RU2793806C1 - 2-substituted 5-(hetero)alkyl-6-hydroxypyrimidine-4(1h)-ones with nootropic activity - Google Patents
2-substituted 5-(hetero)alkyl-6-hydroxypyrimidine-4(1h)-ones with nootropic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2793806C1 RU2793806C1 RU2022100738A RU2022100738A RU2793806C1 RU 2793806 C1 RU2793806 C1 RU 2793806C1 RU 2022100738 A RU2022100738 A RU 2022100738A RU 2022100738 A RU2022100738 A RU 2022100738A RU 2793806 C1 RU2793806 C1 RU 2793806C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sch
- ethyl
- hydroxy
- pyrimidin
- sulfanyl
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к физиологически активным производным гетероциклической природы, конкретно – к 2-замещенным производным 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-она, которые могут быть использованы в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих ноотропными свойствами.The invention relates to physiologically active derivatives of a heterocyclic nature, specifically to 2-substituted derivatives of 5-(hetero)alkyl-6-hydroxypyrimidin-4(1 H )-one, which can be used as active principles of drugs with nootropic properties.
В настоящее время известен ряд соединений различной химической структуры, обладающих способностью улучшать когнитивные, интегративные, мнестические функции головного мозга, которые являются активными началами ноотропных лекарственных средств [Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2020. – Разд.4 (Гл. 1). – С.116-124.]. В число таковых входит и оригинальный отечественный препарат – Фенибут, сочетающий ноотропные свойства с анксиолитическим действием и обладающий относительно низкой острой токсичностью. Currently, a number of compounds of various chemical structures are known that have the ability to improve cognitive, integrative, mnestic functions of the brain, which are the active principles of nootropic drugs [Mashkovsky, M. D. Medicines / M. D. Mashkovsky. - 16th ed., revised, corrected. and additional - M .: New wave: Publisher Umerenkov, 2020. - Section 4 (Ch. 1). - P.116-124.]. These include the original domestic drug - Phenibut, which combines nootropic properties with an anxiolytic effect and has a relatively low acute toxicity.
Тем не менее, при использовании этого препарата в высоких дозах, особенно – в течение длительного времени, может развиваться токсичное поражение печени, сопровождающееся жировой дистрофией этого органа. Это явление связано, в первую очередь с тем, что метаболизм Фенибута ((2RS)-4-амино-2-фенилбутановой кислоты) сопровождается гидроксилированием положения 4 ароматического ядра, что дает значительную нагрузку на системы микросомального окисления. Ввиду того, что Фенибут (равно как и большинство других ноотропных препаратов) применяется в довольно высоких разовых и суточных дозах, этот побочный эффект может играть важную роль, как фактор, ограничивающий применение этого препарата.However, when using this drug in high doses, especially for a long time, toxic liver damage may develop, accompanied by fatty degeneration of this organ. This phenomenon is primarily due to the fact that the metabolism of Phenibut ((2 RS )-4-amino-2-phenylbutanoic acid) is accompanied by hydroxylation of position 4 of the aromatic nucleus, which places a significant burden on microsomal oxidation systems. Due to the fact that Phenibut (as well as most other nootropic drugs) is used in fairly high single and daily doses, this side effect can play an important role as a factor limiting the use of this drug.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка новых функциональных производных ряда пиримидина, не содержащих в своей структуре ароматических, ненасыщенных или галогеналифатических заместителей, как вероятных маркеров гепатотоксичности, потенциально пригодных для использования в качестве действующих начал ноотропных препаратов.The objective of the present invention is the development of new functional derivatives of the pyrimidine series, which do not contain aromatic, unsaturated or haloaliphatic substituents in their structure, as probable markers of hepatotoxicity, potentially suitable for use as active principles of nootropic drugs.
Техническим результатом является расширение номенклатуры соединений, оказывающих ноотропное действие.The technical result is the expansion of the range of compounds that have a nootropic effect.
