RU2800100C1 - Раздаточный контейнер под давлением - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к раздаточному контейнеру, работающему под давлением, и к эластомерным уплотнительным материалам для использования в таком контейнере. Раздаточный контейнер (10) под давлением содержит контейнер (11) для выдаваемого продукта и арматуру, прикрепленную к контейнеру, который содержит пропеллент, содержащий 1,1-дифторэтан или его производное и опционально этанол. Арматура содержит шток (15), корпус (16, 18) и одно или более уплотнений (20, 21). Шток арматуры установлен с возможностью скольжения внутри корпуса арматуры, и одно или более уплотнений взаимодействуют со штоком арматуры для регулирования выпуска текучей среды. Арматура также содержит уплотняющую прокладку (14) для уплотнения арматуры относительно раздаточного контейнера. Одно или более уплотнений (20, 21) сформированы из эластомерной композиции (i), предпочтительно из эластомерной композиции, содержащей этиленпропилен-диеновый терполимер. Уплотняющая прокладка (14) сформирована из эластомерной композиции (ii), содержащей изобутиленовый полимер или его сополимер. Технический результат – выполнение раздаточного контейнера под давлением, который может использоваться с пропеллентами на основе 1,1-дифторэтана. 19 з.п. ф-лы, 4 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к раздаточному контейнеру под давлением (работающий под давлением) и к эластомерным уплотнительным материалам для использования в таком контейнере. Раздаточный контейнер под давлением может использоваться для выдачи сжатой текучей среды в форме аэрозоля. Раздаточные контейнеры под давлением находят применение в качестве раздаточных устройств для выдачи фармацевтических препаратов, таких как аэрозольные ингаляторы под давлением для дозированной выдачи (АИДДВ), и в устройствах медицинского обследования, подходящих для выдачи фармацевтических препаратов.

Например, в документе GB 1201918 раскрывается раздаточный аппарат, в котором текучая среда выдается посредством арматуры (клапана) из раздаточного контейнера под давлением регулируемым образом, причем арматура содержит эластомерные уплотнения, имеющие кольцевую форму и взаимодействующие со штоком арматуры для открытия и закрытия отверстий для прохода текучей среды. В документах FR-A-2549568, WO 95/02651, GB 2148912 и PCT/GB 96/01551 раскрываются другие примеры таких раздаточных аппаратов.

Требуемые характеристики материалов, необходимые для обеспечения хорошего уплотнения для применений в фармацевтике, включают: химическая совместимость (разбухание), прочность на разрыв, долговременная остаточная деформация сжатия, снятие напряжения, модуль упругости, соответствие регулирующим нормам, низкая проницаемость для жидкостей и газов, низкие уровни экстрагируемых и выщелачиваемых компонентов, а также стабильные характеристики после экстрагирования.

Помимо инженерно-технических требований к материалам следует учитывать также требование к санитарно-гигиеническим характеристикам, включая низкие уровни экстрагируемых и выщелачиваемых компонентов, которые в противном случае могут повышать содержание загрязнений в лекарственных продуктах до недопустимых величин, а также возможные реакции с лекарственным продуктом, носителем или наполнителями. В этой связи продукты, выдаваемые из АИДДВ, обычно обеспечиваются в растворе или в суспензии в газе-вытеснителе, и это в частности обычная практика для дозированной выдачи лекарственных соединений для ингаляционной терапии. Дозирующие клапаны, используемые в раздаточных устройствах, таких как АИДДВ, обычно выполнены из разных металлических и/или термопластичных и эластомерных резиновых частей.

Известные резиновые смеси для уплотнения дозирующих аэрозольных ингаляторов для выдачи фармацевтических препаратов включают смеси, получаемые с помощью технологии вулканизации полимеров из синтетического или натурального каучука. Выдаваемые продукты обычно обеспечиваются в растворе или в суспензии на спиртовой или бесспиртовой основе, и это в частности является обычной практикой для выдачи лекарственных соединений для ингаляционной терапии.

В типичном аппарате в качестве летучего пропеллента традиционно используется гидрофторалкан (ГФА), например такой как ГФА134а, в жидкой фазе которого внутри контейнера легко растворяется продукт со спиртовым носителем. Типичным материалом для использования в уплотнениях арматуры является синтетический каучук, такой как хлоропреновый каучук.

Целью настоящего изобретения является раздаточный контейнер под давлением, который может использоваться с пропеллентами на основе 1,1-дифторэтана. Кроме того, раздаточный контейнер под давлением может также подходить для использования с другими пропеллентами с малым влиянием на глобальное потепление климата или с их комбинациями. Кроме того, раздаточный контейнер под давлением может также подходить для использования с такими пропеллентами, как 1,1,1,2-тетрафторэтан (ГФА134а) или 1,1,1,3,3,3-гептафторпропан (ГФА227), например, когда один или оба из ГФА134а и ГФА227 используются в комбинации с 1,1-дифторэтаном.

Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечивается раздаточный контейнер под давлением, содержащий контейнер для выдаваемого продукта и арматуру (затвор/клапан), прикрепленную к контейнеру, причем контейнер содержит пропеллент, содержащий 1,1-дифторэтан или его производное, а также опционально (необязательно - по выбору) спирт, такой как этанол,

арматура содержит шток, корпус и одно или более уплотнений, причем шток арматуры установлен с возможностью скольжения внутри корпуса арматуры, и одно или более уплотнений взаимодействует со штоком арматуры для регулирования выпуска текучей среды,

арматура также содержит уплотняющую прокладку для уплотнения арматуры относительно раздаточного контейнера,

одно или более уплотнений сформированы из эластомерной композиции (i), предпочтительно из эластомерной композиции, содержащей этиленпропилен-диеновый терполимер, и

уплотняющая прокладка сформирована из эластомерной композиции (ii), содержащей изобутиленовый полимер или его сополимер.

