RU2800149C2 - Improved protocol of lupus nephritis treatment - Google Patents
Improved protocol of lupus nephritis treatment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2800149C2 RU2800149C2 RU2019140834A RU2019140834A RU2800149C2 RU 2800149 C2 RU2800149 C2 RU 2800149C2 RU 2019140834 A RU2019140834 A RU 2019140834A RU 2019140834 A RU2019140834 A RU 2019140834A RU 2800149 C2 RU2800149 C2 RU 2800149C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- voclosporin
- individual
- bid
- specified
- pharmacodynamic
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
[1] Для настоящей заявки испрашивается приоритет по заявке США с серийным номером 15/835219, поданной 7 декабря 2017 года, и испрашивается преимущество согласно разделу 119(e) 35 U.S.C. по предварительным патентным заявкам США № 62/505734, поданной 12 мая 2017 года, и 62/541612, поданной 4 августа 2017 года. Содержание указанных выше патентных заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. [1] This application claims U.S. Application Serial No. 15/835219, filed December 7, 2017, and claims U.S. Provisional Patent Applications Nos. 62/505734, filed May 12, 2017, and 62/541612, filed August 4, 2017. 017 year. The contents of the above patent applications are incorporated herein by reference in their entirety.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
[2] Изобретение относится к лечению волчаночного нефрита и других протеинурических заболеваний печени с использованием воклоспорина. Более конкретно, оно относится к фармакодинамическому дозированию у индивидуумов в соответствии с усовершенствованным протоколом лечения. [2] The invention relates to the treatment of lupus nephritis and other proteinuric liver diseases using voclosporin. More specifically, it refers to pharmacodynamic dosing in individuals in accordance with an improved treatment protocol.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
[3] Волчаночный нефрит (LN) представляет собой одно из ряда протеинурических заболеваний почек, при которых системная красная волчанка (SLE) вызывает воспаление почек, причем LN развивается у вплоть до 60% пациентов с SLE. LN является инвалидизирующим заболеванием с дорогостоящим лечением, которое часто приводит к почечной недостаточности, которая требует диализа или трансплантации почек, и часто приводит к смерти. Действительно, пациенты с почечной недостаточностью имеют более чем в 60 раз увеличенный риск преждевременной смерти по сравнению с пациентами с SLE в целом. Клиническим признаком LN является выход белков крови в мочу, и заболевание может быть диагностировано по ряду факторов, включая соотношение/креатинин в моче (UPCR), где UPCR более 0,5 мг/мг указывает на то, что заболевание находится в активном состоянии. Кроме того, также диагностическими могут быть определенные маркеры в крови, например, компонент комплемента 3 (C3), компонент комплемента 4 (C4) и антитела против дцДНК. [3] Lupus nephritis (LN) is one of a number of proteinuric kidney diseases in which systemic lupus erythematosus (SLE) causes inflammation of the kidneys, with LN developing in up to 60% of patients with SLE. LN is a debilitating disease with costly treatment that often leads to kidney failure, which requires dialysis or kidney transplantation, and often results in death. Indeed, patients with renal insufficiency have a more than 60 times increased risk of premature death compared to patients with SLE in general. The clinical sign of LN is the release of blood proteins into the urine, and the disease can be diagnosed by a number of factors, including urinary creatinine ratio (UPCR), where a UPCR greater than 0.5 mg/mg indicates that the disease is active. In addition, certain blood markers, such as complement component 3 (C3), complement component 4 (C4), and anti-dsDNA antibodies, can also be diagnostic.
[4] Стандарт лечения LN не достигает значительного успеха. Стандартом лечения является применение микофенолата мофетила (MMF) или внутривенного циклофосфамида. С использованием этих способов лечения частичная ремиссия достигалась только приблизительно в 50% случаев и полная ремиссия достигалась у менее чем 10% индивидуумов. Таким образом, существует очевидная потребность в способе лечения, который улучшает эти исходы. [4] The standard of care for LN does not achieve significant success. The standard of care is mycophenolate mofetil (MMF) or intravenous cyclophosphamide. With these treatments, partial remission was achieved in only about 50% of cases and complete remission was achieved in less than 10% of individuals. Thus, there is a clear need for a treatment that improves these outcomes.
[5] Воклоспорин является аналогом циклоспорина A для которого было обнаружено, что он полезен для лечения аутоиммунных заболеваний и в качестве иммунодепрессанта при трансплантации органов. [5] Voclosporin is a cyclosporin A analog which has been found to be useful in the treatment of autoimmune diseases and as an immunosuppressant in organ transplantation.
[6] Смеси E– и Z–изомеров воклоспорина описаны в патенте США 6998385. Смеси с преобладанием E–изомера описаны в патенте США 7332472. В патенте '472 описан ряд показаний, которые можно лечить с использованием изомерной смеси воклоспорина, в том числе гломерулонефрит. Однако, несмотря на то, что описаны некоторые исследования на животных, протоколы для человека не описаны. [6] Mixtures of the E- and Z-isomers of voclosporin are described in US Pat. No. 6,998,385. Mixtures dominated by the E-isomer are described in US Pat. However, while some animal studies have been described, human protocols have not been described.
[7] Различные составы смесей воклоспорина также описаны в патентах США № 7060672; 7429562 и 7829533. [7] Various formulations of voclosporin mixtures are also described in US Pat. Nos. 7,060,672; 7429562 and 7829533.
[8] В октябре 2016 года результаты клинических испытаний, проведенных в интересах Aurinia Pharmaceuticals, были опубликованы в качестве тезисов. В соответствии с этими тезисами, индивидуумам, которые страдали от волчаночного нефрита (LN), вводили 23,7 мг воклоспорина два раза в сутки в комбинации с микофенолата мофетилом (MMF) и со снижающейся дозой кортикостероида на протяжении 24 недель, и для них были представлены данные. Исходные критерии включали определение соотношения белок/креатинин в моче (UPCR) ≥1,0 мг/мг или ≥1,5 мг/мг в зависимости от классификации при биопсии печени и eGFR (оцененная скорость гломерулярной фильтрации) ≥45 моль/мин/1,73 м2, а также серологические признаки LN. Результаты этого протокола продемонстрировали полную ремиссию или частичную ремиссию у большого процента индивидуумов. [8] In October 2016, the results of clinical trials conducted on behalf of Aurinia Pharmaceuticals were published as abstracts. Consistent with these findings, individuals who suffered from lupus nephritis (LN) were administered voclosporin 23.7 mg twice daily in combination with mycophenolate mofetil (MMF) and a tapering corticosteroid dose for 24 weeks, and data were presented for them. Baseline criteria included urinary protein/creatinine ratio (UPCR) ≥1.0 mg/mg or ≥1.5 mg/mg depending on liver biopsy classification and eGFR (estimated glomerular filtration rate) ≥45 mol/min/1.73 m 2 , and serologic evidence of LN. The results of this protocol demonstrated complete remission or partial remission in a large percentage of individuals.
[9] Кроме того, было показано, что у индивидуумов, которые достигли ≥25% снижения UPCR через 8 недель, вероятно будет сохраняться польза на протяжении протокола из 24 недель или 48 недель. [9] In addition, it has been shown that individuals who achieve a ≥25% reduction in UPCR at 8 weeks are likely to maintain benefit throughout a protocol of 24 weeks or 48 weeks.
[10] В новостях, выпущенных Aurinia Pharmaceuticals от 1 марта 2017 года, были описаны результаты более тщательного клинического испытания, вовлекающего микофенолат мофетил (MMF) и снижающиеся дозировки кортикостерона, но с использованием в дополнение к 23,7 мг воклоспорина два раза в сутки более высокой дозы 39,5 мг два раза в сутки. Результаты этого исследования показали успешную полную или частичную ремиссию у большого количества пациентов через 24 недели и 48 недель. Оказалось, что более низкая дозировка 23,7 мг два раза в сутки (BID) была еще более эффективной, чем более высокая дозировка 39,5 мг два раза в сутки (BID). [10] News released by Aurinia Pharmaceuticals on March 1, 2017 described the results of a more rigorous clinical trial involving mycophenolate mofetil (MMF) and decreasing corticosterone dosages, but using a higher dose of 39.5 mg twice daily in addition to voclosporin 23.7 mg twice daily. The results of this study showed successful complete or partial remission in a large number of patients at 24 weeks and 48 weeks. It turned out that the lower dosage of 23.7 mg twice daily (BID) was even more effective than the higher dosage of 39.5 mg twice daily (BID).
[11] Данные, касающиеся предсказуемости успеха в отношении полной ремиссии (CR) на основе различных критериев, определенных после лечения в течение 8 недель с использованием 23,7 bid воклоспорина вместе с MMF–1 и уменьшающейся дозировкой стероида, были представлены авторами настоящего изобретения 12th International Congress on SLE 27 марта 2017 года. Эти критерии включали UPCR (снижение менее 25% считалось проявлением неэффективности), а также нормализацию уровней компонентов комплемента 3 и 4 (C3 и C4) и антител против дцДНК. Однако не были описаны критерии нормализации C3, C4 и антител против дцДНК. [11] Data regarding the predictability of success in terms of complete remission (CR) based on various criteria determined after treatment for 8 weeks using 23.7 bid of voclosporin along with MMF-1 and decreasing steroid dosage were presented by the authors of the present invention at the 12th International Congress on SLE on March 27, 2017. These criteria included UPCR (a decrease of less than 25% was considered ineffective), as well as normalization of the levels of complement components 3 and 4 (C3 and C4) and anti-dsDNA antibodies. However, criteria for normalization of C3, C4, and anti-dsDNA antibodies have not been described.
[12] Более раннее исследование в отношении лечения волчанки циклофосфамидом вместо воклоспорина демонстрировало нормализацию C4 в качестве маркера. Dall’Era, M. et al. Arth. Care и Res. (2011) 63:351–357. [12] An earlier study regarding the treatment of lupus with cyclophosphamide instead of voclosporin demonstrated normalization of C4 as a marker. Dall'Era, M. et al. Arth. care and res. (2011) 63:351–357.
