RU2799639C1 - 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetra-cyclo[5,5,0,03.11,05.9]dodecane as an analgesic and a method of its obtaining - Google Patents
4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetra-cyclo[5,5,0,03.11,05.9]dodecane as an analgesic and a method of its obtaining Download PDFInfo
- Publication number
- RU2799639C1 RU2799639C1 RU2022134693A RU2022134693A RU2799639C1 RU 2799639 C1 RU2799639 C1 RU 2799639C1 RU 2022134693 A RU2022134693 A RU 2022134693A RU 2022134693 A RU2022134693 A RU 2022134693A RU 2799639 C1 RU2799639 C1 RU 2799639C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetraacetyl
- dibromothiophenecarbonyl
- dodecane
- isonicotinyl
- analgesic
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к органической и медицинской химии, а именно к способу получения 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (I).The invention relates to organic and medicinal chemistry, and in particular to a method for producing 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo [5.5.0.0 3.11.0 5.9 ] dodecane (I).
Производные 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана относятся к полициклическим аминам каркасной структуры, что делает их исследование в различных областях крайне актуальным.Derivatives of 2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5.5.0.0 3.11.0 5.9 ] dodecane belong to polycyclic amines of the frame structure, which makes their research in various fields extremely relevant.
Наиболее изученным соединением данного класса веществ является 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан - неопиоидный анальгетик, с мультитаргетным воздействием [Discovery of a Novel Non-Narcotic Analgesic Derived from the CL-20 Explosive: Synthesis, Pharmacology, and Target Identification of Thiowurtzine, a Potent Inhibitor of the Opioid Receptors and the Ion Channels / S. Aguero, S. Megy, V. Eremina et al. // ACS Omega. - 2021. - №6. - Vol.23. - P. 15400-15411; Патент РФ №2565766 РФ. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения / С.Г. Крылова, Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина, и др. - №заявки 2014146024; заявл. 17.11.2014; опубл. 20.10.2015; Патент РФ №2684107. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства / С.Г. Крылова, Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина, Д.А. Кулагина и др. - №заявки 2018101183; заявлено 12.01.2018; опубликовано 04.04.2019], не имеющей ульцерогенной активности. Производные 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана обладают сходной анальгетической активностью.The most studied compound of this class of substances is 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5,5,0,0 3, 11.0 5.9 ] dodecane is a non-opioid analgesic with multi-target effects [Discovery of a Novel Non-Narcotic Analgesic Derived from the CL-20 Explosive: Synthesis, Pharmacology, and Target Identification of Thiowurtzine, a Potent Inhibitor of the Opioid Receptors and the Ion Channels / S. Aguero, S. Megy, V. Eremina et al. // ACS Omega. - 2021. - №6. - Vol.23. - P. 15400-15411; Patent of the Russian Federation No. 2565766 of the Russian Federation. 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5.5.0.0 3.11.0 5.9 ] Dodecane as an analgesic agent and method for its production / S.G. Krylova, E.N. Amosova, E.P. Zueva, T.G. Razin, and others - Application No. 2014146024; dec. 11/17/2014; publ. 10/20/2015; Patent of the Russian Federation No. 2684107. 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5.5.0.0 3.11.0 5.9 ] dodecane as an anticonvulsant / S.G. Krylova, E.N. Amosova, E.P. Zueva, T.G. Razina, D.A. Kulagina and others - Application No. 2018101183; declared on 01/12/2018; published on 04/04/2019], which does not have ulcerogenic activity. 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5.5.0.0 3.11 .0 5.9 derivatives ]dodecane have similar analgesic activity.
Задачей заявляемого изобретения является расширение арсенала анальгетических препаратов.The objective of the claimed invention is to expand the arsenal of analgesic drugs.
Поставленная задача решается созданием нового соединения - 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана и его применением в качестве анальгетического средства.The problem is solved by creating a new compound - 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5,5,0 .0 3.11 .0 5.9 ]dodecane and its use as an analgesic.
Предлагаемый 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан синтезирован впервые. Структура соединения полностью подтверждена с помощью физико-химических методов анализа (ИК-спектроскопия, элементный анализ, 1H- и 13C ЯМР-спектроскопия).The proposed 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5.5.0.0 3.11 , 0 5.9 ]dodecane was synthesized for the first time. The structure of the compound was fully confirmed by physicochemical methods of analysis (IR spectroscopy, elemental analysis, 1 H and 13 C NMR spectroscopy).