В первом аспекте пропеллент предпочтительно содержит ГФА152а или состоит из него и опционально содержит спирт, такой как этанол. Как сообщается, ГФА152а в отличие от традиционных хлорфторуглеродных пропеллентов практически не разрушает озоновый слой, меньше влияет на глобальное потепление климата и быстрее распадается в атмосфере.

Вместо этого в первом аспекте пропеллент может содержать комбинацию ГФА152а и ГФА134а или состоять из нее и опционально содержать спирт, такой как этанол. Вместо этого в первом аспекте пропеллент может содержать комбинацию ГФА152а и ГФА227еа или состоять из нее и опционально содержать спирт, такой как этанол.

Краткое описание фигур

Нижеописанные чертежи приведены в качестве примера, чтобы помочь в понимании отдельных аспектов настоящего изобретения.

На фиг.1 показан раздаточный контейнер под давлением (исключительно в качестве примера).

На фиг.2 приведены данные содержания влаги (ppm), относящиеся к устойчивости в хранении заполненного контейнера, в котором уплотнительная прокладка содержит этиленпропилен-диеновый терполимер (EPDM, от англ. Ethylene-Propylene-Diene Monomer).

На фиг.3 приведены данные, показывающие, что величина статической утечки может быть уменьшена с использованием гибридной конфигурации арматуры по настоящему изобретению, которая содержит бромбутиловую прокладку (обычно, например, изобутиленовую), по сравнению с аналогичной конфигурацией арматуры, которая содержит только EPDM, в качестве основной уплотняющей прокладки, обеспечивающей уплотнение относительно атмосферного воздуха.

На фиг.4 приведены данные, показывающие, что количество поступающей влаги может быть уменьшено с использованием гибридной конфигурации арматуры по настоящему изобретению, которая содержит бромбутиловую прокладку (обычно, например, изобутиленовую), по сравнению с аналогичной конфигурацией арматуры, которая содержит только EPDM, в качестве основной уплотняющей прокладки, обеспечивающей уплотнение относительно атмосферного воздуха.

Уплотняющая прокладка (также указывается как уплотнение неподвижного соединения)

В настоящем изобретении уплотняющая прокладка сформирована из эластомерной композиции (ii), содержащей изобутиленовый полимер или его сополимер.

Уплотняющая прокладка может быть также указана как уплотнение неподвижного соединения, в отличие от одного или более уплотнений, взаимодействующих со штоком арматуры, которые могут быть указаны как уплотнения подвижного соединения. Уплотняющая прокладка предназначена для обеспечения уплотнения между арматурой и раздаточным контейнером, в результате чего предотвращается выход содержимого раздаточного контейнера, например утечка пропеллента. Также важным назначением уплотняющей прокладки (может быть, даже более важным) является предотвращение проникновения нежелательных компонентов, например влаги, в контейнер, что может оказывать вредное влияние на качество продукта, например выдаваемого лекарственного или фармацевтического средства. Например, присутствие избыточной влаги в суспензии пропеллента может приводить к снижению массы мелких частиц в результате возникновения агломератов частиц лекарственного средства, так что снижается терапевтический эффект активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Влага может также приводить к окислению композиции АФИ.

Авторы обнаружили, что эластомерная композиция (ii), содержащая изобутиленовый полимер или его сополимер, обеспечивает особенно эффективное уплотнение, когда пропеллент представляет собой или содержит 1,1-дифторэтан (например HFA152a) или его производное. Не желая вдаваться в теорию, следует указать, что HFA152a имеет более высокий дипольный момент по сравнению с традиционными пропеллентами, такими как HFA134a, и поэтому может быть более гигроскопичным, что приводит к повышенному проникновению влаги в контейнер. Авторы неожиданно обнаружили, что традиционные EPDM-полимеры неважно проявили себя в испытаниях на проникновение влаги для пропеллентов на основе 1,1-дифторэтана. Пропеллент часто обеспечивается вместе со спиртом, таким как этанол. Авторы также обнаружили, что проникновение влаги в контейнер блокируется, когда в нем присутствует спирт. Неожиданно оказалось, что эластомерная композиция (ii), раскрытая в настоящем описании, обеспечивает эффективный барьер для влаги, когда пропеллент содержит спирт, такой как этанол.

Уплотняющая прокладка по настоящему изобретению может быть также совместима с пропеллентами, раскрытыми в настоящем описании, в части таких характеристик как проницаемость для газообразного гелия, низкий дипольный момент, небольшое изменение проницаемости и пластической деформации при изменениях температуры, низкая растворимость в пропелленте и низкое поглощение воды.

Эластомерная композиция (ii). содержащая изобутиленовый полимер или его сополимер

Эластомерная композиция (ii) содержит изобутиленовый полимер или его сополимер, например один или более из полиизобутилена, полибутена, бутилкаучука, галогенированного бутилкаучука, включая их производные. Более предпочтительно эластомерная композиция содержит бутилкаучук или бромбутилкаучук. Бутилкаучук представляет собой сополимер, полученный из изобутилена и небольшого количества диолефина, такого как, например, изопрен (2-метил-1,3-бутадиен). Обычно бутилкаучук содержит примерно 97% изобутилена и примерно 3% изопрена, и он может быть полимеризован с использованием хлорида алюминия в качестве катализатора.