Технический результат достигается при применении 2- замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы:The technical result is achieved by using 2-substituted 5-(hetero)alkyl-6-hydroxypyrimidin-4(1H)-ones of the general formula:
где Where
R=i-Pr, s-Pen, i-Pen, MeSCH2CH2, R= i -Pr, s -Pen, i -Pen, MeSCH 2 CH 2 ,
R1=SCH2CH2N(CH3)2, SCH2CH2N(CH3СH2)2, SCH2CH2N(СH2)4, SCH2CH2N(СH2)5, SCH2CH2SCH3, тиоморфолин-4-ил, R 1 \u003d SCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , SCH 2 CH 2 N (CH 3 CH 2 ) 2 , SCH 2 CH 2 N (CH 2 ) 4 , SCH 2 CH 2 N (CH 2 ) 5 , SCH 2 CH 2 SCH 3 , thiomorpholin-4-yl,
или их солянокислых солей в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих ноотропными свойствами.or their hydrochloric acid salts as active principles of drugs with nootropic properties.
Проявление заявленными соединениями ноотропных свойств может быть связано с их влиянием на рецепторы ГАМК (ввиду структурного родства с производными 5,5-диалкил-2-тиобарбитуровой кислоты) [Катцунг, Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. В 2-х т. Т.1. / Б. Г. Катцунг – М.-СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998. – 598 с.], мелатонина (ввиду структурного сродства с производными 5-алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-она, обладающих таким действием) [Virtual discovery of melatonin receptor ligands to modulate circadian rhythms / T. Che, V. Cherezov, M. L. Dubocovich, G. C. Glatfelter, X. Huang, J. J. Irwin, L. C. Johansson, A. J. Jones, H. J. Kang, T. Kenakin, J. K. McCorvy, Y. S. Moroz, B. L. Roth, O. Savych, S. Slocum, B. Stauch, R. M. Stein // Nature. – 2021. – Vol. 579, No. 7800. – P. 609-614.], [Заявка WO2021041702, МПК A61P25/20, A61P25/24, C07C15/12. – 04.03.2021г.], гистамина (ввиду структурного сродства с Нордимапритом) [Nordimaprit, homodimaprit, clobenpropit and imetit: affinities for H3 binding sites and potencies in a functional H3 receptor model / M. Kathmann, E. Schlicker, M. Detzner, H. Timmerman // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. – 1993. - Vol. 348, No. 5. – P. 498-503. – DOI: 10.1007/BF00173209], σ-рецепторы (ввиду структурного сродства с Афобазолом) [Interaction of Afobazole with Sigma-1 Receptors in the Mouse Brain / E. V. Abramova, M. V. Voronin, S. B. Seredenin // Pharmaceutical Chemistry Journal . – 2015. - Vol. 49, No. 1. – P. 7-9. – DOI: 10.1007/s11094-015-1212-1], а также прямого активирующего влияния на процессы гликолиза.The manifestation of the claimed compounds of nootropic properties may be associated with their effect on GABA receptors (due to the structural relationship with derivatives of 5,5-dialkyl-2-thiobarbituric acid) [Katzung, BG Basic and clinical pharmacology. In 2 vols. T.1. / B. G. Katzung - M.-SPb.: Binom-Nevsky Dialect, 1998. - 598 p.], melatonin (due to the structural affinity with derivatives of 5-alkyl-6-hydroxypyrimidin-4(1 H )-one, which have such action) [Virtual discovery of melatonin receptor ligands to modulate circadian rhythms / T. Che, V. Cherezov, ML Dubocovich, GC Glatfelter, X. Huang, JJ Irwin, LC Johansson, AJ Jones, HJ Kang, T. Kenakin, JK McCorvy, YS Moroz, B.L. Roth, O. Savych, S. Slocum, B. Stauch, R.M. Stein // Nature. - 2021. - Vol. 579, no. 7800. - P. 609-614.], [Application WO2021041702, IPC A61P25/20, A61P25/24, C07C15/12. - 03/04/2021], histamine (due to structural affinity with Nordimaprit) [Nordimaprit, homodimaprit, clobenpropit and imetit: affinities for H3 binding sites and potencies in a functional H3 receptor model / M. Kathmann, E. Schlicker, M. Detzner, H. Timmerman // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 1993. - Vol. 348, no. 5. - P. 498-503. – DOI: 10.1007/BF00173209], σ -receptors (due to structural affinity with Afobazole) [Interaction of Afobazole with Sigma-1 Receptors in the Mouse Brain / EV Abramova, MV Voronin, SB Seredenin // Pharmaceutical Chemistry Journal . - 2015. - Vol. 49, no. 1. - P. 7-9. – DOI: 10.1007/s11094-015-1212-1], as well as a direct activating effect on the processes of glycolysis.