[13] Далее было обнаружено, что успешные результаты, включая снижение количества и тяжести побочных эффектов, могут быть достигнуты путем изменения протоколов, описанных в этих публикациях, путем предоставления фармакодинамической схемы дозирования на основе индивидуальных ответов пациентов. Кроме того, было обнаружено, что являются эффективными еще более низкие дозировки воклоспорина, т.е. 15,8 мг воклоспорина два раза в сутки или 7,9 мг воклоспорина два раза в сутки. [13] Further, it was found that successful results, including a reduction in the number and severity of side effects, can be achieved by modifying the protocols described in these publications by providing a pharmacodynamic dosing regimen based on individual patient responses. In addition, even lower dosages of vclosporin have been found to be effective, i. e . Voclosporin 15.8 mg twice daily or Voclosporin 7.9 mg twice daily.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION
[14] Настоящее изобретение, таким образом, относится к усовершенствованному протоколу лечения волчаночного нефрита и других протеинурических заболеваний почек, в котором используется оценка параметров, ассоциированных с ответом конкретных индивидуумов. Изобретение относится к персонализированной форме протокола для лечения протеинурических заболеваний почек, включающей протокол, в котором используется низкая дозировка воклоспорина. Используемый воклоспорин предпочтительно представляет собой смесь более чем приблизительно 80% E–изомера и менее чем приблизительно 20% Z–изомера, и более предпочтительно более чем приблизительно 90% E–изомера и менее чем приблизительно 10% Z–изомера. В протоколе используются суточные дозировки воклоспорина на протяжении планируемого периода 24, 48, 52 недель или более, где воклоспорин вводят два раза в сутки (BID). Подходящие дозировки имеют шаг 7,9 мг, включая 39,5 мг, 31,6 мг, 23,7 мг, 15,8 мг или 7,9 мг. Низкие дозировки демонстрируют лучшие результаты по сравнению с более высокой дозой 39,5 мг при каждом из таких введений, проводимых два раза в сутки. Дозы, составляющие всего 15,8 мг или 7,9 мг два раза в сутки, уже являются эффективными. Протокол предпочтительно дополнительно включает введение индивидууму эффективного количества MMF и/или эффективного количества кортикостероида, как правило, преднизона, в отношении снижения уровня дозирования на протяжении периода времени дозирования. [14] The present invention thus relates to an improved protocol for the treatment of lupus nephritis and other proteinuric kidney diseases, which uses the assessment of parameters associated with the response of specific individuals. The invention relates to a personalized form of protocol for the treatment of proteinuric kidney disease, including a protocol that uses a low dosage of voclosporin. The voclosporin used is preferably a mixture of more than about 80% E-isomer and less than about 20% Z-isomer, and more preferably more than about 90% E-isomer and less than about 10% Z-isomer. The protocol uses daily dosages of voclosporin over a target period of 24, 48, 52 weeks or more, where voclosporin is administered twice a day (BID). Suitable dosages are in increments of 7.9 mg, including 39.5 mg, 31.6 mg, 23.7 mg, 15.8 mg, or 7.9 mg. The lower dosages show better results than the higher dose of 39.5 mg in each of these twice daily administrations. Doses as low as 15.8 mg or 7.9 mg twice daily are already effective. The protocol preferably further comprises administering to the subject an effective amount of MMF and/or an effective amount of a corticosteroid, typically prednisone, to reduce the dosage level over the dosing time period.
[15] В то время как было подтверждено, что протоколы по изобретению являются эффективными для лечения волчаночного нефрита, такие результаты указывают на то, что те же протоколы можно использовать для лечения протеинурических заболеваний почек в целом. Протеинурические заболевания почек, которые можно лечить, включают: диабетическую нефропатию, нефротические синдромы (т.е. наследственная почечная недостаточность), нефритические синдромы, токсические повреждения почек, гломерулярные заболевания, такие как мембранозный гломерулонефрит, фокальный сегментный гломерулосклероз (FSGS), IgA–нефропатию (т.е. болезнь Бергера), IgM–нефропатию, мембранопролиферативный гломерулонефрит, мембранозную нефропатию, болезнь минимальных изменений, гипертензивный нефросклероз и интерстициальный нефрит. [15] While the protocols of the invention have been confirmed to be effective for the treatment of lupus nephritis, these results indicate that the same protocols can be used to treat proteinuric kidney disease in general. Proteinuric kidney diseases that can be treated include: diabetic nephropathy, nephrotic syndromes (i.e. hereditary kidney failure), nephritic syndromes, toxic kidney injury, glomerular diseases such as membranous glomerulonephritis, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), IgA nephropathy (i.e. Berger's disease), IgM nephropathy, membranoproliferative glomerulonephritis, membranous nephropathy, minimal change disease, hypertensive nephrosclerosis, and interstitial nephritis.
[16] Одним из побочных эффектов лечения воклоспорином является нежелательное снижение оцененной скорости гломерулярной фильтрации (eGFR). Один протокол по изобретению предназначен для снижения встречаемости этого нежелательного побочного эффекта путем коррекции дозировки в соответствии с ответом индивидуума. [16] One side effect of voclosporin treatment is an undesirable decrease in estimated glomerular filtration rate (eGFR). One protocol of the invention is designed to reduce the occurrence of this undesirable side effect by adjusting the dosage according to the individual's response.
[17] Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к фармакодинамическому способу лечения протеинурического заболевания почек, который включает введение индивидууму, у которого диагностировано указанное заболевание, заданной суточной дозировки воклоспорина в эффективных количествах на протяжении планируемого периода времени, составляющего по меньшей мере 24 недель, причем указанный фармакодинамический способ, кроме того, включает: [17] Thus, in one aspect, the invention relates to a pharmacodynamic method for the treatment of proteinuric kidney disease, which comprises administering to an individual diagnosed with said disease a given daily dosage of voclosporin in effective amounts over a planned period of time of at least 24 weeks, said pharmacodynamic method further comprising:
(a) оценку оцененной скорости гломерулярной фильтрации (eGFR) у указанного индивидуума по меньшей мере в первый момент времени и во второй момент времени в различные дни указанного периода лечения, и(a) assessing the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in said individual at least at a first time point and at a second time point on different days of said treatment period, and
(b) (i) если eGFR у указанного индивидуума снижается более чем на расчетный % до уровня ниже заданной величины между указанными первым и вторым моментами времени, снижение суточной дозировки с шагом(ами) 7,9 мг BID или прекращение введения воклоспорина указанному индивидууму; (b) (i) if said individual's eGFR falls by more than the calculated % to below the predetermined value between said first and second time points, reduce the daily dosage in 7.9 mg BID increment(s) or discontinue voclosporin administration to said individual;
(ii) если eGFR у указанного индивидуума снижается менее чем на указанный расчетный % между указанными первым и вторым моментами времени, продолжение введения указанной заданной суточной дозировки воклоспорина указанному индивидууму.(ii) if said individual's eGFR decreases by less than said calculated % between said first and second time points, continuing to administer said given given daily dosage of voclosporin to said individual.
[18] В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к фармакодинамическому способу лечения волчаночного нефрита, который включает введение индивидууму, у которого диагностирован волчаночный нефрит, заданной суточной дозировки воклоспорина в эффективных количествах на протяжении планируемого периода лечения, составляющего по меньшей мере 24 недели, причем указанный фармакодинамический способ дополнительно включает: [18] In one specific embodiment, the invention relates to a pharmacodynamic method for the treatment of lupus nephritis, which comprises administering to an individual diagnosed with lupus nephritis a given daily dosage of voclosporin in effective amounts over a planned treatment period of at least 24 weeks, said pharmacodynamic method further comprising:
(a) оценку скорости гломерулярной фильтрации (eGFR) у указанного индивидуума по меньшей мере в первый момент времени и второй момент времени в различные дни указанного периода лечения, и(a) assessing the glomerular filtration rate (eGFR) in said individual at least at a first time point and a second time point on different days of said treatment period, and
(b) (i) если eGFR у указанного индивидуума снижается на ≥30% до величины ниже 60 мл/мин/1,73 м2 между указанными первым и вторым моментами времени, прекращение введения воклоспорина указанному индивидууму;(b) (i) if the eGFR in said individual decreases by ≥30% to below 60 ml/min/1.73 m 2 between said first and second time points, cessation of voclosporin administration to said individual;
(ii) если eGFR у указанного индивидуума снижается на 20%–30% до величины ниже 60 мл/мин/1,73 м2 между указанными первым и вторым моментами времени, введение сниженной дозировки воклоспорина указанному индивидууму; (ii) if the eGFR in said individual falls by 20%-30% to below 60 ml/min/1.73 m 2 between said first and second time points, administering a reduced dosage of voclosporin to said individual;
(iii) если eGFR у указанного индивидуума снижается на ≤20% между указанными первым и вторым моментами времени, продолжение введения той же заданной суточной дозировки воклоспорина указанному индивидууму.(iii) if eGFR in said individual decreases by ≦20% between said first and second time points, continuing to administer the same predetermined daily dosage of voclosporin to said individual.
[19] Обычно используют eGFR 60 мл/мин/1,73 м2, указанную выше; однако также можно использовать более высокие величины, такие как 90 мл/мин/1,73 м2 или 75 или 70 мл/мин/1,73 м2, или более низкую величину, такую как 50 мл/мин/1,73 м2 или 55 мл/мин/1,73 м2. [19] Usually use
[20] В фармакодинамическом способе может использоваться третий момент времени после первого и второго моментов времени, где вновь определяют процентное снижение и, если процентное снижение по сравнению с первым моментом времени является меньшим, чем расчетный процент, лечение можно возобновлять, или, если процентное снижение является большим, чем заданный процент, демонстрируемый во второй момент времени, может быть показано дальнейшее снижение дозировки. [20] The pharmacodynamic method can use a third time point after the first and second time points, where the percentage reduction is again determined and if the percentage decrease compared to the first time point is less than the calculated percentage, treatment can be resumed, or if the percentage decrease is greater than the predetermined percentage shown at the second time point, further dosage reduction can be indicated.
