RU2792057C2

RU2792057C2 - Combination of an mcl-1 inhibitor and a standard drug for the treatment of hematological malignancies, its use and pharmaceutical compositions containing it

Info

Publication number: RU2792057C2
Application number: RU2020101626A
Authority: RU
Inventors: Эндрю ВЭЙ; Дония МУДЖАЛЛЕД; Джованна ПОМИЛИО; Оливье Женест; Ана-Летисия МАРАНЬО
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье; Новартис Аг
Priority date: 2017-06-22
Filing date: 2018-06-21
Publication date: 2023-03-16

Abstract

FIELD: pharmacology.

SUBSTANCE: group of inventions relates to the field of pharmacology and medicine and is intended for the treatment of hematological malignancy. A combination for the treatment of hematological malignancy has been disclosed, which contains: (a) an inhibitor of Mcl-1, which is (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)ethoxy] phenyl}-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-4-yl]oxy}-3-(2-{[1-(2,2,2- trifluoroethyl)-1H-pyrazole-5-yl]methoxy}phenyl)propane acid or (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3- chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)ethoxy]phenyl}-6-(4- fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-4-il]oxy}-3-(2-{[2-(2- methoxyphenyl)pyrimidine-4-yl]methoxy}phenyl)propane acid, and (b) a second anticancer agent, where the second anticancer agent is selected from idarubicin, cytarabine and hypomethylating agents selected from decitabine and azacitidine, in synergistically effective amounts, for simultaneous, sequential or separate administration. In addition, the use of this combination for the preparation of a drug for the treatment of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma is disclosed. Also disclosed are a drug, a method for the treatment of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma, and a method for sensitizing a patient who (I) cannot be treated with at least one chemotherapy, or (ii) who has a relapse after chemotherapy treatment.

EFFECT: group of inventions provides synergistic pro-apoptotic activity with good tolerability in hematological cancer.

25 cl, 6 dwg, 7 tbl, 7 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к комбинация ингибитора Mcl-1 со вторым противораковым агентом, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов (таких как идарубицин, даунорубицин), цитарабина (также известный как цитозин арабинозид или ara-С) и гипометилирующих агентов (таких как децитабин, азацитидин). Настоящее изобретение относится к комбинации ингибитора Mcl-1 со вторым противораковым агентом, где второй противораковый агент выбран из идарубицина, даунорубицина, митоксантрона, цитарабина, децитабина, азацитидина и гвадецитабина, более предпочтительно идарубицина, даунорубицина, цитарабина, децитабина и азацитидина. Также изобретение относится к применению указанной комбинации для лечения злокачественного новообразования, в частности гематологического злокачественного новообразования, и более предпочтительно острой миелоидной лейкемии (AML), миелодиспластических синдромов, острой лимфоцитарной лейкемии (ALL) и лимфомы. Также обеспечиваются фармацевтические препараты, подходящие для введения таких комбинаций.The present invention relates to a combination of a Mcl-1 inhibitor with a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines (such as idarubicin, daunorubicin), cytarabine (also known as cytosine arabinoside or ara-C) and hypomethylating agents (such as decitabine, azacitidine ). The present invention relates to a combination of a Mcl-1 inhibitor with a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, daunorubicin, mitoxantrone, cytarabine, decitabine, azacitidine and guadecitabine, more preferably idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine. The invention also relates to the use of said combination for the treatment of cancer, in particular hematological malignancy, and more preferably acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia (ALL) and lymphoma. Pharmaceutical formulations suitable for administering such combinations are also provided.

Наличие множества приобретенных мутаций в нескольких клонах в каждом случае AML делает концепцию успешного избирательного нацеливания особенно сложной. Данное изобретение предлагает концепцию, согласно которой злокачественные новообразования с разнообразными и многоклональными молекулярными композициями можно успешно лечить комбинацией ингибитора Mcl-1 и цитотоксического препарата, способного эффективно активировать клеточный апоптоз разнородным образом, что приводит к общей гибели раковых клеток, кроме того, что достигается при использовании ингибитора Mcl-1 или стандартной медицинской химиотерапии (SOC) раздельно. Этот подход может привести к повышению частоты ремиссии и увеличению клиренса минимального остаточного заболевания в условиях индукционной химиотерапии, и это может привести к снижению частоты рецидивов заболевания и, как пример, к более высоким показателям общего излечения при AML. AML предлагается в качестве модельного примера благодаря способности количественно измерять изменения клональной композиции поочередно с лечением с использованием цифровых PCR и RT-qPCR.The presence of multiple acquired mutations in multiple clones in each case of AML makes the concept of successful selective targeting particularly challenging. The present invention proposes the concept that malignancies with diverse and multiclonal molecular compositions can be successfully treated with a combination of a Mcl-1 inhibitor and a cytotoxic drug capable of effectively activating cell apoptosis in a heterogeneous manner, resulting in total cancer cell death, in addition to what is achieved by using Mcl-1 inhibitor or standard medical chemotherapy (SOC) separately. This approach may lead to increased remission rates and increased clearance of minimal residual disease under induction chemotherapy, and this may lead to reduced relapse rates and, for example, higher overall cure rates in AML. AML is offered as a model example due to the ability to quantify changes in clonal composition alternately with treatment using digital PCR and RT-qPCR.

Ингибиторы Mcl-1 в сочетании с низкодозовой химиотерапией SOC могут повысить направленность лейкозных стволовых клеток и клеток-предшественников за счет снижения апоптотического порога. Этот подход может быть использован в условиях пост-ремиссии в качестве поддерживающей терапии для устранения остаточных стволовых клеток AML и клонов предлейкозных стволовых клеток, состоящих из различных молекулярных и цитогенетических аномалий. Принцип демонстрации эрадикации лейкозных и предлейкозных предшественников будет продемонстрирован путем снижения уровней клональных минимальных остаточных заболеваний или предлейкозных клонов, измеренных в дифференцированных мононуклеарных клетках в пост-ремиссионных условиях после воздействия ингибитора Mcl-1 в комбинации с SOC химиотерапией.Mcl-1 inhibitors in combination with low-dose SOC chemotherapy can increase targeting of leukemic stem and progenitor cells by lowering the apoptotic threshold. This approach can be used in the post-remission setting as maintenance therapy to eliminate residual AML stem cells and pre-leukemic stem cell clones composed of various molecular and cytogenetic abnormalities. The principle of demonstrating the eradication of leukemic and pre-leukemic progenitors will be demonstrated by reducing the levels of clonal minimal residual diseases or pre-leukemic clones measured in differentiated mononuclear cells in post-remission conditions after exposure to a Mcl-1 inhibitor in combination with SOC chemotherapy.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Апоптоз представляет собой строго регулируемый путь гибели клеток, который инициируется различными цитотоксическим стимулами, включая онкогенный стресс и химиотерапевтические средства. Было показано, что уклонение от апоптоза является отличительным признаком злокачественного новообразования и что эффективность многих химиотерапевтических средств зависит от активации внутреннего митохондриального пути. Три разные подгруппы белков Bcl-2 семейства контролируют внутренний апоптотический путь: (I) проапоптотические ВН3 (Bcl-2 гомология 3)-только белки; (II) способствующие выживанию представители, такие как сам Bcl-2, Bcl-x1, Bcl-w, Mcl-1 и Bcl-2al; и (III) проапоптотические эффекторные белки ВАХ и BAK (Czabotar и др., Nature Reviews Molecular cell biology 2014, 15, 49-63). Сверхэкспрессия анти-апоптотических представителей Bcl-2 семейства наблюдается при многих злокачественных новообразованиях, в особенности при злокачественных заболеваниях системы крови, таких как лимфома из клеток зоны мантии (MCL), фолликулярная лимфома/диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (FL/DLCL) и множественная миелома (Adams и Cory, Oncogene 2007, 26, 1324-1337). Фармакологическое ингибирование анти-апоптотических белков Bcl-2, Bcl-x1, Bcl-w и Mcl-1 с помощью разработанных недавно ВН3-миметических лекарственных средств, таких как АВТ-199 (вкнктоклакс), АВТ-263 (навитоклакс) и S63845, является терапевтической стратегией для индуцирования апоптоза и вызывает регрессию опухоли при злокачественном новообразовании (Zhang et al., Drug Resist. Updat. 2007, 10, 207-217; Kotschy et al., Nature 2016, 538, 477-482). Тем не менее, проводятся наблюдения относительно механизмов резистентности к ВН3 миметикам (Choudhary et al., Cell Death и Disease 2015, 6, e1593) и применение комбинационной терапии могло бы улучшить эффективность и задержать или даже отменить развитие устойчивости.Apoptosis is a highly regulated cell death pathway that is initiated by a variety of cytotoxic stimuli, including oncogenic stress and chemotherapeutic agents. It has been shown that apoptosis evasion is a hallmark of malignancy and that the efficacy of many chemotherapeutic agents depends on activation of the intrinsic mitochondrial pathway. Three different subgroups of Bcl-2 family proteins control the intrinsic apoptotic pathway: (i) pro-apoptotic BH3 (Bcl-2 homology 3)-only proteins; (ii) pro-survival members such as Bcl-2 itself, Bcl-x1, Bcl-w, Mcl-1 and Bcl-2al; and (III) pro-apoptotic effector proteins BAX and BAK (Czabotar et al., Nature Reviews Molecular cell biology 2014, 15, 49-63). Overexpression of anti-apoptotic members of the Bcl-2 family has been observed in many malignant neoplasms, especially in malignant diseases of the hematopoietic system such as mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma/diffuse large B-cell lymphoma (FL/DLCL) and multiple myeloma (Adams and Cory, Oncogene 2007, 26, 1324-1337). Pharmacological inhibition of the anti-apoptotic proteins Bcl-2, Bcl-x1, Bcl-w and Mcl-1 by recently developed BH3 mimetic drugs such as ABT-199 (Vcnctoclax), ABT-263 (Navitoclax) and S63845 is therapeutic strategy to induce apoptosis and cause tumor regression in malignancy (Zhang et al., Drug Resist. Update. 2007, 10, 207-217; Kotschy et al., Nature 2016, 538, 477-482). However, observations are being made regarding the mechanisms of resistance to BH3 mimetics (Choudhary et al., Cell Death and Disease 2015, 6, e1593) and the use of combination therapy could improve efficacy and delay or even abolish the development of resistance.

Острая миелоидная лейкемия (AML) представляет собой стремительно развивающееся смертельное злокачественное заболевание крови, возникающее при клоновой трансформации гемопоэтических стволовых клеток, что приводит к параличу нормального функционирования костного мозга и смерти вследствие осложнений от абсолютной панцитопении. AML отвечает за 25% всех лейкозов у взрослых, и самый большой коэффициент заболеваемости наблюдается в Соединенных Штатах Америки, Австралии и Европе (WHO. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer). Во всем мире, ежегодно диагностируется приблизительно 88 тыс.новых случаев. AML продолжает сохранять наиболее низкий коэффициент выживаемости из всех лейкозов, с предполагаемым 5-ти летним выживанием только 24%.Acute myeloid leukemia (AML) is a rapidly developing fatal malignant blood disease resulting from clonal transformation of hematopoietic stem cells, which leads to paralysis of the normal functioning of the bone marrow and death due to complications from absolute pancytopenia. AML is responsible for 25% of all adult leukemias, with the highest incidence rates in the United States of America, Australia and Europe (WHO. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer). Worldwide, approximately 88,000 new cases are diagnosed each year. AML continues to have the lowest survival rate of all leukemias, with an estimated 5-year survival rate of only 24%.

Современные способы лечения AML включают введение цитарабина отдельно или в комбинации с антрациклином, таким как даунорубицин или идарубицин. Низкие дозы цитарабина для лечения и деметилирующие агенты, такие как азацитидин и децитабин, также рекомендуются в качестве вариантов низкой интенсивности для пациентов, не имеющих права на интенсивную химиотерапию (Dohner et al., DOI 10.1182/blood-2016-08-733196). Несмотря на то, что стандартная терапия AML (цитарабин в комбинации с антрациклинами) была задумана более 4 десятилетий назад, внедрение успешных целевых методов лечения этого заболевания остается нерешенной целью. Концепция целевой терапии при AML была затруднена осознанием того, что это заболевание развивается в виде мультиклональной иерархии с быстрым ростом лейкозных субклонов как основной причины устойчивости к лекарственным средствам и рецидива заболевания (Ding et al., Nature 2012, 481, 506-510). Недавние клинические исследования продемонстрировали эффективность ингибиторов Bcl-2 в лечении AML (Konopleva et al., American Society of Hematology 2014, 118).Current treatments for AML include the administration of cytarabine alone or in combination with an anthracycline such as daunorubicin or idarubicin. Low dose cytarabine treatment and demethylating agents such as azacitidine and decitabine are also recommended as low intensity options for patients not eligible for intensive chemotherapy (Dohner et al., DOI 10.1182/blood-2016-08-733196). Despite the fact that the standard therapy for AML (cytarabine in combination with anthracyclines) was conceived more than 4 decades ago, the implementation of successful targeted treatments for this disease remains an unresolved goal. The concept of targeted therapy in AML has been hampered by the realization that the disease develops in a multiclonal hierarchy with a rapid growth of leukemic subclones as the main cause of drug resistance and disease recurrence (Ding et al., Nature 2012, 481, 506-510). Recent clinical studies have demonstrated the effectiveness of Bcl-2 inhibitors in the treatment of AML (Konopleva et al., American Society of Hematology 2014, 118).

Остается необходимость в новом лечении и терапии гематологического злокачественного новообразования, в частности AML, миелодиспластических синдромов, ALL и лимфомы, и более предпочтительно, в лечении AML. Настоящее изобретение обеспечивает новую комбинацию ингибитора Mcl-1 и второго противоракового агента, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов, более предпочтительно идарубицина, даунорубицина, митоксантрона, цитарабина, децитабина, азацитидина и гвадецитабина, и более предпочтительно идарубицина, даунорубицина, цитарабина, децитабина и азацитидина. Результаты показывают, что ингибитор Mcl-1 в комбинации со вторым противораковым агентом, где второй противораковый агент выбран из идарубицина, цитарабина и децитабина, синергетически взаимодействует с клеточными линиями AML (Фигура 1; Таблицы 3, 4 и 5). Нами также показано, что комбинация ингибитора Mcl-1 со вторым противораковым агентом, где второй противораковый агент выбран из идарубицина или децитабина, проявляет синергетическую проапоптотическую активность в первичных образцах AML человека (Фигуры 2 и 6; Таблица 6). Нами также показано, что подмножество первичных образцов AML было чувствительным к комбинации ингибитора Мс1-1 с цитарабином, тогда как нормальные человеческие клетки-предшественники CD34 + были устойчивы к той же дозе (Фигура 3). Нами также показано, что ингибитор Mcl-1 в сочетании с децитабином хорошо переносился без потери веса в течение лечения и, тем не менее, приводит к усилению активности против AML у человека на модели ксенотрансплантата, полученной от пациента in vivo (Фигуры 4, 5 и 6). В завершение, нами показано, что комбинация ингибитора Mcl-1 с цитарабином может быть полезна для лечения пациентов с ALL (Таблица 7).There remains a need for new treatments and therapies for hematologic malignancies, in particular AML, myelodysplastic syndromes, ALL and lymphoma, and more preferably in the treatment of AML. The present invention provides a novel combination of a Mcl-1 inhibitor and a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents, more preferably idarubicin, daunorubicin, mitoxantrone, cytarabine, decitabine, azacitidine, and guadecitabine, and more preferably idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine. The results show that the Mcl-1 inhibitor in combination with a second anticancer agent, where the second anticancer agent is selected from idarubicin, cytarabine and decitabine, interacts synergistically with AML cell lines (Figure 1; Tables 3, 4 and 5). We have also shown that the combination of a Mcl-1 inhibitor with a second anticancer agent, where the second anticancer agent is selected from idarubicin or decitabine, exhibits synergistic pro-apoptotic activity in primary human AML samples (Figures 2 and 6; Table 6). We also showed that a subset of primary AML samples were sensitive to the combination of the Mc1-1 inhibitor with cytarabine, while normal human CD34+ progenitors were resistant to the same dose (Figure 3). We have also shown that the Mcl-1 inhibitor in combination with decitabine was well tolerated without weight loss during treatment and yet resulted in increased anti-AML activity in humans in an in vivo patient xenograft model (Figures 4, 5 and 6). In conclusion, we have shown that the combination of a Mcl-1 inhibitor with cytarabine may be useful in the treatment of patients with ALL (Table 7).