Заявляемые структурные аналоги изотиобарбамина, проявляющие ноотропные свойства представлены в таблице 1.The claimed structural analogues of isothiobarbamine, exhibiting nootropic properties are presented in table 1.
Таблица 1.Table 1.
Заявленные соединения 1, 2 были получены в соответствие с методами, описанными ранее [Синтез и биологические свойства новых структурных аналогов изотиобарбамина / И. А. Новаков, Д.С. Шейкин, Е. А. Ручко, Л. Л. Брунилина, А. А. Вернигора, Н. А. Салыкин, О. В. Вострикова, В. В. Чапуркин, М. Б. Навроцкий, Д. В. Куркин, Д. А. Бакулин, М. Ю. Воронцов, Л. А. Саблина, Н. С. Ковалев, И. Н. Тюренков // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2021. - № 11. – С. 2220-2226], а синтез соединений 3-12 осуществлялся в соответствии с методикой, представленной в статье Региоспецифичное S-аминоалкилирование 5-замещенных производных 6-гидрокси-2-тиоурацила в синтезе структурных аналогов изотиобарбамина / И. А. Новаков, Д. С. Шейкин, В. В. Чапуркин, М. Б. Навроцкий, Б. Д. Кореньков, И. А. Кириллов, П. П. Дешевов, О. В. Вострикова, Л. Л. Брунилина // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2021. – № 5. – C. 943-948. The claimed compounds 1, 2 were obtained in accordance with the methods described previously [Synthesis and biological properties of new structural analogues of isothiobarbamin / I. A. Novakov, D.S. Sheikin, E. A. Ruchko, L. L. Brunilina, A. A. Vernigora, N. A. Salykin, O. V. Vostrikova, V. V. Chapurkin, M. B. Navrotsky, D. V. Kurkin, D. A. Bakulin, M. Yu. Vorontsov, L. A. Sablina, N. S. Kovalev, I. N. Tyurenkov // Proceedings of the Academy of Sciences. Chemical series. - 2021. - No. 11. - P. 2220-2226], and the synthesis of compounds 3-12 was carried out in accordance with the procedure presented in the article Regiospecific S-aminoalkylation of 5-substituted derivatives of 6-hydroxy-2-thiouracil in the synthesis of structural analogues of isothiobarbamine / I. A. Novakov, D. S. Sheikin, V. V. Chapurkin, M. B. Navrotsky, B. D. Korenkov, I. A. Kirillov, P. P. Deshevov, O. V. Vostrikova, L L. Brunilina // Proceedings of the Academy of Sciences. Chemical series. - 2021. - No. 5. - C. 943-948.
Синтез новых веществ этого ряда (13-18) был выполнен согласно следующему общему методу: насыщенный раствор соответствующего гидрохлорида N-(2-хлорэтил)амина в i-PrOH обрабатывали эквимолярным количеством свежеприготовленного раствора i-PrONa в i-PrOH при перемешивании и поддержании температуры ниже +5°C. Полученную суспензию фильтровали, и полученный таким образом прозрачный фильтрат добавляли по каплям к насыщенному раствору соответствующего 5-замещенного-6-гидрокси-2-тиоурацила в абсолютном i-PrOH. Полученную смесь кипятили при перемешивании c защитой от влаги в течение периода времени, необходимого для полного расхода исходного материала (ВЭЖХ-контроль). Затем реакционную смесь медленно охлаждали в холодильнике. В нескольких случаях происходило осаждение значительного количества осадка целевого вещества, которое отфильтровывалось. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а твердый остаток перекристаллизовывали из соответствующего растворителя. Первый и второй сорта целевого соединения смешивали вместе и перекристаллизовывали до постоянной температуры плавления. Если реакционный раствор оставался прозрачным после полного превращения исходного материала, его полностью выпаривали в вакууме, а остаток обесцвечивали и очищали путем перекристаллизации с использованием активированного угля.The synthesis of new substances of this series (13-18) was carried out according to the following general method: a saturated solution of the corresponding N- (2-chloroethyl)amine hydrochloride in i -PrOH was treated with an equimolar amount of a freshly prepared solution of i -PrONa in i -PrOH with stirring and maintaining the temperature below +5°C. The resulting suspension was filtered and the clear filtrate thus obtained was added dropwise to a saturated solution of the corresponding 5-substituted-6-hydroxy-2-thiouracil in absolute i -PrOH. The resulting mixture was boiled under stirring with protection from moisture for a period of time necessary for complete consumption of the starting material (HPLC control). The reaction mixture was then slowly cooled in a refrigerator. In several cases, a significant amount of precipitate of the target substance precipitated, which was filtered off. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the solid residue was recrystallized from an appropriate solvent. The first and second grades of the target compound were mixed together and recrystallized to a constant melting temperature. If the reaction solution remained clear after complete conversion of the starting material, it was completely evaporated in vacuo, and the residue was decolorized and purified by recrystallization using activated charcoal.
Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3Н)-она (13). 2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]sulfanyl}-6-hydroxy-5-[2-methylsulfanyl)ethyl]pyrimidin-4( 3H )-one hydrochloride salt (13).
Белые кристаллы; выход = 45 %; т.пл. = 226.7-227.2 °C. 1H ЯМР (DMSO-d 6, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.35-3.37 (м, 4H), 2.81 (с, 7H), 2.51-2.55 (м, 4H), 2.05 (с, 3H). 13C ЯМР (D2O, δ, м.д.): 169.90, 159.71, 101.22, 59.30, 45.75, 34.43, 27.24, 24.48, 17.05. Масс-спектр: найдено 290.0991 m/z [M + H]+; вычислено для C11H20N3O2S2 + (m/z) 290.0998. Элементный анализ: найдено (%) C, 42.15; H, 6.96; Cl, 10.04; N, 11.49; S, 19.38; вычислено для C13H26ClN3O3S2 (с C2H5OH) (%) C, 41.98; H, 7.05; Cl, 9.53; N, 11.30; S, 17.24. White crystals; yield = 45%; m.p. = 226.7-227.2 °C. 1 H NMR (DMSO- d 6 , δ, ppm, J /Hz): 3.67 (s, 2H), 3.35-3.37 (m, 4H), 2.81 (s, 7H), 2.51-2.55 (m, 4H), 2.05 (s, 3H). 13 C NMR (D 2 O, δ, ppm): 169.90, 159.71, 101.22, 59.30, 45.75, 34.43, 27.24, 24.48, 17.05. Mass spectrum: found 290.0991 m/z [M + H] + ; calculated for C 11 H 20 N 3 O 2 S 2 + (m/z) 290.0998. Elemental analysis: found (%) C, 42.15; H, 6.96; Cl, 10.04; N, 11.49; S, 19.38; calculated for C 13 H 26 ClN 3 O 3 S 2 (with C 2 H 5 OH) (%) C, 41.98; H, 7.05; Cl, 9.53; N, 11.30; S, 17.24.
Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3H)-она (14).2-{[2-(Diethylamino)ethyl]sulfanyl}-6-hydroxy-5-[2-(methylsulfanyl)ethyl]pyrimidin-4( 3H )-one hydrochloride salt (14).
Белые кристаллы; выход = 44 %; т.пл. = 197.3-198.9 °C. 1H ЯМР (DMSO-d 6, δ, м.д., J/Гц): 3.68 (с, 2H), 3.31-3.39 (м, 4H), 3.14-3.19 (м, 4H), 2.51-2.55 (м, 4H), 2.04 (с, 3H), 1.19 (т, 7H, J = 7.2). 13C ЯМР (D2O, δ, м.д.): 169.52, 160.01, 101.47, 53.63, 50.68, 34.38, 26.94, 24.38, 17.06, 10.98. Масс-спектр: найдено (m/z) 318.1304 [M + H]+; вычислено для C13H24N3O2S2 + (m/z) 318.1311. Элементный анализ: найдено (%) C, 44.11; H, 6.87; Cl, 9.94; N, 11.91; S, 18.05; вычислено для C13H24ClN3O2S2 (%) C, 44.12; H, 6.84; Cl, 10.02; N, 11.87; S, 18.12.White crystals; yield = 44%; m.p. = 197.3-198.9 °C. 1 H NMR (DMSO- d 6 , δ, ppm, J /Hz): 3.68 (s, 2H), 3.31-3.39 (m, 4H), 3.14-3.19 (m, 4H), 2.51-2.55 ( m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (t, 7H, J = 7.2). 13 C NMR (D 2 O, δ, ppm): 169.52, 160.01, 101.47, 53.63, 50.68, 34.38, 26.94, 24.38, 17.06, 10.98. Mass spectrum: found (m/z) 318.1304 [M + H] + ; calculated for C 13 H 24 N 3 O 2 S 2 + (m/z) 318.1311. Elemental analysis: found (%) C, 44.11; H, 6.87; Cl, 9.94; N, 11.91; S, May 18; calculated for C 13 H 24 ClN 3 O 2 S 2 (%) C, 44.12; H, 6.84; Cl, 10.02; N, 11.87; S, 18.12.
Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3Н)-она (15).Hydrochloric acid salt of 2-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfanyl}-6-hydroxy-5-(3-methylbutyl)pyrimidin-4( 3H )-one (15).
Белые кристаллы; выход = 49 %; т.пл. = 256.7-257.2 °C. 1H ЯМР (DMSO-d 6, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.36 (т, 4H, J = 4.5), 2.81 (с, 7H), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.44 (сеп, 1H, J = 6.6), 1.22-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H, J = 6.6). 13C ЯМР (D2O, δ, м.д.): 169.31, 158.66, 103.94, 59.12, 45.62, 39.27, 30.23, 27.06, 24.51, 22.70. Масс-спектр: найдено (m/z) 286.1584 [M + H]+; вычислено для C13H24N3O2S+ (m/z) 286.1590. Элементный анализ: найдено (%) C, 48.36; H, 7.52; Cl, 10.97; N, 12.88; S, 9.90; вычислено для C13H24ClN3O2S (%): C, 48.51; H, 7.52; Cl, 11.01; N, 13.06; S, 9.96.White crystals; yield = 49%; m.p. = 256.7-257.2 °C. 1H NMR (DMSO- d6 , δ , ppm, J /Hz): 3.67 (s, 2H), 3.36 (t, 4H, J = 4.5), 2.81 (s, 7H), 2.24 (t, 2H, J = 7.8), 1.44 (sep, 1H, J = 6.6), 1.22–1.26 (m, 2H), 0.85 (d, 6H, J = 6.6). 13 C NMR (D 2 O, δ, ppm): 169.31, 158.66, 103.94, 59.12, 45.62, 39.27, 30.23, 27.06, 24.51, 22.70. Mass spectrum: found (m/z) 286.1584 [M + H] + ; calculated for C 13 H 24 N 3 O 2 S + (m/z) 286.1590. Elemental analysis: found (%) C, 48.36; H, 7.52; Cl, 10.97; N, 12.88; S, 9.90; calculated for C 13 H 24 ClN 3 O 2 S (%): C, 48.51; H, 7.52; Cl, 11.01; N, 13.06; S, 9.96.
Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3Н)-она (16).2-{[2-(Diethylamino)ethyl]sulfanyl}-6-hydroxy-5-(3-methylbutyl)pyrimidin-4( 3H )-one hydrochloride salt (16).
