Figure 1A shows the IC 50 value for the anti-cancer drug paclitaxel against SKOV3 cells, and Figure 1B shows the IC 50 value for the anti-cancer drug paclitaxel against SKOV3-TR cells. Figure 2A shows the IC 50 value for the anti-cancer drug doxetaxel against SKOV3 cells and a figure 2B shows the IC 50 value for the anti-cancer drug doxetaxel against SKOV3-TR cells.

Две линии раковых клеток, культивируемых на 12-луночном планшете, предварительно обрабатывали с помощью 102 S-форм при низкой концентрации (0,5 мкМ) и при высокой концентрации (2 мкМ) в течение 4 часов, и затем клетки линии SKOV3-TR обрабатывали с помощью 4 мкМ паклитаксела, а клетки линии SKOV3 cell обрабатывали с помощью 0,05 мкМ паклитаксела. Для морфологического анализа клеток, клетки ничем не обрабатывали (группа, которую ничем не обрабатывали), обрабатывали DMSO (растворителем для паклитаксела), этанолом (EtOH) (растворителем для S-формы), DMSO+EtOH, паклитакселом, паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH), и 102 S-формами, и проводили анализ через 1, 2 и 3 дня, и регистрировали изображения. Для анализа клеточного метаболизма, проводили анализ пролиферации клеток с помощью набора WST-1 через 3 дня после комбинированной обработки клеток паклитакселом и S-формами. Результаты представлены на фигурах 3-10. Оценивали процент выживаемости клеток в этих же экспериментальных группах методом окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым. Результаты представлены на фигурах 13-20.Two cancer cell lines cultured in a 12-well plate were pretreated with 102 S-forms at low concentration (0.5 μM) and at high concentration (2 μM) for 4 hours, and then SKOV3-TR cells were treated with with 4 μM paclitaxel, and SKOV3 cells were treated with 0.05 μM paclitaxel. For cell morphological analysis, cells were untreated (nothing treated group), treated with DMSO (solvent for paclitaxel), ethanol (EtOH) (solvent for S-form), DMSO+EtOH, paclitaxel, paclitaxel+ethanol (Pacli+ EtOH), and 102 S-forms, and analyzed after 1, 2 and 3 days, and recorded images. For cell metabolism analysis, cell proliferation assay was performed using the WST-1 kit 3 days after the combined treatment of cells with paclitaxel and S-forms. The results are presented in figures 3-10. The percentage of cell survival in the same experimental groups was assessed by staining with crystal violet dye. The results are presented in figures 13-20.

Две линии раковых клеток, культивируемых на 12-луночном планшете, предварительно обрабатывали с помощью S-формы при низкой концентрации (0,5 мкМ) и высокой концентрации (2 мкМ) в течение 4 часов, и затем клетки линии SKOV3-TR обрабатывали с помощью 0,9 мкМ доксетаксела, а клетки линии SKOV3 обрабатывали с помощью 0,5 мкМ доксетаксела. Для морфологического анализа клеток, клетки ничем не обрабатывали (группа, которую ничем не обрабатывали), обрабатывали DMSO (растворителем для доксетаксела), этанолом (EtOH) (растворителем для S-формы), DMSO+EtOH, доксетакселом, доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH), и S-формами, и проводили анализ через 1, 2 и 3 дня, и регистрировали изображения. Для анализа клеточного метаболизма, проводили анализ пролиферации клеток с помощью набора WST-1 через 3 дня после комбинированной обработки клеток доксетакселом и S-формами. Результаты представлены на фигурах 21-24. Оценивали процент выживаемости клеток в этих же экспериментальных группах методом окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым. Результаты представлены на фигурах 27-30.Two cancer cell lines cultured in a 12-well plate were pre-treated with S-form at low concentration (0.5 μM) and high concentration (2 μM) for 4 hours, and then SKOV3-TR cells were treated with 0.9 μM doxetaxel and SKOV3 cells were treated with 0.5 μM doxetaxel. For cell morphological analysis, cells were untreated (nothing treated group), treated with DMSO (solvent for doxetaxel), ethanol (EtOH) (solvent for S-form), DMSO+EtOH, doxetaxel, doxetaxel+ethanol (doxetaxel+ EtOH), and S-forms, and analyzed after 1, 2 and 3 days, and recorded images. For cell metabolism analysis, cell proliferation assay was performed using the WST-1 kit 3 days after the combined treatment of cells with doxetaxel and S-forms. The results are presented in figures 21-24. The percentage of cell survival in the same experimental groups was assessed by staining with crystal violet dye. The results are presented in figures 27-30.

На фигурах 3, 4, 13 и 14 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанола (EtOH), DMSO+этанол, паклитаксела, паклитаксел+этанол, S101 (0,5 мкМ), S101 (2 мкМ), S102 (0,5 мкМ), S102 (2 мкМ), S105 (0,5 мкМ), S105 (2 мкМ), S106 (0,5 мкМ), S106 (2 мкМ), S108 (0,5 мкМ), S108 (2 мкМ), S109 (0,5 мкМ), S109 (2 мкМ), S110 (0,5 мкМ), S110 (2 мкМ), S111 (0,5 мкМ), S111 (2 мкМ), S112 (0,5 мкМ), S112 (2 мкМ), S113 (0,5 мкМ), S113 (2 мкМ), S114 (0,5 мкМ), S114 (2 мкМ), S115 (0,5 мкМ), S115 (2 мкМ), S116 (0,5 мкМ), S116 (2 мкМ), S117 (0,5 мкМ), S117 (2 мкМ), S118 (0,5 мкМ), S118 (2 мкМ), S119 (0,5 мкМ), S119 (2 мкМ), S120 (0,5 мкМ), S120 (2 мкМ), S201 (0,5 мкМ), S201 (2 мкМ), S202 (0,5 мкМ), S202 (2 мкМ), S203 (0,5 мкМ), S203 (2 мкМ), S204 (0,5 мкМ), S204 (2 мкМ), S206 (0,5 мкМ), S206 (2 мкМ), S207 (0,5 мкМ), S207 (2 мкМ), S208 (0,5 мкМ), S208 (2 мкМ), S209 (0,5 мкМ), S209 (2 мкМ), S210 (0,5 мкМ), S210 (2 мкМ), S211 (0,5 мкМ), S211 (2 мкМ), S212 (0,5 мкМ), S212 (2 мкМ), S213 (0,5 мкМ), S213 (2 мкМ), S214 (0,5 мкМ), S214 (2 мкМ), S215 (0,5 мкМ), S215 (2 мкМ), S216 (0,5 мкМ) и S216 (2 мкМ) в этом порядке.Figures 3, 4, 13 and 14 graphically represent the results in case of no treatment, in case of treatment with DMSO, ethanol (EtOH), DMSO+ethanol, paclitaxel, paclitaxel+ethanol, S101 (0.5 μM), S101 (2 µM), S102 (0.5 µM), S102 (2 µM), S105 (0.5 µM), S105 (2 µM), S106 (0.5 µM), S106 (2 µM), S108 (0.5 µM), S108 (2 µM), S109 (0.5 µM), S109 (2 µM), S110 (0.5 µM), S110 (2 µM), S111 (0.5 µM), S111 (2 µM) , S112 (0.5 µM), S112 (2 µM), S113 (0.5 µM), S113 (2 µM), S114 (0.5 µM), S114 (2 µM), S115 (0.5 µM) , S115 (2 µM), S116 (0.5 µM), S116 (2 µM), S117 (0.5 µM), S117 (2 µM), S118 (0.5 µM), S118 (2 µM), S119 (0.5 µM), S119 (2 µM), S120 (0.5 µM), S120 (2 µM), S201 (0.5 µM), S201 (2 µM), S202 (0.5 µM), S202 (2 μM), S203 (0.5 μM), S203 (2 μM), S204 (0.5 μM), S204 (2 μM), S206 (0.5 μM), S206 (2 μM), S207 (0 .5 µM), S207 (2 µM), S208 (0.5 µM), S208 (2 µM), S209 (0.5 µM), S209 (2 µM), S210 (0.5 µM), S210 (2 µM), S211 (0.5 µM), S211 (2 µM), S212 (0.5 µM), S212 (2 µM), S213 (0.5 µM), S213 (2 µM), S214 (0.5 μM), S214 (2 μM), S215 (0.5 μM), S215 (2 μM), S216 (0.5 μM), and S216 (2 μM) in that order.