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Настоящее изобретение относится к комбинации, которая содержит: (а) ингибитор Mcl-1 формулы (I):The present invention relates to a combination which contains: (a) a Mcl-1 inhibitor of formula (I):

где:Where:

D представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,

D represents a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,

Е представляет собой фурильное, тиенильное или пирролильное кольцо,

E is a furyl, thienyl or pyrrolyl ring,

X₁, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо друг от друга представляют собой атом углерода или атом азота,

X ₁ , X ₃ , X ₄ and X ₅ independently of each other represent a carbon atom or a nitrogen atom,

Х₂ представляет собой C-R₂₆ группу или атом азота,

X ₂ represents a CR ₂₆ group or a nitrogen atom,

означает, что кольцо является ароматическим,

means the ring is aromatic,

Y представляет собой атом азота или C-R₃ группу,

Y represents a nitrogen atom or a CR ₃ group,

Z представляет собой атом азота или C-R₄ группу,

Z represents a nitrogen atom or a CR ₄ group,

R₁ представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-Сб)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, гидрокси(С1-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу, -S-(С₁-С₆)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -Cy₈, -алкил(С₀-С₆)-NR₁₁R₁₁', -O-алкил(С₁-С₆)-NR₁₁R₁₁', -O-алкил(С₁-С₆)-R₁₂, -С(О)-OR₁₁, -O-C(O)-R₁₁, -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -NR₁₁-C(O)-OR₁₁', -алкил(С₁-С₆)-NR₁₁-C(O)-OR₁₁', -SO₂-NR₁₁R₁₁', или -SO₂-алкил(С₁-С₆),

R ₁ represents a halogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ ) alkenyl group, a linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkynyl group, a linear or branched ( C1-Cb) polyhaloalkyl group, hydroxy group, hydroxy(C1-C ₆ )alkyl group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkoxy group, -S-(C ₁ -C ₆ ) alkyl group, cyano group, nitro group, -Cy ₈ , -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-alkyl (C ₁ -C ₆ )-R ₁₂ , -C(O)-OR ₁₁ , -OC(O)-R ₁₁ , -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C (O) -OR ₁₁ ', -alkyl (C ₁ -C ₆ ) -NR ₁₁ -C (O) -OR ₁₁ ', -SO ₂ -NR ₁₁ R ₁₁ ', or -SO ₂ -alkyl ( C ₁ -C ₆ ),

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, гидрокси(С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу, -S(С₁-С₆)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(C₀-C₆)-NR₁₁R₁₁', -O-Cy₁, -алкил(С₀-С₆)-Су₁,

R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or a branched (C ₂ -C ₆ )alkynyl group, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )polyhaloalkyl group, a hydroxy group, a hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkoxy group, -S(C ₁ -C ₆ )alkyl group, cyano group, nitro group, -alkyl(C ₀ -C ₆ )-NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-Cy ₁ , -alkyl(C ₀ -C ₆ )-Su ₁ ,

-алкенил(С₂-С₆)-Су₁, -алкинил(С₂-С₆)-Су₁, -O-алкил(C₁-C₆)-NR₁₁R₁₁', -О-алкил(С₁-С₆)-R₁₂, -C(O)-OR₁₁, -O-C(O)-R₁₁, -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -NR₁₁-C(O)-OR₁₁', - алкил(C₁-C₆)-NR₁₁-C(O)-R₁₁', -SO₂-NR₁₁R₁₁', или -SO₂-алкил(С₁-С₆),-alkenyl (C ₂ -C ₆ ) -Cu ₁ , -alkynyl (C ₂ -C ₆ ) -Cu ₁ , -O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-alkyl (C ₁ -C ₆ )-R ₁₂ , -C(O)-OR ₁₁ , -OC(O)-R ₁₁ , -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C (O) -OR ₁₁ ', - alkyl (C ₁ -C ₆ ) -NR ₁₁ -C (O) -R ₁₁ ', -SO ₂ -NR ₁₁ R ₁₁ ', or -SO ₂ -alkyl(C ₁ -C ₆ ),

или заместители пары (R₁, R₂), (R₂, R₃), (R₃, R₄), (R₄, R₅) образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, -алкил(C₀-C₆)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₃R₁₃', -алкил(С₀-С₆)-Су₁ или оксо,or substituents of the pair (R ₁ , R ₂ ), (R ₂ , R ₃ ), (R ₃ , R ₄ ), (R ₄ , R ₅ ) form, together with the carbon atoms that carry them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, it being understood that the resulting ring may be substituted with 1-2 groups selected from halogen, linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl, -alkyl(C ₀ -C ₆ )-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₃ R ₁₃ ', -alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₁ or oxo,

R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С₆)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу, -S-(С₁-С₆)алкильную группу, циано группу, нитро группу, - алкил(C₀-C₆)-NR₁₁R₁₁', -O-алкил(C₁-C₆)-NR₁₁R₁₁', -O-Cy₁, -алкил(С₀-С₆)-Су₁, -алкенил(С₂-С₆)-Су₁, -алкинил(С₂-С₆)-Су₁, -O-алкил(С₁-С₆)-R₁₂, -C(O)-OR₁₁, -O-C(O)-R_l1, -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -NR₁₁-C(O)-OR₁₁', -алкил(C₁-C₆)-NR₁₁-C(O)-R₁₁', -SO₂-NR₁₁R₁₁', или -SO₂-алкил(С₁-С₆), или заместители пары (R₆, R₇), когда они присутствуют на двух расположенных рядом атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, -NR₁₃R₁₃', -алкил(С₀-С₆)-Су₁ или оксо,

R ₆ and R ₇ independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched (C ₂ - C ₆ ) alkynyl group, linear or branched (C 1 -C ₆ ) polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkoxy group, -S-(C ₁ -C ₆ ) alkyl group, cyano group, nitro group, - alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-Cy ₁ , -alkyl (C ₀ -C ₆ )-Su ₁ , -alkenyl (C ₂ -C ₆ ) -Su ₁ , -alkynyl (C ₂ -C ₆ ) -Su ₁ , -O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -R ₁₂ , -C ( O)-OR ₁₁ , -OC(O)-R _l1 , -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-OR ₁₁ ', -alkyl(C ₁ -C ₆ )-NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -SO ₂ -NR ₁₁ R ₁₁ ', or -SO ₂ -alkyl(C ₁ -C ₆ ), or pair substituents (R ₆ , R ₇ ), when present on two adjacent carbon atoms, form, together with the carbon atoms that bear them, an aromatic or non-aromatic a 5-7 ring member which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, it being understood that the resulting ring may be substituted with a group selected from linear or branched (C ₁ - C ₆ )alkyl group, -NR ₁₃ R ₁₃ ', -alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₁ or oxo,

W представляет собой -СН₂- группу, -NH- группу или атом кислорода,

W represents a -CH ₂ - group, -NH - group or an oxygen atom,

R₈ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкильную группу, -CHR_aR_b группу, ар ильную группу, гетероар ильную группу, арилалкил(С₁-С₆)-группу, или гетероарилалкил(С₁-С₆)-группу,

R ₈ represents a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₈ )alkyl group, a -CHR _a R _b group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl(C ₁ -C ₆ )-group, or a heteroarylalkyl(C ₁ -C ₆ ) -group,

R₉ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, -Су₂, -алкил(С₁-С₆)-Су₂, -алкенил(С₂-С₆)-Су₂, -алкинил(С₂-С₆)-Су₂, -Су₂-Су₃, -алкинил(С₂-С₆)-O-Су₂, -Су₂-алкил(С₀-С₆)-O-алкил(С₀-С₆)-Су₃, атом галогена, циано группу, -C(O)-R₁₄, или -C(O)-NR₁₄R₁₄',

R ₉ represents a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ ) alkenyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ ) alkynyl group, -Cu ₂ , -alkyl (C ₁ -C ₆ ) -Cu ₂ , -alkenyl (C ₂ -C ₆ ) -Cu ₂ , -alkynyl (C ₂ -C ₆ ) -Cu ₂ , -Cu ₂ -Cu ₃ , -alkynyl (C ₂ -C ₆ ) -O-Cu ₂ , -Cu ₂ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -O-alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cu ₃ , halogen atom, cyano group, -C (O) - R ₁₄ , or -C(O)-NR ₁₄ R ₁₄ ',

R₁₀ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, арилалкил(С₁-С₆)-группу, циклоалкилалкил(С₁-С₆)-группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, или -алкил(С₁-С₆)-O-Су₄,

R ₁₀ represents a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ ) alkynyl group, an arylalkyl (C ₁ -C ₆ )-group, cycloalkylalkyl(C ₁ -C ₆ )-group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) polyhaloalkyl group, or -alkyl(C ₁ -C ₆ )-O-Cu ₄ ,

или заместители пары (R₉, R₁₀), когда они присутствуют на двух расположенных рядом атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,or substituents of the pair (R ₉ , R ₁₀ ), when present on two adjacent carbon atoms, form together with the carbon atoms that bear them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen,

R₁₁ и R₁₁' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенный линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, или -алкил(С₀-С₆)-Су₁,

R ₁₁ and R ₁₁ ' independently of each other represent a hydrogen atom, optionally substituted by a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, or -alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₁ ,

или заместители пары (R₁₁, R₁₁') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что указанный азот может быть замещен 1-2 группами, которые представляют собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода вышеуказанных возможных заместителей могут быть дейтерированы,or substituents of the pair (R ₁₁ , R ₁₁ ') form, together with the nitrogen atom which bears them, an aromatic or non-aromatic ring, consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen , sulfur and nitrogen, and it should be understood that the specified nitrogen can be substituted by 1-2 groups that represent a hydrogen atom, or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, and it should be understood that one or more atoms carbon of the above possible substituents can be deuterated,

R₁₂ представляет собой -Су₃, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-O-алкил(С₀-С₆)-Су₆, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-Су₆, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-NR₁₁-алкил(С₀-С₆)-Су₆, -Cy₅-Cy₆-O-алкил(С₀-С₆)-Су₇, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-O-алкил(С₀-С₆)-Су₉, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-Су₉, -NH-C(O)-NH-R₁₁,

R ₁₂ is -Cu ₃ , -Cu ₅ -alkyl(C ₀ -C ₆ )-O-alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₆ , -Cu ₅ -alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₆ , -Su ₅ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cu ₆ , -Cy ₅ -Cy ₆ -O-alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Su ₇ , -Su ₅ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -O-alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Su ₉ , -Su ₅ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Su ₉ , -NH-C (O) -NH-R ₁₁ ,

-Су₅-алкил(С₀-С₆)-NR₁₁-алкил(С₀-С₆)-Су₉, -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₁R₁₁', -OR₁₁, -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -O-алкил(С₁-С₆)-OR₁₁, -SO₂-R₁₁, -C(O)-OR₁₁,-Cu ₅ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cu ₉ , -C (O) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₁ R ₁₁ ', -OR ₁₁ , -NR ₁₁ -C (O) -R ₁₁ ', -O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -OR ₁₁ , -SO ₂ -R ₁₁ , -C (O) -OR ₁₁ ,

при возможности, что аммоний, который определен таким образом, существует в виде цвиттерионной формы или имеет одновалентный анионный противоион,where possible that the ammonium so defined exists in the zwitterionic form or has a monovalent anionic counterion,

R₁₃, R₁₃', R₁₄ и R₁₄' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

R ₁₃ , R ₁₃ ', R ₁₄ and R ₁₄ ' independently of each other represent a hydrogen atom, or an optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R_a представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкнльную группу,

R _a represents a hydrogen atom or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkaline group,

R_b представляет собой -O-C(O)-O-R_c группу, -O-C(O)-NR_cR_c' группу, или -O-Р(O)(OR_c)₂ группу,

R _b is -OC(O)-OR _c group, -OC(O)-NR _c R _c ' group, or -O-P(O)(OR _c ) ₂ group,

R_c и R_c' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкильную группу, циклоалкильную группу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкильную группу, или (C₁-С₆) алкоксикарбонил(С₁-С₆) алкильную группу,

R _c and R _c ' independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₈ )alkyl group, a cycloalkyl group, a (C ₁ -C ₆ )alkoxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group, or (C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyl (C ₁ -C ₆ ) alkyl group,

или заместители пары (R_c, R_c') образуют вместе с атомом азота, который их несет, неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, причем следует понимать, что указанный азот может быть замещен группой, которая представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,or substituents of the pair (R _c , R _c ') form, together with the nitrogen atom that bears them, a non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen and nitrogen , and it should be understood that the specified nitrogen may be substituted by a group that is a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group,

Су₁, Су₂, Су₃, С₄, Су₅, Су₆, Су₇, Су₈ и Су₁₀ независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,

Su ₁ , Su ₂ , Su ₃ , C ₄ , Su ₅ , Su ₆ , Su ₇ , Su ₈ and Su ₁₀ independently of each other represent a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,

Су₉ представляет собой

Su ₉ is

или Су₉ представляет собой гетероарильную группу, которая замещена группой, выбранной из -O-Р(O)(OR₂₀)₂; -O-Р(O)(O^-М^-)₂; -(CH₂)_p-O-(CHR₁₈-CHR₁₉-O)_q-R₂₀; гидрокси; гидрокси(С₁-С₆)алкила; -(CH₂)_r-U-(CH₂)_s-гетероциклоалкила; или -U-(CH₂)_q-NR₂₁R₂₁',or Cy ₉ is a heteroaryl group which is substituted with a group selected from -O-P(O)(OR ₂₀ ) ₂ ; -O-P(O)(O ^- M ^- ) ₂ ; -(CH ₂ ) _p -O-(CHR ₁₈ -CHR ₁₉ -O) _q -R ₂₀ ; hydroxy; hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl; -(CH ₂ ) _r -U-(CH ₂ ) _s -heterocycloalkyl; or -U-(CH ₂ ) _q -NR ₂₁ R ₂₁ ',