[21] Второй вариант осуществления относится к использованию кровяного давления в качестве индикатора вместо eGFR. В этом втором варианте осуществления изобретение относится к фармакодинамическому способу лечения волчаночного нефрита, который включает введение индивидууму, у которого диагностирован волчаночный нефрит, заданных суточных дозировок эффективных количеств воклоспорина на протяжении планируемого периода лечения по меньшей мере 24 недели, причем указанный фармакодинамический способ дополнительно включает: [21] The second embodiment relates to the use of blood pressure as an indicator instead of eGFR. In this second embodiment, the invention relates to a pharmacodynamic method for the treatment of lupus nephritis, which comprises administering to an individual diagnosed with lupus nephritis, given daily dosages of effective amounts of voclosporin over a planned treatment period of at least 24 weeks, said pharmacodynamic method further comprising:
(a) измерение кровяного давления (BP) у указанного индивидуума по меньшей мере в первый момент времени указанного периода лечения; и (a) measuring blood pressure (BP) in said subject at least at a first time point in said treatment period; And
(b) прекращение введения воклоспорина индивидууму или введение сниженной дозировки воклоспорина указанному индивидууму, если величина любого из систолического или диастолического компонента BP у указанного индивидуума составляет >130/80.(b) stopping the administration of voclosporin to an individual, or administering a reduced dosage of voclosporin to said individual, if the value of any of the systolic or diastolic component of BP in said individual is >130/80.
[22] В этом случае можно использовать измерение BP в дополнительный момент времени и, если оба компонента BP у индивидуума составляют менее 130/80, можно возобновлять введение заданной суточной дозы воклоспорина. [22] In this case, the measurement of BP at an additional time point can be used and, if both components of the BP in the individual are less than 130/80, the administration of a given daily dose of voclosporin can be resumed.
[23] Таким образом, повышение уровня кровяного давления является дополнительным нежелательным побочным эффектом лечения, который можно использовать в качестве критерия для коррекции дозировки. [23] Thus, an increase in blood pressure is an additional undesirable side effect of treatment that can be used as a criterion for dosage adjustment.
[24] Также было обнаружено, что эффективность протокола можно оценивать после того, как пройдет только часть периода лечения. Это можно проводить вместо или в дополнение к вышеуказанному протоколу. Таким образом, поскольку обычно нежелательно продолжать неэффективное лечение, проводят оценку в момент времени раньше в протоколе, чем планируемая конечная точка, и, если эффективность лечения не подтверждается, лечение прекращают. В данном случае такое завершение может быть полезным, поскольку обычно введение иммунодепрессанта не рекомендуется, если не достигается какая–либо польза. [24] It was also found that the effectiveness of the protocol can be assessed after only part of the treatment period has elapsed. This can be done instead of or in addition to the above protocol. Thus, since it is generally undesirable to continue an ineffective treatment, an assessment is made at a time point earlier in the protocol than the intended endpoint, and if treatment efficacy is not confirmed, treatment is stopped. In this case, such a termination may be beneficial, since usually the administration of an immunosuppressant is not recommended if no benefit is achieved.
[25] Например, оценка может включать определение UPCR в первый и второй моменты времени на раннем этапе протокола, где первый момент времени определяют в начале протокола, и прекращение введения воклоспорина индивидууму, если UPCR не снизилась до заданной величины, например, на 15%, или 20%, или 25%, или 35%, во второй момент времени. UPCR можно определять любым стандартным способом, например, с использованием образца, полученного в ходе первого опорожнения утром, или образца мочи, собранного за 24 часа. Эта оценка может быть дополнена или заменена оценкой концентрации C3 и C4 в крови. Отсутствие достижения результата лечения в виде нормализации концентрации C3/C4 указывает на отсутствие успеха. Правилом для прекращения лечения, если используют комбинацию этих факторов, является то, что лечение будет прекращено, если ну удовлетворяется ни один из критериев успеха, т.е. индивидуум не демонстрирует удовлетворительного снижения UPCR во второй момент времени и не демонстрирует нормализацию C3/C4 во второй момент времени. Альтернативно, любой из критериев можно использовать отдельно. [25] For example, the assessment may include determining the UPCR at the first and second time points early in the protocol, where the first time point is determined at the beginning of the protocol, and stopping the administration of voclosporin to the individual if the UPCR has not decreased to a predetermined value, for example, by 15%, or 20%, or 25%, or 35%, at the second time point. UPCR can be determined by any standard method, for example, using a sample obtained during the first emptying in the morning, or a urine sample collected over 24 hours. This assessment can be supplemented or replaced by an assessment of the concentration of C3 and C4 in the blood. The lack of achievement of the result of treatment in the form of normalization of the concentration of C3 / C4 indicates a lack of success. The rule for discontinuing treatment if a combination of these factors is used is that the treatment will be terminated if none of the success criteria is met, i.e. the individual does not show a satisfactory reduction in UPCR at the second time point and does not show normalization of C3/C4 at the second time point. Alternatively, any of the criteria can be used alone.
[26] Альтернативно, если оказывается, что индивидуум достигает полной ремиссии, может быть необязательным продолжение лечения. [26] Alternatively, if it appears that the individual achieves complete remission, it may not be necessary to continue treatment.
[27] В любом из описанных выше протоколов также в ходе периода лечения предпочтительно проводят дозирование MMF и снижение дозировки кортикостероида. Как правило, MMF вводят на уровне 2 грамма в сутки и пероральные кортикостероиды вводят суточными дозировками, уменьшающимися от 20–25 мг в сутки до 2,5 мг в сутки на протяжении периода, составляющего 16 недель. Затем продолжают введение сниженных дозировок на протяжении исследования. Эти протоколы представлены на фиг.1. [27] In any of the above protocols, MMF dosing and corticosteroid dosing are preferably also performed during the treatment period. Typically, MMF is administered at a level of 2 grams per day and oral corticosteroids are administered in daily dosages decreasing from 20-25 mg per day to 2.5 mg per day over a period of 16 weeks. Then continue the introduction of reduced dosages throughout the study. These protocols are presented in Fig.1.
[28] Во всех случаях индивидуумов, подлежащих этому лечению, идентифицируют путем скрининга указанного индивидуума перед проведением указанного способа у указанного индивидуума, посредством: [28] In all cases, individuals subject to this treatment are identified by screening said individual prior to performing said method on said individual by:
(a) определения того, что соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) у указанного индивидуума составляет ≥1,5 мг/мг или ≥1 мг/мг в зависимости от биопсии почек, как предпочтительно определяют в образце, полученном в ходе первого опорожнения утром; и (a) determining that the urine protein/creatinine ratio (UPCR) in said individual is ≥1.5 mg/mg or ≥1 mg/mg depending on the kidney biopsy, as preferably determined in a sample obtained during the first voiding in the morning; And
(b) определения того, что указанный индивидуум имеет eGFR при определении с использованием уравнения Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD–EPI) ≥45 мл/мин/1,73 м2 или любым другим подходящим способом, таким как уравнение Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study. Если результаты определения в подабзацах (a) и (b) являются положительными, индивидуума считают подходящим для протокола.(b) determining that said individual has an eGFR as determined using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation ≥45 ml/min/1.73 m 2 or any other suitable method such as the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation. If the results of the determination in subparagraphs (a) and (b) are positive, the individual is considered eligible for the protocol.
[29] Кроме того, было показано, что эффективными являются сниженные уровни дозировок воклоспорина. [29] In addition, reduced dosage levels of voclosporin have been shown to be effective.
[30] Таким образом, в другом аспекте изобретение относится к способу лечения волчаночного нефрита, причем способ включает введение индивидууму, у которого диагностирован волчаночный нефрит, заданной суточной дозировки эффективных количеств воклоспорина, где указанное эффективное количество составляет либо 15,8 мг BID, либо 7,9 мг BID. Неожиданно было обнаружено, что эти более низкие дозировки являются эффективными у большинства пациентов, особенно если лечение длится более 24 недель. Также можно использовать дозировку 31,6 мг BID (4 капсулы). В этих случаях также можно использовать фармакодинамическое дозирование. [30] Thus, in another aspect, the invention provides a method for treating lupus nephritis, the method comprising administering to an individual diagnosed with lupus nephritis a given daily dosage of effective amounts of voclosporin, wherein said effective amount is either 15.8 mg BID or 7.9 mg BID. Surprisingly, these lower dosages have been found to be effective in the majority of patients, especially if treatment is continued for more than 24 weeks. A dosage of 31.6 mg BID (4 capsules) can also be used. In these cases, pharmacodynamic dosing can also be used.
[31] Также является преимущественным и является частью изобретения оценка индивидуума, которого лечат протоколом, в конце периода лечения для определения того произошла ли полная или частичная ремиссия. Дальнейшие оценки включают оценку в момент времени после завершения лечения для оценки того, сохранилась ли ремиссия, достигнутая в соответствии с измерением в конце лечения. Такую оценку также можно проводить в промежуточные моменты времени в ходе лечения для определения того, может ли быть снижена дозировка. В иллюстративном варианте осуществления, используемом просто для иллюстрации, дозировка 23,6 мг воклоспорина BID может быть снижена до 15,8 мг или 7,9 мг BID, исходя из таких результатов. [31] It is also advantageous and part of the invention to evaluate the individual treated with the protocol at the end of the treatment period to determine whether a complete or partial remission has occurred. Further assessments include a post-treatment time point assessment to assess whether the remission achieved as measured at the end of treatment has been maintained. Such an assessment can also be made at intermediate times during treatment to determine if the dosage can be reduced. In an exemplary embodiment, used merely for purposes of illustration, the dosage of 23.6 mg voclosporin BID may be reduced to 15.8 mg or 7.9 mg BID based on such results.
[32] Оценка эффективности может быть основана на соотношении белок/креатинин в моче (UPCR), где соотношение ≤0,5 мг/мг указывает на полный ответ; альтернативно или дополнительно, на полный ответ указывает eGFR ≥60 мл/мин/1,73 м2 или отсутствие снижения от исходного уровня и eGFR ≥20%. Другие показатели полного ответа включают отсутствие необходимости в средствах спасения, таких как внутривенные стероиды, циклофосфамид или потребность в ≤10 мг преднизона в течение более чем трех последовательных дней или в течение всего семи дней. Эту оценку можно проводить в любой момент времени в ходе лечения. [32] Evaluation of efficacy can be based on urinary protein/creatinine ratio (UPCR), where a ratio of ≤0.5 mg/mg indicates a complete response; alternatively or additionally, a complete response is indicated by an eGFR ≥60 ml/min/1.73 m 2 or no decrease from baseline and an eGFR ≥20%. Other indicators of a complete response include no need for rescue agents such as intravenous steroids, cyclophosphamide, or need for ≤10 mg prednisone for more than three consecutive days or for as little as seven days. This evaluation can be done at any point in time during treatment.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
[33] На фиг.1 графически представлена схема протокола лечения волчаночного нефрита воклоспорином, на которую наложена схема фармакодинамического лечения по изобретению. [33] FIG. 1 is a graphical representation of a voclosporin treatment protocol for lupus nephritis overlaid with a pharmacodynamic treatment regimen of the invention.