На фигурах 5, 6, 15 и 16 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанола (EtOH), DMSO+этанол, паклитаксела, паклитаксел+этанол, S121 (0,5 мкМ), S121 (2 мкМ), S122 (0,5 мкМ), S122 (2 мкМ), S126 (0,5 мкМ), S126 (2 мкМ), S127 (0,5 мкМ), S127 (2 мкМ), S128 (0,5 мкМ), S128 (2 мкМ), S221 (0,5 мкМ), S221 (2 мкМ), S222 (0,5 мкМ), S222 (2 мкМ), S224 (0,5 мкМ), S224 (2 мкМ), S225 (0,5 мкМ), S225 (2 мкМ), S301 (0,5 мкМ), S301 (2 мкМ), S302 (0,5 мкМ), S302 (2 мкМ), S303 (0,5 мкМ), S303 (2 мкМ), S304 (0,5 мкМ), S304 (2 мкМ), S306 (0,5 мкМ), S306 (2 мкМ), S307 (0,5 мкМ), S307 (2 мкМ), S309 (0,5 мкМ), S309 (2 мкМ), S310 (0,5 мкМ), S310 (2 мкМ), S314 (0,5 мкМ), S314 (2 мкМ), S318 (0,5 мкМ) и S318 (2 мкМ) в этом порядке.Figures 5, 6, 15 and 16 graphically represent the results in case of no treatment, in case of treatment with DMSO, ethanol (EtOH), DMSO+ethanol, paclitaxel, paclitaxel+ethanol, S121 (0.5 μM), S121 (2 µM), S122 (0.5 µM), S122 (2 µM), S126 (0.5 µM), S126 (2 µM), S127 (0.5 µM), S127 (2 µM), S128 (0.5 µM), S128 (2 µM), S221 (0.5 µM), S221 (2 µM), S222 (0.5 µM), S222 (2 µM), S224 (0.5 µM), S224 (2 µM) , S225 (0.5 µM), S225 (2 µM), S301 (0.5 µM), S301 (2 µM), S302 (0.5 µM), S302 (2 µM), S303 (0.5 µM) , S303 (2 µM), S304 (0.5 µM), S304 (2 µM), S306 (0.5 µM), S306 (2 µM), S307 (0.5 µM), S307 (2 µM), S309 (0.5 µM), S309 (2 µM), S310 (0.5 µM), S310 (2 µM), S314 (0.5 µM), S314 (2 µM), S318 (0.5 µM) and S318 (2 µM) in that order.

На фигурах 7, 8, 17 и 18 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанола (EtOH), DMSO+этанол, паклитаксела, паклитаксел+этанол, S101 (0,5 мкМ), S101 (2 мкМ), S206 (0,5 мкМ), S206 (2 мкМ), S142 (0,5 мкМ), S142 (2 мкМ), S121 (0,5 мкМ), S121 (2 мкМ), S122 (0,5 мкМ), S122 (2 мкМ), S127 (0,5 мкМ), S127 (25 мкМ), S128 (0,5 мкМ), S128 (2 мкМ), N101 (0,5 мкМ), N101 (2 мкМ), N102 (0,5 мкМ), N102 (2 мкМ), N103 (0,5 мкМ), N103 (2 мкМ), N104 (0,5 мкМ), N104 (2 мкМ), N105 (0,5 мкМ), N105 (2 мкМ), N106 (0,5 мкМ), N106 (2 мкМ) в этом порядке.Figures 7, 8, 17 and 18 graphically represent the results in case of no treatment, in case of treatment with DMSO, ethanol (EtOH), DMSO + ethanol, paclitaxel, paclitaxel + ethanol, S101 (0.5 μm), S101 (2 µM), S206 (0.5 µM), S206 (2 µM), S142 (0.5 µM), S142 (2 µM), S121 (0.5 µM), S121 (2 µM), S122 (0.5 µM), S122 (2 µM), S127 (0.5 µM), S127 (25 µM), S128 (0.5 µM), S128 (2 µM), N101 (0.5 µM), N101 (2 µM) , N102 (0.5 µM), N102 (2 µM), N103 (0.5 µM), N103 (2 µM), N104 (0.5 µM), N104 (2 µM), N105 (0.5 µM) , N105 (2 µM), N106 (0.5 µM), N106 (2 µM) in that order.

На фигурах 9, 10, 19 и 20 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанолом (EtOH), DMSO+этанол, паклитаксела, паклитаксел+этанол, N107 (0,5 мкМ), N107 (2 мкМ), N111 (0,5 мкМ), N111 (2 мкМ), N112 (0,5 мкМ), N112 (2 мкМ), N113 (0,5 мкМ), N113 (2 мкМ), N114 (0,5 мкМ), N114 (2 мкМ), N122 (0,5 мкМ), N122 (2 мкМ), N164 (0,5 мкМ), N164 (2 мкМ), N163 (0,5 мкМ), N163 (2 мкМ), N108 (0,5 мкМ), N108 (2 мкМ), N109 (0,5 мкМ), N109 (2 мкМ), S135 (0,5 мкМ), S135 (2 мкМ), N162 (0,5 мкМ), N162 (2 мкМ), SN612 (0,5 мкМ), SN612 (2 мкМ), N199 (0,5 мкМ), N199 (2 мкМ), S136 (0,5 мкМ), S136 (2 мкМ), SN611 (0,5 мкМ), SN611 (2 мкМ) в этом порядке.Figures 9, 10, 19 and 20 graphically show the results in case of no treatment, in case of treatment with DMSO, ethanol (EtOH), DMSO+ethanol, paclitaxel, paclitaxel+ethanol, N107 (0.5 μM), N107 (2 µM), N111 (0.5 µM), N111 (2 µM), N112 (0.5 µM), N112 (2 µM), N113 (0.5 µM), N113 (2 µM), N114 (0.5 µM), N114 (2 µM), N122 (0.5 µM), N122 (2 µM), N164 (0.5 µM), N164 (2 µM), N163 (0.5 µM), N163 (2 µM) , N108 (0.5 µM), N108 (2 µM), N109 (0.5 µM), N109 (2 µM), S135 (0.5 µM), S135 (2 µM), N162 (0.5 µM) , N162 (2 µM), SN612 (0.5 µM), SN612 (2 µM), N199 (0.5 µM), N199 (2 µM), S136 (0.5 µM), S136 (2 µM), SN611 (0.5 µM), SN611 (2 µM) in that order.