R₁₅ представляет собой атом водорода; -(CH₂)_p-O-(CHR₁₈-CHR₁₉-O)_q-R₂₀ группу; линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкильную группу; -U-(CH₂)_q-NR₂₁R₂₁' группу; или -(СН₂)_r-U-(СН₂)_s-гетероциклоалкильную группу,

R ₁₅ represents a hydrogen atom; -(CH ₂ ) _p -O-(CHR ₁₈ -CHR ₁₉ -O) _q -R ₂₀ group; a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkoxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group; -U-(CH ₂ ) _q -NR ₂₁ R ₂₁ 'group; or -(CH ₂ ) _r -U-(CH ₂ ) _s -heterocycloalkyl group,

R₁₆ представляет собой атом водорода; гидрокси группу; гидрокси(С₁-С₆)алкильную группу; -(СН₂)_r-U-(СН₂)_s-гетероциклоалкильную группу; (CH₂)_r-U-V-O-P(O)(OR₂₀)₂ группу, -O-Р(O)(O^-М⁺)₂ группу, -(СН₂)_р-O-(CHR₁₈-CHR₁₉-O)_q-R₂₀ группу;

R ₁₆ represents a hydrogen atom; hydroxy group; hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group; -(CH ₂ ) _r -U-(CH ₂ ) _s -heterocycloalkyl group; (CH ₂ ) _r -UVOP (O) (OR ₂₀ ) ₂ group, -O-P (O) (O ^- M ⁺ ) ₂ group, - (CH ₂ ) _p -O- (CHR ₁₈ -CHR ₁₉ -O ) _q -R ₂₀ group;

-(CH₂)p-O-C(O)-NR₂₂R₂₃ группу; или -U-(CH₂)_q-NR₂iR₂r группу,-(CH ₂ )pOC(O)-NR ₂₂ R ₂₃ group; or -U-(CH ₂ ) _q -NR ₂ iR ₂ r group,

R₁₇ представляет собой атом водорода; -(CH₂)_p-O-(CHR₁₈-CHR₁₉-O)_q-R₂₀ группу; -O-P(O)(OR₂₀)₂ группу; -O-Р(O)(O^-М^-)₂ группу; гидрокси группу; гидрокси (С₁-С₆)алкильную группу; -(СН₂)_r-U-(СН₂)_s-гетероциклоалкильную группу; -U-(CH₂)_q-NR₂₁R₂₁' группу; или альдоновую кислоту,

R ₁₇ represents a hydrogen atom; -(CH ₂ ) _p -O-(CHR ₁₈ -CHR ₁₉ -O) _q -R ₂₀ group; -OP(O)(OR ₂₀ ) ₂ group; -O-P(O)(O ^- M ^- ) ₂ group; hydroxy group; hydroxy (C ₁ -C ₆ )alkyl group; -(CH ₂ ) _r -U-(CH ₂ ) _s -heterocycloalkyl group; -U-(CH ₂ ) _q -NR ₂₁ R ₂₁ 'group; or aldonic acid

М представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион,

M is a pharmaceutically acceptable monovalent cation,

U представляет собой связь или атом кислорода,

U is a bond or an oxygen atom,

V представляет собой -(CH₂)₆- группу или -С(О)- группу,

V represents a -(CH ₂ ) ₆ - group or -C(O) - group,

R₁₈ представляет собой атом водорода или (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкильную группу,

R ₁₈ represents a hydrogen atom or a (C ₁ -C ₆ )alkoxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R₁₉ представляет собой атом водорода или гидрокси(С₁-С₆)алкильную группу,

R ₁₉ represents a hydrogen atom or a hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R₂₀ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

R ₂₀ represents a hydrogen atom or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R₂₁ и R₂₁' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, или гидрокси(С₁-С₆)алкильную группу,

R ₂₁ and R ₂₁ ' independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, or a hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group,

или заместители пары (R₂₁, R₂₁') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, которая представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу,or substituents of the pair (R ₂₁ , R ₂₁ ') form, together with the nitrogen atom which bears them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen , sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group that represents a hydrogen atom or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R₂₂ представляет собой (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкильную группу, -(CH₂)_p-NR₂₄R₂₄' группу, или -(CH₂)_p-O-(CHR₁₈-CHR₁₉-O)_q-R₂₀ группу,

R ₂₂ is a (C ₁ -C ₆ )alkoxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group, -(CH ₂ ) _p -NR ₂₄ R ₂₄ ' group, or -(CH ₂ ) _p -O-(CHR ₁₈ - CHR ₁₉ -O) _q -R ₂₀ group,

R₂₃ представляет собой атом водорода или (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкильную группу,

R ₂₃ represents a hydrogen atom or a (C ₁ -C ₆ )alkoxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group,

или заместители пары (R₂₂, R₂₃) образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-18 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, которая представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу,or substituents of the pair (R ₂₂ , R ₂₃ ) form, together with the nitrogen atom which bears them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-18 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, it being understood that the resulting ring may be substituted by a group which is a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, or a heterocycloalkyl group,

R₂₄ и R₂₄' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

R ₂₄ and R ₂₄ ' independently of each other represent a hydrogen atom or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group,

или заместители пары (R₂₄, R₂₄') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, которая представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу,or substituents of the pair (R ₂₄ , R ₂₄ ') form, together with the nitrogen atom which bears them, an aromatic or non-aromatic ring, consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen , sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group that represents a hydrogen atom or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R₂₅ представляет собой атом водорода, гидрокси группу, или гидрокси(С₁-С₆)алкильную группу,

R ₂₅ represents a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R₂₆ представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, или циано группу,

R ₂₆ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, or a cyano group,

R₂₇ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

R ₂₇ represents a hydrogen atom or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R₂₈ представляет собой -O-Р(O)(O^-)(O^-) группу, -O-P(O)(O^-)(OR₃₀) группу,

R ₂₈ represents -O-P(O)(O ^- )(O ^- ) group, -OP(O)(O ^- )(OR ₃₀ ) group,

-O-P(O)(OR₃₀)(OR₃₀') группу, -O-SO₂-O^- группу, -O-SO₂-OR₃₀ группу, -Су₁₀, -O-C(O)-R₂₉ группу, -O-C(O)-OR₂₉ группу или -O-C(O)-NR₂₉R₂₉' группу;-OP(O)(OR ₃₀ )(OR ₃₀ ') group, -O-SO ₂ -O ^- group, -O-SO ₂ -OR ₃₀ group, -Cu ₁₀ , -OC(O)-R ₂₉ group, -OC(O)-OR ₂₉ group or -OC(O)-NR ₂₉ R ₂₉ 'group;

R₂₉ и R₂₉' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу или линейную или разветвленную амино(С₁-С₆)алкильную группу,

R ₂₉ and R ₂₉ ' independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group or a linear or branched amino (C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R₃₀ и R₃₀' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-Сб)алкильную группу или арилалкил(С₁-С₆)-группу,

R ₃₀ and R ₃₀ ' independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 )alkyl group or an arylalkyl (C ₁ -C ₆ ) group,

n является целым числом, равным 0 или 1,

n is an integer equal to 0 or 1,

p является целым числом, равным 0, 1 или 2,

p is an integer equal to 0, 1 or 2,

q является целым числом, равным 1, 2, 3 или 4,

q is an integer equal to 1, 2, 3 or 4,

r и s являются независимо целым числом, равным 0 или 1, причем следует понимать, что:

r and s are independently an integer equal to 0 or 1, it being understood that:

- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,- "aryl" means a phenyl, naphthyl, biphenyl, indanyl or indenyl group,

- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, которая состоит из 5 - 10 кольцевых членов, которая содержит по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержит 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,- "heteroaryl" means any mono - or bicyclic group, which consists of 5 to 10 ring members, which contains at least one aromatic fragment and contains 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen,

- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, которая содержит 3-10 кольцевых членов,- "cycloalkyl" means any mono- or bicyclic non-aromatic carbocyclic group which contains 3-10 ring members,

- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, которая содержит 3-10 кольцевых членов, и содержит 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы,- "heterocycloalkyl" means any mono- or bicyclic non-aromatic carbocyclic group that contains 3-10 ring members, and contains 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and may include fused, bridged or spiro ring systems,

причем арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклоалкильная группы, которые определены таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₂-С₆)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₂-С₆)алкинильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкокси группы, необязательно замещенной группы (C₁-С₆)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, где необходимо), нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'' линейного или разветвленногоmoreover, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups as defined, and alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, may be substituted with 1-4 groups selected from an optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkyl group, optionally substituted linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, optionally substituted linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkynyl group, optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkoxy group, optionally substituted (C ₁ -C ₆ )alkyl-S-, hydroxy, oxo (or N-oxide where appropriate), nitro, cyano, -C(O)-OR', -OC(O)-R', -C(O)- NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'' linear or branched

(С₁-С₆)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, причем следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода вышеуказанных возможных заместителей, могут быть дейтерированы,(C ₁ -C ₆ )polyhaloalkyl, trifluoromethoxy, or halogen, it being understood that R' and R'' independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, and and it should be understood that one or more carbon atoms of the above possible substituents may be deuterated,

или их энантиомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры или их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,or their enantiomers, diastereoisomers, atropisomers or their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base,

и (б) второй противораковый агент, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents,

для одновременного, последовательного или раздельного применения.for simultaneous, sequential or separate application.

Указанные соединения формулы (I), их синтез, их применение для лечения злокачественного новообразования и их фармацевические составы описаны в WO 2015/097123, WO 2016/207216, WO 2016/207217, WO 2016/207225, WO 2016/207226, и WO 2017/125224, содержание которых включены посредством ссылки.Said compounds of formula (I), their synthesis, their use in the treatment of cancer and their pharmaceutical formulations are described in WO 2015/097123, WO 2016/207216, WO 2016/207217, WO 2016/207225, WO 2016/207226, and WO 2017 /125224, the contents of which are incorporated by reference.

В соответствии с первым аспектом изобретения, обеспечивается комбинация, которая содержит:According to the first aspect of the invention, a combination is provided which comprises:

(а) ингибитор Mcl-1 формулы (II), частный случай ингибитора Mcl-1 формулы (I):(a) Mcl-1 inhibitor of formula (II), a special case of Mcl-1 inhibitor of formula (I):

где:Where:

Z represents a nitrogen atom or a CR ₄ group,

R₁ представляет собой линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу, -S-(С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, циано, -NR₁₁R₁₁', -Cy₈ или атом галогена,

R ₁ represents a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ ) alkynyl group, a linear or branched (C ₁ - C ₆ )alkoxy group, -S-(C ₁ -C ₆ )alkyl group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) polyhaloalkyl group, hydroxy group, cyano, -NR ₁₁ R ₁₁ ', -Cy ₈ or a halogen atom ,

R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу,

R ₂ , R ₃ and R ₄ independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched ( C ₂ -C ₆ ) alkynyl group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkoxy group,

-S-(С₁-С₆)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(С₀-С₆)-NR₁₁R₁₁',-S-(C ₁ -C ₆ )alkyl group, cyano group, nitro group, -alkyl(C ₀ -C ₆ )-NR ₁₁ R ₁₁ ',

-O-Cy₁, -алкил(С₀-С₆)-Су₁, -алкенил(С₂-С₆)-Су₁, -алкинил(С₂-С₆)-Су₁, -О-алкил(С₁-С₆)-R₁₂, -C(O)-OR₁₁, -O-C(O)-R₁₁, -C(O)-NR₁₁R₁₁' -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -NR₁₁-C(O)-OR₁₁', -алкил(C₁-C₆)-NR₁₁-C(O)-R₁₁', -SO₂-NR₁₁R₁₁' или -SO₂-алкил(С₁-С₆),-O-Cy ₁ , -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Su ₁ , -alkenyl (C ₂ -C ₆ ) -Su ₁ , -alkynyl (C ₂ -C ₆ ) -Su ₁ , -O-alkyl ( C ₁ -C ₆ )-R ₁₂ , -C(O)-OR ₁₁ , -OC(O)-R ₁₁ , -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ '-NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-OR ₁₁ ', -alkyl(C ₁ -C ₆ )-NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -SO ₂ -NR ₁₁ R ₁₁ 'or -SO ₂ -alkyl(C ₁ -C ₆ ),

или заместители одной из групп (R₂, R₃), (R₃, R₄) образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, групп -NR₁₃R₁₃', -алкил(С₀-С₆)-Су₁ или оксо,or substituents of one of the groups (R ₂ , R ₃ ), (R ₃ , R ₄ ) form, together with the carbon atoms that carry them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group selected from a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, groups -NR ₁₃ R ₁₃ ', -alkyl(C ₀ -C ₆ ) -Su ₁ or oxo,

R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу,

R ₆ and R ₇ independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched (C ₂ - C ₆ ) alkynyl group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkoxy group,

-О-Су₁ -алкил(С₀-С₆)-Су₁, -алкенил(С₂-С₆)-Су₁, -алкинил(С₂-С₆)-Су₁ -O-алкил(С₁-С₆)R₁₂, -C(O)-OR₁₁, -O-C(O)-R₁₁, -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -NR₁₁-C(O)-OR₁₁', -алкил(C₁-C₆)-NR₁₁-C(O)-R₁₁', -SO₂-NR₁₁R₁₁', или -SO-₂ алкил(С₁-С₆),-O-Su ₁ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Su ₁ , -alkenyl (C ₂ -C ₆ ) -Su ₁ , -alkynyl (C ₂ -C ₆ ) -Su ₁ -O-alkyl (C ₁ -C ₆ )R ₁₂ , -C(O)-OR ₁₁ , -OC(O)-R ₁₁ , -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-OR ₁₁ ', -alkyl(C ₁ -C ₆ )-NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -SO ₂ -NR ₁₁ R ₁₁ ', or -SO- ₂ alkyl(C ₁ -C ₆ ),

или заместители пары (R₆, R₇), когда они присутствуют на двух расположенных рядом атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, группы -NR₁₃R₁₃', -алкил(С₀-С₆)-Су₁ или оксо,or substituents of the pair (R ₆ , R ₇ ), when present on two adjacent carbon atoms, form together with the carbon atoms that bear them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group selected from a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a group -NR ₁₃ R ₁₃ ', -alkyl( C ₀ -C ₆ ) -Su ₁ or oxo,

R₈ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкильную группу, ар ильную группу, гетероарильную группу, арилалкил(С₁-С₆)-группу, или гетероарилалкил(С₁-С₆)-группу,

R ₈ represents a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₈ )alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl (C ₁ -C ₆ ) group, or a heteroarylalkyl (C ₁ -C ₆ ) group,

R₉ представляет собой линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, -Су₂, -алкил(С₁-С₆)-Су₂, -алкенил(С₂-С₆)-Су₂, -алкинил(С₂-С₆)-Су₂, -Су₂-Су₃, -алкинил(С₂-С₆)-O-Су₂, -Су₂-алкил(С₀-С₆)-O-алкил(С₀-С₆)-Су₃, атом галогена, циано группу, -C(O)-R₁₄, или -C(O)-NR₁₄R₁₄',

R ₉ represents a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ ) alkynyl group, -Cu ₂ , -alkyl( С ₁ -С ₆ ) -Сu ₂ , -alkenyl (С ₂ -С ₆ ) -Сu ₂ , -alkynyl (С ₂ -С ₆ ) -Сu ₂ , -Сu ₂ -Сu ₃ , -alkynyl (С ₂ -С ₆ )-O-Cu ₂ , -Cu ₂ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -O-alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cu ₃ , halogen atom, cyano group, -C (O) -R ₁₄ , or -C(O)-NR ₁₄ R ₁₄ ',