Галогенированные бутилкаучуки, такие как бромбутилкаучук и хлорбутилкаучук, могут быть получены путем обработки изопрен-изобутиленового каучука бромом/хлором. Будет понятно, что термин "изобутиленовый полимер", как он используется в настоящей заявке, охватывает галогенированные полимеры.

Эластомерная композиция (ii) может также содержать (а) перекрестносшивающий агент для изобутиленового полимера или для его сополимера и опционально (b) ускоритель для перекрестносшивающего агента.

Будет понятно, что эластомерная композиция (ii) может также содержать смесь изобутиленового полимера или его сополимера с другим полимером, таким как хлорзамещенный диеновый полимер. Например, может использоваться смесь бутилкаучука (например бромбутилкаучука) и полихлоропрена. Достоинство смешивания полихлоропрена с неполярным бутилом заключается в том, что обеспечивается возможность рассеивания статического заряда. Статическое электричество накапливается в процессе автоматизированной сборки арматуры и/или при хранении в пластмассовых пакетах и может приводить к слипанию уплотнений могут между собой, что будет вызывать проблемы при сборке арматуры.

Используемый перекрестносшивающий агент (также указываемый как отверждающий агент) обеспечивает или улучшает формирование сетки, в результате формируется трехмерная структура сетки полимера. Перекрестносшивающий агент может действовать путем реагирования с функциональными группами полимерной цепи. Перекрестносшивающий агент обычно содержит серу или серосодержащее соединение. Перекрестносшивающий агент предпочтительно по существу не содержит пероксидные отверждающие агенты, такие как, например, пероксид дикумила.

Используемый ускоритель предпочтительно включает полисульфидное соединение, получаемое из замещенной дитиоугольной кислоты или из ее производного. Полисульфидное соединение предпочтительно получают из замещенной ксантогеновой кислоты или из ее производного, предпочтительно типа ROC (S) SH, где R это обычно алкильный радикал. Замещенная группа в полисульфидном соединении обычно содержит изопропильную группу. Полисульфидное соединение предпочтительно содержит три или более мостиковых атомов серы, более предпочтительно 3, 4 или 5 мостиковых атомов серы. Полисульфидное соединение предпочтительно по существу не содержит азот, фосфор и металлические элементы. Предпочтительно полисульфидное соединение содержит диизопропиловый полисульфид ксантогена или состоит из него.

Эластомерная композиция (ii) предпочтительно содержит до 3 мас. % ускорителя от общего веса ускорителя и полимера в композиции, более предпочтительно до 1,5 мас. % ускорителя от общего веса ускорителя и полимера в композиции и еще более предпочтительно до 1 мас. % ускорителя от общего веса ускорителя и полимера в композиции. Весовое отношение ускорителя к перекрестносшивающему агенту в эластомерной композиции (ii) предпочтительно находится в диапазоне от 1:1 до 3:1, более предпочтительно от 1:1 до 2:1.

Будет понятно, что эластомерная композиция (ii) может содержать также одну или более добавок, вспомогательных средств, перекрестносшивающих агентов, ускорителей и/или наполнителей. Она может быть также смешана с дополнительными полимерами или сополимерами.

Уплотняющая прокладка, содержащая эластомерную композицию (ii), может быть получена с использованием традиционных технологий формования, таких как, например, компрессионное прессование и/или экструдирование. Инициализация реакции перекрестного сшивания может обеспечиваться с помощью любой из известных традиционных технологий, например путем нагрева композиции по меньшей мере до температуры реакции отверждения, которая обычно находится в диапазоне 130-200°С. Предпочтительный способ включает формирование полос из резиновой смеси (обычно толщиной примерно 1 мм) с использованием компрессионного прессования. Температура прессования обычно находится в диапазоне 160-180°С. Время отверждения обычно находится в диапазоне 1-10 минут. Сформованные полосы предпочтительно дополнительно отверждают в воздушно-сушильном шкафу обычно в течение 1 часа при температуре 150°С.

Затем из полос могут быть получены прокладки с использованием вырубного устройства.

Использование ускорителя, как это описано в настоящей заявке, в эластомерной композиции (ii) по настоящему изобретению может исключить необходимость в свободной сере в процессе перекрестного сшивания. Ускоритель, как он описан в настоящей заявке, предпочтительно обеспечивается как жидкость и предпочтительно способен смешиваться с полимером для обеспечения однородной дисперсии. Было обнаружено, что использование такого ускорителя улучшает дисперсию наполнителя и может исключить необходимость в использовании отдельного пластификатора. Использование пластификаторов нежелательно, поскольку они могут выщелачиваться из материала. В отличие от этого ускоритель, как он описан в настоящей заявке, формирует перекрестно сшитую сетку или является ее частью и поэтому не выщелачивается в лекарственное средство. В композициях уплотнений по настоящему изобретению ускоритель обычно почти полностью расходуется в процессе реакции перекрестного сшивания. В этом случае получается более чистая резина, и снижается содержание экстрагируемых компонентов. Обычно в процессе реакции перекрестного сшивания по существу не возникают нитрозамины.

Эластомерные композиции, содержащие изобутиленовый полимер или его сополимер, описаны, например, в WO 03/078538 А1.

Одно или более уплотнений (также известны как динамические уплотнения)

Одно или более уплотнений формируют из эластомерной композиции (i), предпочтительно из эластомерной композиции, содержащей этиленпропилен-диеновый терполимер.