Белые кристаллы; выход = 52 %; т.пл. = 179.5-180.5 °C. 1H ЯМР (DMSO-d 6, δ, м.д., J/Гц): 3.68 (с, 2H), 3.29-3.38 (м, 4H), 3.16 (кв, 4H, J = 7.2), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.45 (сеп, 1H, J = 6.6), 1.22-1.26 (м, 2H), 1.19 (т, 7H, J = 7.2), 0.85 (д, 6H, J = 6.7). 13C NMR (D2O, δ, м.д.): 166.21, 155.57, 100.79, 50.53, 47.38, 36.13, 27.05, 23.72, 21.35, 19.55, 7.66. Масс-спектр: найдено (m/z) 314.1897 [M + H]+; вычислено для C15H28N3O2S+ (m/z) 314.1903. Элементный анализ: найдено (%) C, 51.43; H, 8.06; Cl, 10.11; N, 11.94; S, 9.18; вычислено для C15H28ClN3O2S (%): C, 51.49; H, 8.07; Cl, 10.13; N, 12.01; S, 9.16.White crystals; yield = 52%; m.p. = 179.5-180.5 °C. 1 H NMR (DMSO- d 6 , δ, ppm, J /Hz): 3.68 (s, 2H), 3.29-3.38 (m, 4H), 3.16 (q, 4H, J = 7.2), 2.24 ( t, 2H, J = 7.8), 1.45 (sep, 1H, J = 6.6), 1.22–1.26 (m, 2H), 1.19 (t, 7H, J = 7.2), 0.85 (d, 6H, J = 6.7) . 13 C NMR (D 2 O, δ, ppm): 166.21, 155.57, 100.79, 50.53, 47.38, 36.13, 27.05, 23.72, 21.35, 19.55, 7.66. Mass spectrum: found (m/z) 314.1897 [M + H] + ; calculated for C 15 H 28 N 3 O 2 S + (m/z) 314.1903. Elemental analysis: found (%) C, 51.43; H, 8.06; Cl, 10.11; N, 11.94; S, 9.18; calculated for C 15 H 28 ClN 3 O 2 S (%): C, 51.49; H, 8.07; Cl, 10.13; N, 12.01; S, 9.16.
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она (17).Hydrochloric acid salt of 6-hydroxy-5-(3-methylbutyl)-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]sulfanyl}pyrimidin-4( 3H )-one (17).
Белые кристаллы; выход = 58 %; т.пл. = 242.3-242.7 °C. 1H ЯМР (DMSO-d 6, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.32-3.44 (м, 4H), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.93 (уш. с, 9H), 1.45 (сеп, 1H, J = 6.6), 1.21-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H, J = 6.6). 13C ЯМР (D2O, δ, м.д.): 166.28, 158.02, 101.13, 54.30, 36.42, 27.40, 25.31, 22.50, 21.68, 19.83. Масс-спектр: найдено (m/z) 312.1740 [M + H]+; вычислено для C15H26N3O2S+ (m/z) 312.1746. Элементный анализ; найдено (%) C, 51.72; H, 7.57; Cl, 10.18; N, 11.98; S, 9.08; вычислено для C15H26ClN3O2S (%) C, 51.79; H, 7.53; Cl, 10.19; N, 12.08; S, 9.22.White crystals; yield = 58%; m.p. = 242.3-242.7 °C. 1 H NMR (DMSO- d 6 , δ, ppm, J /Hz): 3.67 (s, 2H), 3.32-3.44 (m, 4H), 2.24 (t, 2H, J = 7.8), 1.93 ( br. s, 9H), 1.45 (sep, 1H, J = 6.6), 1.21–1.26 (m, 2H), 0.85 (d, 6H, J = 6.6). 13 C NMR (D 2 O, δ, ppm): 166.28, 158.02, 101.13, 54.30, 36.42, 27.40, 25.31, 22.50, 21.68, 19.83. Mass spectrum: found (m/z) 312.1740 [M + H] + ; calculated for C 15 H 26 N 3 O 2 S + (m/z) 312.1746. elemental analysis; found (%) C, 51.72; H, 7.57; Cl, 10.18; N, 11.98; S, 9.08; calculated for C 15 H 26 ClN 3 O 2 S (%) C, 51.79; H, 7.53; Cl, 10.19; N, 12.08; S, 9.22.
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она (18).Hydrochloric acid salt of 6-hydroxy-5-(3-methylbutyl)-2-{[2-(piperidin-1-yl)ethyl]sulfanyl}pyrimidin-4(3H)-one (18).