На фигурах 21, 22, 27 и 28 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанолом (EtOH), DMSO+этанол, доксетаксела, доксетаксел+этанол, S101 (0,5 мкМ), S101 (2 мкМ), S102 (0,5 мкМ), S102 (2 мкМ), S103 (0,5 мкМ), S103 (2 мкМ), S105 (0,5 мкМ), S105 (2 мкМ), S106 (0,5 мкМ), S106 (2 мкМ), S107 (2 мкМ), S107 (0,5 мкМ), S108 (0,5 мкМ), S108 (2 мкМ), S109 (0,5 мкМ), S109 (2 мкМ), S110 (0,5 мкМ), S110 (2 мкМ), S111 (0,5 мкМ), S111 (2 мкМ), S112 (0,5 мкМ), S112 (2 мкМ), S113 (0,5 мкМ), S113 (2 мкМ), S114 (0,5 мкМ), S114 (2 мкМ), S115 (0,5 мкМ), S115 (2 мкМ), S116 (0,5 мкМ), S116 (2 мкМ), S117 (0,5 мкМ), S117 (2 мкМ), S118 (0,5 мкМ), S118 (2 мкМ), S119 (0,5 мкМ), S119 (2 мкМ), S120 (0,5 мкМ), S120 (2 мкМ), S201 (0,5 мкМ), S201 (2 мкМ), S202 (0,5 мкМ), S202 (2 мкМ), S203 (0,5 мкМ), S203 (2 мкМ), S204 (0,5 мкМ), S204 (2 мкМ), S206 (0,5 мкМ), S206 (2 мкМ), S207 (0,5 мкМ), S207 (2 мкМ), S208 (0,5 мкМ), S208 (2 мкМ), S209 (0,5 мкМ), S209 (2 мкМ), S210 (0,5 мкМ), S210 (2 мкМ), S211 (0,5 мкМ), S211 (2 мкМ), S212 (0,5 мкМ), S212 (2 мкМ), S213 (0,5 мкМ), S213 (2 мкМ), S214 (0,5 мкМ), S214 (2 мкМ), S215 (0,5 мкМ), S215 (2 мкМ), S216 (0,5 мкМ), S216 (2 мкМ) в этом порядке.Figures 21, 22, 27 and 28 graphically show the results in case of no treatment, in case of treatment with DMSO, ethanol (EtOH), DMSO+ethanol, doxetaxel, doxetaxel+ethanol, S101 (0.5 μM), S101 (2 µM), S102 (0.5 µM), S102 (2 µM), S103 (0.5 µM), S103 (2 µM), S105 (0.5 µM), S105 (2 µM), S106 (0.5 µM), S106 (2 µM), S107 (2 µM), S107 (0.5 µM), S108 (0.5 µM), S108 (2 µM), S109 (0.5 µM), S109 (2 µM) , S110 (0.5 µM), S110 (2 µM), S111 (0.5 µM), S111 (2 µM), S112 (0.5 µM), S112 (2 µM), S113 (0.5 µM) , S113 (2 µM), S114 (0.5 µM), S114 (2 µM), S115 (0.5 µM), S115 (2 µM), S116 (0.5 µM), S116 (2 µM), S117 (0.5 µM), S117 (2 µM), S118 (0.5 µM), S118 (2 µM), S119 (0.5 µM), S119 (2 µM), S120 (0.5 µM), S120 (2 μM), S201 (0.5 μM), S201 (2 μM), S202 (0.5 μM), S202 (2 μM), S203 (0.5 μM), S203 (2 μM), S204 (0 .5 µM), S204 (2 µM), S206 (0.5 µM), S206 (2 µM), S207 (0.5 µM), S207 (2 µM), S208 (0.5 µM), S208 (2 µM), S209 (0.5 µM), S209 (2 µM), S210 (0.5 µM), S210 (2 µM), S211 (0.5 µM), S211 (2 µM), S212 (0.5 µM), S212 (2 µM), S213 (0.5 µM), S213 (2 µM), S214 (0.5 µM), S214 (2 µM), S215 (0.5 µM), S215 (2 µM) , S216 (0.5 µM), S216 (2 µM) in that order.

На фигурах 23, 24, 29 и 30 графически представлены результаты в случае отсутствия обработки, в случае обработки с помощью DMSO, этанолом (EtOH), DMSO+этанол, доксетаксела, доксетаксел+этанол, S121 (0,5 мкМ), S121 (2 мкМ), S122 (0,5 мкМ), S122 (2 мкМ), S126 (0,5 мкМ), S126 (2 мкМ), S127 (0,5 мкМ), S127 (2 мкМ), S128 (0,5 мкМ), S128 (2 мкМ), S221 (0,5 мкМ), S221 (2 мкМ), S222 (0,5 мкМ), S222 (2 мкМ), S224 (0,5 мкМ), S224 (2 мкМ), S225 (0,5 мкМ), S225 (2 мкМ), S301 (0,5 мкМ), S301 (2 мкМ), S302 (0,5 мкМ), S302 (2 мкМ), S303 (0,5 мкМ), S303 (2 мкМ), S304 (0,5 мкМ), S304 (2 мкМ), S306 (0,5 мкМ), S306 (2 мкМ), S307 (0,5 мкМ), S307 (2 мкМ), S308 (0,5 мкМ), S308 (2 мкМ), S309 (0,5 мкМ), S309 (2 мкМ), S310 (0,5 мкМ), S310 (2 мкМ), S314 (0,5 мкМ), S314 (2 мкМ), S318 (0,5 мкМ), S318 (2 мкМ) в этом порядке.Figures 23, 24, 29 and 30 graphically represent the results in case of no treatment, in case of treatment with DMSO, ethanol (EtOH), DMSO+ethanol, doxetaxel, doxetaxel+ethanol, S121 (0.5 μM), S121 (2 µM), S122 (0.5 µM), S122 (2 µM), S126 (0.5 µM), S126 (2 µM), S127 (0.5 µM), S127 (2 µM), S128 (0.5 µM), S128 (2 µM), S221 (0.5 µM), S221 (2 µM), S222 (0.5 µM), S222 (2 µM), S224 (0.5 µM), S224 (2 µM) , S225 (0.5 µM), S225 (2 µM), S301 (0.5 µM), S301 (2 µM), S302 (0.5 µM), S302 (2 µM), S303 (0.5 µM) , S303 (2 µM), S304 (0.5 µM), S304 (2 µM), S306 (0.5 µM), S306 (2 µM), S307 (0.5 µM), S307 (2 µM), S308 (0.5 µM), S308 (2 µM), S309 (0.5 µM), S309 (2 µM), S310 (0.5 µM), S310 (2 µM), S314 (0.5 µM), S314 (2 μM), S318 (0.5 μM), S318 (2 μM) in that order.

2. WST-1 анализ2. WST-1 analysis

На основании результатов WST-1 анализа, в котором оценивали клеточный метаболизм, было обнаружено снижение метаболизма в клетках SKOV3-TR и SKOV3, вызванное в результате обработки с помощью паклитаксела. Результаты WST-1 анализа воздействия 102 S-форм на клетки SKOV3-TR и результаты WST-1 анализа воздействия 102 S-форм на клетки SKOV3 в присутствии паклитаксела представлены на фигурах 3-10.Based on the results of the WST-1 assay, which assessed cellular metabolism, a decrease in metabolism in SKOV3-TR and SKOV3 cells induced by treatment with paclitaxel was found. The results of the WST-1 analysis of the effect of 102 S forms on SKOV3-TR cells and the results of the WST-1 analysis of the effect of 102 S forms on SKOV3 cells in the presence of paclitaxel are shown in Figures 3-10.

То есть, величины оптических плотностей при 450 нм снижались в обработанных паклитакселом группах вследствие такого явления, как индуцирование гибели клеток и ингибирование клеточного роста в линии клеток SKOV3-TR и SKOV3, по сравнению с группами, не подвергавшимися обработке или обработанными с помощью DMSO. В случае обработки клеточных линий с помощью S-форм в комбинации с паклитакселом, S-формы усиливали противораковое действие паклитаксела на клетки SKOV3-TR, которые представляют собой клеточную линию резистентной формы рака, что проявлялось в более низких величинах оптических плотностей по сравнению с группой, обработанной паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH), но не усиливали противораковое действие паклитаксела на клетки SKOV3. Кроме того, следует отметить приемлемую зависимость ответной реакции от дозы в виду того, что снижение метаболизма в клетках SKOV3-TR при воздействии паклитаксела дополнительно промотировалось в присутствии 2 мкМ S-форм по сравнению с 0,5 мкМ S-форм. В качестве сравнительного примера, за базисную линию принимали величину оптической плотности для группы, обработанной с помощью паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH). Что касается усиления противоракового действия паклитаксела, то величины оптических плотностей (величины OD при 450 нм) значительно снижались при проведении WST-1 анализа, когда клеточные линии обрабатывали с помощью паклитаксел+S-формы, по сравнению с группой, обработанной с помощью паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH).That is, optical densities at 450 nm decreased in paclitaxel-treated groups due to the phenomenon of cell death induction and cell growth inhibition in the SKOV3-TR and SKOV3 cell lines compared to untreated or DMSO-treated groups. When cell lines were treated with S-forms in combination with paclitaxel, S-forms enhanced the anti-cancer effect of paclitaxel on SKOV3-TR cells, which is a cancer-resistant cell line, which was manifested in lower optical densities compared to the group treated with paclitaxel+ethanol (Pacli+EtOH), but did not enhance the anti-cancer effect of paclitaxel on SKOV3 cells. In addition, an acceptable dose-response relationship should be noted in that the reduction in metabolism in SKOV3-TR cells by paclitaxel was further promoted in the presence of 2 μM S-forms compared to 0.5 μM S-forms. As a comparative example, the optical density value for the group treated with paclitaxel+ethanol (Pacli+EtOH) was taken as the baseline. With respect to enhancing the anti-cancer effect of paclitaxel, optical densities (OD values at 450 nm) were significantly reduced in the WST-1 assay when cell lines were treated with paclitaxel+S-form compared to the paclitaxel+ethanol treated group. (Pacli+EtOH).