Поскольку эти уплотнения взаимодействуют со штоком арматуры, который может перемещаться внутри корпуса арматуры, то такие уплотнения могут также указываться как динамические уплотнения. Механические характеристики этих уплотнений важны для обеспечения долговечности и постоянства дозирования продукта и пропеллента. Бутилкаучуки могут иметь низкие характеристики остаточной деформации сжатия по сравнению с этиленпропилен-диеновым терполимером, так что они недостаточно оптимальны при их использовании в качестве динамических уплотнений в раздаточном контейнере под давлением, описанном в настоящей заявке. Напротив, эластомерная композиция (i), содержащая этиленпропилен-диеновый терполимер, имеет очень хорошие механические характеристики и демонстрирует меньшую остаточную деформацию сжатия, в результате чего она более эффективна при ее использовании в динамических уплотнениях. Кроме того, авторы обнаружили, что эластомерная композиция, содержащая этиленпропилен-диеновый терполимер или его сополимер, обеспечивает эффективное уплотнение, защищающее от утечки и влаги (то есть, статическое уплотнение), при использовании пропеллента, содержащего 1,1-дифторэтан (например, HFA152a) или состоящего из него.

Предпочтительный этиленпропилен-диеновый терполимер для использовании в эластомерной композиции (i) содержит от 40 до 70 мас. % этилена, от 30 до 50 мас. % пропилена и этилиден норборнен (ЭНБ) в количестве от 0,5 до 0,9 мас. %.

Более предпочтительно терполимер содержит от 45 до 65 мас. % этилена, от 35 до 45 мас. % пропилена и от 2 до 8 мас. % ЭНБ. Еще более предпочтительно терполимер содержит от 50 до 60 мас. % этилена, от 38 до 43 мас. % пропилена и от 3 до 7 мас. % ЭНБ. Наиболее предпочтительно терполимер содержит примерно 50 мас. % этилена, примерно 45 мас. % пропилена и примерно 5 мас. % ЭНБ.

Содержание этилена может быть определено в соответствии с методикой испытаний ASTM D3900. Содержание пропилена может быть определено в соответствии с методикой испытаний ASTM D3900. Содержание ЭНБ может быть определено в соответствии с методикой испытаний ASTM D6047.

Терполимер может быть получен с использованием каталитической системы с ограниченной геометрией. Например, может использоваться металлоценовая каталитическая система с ограниченной геометрией, такая как система на основе моноциклопентадиенила, предпочтительно с введенной в нее силановой группой.

Терполимер предпочтительно имеет вязкость по Муни (ML 1 + 4, 125°С) от 10 до 90, более предпочтительно от 20 до 80, более предпочтительно от 30 до 70 и еще более предпочтительно от 30 до 50. Наиболее предпочтительно терполимер имеет вязкость по Муни ML 1 + 4, 125°С), равную примерно 40. Вязкость по Муни может быть определена в соответствии с методикой испытаний ASTM D6047. Единицей измерения вязкости по Муни является единица Муни.

Предпочтительно терполимер имеет плотность от 0,84 до 0,90 г/ст³, более предпочтительно от 0,85 до 0,87 г/ст³, еще более предпочтительно равную примерно 0,86 г/ст. Плотность может быть определена в соответствии с методикой испытаний ASTM D297.

Предпочтительно содержание зольного остатка в терполимере меньше 0,1 мас. %, и суммарное содержание летучих компонентов меньше 0,4 мас. %.

Предпочтительно терполимер имеет среднее молекулярно-массовое распределение.

Будет понятно, что эластомерная композиция (i), например этиленпропилен-диеновый терполимер, может содержать также одну или более добавок, вспомогательных средств, перекрестносшивающих агентов, ускорителей и/или наполнителей. Она может быть также смешана с дополнительными полимерами или сополимерами.

Уплотнение, содержащее эластомерную композицию (i), например этиленпропилен-диеновый терполимер, может быть получено с использованием традиционных технологий формования, таких как, например, компрессионное прессование и/или экструдирование. Эластомерные композиции, содержащие этиленпропилен-диеновый терполимер, описаны, например, в документе WO 2017/021698 А1.

Общие положения

Нижеприведенное описание применимо ко всем аспектам настоящего изобретения, если не указано иное.

Ниже дается дополнительное описание настоящего изобретения. В этой части описания раскрываются более подробно различные аспекты изобретения. Каждый описанный здесь аспект может использоваться в комбинации с любым другим аспектом или аспектами, если в явной форме не указано иное. В частности любой признак, указанный как предпочтительный или подходящий, может использоваться совместно с любым другим признаком или любыми другими признаками, также указанными как предпочтительные или подходящие.

Термин "уплотнение", как он используется в настоящей заявке, охватывает любой уплотнительный элемент или его часть, которые используются, например, в раздаточном устройстве для выдачи фармацевтического препарата, таком как дозирующий ингалятор, включая, без ограничения, прокладки и уплотнения, статические или динамические. Будет понятно, что уплотнение может обеспечиваться как отдельный компонент или же может формироваться как одно целое с регулирующей арматурой, то есть, формоваться вместе с ней. Термин "уплотняющая прокладка", как он используется в настоящей заявке, относится к статическому уплотнению.