R₁₁ и R₁₁' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, или -алкил(С₀-С₆)-Су₁,

R ₁₁ and R ₁₁ ' independently of each other represent a hydrogen atom, an optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, or -alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₁ ,

или заместители пары (R₁₁, R₁₁') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что указанный азот может быть замещен группой, которая представляют собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей могут быть дейтерированы,or substituents of the pair (R ₁₁ , R ₁₁ ') form, together with the nitrogen atom which bears them, an aromatic or non-aromatic ring, consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen , sulfur and nitrogen, and it should be understood that the specified nitrogen can be substituted by a group that represents a hydrogen atom, or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, and it should be understood that one or more carbon atoms of possible substituents can be deuterated

R₁₂ представляет собой -Су₅, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-Су₆, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-О-алкил(С₀-С₆)-Су₆, -Cy₅-алкил(C₀-C₆)-NR₁₁-алкил(C₀-C₆)-Cy₆, -Су₅-Су₆-O-алкил(С₀-С₆)-Су₇, -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₁R₁₁', -OR₁₁, -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -O-алкил(C₁-C₆)-OR₁₁,

R ₁₂ is -Cu ₅ , -Cu ₅ -alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₆ , -Cu ₅ -alkyl(C ₀ -C ₆ )-O-alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₆ , -Cy ₅ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cy ₆ , -Cu ₅ -Cu ₆ -O-alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cu ₇ , -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₁ R ₁₁ ', -OR ₁₁ , -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -O-alkyl(C ₁ -C ₆ )-OR ₁₁ ,

-SO₂-R₁₁, -C(O)-OR₁₁, или -NH-C(O)-NH-R₁₁,-SO ₂ -R ₁₁ , -C(O)-OR ₁₁ , or -NH-C(O)-NH-R ₁₁ ,

Су₁, Су₂, Су₃, Су₅, Су₆, Су₇ и Су₈ независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,

Su ₁ , Su ₂ , Su ₃ , Su ₅ , Su ₆ , Su ₇ and Su ₈ independently of each other represent a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,

n является целым числом, равным 0 или 1, причем следует понимать, что:

n is an integer equal to 0 or 1, it being understood that:

- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, которая состоит из 5-10 кольцевых членов, которая имеет по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержит 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,- "heteroaryl" means any mono - or bicyclic group, which consists of 5-10 ring members, which has at least one aromatic fragment and contains 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen,

причем арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклоалкильная группы, которые определены таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₂-С₆)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₂-С₆)алкинильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкокси группы, необязательно замещенной группы (C₁-С₆)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, где необходимо), нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'' линейного или разветвленного (С₁-С₆)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, причем следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода вышеуказанных возможных заместителей, могут быть деитерированы,moreover, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups as defined, and alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, may be substituted with 1-4 groups selected from an optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkyl group, optionally substituted linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, optionally substituted linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkynyl group, optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkoxy group, optionally substituted (C ₁ -C ₆ )alkyl-S-, hydroxy, oxo (or N-oxide where appropriate), nitro, cyano, -C(O)-OR', -OC(O)-R', -C(O)- NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'' linear or branched (C ₁ -C ₆ ) polyhaloalkyl, trifluoromethoxy, or halogen, it being understood that R' and R '' independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, and it should be understood that one n or more carbon atoms of the above possible substituents may be deiterated,

В первом варианте осуществления, изобретение обеспечивает комбинацию, которая содержит:In a first embodiment, the invention provides a combination that contains:

(а) соединение 1: (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую кислоту, и(a) compound 1: (2R)-2-{[(5S _a )-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}-6 -(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy}phenyl)propanoic acid, or a pharmaceutically acceptable acid thereof, and

(б) второй противораковый агент, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,(b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents,

В качестве альтернативы, изобретение обеспечивает комбинацию, которая содержит:Alternatively, the invention provides a combination that contains:

(а) соединение 2: (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую кислоту, и(a) compound 2: (2R)-2-{[(5S _a )-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}-6 -(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazole- 5-yl]methoxy}phenyl)propanoic acid, or a pharmaceutically acceptable acid thereof, and

В особом варианте осуществления, второй противораковый агент представляет собой антрациклин, выбранный из идарубицина, даунорубицина и митоксантрона, более предпочтительно, идарубицина и даунорубицина, еще более предпочтительно, представляет собой идарубицин.In a particular embodiment, the second anticancer agent is an anthracycline selected from idarubicin, daunorubicin and mitoxantrone, more preferably idarubicin and daunorubicin, even more preferably is idarubicin.

В особом варианте осуществления, второй противораковый агент представляет собой гипометилирующий агент, выбранный из децитабина, азацитидина и гвадецитабина, более предпочтительно, децитабина и азацитидина, еще более предпочтительно, представляет собой децитабин.In a particular embodiment, the second anticancer agent is a hypomethylating agent selected from decitabine, azacitidine and guadecitabine, more preferably decitabine and azacitidine, even more preferably decitabine.

В особом варианте осуществления, второй противораковый агент представляет собой идарубицин, даунорубицин, цитарабин, децитабин и азацитидин, более предпочтительно, идарубицин, цитарабин и децитабин.In a particular embodiment, the second anticancer agent is idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine, more preferably idarubicin, cytarabine and decitabine.

В другом варианте осуществления, изобретение обеспечивает комбинацию, как описано выше, для применения для лечения злокачественного новообразования, более предпочтительно, лечения гематологического злокачественного новообразования. Лечение AML, миелодиспластических синдромов, острой лимфоцитарной лейкемии и лимфомы является особенно предпочтительным. Более предпочтительным является лечение AML.In another embodiment, the invention provides a combination as described above for use in the treatment of cancer, more preferably the treatment of hematological malignancy. Treatment of AML, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma is particularly preferred. More preferred is AML treatment.

В другом варианте осуществления, изобретение обеспечивает применение комбинации, как описано выше, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования, более предпочтительно, лечения гематологического злокачественного новообразования, еще более предпочтительно лечения AML, миелодиспластических синдромов, острой лимфоцитарной лейкемии и лимфомы.In another embodiment, the invention provides the use of the combination as described above for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, more preferably the treatment of hematological malignancy, even more preferably the treatment of AML, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma.

В другом варианте осуществления, изобретение обеспечивает лекарственное средство, которое содержит, отдельно или вместе,In another embodiment, the invention provides a drug that contains, alone or together,

(а) ингибитор Mcl-1 формулы (I) и(a) a Mcl-1 inhibitor of formula (I) and

илиor

(а) ингибитор Mcl-1 формулы (II), как описано выше, и(a) a Mcl-1 inhibitor of formula (II) as described above, and

для одновременного, последовательного или раздельного введения, и где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в эффективных количествах для лечения злокачественного новообразования.for simultaneous, sequential or separate administration, and where the Mcl-1 inhibitor and the second anticancer agent are provided in effective amounts for the treatment of malignancy.

В другом варианте осуществления, изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, который включает совместное введение терапевтически эффективного количества:In another embodiment, the invention provides a method for treating cancer which comprises co-administering a therapeutically effective amount of:

(а) ингибитора Mcl-1 формулы (I) и(a) a Mcl-1 inhibitor of formula (I) and

(б) второго противоракового агента, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,(b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents,

илиor

(а) ингибитора Mcl-1 формулы (II), как описано выше, и(a) a Mcl-1 inhibitor of formula (II) as described above, and

субъекту, нуждающемуся в этом.subject that needs it.

В другом варианте осуществления, ингибитор Mcl-1 представляет собой (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту (Соединение 1).In another embodiment, the Mcl-1 inhibitor is (2R)-2-{[(5S _a )-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy ]phenyl}-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy} phenyl)propanoic acid (Compound 1).

В другом варианте осуществления, ингибитор Mcl-1 представляет собой (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту (Соединение 2).In another embodiment, the Mcl-1 inhibitor is (2R)-2-{[(5S _a )-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy ]phenyl}-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-5-yl]methoxy}phenyl)propanoic acid (Compound 2).

Краткое описание фигурBrief description of the figures

На Фигуре 1 проиллюстрированы в качестве примера эффект ингибирования роста клеток и синергичные матрицы комбинации для ингибирования роста клеток (слева) и ингибирования избытка Loewe (справа), обеспечиваемые Соединением 2 (ингибитор Mcl-1) в комбинации с идарубицинои на клеточной линии AML OCI-AML3 в двух независимых экспериментах. Значения в матрице эффекта находятся в диапазоне от 0 (нет ингибирования) до 100 (полное ингибирование). Значения в матрице синергизма представляют собой степень ингибирования роста, превышающую теоретическую аддитивность, рассчитанную на основании активности отдельных средств Соединения 2 и идарубицина в тестируемых концентрациях.Figure 1 exemplifies the cell growth inhibitory effect and synergistic combination matrices for cell growth inhibition (left) and Loewe excess inhibition (right) provided by Compound 2 (Mcl-1 inhibitor) in combination with idarubicin in the AML OCI-AML3 cell line in two independent experiments. Values in the effect matrix range from 0 (no inhibition) to 100 (complete inhibition). The values in the synergism matrix represent the degree of growth inhibition in excess of the theoretical additivity calculated from the activity of the individual Compound 2 agents and idarubicin at the concentrations tested.

На Фигуре 2 проиллюстрировано, что комбинация ингибитора Mcl-1 с идарубицином обладает синергетической активностью при AML. Ряд первичных образцов AML от пациентов с различными цитогенетическими и молекулярными характеристиками инкубировали в течение 48 часов с одним Соединением 2 или идарубицином отдельно или в комбинации и с определенным поражающим эффектом LC₅₀. Это показало существенный синергизм этой комбинации в большой пропорции первичных образцов AML.Figure 2 illustrates that the combination of the Mcl-1 inhibitor with idarubicin has synergistic activity in AML. A number of primary AML samples from patients with different cytogenetic and molecular characteristics were incubated for 48 hours with Compound 2 alone or idarubicin alone or in combination and with a defined LC ₅₀ injurious effect. It showed significant synergy of this combination in a large proportion of primary AML samples.

На Фигуре 3 проиллюстрировано сравнение активности первичных образцов AML относительно здоровых CD34 + донорских клеток для цитарабина, Соединения 2 (ингибитор Mcl-1) и Соединения 2 в комбинации с цитарабином. Показана жизнеспособность первичных клеток AML и нормальных CD34 + клеток (серая линия), нормализованных к контролю носителя после воздействия цитарабина, показаны Соединения 2 и Соединение 2 в комбинации с цитарабином (в нМ).Figure 3 illustrates a comparison of the activity of primary AML samples against healthy CD34 + donor cells for cytarabine, Compound 2 (Mcl-1 inhibitor) and Compound 2 in combination with cytarabine. Viability of primary AML cells and normal CD34+ cells (grey line) normalized to vehicle control after exposure to cytarabine is shown, Compound 2 and Compound 2 in combination with cytarabine (in nM) are shown.

На Фигуре 4 проиллюстрировано поддержание нормальной массы тела в течение терапии. Мышей NSG лечили децитабином 0,4 мг/кг или 0,8 мг/кг внутрибрюшинно или децитабином 0,4 мг/кг или 0,8 мг/кг в комбинации с Соединением 2 (ингибитор Mcl-1) 25 мг/кг (в/в) в течение 1 недели.Figure 4 illustrates the maintenance of normal body weight during therapy. NSG mice were treated with decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg ip or decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg in combination with Compound 2 (Mcl-1 inhibitor) 25 mg/kg (in /c) within 1 week.

На Фигуре 5 проиллюстрирована гематологическая токсичность у мышей NSG в течение терапии. Мышей NSG лечили децитабином 0,4 мг/кг или 0,8 мг/кг с помощью интраперитонеальной инъекции или децитабином 0,4 мг/кг или 0,8 мг/кг в комбинации с Соединением 2 (ингибитор Mcl-1) 25 мг/кг (в/в) в течение 1 недели и количество лейкоцитов (WBC), тромбоцитов, гемоглобина (НЬ), количество эритроцитов (RBC) определяют с помощью анализатора крови Хемавета.Figure 5 illustrates hematological toxicity in NSG mice during therapy. NSG mice were treated with decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg by intraperitoneal injection or decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg in combination with Compound 2 (Mcl-1 inhibitor) 25 mg/kg. kg (IV) for 1 week and the number of leukocytes (WBC), platelets, hemoglobin (Hb), the number of erythrocytes (RBC) is determined using a Hemavet blood analyzer.

На Фигуре 6 проиллюстрирована превосходная эффективность децитабина в комбинации с Соединением 2 (ингибитор Mcl-1) по сравнению с одним из агентов, взятым отдельно. Мышам NRG-SG3 трансплантировали 10⁶ первичных клеток AML (AML54). Приживление было подтверждено через 6 недель путем обнаружения hCD45 в периферической крови. Затем группам мышей давали а) носитель, б) Соединение 2 (ингибитор Mcl-1) 25 мг/кг в/в (2 дня) в) децитабин 0,4 мг/кг/д с помощью интраперитонеальной инъекции (5 дней) или г) комбинацию Соединение 2 + децитабин. Мышей умерщвляли на 8-й день после этого и определяли тяжесть лейкемии по проточной цитометрии покрасневшей бедренной кости, показывающей процент человеческих CD45 + клеток, после указанной процедуры.Figure 6 illustrates the superior efficacy of decitabine in combination with Compound 2 (a Mcl-1 inhibitor) compared to either agent alone. NRG-SG3 mice were transplanted with 10 ⁶ primary AML cells (AML54). Engraftment was confirmed after 6 weeks by detection of hCD45 in peripheral blood. Groups of mice were then given a) vehicle b) Compound 2 (Mcl-1 inhibitor) 25 mg/kg iv (2 days) c) decitabine 0.4 mg/kg/d by intraperitoneal injection (5 days) or d ) combination Compound 2 + decitabine. Mice were sacrificed on the 8th day thereafter, and the severity of leukemia was determined by flow cytometry of the reddened femur showing the percentage of human CD45 + cells after this procedure.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Поэтому изобретение обеспечивает в варианте осуществления Е1, комбинацию, которая содержит:The invention therefore provides, in Embodiment E1, a combination that contains:

(а) ингибитор Mcl-1 формулы (I):(a) Mcl-1 inhibitor of formula (I):

где:Where:

E is a furyl, thienyl or pyrrolyl ring,

Х₁, Х₃, Х₄ и Х₅ независимо друг от друга представляют собой атом углерода или атом азота,

X ₂ represents a CR ₂₆ group or a nitrogen atom,

means the ring is aromatic,

Y represents a nitrogen atom or a CR ₃ group,

Z represents a nitrogen atom or a CR ₄ group,

R₁ представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, гидрокси(С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу, -S-(С₁-С₆)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -Cy₈, - алкил(C₀-C₆)-NR₁₁R₁₁', -O-алкил(C₁-C₆)-NR₁₁R₁₁', -O-алкил(С₁-С₆)-R₁₂, -С(О)-OR₁₁, -O-C(O)-R₁₁, -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -NR₁₁-C(O)-OR₁₁', -алкил(C₁-C₆)-NR₁₁-C(O)-R₁₁', -SO₂-NR₁₁R₁₁', или -SO₂-алкил(С₁-С₆),