На основании результатов WST-1 анализа, в котором оценивали клеточный метаболизм, было обнаружено снижение метаболизма в клетках SKOV3-TR и SKOV3, вызванное в результате обработки с помощью доксетаксела. Результаты WST-1 анализа воздействия S-форм на клетки SKOV3-TR и результаты WST-1 анализа воздействия S-форм на клетки SKOV3 в присутствии доксетаксела представлены на фигурах 21-24.Based on the results of the WST-1 assay, which assessed cellular metabolism, a decrease in metabolism in SKOV3-TR and SKOV3 cells induced by doxetaxel treatment was found. The results of the WST-1 analysis of the effects of S-forms on SKOV3-TR cells and the results of the WST-1 analysis of the effects of S-forms on SKOV3 cells in the presence of doxetaxel are shown in Figures 21-24.

То есть, величины оптических плотностей при 450 нм снижались в обработанных доксетакселом группах вследствие такого явления, как индуцирование гибели клеток и ингибирование клеточного роста в линии клеток SKOV3-TR и SKOV3, по сравнению с группами, не подвергавшимися обработке или обработанными с помощью DMSO. В случае обработки клеточных линий с помощью S-форм в комбинации с доксетакселом, S-формы усиливали противораковое действие доксетаксела на клетки SKOV3-TR, которые представляют собой клеточную линию резистентной формы рака, что проявлялось в более низких величинах оптических плотностей по сравнению с группой, обработанной доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH), но не усиливали противораковое действие доксетаксела на клетки SKOV3. Кроме того, следует отметить приемлемую зависимость ответной реакции от дозы в виду того, что снижение метаболизма в клетках SKOV3-TR при воздействии доксетаксела на клетки SKOV3-TR дополнительно промотировалось в присутствии 2 мкМ S-форм по сравнению с 0,5 мкМ S-форм. В качестве сравнительного примера, за базисную линию принимали величину оптической плотности для группы, обработанной с помощью доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH). Что касается усиления противоракового действия доксетаксела, то величины оптических плотностей (величины OD при 450 нм) значительно снижались при проведении WST-1 анализа, когда клеточные линии обрабатывали с помощью доксетаксел+S-формы, по сравнению с группой, обработанной с помощью доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH).That is, optical densities at 450 nm decreased in doxetaxel-treated groups due to the phenomenon of cell death induction and cell growth inhibition in SKOV3-TR and SKOV3 cell lines compared to untreated or DMSO-treated groups. When cell lines were treated with S-forms in combination with doxetaxel, S-forms enhanced the anti-cancer effect of doxetaxel on SKOV3-TR cells, which is a cancer-resistant cell line, which was manifested in lower optical densities compared to the group treated with doxetaxel+ethanol (doxetaxel+EtOH), but did not enhance the anticancer effect of doxetaxel on SKOV3 cells. In addition, an acceptable dose-response relationship should be noted in view of the fact that the decrease in metabolism in SKOV3-TR cells when SKOV3-TR cells were exposed to doxetaxel was additionally promoted in the presence of 2 μM S-forms compared to 0.5 μM S-forms. . As a comparative example, the optical density value for the group treated with doxetaxel+ethanol (doxetaxel+EtOH) was taken as the baseline. With respect to enhancing the anti-cancer effect of doxetaxel, optical densities (OD values at 450 nm) were significantly reduced in the WST-1 assay when cell lines were treated with doxetaxel+S-form compared to the doxetaxel+ethanol treated group. (doxetaxel+EtOH).

3. Анализ процента выживаемости клеток и анализ клеточной линии3. Percent Cell Survival Analysis and Cell Line Analysis

На основе окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым проводили анализ процента выживаемости клеток и проводили подсчет клеток, в результате чего было обнаружено снижение числа клеток SKOV3-TR и SKOV3 в результате обработки паклитакселом, обусловленное снижением процента выживания клеток. А именно, регистрировали изображения клеточных линий SKOV3-TR и SKOV3 после того как клеточные линии подвергали обработке в отдельности паклитакселом и доксетакселом в течение 3 дней или обработке с помощью S101 и S105, в результате чего проявлялось усиление противоракового действия паклитаксела и доксетаксела в комбинации S101 и S105 с паклитакселом или доксетакселом в течение 3 дней. Результаты окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым клеток SKOV3-TR после обработки паклитакселом приведены на фигуре 11, и результаты окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым клеток SKOV3 приведены на фигуре 12. Результаты окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым клеток SKOV3-TR после обработки доксетакселом приведены на фигуре 25, и результаты окрашивания красителем кристаллическим фиолетовым клеток SKOV3 приведены на фигуре 26.Based on crystal violet staining, cell survival percentage analysis was performed and cell counts were performed, whereby a decrease in the number of SKOV3-TR and SKOV3 cells was found due to paclitaxel treatment due to a decrease in cell survival percentage. Namely, SKOV3-TR and SKOV3 cell lines were imaged after the cell lines were treated with paclitaxel and doxetaxel alone for 3 days or treated with S101 and S105, resulting in enhanced anticancer activity of paclitaxel and doxetaxel in combination of S101 and S105 with paclitaxel or doxetaxel for 3 days. The results of crystal violet staining of SKOV3-TR cells after paclitaxel treatment are shown in Figure 11, and the results of crystal violet staining of SKOV3 cells are shown in Figure 12. The results of crystal violet staining of SKOV3-TR cells after doxetaxel treatment are shown in Figure 25, and the staining results stained with crystal violet SKOV3 cells are shown in Figure 26.