Уплотнение или прокладка может также содержать наполнитель, предпочтительно минеральный и/или неорганический наполнитель. Минеральные наполнители предпочтительнее углеродной сажи для минимизации формирования полициклических ароматических углеводородных соединений. Подходящие пример включают любое из силиката магния, силиката алюминия, оксида титана, оксида цинка, карбоната кальция, оксида магния, карбоната магния, алюмосиликата магния, гидроксида алюминия, талька, каолина или глины, включая комбинации двух или более из перечисленных наполнителей. Предпочтительно наполнитель представляет собой или содержит одно или более из силиката магния, талька, кальцинированной глины, глин из наночастиц, каолина и/или глины, покрытой аминосиланом, или глины, покрытой титановым или цирконатным связующим агентом. Содержание наполнителя в материале уплотнения составляет от 1 до 65 мас. %, предпочтительно от 2 до 60 мас. %, более предпочтительно от 5 до 55 мас. %.

Когда это целесообразно, уплотнение или прокладка может также содержать вспомогательное средство, предпочтительно низкомолекулярный полиэтилен, стеариновую кислоту или органическую или неорганическую соль стеариновой кислоты. Вспомогательное средство, например стеариновая кислота, может обеспечиваться в уплотняющей прокладке в количестве до 1 мас. %.

Когда это целесообразно, уплотнение или прокладка может также содержать отверждающий или перекрестносшивающий агент. Например, уплотнение или прокладка может также содержать пероксидный отверждающий агент, серу или серосодержащее соединение. Однако пероксидный отверждающий агент, такой как, например, диалкилперекись, предпочтительнее других отверждающих агентов, таких как сера, поскольку ее использование минимизирует формирование экстрагируемых компонентов (например, 2-меркаптобензотиазола, N-нитрозаминов, дисульфида меркаптобензотиазола), возникающих в результате взаимодействия между материалом и используемым спиртом. Отверждающий или перекрестносшивающий агент (например диалкилперекись) может обеспечиваться в уплотнении в количестве до 7 мас. %.

Уплотнение или прокладка может также содержать одно или более из усиливающего агента, пластификатора, связующего вещества, стабилизатора, вспомогательного средства, замедлителя реакции, вяжущего вещества, антиоксиданта, умягчителя, пигмента, воска, смолы, антиозонанта, основного ускорителя, вспомогательного ускорителя и/или активатора процесса перекрестного сшивания. Одна или более из указанных добавок может обеспечиваться в уплотнении в количестве до 1 мас. %. Например, антиоксидант, такой как, например, октилированный дифениламин, может быть включен в композицию в количестве до 0,7 мас. %.

Будет понятно, что некоторые составляющие компоненты могут оказывать более одного действия. Например, оксид цинка может действовать в качестве активатора и в качестве наполнителя. Аналогичным образом, оксид магния может действовать в качестве поглотителя кислоты и в качестве наполнителя.

В большинстве фармацевтических применений также необходимо выполнить операции экстрагирования или промывки отвержденного эластомера для удаления с его поверхности остаточных отходов и побочных продуктов, возникающих в процессе реакции отверждения и в процессе прессования. Поэтому уплотнение или прокладку предпочтительно подвергают операции промывки и/или экстрагирования для уменьшения содержания или полного удаления экстрагируемых компонентов и/или выщелачиваемых компонентов. Например, подвергают операции экстрагирования растворителем и/или экстрагирования сверхкритическим флюидом. Предпочтительным является экстрагирование спиртом. Экстрагирование спиртом (например экстрагирование этанолом) уплотнения или прокладки предпочтительно осуществляют после их изготовления и перед сборкой арматуры. На этом шаге снижается содержание экстрагируемых и/или выщелачиваемых компонентов, или они удаляются полностью. В этом процессе компоненты уплотнения/прокладки загружают в стеклянную колонку и промывают стекающим этанолом. Когда это целесообразно, уплотнения или прокладки могут быть также сформованы вместе термопластичными материалами, такими как ПБТ, нейлон и/или полиацеталь.

Настоящее изобретение относится к раздаточному контейнеру под давлением. Примеры включают дозирующий аэрозольный ингалятор для выдачи фармацевтического препарата, медицинский шприц, в том числе автоматический шприц. Предпочтительное применение уплотнений и прокладок, описанных в настоящей заявке, это дозирующий аэрозольный ингалятор, работающий под давлением, используемый для выдачи фармацевтического препарата.

Контейнер может быть изготовлен, например, из любого подходящего пластмассового, металлического или стеклянного материала, который по существу непроницаем для газа и воды. Например, подходящей пластмассой является полиэфирная пластмасса.

На фиг.1 показан раздаточный контейнер 10 под давлением (исключительно в качестве примера). Раздаточный контейнер 10 под давлением описывается просто в качестве одного из примеров возможного применения настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что возможны и другие применения настоящего изобретения, так что нижеприведенное описание раздаточного контейнера 10 под давлением не должно пониматься как ограничение.

Раздаточный контейнер 10 под давлением может содержать раздаточный контейнер 11, в котором содержится продукт 12, подлежащий дозированной выдаче. Арматура может удерживаться в положении уплотнения раздаточного контейнера 11 муфтой 13, которую обжимают на открытой горловине раздаточного контейнера 11. Арматура также содержит уплотняющую прокладку 14 для уплотнения арматуры относительно раздаточного контейнера 11. Уплотняющая прокладка 14 может быть статическим уплотнением.

Арматура содержит шток 15, корпус 16, 18 и одно или более уплотнений 20, 21, причем шток 15 арматуры установлен с возможностью скольжения внутри корпуса 16, 18 арматуры, и одно или более уплотнений 20, 21 взаимодействуют со штоком 15 арматуры для регулирования выпуска текучей среды.