Белые кристаллы; выход = 46 %; т.пл. = 242.4-243.2 °C. 1H ЯМР (DMSO-d 6, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.29-3.39 (м, 4H), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.73 (уш. с, 11H), 1.45 (сеп, 1H, J = 6.7), 1.22-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H, J = 6.6). 13C ЯМР (D2O, δ, м.д.): 167.17, 158.93, 103.81, 58.49, 39.31, 30.28, 25.36, 24.56, 23.68, 22.73. Масс-спектр: найдено (m/z) 326.1897 [M + H]+; вычислено для C16H27N3O2S+ (m/z) 326.1903. Элементный анализ: найдено (%) C, 53.00; H, 7.72; Cl, 9.66; N, 11.60; S, 9.02; вычислено для C16H28ClN3O2S (%) C, 53.10; H, 7.80; Cl, 9.79; N, 11.61; S, 8.86. White crystals; yield = 46%; m.p. = 242.4-243.2 °C. 1H NMR (DMSO- d6 , δ, ppm, J /Hz): 3.67 (s, 2H), 3.29-3.39 (m, 4H), 2.24 (t, 2H, J = 7.8), 1.73 ( br. s, 11H), 1.45 (sep, 1H, J = 6.7), 1.22–1.26 (m, 2H), 0.85 (d, 6H, J = 6.6). 13 C NMR (D 2 O, δ, ppm): 167.17, 158.93, 103.81, 58.49, 39.31, 30.28, 25.36, 24.56, 23.68, 22.73. Mass spectrum: found (m/z) 326.1897 [M + H] + ; calculated for C 16 H 27 N 3 O 2 S + (m/z) 326.1903. Elemental analysis: found (%) C, 53.00; H, 7.72; Cl, 9.66; N, 11.60; S, 9.02; calculated for C 16 H 28 ClN 3 O 2 S (%) C, 53.10; H, 7.80; Cl, 9.79; N, 11.61; S, 8.86.
Исследование ноотропных свойств заявленных соединений были выполнены на крысах линии Вистар (n=8-10).The study of the nootropic properties of the claimed compounds were performed on Wistar rats (n=8-10).
О ноотропной активности судили по поведению животных в тестах условной реакции пассивного избегания (УРПИ) и тесте экстраполяционного избавления (ТЭИ). Nootropic activity was judged by the behavior of animals in tests of the conditioned passive avoidance reaction (CPAR) and the extrapolation escape test (ETI).
Скрининговые исследования производных барбитуровой кислоты проводились в равных дозах 3 мг/кг. Препарат сравнения (Фенибут) вводили в дозе 25 мг/кг. Все вещества вводили перорально через желудочный зонд за 60 минут до тестирования. Статистическая обработка данных производилась по критерию Краскелла-Уоллиса с постобработкой критерием Данна. Screening studies of barbituric acid derivatives were carried out at equal doses of 3 mg/kg. The reference drug (Phenibut) was administered at a dose of 25 mg/kg. All substances were administered orally via a gastric tube 60 minutes prior to testing. Statistical data processing was carried out according to the Kruskell-Wallis test with post-processing by Dunn's test.
Суммированные данные о поведении животных в тесте условной реакции пассивного избегания и в тесте экстраполяционного избавления представлены в таблице 2.The summarized data on the behavior of animals in the passive avoidance conditioned response test and in the extrapolation avoidance test are presented in Table 2.
Таблица 2. Table 2.
через 7 дней после формирования навыкаURPI
7 days after skill formation
через 7 дней после формирования навыкаTEI
7 days after skill formation
Из представленных данных видно, что в проведенных экспериментах заявленные соединения проявляют активность сопоставимую с Фенибутом, однако действуют в дозе примерно в 8 раз ниже таковой для Фенибута.From the presented data, it can be seen that in the experiments, the claimed compounds exhibit activity comparable to Phenibut, however, they act at a dose approximately 8 times lower than that for Phenibut.
Таким образом, заявленные 2-замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-оны или их солянокислые соли, обладающие ноотропной активностью, позволяют расширить номенклатуру соединений, оказывающих ноотропное действие.Thus, the declared 2-substituted 5-(hetero)alkyl-6-hydroxypyrimidin-4(1 H )-ones or their hydrochloric acid salts, which have nootropic activity, make it possible to expand the range of compounds that have a nootropic effect.