Величины оптических плотностей при 570 нм уменьшались со снижением подсчитанного числа клеток в группах, обработанных паклитакселом, вследствие такого явления, как индуцирование гибели клеток и ингибирование клеточного роста клеток SKOV3-TR и SKOV3, по сравнению с группами, не подвергавшимися обработке или подвергавшимися обработке с помощью DMSO. В случае, когда клеточные линии резистентной форма рака подвергались обработке с помощью S-форм в комбинации с паклитакселом, S-формы усиливали противораковое действие паклитаксела на клетки SKOV3-TR, которые представляют собой клеточную линию резистентной формы рака, что проявлялось в более низких величинах оптических плотностей, по сравнению с группой, обработанной с помощью паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH), но не усиливали противораковое действие паклитаксела на клетки SKOV3. Кроме того, следует отметить приемлемую зависимость ответной реакции от дозы в виду того, что снижение процента выживаемости клеток SKOV3-TR при воздействии паклитаксела дополнительно промотировалось при высокой концентрации (2 мкМ) S-форм по сравнению с низкой концентрацией (0,5 мкМ) S-форм. Для проведения анализа, регистрировали изображения клеточных линий, окрашенных с помощью красителя кристаллического фиолетового, через 3 дня после обработки соединением 102. Степень окрашивания определяли методом ELISA путем измерения величин оптических плотностей при 570 нм с элюированием красителя как в WST-1 анализе. При проведении анализа ELISA, за базисную линию принимали величину оптической плотности для группы, обработанной с помощью паклитаксел+этанол (Pacli+EtOH), в качестве контрольной группы. Результаты по оптической плотности клеток SKOV3-TR, обработанных с помощью 102 S-форм, и результаты по оптической плотности клеток SKOV3, обработанных с помощью 102 S-форм, представлены на фигурах 13-20.Optical densities at 570 nm decreased with a decrease in the counted number of cells in the groups treated with paclitaxel, due to the phenomenon of cell death induction and inhibition of cell growth of SKOV3-TR and SKOV3 cells, compared with untreated or treated with DMSO. When resistant cancer cell lines were treated with S-forms in combination with paclitaxel, S-forms enhanced the anti-cancer effect of paclitaxel on SKOV3-TR cells, which is a resistant cancer cell line, which was manifested in lower optical values. densities compared to the paclitaxel+ethanol (Pacli+EtOH) treated group, but did not enhance the anti-cancer effect of paclitaxel on SKOV3 cells. In addition, an acceptable dose-response relationship should be noted in view of the fact that the decrease in the survival rate of SKOV3-TR cells under the influence of paclitaxel was additionally promoted at a high concentration (2 μM) of S-forms compared with a low concentration (0.5 μM) of S -forms. For analysis, images of cell lines stained with crystal violet dye were recorded 3 days after treatment with compound 102. The degree of staining was determined by ELISA by measuring optical densities at 570 nm eluting the dye as in the WST-1 assay. In the ELISA assay, the absorbance value of the group treated with paclitaxel+ethanol (Pacli+EtOH) as a control group was taken as the baseline. The absorbance results of SKOV3-TR cells treated with 102 S-forms and the absorbance results of SKOV3 cells treated with 102 S-forms are shown in Figures 13-20.

Величины оптических плотностей при 570 нм уменьшались со снижением подсчитанного числа клеток в группах, обработанных доксетакселом, вследствие такого явления, как индуцирование гибели клеток и ингибирование клеточного роста клеток SKOV3-TR и SKOV3, по сравнению с группами, не подвергавшимися обработке или подвергавшимися обработке с помощью DMSO. В случае, когда клеточные линии резистентной форма рака подвергались обработке с помощью S-форм в комбинации с доксетакселом, S-формы усиливали противораковое действие доксетаксела на клетки SKOV3-TR, которые представляют собой клеточную линию резистентной формы рака, что проявлялось в более низких величинах оптических плотностей, по сравнению с группой, обработанной с помощью доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH), но не усиливали противораковое действие паклитаксела на клетки SKOV3. Кроме того, следует отметить приемлемую зависимость ответной реакции от дозы в виду того, что снижение процента выживаемости клеток SKOV3-TR при воздействии доксетаксела дополнительно промотировалось при высокой концентрации (2 мкМ) S-форм по сравнению с низкой концентрацией (0,5 мкМ) S-форм. Для проведения анализа, регистрировали изображения клеточных линий, окрашенных с помощью красителя кристаллического фиолетового, через 3 дня после обработки соединением 102. Степень окрашивания определяли методом ELISA путем измерения величин оптических плотностей при 570 нм путем элюирования красителя как в WST-1 анализе. При проведении анализа ELISA, за базисную линию принимали величину оптической плотности для группы, обработанной с помощью доксетаксел+этанол (доксетаксел+EtOH) в качестве контрольной группы. Результаты по оптической плотности клеток SKOV3-TR, обработанных с помощью S-форм, результаты по оптической плотности клеток SKOV3, обработанных с помощью S-форм, представлены на фигурах 27-30.Optical densities at 570 nm decreased with a decrease in the number of cells counted in the doxetaxel-treated groups due to the phenomenon of cell death induction and cell growth inhibition of SKOV3-TR and SKOV3 cells compared to untreated or treated with DMSO. When resistant cancer cell lines were treated with S-forms in combination with doxetaxel, the S-forms enhanced the anti-cancer effect of doxetaxel on SKOV3-TR cells, which is a resistant cancer cell line, which was manifested in lower optical values. densities compared to the doxetaxel+ethanol (doxetaxel+EtOH) treated group, but did not enhance the anti-cancer effect of paclitaxel on SKOV3 cells. In addition, an acceptable dose-response relationship should be noted in view of the fact that the decrease in the survival rate of SKOV3-TR cells under the influence of doxetaxel was additionally promoted at a high concentration (2 μM) of S-forms compared to a low concentration (0.5 μM) of S -forms. For analysis, images of cell lines stained with crystal violet dye were recorded 3 days after treatment with compound 102. The degree of staining was determined by ELISA by measuring optical densities at 570 nm by eluting the dye as in the WST-1 assay. In the ELISA assay, the absorbance value of the group treated with doxetaxel+ethanol (doxetaxel+EtOH) as a control group was taken as the baseline. Absorbance results of SKOV3-TR cells treated with S-forms, absorbance results of SKOV3 cells treated with S-forms are shown in Figures 27-30.

4. Измерение противораковой эффективности 4. Measurement of anti-cancer efficacy

1) Анализ изменений числа клеток (in vitro)1) Analysis of cell number changes ( in vitro )

Изменения числа клеток после того, как выбранные-MDA-MB231 и выбранные-MCF7 клетки, которые представляют собой раковые стволовые клетки, обрабатывали с помощью 100 нМ, 50 нМ и 10 нМ соединения S101, без применения стресса ER к раковым клеткам в присутствии глюкозы (G(+)) и с применением стресса ER к раковым клеткам в отсутствии (G(-)), представлены на фигуре 31, и результаты регистрации изображений окрашенных красителем кристаллическим фиолетовым выбранных-MDA-MB231 и выбранных-MCF7 клеток представлены на фигуре 32. Кроме того, влияние S101 на гибель раковых клеток поле глюкозной депривации измеряли методом TUNEL. Результаты представлены на фигуре 33.Cell number changes after selected-MDA-MB231 and selected-MCF7 cells, which are cancer stem cells, were treated with 100 nM, 50 nM, and 10 nM Compound S101 without applying ER stress to cancer cells in the presence of glucose ( G(+)) and applying ER stress to cancer cells in the absence (G(-)), are shown in Figure 31, and the imaging results of crystal violet stained selected-MDA-MB231 and selected-MCF7 cells are shown in Figure 32. In addition, the effect of S101 on cancer cell death after glucose deprivation was measured by the TUNEL method. The results are shown in figure 33.

2) Верификация in vivo мышиной модели2) In vivo verification of the mouse model

Выбранные-MDA-MB231 клетки, верифицированные как раковые стволовые клетки, культивировали in vitro и собирали. Вслед за этим создавали in vivo мышиную модель для верификации противоракового эффекта. В сравнительном примере 1 (2DG), в качестве контрольной группы использовали исследуемых животных, у которых был вызван тяжелый ER стресс, и 2-деокси-d-глюкозу использовали вместо противоракового лекарственного средства. В примере 2, исследуемым животным вводили 2 мг S101 в форме монотерапии (только S101), а в примере 3, исследуемым животным вводили 10 мг 2-деокси-d-глюкозы и 2 мг S101 (S101+2DG, 2 мг: 10 мг) с целью верификации противоракового эффекта. Результаты по изменению объема опухоли представлены на фигуре 34. Результаты, полученные путем сравнения масс и размеров иссеченных опухолей между соответствующими группами, представлены на фигурах 35A и 35B, соответственно. В ксенотрансплантатной модели выбранных-MDA-MB231 клеток, изменения массы тела между соответствующими группами измеряли при оценке противоракового эффекта после комбинированного лечения с помощью S101 и 2DG. Результаты представлены на фигуре 36.Selected-MDA-MB231 cells, verified as cancer stem cells, were cultured in vitro and harvested. Following this, an in vivo mouse model was created to verify the anticancer effect. In Comparative Example 1 (2DG), test animals induced with severe ER stress were used as a control group, and 2-deoxy-d-glucose was used instead of an anticancer drug. In Example 2, test animals were administered 2 mg of S101 as monotherapy (S101 only), and in Example 3, test animals were administered 10 mg of 2-deoxy-d-glucose and 2 mg of S101 (S101+2DG, 2 mg: 10 mg) in order to verify the anticancer effect. Tumor volume change results are shown in Figure 34. Results obtained by comparing masses and sizes of resected tumors between respective groups are shown in Figures 35A and 35B, respectively. In a xenograft model of selected-MDA-MB231 cells, changes in body weight between respective groups were measured in assessing the anti-cancer effect after combined treatment with S101 and 2DG. The results are presented in figure 36.