R ₁ represents a halogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ ) alkynyl group, a linear or branched ( C ₁ -C ₆ )polyhaloalkyl group, hydroxy group, hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group, linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkoxy group, -S-(C ₁ -C ₆ )alkyl group, cyano group, nitro group, -Cy ₈ , - alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-alkyl (C ₁ -C ₆ )-R ₁₂ , -C(O)-OR ₁₁ , -OC(O)-R ₁₁ , -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ' , -NR ₁₁ -C(O)-OR ₁₁ ', -alkyl(C ₁ -C ₆ )-NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -SO ₂ -NR ₁₁ R ₁₁ ', or -SO ₂ -alkyl(C ₁ -C ₆ ),

R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, гидрокси(С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу, -S-(С₁-С₆)алкильную группу, циано группу, нитро группу, - алкил(C₀-C₆)-NR₁₁R₁₁', -O-Cy₁, -алкил(С₀-С₆)-Су₁,

R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or a branched (C ₂ -C ₆ )alkynyl group, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )polyhaloalkyl group, a hydroxy group, a hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkoxy group, -S-(C ₁ -C ₆ )alkyl group, cyano group, nitro group, - alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-Cy ₁ , -alkyl (C ₀ -C ₆ )-Su ₁ ,

-алкенил(С₂-С₆)-Су₁, -алкинил(С₂-С₆)-Су₁, -O-алкил(C₁-C₆)-NR₁₁R₁₁', -О-алкил(С₁-С₆)-R₁₂, -C(O)-OR₁₁, -O-C(O)-R₁₁, -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -NR₁₁-C(O)-OR₁₁', -алкил(C₁-C₆)-NR₁₁-C(O)-R₁₁', -SO₂-NR₁₁R₁₁', или -SO₂-алкил(С₁-С₆),-alkenyl (C ₂ -C ₆ ) -Cu ₁ , -alkynyl (C ₂ -C ₆ ) -Cu ₁ , -O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-alkyl (C ₁ -C ₆ )-R ₁₂ , -C(O)-OR ₁₁ , -OC(O)-R ₁₁ , -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-OR ₁₁ ', -alkyl(C ₁ -C ₆ )-NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -SO ₂ -NR ₁₁ R ₁₁ ', or -SO ₂ -alkyl(C ₁ -C ₆ ),

или заместители пары (R₁, R₂), (R₂, R₃), (R₃, R₄), (R₄, R₅) образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, -алкил(С₀-С₆)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₃R₁₃', -алкил(С₀-С₆)-Су₁ или оксо,or substituents of the pair (R ₁ , R ₂ ), (R ₂ , R ₃ ), (R ₃ , R ₄ ), (R ₄ , R ₅ ) form, together with the carbon atoms that carry them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, it being understood that the resulting ring may be substituted with 1-2 groups selected from halogen, linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl, -alkyl(C ₀ -C ₆ )-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₃ R ₁₃ ', -alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₁ or oxo,

-О-алкил(С₁-C₆)-NR₁₁R₁₁', -O-Су₁, -алкил(С₀-С₆)-Су₁, -алкенил(С₂-С₆)-Су₁, -алкинил(С₂-С₆)-Су₁, -O-алкил(C₁-C₆)-R₁₂, -C(O)-OR₁₁, -O-C(O)-R₁₁, -С(О)-NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -NR₁₁-C(O)-OR₁₁-алкил(C₁-C₆)-NR₁₁-C(O)-R₁₁', -SO₂-NR₁₁R₁₁', или -SO₂-алкил(С₁-С₆),-O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-Cu ₁ , -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cu ₁ , -alkenyl (C ₂ -C ₆ ) -Cu ₁ , -alkynyl (C ₂ -C ₆ ) -Su ₁ , -O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -R ₁₂ , -C (O) -OR ₁₁ , -OC (O) -R ₁₁ , -C (O )-NR ₁₁ R ₁₁ , -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-OR ₁₁ -alkyl(C ₁ -C ₆ )-NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -SO ₂ -NR ₁₁ R ₁₁ ', or -SO ₂ -alkyl(C ₁ -C ₆ ),

W represents a -CH ₂ - group, -NH - group or an oxygen atom,

R₈ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкильную группу, -CHR_aR_b группу, ар ильную группу, гетероарильную группу, арилалкил(С₁-С₆)-группу, или гетероарилалкил(С₁-С₆)-группу,

R₁₀ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, арилалкил(С₁-С₆)-группу, циклоалкилалкил(С₁-С₆)-группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, или -алкил(С₁-С₆)-O-С_У4,

R ₁₀ represents a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ ) alkynyl group, an arylalkyl (C ₁ -C ₆ )-group, cycloalkylalkyl(C ₁ -C ₆ )-group, linear or branched (C ₁ -C ₆ )polyhaloalkyl group, or -alkyl(C ₁ -C ₆ )-O-C _U4 ,

или заместители пары (R₁₁, R₁₁') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что указанный азот может быть замещен 1-2 группами, которые представляют собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей могут быть дейтерированы,or substituents of the pair (R ₁₁ , R ₁₁ ') form, together with the nitrogen atom which bears them, an aromatic or non-aromatic ring, consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen , sulfur and nitrogen, and it should be understood that the specified nitrogen can be substituted by 1-2 groups that represent a hydrogen atom, or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, and it should be understood that one or more atoms possible substituent carbons can be deuterated,

R₁₂ представляет собой -Cy₅, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-O-алкил(С₀-С₆)-Су₆, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-Су₆, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-NR₁₁-алкил(С₀-С₆)-Су₆, -Су₅-Су₆-O-алкил(С₀-С₆)-Су₇, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-O-алкил(С₀-С₆)-Су₉, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-Су₉, -NH-C(O)-NH-R₁₁, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-NR₁₁-алкил(С₀-С₆)-Су₉, -C(O)-NR₁₁R₁₁' -NR₁₁R₁₁', -OR₁₁, -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -O-алкил(С₁-С₆)-OR₁₁, -SO₂-R₁₁, -C(O)-OR₁₁,

R ₁₂ is -Cy ₅ , -Cu ₅ -alkyl(C ₀ -C ₆ )-O-alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₆ , -Cu ₅ -alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₆ , -Su ₅ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Su ₆ , -Su ₅ -Su ₆ -O-alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Su ₇ , -Su ₅ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -O-alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Su ₉ , -Su ₅ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Su ₉ , -NH-C (O) -NH-R ₁₁ , -Cu ₅ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cu ₉ , -C (O) -NR ₁₁ R ₁₁ '-NR ₁₁ R ₁₁ ', -OR ₁₁ , -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -O-alkyl(C ₁ -C ₆ )-OR ₁₁ , -SO ₂ -R ₁₁ , -C(O)-OR ₁₁ ,

R_a представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

R _a represents a hydrogen atom or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R_b представляет собой -O-C(O)-O-R_c группу, -O-C(O)-NR_cR_c' группу, или -O-P(O)(OR_c)₂ группу,

R _b is -OC(O)-OR _c group, -OC(O)-NR _c R _c ' group, or -OP(O)(OR _c ) ₂ group,

R_c и R_c' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкильную группу, циклоалкильную группу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкильную группу, или (C₁-С₆)алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкильную группу,

R _c and R _c ' independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₈ )alkyl group, a cycloalkyl group, a (C ₁ -C ₆ )alkoxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group, or (C ₁ -C ₆ )alkoxycarbonyl(C ₁ -C ₆ )alkyl group,

или заместители пары (R_c, R_c') образуют вместе с атомом азота, который их несет, неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, причем следует понимать, что указанный азот может быть замещен группой, которая представляет собой линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу,or substituents of the pair (R _c , R _c ') form, together with the nitrogen atom that bears them, a non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen and nitrogen , and it should be understood that the specified nitrogen may be substituted by a group that is a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group,

Су₁, Су₂, Су₃, Су₄, Су₅, Cy₆, Су₇, Су₈ и Су₁₀ независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,

Su ₁ , Su ₂ , Su ₃ , Su ₄ , Su ₅ , Cy ₆ , Su ₇ , Su ₈ and Su ₁₀ independently of each other represent a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,

Су₉ представляет собой

Su ₉ is

или Су₉ представляет собой гетероарильную группу, которая замещена группой, выбранной из -O-P(O)(OR₂₀)₂; -O-Р(O)(O^-М⁺)₂; -(CH₂)_p-O-(CHR₁₈-CHR₁₉-O)_q-R₂₀; гидрокси; гидрокси(С₁-С₆)алкила; -(CH₂)_r-U-(CH₂)_s-гетероциклоалкила; или -U-(CH₂)_q-NR₂₁R₂₁',or Cy ₉ is a heteroaryl group which is substituted with a group selected from -OP(O)(OR ₂₀ ) ₂ ; -O-P(O)(O ^- M ⁺ ) ₂ ; -(CH ₂ ) _p -O-(CHR ₁₈ -CHR ₁₉ -O) _q -R ₂₀ ; hydroxy; hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl; -(CH ₂ ) _r -U-(CH ₂ ) _s -heterocycloalkyl; or -U-(CH ₂ ) _q -NR ₂₁ R ₂₁ ',

R₁₅ представляет собой атом водорода; -(CH₂)_p-O-(CHR₁₈-CHR₁₉-O)_q-R₂₀ группу; линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкильную группу; -U-(CH₂)_q-NR₂₁R₂₁' группу; или-(СН₂)_r-U-(СН₂)_s-гетероциклоалкильную группу,

R ₁₅ represents a hydrogen atom; -(CH ₂ ) _p -O-(CHR ₁₈ -CHR ₁₉ -O) _q -R ₂₀ group; a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkoxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group; -U-(CH ₂ ) _q -NR ₂₁ R ₂₁ 'group; or-(CH ₂ ) _r -U-(CH ₂ ) _s -heterocycloalkyl group,

R₁₆ представляет собой атом водорода; гидрокси группу; гидрокси(С₁-С₆)алкильную группу; -(СН₂)_r-U-(СН₂)_s-гетероциклоалкильную группу; (CH₂)_r-U-V-O-P(O)(OR₂₀)₂ группу; -O-Р(O)(O^-М⁺)₂ группу; -(СН₂)_р-O-(CHR₁₈-CHR₁₉-O)_q-R₂₀ группу;

R ₁₆ represents a hydrogen atom; hydroxy group; hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group; -(CH ₂ ) _r -U-(CH ₂ ) _s -heterocycloalkyl group; (CH ₂ ) _r -UVOP(O)(OR ₂₀ ) ₂ group; -O-P(O)(O ^- M ⁺ ) ₂ group; -(CH ₂ ) _p -O-(CHR ₁₈ -CHR ₁₉ -O) _q -R ₂₀ group;

-(CH₂)_p-O-C(O)-NR₂₂R₂₃ группу; или -U-(CH₂)_q-NR₂₁R₂₁' группу,-(CH ₂ ) _p -OC(O)-NR ₂₂ R ₂₃ group; or -U-(CH ₂ ) _q -NR ₂₁ R ₂₁ ' group,

R₁₇ представляет собой атом водорода; -(CH₂)_p-O-(CHR₁₈-CHR₁₉-O)_q-R₂₀ группу; -O-P(O)(OR₂₀)₂ группу; -O-Р(O)(O^-М⁺)₂ группу; гидрокси группу; гидрокси(С₁-С₆)алкильную группу; -(СН₂)_r-U-(СН₂)₃-гетероциклоалкильную группу; -U-(CH₂)_q-NR₂₁R₂₁' группу; или альдоновую кислоту,

R ₁₇ represents a hydrogen atom; -(CH ₂ ) _p -O-(CHR ₁₈ -CHR ₁₉ -O) _q -R ₂₀ group; -OP(O)(OR ₂₀ ) ₂ group; -O-P(O)(O ^- M ⁺ ) ₂ group; hydroxy group; hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group; -(CH ₂ ) _r -U-(CH ₂ ) ₃ heterocycloalkyl group; -U-(CH ₂ ) _q -NR ₂₁ R ₂₁ 'group; or aldonic acid

М⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион,

M ⁺ is a pharmaceutically acceptable monovalent cation,

U is a bond or an oxygen atom,

V представляет собой -(CH₂)_s- группу или -С(О)- группу,

V represents a -(CH ₂ ) _s - group or -C(O) - group,

R ₁₉ represents a hydrogen atom or a hydroxy(C ₁ -C ₆ )alkyl group,

R₂3 представляет собой атом водорода или (С1-С₆)алкокси(С1-Сб)алкильную группу,

R

₂ 3 represents a hydrogen atom or a (C1-C ₆ )alkoxy(C1-C6)alkyl group,

или заместители пары (R₂₂, R₂₃) образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-18 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, сераы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, которая представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу,or substituents of the pair (R ₂₂ , R ₂₃ ) form, together with the nitrogen atom which bears them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-18 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, it being understood that the resulting ring may be substituted by a group which is a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, or a heterocycloalkyl group,

R₂₈ представляет собой -O-Р(O)(O^-)(O^-) группу, -O-P(O)(O^-)(OR₃₀) группу, -O-P(O)(OR₃₀)(OR₃₀') группу, -O-SO₂-O'' группу, -O-SO₂-OR₃₀ группу, -Cy₁₀, -O-C(O)-R₂₉ группу, -O-C(O)-OR₂₉ группу или -O-C(O)-NR₂₉R₂₉' группу;

R ₂₈ represents -O-P(O)(O ^- )(O ^- ) group, -OP(O)(O ^- )(OR ₃₀ ) group, -OP(O)(OR ₃₀ )(OR ₃₀ ') group, -O-SO ₂ -O'' group, -O-SO ₂ -OR ₃₀ group, -Cy ₁₀ , -OC(O)-R ₂₉ group, -OC(O)-OR ₂₉ group or -OC( O)-NR ₂₉ R ₂₉ 'group;

R₃₀ и R₃₀' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу или арилалкил(С₁-С₆)-группу,

R ₃₀ and R ₃₀ ' independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group or arylalkyl(C ₁ -C ₆ )-group,

n является целым числом, равным 0 или 1,

n is an integer equal to 0 or 1,

p является целым числом, равным 0, 1 или 2,

p is an integer equal to 0, 1 or 2,

q является целым числом, равным 1, 2, 3 или 4,

q is an integer equal to 1, 2, 3 or 4,

r and s are independently an integer equal to 0 or 1, it being understood that:

причем арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклоалкильная группы, которые определены таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₂-С₆)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₂-С₆)алкинильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной группы (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенной группы (C₁-С₆)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, где необходимо), нитро, циано, -C(O)-OR',moreover, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups as defined, and alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, may be substituted with 1-4 groups selected from an optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkyl group, optionally substituted linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, optionally substituted linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkynyl group, optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkoxy group, optionally substituted (C ₁ -C ₆ )alkyl-S-, hydroxy, oxo (or N-oxide where appropriate), nitro, cyano, -C(O)-OR',

-O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейной или разветвленной (С₁-С₆)полигалогеналкильной группы, трифторметокси, или галогена, причем следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода вышеуказанных возможных заместителей, могут быть дейтерированы,-OC(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', linear or branched (C ₁ -C ₆ ) polyhaloalkyl group, trifluoromethoxy, or halogen, and it should be understood that R' and R'' independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, and it should be understood that one or several carbon atoms of the above possible substituents may be deuterated,

Дополнительные перечисленные варианты осуществления (Е) изобретения описаны в данной заявке. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом из вариантов осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками для обеспечения дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.Additional listed embodiments (E) of the invention are described in this application. It should be understood that the features indicated in each of the embodiments may be combined with other indicated features to provide additional embodiments of the present invention.