Одно или более уплотнений 20, 21 могут включать внутреннее уплотнение 20 и внешнее уплотнение 21. Внутреннее уплотнение 20 и внешнее уплотнение 21 вместе могут формировать динамическое уплотнение скользящего штока 15 арматуры.

Настоящее изобретение подходит для использования с самыми разными дозирующими арматурами (клапанами), и пример, показанный на фиг.1, представляет собой лишь одну из возможных конструкций. Настоящее изобретение подходит для использования с дозирующей арматурой, включая, без ограничения, капиллярно-удерживающую арматуру и арматуры с быстрым заполнением и быстрой разрядкой. Работа таких дозирующих арматур описана более подробно в публикациях US 6,095,182, GB 2401099, GB 2340477, ЕР 0803449 и ЕР 0801009, и ознакомление с этими публикациями обеспечит более полное понимание работы дозирующих арматур и АИДДВ в общих чертах.

Термин "фармацевтический препарат", как он используется в настоящей заявке, охватывает любой фармацевтический препарат, соединение, композицию, лекарственное средство, агент или продукт, которые могут быть доставлены или введены человеку или животному, например фармацевтические препараты, лекарственные препараты, биологические и медицинские продукты. Примеры таких препаратов включают антиаллергенные средства, обезболивающие средства, бронхорасширяющие средства, антигистаминные препараты, терапевтические белки и пептиды, противокашлевые средства, ангинальные препараты, антибиотики, противоспалительные препараты, гормоны или сульфонамидные препараты, такие как, например, сосудосуживающий амин, фермент, алкалоид или стероид, включая комбинации двух или более указанных средств. В частности, примеры включают изопротеренол [альфа-(изопропиламинометил) протокатехиловый спирт], фенилэфрин, фенилпропаноламин, глюкагон, адренохром, трипсин, эпинефрин, эфедрин, наркотин, кодеин, атропин, гепарин, морфий, дигидроморфинон, эрготамин, скополамин, метапирилен, цианокобаламин, тербуталин, римитерол, сальбутамол, флунизолид, колхицин, пирбутерол, беклометазон, орципреналин, фентанил, диаморфин, стрептомицин, пенициллин, прокаин-пенициллин, тетрациклин, хлортетрациклин и гидрокситетрациклин, адренокортикотропный гормон и адренокортикальные гормоны, такие как кортизон, гидрокортизон, ацетат гидрокортизона и преднизолон, инсулин, кромолин-натрий и мометазон, включая комбинации двух или более указанных средств.

Фармацевтический препарат может использоваться либо в своей основной форме, либо в форме одной или более традиционно используемых солей, например в форме соли уксусной кислоты, соли бензолсульфокислоты, соли бензойной кислоты, двууглекислой соли, кислой соли винной кислоты, бромида, эдетата кальция, камсилата, соли угольной кислоты, соли соляной кислоты, соли лимонной кислоты, дихлоргидрата, эдетата, эдизилата, эстолата, эзилата, соли фумаровой кислоты, флюцептата, соли глюконовой кислоты, соли глутаминовой кислоты, гликоллиларсанилата, гексилрезорцината, бромгидрата, хлоргидрата, гидроксинафтоата, иодида, изетионата, соли молочной кислоты, лактобионата, соли яблочной кислоты, соли малеиновой кислоты, соли миндальной кислоты, мезилата, метилбромида, метилнитрата, метилсульфата, соли муциновой кислоты, напсилата, соли азотной кислоты, соли памовой кислоты, (эмбоната), соли пантотеновой кислоты, соли фосфорной кислоты, дифосфата, полигалактуроната, соли салициловой кислоты, соли стеариновой кислоты, основной уксуснокислой соли, соли янтарной кислоты, соли серной кислоты, соли дубильной кислоты, соли винной кислоты и триэтиодида, включая комбинации двух или более указанных солей. Могут также использоваться катионные соли, например соли щелочных металлов, таких как Na и K, а также аммониевые соли и аминовые соли, которые известны как фармацевтически допустимые, например глицин, этилендиамин, холин, диэтаноламин, триэтаноламин, октадециламин, диэтиламин, триэтиламин, 1-амино-2-пропанол-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол и 1-(3,4-дигидроксифенил)-2-изопропиламиноэтанол.

Обычно в качестве фармацевтического препарата используется препарат, который подходит для ингаляции и может обеспечиваться в любой подходящей форме для этой цели, например в форме порошка или в форме раствора или суспензии в растворителе или в жидкости-носителе, например в этаноле.

В качестве фармацевтического препарата может использоваться препарат, который подходит для лечения астмы. Примеры таких препаратов включают сальбутамол, беклометазон, салметерол, флутиказон, формотерол, тербуталин, хромогликат натрия, будезонид и флунизолид, а также физиологически подходящие соли (например сульфат сальбутамола, ксинафоат салметерола, пропионат флутиказона, дипропионат беклометазона и сульфат тербуталина), сольваты и эфиры, включая комбинации двух или более таких препаратов. Могут также использоваться отдельные изомеры, такие как, например, R-сальбутамол. Как это будет понятно, фармацевтический препарат может содержать один или более активных ингредиентов, одним из которых является флутиформ, и может опционально обеспечиваться вместе с подходящим носителем, например жидким носителем. При необходимости может быть включено одно или более поверхностно-активных веществ.

Другие примеры композиций, содержащих два активных ингредиента, включают: беклометазон и формотерол; будезонид и формотерол; салметерол и флутиказон; сальбутамол и ипратропий-бромид; и формотерол и мометазон. Примеры композиций, содержащих три активных ингредиента, включают: формотерол, гликопирролат и мометазон; и бекламетазон, гликопирролат и формотерол.