Для определения степени цитотоксичности при обработке клеток с помощью S101 и 2DG по отдельности или при совместной обработке с помощью S101 и 2DG, в каждой группе извлекали печень для приготовления залитых в парафин тканевых блоков. Затем, тканевые блоки нарезали с помощью микротома для приготовления микроскопических препаратов, и затем окрашивали их с помощью гематоксилина-эозина (H&E) для выяснения, происходит ли патологическая деградация ткани печени, в результате чего можно сделать вывод о степени токсичности. На фигуре 37 представлено изображение ткани печени при увеличении в 400 раз.To determine the degree of cytotoxicity when cells were treated with S101 and 2DG alone or when treated together with S101 and 2DG, livers were removed from each group to prepare paraffin-embedded tissue blocks. Then, the tissue blocks were cut with a microtome to prepare microscopic preparations, and then stained with hematoxylin-eosin (H&E) to determine whether pathological degradation of the liver tissue occurred, as a result of which the degree of toxicity could be inferred. Figure 37 shows an image of liver tissue at 400x magnification.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно описано с указанием примеров вариантов осуществления настоящего изобретения, тем не менее, для обычно специалиста в области, к которой относится настоящее изобретение, является очевидным, что это конкретное описание является просто описанием предпочтительного варианта осуществления, и оно никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Поэтому, следует иметь в виду, что объем настоящего изобретения определяется прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.While the present invention has been described in detail with reference to examples of embodiments of the present invention, it will nevertheless be apparent to one of ordinary skill in the art to which the present invention pertains that this specific description is merely a description of the preferred embodiment, and it does not limit the scope of the present invention in any way. Therefore, it should be understood that the scope of the present invention is defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (48)

1. Соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:1. The compound represented by the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: [Формула 1][Formula 1] где R1 представляет собой водород, линейный или разветвленный C1~C6 алкил, C6~C12 арил или C1~C6 алкил C6~C12 арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из галогена, C1~C6 алкила, C3~C6 циклоалкила и C6~C12 арила;where R 1 represents hydrogen, linear or branched C 1 ~C 6 alkyl, C 6 ~C 12 aryl or C 1 ~C 6 alkyl C 6 ~C 12 aryl, each of which can be independently substituted with at least one a substituent selected from halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl and C 6 ~C 12 aryl; R3 представляет собой водород, C1~C6 алкокси, галоген, где C1~C6 алкокси может быть замещён C1~C6 алкил C6~C12 арилом;R 3 is hydrogen, C 1 ~C 6 alkoxy, halogen, where C 1 ~C 6 alkoxy may be substituted by C 1 ~C 6 alkyl C 6 ~C 12 aryl; L1 представляет собой C1~C10 алкилен, где алкилен может быть замещен оксо;L 1 is C 1 ~C 10 alkylene, where alkylene may be substituted by oxo; Q представляет собой S, NR, где R представляет собой водород, линейный или разветвленный C1~C6 алкил, C6~C12 арил или C1~C6 алкил C6~C12 арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из C3~C7 циклоалкила и C6~C12 арила;Q is S, NR where R is hydrogen, linear or branched C 1 ~C 6 alkyl, C 6 ~C 12 aryl, or C 1 ~C 6 alkyl C 6 ~C 12 aryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from C 3 ~C 7 cycloalkyl and C 6 ~C 12 aryl; R2 представляет собой водород, линейный C1~C6 алкил, C3~C7 циклоалкил, C6~C12 арил, 3-12-членный гетероарил, содержащий в кольце гетероатом, выбранный из N, C1~C6 алкил C6~C12 арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из галогена, C1~C6 алкила, C1~C6 алкокси, C6~C12 арила, нитро, циано или трифторметила, или R2 представляет собой ;R 2 is hydrogen, linear C 1 ~C 6 alkyl, C 3 ~C 7 cycloalkyl, C 6 ~C 12 aryl, 3-12 membered heteroaryl containing a ring heteroatom selected from N, C 1 ~C 6 alkyl C 6 ~C 12 aryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from halogen, C 1 ~C 6 alkyl, C 1 ~C 6 alkoxy, C 6 ~C 12 aryl, nitro, cyano or trifluoromethyl, or R 2 is ; R4 представляет собой водород, линейный или разветвленный C1~C6 алкил, C3~C7 циклоалкил, C2~C6 алкинил, C1~C6 алкилтио, C6~C12 арил, C1~C6 алкил-C6~C12 арил, каждый из которых может быть независимо замещен с помощью по меньшей мере одного заместителя, выбранного из галогена, C6~C12 арила, C6~C12 арилокси, нитро, циано или трифторметила;R 4 is hydrogen, linear or branched C 1 ~C 6 alkyl, C 3 ~C 7 cycloalkyl, C 2 ~C 6 alkynyl, C 1 ~C 6 alkylthio, C 6 ~C 12 aryl, C 1 ~C 6 alkyl -C 6 -C 12 aryl, each of which may be independently substituted with at least one substituent selected from halo, C 6 -C 12 aryl, C 6 -C 12 aryloxy, nitro, cyano, or trifluoromethyl; R2 и R4 могут быть соединены с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического кольца; R 2 and R 4 can be connected to form a 5-10-membered monocyclic or bicyclic ring; R4’ представляет собой водород;R 4 ' represents hydrogen; m представляет собой целое число 1 и n представляет собой целое число от 1 до 4; иm is an integer 1 and n is an integer from 1 to 4; And X, Y и Z каждый независимо представляет собой водород,X, Y and Z are each independently hydrogen, R1 и R2 одновременно не являются водородом или одновременно линейным алкилом.R 1 and R 2 are neither hydrogen nor linear alkyl at the same time. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, 2. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, где R1 представляет собой водород, C1~C6 линейный алкил, бензил, где C1~C6 линейный алкил может быть замещен с помощью C3~C6 циклоалкила и бензил может быть замещен с помощью галогена или замещен с помощью фенила по меньшей мере в одном из орто, мета и пара положений;where R 1 is hydrogen, C 1 ~C 6 linear alkyl, benzyl, where C 1 ~C 6 linear alkyl can be substituted with C 3 ~C 6 cycloalkyl and benzyl can be substituted with halogen or substituted with phenyl at at least one of the ortho, meta, and para positions; R3 представляет собой водород, C1~C6 алкокси, галоген, где C1~C6 алкокси замещен с помощью бензила;R 3 is hydrogen, C 1 ~C 6 alkoxy, halogen, where C 1 ~C 6 alkoxy is substituted with benzyl; L1 представляет собой C1~C4 алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью оксо;L 1 is C 1 ~C 4 alkylene, where alkylene may be substituted with oxo; R2 представляет собой водород, линейный C1~C6 алкил или 2-фенилэтил, где линейный алкил может быть замещен с помощью трет-бутокси, циклогексил, бензил, нафтил, хинолин, где замещенный бензил может быть замещен с помощью галогена, C1~C3 линейного алкила, трифторметила, циано, нитро, C1~C3 алкокси или фенила по меньшей мере в одном из орто, мета и пара положений и где 2-фенилэтил может быть замещен с помощью галогена по меньшей мере в одном из орто, мета и пара положений;R 2 is hydrogen, linear C 1 ~C 6 alkyl or 2-phenylethyl, where linear alkyl may be substituted with tert-butoxy, cyclohexyl, benzyl, naphthyl, quinoline, where substituted benzyl may be substituted with halogen, C 1 ~C 3 linear alkyl, trifluoromethyl, cyano, nitro, C 1 ~C 3 alkoxy or phenyl in at least one of the ortho, meta and para positions and where 2-phenylethyl can be substituted with halogen in at least one of the ortho , meta and a couple of positions; R4 представляет собой водород, C1~C6 линейный алкил, C3~C6 разветвленный алкил, C3~C6 циклоалкил, C2~C6 алкинил, C1~C6 алкилтио, бензил, фенил, 2-нафтилметил или 1-нафтилметил, где линейный алкил может быть замещен с помощью метилтио или C2~C6 алкинила и бензил может быть замещен с помощью галогена, C6~C12 арила, нитро, циано, трифторметила или бензилокси по меньшей мере в одном из орто, мета и пара положений, C1~C6 алкилтио может быть замещен с помощью бензила; иR 4 is hydrogen, C 1 ~C 6 linear alkyl, C 3 ~C 6 branched alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl, C 2 ~C 6 alkynyl, C 1 ~C 6 alkylthio, benzyl, phenyl, 2-naphthylmethyl or 1-naphthylmethyl, where linear alkyl may be substituted with methylthio or C 2 ~C 6 alkynyl and benzyl may be substituted with halogen, C 6 ~C 12 aryl, nitro, cyano, trifluoromethyl, or benzyloxy in at least one of ortho, meta and para positions, C 1 ~C 6 alkylthio can be substituted with benzyl; And R2 и R4 могут быть соединены с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического кольца; иR 2 and R 4 can be connected to form a 5-10-membered monocyclic or bicyclic ring; And R4’ представляет собой водород.R 4 ' is hydrogen. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение формулы 1 включает соединение, представленное следующей формулой 3 или формулой 4, или его фармацевтически приемлемую соль:3. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound of formula 1 comprises a compound represented by the following formula 3 or formula 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: [Формула 3][Formula 3] , , [Формула 4][Formula 4] , , где R1 представляет собой водород, C1~C6 линейный алкил, где X1 представляет собой водород, галоген, C1~C3 линейный алкил или фенил;where R1 is hydrogen, C1~C6 linear alkyl, where X1 is hydrogen, halogen, C1~C3 linear alkyl or phenyl; R3 представляет собой водород, метокси, галоген, где метокси может быть замещен с помощью бензила;R 3 is hydrogen, methoxy, halogen, where methoxy may be substituted with benzyl; L1 представляет собой C1~C4 алкилен, где алкилен может быть замещен с помощью оксо;L 1 is C 1 ~C 4 alkylene, where alkylene may be substituted with oxo; R2 представляет собой водород, C1~C6 линейный алкил, , , , , , , , , , , , , , , , , , , или , где C1~C6 линейный алкил может быть замещен с помощью третбутокси;R 2 is hydrogen, C 1 ~C 6 linear alkyl, , , , , , , , , , , , , , , , , , , or , where C 1 ~C 6 linear alkyl can be substituted with tert-butoxy; R4 представляет собой водород, C1~C4 линейный алкил, C3~C4 разветвленный алкил, C3~C6 циклоалкил, , , , , , , , , , , , , , , или ;R 4 is hydrogen, C 1 ~C 4 linear alkyl, C 3 ~C 4 branched alkyl, C 3 ~C 6 cycloalkyl, , , , , , , , , , , , , , , or ; R2 и R4 могут быть соединены с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического кольца, R 2 and R 4 can be connected to form a 5-10 membered monocyclic or bicyclic ring, R4’ представляет собой водород; иR 4 ' represents hydrogen; And R представляет собой водород, , , , , или .R is hydrogen, , , , , or . 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение Формулы 1 выбрано из группы, состоящей из:4. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound of Formula 1 is selected from the group consisting of: №No. Химическая структураChemical structure №No. Химическая структураChemical structure 77 88 99 1010 11eleven 1212 1313 1414 1515 1616 1717 1818 1919 2020 2121 2222 2323 2424 2525 2626 2727 2828 2929 30thirty 3131 3232 3333 3434 3535 4040 4141 4242 4343 4444 4545 4646 4747 4848 4949 5050 5151 5252 5353 5555 5656 5959 6060 6161 6262 6363 6464 6565 6666 6767 6868 7575 7878 7979 8080 8181 8282 8484 8585 -- --
5. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака или резистентной формы рака, включающая соединение по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль,5. Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer or a resistant form of cancer, comprising a compound according to any one of paragraphs. 1-4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, где рак или резистентная форма рака включает одну или более резистентных форм рака, выбранных из группы, состоящей из рака яичников, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака молочной железы, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, меланомы, рака толстой кишки, раковых образований головы и шеи, рака прямой кишки, эндометриальной карциномы, рака пищевода и раковых стволовых клеток.wherein the cancer or resistant cancer includes one or more resistant cancers selected from the group consisting of ovarian cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal cancer, liver cancer, breast cancer, cervical cancer, thyroid cancer , parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, bladder cancer, melanoma, colon cancer, head and neck cancers, rectal cancer, endometrial carcinoma, esophageal cancer, and cancer stem cells. 6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где резистентная форма рака обладает резистентностью к противораковому лекарственному средству или резистентностью к лучевой терапии.6. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the resistant form of cancer is resistant to an anticancer drug or resistant to radiation therapy. 7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где противораковое лекарственное средство включает одно или более противораковых лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из азотистого иприта, иматиниба, оксалиплатина, ритуксимаба, эрлотиниба, нератиниба, лапатиниба, гефитиниба, вандетаниба, нилотиниба, семаксаниба, бозутиниба, акситиниба, маситиниба, цедираниба, лестауртиниба, трастузумаба, гефитиниба, бортезомиба, сунитиниба, пазопаниба, тоцераниба, нинтеданиба, регорафениба, семаксаниба, тивозаниба, понатиниба, кабозантиниба, карбоплатина, сорафениба, ленватиниба, бевацизумаба, цисплатина, цетуксимаба, вискум альбум, аспарагиназы, третиноина, гидроксикарбамида, дазатиниба, эстрамустина, гемтузумаб озогамицина, ибритумомаба тиуксетана, гептаплатина, метиламинолевулиновой кислоты, амсакрина, алемтузумаба, прокарбазина, алпростадила, нитрата гольмия хитозана, гемцитабина, доксифлуридина, пеметрекседа, тегафура, капецитабина, гимерацила, отерацила, азацитидина, метотрексата, урацила, цицитарабина, фторурацила, флударабина, эноцитабина, флутамида, капецитабина, децитабина, меркаптопурина, тиогуанина, кладрибина, кармофура, ралтитрекседа, доксетаксела, паклитаксела, кабазитаксела, иринотекана, белотекана, топотекана, винорелбина, этопозида, винкристина, винбластина, тенипозида, доксорубицина, идарубицина, эпирубицина, митоксантрона, митомицина, блеомицина, даунорубицина, дактиномицина, пирарубицина, акларубицина, пепромицина, темсиролимуса, темозоломида, бусульфана, ифосфамида, циклофосфамида, мелфалана, альтретамина, дакабазина, тиотепы, нимустина, хлорамбуцила, митолактола, лейковорина, третонина, эксместана, аминоглютетимида, анагрелида, олапариба, навельбина, падразола, тамоксифена, торемифена, тестолактона, анастрозола, летрозола, борозола, бикалутамида, ломустина, вориностата, энтиностата и кармустина.7. The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the anti-cancer drug comprises one or more anti-cancer drugs selected from the group consisting of nitrogen mustard, imatinib, oxaliplatin, rituximab, erlotinib, neratinib, lapatinib, gefitinib, vandetanib, nilotinib, semaxanib, bosutinib, axitinib, masitinib, cediranib, lestaurtinib, trastuzumab, gefitinib, bortezomib, sunitinib, pazopanib, toceranib, nintedanib, regorafenib, semaxanib, tivozanib, ponatinib, cabozantinib, carboplatin, sorafeniba, lenvatinib, beva cizumab, cisplatin, cetuximab, viscum album, asparaginase , tretinoin, hydroxycarbamide, dasatinib, estramustine, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab tiuxetan, heptaplatin, methylaminolevulinic acid, amsacrine, alemtuzumab, procarbazine, alprostadil, chitosan holmium nitrate, gemcitabine, doxifluridine, pemetrexe yes, tegafur, capecitabine, gimeracil, oteracil, azacitidine, methotrexate, uracil, cicitarabin, fluorouracil, fludarabine, enocytabine, flutamide, capecitabine, decitabine, mercaptopurine, thioguanine, cladribine, carmofur, raltitrexed, doxetaxel, paclitaxel, cabazitaxel, irinotecan, belotecan, topotecan, vinorelbine, etoposide, vincristine, vinblastine, teniposide, doxorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, mitomycin, bleomycin, daunorubicin, dactinomycin, pyrarubicin, aclarubicin, pepromycin, temsirolimus, temozolomide, busulfan, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, altretamine, dacabazine, thiotepa, nimustine, chlorambu cila, mitolactol, leucovorin, tretonin, exmestane, aminoglutethimide, anagrelide, olaparib, navelbine, padrazole, tamoxifen, toremifene, testolactone, anastrozole, letrozole, borozol, bicalutamide, lomustine, vorinostat, entinostat, and carmustine. 8. Способ лечения рака, проявляющего резистентность к онкологическим терапиям, включающий:8. A method for treating cancer that is resistant to oncological therapies, including: введение терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту с резистентной формой рака,administration of a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs. 1-4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject with a resistant form of cancer, где рак, проявляющий резистентность к онкологическим терапиям, включает одну или более резистентных форм рака, выбранных из группы, состоящей из рака яичников, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака молочной железы, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, меланомы, рака толстой кишки, раковых образований головы и шеи, рака прямой кишки, эндометриальной карциномы, рака пищевода и раковых стволовых клеток.wherein the cancer that is resistant to oncological therapies includes one or more resistant cancers selected from the group consisting of ovarian cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal cancer, liver cancer, breast cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, bladder cancer, melanoma, colon cancer, head and neck cancers, rectal cancer, endometrial carcinoma, esophageal cancer, and cancer stem cells. 9. Способ по п. 8, где химиотерапевтические средства, применяемые для лечения рака или пролиферативного заболевания, вводят одновременно, раздельно или последовательно.9. The method of claim 8, wherein the chemotherapeutic agents used to treat cancer or a proliferative disease are administered simultaneously, separately, or sequentially. 10. Применение соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения рака или резистентной формы рака,10. The use of a compound according to any one of paragraphs. 1-4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer or a resistant form of cancer, где рак или резистентная форма рака включает одну или более резистентных форм рака, выбранных из группы, состоящей из рака яичников, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени, рака молочной железы, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, меланомы, рака толстой кишки, раковых образований головы и шеи, рака прямой кишки, эндометриальной карциномы и рака пищевода.wherein the cancer or resistant cancer includes one or more resistant cancers selected from the group consisting of ovarian cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal cancer, liver cancer, breast cancer, cervical cancer, thyroid cancer , parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, bladder cancer, melanoma, colon cancer, head and neck cancers, rectal cancer, endometrial carcinoma, and esophageal cancer. 11. Применение соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения раковых стволовых клеток.11. The use of a compound according to any one of paragraphs. 1-4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer stem cells.
RU2022113933A 2019-10-31 2020-10-29 New compound and a pharmaceutical composition containing the compound for the prevention or treatment of cancer RU2801811C1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/928,398 2019-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2801811C1 true RU2801811C1 (en) 2023-08-16