[34] На фиг.2 представлена столбиковая диаграмма, демонстрирующая сравнение полной ремиссии (CR) через 48 недель и частичной ремиссии (PR) через 48 недель для низкой дозы по сравнению с высокой дозой воклоспорина (VCS). Проценты PR включают проценты CR. [34] Figure 2 is a bar graph showing a comparison of complete remission (CR) at 48 weeks and partial remission (PR) at 48 weeks for low dose versus high dose voclosporin (VCS). PR percentages include CR percentages.
СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯMETHODS FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[35] Как отмечалось выше, фармакодинамический протокол по изобретению относится к коррекции введения воклоспорина в зависимости от определенных физиологических показателей индивидуума. Как указано далее, введение воклоспорина предпочтительно проводят на фоне введения MMF и кортикостероидов. [35] As noted above, the pharmacodynamic protocol of the invention relates to adjusting the administration of voclosporin depending on certain physiological parameters of the individual. As indicated below, the administration of voclosporin is preferably carried out against the background of the administration of MMF and corticosteroids.
[36] Как правило, протоколы лечения, на которых основано изобретение, демонстрируют значительно лучшие результаты, чем современный стандарт лечения – частота полной ремиссии составляет почти 50% по сравнению со значительно более низкими уровнями, достигаемыми с использованием современного стандарта лечения, и частота частичной ремиссии через 48 недель является еще более высокой, где эта частота (PR) включает индивидуумов с полной ремиссией (CR). Как показано ниже, более низкая дозировка воклоспорина является более эффективной, чем более высокая доза в сравнимом протоколе, где полная ремиссия была достигнута у 40% индивидуумов при более высокой дозировке в противоположность 49% индивидуумам в группе более низкой дозы. [36] In general, the treatment protocols on which the invention is based show significantly better results than the current standard of care—complete remission rates of almost 50% compared to the significantly lower levels achieved using the current standard of care, and the partial remission rate at 48 weeks is even higher, where this rate (PR) includes individuals with complete remission (CR). As shown below, a lower dose of voclosporin is more effective than a higher dose in a comparable protocol where complete remission was achieved in 40% of individuals at the higher dose as opposed to 49% of individuals in the lower dose group.
[37] Ключевым для настоящего изобретения является фармакодинамическое введение компонента–воклоспорина. Это фармакодинамическое введение является непременным, поскольку эффекты этого лекарственного средства могут быть слишком интенсивными и/или иметь нежелательные побочные эффекты, или результаты могут указывать на отсутствие эффективности, и, таким образом, дозирование сокращают или прекращают, чтобы позволить гомеостазу восстановить подходящий набор физиологических параметров. [37] Key to the present invention is the pharmacodynamic administration of the voclosporin component. This pharmacodynamic administration is indispensable because the effects of this drug may be too intense and/or have undesirable side effects, or the results may indicate a lack of efficacy, and thus the dosage is reduced or discontinued to allow homeostasis to restore a suitable set of physiological parameters.
[38] Протоколы предназначены для охвата периодов лечения по меньшей мере 24 недели и могут быть продлены до более длительных периодов времени, например, 48 недель или 52 недель. Режимы вовлекают ежедневные дозировки компонента–воклоспорина, обычно два раза в сутки, хотя можно использовать альтернативные частоты, такие как один раз в сутки, три раза в сутки или четыре раз в сутки, исходя из реакций пациента и удобства. В качестве иллюстрации, протокол будет описан ниже из расчета на дозировку 23,7 мг два раза в сутки (BID); безусловно, если препарат воклоспорина вводят четыре раза в сутки, дозировку уменьшают в два раза для каждого введения, и если введение осуществляется только один раз в сутки, дозировка для введения один раз в сутки будет в два раза большей, чем 23,7 мг, вводимые BID. [38] The protocols are designed to cover treatment periods of at least 24 weeks and may be extended to longer periods of time, such as 48 weeks or 52 weeks. The regimens involve daily dosing of the voclosporin component, usually twice a day, although alternative frequencies such as once a day, three times a day, or four times a day can be used, based on patient response and convenience. By way of illustration, the protocol will be described below based on a dosage of 23.7 mg twice daily (BID); of course, if the voclosporin preparation is administered four times a day, the dosage is reduced by half for each administration, and if the administration is only once a day, the dosage for administration once a day will be twice that of 23.7 mg administered by BID.
[39] Кроме того, что касается фармакодинамических протоколов по изобретению, дозировки могут представлять собой любую комбинацию базовых единиц, составляющих 7,9 мг, и, таким образом, они могут составлять 7,9 мг, 15,8 мг, 31,6 мг или 39,5 мг, а также иллюстративные 23,7 мг. [39] In addition, with regard to the pharmacodynamic protocols of the invention, dosages can be any combination of base units of 7.9 mg, and thus they can be 7.9 mg, 15.8 mg, 31.6 mg or 39.5 mg, as well as the exemplary 23.7 mg.
[40] Указанная дозировка, например 23,7 мг (или любая другая указанная доза), может немного варьироваться, как правило, ±10%, или альтернативно для указанных 23,7 мг она может составлять от 21 мг и 26 мг BID. Это является следствием расхождений в фармацевтическим производстве и идеальной дозировкой является указанная доза, т.е., например, 23,7 мг BID. Для альтернативных дозировок и для различных способов коррекции применимы сравнимые отклонения. [40] The indicated dosage, for example 23.7 mg (or any other indicated dose), may vary slightly, typically ± 10%, or alternatively for the indicated 23.7 mg it may be between 21 mg and 26 mg BID. This is due to differences in pharmaceutical manufacturing and the ideal dosage is the indicated dose, i.e., for example, 23.7 mg BID. For alternative dosages and for different correction methods, comparable deviations apply.
Коррекция на основе eGFR: eGFR based correction :
[41] Одним ключевым параметром, используемым для оценки желательности снижения дозировки, является eGFR с использованием формулы CKD–EP1 или другого подходящего способа. Хроническое заболевание почек определяют как eGFR ≤60 мл/мин/1,73 м2 в течение ≥ трех месяцев с повреждением почек или без него. Как указано выше, дальнейшее снижение eGFR является негативным побочным эффектом, который может возникнуть в ходе лечения. Если снижение является слишком большим, протокол следует изменить в соответствии с предписанием согласно настоящему изобретению. Как правило, исходную величину eGFR устанавливают либо в начале протокола, либо в некоторый "первый момент времени" в ходе протокола. Если снижение является большим, чем расчетный процент, который обычно составляет 20%–45% по сравнению с первым моментом времени, показано снижение дозировки, включая снижение до нуля или остановку лечения. Если снижение является меньшим, чем расчетный процент, показано продолжение лечения на том же уровне. В дополнение к предписанию, что лечение должно быть снижено или должно быть завершено, исходя из снижения eGFR, снижение ниже определенной величины также указывает на необходимость модификации лечения. Эта заданная величина обычно находится в диапазоне 50–90 мл/мин/1,73 м2. [41] One key parameter used to evaluate the desirability of a dosage reduction is eGFR using the CKD-EP1 formula or other suitable method. Chronic kidney disease is defined as eGFR ≤60 ml/min/1.73 m 2 for ≥ three months with or without kidney damage. As stated above, a further decrease in eGFR is a negative side effect that may occur during treatment. If the reduction is too great, the protocol should be changed in accordance with the prescription according to the present invention. Typically, the initial eGFR value is set either at the start of the protocol or at some "first time" during the protocol. If the decline is greater than the calculated percentage, which is typically 20%-45% from the first time point, a reduction in dosage is indicated, including reduction to zero or stopping treatment. If the decrease is less than the calculated percentage, continued treatment at the same level is indicated. In addition to prescribing that treatment should be reduced or terminated based on a decrease in eGFR, a decrease below a certain amount also indicates a need for treatment modification. This target value is usually in the range 50-90 ml/min/1.73 m 2 .
[42] Как указано выше, исходная величина для eGFR определяется в начале лечения или в ходе лечения. Обычно это проводят в первый день лечения до какого–либо введения лекарственных средств в протоколе. Этот исходный уровень используют в качестве критерия для коррекции дозировки. Однако первый момент времени может быть установлен в любой произвольно выбранный момент времени в протоколе. [42] As mentioned above, the baseline value for eGFR is determined at the beginning of treatment or during treatment. This is usually done on the first day of treatment prior to any drug administration in the protocol. This baseline is used as a criterion for dosage adjustment. However, the first time point can be set to any arbitrary time point in the protocol.
[43] В одном иллюстративном протоколе во второй момент времени после первого, который может соответствовать любому дню лечения, индивидуум с ≥30% снижением eGFR от исходного уровня до <60 мл/мин/1,73 м2 (или в некоторых случаях более высокого порогового значения) должен прекратить лечение до тех пор, пока не будет проведен повторный тест, однако в случае подтверждения снижения и, если оно не является результатом способствующих факторов (таких как высокий исходный уровень eGFR, добавление или модификация нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ингибитора ангиотензина 2 или сопутствующее состояние дегидратации и т.п.), лечение должно быть прекращено до тех пор, пока не будет проведено определение в третий момент времени, как правило, в пределах 48 часов. Если ≥30% снижение не сохраняется, лечение возобновляют в дозе, составляющей две трети или одну треть от исходной дозировки, и увеличивают при переносимости до уровня 23,7 мг BID. [43] In one exemplary protocol, at a second time point after the first, which may correspond to any day of treatment, an individual with a ≥30% decrease in eGFR from baseline to <60 ml/min/1.73 m 2 (or in some cases a higher threshold) should discontinue treatment until a repeat test is performed, however, if the decrease is confirmed and if it is not the result of contributing factors (such as a high baseline level of eGFR, addition or modification is not steroidal anti-inflammatory drugs, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II inhibitor or concomitant state of dehydration, etc.), treatment should be discontinued until a determination is made at a third time point, usually within 48 hours. If ≥30% reduction is not maintained, treatment is resumed at two-thirds or one-third of the original dose and increased, if tolerated, to 23.7 mg BID.