4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан легко подвергается ацилированию. Введение изоникотинильной группы в 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,8,10,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитан не вызывает затруднений, реакция проходит при умеренных температурах и с высоким выходом целевого продукта - более 90% (в пересчете на исходный 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюцитан).4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5.5.0.0 3.11.0 5.9 ] dodecane is easily acylated. The introduction of an isonicotinyl group into 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-2,8,10,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazaisowurtzitane does not cause difficulties, the reaction proceeds at moderate temperatures and with a high yield target product - more than 90% (in terms of the original 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazaisowucitane).
Схема получения IReceiving scheme I
Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения способа получения заявленного вещества.The possibility of carrying out the claimed invention is confirmed by an example of a specific implementation of the method for obtaining the claimed substance.
Пример 1. Получение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додеканаExample 1 Preparation of 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5.5.0.0 3 .11 .0 5.9 ]dodecane
1,7 г (0,003 моль) 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана внесли в колбу с обратным холодильником, прилили 40 мл сухого ацетонитрила. Затем добавили 2,0 г (0,01 моль) хлорангидрида изоникотиновой кислоты. Суспензию кипятили при перемешивании в течение 5 часов, отфильтровали и охладили до комнатной температуры. Ацетонитрил отогнали под вакуумом. Полученный осадок растворили в 40 мл воды и экстрагировали этилацетатом 4х30 мл. Получили 1,34 г 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана с содержанием основного вещества (ВЭЖХ) 98,2% и температурой плавления 190,2-193,4°С.1.7 g (0.003 mol) 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5.5.0.0 3 ,11.0 5 ,9]dodecane was introduced into a flask under reflux, 40 ml of dry acetonitrile was added. Then 2.0 g (0.01 mol) of isonicotinic acid chloride was added. The suspension was boiled with stirring for 5 hours, filtered and cooled to room temperature. Acetonitrile was distilled off under vacuum. The resulting precipitate was dissolved in 40 ml of water and extracted with 4x30 ml of ethyl acetate. 1.34 g of 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5.5.0.0 3.11.0 5.9 ] dodecane with the content of the main substance (HPLC) 98.2% and a melting point of 190.2-193.4°C.
C25H23Br2N7O6SC 25 H 23 Br 2 N 7 O 6 S
Найдено (%): С 42.33; Н 3.27; N 13.82.Found (%): C 42.33; H 3.27; N 13.82.
Вычислено (%):С 45.26; Н 2.49; Br 22.47; N 12.18; О 12.67; S 5.54.Calculated (%): From 45.26; H 2.49; Br 22.47; N 12.18; About 12.67; S 5.54.
ИК-спектр, ν/см-1: 3045, 2985, 2931, 2889, 1678, 1665, 1651, 1412, 1360, 1285, 1169, 1135, 979, 715, 702, 620.IR spectrum, ν/cm -1 : 3045, 2985, 2931, 2889, 1678, 1665, 1651, 1412, 1360, 1285, 1169, 1135, 979, 715, 702, 620.
Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д.): 1.97-2.20 (м, 12Н, СН3), 6.16-7.10 (м, 6Н, СН), 7.39 (с, 2Н, СНар), 8.22 (с, 1Н, СН), 8.78 (с, 2Н, СНар) 1H NMR spectrum (DMSO-d6, δ, ppm): 1.97-2.20 (m, 12H, CH3 ), 6.16-7.10 (m, 6H, CH), 7.39 (s, 2H, CHar ), 8.22 (s, 1H, CH), 8.78 (s, 2H, CHar )
Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 21.43, 22.33, 22.38, 22.51, 63.73, 63.81, 68.83, 69.30, 71.59, 71.82, 112.60, 113,89, 122.25, 128.71, 132.43, 141.42, 150.56, 167.98, 168.23, 168.56, 169.21 13C NMR spectrum (DMSO-d6, δ, ppm): 21.43, 22.33, 22.38, 22.51, 63.73, 63.81, 68.83, 69.30, 71.59, 71.82, 112.60, 113.89, 122.25, 128.71, 132.43, 141.42 , 150.56, 167.98, 168.23, 168.56, 169.21
Возможность осуществления заявляемого изобретения в части анальгетической активности подтверждается примером конкретного выполнения теоретического исследования фармакологической активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана.The possibility of implementing the claimed invention in terms of analgesic activity is confirmed by an example of a specific implementation of a theoretical study of the pharmacological activity of 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10, 12-hexaazatetracyclo[5.5.0.0 3.11.0 5.9 ] dodecane.
Пример 2Example 2
Согласно теоретическим расчетам, полученным при использовании отечественного программного обеспечения PASS Refinder [Computer-aided prediction of biological activity spectra for organic compounds: the possibilities and limitations / Poroikov V.V. et al. // Russian Chemical Bulletin. - 2019. - Vol.68. - №12. - P. 2143-2154] 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан обладает существенной анальгетической активностью. Результаты расчета приведены в таблице 1.According to theoretical calculations obtained using the domestic software PASS Refinder [Computer-aided prediction of biological activity spectra for organic compounds: the possibilities and limitations / Poroikov VV et al. // Russian Chemical Bulletin. - 2019. - Vol.68. - No. 12. - P. 2143-2154] 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5.5.0 .0 3.11 .0 5.9 ]dodecane has significant analgesic activity. The calculation results are shown in Table 1.