В раздаточном контейнере под давлением, раскрытом в настоящей заявке, выдаваемая текучая среда, обычно содержит жидкость или зернистый продукт в форме раствора или суспензии в жидком носителе. Жидкий носитель предпочтительно может содержать спирт, например этанол. Может быть включено одно или более поверхностно-активных веществ. В жидкий носитель может быть включено одно или оба из олеиновой кислоты и/или глицерина.

Настоящее изобретение будет проиллюстрировано ниже со ссылками на следующие Примеры.

Примеры

На фиг.2 приведены данные содержания влаги (ppm), относящиеся к устойчивости хранения заполненного контейнера, в котором уплотнительная прокладка содержит EPDM. Время: Т03=3 месяца; и Т06=6 месяцев. Условия: 40/75 = температура 40°С и относительная влажность 75%.

После хранения в течение 3 месяцев и 6 месяцев в условиях 40°С/75% отн. влажн., проникновение влаги выше, чем можно было бы ожидать при использовании традиционного пропеллента HFA134a. Можно предположить, что HFA152a более гигроскопичен по сравнению с HFA134a, возможно, по причине его более высокого дипольного момента. Результаты показывают, что традиционные полимеры EPDM не работают достаточно хорошо в испытаниях на проникновение влаги для этого пропеллента.

В отличие от этого, авторы обнаружили, что если уплотняющая прокладка содержит эластомерную композицию (ii), содержащую изобутиленовый полимер или его сополимер, как это описывается в настоящей заявке, то содержание влаги в аналогичных условиях снижается. Уплотняющая прокладка по настоящему изобретению может быть также совместима с пропеллентами, описанными в настоящем описании, в части таких характеристик как проницаемость для газообразного гелия, низкий дипольный момент, небольшое изменение проницаемости и пластической деформации при изменениях температуры, низкая растворимость в пропелленте и низкое поглощение воды.

Нижеприведенные пояснения получены на основе 6- месячной оценки требований к двум основным характеристикам:

1. Статическая утечка - содержание паров пропеллента в резервуаре на протяжении срока хранения продукта путем минимизации утечки через основную уплотняющую прокладку, уплотняющую относительно атмосферного воздуха; и

2. Проникновение влаги предотвращение проникновения в резервуар атмосферной влаги на протяжении срока хранения продукта путем минимизации проникновения через основную уплотняющую прокладку, уплотняющую относительно атмосферного воздуха.

Хотя арматура с уплотнениями лишь из EPDM может удовлетворять заданным требованиям USP (Фармакопея США) к утечке с альтернативным пропеллентом (HFA152a), оказывающим малое влияние на глобальное потепление, в настоящем изобретении был разработан вариант гибридной арматуры, в которой используются уплотнения из EPDM и бромбутила, (i) для обеспечения отличной характеристики статической утечки и (ii) для уменьшения количества проникающей влаги, которая обычно связана с использованием гигроскопических материалов, таких как пропеллент HFA152a и смеси пропеллента HFA152a, содержащие вспомогательные вещества, например этанол.

На фиг.3 приведены данные, показывающие, что меньшая величина статической утечки может быть достигнута с использованием гибридной конфигурации арматуры по настоящему изобретению, которая содержит бромбутиловую прокладку (обычно, например, изобутиленовую), по сравнению с аналогичной конфигурацией арматуры, которая содержит только EPDM, в качестве основной уплотняющей прокладки, обеспечивающей уплотнение относительно атмосферного воздуха. Приведены данные для использования в качестве пропеллента одного только HFA152a и его комбинации с этанолом.

На фиг.4 приведены данные, показывающие, что меньшее количество проникающей влаги может быть получено с использованием гибридной конфигурации арматуры по настоящему изобретению, которая содержит бромбутиловую прокладку (обычно, например, изобутиленовую), по сравнению с аналогичной конфигурацией арматуры, которая содержит только EPDM, в качестве основной уплотняющей прокладки, обеспечивающей уплотнение относительно атмосферного воздуха. Приведены данные для использования в качестве пропеллента одного только ГФА152а и его комбинации с этанолом.

С пропеллентом ГФА152а, характеристики молекул которого существенно отличаются от характеристик молекул (размеры молекул, коэффициент диффузии и дипольный момент) предшествующих пропеллентов, используемых в АИДДВ-применениях, в настоящем изобретении путем анализа и экспериментов определена полезная комбинация эластомеров арматуры АИДДВ для решения проблем с характеристиками функционирования, связанными с пропеллентом ГФА152а.

Используемые методики

Заполнение:

Заданный вес заполнения упаковки: 10 г (с этанолом и без этанола)

Упаковки, содержащие этанол: 15%

Испытания:

Испытания на утечку n=30 упаковок/временная точка

Испытания на влагу n=30 упаковок/временная точка Хранение:

Все упаковки хранили в условиях окружающей среды в течение 2 недель с последующими испытаниями при 40°С/75% отн. влажн. в течение нижеуказанных временных интервалов. Испытания на утечку и на проникновение влаги проводили в соответствии со стандартом Европейского агентства лекарственных средств ICH, Раздел Q1A (Я2)/Подраздел 5/"Испытания стабильности новых лекарственных веществ и препаратов. РУКОВОДЯЩИЕ УКАЗАНИЯ ПО ИСПЫТАНИЯМ СТАБИЛЬНОСТИ: ИСПЫТАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И ПРЕПАРАТОВ (CPMP/ICH/2736/99) (август, 2003).