[44] Для удобства введение 23,7 мг осуществляют перорально в форме трех капсул, каждая из которых содержит 7,9 мг. Таким образом, легко обеспечить две трети стандартной дозировки путем введения в какой–либо данный момент времени только двух капсул из трех. [44] For convenience, 23.7 mg is administered orally in the form of three capsules each containing 7.9 mg. Thus, it is easy to provide two-thirds of the standard dosage by administering only two capsules out of three at any given time.
[45] Что касается второго момента времени, в этом иллюстративном протоколе у индивидуума, имеющего снижение eGFR ≥20% до ≤60 мл/мин/1,73 м2, но снижение менее 30% по сравнению с исходным уровнем, лечение не прекращают, но дозировку снижают. Предпочтительным является снижение с шагом 7,9 мг. Вновь, оценка в дополнительный момент времени в любой последующий день в ходе лечения, демонстрирующая восстановление исходных уровней, указывает на то, что исходный уровень дозирования 23,7 мг BID можно возобновлять. [45] Regarding the second time point, in this exemplary protocol, in an individual having a decrease in eGFR ≥20% to ≤60 ml / min / 1.73 m 2 , but a decrease of less than 30% compared to baseline, treatment is not stopped, but the dosage is reduced. Decreasing in increments of 7.9 mg is preferred. Again, evaluation at an additional time point on any subsequent day during treatment demonstrating recovery of baseline levels indicates that baseline dosing of 23.7 mg BID can be resumed.
Коррекция на основе кровяного давленияBlood pressure correction
[46] Альтернативным параметром, который можно использовать для определения фармакодинамической дозировки, является кровяное давление. Воклоспорин может повышать кровяное давление до нежелательных уровней в любой момент времени в ходе периода лечения, если любой из компонентов кровяного давления, т.е. систолическое или диастолическое давление, у индивидуума составляет ≥130/80, дозировка должна быть уменьшена, предпочтительно с шагом 7,9 мг. В более поздний момент времени, если оба компонента кровяного давления составляют менее 130/80, лечение можно восстанавливать до исходного уровня. [46] An alternative parameter that can be used to determine the pharmacodynamic dosage is blood pressure. Voclosporin may increase blood pressure to undesirable levels at any time during the treatment period if any of the blood pressure components, i. systolic or diastolic pressure, in an individual is ≥130/80, the dosage should be reduced, preferably in increments of 7.9 mg. At a later point in time, if both blood pressure components are less than 130/80, treatment can be restored to baseline.
Коррекция на основе снижения UPCR и/или нормализации C3/C4Correction based on UPCR reduction and/or normalization of C3/C4
[47] Были идентифицированы подходящие критерии для ранней оценки вероятности успеха, т.е. полной или частичной ремиссии к концу планируемого протокола, которые позволяют прекращение лечения раньше, чем конечный момент времени, если в значительной степени маловероятно, что для индивидуума будет полезным продолжение схемы дозирования. Эти критерии представляют собой снижение UPCR и нормализацию C3/C4. Их можно использовать в комбинации или альтернативно. Было обнаружено, что определение на раннем этапе протокола из 24 недель или 48 недель возможного успеха можно использовать для определения того, следует ли продолжать лечение воклоспорином; такие данные применимы для протоколов любой значительной длительности. В качестве иллюстрации, если UPCR не снижается на удовлетворительную величину на раннем этапе режима или если C3/C4 не нормализуется на раннем этапе режима, можно сделать заключение, что шансы на улучшение в ходе длительного периода лечения снижены. Применение этих критериев в иллюстративном испытании подробно представлено в примере 3. [47] Appropriate criteria have been identified for early assessment of the likelihood of success, i.e. complete or partial remission by the end of the planned protocol, which allow discontinuation of treatment earlier than the final time point, if it is highly unlikely that the individual will benefit from continuing the dosing regimen. These criteria are a decrease in UPCR and normalization of C3/C4. They can be used in combination or alternatively. It was found that an early protocol determination of 24 weeks or 48 weeks of possible success could be used to determine whether to continue treatment with voclosporin; such data is applicable for protocols of any significant duration. By way of illustration, if UPCR is not reduced by a satisfactory amount early in the regimen, or if C3/C4 is not normalized early in the regimen, it can be concluded that the chances of improvement over a long treatment period are reduced. The application of these criteria in an illustrative test is detailed in Example 3.
[48] Однако правило прекращения лечения основано либо на снижении UPCR, либо на нормализации C3/C4 отдельно или в комбинации. Если используют комбинацию, тогда неуспех в отношении обоих критериев будет определять завершение лечения. Решение может быть основано на значениях чувствительности, специфичности и положительных и отрицательных прогностических величинах, представленных в таблицах, указанных в примере 3. Эти термины определены в примере. [48] However, the treatment discontinuation rule is based on either a decrease in UPCR or a normalization of C3/C4 alone or in combination. If a combination is used, then failure on both criteria will determine treatment completion. The decision may be based on the values of sensitivity, specificity and positive and negative predictive values presented in the tables indicated in example 3. These terms are defined in the example.
[49] В качестве только иллюстрации, такое определение можно проводить приблизительно через 8 недель после начала режима; можно использовать временные рамки 6–10 недель для аппроксимации 8 недель. Если не достигнуто снижение UPCR, например, ≥25%, маловероятно, что индивидууму будет полезно дальнейшее лечение и лечение по протоколу прекращают. Как показано в этом примере, это может быть дополнено оценкой нормализации C3/C4, если ее проводят, желательно, чтобы оба определения проводились в один и тот же ранний момент времени. [49] As an illustration only, such a determination can be made approximately 8 weeks after the start of the regimen; a time frame of 6–10 weeks can be used to approximate 8 weeks. Unless a reduction in UPCR, eg ≥25%, is achieved, the individual is unlikely to benefit from further treatment and the protocol is discontinued. As shown in this example, this can be supplemented by a C3/C4 normalization assessment if performed, preferably both determinations are made at the same early time.
Вспомогательные терапевтические средстваAuxiliary therapeutic agents
[50] Лечение воклоспорином по изобретению дополняют MMF и сниженными количествами кортикостероидов. [50] Voclosporin treatment of the invention is supplemented with MMF and reduced amounts of corticosteroids.
[51] Например, что касается кортикостероидов, индивидуумам, вес которых составляет 45 кг или более, можно вводить 0,5 грамма метилпреднизолона на 1 и 2 сутки исследования внутривенно, а затем, начиная на 3 сутки, можно проводить терапию пероральными кортикостероидами. Индивидуумам весом ≤45 кг вводят только половину этих дозировок. [51] For example, with regard to corticosteroids, individuals weighing 45 kg or more may be given 0.5 grams of methylprednisolone on
[52] Для перорального преднизона начальная дозировка для перорального введения составляет 20 мг/сутки для индивидуумов <45 кг и 25 мг/сутки для индивидуумов весом ≥45 кг. Дозировку снижают в соответствии с протоколом, представленным в таблице 1. [52] For oral prednisone, the initial oral dosage is 20 mg/day for individuals <45 kg and 25 mg/day for individuals ≥45 kg. The dosage is reduced in accordance with the protocol presented in table 1.
Таблица 1. Схема дозирования в/в метилпреднизолона и ежедневного перорального преднизона (мг) Table 1 Dosing regimen for IV methylprednisolone and daily oral prednisone (mg)
2 Введение пероральных стероидов можно начинать на 1 или 2 сутки, если кортикостероиды вводят в ходе скрининга;
3 Является общепризнанным, что при дозировании в/в метилпреднизолона, как описано в разделе 7.2.2.2, кортикостероиды могут представлять для индивидуума не наибольший интерес, если терапию ими уже проводили в пределах 3 месяцев перед скринингом. В этом случае исследователю может быть позволено пропустить введение дополнительного в/в метилпреднизолона, но только после обсуждения с лицом, осуществляющим медицинский мониторинг;
4 На 6 неделе отсутствует запланированное посещение, может быть осуществлен телефонный звонок для принятия решения о дальнейшем снижении дозы для индивидуумов
Примечания: снижение уровня перорального преднизона должно осуществляться в пределах ± суток от указанных временных рамок. При наличии клинических показаний индивидуума позволяют полностью прекратить введение пероральных кортикостероидов
Сокращенное обозначение: в/в – внутривенный. 1 Days 0-13: Oral steroids dosed according to the individual's weight, followed by dose reduction starting on day 14;
2 Oral steroids may be started on
3 It is generally accepted that when dosing IV methylprednisolone as described in section 7.2.2.2, corticosteroids may not be of greatest interest to the individual if they have already been on therapy within 3 months prior to screening. In this case, the investigator may be allowed to skip the administration of additional IV methylprednisolone, but only after discussion with the medical monitor;
4 No scheduled visit at
Notes: Tapering of oral prednisone should be done within ± 24 hours of the indicated time frame. If the individual is clinically indicated, allow complete discontinuation of oral corticosteroids
Abbreviated designation: in / in - intravenous.
[53] В противоположность снижающейся дозе кортикостероида та же доза MMF сохраняется на протяжении исследования с дозированием два раза в сутки перед приемом пищи со стаканом воды. Как правило, каждая индивидуальная доза составляет один грамм, что обеспечивает общую дозировку два грамма в сутки, хотя альтернативно индивидууму можно вводить 500 мг четыре раза в сутки. [53] In contrast to the tapering dose of corticosteroid, the same dose of MMF is maintained throughout the study with dosing twice a day before meals with a glass of water. Typically, each individual dose is one gram, providing a total dosage of two grams per day, although an individual may alternatively be administered 500 mg four times per day.
Низкая дозировкаLow dosage
[54] В дополнение к описанным выше фармакодинамическим протоколам заявители обнаружили, что существенно более низкая дозировка, чем ожидалось, является эффективной у больших количеств индивидуумов, так что способ лечения волчаночного нефрита у индивидуумов либо с фармакодинамической коррекцией, либо без нее, может быть основан на дозировке на уровне либо 15,8 мг BID, либо 7,9 мг BID. Шаг 7,9 мг определяется доступностью капсул, содержащих дозировку 7,9 мг, что обеспечивает удобную платформу для изменений дозировок. [54] In addition to the pharmacodynamic protocols described above, applicants have found that a substantially lower than expected dosage is effective in large numbers of individuals, so that a method of treating lupus nephritis in individuals with or without pharmacodynamic adjustment can be based on a dosage level of either 15.8 mg BID or 7.9 mg BID. The 7.9mg step is driven by the availability of capsules containing the 7.9mg dosage, providing a convenient platform for dosage changes.