Claims (2)
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2799639C1 true RU2799639C1 (en) | 2023-07-07 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7851464B2 (en) * | 2005-11-18 | 2010-12-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists |
RU2786231C1 (en) * | 2021-09-13 | 2022-12-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4-(3,4-dibromothiophene carbonyl)-10-(2-ethoxyacetyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5,5,0,03,11,05,9]dodecane as an analgesic agent and method for production thereof |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7851464B2 (en) * | 2005-11-18 | 2010-12-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists |
RU2786231C1 (en) * | 2021-09-13 | 2022-12-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4-(3,4-dibromothiophene carbonyl)-10-(2-ethoxyacetyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5,5,0,03,11,05,9]dodecane as an analgesic agent and method for production thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Кулагина Д. А. и др., Синтез и анальгетическая активность 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана. Химико-фармацевтический журнал, 2020, т.54, No.11, с.35-39. Кулагина Д.А. и др., Ацилирование 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана никотиновыми кислотами. Ползуновский вестник, 2015, No.4-1, с.119-122. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUE029528T2 (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
EP3741758A1 (en) | Bromodomain inhibitor compound and use thereof | |
EP3567043A1 (en) | Thienopyrimidine derivative, preparation method therefor, and application thereof in manufacturing of antitumor drugs | |
EP2878595A1 (en) | Method of producing 4-[5-(pyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridin-2-carbonitrile, and intermediary thereof | |
EP0480794A1 (en) | 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and therapeutic use | |
EP2885282B1 (en) | Process for producing dihydro-2h-pyran derivatives | |
Tang et al. | Synthesis of novel β-amino ketones containing ap-aminobenzoic acid moiety and evaluation of their antidiabetic activities | |
FI95259B (en) | Process for the preparation of pharmaceutically active 7-substituted-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo / 3,2-d / pyrimidin-4-ones | |
RU2688931C1 (en) | 3'-aroyl-1-benzyl-4'-hydroxy-1'-(2-hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-6,7-dihydrospiro[indolo-3,2'-pyrrole]-2,4,5'(1h,1'h,5h)-triones possessing analgesic activity and a method for their preparation | |
RU2799639C1 (en) | 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-10-isonicotinyl-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetra-cyclo[5,5,0,03.11,05.9]dodecane as an analgesic and a method of its obtaining | |
CN110105356B (en) | Azaindole compound and preparation method and application thereof | |
RU2679636C1 (en) | New method of the n,n'-bis[2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl]malonamide obtaining | |
Klimešová et al. | Synthesis and antimicrobial activity of new 4-(benzylsulfanyl) pyridine derivatives | |
CN110511197B (en) | N-furanone aryl sulfonyl hydrazone compound and synthetic method and application thereof | |
RU2802003C1 (en) | 4-(3,4-dibromothiophenecarbonil)-2,6,8,12-tetraacetil-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5,5,0,03,11,05,9]dodecane derivatives with salicylic acids as analgesics and method for their production | |
AU2021314375A1 (en) | Method for large-scale synthesis of tetrodotoxin | |
RU2620379C2 (en) | Method for prepairing derivatives of 2-phenyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine | |
Witiak et al. | Syntheses and proton NMR conformational analyses of diastereomeric 4, 4'-(4, 5-dihydroxy-1, 2-cyclohexanediyl) bis (2, 6-piperazinedione) s and a synthetically related tricyclic octahydro-2, 2-dimethyl-6-oxo-1, 3-dioxolo [4, 5-g] quinoxaline-5, 8-diacetic acid ester | |
RU2777444C1 (en) | 1-(phenyl(phenylimino)methyl) pyrrolidine-2,5-dione and method for production thereof | |
KR20200092945A (en) | Lenalidomide Crystalline Form | |
Elnagdi et al. | Pyrimidine Derivatives and Related Compounds, IX/Preparation of 5-Aminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidines and of Oxazino [4, 5: 5, 6] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines, a New Ring System | |
RU2768824C1 (en) | 2-(phenyl(phenylimino)methyl)isoindoline-1,3-dione and method for production thereof | |
JPH0417195B2 (en) | ||
CN114031623B (en) | C 14 Amino-substituted tetrandrine derivative and preparation and application thereof | |
US11414415B2 (en) | 6H-imidazo[4,5,1-ij]quinolone, synthesis method and use thereof |