Утечка:

ТО = упаковки тестировали после 2 недель хранения в условиях внешней среды.

Т6 = упаковки тестировали после 6 месяцев при 40°С/75% отн. влажн.

Исходные веса измеряли после 24 часов испытаний стабильности, и затем измеряли веса после 7 дней хранения при условиях внешней среды.

Проникновение влаги:

Методика титрования Карла Фишера с использованием кулонометра.

Т3 = измерения выполняли после 3 месяцев в термостате при 40°С/75% отн. влажн.

Т6 = измерения выполняли после 6 месяцев в термостате при 40°С/75% отн. влажн.

Claims (26)

1. Раздаточный контейнер под давлением, включающий контейнер для выдаваемого продукта и арматуру, прикрепленную к контейнеру, который содержит пропеллент, содержащий 1,1-дифторэтан или его производное и опционально этанол,

причем арматура включает шток, корпус и одно или более уплотнений, при этом шток арматуры установлен с возможностью скольжения внутри корпуса арматуры, и указанные одно или более уплотнений выполнены с возможностью взаимодействия со штоком арматуры для регулирования выпуска текучей среды,

арматура также содержит уплотняющую прокладку для уплотнения арматуры относительно раздаточного контейнера,

указанные одно или более уплотнений сформированы из эластомерной композиции (i), содержащей этиленпропилен-диеновый терполимер, который содержит этилен в количестве от 40 до 70 мас.%, пропилен в количестве от 30 до 50 мас.% и ЭНБ (этилиден норборнен) в количестве от 0,5 до 9 мас.%, причем терполимер имеет вязкость по Муни (ML 1+4, 125°C) от 10 до 90, и уплотняющая прокладка сформирована из эластомерной композиции (ii), содержащей изобутиленовый полимер или его сополимер.

2. Раздаточный контейнер по п. 1, в котором пропеллент содержит:

а) ГФА152а и опционально этанол;

б) комбинацию ГФА152а и ГФА134а и опционально этанол; или

в) комбинацию ГФА152а и ГФА227еа и опционально этанол.

3. Раздаточный контейнер по п. 1 или 2, в котором эластомерная композиция (ii) содержит одно или более из полиизобутилена, полибутена, бутил-каучука, галогенированного бутил-каучука, включая их производные.

4. Раздаточный контейнер по п. 3, в котором эластомерная композиция (ii) содержит бромбутил-каучук.

5. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором эластомерная композиция (i) содержит этиленпропилен-диеновый терполимер, который содержит этилен в количестве от 45 до 65 мас.%, пропилен в количестве от 40 до 50 мас.% и ЭНБ (этилиден норборнен) в количестве от 0,5 до 9 мас.%, причем терполимер имеет вязкость по Муни (ML 1 + 4, 125°С) от 10 до 90.

6. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором одно или более уплотнений и/или уплотняющая прокладка содержат минеральный и/или неорганический наполнитель, предпочтительно в количестве от 1 до 10 мас.%.

7. Раздаточный контейнер по п. 6, в котором минеральный наполнитель и/или неорганический наполнитель выбран из одного или более из силиката магния, силиката алюминия, оксида титана, оксида цинка, карбоната кальция, оксида магния, карбоната магния, алюмосиликата магния, гидроксида алюминия, талька, каолина и глины.

8. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором указанные одно или более уплотнений и/или уплотняющая прокладка дополнительно содержат вспомогательное средство, предпочтительно низкомолекулярный полиэтилен, стеариновую кислоту или органическую или неорганическую соль стеариновой кислоты.

9. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором указанные одно или более уплотнений и/или уплотняющая прокладка дополнительно содержат отверждающий агент.

10. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором указанные одно или более уплотнений и/или уплотняющая прокладка дополнительно содержат одно или более из усиливающего агента, пластификатора, связующего вещества, стабилизатора, замедлителя реакции, вяжущего вещества, антиоксиданта, умягчителя, пигмента, воска, смолы, антиозонанта, основного ускорителя, вспомогательного ускорителя или активатора процесса перекрестного сшивания.

11. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором уплотняющая прокладка образует статическое уплотнение, обеспечивая уплотнение между неподвижными частями арматуры.

12. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором указанные одно или более уплотнений образуют динамические уплотнения, обеспечивая уплотнение между движущимися частями арматуры.

13. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором указанные одно или более уплотнений установлены на корпусе арматуры.

14. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором указанные одно или более уплотнений установлены на штоке арматуры.

15. Раздаточный контейнер по п. 14, в котором на корпусе арматуры установлено первое уплотнение и на штоке арматуры установлено второе уплотнение.

16. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором арматура представляет собой клапан непрерывного распыления.

17. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, в котором арматура содержит дозирующую камеру и представляет собой дозирующий клапан.

18. Раздаточный контейнер по п. 17, в котором дозирующая камера дозирующего клапана является постоянной.

19. Раздаточный контейнер по п. 17 или 18, в котором дозирующая камера выполнена полностью из жестких компонентов, таких как компоненты, сформированные из одного или более материалов, выбранных из полиэфирной пластмассы, нейлона, ацеталя и им подобных материалов, из нержавеющей стали, керамики, стекла и им подобных материалов.

20. Раздаточный контейнер по любому из предыдущих пунктов, который представляет собой устройство для выдачи фармацевтического препарата; и, опционально, устройство для выдачи фармацевтического препарата представляет собой аэрозольный ингалятор с дозированной выдачей фармацевтического препарата.