[55] Таким образом, одним дополнительным аспектом изобретения является способ лечения волчаночного нефрита, где используют либо логически корректируемую дозировку, либо постоянную дозировку 15,8 мг BID или 7,9 мг BID. В этих протоколах в случае более высоких дозировок воклоспорина в протокол включено описанное выше фоновое введение MMF и кортикостероидов. [55] Thus, one additional aspect of the invention is a method of treating lupus nephritis, where either a logically adjustable dosage or a constant dosage of 15.8 mg BID or 7.9 mg BID is used. In these protocols, in the case of higher dosages of voclosporin, the background administration of MMF and corticosteroids described above is included in the protocol.
Основные факторыMain Factors
[56] Во всех случаях индивидуумов оценивают в отношении успеха лечения как после завершения лечения, так и в течение длительных периодов времени после этого. Типичные периоды лечения составляют по меньшей мере 24 недели, однако предпочтительно они составляют 48 недель или более. Также используют повторную оценку после завершения лечения на протяжении периода 1–2 недель или более. Индивидуумов оценивают в отношении полной или частичной ремиссии. Полную ремиссию (CR) определяют как: подтвержденное соотношение белок/креатинин ≤0,5 мг/мг, и eGFR ≥60 мл/мин/1,73 м2 или отсутствие подтвержденного снижения eGFR от исходного уровня, составляющего ≥20%. Частичную ремиссию определяют как: 50% снижение UPCR от исходного уровня. [56] In all cases, individuals are assessed for treatment success both after completion of treatment and for extended periods of time thereafter. Typical treatment periods are at least 24 weeks, however, they are preferably 48 weeks or more. Reassessment is also used after completion of treatment for a period of 1–2 weeks or more. Individuals are assessed for complete or partial remission. Complete remission (CR) is defined as: confirmed protein/creatinine ratio ≤0.5 mg/mg and eGFR ≥60 ml/min/1.73 m 2 , or no confirmed decrease in eGFR from baseline of ≥20%. Partial remission is defined as: 50% reduction in UPCR from baseline.
[57] Путем применения фармакодинамического режима дозирования эффективность протокола лечения волчаночного нефрита может быть максимизирована при минимизации нежелательных побочных эффектов. [57] By using a pharmacodynamic dosing regimen, the efficacy of a lupus nephritis treatment protocol can be maximized while minimizing unwanted side effects.
[58] Длительность протокола лечения во всех случаях варьируется от по меньшей мере 8 недель до, например, 12, 16, 24 и 48 недель или 52 недель или еще дольше, вплоть до 60 недель, включая точки остановки между упомянутыми уровнями. Например, можно использовать протокол лечения из 10, или 11, или 15, или 20, или 29, или 31, или 36, или 43, или 51, или 55 недель, и он входит в объем изобретения. Описанную выше оценку проводят в конце протокола, а также в подходящий период времени или несколько периодов времени после этого. Эти периоды времени обычно составляют от 1–2 недель до 4–5 месяцев после завершения дозирования, а также в объем изобретения включены промежуточные временные интервалы. [58] The duration of the treatment protocol in all cases varies from at least 8 weeks to, for example, 12, 16, 24 and 48 weeks or 52 weeks or even longer, up to 60 weeks, including breakpoints between the mentioned levels. For example, a treatment protocol of 10 or 11 or 15 or 20 or 29 or 31 or 36 or 43 or 51 or 55 weeks can be used and is within the scope of the invention. The evaluation described above is carried out at the end of the protocol, as well as at an appropriate time period or several periods of time thereafter. These time periods typically range from 1-2 weeks to 4-5 months after completion of dosing, and intermediate time intervals are included within the scope of the invention.
[59] Это утверждение, касающееся временных интервалов, применимо к фармакодинамическим протоколам лечения по изобретению независимо от базовых уровней дозирования. [59] This time frame statement applies to the pharmacodynamic treatment protocols of the invention regardless of baseline dosage levels.
[60] Приведенные ниже примеры предоставлены для иллюстрации, а не для ограничения изобретения. [60] The following examples are provided to illustrate and not limit the invention.
Пример 1Example 1
Исследование лечения LN в течение 48 недельLN treatment study for 48 weeks
[61] Индивидуумов, включенных в исследование, подразделяли на три группы: 88 индивидуумов включали в контрольную группу, в которой вводили 2 г MMF каждые сутки, а также пероральные кортикостероиды, т.е. преднизон, в снижающейся дозировке, графически представленной на фиг.1, начиная с 20–25 мг каждые сутки с постепенным снижением после 12–й недели до 2,5 мг каждые сутки (некоторым индивидуумам вводили более низкие дозы MMF вследствие желудочно–кишечных проблем). 89 индивидуумам в группе низкой дозировки проводили это базовое лечение, однако дополнительно они принимали по три капсулы, содержавшие 7,9 мг (т.е. 23,7 мг) воклоспорина, два раза в сутки. Воклоспорин, использованный в этом исследовании, содержал E–изомер в количестве более 90%. В третьей группе, которая включала 88 индивидуумов, проводили сходное базовое лечение, но дополнительно им дозировали пять капсул по 7,9 мг, т.е. 39,5 мг, два раза в сутки. Это исследование проводили на протяжении периода, составившего 48 недель, и безопасность оценивали через 24 недели. [61] Individuals included in the study were divided into three groups: 88 individuals were included in the control group, which was administered 2 g of MMF every day, as well as oral corticosteroids, ie. prednisone, at a decreasing dosage graphed in Figure 1, starting at 20-25 mg every day with a gradual decrease after the 12th week to 2.5 mg every day (some individuals were given lower doses of MMF due to gastrointestinal problems). 89 individuals in the low dose group received this baseline treatment, but additionally received three capsules containing 7.9 mg (ie 23.7 mg) of voclosporin twice daily. The voclosporin used in this study contained more than 90% of the E-isomer. The third group, which included 88 individuals, received a similar basic treatment, but they were additionally dosed with five capsules of 7.9 mg, i.e. 39.5 mg twice a day. This study was conducted over a period of 48 weeks and safety was assessed after 24 weeks.
[62] Индивидуумов подвергали скринингу перед включением в исследование путем (a) определения того, что соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) составляет >1,5 мг/мг при определении по первому опорожнению утром, и (b) что eGFR при определении по уравнению Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD–EP1) >45 мл/мин/1,73 м2. Индивидуумов оценивали через 24 недели и 48 недель, а затем через 50 недель. [62] Subjects were screened prior to enrollment by (a) determining that the urinary protein/creatinine ratio (UPCR) was >1.5 mg/mg as determined by the first void in the morning, and (b) that eGFR as determined by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD–EP1) equation was >45 ml/min/1.73 m 2 . Individuals were evaluated at 24 weeks and 48 weeks and then at 50 weeks.
[63] Как показано на фиг.2, введение низкой дозировки обеспечивало лучшие результаты, чем введение воклоспорина в более высоких дозировках. После лечения в течение 48 недель 49% индивидуумов с низкой дозировкой продемонстрировали полную ремиссию через 48 недель по сравнению с 40% индивидуумов группы высокой дозировки. В том же исследовании, но после лечения в течение 24 недель, 32,6% пациентов с низкой дозировкой, но только 27% пациентов с высокой дозировкой, продемонстрировали полную ремиссию (CR) по сравнению с 19,3% контролей. Через 24 недели 70% пациентов с низкой дозировкой и 66% пациентов с высокой дозировкой продемонстрировали частичную ремиссию (PR) по сравнению с 49% контролей. [63] As shown in figure 2, the introduction of a low dosage provided better results than the introduction of voclosporin at higher dosages. After treatment for 48 weeks, 49% of the low dose subjects showed complete remission at 48 weeks compared to 40% of the high dose subjects. In the same study, but after treatment for 24 weeks, 32.6% of low-dose patients, but only 27% of high-dose patients, demonstrated complete remission (CR) compared to 19.3% of controls. After 24 weeks, 70% of low dose patients and 66% of high dose patients demonstrated partial remission (PR) compared to 49% of controls.
[64] CR в этом примере представляет собой суммарный конечный результат, который включает эффективность, безопасность и стероиды в низкой дозе: UPCR ≤ 0,5 мг/мг (подтвержденное); eGFR >60 мл/мин/1,73м2 или в пределах 20% от исходного уровня; стероиды ≤ 10 мг/сутки; отсутствие проведения терапии спасения. [64] The CR in this example is a summary endpoint that includes efficacy, safety, and low dose steroids : UPCR ≤ 0.5 mg/mg (confirmed); eGFR >60 ml/min/ 1.73m2 or within 20% of baseline; steroids ≤ 10 mg/day; lack of rescue therapy.
[65] PR является суммарным конечным результатом, который включает безопасность и эффективность: снижение UPCR 50% от исходного уровня и отсутствие терапии спасения. [65] PR is a cumulative endpoint that includes safety and efficacy: a 50% reduction in UPCR from baseline and no salvage therapy.
[66] Для определения эффективности фармакодинамического протокола, где дозировку снижают или дозирование прекращают в зависимости от присутствия индикаторов снижения eGFR, которое является побочным эффектом, эти три группы пациентов оценивали после лечения в течение 24 недель и 48 недель в отношении изменения лечения в соответствии с протоколом по изобретению. Во всех трех группах пациентов оценивали в соответствии с критериями, указанными в иллюстративном протоколе выше, т.е. где eGFR каждого пациента определяли непосредственно перед введением первой дозы воклоспорина и во второй момент времени по меньшей мере через сутки, и [66] To determine the effectiveness of a pharmacodynamic protocol where the dosage is reduced or the dosage is stopped depending on the presence of indicators of a decrease in eGFR, which is a side effect, these three groups of patients were evaluated after treatment for 24 weeks and 48 weeks for changing treatment in accordance with the protocol of the invention. In all three groups, patients were evaluated according to the criteria specified in the illustrative protocol above, i. where the eGFR of each patient was determined immediately before the first dose of voclosporin and at the second time point at least a day later, and
(i) если eGFR указанного индивидуума снижалась на ≥30% до величины ниже 60 мл/мин/1,73м2 между указанными первым и вторым моментами времени, введение воклоспорина указанному индивидууму прекращали или снижали его дозировку; (i) if the eGFR of the specified individual decreased by ≥30% to a value below 60 ml/min/1.73 m 2 between the specified first and second time points, the administration of voclosporin to the specified individual was stopped or its dosage was reduced;
(ii) если eGFR указанного индивидуума снижалась на от 20% до 30% до величины ниже 60 мл/мин/1,73 м2 между указанными первым и вторым моментами времени, указанному индивидууму вводили сниженную дозировку воклоспорина; (ii) if the eGFR of said individual decreased by 20% to 30% to below 60 ml/min/1.73 m 2 between said first and second time points, said individual was given a reduced dosage of voclosporin;
(iii) если eGFR указанного индивидуума снижалась на ≤20% между указанными первым и вторым моментами времени, указанному индивидууму продолжали вводить ту же суточную дозировку воклоспорина.(iii) if said individual's eGFR decreased by ≦20% between said first and second time points, said individual continued to receive the same daily dosage of voclosporin.