Е2. Комбинация в соответствии с Е1, которая содержит:E2. Combination according to E1 which contains:

где:Where:

Z represents a nitrogen atom or a CR ₄ group,

R₁ представляет собой линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу, -S-(С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную

R ₁ represents a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ ) alkynyl group, a linear or branched (C ₁ - C ₆ ) alkoxy group, -S-(C ₁ -C ₆ ) alkyl group, linear or branched

(С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, группу циано, -NR₁₁R₁₁', -Су₈ или атом галогена,(C ₁ -C ₆ )polyhaloalkyl group, hydroxy group, cyano group, -NR ₁₁ R ₁₁ ', -Cu ₈ or a halogen atom,

R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу, -S-(С₁-С₆)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(C₀-C₆)-NR₁₁R₁₁', -О-Су₁, -алкил(С₀-С₆)-Су₁, -алкенил(С₂-С₆)-Су₁, -алкинил(С₂-С₆)-Су₁, -O-алкил(С₁-С₆)-R₁₂, -C(O)-OR₁₁', -О-C(O)-R₁₁', -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR11-C(O)-R₁₁', -NR₁₁-C(O)-OR₁₁', -алкил(С₁-С₆)-NR₁₁-C(O)-R₁₁', -SO₂-NR₁₁R₁₁', или -SO₂-алкил(С₁-С₆),

R ₂ , R ₃ and R ₄ independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched ( C ₂ -C ₆ ) alkynyl group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkoxy group, -S-(C ₁ -C ₆ ) alkyl group , cyano group, nitro group, -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-Su ₁ , -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Su ₁ , -alkenyl (C ₂ -C ₆ )-Su ₁ , -alkynyl (C ₂ -C ₆ ) -Su ₁ , -O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -R ₁₂ , -C (O) -OR ₁₁ ', -O-C (O) -R ₁₁ ', -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR11-C(O)-R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-OR ₁₁ ', -alkyl(C ₁ -C ₆ )-NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -SO ₂ -NR ₁₁ R ₁₁ ', or -SO ₂ -alkyl(C ₁ -C ₆ ),

или заместители одной из групп (R₂, R₃), (R₃, R₄) образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-37 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, -NR₁₃R₁₃', -алкил(С₁-С₆)-Су₁ или оксо,or substituents of one of the groups (R ₂ , R ₃ ), (R ₃ , R ₄ ) form, together with the carbon atoms that carry them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-37 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group selected from a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, -NR ₁₃ R ₁₃ ', -alkyl(C ₁ -C ₆ ) -Su ₁ or oxo,

R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу, -S-(С₁-С₆)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(С₀-С₆)-NR₁₁R₁₁', -O-Cy₁, -алкил(С₀-С₆)-Су₁, -алкенил(С₂-С₆)-Су₁, -алкинил(С₂-С₆)-Су₁, -O-алкил(С₁-С₆)-R₁₂, -C(O)-OR₁₁, -О-C(O)-R₁₁, -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -NR₁₁-C(O)-OR₁₁', -алкил(С₁-С₆)-NR₁₁-C(O)-R₁₁', -SO₂-NR₁₁R₁₁', или-SO₂-алкил(С₁-С₆),

R ₆ and R ₇ independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, a linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, a linear or branched (C ₂ - C ₆ ) alkynyl group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkoxy group, -S-(C ₁ -C ₆ ) alkyl group, cyano group , nitro group, -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ R ₁₁ ', -O-Cy ₁ , -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cu ₁ , -alkenyl (C ₂ -C ₆ ) -Su ₁ , -alkynyl (C ₂ -C ₆ ) -Su ₁ , -O-alkyl (C ₁ -C ₆ ) -R ₁₂ , -C (O) -OR ₁₁ , -O-C (O) -R ₁₁ , -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -NR ₁₁ -C(O)-OR ₁₁ ', -alkyl(C ₁ -C ₆ )-NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -SO ₂ -NR ₁₁ R ₁₁ ', or-SO ₂ -alkyl(C ₁ -C ₆ ),

или заместители пары (R₆, R₇), когда они присутствуют на двух расположенных рядом атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, -NR₁₃R₁₃', -алкил(С₁-С₆)-Су₁ или оксо,or substituents of the pair (R ₆ , R ₇ ), when present on two adjacent carbon atoms, form together with the carbon atoms that bear them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group selected from a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, -NR ₁₃ R ₁₃ ', -alkyl(C ₁ -C ₆ ) -Su ₁ or oxo,

R₉ представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, -Су₂, -алкил(С₁-С₆)-Су₂, -алкенил(С₂-С₆)-Су₂, -алкинил(С₂-С₆)-Су₂, -Су₂-Су₃, -алкинил(С₂-С₆)-O-Су₂, -Су₂-алкил(С₀-С₆)-O-алкил(С₀-С₆)-Су₃, атом галогена, циано группу, -C(O)-R₁₄, или -C(O)-NR₁₄R₁₄',

R₁₁ и R₁₁' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенный линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, или -алкил(С₁-С₆)-Су₁,

R ₁₁ and R ₁₁ ' independently of each other represent a hydrogen atom, optionally substituted with a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, or -alkyl(C ₁ -C ₆ )-Cu ₁ ,

или заместители пары (R₁₁, R₁₁') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что указанный азот может быть замещен группой, которая представляет собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей могут быть дейтерированы,or substituents of the pair (R ₁₁ , R ₁₁ ') form, together with the nitrogen atom which bears them, an aromatic or non-aromatic ring, consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen , sulfur and nitrogen, and it should be understood that the specified nitrogen can be substituted by a group that represents a hydrogen atom, or a linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, and it should be understood that one or more carbon atoms of possible substituents can be deuterated

R₁₂ представляет собой -Cy₅, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-Су₆, -Су₅-алкил(С₀-С₆)-O-алкил(С₀-С₆)-Су₆, -Cy₅-алкил(C₀-C₆)-NR₁₁-алкил(C₀-C₆)-Cy₆, -Су₅-Су₆-O-алкил(С₀-С₆)-Су₇, -C(O)-NR₁₁R₁₁', -NR₁₁R₁₁', -OR₁₁, -NR₁₁-C(O)-R₁₁', -O-алкил(С₁-С₆)-OR₁₁, -SO₂-R₁₁, -C(O)-OR₁₁, или -NH-C(O)-NH-R₁₁,

R ₁₂ is -Cy ₅ , -Cu ₅ -alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₆ , -Cu ₅ -alkyl(C ₀ -C ₆ )-O-alkyl(C ₀ -C ₆ )-Cu ₆ , -Cy ₅ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -NR ₁₁ -alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cy ₆ , -Cu ₅ -Cu ₆ -O-alkyl (C ₀ -C ₆ ) -Cu ₇ , -C(O)-NR ₁₁ R ₁₁ ', -NR ₁₁ R ₁₁ ', -OR ₁₁ , -NR ₁₁ -C(O)-R ₁₁ ', -O-alkyl(C ₁ -C ₆ )-OR ₁₁ , -SO ₂ -R ₁₁ , -C(O)-OR ₁₁ , or -NH-C(O)-NH-R ₁₁ ,

n is an integer equal to 0 or 1, it being understood that:

- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, которая состоит из 5 - 10 кольцевых членов, которая имеет по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержит 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,- "heteroaryl" means any mono - or bicyclic group, which consists of 5 to 10 ring members, which has at least one aromatic fragment and contains 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen,

причем арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклоалкильная группы, которые определены таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₂-С₆)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₂-С₆)алкинильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкокси группы, необязательно замещеннойй (С₁-С₆)алкил-S-, гидрокси группы, оксо (или N-оксида, где необходимо), нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (С1-Сб)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, причем следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода вышеуказанных возможных заместителей, могут быть деитерированы,moreover, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups as defined, and alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, may be substituted with 1-4 groups selected from an optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ ) alkyl group, optionally substituted linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkenyl group, optionally substituted linear or branched (C ₂ -C ₆ )alkynyl group, optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkoxy group, optionally substituted (C ₁ - C ₆ )alkyl-S-, hydroxy group, oxo (or N-oxide, where necessary), nitro, cyano, -C(O)-OR', -OC(O)-R', -C(O)- NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', linear or branched (C1-C6)polyhaloalkyl, trifluoromethoxy, or halogen, it being understood that R' and R'' independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C ₁ -C ₆ )alkyl group, and it should be understood that one or several carbon atoms of the above possible substituents may be deiterated,

Е3. Комбинация в соответствии с Е1 или Е2, где второй противораковый агент представляет собой антрациклин, выбранный из идарубицина, даунорубицина и митоксантрона, более предпочтительно, идарубицина и даунорубицина, еще более предпочтительно, представляет собой идарубицин.E3. The combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is an anthracycline selected from idarubicin, daunorubicin and mitoxantrone, more preferably idarubicin and daunorubicin, even more preferably is idarubicin.

Е4. Комбинация в соответствии с Е1 или Е2, где второй противораковый агент представляет собой гипометилирующий агент, выбранный из децитабина, азацитидина и гвадецитабина, более предпочтительно, децитабина и азацитидина, еще более предпочтительно, представляет собой децитабин.E4. The combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is a hypomethylating agent selected from decitabine, azacitidine and guadecitabine, more preferably decitabine and azacitidine, even more preferably is decitabine.

Е5. Комбинация в соответствии с Е1 или Е2, где второй противораковый агент выбран из идарубицина, даунорубицина, цитарабина, децитабина и азацитидина.E5. A combination according to E1 or E2, wherein the second anti-cancer agent is selected from idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine.

Е6. Комбинация в соответствии с Е1 или Е2, где второй противораковый агент представляет собой идарубицин.E6. A combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is idarubicin.

Е7. Комбинация в соответствии с Е1 или Е2, где второй противораковый агент представляет собой цитарабин.E7. A combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is cytarabine.

Е8. Комбинация в соответствии с Е1 или Е2, где второй противораковый агент представляет собой децитабин.E8. A combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is decitabine.

Е9. Комбинация в соответствии с Е1 или Е2, где второй противораковый агент представляет собой азацитидин.E9. A combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is azacitidine.

Е10. Комбинация в соответствии с любым из E1 - Е9, где ингибитор Mcl-1 представляет собой (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.E10. A combination according to any of E1 - E9, wherein the Mcl-1 inhibitor is (2R)-2-{[(5S _a )-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazine -1-yl)ethoxy]phenyl}-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[1-(2, 2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-5-yl]methoxy}phenyl)propanoic acid.

Е11. Комбинация в соответствии с любым из E1 - Е9, где ингибитор Mcl-1 представляет собой (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.E11. A combination according to any of E1 - E9, wherein the Mcl-1 inhibitor is (2R)-2-{[(5S _a )-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazine -1-yl)ethoxy]phenyl}-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidine- 4-yl]methoxy}phenyl)propanoic acid.

Е12. Комбинация в соответствии с Е1 или Е2, которая содержит:E12. Combination according to E1 or E2 which contains:

(а) ингибитор Mcl-1, выбранный из (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты или (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановаой кислоты, и(a) a Mcl-1 inhibitor selected from (2R)-2-{[(5S _a )-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy] phenyl}-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-pyrazol-5-yl]methoxy}phenyl)propanoic acid or (2R)-2-{[(5S _a )-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazine-1 -yl)ethoxy]phenyl}-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4- yl]methoxy}phenyl)propanoic acid, and

(б) второй противораковый агент, где второй противораковый агент выбран из идарубицина, цитарабина, децитабина и азацитидина, для одновременного, последовательного или раздельного применения.(b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine, for simultaneous, sequential or separate use.

Е13. Комбинация в соответствии с Е11 или Е12, где доза (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил) тиено [2,3-d] пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты в течение комбинированного лечения составляет от 25 мг до 1500 мг.E13. Combination according to E11 or E12, where the dose is (2R)-2-{[(5S _a )-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy] phenyl}-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy}phenyl ) propanoic acid during combined treatment ranges from 25 mg to 1500 mg.

Е14. Комбинация в соответствии с E11, Е12 или Е13, где (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту вводят в течение комбинированного лечения один раз в неделю.E14. Combination according to E11, E12 or E13, where (2R)-2-{[(5S _a )-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy ]phenyl}-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy} phenyl)propanoic acid is administered during the combined treatment once a week.

Е15. Комбинация в соответствии с любым из E1 - Е14, где ингибитор Mcl-1 вводят перорально.E15. A combination according to any of E1 - E14 wherein the Mcl-1 inhibitor is administered orally.

Е16. Комбинация в соответствии с любым из E1 - Е14, где ингибитор Mcl-1 вводят внутривенно.E16. A combination according to any of E1 - E14 wherein the Mcl-1 inhibitor is administered intravenously.

Е17. Комбинация в соответствии с любым из E1 - Е16, для применения для лечения злокачественного новообразования.E17. A combination according to any of E1 - E16, for use in the treatment of cancer.

Е18. Комбинация в соответствии с Е17, где злокачественное новообразование представляет собой острую миелоидную лейкемию.E18. A combination according to E17 wherein the malignancy is acute myeloid leukemia.

Е19. Комбинация в соответствии с Е17, где злокачественное новообразование представляет собой острую лимфоцитарную лейкемию.E19. A combination according to E17 wherein the malignancy is acute lymphocytic leukemia.

Е20. Комбинация для применения в соответствии с любым из Е17 - Е19, где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в количествах, которые совместно являются терапевтически эффективными для лечения злокачественного новообразования.E20. A combination for use according to any of E17-E19, wherein the Mcl-1 inhibitor and the second anticancer agent are provided in amounts which together are therapeutically effective for the treatment of cancer.

Е21. Комбинация для применения в соответствии с Е20, где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в количествах, которые являются синергетически эффективными для лечения злокачественного новообразования.E21. A combination for use according to E20 wherein the Mcl-1 inhibitor and the second anti-cancer agent are provided in amounts that are synergistically effective for the treatment of cancer.

Е22. Комбинация для применения в соответствии с Е21, где Mcl-1ингибитор и второй противораковый агент обеспечивают в синергетически эффективных количествах, которые позволяют уменьшить дозу, необходимую для каждого соединения при лечении злокачественного новообразования, обеспечивая эффективное лечение злокачественного новообразования, с последующим уменьшением побочных эффектов.E22. A combination for use according to E21 wherein the Mcl-1 inhibitor and the second anti-cancer agent are provided in synergistically effective amounts that allow a reduction in the dose required of each compound in the treatment of cancer, providing effective treatment of cancer, with subsequent reduction in side effects.

Е23. Комбинация в соответствии с любым из El - Е16, для применения для лечения острой миелоидной лейкемии у пациентов, которые достигают ремиссии.E23. A combination according to any of El-E16, for use in the treatment of acute myeloid leukemia in patients who achieve remission.