Claims (6)
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021135650 Previously-Filed-Application | 2021-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2793806C1 true RU2793806C1 (en) | 2023-04-06 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004085438A2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Nikem Research S.R.L. | Pyrroloimidazole derivatives, their preparation, pharmaceutical composition containing them, and their use as nootropic agents |
| RU2507198C1 (en) * | 2012-09-10 | 2014-02-20 | Владимир Иванович Петров | Quinazoline derivatives, possessing nootropic and antihypoxic activity |
| RU2540070C1 (en) * | 2013-12-05 | 2015-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine dichloroacetate, its stable crystalline form and method of obtaining thereof |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004085438A2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Nikem Research S.R.L. | Pyrroloimidazole derivatives, their preparation, pharmaceutical composition containing them, and their use as nootropic agents |
| RU2507198C1 (en) * | 2012-09-10 | 2014-02-20 | Владимир Иванович Петров | Quinazoline derivatives, possessing nootropic and antihypoxic activity |
| RU2540070C1 (en) * | 2013-12-05 | 2015-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine dichloroacetate, its stable crystalline form and method of obtaining thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Novakov, I.A., и др. Regiospecific S-aminoalkylation of 5-substituted 6-hydroxy-2-thiouracil derivatives in the synthesis of structural analogs of isothiobarbamine. Russ Chem Bull 70, 02.06.2021, с.943-948. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2019196378A (en) | β-SUBSTITUTED β-AMINO ACID AND ANALOGUES AS CHEMOTHERAPEUTIC AGENT AND USE THEREOF | |
| US9783513B2 (en) | STAT3 inhibitors and their anticancer use | |
| MX2015001802A (en) | Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors. | |
| MX2014014622A (en) | Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compound, and preparation method and application thereof. | |
| CN108463222B (en) | Heterocyclic compounds for the treatment of diseases | |
| KR20070045290A (en) | Inhibitors of hsp90 | |
| KR20210102887A (en) | Crystalline spirocyclic compound inhibitors of tryptophan hydroxylase 1 (TPH1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin | |
| BR112020023115A2 (en) | integrated voltage response pathway inhibitors | |
| EA014080B1 (en) | Immunomodulating heterocyclic compounds | |
| RU2793806C1 (en) | 2-substituted 5-(hetero)alkyl-6-hydroxypyrimidine-4(1h)-ones with nootropic activity | |
| LT3958B (en) | Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives | |
| US20190321345A1 (en) | GLUT4 Selective Inhibitors for Cancer Therapy | |
| CA3010615C (en) | Mast-cell modulators and uses thereof | |
| JP6033788B2 (en) | Substituted methylamines, serotonin 5-HT6 receptor antagonists, methods for production and uses thereof | |
| RU2793570C1 (en) | 2-substituted 5-(hetero)alkyl-6-hydroxypyrimidine-4(1h)-ones with anxiolytic activity | |
| RU2792888C1 (en) | 2-substituted 5-(hetero)alkyl-6-hydroxypyrimidine-4(1h)-ones having antidepressant activity | |
| RU2364592C1 (en) | N-[2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)]amide of 2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethane acid, possessing anti-inflammatory and analgesic activity | |
| CA2826757C (en) | Substituted [(5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity h1 inverse agonists/5-ht2a antagonists | |
| RU2576037C1 (en) | Substituted 4-{[4-(3,3-dioxido-1,3-benzoxathiol-6-yl)aryloxy]methyl}piperidines as gpr119 receptor agonists, pharmaceutical composition, methods for producing and using them | |
| RU2501795C1 (en) | N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2776070C1 (en) | APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON POTASSIUM 1,6-DIOXO-6-(4-CHLOROPHENYL)-2-CYANO-1-ETHOXY-4-[((3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-2-YL)AMINO]HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE | |
| RU2525397C2 (en) | 1-(4-ethylphenyl)-2-[3-(4-ethylphenyl)-2-(1h)-quinoxalinylidene]-1-ethanol possessing analgesic activity | |
| RU2808997C1 (en) | OBTAINING 6-(4-BROMOPHENYL)-6-OXO-1-(PHENYLIMINO)-2-CYANO-4-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)-1-ETOXYHEXA-2,4-DIENE-3-OLATE POTASSIUM WITH ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2495039C1 (en) | METHYL 3-METHYL-5-[2-(4-ARYLAMINO)-2-OXOACETYL]-1,6-DIPHENYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE-4-CARBOXYLATES AND METHYL 3-METHYL-5-[2-(4-ARYLAMINO)-2-OXOACETYL]-6-STYRYL-1-PHENYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE-4-CARBOXYLATES AND METHOD FOR PREPARING THEM | |
| US20220184008A1 (en) | Modulators of intracellular chloride concentration |