[67] Результаты представлены в таблицах 2 и 3 ниже. В таблице 2 представлены проценты с полной ремиссией (CR) или частичной ремиссией (PR) через 24 недели, и в таблице 3 представлены эти величины через 48 недель для пациентов, которым не проводили снижения дозы и которым проводили снижение дозы. [67] The results are presented in tables 2 and 3 below. Table 2 shows the percentages with complete remission (CR) or partial remission (PR) at 24 weeks, and Table 3 shows these values at 48 weeks for patients who did not receive a dose reduction and who received a dose reduction.
Таблица 2table 2
Пациенты без снижений дозы (24 недели):Patients without dose reductions (24 weeks):
Пациенты со снижением дозы (фармакодинамическое дозирование):Patients with dose reduction (pharmacodynamic dosing):
Таблица 3Table 3
Пациенты без снижения дозы (48 недель):Patients without dose reduction (48 weeks):
Пациенты со снижением дозы (фармакодинамическое дозирование):Patients with dose reduction (pharmacodynamic dosing):
[68] В этом исследовании CR определяли как совокупность UPCR ≤0,5 мг/мг; eGFR >60 мл/мин/1,73 м2 или в пределах 20% от исходного уровня, стероиды на уровне ≤10 мг/сутки и отсутствие проведения терапии спасения. PR определяют как снижение UPCR 50% от исходного уровня и отсутствие терапии спасения. [68] In this study, CR was defined as the total of UPCR ≤0.5 mg/mg; eGFR >60 ml/min/1.73 m 2 or within 20% of baseline, steroids at ≤10 mg/day, and no salvage therapy. PR is defined as a 50% decrease in UPCR from baseline and no salvage therapy.
[69] Как показано в таблице 2, 12,5% пациентов группы плацебо, 43,8% пациентов группы низкой дозы и 53,4% пациентов группы высокой дозы воклоспорина подверглись снижению дозы в ходе лечения. Фармакодинамическое дозирование не влияло на процент пациентов с полным ответом через 24 недели ни в одной из групп дозирования, и процент с частичным ответом также был практически таким же, хотя в группе высокой дозы процент с частичным снижением повышался. В таблице 3 представлены сходные результаты через 48 недель, хотя более высокий процент пациентов был подвергнут снижению дозы. Вновь, отсутствовал значительный эффект на общий ответ. [69] As shown in Table 2, 12.5% of patients in the placebo group, 43.8% of patients in the low dose group, and 53.4% of patients in the high dose group of voclosporin underwent dose reduction during treatment. Pharmacodynamic dosing did not affect the percentage of patients with a complete response at 24 weeks in any of the dosing groups, and the percentage with a partial response was also almost the same, although the percentage with a partial reduction increased in the high dose group. Table 3 shows similar results at 48 weeks, although a higher percentage of patients underwent dose reduction. Again, there was no significant effect on the overall response.
Пример 2. Протокол низкой дозировкиExample 2 Low Dosage Protocol
[70] В ходе клинических испытаний, сходных с испытаниями, описанными в примере 1, наблюдалось, что значительная часть индивидуумов демонстрировали значительную ремиссию в дозировке, которая была снижена практически сразу до 15,8 мг воклоспорина два раза в сутки (BID). Таким образом, заявители проанализировали эти данные и пришли к заключению, что протокол дозирования с предоставлением 15,8 мг или 7,9 мг воклоспорина BID является эффективным с или без фармакодинамических аспектов протокола. [70] In clinical trials similar to those described in Example 1, it was observed that a significant proportion of individuals showed significant remission at a dosage that was reduced almost immediately to 15.8 mg voclosporin twice daily (BID). Thus, Applicants analyzed these data and concluded that a dosing protocol providing 15.8 mg or 7.9 mg of voclosporin BID is effective with or without the pharmacodynamic aspects of the protocol.
[71] Поскольку капсулы содержат 7,9 мг воклоспорина, 1 капсула соответствует 7,9 мг воклоспорина, 2 капсулы соответствуют 15,8 мг воклоспорина и 3 капсулы соответствуют 23,7 мг воклоспорина и т.д. Значительные количества индивидуумов продемонстрировали полную или частичную ремиссию даже при снижении дозировки до 7,9 мг воклоспорина BID на довольно раннем этапе лечения, и сходные результаты были получены для введения 15,8 мг BID. [71] Since the capsules contain 7.9 mg of voclosporin, 1 capsule corresponds to 7.9 mg of voclosporin, 2 capsules corresponds to 15.8 mg of voclosporin, and 3 capsules corresponds to 23.7 mg of voclosporin, etc. Significant numbers of individuals showed complete or partial remission even when the dosage was reduced to 7.9 mg of voclosporin BID at a fairly early stage of treatment, and similar results were obtained for the introduction of 15.8 mg BID.
Пример 3 Предсказуемость на основе ранних ответовExample 3 Predictability Based on Early Responses
[72] В исследовании, описанном в примере 1, определяли прогнозируемость исходов на основе маркеров в ранние моменты времени. Эти результаты представлены в таблицах 4–12. [72] In the study described in Example 1, the predictability of outcomes was determined based on markers at early time points. These results are presented in tables 4-12.
[73] В исследовании, описанном в примере 1, были получены данные для установления того, могут ли маркеры, оцененные в различные моменты времени в ходе лечения, прогнозировать конечный благоприятный исход или демонстрировать, что продолжение лечения вероятно является бесполезным. Это является важным, поскольку нежелательно подвергать пациента ненужному лечению, даже если это лечение является относительно безопасным. Эти данные представлены в таблицах ниже. [73] In the study described in Example 1, data were obtained to establish whether markers assessed at various time points during treatment can predict the final favorable outcome or demonstrate that continuation of treatment is likely to be futile. This is important because it is undesirable to subject the patient to unnecessary treatment, even if the treatment is relatively safe. These data are presented in the tables below.
[74] Исходя из этих данных, определяли чувствительность и специфичность оценки каждого маркера и их аналогов – положительной прогностической величины и отрицательной прогностической величины – в отношении того, будет ли индивидуум демонстрировать частичную ремиссию (PR) после протокола лечения в течение 48 недель. PR определяют как по меньшей мере 50% снижение протеинурии (т.е. UPCR). Это также может включать индивидуумов, которые продемонстрировали полную ремиссию (CR). [74] Based on these data, the sensitivity and specificity of the assessment of each marker and their analogues - positive predictive value and negative predictive value - were determined in relation to whether the individual will demonstrate partial remission (PR) after the treatment protocol for 48 weeks. PR is defined as at least a 50% reduction in proteinuria (ie, UPCR). This may also include individuals who have demonstrated complete remission (CR).
[75] Чувствительность определяют как вероятность того, что индивидуум, демонстрирующий PR через 48 недель, может продемонстрировать благоприятный результат в отношении маркера в запланированный ранний момент времени. В таблицах ниже оно представляет собой отношение числа индивидуумов с благоприятными результатами маркеров (ранее падение или нормализация) к общему количеству индивидуумов с PR через 48 недель. [75] Sensitivity is defined as the probability that an individual showing PR at 48 weeks can demonstrate a favorable outcome for the marker at the scheduled early time point. In the tables below, it is the ratio of the number of individuals with favorable marker results (previous fall or normalization) to the total number of individuals with PR at 48 weeks.
[76] Специфичность определяют как вероятность того, что индивидуум, не демонстрирующий PR через 48 недель, продемонстрирует неблагоприятный результат в отношении маркера в запланированный ранний момент времени. В таблицах ниже она представляет собой отношение числа индивидуумов с неблагоприятными результатами маркеров (без раннего падения или без нормализации) к общему числу индивидуумов без PR через 48 недель. [76] Specificity is defined as the probability that an individual not demonstrating PR at 48 weeks will demonstrate an unfavorable outcome for a marker at the scheduled early time point. In the tables below, it represents the ratio of the number of individuals with adverse marker results (no early fall or no normalization) to the total number of individuals without PR at 48 weeks.
[77] Положительную прогностическую величину определяют как вероятность того, что индивидуум, демонстрирующий благоприятный результат в отношении маркера в более ранний момент времени, продемонстрирует PR через 48 недель. В таблицах ниже она представляет собой соотношение числа индивидуумов с благоприятными результатами маркеров, которые имели PR через 48 недель, и индивидуумов с благоприятными результатами маркеров (столбец "раннее снижение" или "да"). [77] A positive predictive value is defined as the probability that an individual showing a favorable outcome for a marker at an earlier time point will demonstrate PR at 48 weeks. In the tables below, it is the ratio of the number of individuals with favorable marker results who had PR at 48 weeks to those with favorable marker results ("early decline" or "yes" column).
[78] Отрицательную прогностическую величину определяют как вероятность того, что индивидуум, демонстрирующий неблагоприятный результат в отношении маркера в более ранний момент времени, не будет иметь PR через 48 недель. В таблицах, приведенных ниже, она представляет собой соотношение числа индивидуумов с неблагоприятными результатами маркера, которые не имеют PR через 48 недель, и общего количества индивидуумов с неблагоприятными результатами маркера (столбец "без раннего снижения" или "нет"). [78] The negative predictive value is defined as the probability that an individual showing an adverse outcome for a marker at an earlier time point will not have a PR at 48 weeks. In the tables below, it represents the ratio of the number of individuals with adverse marker results who do not have PR at 48 weeks to the total number of individuals with adverse marker results (column "no early decline" or "none").