Е24. Комбинация в соответствии с любым из E1 - Е23, которая дополнительно содержит один или несколько наполнителей.E24. A combination according to any of E1 - E23 which additionally contains one or more excipients.

Е25. Комбинация в соответствии с Е1, которая дополнительно содержит третий противораковый агент.E25. A combination according to E1 which additionally contains a third anti-cancer agent.

Е26. Комбинация в соответствии с Е25, где второй противораковый агент представляет собой цитарабин, и третий противораковый агент представляет собой даунорубицин или идарубицин.E26. A combination according to E25 wherein the second anticancer agent is cytarabine and the third anticancer agent is daunorubicin or idarubicin.

Е27. Применение комбинации в соответствии с любым из E1 - Е26, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.E27. The use of a combination according to any of E1 to E26 for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.

Е28. Применение в соответствии с Е27, где злокачественное новообразование представляет собой острую миелоидную лейкемию.E28. Use according to E27, wherein the malignant neoplasm is acute myeloid leukemia.

Е29. Применение в соответствии с Е27, где злокачественное новообразование представляет собой острую лимфоцитарную лейкемию.E29. Use according to E27, wherein the malignant neoplasm is acute lymphocytic leukemia.

Е30. Лекарственное средство, которое содержит, отдельно или вместе,E30. A medicinal product which contains, alone or together,

(а) ингибитор Mcl-1 формулы (I), как определено в Е1, и(a) a Mcl-1 inhibitor of formula (I) as defined in E1, and

Е31. Лекарственное средство, которое содержит, отдельно или вместе,E31. A medicinal product which contains, alone or together,

(а) ингибитор Mcl-1 формулы (II), как определено в Е2, и(a) a Mcl-1 inhibitor of formula (II) as defined in E2, and

Е32. Лекарственное средство в соответствии с Е30 или Е31, где второй противораковый агент выбран из идарубицина, даунорубицина, цитарабина, децитабина и азацитидина.E32. A drug according to E30 or E31, wherein the second anti-cancer agent is selected from idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine.

Е33. Способ лечения злокачественного новообразования, который включает совместное введение терапевтически эффективного количества:E33. A method of treating cancer which comprises co-administration of a therapeutically effective amount of:

(а) ингибитора Mcl-1 формулы (I), как определено в Е1, и(a) a Mcl-1 inhibitor of formula (I) as defined in E1, and

(б) второго противоракового агента, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов, субъекту, нуждающемуся в этом.(b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents, to a subject in need thereof.

Е34. Способ лечения злокачественного новообразования, который включает совместное введение терапевтически эффективного количества:E34. A method of treating cancer which comprises co-administration of a therapeutically effective amount of:

(а) ингибитора Mcl-1 формулы (II) как определено в Е2, и(a) a Mcl-1 inhibitor of formula (II) as defined in E2, and

Е35. Способ в соответствии с Е33 или Е34, где второй противораковый агент выбран из идарубицина, даунорубицина, цитарабина, децитабина и азацитидина.E35. The method according to E33 or E34 wherein the second anti-cancer agent is selected from idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine.

Е36. Способ в соответствии с Е33 или Е34, где ингибитор Mcl-1 формулы (I) представляет собой (2R)-2-{[(5S_a)-S-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.E36. The method according to E33 or E34 wherein the Mcl-1 inhibitor of formula (I) is (2R)-2-{[(5S _a )-S-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4 -methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl) pyrimidin-4-yl]methoxy}phenyl)propanoic acid.

Е37. Способ сенсибилизации пациента, который (I) не поддается лечению по меньшей мере одной химиотерапией, или (II) у которого рецидив после лечения химиотерапией, или в том и другом случае (I) и (II), где способ включает совместное введение терапевтически эффективного количества ингибитора Mcl-1 формулы (I) как указано в Е1, в комбинации со вторым противораковым агентом, как описано выше, указанному пациенту.E37. A method of sensitizing a patient who (I) is refractory to at least one chemotherapy, or (II) who relapses after chemotherapy treatment, or both (I) and (II), wherein the method comprises co-administering a therapeutically effective amount a Mcl-1 inhibitor of formula (I) as indicated in E1, in combination with a second anti-cancer agent, as described above, to the indicated patient.

Е38. Способ сенсибилизации пациента, который (I) не поддается лечению по меньшей мере одной химиотерапией, или (II) у которого рецидив после лечения химиотерапией, или в том и другом случае (I) и (II), где способ включает совместное введение терапевтически эффективного количества ингибитора Mcl-1 формулы (I) как указано в Е2, в комбинации со вторым противораковым агентом, как описано выше, указанному пациенту.E38. A method of sensitizing a patient who (I) is refractory to at least one chemotherapy, or (II) who relapses after chemotherapy treatment, or both (I) and (II), wherein the method comprises co-administering a therapeutically effective amount a Mcl-1 inhibitor of formula (I) as indicated in E2, in combination with a second anti-cancer agent, as described above, to the indicated patient.

"Комбинация" относится либо к комбинации с фиксированной дозой в одной отдельно взятой дозированной форме (например, капсуле, таблетке или саше), комбинации с нефиксированной дозой, или набору для комбинированного введения, где соединение согласно настоящему изобретению и один или несколько компонентов из комбинации (например, другое лекарственное средство, как объясняется ниже, также обозначается в виде "терапевтического средств" или "соагента") могут вводиться независимо в одно и то же время или раздельно в течение временных интервалов, в особенности, если эти временные интервалы предоставляют возможность для компонентов комбинации проявлять совместный, например, синергетический эффект."Combination" refers to either a fixed dose combination in a single single dosage form (e.g., capsule, tablet, or sachet), a non-fixed dose combination, or a combination administration kit, wherein a compound of the present invention and one or more components from the combination ( for example, another drug, as explained below, also referred to as "therapeutic agents" or "co-agent") may be administered independently at the same time or separately during time intervals, especially if these time intervals allow for components combinations show a joint, for example, synergistic effect.

Термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или тому подобные, как используется в настоящей заявке, охватывают введение выбранного компонента комбинации отдельно взятому субъекту, который в этом нуждается (например, пациенту), и включают схемы лечения, при которых агенты не обязательно вводятся одним и тем же путем введения или в одно и то же время.The terms "co-administration" or "combination administration" or the like, as used herein, encompass the administration of a selected component of the combination to a single subject in need (e.g., a patient) and include treatment regimens in which the agents are not necessarily administered. by the same route of administration or at the same time.

Термин "комбинация с фиксированной дозой" обозначает, что активные компоненты, например, соединение формулы (I) и один или несколько компонентов комбинации, оба вводятся пациенту одновременно в форме единого целого или дозировки.The term "fixed dose combination" means that the active ingredients, for example a compound of formula (I) and one or more components of the combination, are both administered to the patient simultaneously in the form of a single unit or dosage.

Термин "комбинация с нефиксированной дозой" обозначает, что активные компоненты, например, соединение согласно настоящему изобретению и один или несколько компонентов комбинации, оба вводятся пациенту в виде раздельных составляющих либо одновременно или последовательно, без специфических временных ограничений, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применяется для коктейльной терапии, например, введение трех или более активных компонентов.The term "non-fixed dose combination" means that the active ingredients, for example, a compound of the present invention and one or more components of the combination, are both administered to the patient as separate components, either simultaneously or sequentially, without specific time limits, where such administration provides therapeutically effective levels two compounds in the patient's body. The latter is also used for cocktail therapy, for example, the administration of three or more active ingredients.

Термин 'злокачественное новообразование' означает класс заболевания, при котором группа клеток демонстрирует неконтролируемый рост. Типы злокачественных новообразований включают гематологические злокачественные новообразования, включая острую миелоидную лейкемию, миелодиспластические синдромы, острую лимфоцитарную лейкемию и лимфому. Типы злокачественных новообразований также включают солидные опухоли, включая карциному, саркому или бластому.The term 'cancer' means a class of disease in which a group of cells show uncontrolled growth. Types of malignancies include hematologic malignancies, including acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia, and lymphoma. Cancer types also include solid tumors, including carcinoma, sarcoma, or blastoma.

Термин "совместно терапевтически эффективны" обозначает, что терапевтические средства могут вводиться раздельно (в хронологически установленном порядке, в особенности специфически к последовательности образом) в такие временные интервалы, что они могут предпочтительно, у теплокровного животного, в особенности у человека, лечить, все еще проявляя (предпочтительно синергетическое) взаимодействие (совместный терапевтический эффект). В любом случае, это может быть установлено, в частности, путем определения последующих уровней в крови, свидетельствующих о том, что оба соединения присутствуют в крове человека, подвергаемого лечению, по меньшей мере на протяжении определенных временных интервалов.The term "jointly therapeutically effective" means that the therapeutic agents can be administered separately (in a chronologically established order, in particular sequence-specific manner) at such time intervals that they can preferably, in a warm-blooded animal, especially a human, treat, still showing (preferably synergistic) interaction (joint therapeutic effect). In any case, this can be established, in particular, by determining subsequent levels in the blood, indicating that both compounds are present in the blood of the person being treated, at least for certain time intervals.

Термин «стандартный лекарственный препарат» или «стандартная химиотерапия» означает идарубицин, даунорубицин, митоксантрон, цитарабин, децитабин, гвадецитабин или азацитидин. В частности, «стандартный лекарственный препарат» или «стандартная химиотерапия» предполагает идарубицин, даунорубицин, цитарабин, децитабин или азацитидин.The term "standard drug" or "standard chemotherapy" means idarubicin, daunorubicin, mitoxantrone, cytarabine, decitabine, guadecitabine, or azacitidine. In particular, "standard drug" or "standard chemotherapy" includes idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine, or azacitidine.

"Синергетически эффективны" или "синергизм" обозначает, что терапевтический эффект, наблюдаемые после введения двух или более агентов является больше, чем сумма терапевтических эффектов, наблюдаемых после введения каждого отдельно взятого средства."Synergistically effective" or "synergism" means that the therapeutic effect observed after the administration of two or more agents is greater than the sum of the therapeutic effects observed after the administration of each individual agent.

Как используется в настоящей заявке, термин "лечить", "лечение" или "терапия" любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления, к ослаблению заболевания или нарушения (то есть, облечение или остановка или уменьшение развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "лечение" или "терапия" относится к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще другом варианте осуществления, "лечить", "лечение" или "терапия" относится к модуляции заболевания или нарушения, либо физически, (например, стабилизация различимого симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), или обоих.As used herein, the term "treat", "treatment", or "treatment" of any disease or disorder refers, in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., alleviating or stopping or reducing the development of the disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, "treat", "treatment" or "therapy" refers to the reduction or alleviation of at least one physical parameter, including those that may not be perceived by the patient. In yet another embodiment, "treat", "treatment", or "therapy" refers to modulating a disease or disorder, either physically (eg, stabilizing a discernible symptom), physiologically (eg, stabilizing a physical parameter), or both.

Как используется в настоящей заявке, субъект "нуждается в" лечении, если такой субъект будет получать преимущества биологически, медицински или качества жизни от такого лечения.As used herein, a subject "needs" treatment if such subject would benefit biologically, medically, or quality of life from such treatment.

Термин «ремиссия» относится к уменьшению или исчезновению признаков и симптомов злокачественного новообразования.The term "remission" refers to the reduction or disappearance of the signs and symptoms of cancer.

В другом аспекте, обеспечивается способ сенсибилизации человека, который (I) рефракторный к по меньшей мере одному химиотерапевтическому лечению, или (II) имеет рецидив после лечения с применением химиотерапии, или в обоих случаях (I) и (II), где способ включает введение ингибитора Mcl-1 формулы (I) в комбинации со вторым противораковым агентом, как описано выше, пациенту. Пациент, который сенсибилизируется, представляет собой пациента, который отвечает на лечение, включающее введение ингибитора Mcl-1 формулы (I) в комбинации со вторым противораковым агентом, как описано выше, или у которого не развилась резистентность к такому лечению.In another aspect, there is provided a method for sensitizing a human that is (I) refractory to at least one chemotherapy treatment, or (II) has relapsed after treatment with chemotherapy, or in both (I) and (II), wherein the method comprises administering a Mcl-1 inhibitor of formula (I) in combination with a second anticancer agent as described above to a patient. A patient who is sensitized is a patient who responds to treatment involving the administration of a Mcl-1 inhibitor of formula (I) in combination with a second anticancer agent as described above, or who has not developed resistance to such treatment.

"Лекарственное средство" обозначает фармацевтическую композицию, или комбинацию нескольких фармацевтических композиций, которые содержат один или несколько активных компонентов в присутствии одного или нескольких наполнителей."Drug" means a pharmaceutical composition, or a combination of several pharmaceutical compositions, which contain one or more active ingredients in the presence of one or more excipients.

'AML' означает острую миелоидную лейкемию.'AML' means acute myeloid leukemia.

'ALL' означает острую лимфоцитарную лейкемию. В фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, пропорция активных компонентов по весу (вес активных компонентов по отношению к общему весу композиции) составляет 5-50%.'ALL' means acute lymphocytic leukemia. In pharmaceutical compositions according to the invention, the proportion of active ingredients by weight (weight of active ingredients in relation to the total weight of the composition) is 5-50%.

В качестве фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, более специфически используют те, которые являются подходящими для введения пероральным, парентеральным и в особенности внутривенным, через-или транс-кожным, назальным, ректальным, подъязычным, глазным или респираторным путем, более специфически таблетки, драже, подъязычные таблетки, твердые желатиновые капсулы, таблетки для медленного растворения под языком, капсулы, пастилки, инъецируемые препараты, аэрозоли, глазные капли или капли в нос, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и др.As pharmaceutical compositions according to the invention, more specifically those suitable for administration by the oral, parenteral and especially intravenous, transdermal, nasal, rectal, sublingual, ophthalmic or respiratory routes are used, more specifically tablets, dragees , sublingual tablets, hard gelatin capsules, tablets for slow dissolution under the tongue, capsules, lozenges, injectables, aerosols, eye or nasal drops, suppositories, creams, ointments, skin gels, etc.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут содержать один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих, дезинтеграторов, стабилизаторов, консервантов, абсорбентов, красителей, подсластителей, ароматизаторов и др.Pharmaceutical compositions according to the invention may contain one or more excipients or carriers selected from diluents, lubricants, binders, disintegrators, stabilizers, preservatives, absorbents, coloring agents, sweeteners, flavoring agents, etc.

В качестве неограничивающего примера можно указать:As a non-limiting example, you can specify:

в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,

as diluents: lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerin,

в качестве смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли, полиэтиленгликоль,

as lubricants: silicon dioxide, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, polyethylene glycol,

в качестве связующих: алюмосиликат магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,

as binders: magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone,

в качестве дезинтеграторов: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси.

as disintegrators: agar, alginic acid and its sodium salt, effervescent mixtures.