Family

ID=

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003030907A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Myriad Genetics, Inc. Reverse-turn mimetics and composition and methods relating thereto
WO2004035581A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiroheterocyclic derivative compounds and drugs comprising the compounds as the active ingredient
WO2009148192A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Prism Biolab Corporation Alpha helix mimetics and methods relating thereto
CN101854933A (en) * 2007-09-10 2010-10-06 钙医学公司 Regulate the chemical compound of intracellular Ca2+
KR20180045656A (en) * 2016-10-26 2018-05-04 연세대학교 산학협력단 Pharmaceutical composition for treatment or overcoming chemo-resistance of drug resistant cancer

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003030907A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Myriad Genetics, Inc. Reverse-turn mimetics and composition and methods relating thereto
WO2004035581A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiroheterocyclic derivative compounds and drugs comprising the compounds as the active ingredient
CN101854933A (en) * 2007-09-10 2010-10-06 钙医学公司 Regulate the chemical compound of intracellular Ca2+
WO2009148192A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Prism Biolab Corporation Alpha helix mimetics and methods relating thereto
RU2512538C2 (en) * 2008-06-06 2014-04-10 Присм Байолэб Корпорейшн Alpha-spiral mimetics and methods associated with them
KR20180045656A (en) * 2016-10-26 2018-05-04 연세대학교 산학협력단 Pharmaceutical composition for treatment or overcoming chemo-resistance of drug resistant cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
База данных REGISTRY [онлайн] информационно-поисковой системы STN, соединение с RN 1622487-62-0 (опубл. 12.09.2014). База данных REGISTRY [онлайн] информационно-поисковой системы STN, соединение с RN 1268964-53-9 (опубл. 21.03.2011). *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11319316B2 (en) Compounds that induce degradation of anti-apoptotic Bcl-2 family proteins and the uses thereof
CN106660991B (en) Antiproliferative compounds and methods of use thereof
ES2915833T3 (en) Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease and macular degeneration
CN108026026B (en) Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof
KR20180017013A (en) K-Ras modulator
CN112625028A (en) Compounds and compositions for inhibiting SHP2 activity
WO2019191624A1 (en) Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
US20190054097A1 (en) Compositions targeting senescent cells and the uses thereof
CN107151250B (en) Pyrimidine seven-membered ring compound, preparation method thereof, medicinal composition and application thereof
TWI403320B (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners
CN115811976A (en) Methods of using MYT1 inhibitors
JP7195027B2 (en) Novel compound and pharmaceutical composition for enhancing anticancer activity containing the same
CN114008024A (en) Compounds having iron death inducing activity and methods of using the same
AU2015240775B2 (en) Sigma-2 receptor ligand drug conjugates as antitumor compounds, methods of synthesis and uses thereof
US20190321345A1 (en) GLUT4 Selective Inhibitors for Cancer Therapy
EP4053127A1 (en) Novel compound and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer comprising same
RU2801811C1 (en) New compound and a pharmaceutical composition containing the compound for the prevention or treatment of cancer
JP2019521193A (en) 4-Anilino-quinoline compounds as anticancer agents
JP7229482B2 (en) Novel amide-based compound, and Pin1 inhibitor, therapeutic agent for inflammatory disease, and therapeutic agent for cancer using the same
TW202341983A (en) Compounds for mutant kras protein degradation and uses thereof
US11013728B2 (en) Cyclin-dependent kinase 8 and/or 19 inhibitor
WO2021097075A1 (en) Substituted isoindolonyl 2,2'-bipyrimidinyl compounds, analogues thereof, and methods using same
RU2781282C1 (en) New compound and pharmaceutical composition for increasing anticancer activity, containing said compound
TW202330015A (en) Peptide conjugates of peptidic tubulin inhibitors as therapeutics
KR101048748B1 (en) Novel galvanic acid derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for inhibiting multi-drug resistance containing the same as an active ingredient