[79] Идеальный маркер будет демонстрировать величину 100 для всех из них, однако обычно это недостижимо. Является желательной настолько высокая величина, насколько это возможно. [79] An ideal marker would exhibit a value of 100 for all of them, but this is usually not achievable. As high a value as possible is desirable.
[80] Исходя из результатов, приведенных в этих таблицах, может быть разработан протокол для остановки лечения в более ранний момент времени, когда параметры, указанные выше, являются наиболее благоприятными, но в разумный момент времени перед конечным моментом времени на 48 неделе (очевидно, что чем ближе к конечному моменту, тем более благоприятными становятся показатели, однако преимущество остановки лечения соответственно снижается). [80] Based on the results in these tables, a protocol could be designed to stop treatment at an earlier point in time when the parameters above are most favorable, but at a reasonable time before the end point in time at 48 weeks (apparently, the closer to the end point, the more favorable the indicators become, however, the benefit of stopping treatment decreases accordingly).
Таблица 4 – Ранее 15% снижение UPCRTable 4 - Previously 15% reduction in UPCR
Таблица 5 – Ранее 20% снижение UPCRTable 5 - Previously 20% reduction in UPCR
Таблица 6 – Ранее 25% снижение UPCRTable 6 - Previously 25% reduction in UPCR
Таблица 7 – Раннее 30% снижение UPCRTable 7 - Early 30% reduction in UPCR
Таблица 8 – Раннее 35% снижение UPCRTable 8 - Early 35% reduction in UPCR
[81] Таким образом оказалось, что результаты на 8 неделе или 12 неделе, например, являются прогностическими в отношении конечного исхода и является целесообразным прекращение лечения, если отсутствует снижение UPCR на >15% в этот момент времени. [81] Thus, the results at 8 weeks or 12 weeks, for example, appeared to be predictive of the final outcome and it is reasonable to stop treatment if there is no decrease in UPCR by >15% at this point in time.
[82] Для полноты в таблицах 9a и 9b представлены сходные результаты для раннего момента времени 8 недель, когда 25% снижение UPCR используется в качестве критерия и протокол продлевают до 24 или 48 недель. [82] For completeness, Tables 9a and 9b present similar results for the early time point of 8 weeks when a 25% reduction in UPCR is used as a criterion and the protocol is extended to 24 or 48 weeks.
[83] Другим критерием эффективности является нормализация концентрации C3 и/или C4 в крови. Нормальная концентрация C3 составляет 90 мг/дл или более и для C4 она составляет 16 мг/дл или более. Индивидуумы, подлежащие лечению по изобретению, обычно имеют концентрации ниже этих величин. Нормализацию C3 определяют как увеличение от ниже 90 мг/дл до выше этого уровня или 25% увеличение от исходного уровня (ниже 90), которое демонстрирует индивидуум, и нормализацию C4 определяют как увеличение от уровня ниже 16 мг/дл до уровня выше этого уровня или 25% увеличение от исходного уровня (ниже 16), которое демонстрирует индивидуум. [83] Another measure of effectiveness is the normalization of the concentration of C3 and/or C4 in the blood. The normal concentration of C3 is 90 mg/dL or more and for C4 it is 16 mg/dL or more. Individuals to be treated according to the invention typically have concentrations below these values. C3 normalization is defined as an increase from below 90 mg/dl to above this level, or a 25% increase from baseline (below 90) that an individual exhibits, and C4 normalization is defined as an increase from below 16 mg/dl to a level above this level, or a 25% increase from baseline (below 16) that an individual demonstrates.
[84] В таблицах 10–12 представлены сходные данные для этих критериев с данными, приведенными в таблицах 4–9 для UPCR. [84] Tables 10-12 present similar data for these criteria to those shown in Tables 4-9 for UPCR.
Таблица 10 – Ранняя нормализация C3Table 10 - Early normalization C3
Таблица 11 – Ранняя нормализация C4Table 11 - Early normalization C4
Таблица 12 – Ранняя нормализация C3/C4Table 12 - Early normalization of C3/C4
[85] В таблицах 13–17 приведены сходные вычисления для объединенных результатов UPCR и C3/C4 через 12 недель. В этих таблицах данные, полученные путем определения на 12 неделе, приведенные в таблицах 4–8, объединены с данными, полученными в момент времени 12 недель, приведенными в таблице 12. [85] Tables 13-17 show similar calculations for the combined results of UPCR and C3/C4 at 12 weeks. In these tables, the data obtained by determination at 12 weeks, shown in tables 4-8, are combined with the data obtained at time point 12 weeks, shown in table 12.
[86] Исходя из представленных уровней чувствительности, специфичности, положительной прогностической величины и отрицательной прогностической величины принималось решение об остановке или продолжении лечения. [86] Based on the presented levels of sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value, a decision was made to stop or continue treatment.
Таблица 13 – Раннее 15% снижение UPCR или нормализация C3/C4Table 13 - Early 15% reduction in UPCR or normalization of C3/C4
Таблица 14 – Раннее 20% снижение UPCR или нормализация C3/C4Table 14 - Early 20% reduction in UPCR or normalization of C3/C4
Таблица 15 – Раннее 25% снижение UPCR или нормализация C3/C4Table 15 - Early 25% reduction in UPCR or normalization of C3/C4
Таблица 16 – Раннее 30% снижение UPCR или нормализация C3/C4Table 16 - Early 30% reduction in UPCR or normalization of C3/C4
Таблица 17 – Ранее 35% снижение UPCR или нормализация C3/C4Table 17 - Previously 35% reduction in UPCR or normalization of C3/C4
Пример 4 Кортикостероид в низкой дозеExample 4 Low dose corticosteroid
[87] Заявители также обнаружили, что дозировка кортикостероида может быть эффективно снижена по сравнению с "стандартом лечения", как показано в таблицах 8 и 9, и может быть снижена далее до 4 мг в сутки или менее. [87] Applicants have also found that the dosage of the corticosteroid can be effectively reduced from "standard of care" as shown in Tables 8 and 9, and can be further reduced to 4 mg per day or less.
Таблица 18Table 18
Схема дозирования стандарта лечения для в/в метилпреднизолона и ежедневного перорального преднизона:Standard of care dosing regimen for IV methylprednisolone and daily oral prednisone:
Таблица 19Table 19
Схема сниженного дозирования для в/в метилпреднизолона и ежедневного перорального преднизона:Reduced dosing regimen for IV methylprednisolone and daily oral prednisone:
Claims (29)
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762505734P | 2017-05-12 | 2017-05-12 | |
| US62/505,734 | 2017-05-12 | ||
| US201762541612P | 2017-08-04 | 2017-08-04 | |
| US62/541,612 | 2017-08-04 | ||
| US15/835,219 US10286036B2 (en) | 2017-05-12 | 2017-12-07 | Protocol for treatment of lupus nephritis |
| US15/835,219 | 2017-12-07 | ||
| PCT/IB2018/000828 WO2018207026A2 (en) | 2017-05-12 | 2018-05-11 | Improved protocol for treatment of lupus nephritis |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2023118261A Division RU2023118261A (en) | 2017-05-12 | 2018-05-11 | IMPROVED PROTOCOL FOR THE TREATMENT OF LUPUOSIC NEPHRITE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019140834A RU2019140834A (en) | 2021-06-15 |
| RU2019140834A3 RU2019140834A3 (en) | 2021-08-25 |
| RU2800149C2 true RU2800149C2 (en) | 2023-07-19 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6998385B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-02-14 | Isotechnika Inc. | Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents |
| RU2317067C2 (en) * | 2001-10-19 | 2008-02-20 | Изотехника Инк. | Ciclosporin analog microemulsion preconcentrate |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6998385B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-02-14 | Isotechnika Inc. | Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents |
| RU2317067C2 (en) * | 2001-10-19 | 2008-02-20 | Изотехника Инк. | Ciclosporin analog microemulsion preconcentrate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HUIZINGA R.B. et al. AURION study: 48 week data of multi target therapy with voclosporin, MMF and steroids for active lupus nephritis // Slideshow for oral communication. The 12th International Congress on Systemic Lupus Erythematosus (LUPUS 2017) & the 7th Asian Congress on Autoimmunity (ACA 2017). 27.03.2017. WOLF B.J. et al. Development of Biomarker Models to Predict Outcomes in Lupus Nephritis // Arthritis Rheumatol. 2016. Vol. 68(8). P. 1955-1963. HUIZINGA R.B. et al. AURION study: 24-week data of multi-target therapy with voclosporin, MMF and steroids for active lupus nephritis // LUPUS. 2017. Vol. 4. NAESENS M. et al. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity // Clin J Am Soc Nephrol. 2009. Vol. 4. P. 481-508. YAHYA R. et al. AURION study: preliminary results of voclosporin in lupus nephritis // Annals of the Rheumatic Diseases. 2016. Vol. 75. P. 1049-1050. ANDERS H.J. et al. Unmet medical needs in lupus nephritis: solutions through evidence-based, personalized medicine // Clin Kidne * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7161554B2 (en) | Use and Concomitant Therapy with Myostatin Inhibitors | |
| JP7295305B2 (en) | An improved protocol for the treatment of lupus nephritis | |
| JP6746495B2 (en) | How to use benralizumab to reduce the exacerbation rate of asthma | |
| US11622991B2 (en) | Protocol for treatment of lupus nephritis | |
| TW201521718A (en) | Low frequency GLATIRAMER acetate therapy | |
| JPH11507951A (en) | Prevention and treatment of peripheral neuropathy by administration of selegiline | |
| US20220133652A1 (en) | A formulation for improving seizure control | |
| JP2020100653A (en) | Methods for mitigating asthma symptoms using benralizumab | |
| JP7402907B2 (en) | Angiotensin II receptor antagonist for prevention or treatment of systemic diseases in cats | |
| RU2800149C2 (en) | Improved protocol of lupus nephritis treatment | |
| JP4398731B2 (en) | Rheumatoid arthritis treatment | |
| CN116390756A (en) | Use of anti-progranulin/latent myostatin antibodies for the treatment of spinal muscular atrophy | |
| Weidinger et al. | Tralokinumab improves clinically relevant outcome measures: a post hoc analysis of ECZTRA 3, a randomized clinical trial in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis | |
| US9682071B2 (en) | Methods of improving microvascular integrity | |
| CN117337305A (en) | Type 1 interferon receptor inhibitor steroid sparing in patients with systemic lupus erythematosus |