Соединения комбинации могут вводиться одновременно или последовательно. Путь введения предпочтительно представляет собой внутривенную инфузию или инъекцию, и соответствующие фармацевтические композиции могут предоставлять возможность немедленного или отстроченного высвобождения активных компонентов. Соединения комбинации, кроме того, могут вводиться в форме двух раздельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит один из активных компонентов, или в форме единственной фармацевтической композиции, в которой активные компоненты представлены в смеси.The combination compounds may be administered simultaneously or sequentially. The route of administration is preferably intravenous infusion or injection, and the corresponding pharmaceutical compositions may allow immediate or delayed release of the active ingredients. The combination compounds may also be administered in the form of two separate pharmaceutical compositions each containing one of the active ingredients, or in the form of a single pharmaceutical composition in which the active ingredients are present in admixture.

Применяемые схемы дозирования изменяются в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы злокачественного новообразования и любых сопутствующих лечений и находится в диапазоне от 25 мг до 1500 мг Mcl-1 ингибитора в неделю, более предпочтительно от 50 мг до 1400 мг в неделю. Доза второго противоракового агента, как описано выше, будет такой же, как используется при его самостоятельном введении.Dosing regimens used vary depending on the sex, age and weight of the patient, route of administration, nature of the malignancy and any concomitant treatments, and range from 25 mg to 1500 mg Mcl-1 inhibitor per week, more preferably from 50 mg to 1400 mg per week. week. The dose of the second anti-cancer agent, as described above, will be the same as used when administered alone.

Фармакологические данные ПРИМЕР 1: Влияние на пролиферацию in vitro комбинации ингибитора Mcl-1 с идарубицином, цитарабином и децитабином на клеточных линиях острой миелоидной лейкемии (AML) Вещества и методыPharmacological data EXAMPLE 1: Effect on in vitro proliferation of the combination of the Mcl-1 inhibitor with idarubicin, cytarabine and decitabine on acute myeloid leukemia (AML) cell lines Substances and methods

Клеточные линии получали и поддерживали в основной среде, дополненной фетальной бычьей сывороткой, как указано в Таблице 1. Дополнительно, все питательные среды содержали пенициллин (100 МЕ/мл), стрептомицин (100 мкг/мл) и L-глутамин (2 мМ).Cell lines were generated and maintained in basic medium supplemented with fetal bovine serum as indicated in Table 1. Additionally, all culture media contained penicillin (100 IU/ml), streptomycin (100 μg/ml) and L-glutamine (2 mM).

Клеточные линии культивировали при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO₂, и распространяли в Т-150 колбах. Во всех случаях, клетки размораживали из замороженных стоков, пропускали через ≥ 1 пассаж, используя подходящие разведения, подсчитывали и оценивали их жизнеспособность, используя CASY счетчик клеток перед высеванием 150 мкл/лунку при плотностях, указанных в Таблице 1, в 96-луночные планшеты. Все клеточные линии определяли как не содержащие микоплазматических загрязнений с помощью собственных методов. Маточные растворы соединений готовили при концентрации 5 мМ в ДМСО и хранили при -20°С.Cell lines were cultured at 37° C. in a humidified atmosphere containing 5% CO ₂ and distributed in T-150 flasks. In all cases, cells were thawed from frozen stocks, passed through ≥ 1 passage using appropriate dilutions, counted and assessed for viability using a CASY cell counter before seeding at 150 µl/well at the densities shown in Table 1 in 96-well plates. All cell lines were determined to be free of mycoplasmic contamination using proprietary methods. Compound stock solutions were prepared at a concentration of 5 mM in DMSO and stored at -20°C.

Чтобы проанализировать активность соединений как отдельных агентов, клетки высевали и обрабатывали девятью 2-кратными серийными разведениями каждого соединения, раздаваемого индивидуально непосредственно в планшеты для анализа клеток. Влияние соединений на жизнеспособность клеток оценивали после 3 дней инкубации при 37°С/5% CO₂ путем количественного определения уровней АТФ в клетках с использованием CellTiterGlo при концентрации реагента 75 мкл/лунку. Все эксперименты были выполнены в трех экземплярах. Люминесценцию количественно определяли на многофункциональном планшет-ридере. Значения IC₅₀ для одного агента рассчитывали с использованием стандартного подбора четырехпараметрической кривой. Значение IC₅₀ определяется как концентрация соединения, при которой сигнал CTG уменьшается до 50% от измеренного для контроля носителя (ДМСО) (Таблица 2).To assay the activity of the compounds as single agents, cells were seeded and treated with nine 2-fold serial dilutions of each compound dispensed individually directly into cell assay plates. The effect of compounds on cell viability was assessed after 3 days of incubation at 37° C./5% CO ₂ by quantifying ATP levels in cells using CellTiterGlo at a reagent concentration of 75 μl/well. All experiments were performed in triplicate. Luminescence was quantified on a multifunctional plate reader. IC ₅₀ values for one agent were calculated using a standard four-parameter curve fitting. The IC ₅₀ value is defined as the compound concentration at which the CTG signal is reduced to 50% of that measured for vehicle control (DMSO) (Table 2).

Для анализа активности соединений в комбинации с цитарабином (ТаблицаTo analyze the activity of compounds in combination with cytarabine (Table

3), идарубицином (Таблица 4) и децитабином (Таблица 5),, клетки высевали и обрабатывали семи или восьми 3,16-кратными серийными разведениями для каждого диспергированого соединения, либо индивидуально, либо во всех возможных перестановках в шахматном порядке, непосредственно в планшетах для анализа клеток, как указано на Фигуре 1. Влияния отдельно взятых агентов, а также их комбинаций в шахматном порядке, на жизнеспособность клеток оценивали после инкубирования в течение 3 дней при 37°С/5% CO₂ путем количественного определения клеточных уровней АТФ, используя CellTiterGlo в количестве 75 мкл реагента/лунку. Осуществляли по меньшей мере два независимых эксперимента, каждый из них осуществляли в двух повторах. Люминесценцию количественно определяли на многоцелевом планшет-ридере.3), idarubicin (Table 4) and decitabine (Table 5), cells were seeded and treated with seven or eight 3.16-fold serial dilutions for each dispersed compound, either individually or in all possible staggered permutations, directly in the plates for cell analysis as indicated in Figure 1. The effects of single agents, as well as their staggered combinations, on cell viability were assessed after incubation for 3 days at 37°C/5% CO ₂ by quantifying cellular ATP levels using CellTiterGlo at 75 µl reagent/well. Carried out at least two independent experiments, each of them was carried out in duplicate. Luminescence was quantified on a multipurpose plate reader.

Оценивали потенциальные синергетические взаимодействия между комбинациями соединений, используя 2D матрицу избытка ингибирования в соответствии с моделью аддитивности Loewe и представляли в виде Оценки синергизма (Lehar et al., Nature Biotechnology 2009, 27(7), 659-66). Все расчеты осуществляли, используя программное обеспечение Clalice™ Bioinformatics, доступное на вебсайте Horizon.Potential synergistic interactions between compound combinations were assessed using a 2D inhibition excess matrix according to the Loewe additivity model and presented as a Synergy Score (Lehar et al., Nature Biotechnology 2009, 27(7), 659-66). All calculations were performed using the Clalice™ Bioinformatics software available from the Horizon website.

Время удвоения, указанное в Таблице 1, представляет собой среднее значение времени удвоения, полученное в различных пассажах (в Т-150 колбах), проведенных из размороженных клеток при их высевании в 96-луночные планшеты.The doubling time shown in Table 1 is the average of the doubling times obtained in different passages (in T-150 flasks) from thawed cells when seeded in 96-well plates.

Оценка синергизмаSynergy assessment

SS ~ 0 → АддитивныйSS ~ 0 → Additive

SS≥1 → Слабый синергизмSS≥1 → Weak synergy

SS≥2 → СинергизмSS≥2 → Synergy

Результатыresults

Влияние на пролиферацию комбинации ингибиторов Mcl-1 данного изобретения с цитарабином, идарубицином и децитабином оценивали на панели 13 клеточных линий AML. Ингибиторы Mcl-1 как отдельные агенты сильно ингибировали рост большинства из 13 протестированных линий AML (значения IC₅₀ от 1 нМ до 2,2 мкМ - Таблица 2). В комбинации со стандартными лекарственными средствами цитарабином, идарубицином и децитабином наблюдалось синергетическое ингибирование роста (то есть Оценка синергизма - выше 2 (Lehar et al, 2009)) для большинства протестированных клеточных линий (Таблицы 3, 4 и 5). Эти данные указывают на то, что комбинация ингибиторов Mcl-1 с стандартными лекарственными препаратами для медицинской помощи для лечения гематологического злокачественного новообразования может быть полезной для лечения пациентов с AML.The effect on proliferation of the combination of Mcl-1 inhibitors of the present invention with cytarabine, idarubicin and decitabine was evaluated in a panel of 13 AML cell lines. Mcl-1 inhibitors as single agents strongly inhibited the growth of most of the 13 AML lines tested (IC ₅₀ values from 1 nM to 2.2 μM - Table 2). In combination with the standard drugs cytarabine, idarubicin, and decitabine, synergistic growth inhibition (i.e., Synergism score above 2 (Lehar et al, 2009)) was observed for most cell lines tested (Tables 3, 4, and 5). These data indicate that the combination of Mcl-1 inhibitors with standard medical care drugs for the treatment of hematologic malignancy may be beneficial in the treatment of patients with AML.

ПРИМЕР 2: Синергетическая проапоптотическая активность комбинации ингибиторов Mcl-1 с идарубицином в первичных образцах AML человекаEXAMPLE 2 Synergistic Proapoptotic Activity of a Combination of Mcl-1 Inhibitors with Idarubicin in Primary Human AML Samples

Вещества и метод: Пациент с клетками AMLSubstances and method: Patient with AML cells

Образцы костного мозга от пациентов с AML были собраны после информированного согласия в соответствии с руководящими принципами, утвержденными Комитетом по этике научных исследований при больнице Альфреда.Bone marrow samples from AML patients were collected after informed consent in accordance with guidelines approved by the Research Ethics Committee at Alfred Hospital.

Мононуклеарные клетки выделяли центрифугированием в градиенте плотности Ficoll-Hypaque (GE Healthcare, Австралия) и лизис эритроцитов проводили с использованием 0,156 М NH₄Cl, 0,017 М Tris-HCl, при рН 7,2, как описано ранее (Rijal et al., Blood 2015, 125, 2815-2824). Клетки затем повторно суспендировали в забуференном фосфатом соляном растворе, содержащем 2% фетальной бычьей сыворотки (FBS; Sigma, Австралия). Затем мононуклеарные клетки суспендировали в среде RPMI-1640 (GIBCO, Австралия), содержащей пенициллин и стрептомицин (GIBCO) и инактивированную теплом фетальную бычью сыворотку 15% (Sigma). Клетки промывали в фосфатно-соляном буфере (PBS), содержащем 2% FBS, перед использованием.Mononuclear cells were isolated by Ficoll-Hypaque density gradient centrifugation (GE Healthcare, Australia) and erythrocyte lysis was performed using 0.156 M NH ₄ Cl, 0.017 M Tris-HCl, at pH 7.2, as described previously (Rijal et al., Blood 2015, 125, 2815-2824). The cells were then resuspended in phosphate buffered saline containing 2% fetal bovine serum (FBS; Sigma, Australia). The mononuclear cells were then suspended in RPMI-1640 medium (GIBCO, Australia) containing penicillin and streptomycin (GIBCO) and heat inactivated fetal bovine serum 15% (Sigma). Cells were washed in phosphate buffered saline (PBS) containing 2% FBS before use.

Анализ жизнеспособности клетокCell viability analysis

Свежеочищенные мононуклеарные клетки из образцов пациентов с AML доводили до концентрации 2,5×10⁵/мл, и отбирали аликвоту клеток объемом 100 мкл на лунку в 96-луночные планшеты (Sigma). Клетки затем обрабатывали идарубицином и Соединением 2 в рамках 5 log-концентраций в диапазоне от 1 нМ до 10 мкМ в течение 48 часов. Для анализов комбинаций препараты добавляли в соотношении 1: 1, получая концентрации от 1 нМ до 10 мкМ, и клетки инкубировали при 37°С и 5% CO₂. Клетки затем окрашивали с помощью красителя Sytox blue nucleic acid stain (Invitrogen, Австралия) и флуоресценцию измеряли с помощью проточного цитометрического анализа с использованием LSR-II Fortessa (Becton Dickinson, Австралия). Для сбора данных использовали программное обеспечение FACSDiva, а программное обеспечение FlowJo использвали для анализа. Властные клетки стробировали с использованием свойств прямого и бокового рассеяния. Параметры жизнеспособных клеток, которые не включали Sytox blue, определяли при 6 концентрациях для каждого препарата и 50% летальной концентрации (LC₅₀, в мкМ).Freshly purified mononuclear cells from AML patient samples were adjusted to a concentration of 2.5 x 10 ⁵ /ml and cells were aliquoted at 100 μl per well into 96-well plates (Sigma). Cells were then treated with idarubicin and Compound 2 at 5 log concentrations ranging from 1 nM to 10 μM over 48 hours. For combination assays, drugs were added in a 1:1 ratio, giving concentrations from 1 nM to 10 μM, and cells were incubated at 37° C. and 5% CO ₂ . Cells were then stained with Sytox blue nucleic acid stain (Invitrogen, Australia) and fluorescence measured by flow cytometric analysis using an LSR-II Fortessa (Becton Dickinson, Australia). FACSDiva software was used for data collection and FlowJo software was used for analysis. Power cells were gated using forward and side scatter properties. Viable cell parameters that did not include Sytox blue were determined at 6 concentrations for each drug and 50% lethal concentration (LC ₅₀ , in μM).

Результатыresults

Влияние на выживаемость комбинации ингибиторов Mcl-1 согласно изобретению с идарубицином оценивали в нескольких первичных образцах AML человека (Фигура 2; Таблица 6). Даже если несколько образцов являются чувствительными к ингибиторам Mcl-1 и стандартным лекарственным препаратам для лечения AML в качестве монотерапии, большее количество образцов, где монотерапия неэффективна или слабоэффективна, являются синергетически чувствительными к комбинации ингибиторов Mcl-1 со стандартными лекарственными препаратами для лечения гематологического злокачественного новообразования, демонстрируя, что комбинация может быть полезна для лечения пациентов с AML.The effect on survival of the combination of Mcl-1 inhibitors of the invention with idarubicin was evaluated in several primary human AML samples (Figure 2; Table 6). Even if a few specimens are sensitive to Mcl-1 inhibitors and standard AML drugs as monotherapy, more specimens where monotherapy is ineffective or poorly effective are synergistically sensitive to the combination of Mcl-1 inhibitors with standard drugs for the treatment of hematological malignancy. , demonstrating that the combination may be useful in the treatment of patients with AML.

ПРИМЕР 3: Лейкозные бластные клетки показывали большую чувствительность к ингибиторам Mcl-1 в комбинации с цитарабином, чем кроветворные клетки-предшественники CD34 +EXAMPLE 3: Leukemic blast cells showed greater sensitivity to Mcl-1 inhibitors in combination with cytarabine than hematopoietic progenitor cells CD34 +

Вещества и метод: Анализы колониеобуазоеанияSubstances and method: Colony-buase analysis

Анализы колониеобразования проводили на свежеочищенных и замороженных мононуклеарных фракциях от пациентов с AML.Colony assays were performed on freshly purified and frozen mononuclear fractions from AML patients.

Первичные клетки культивировали в двух экземплярах в 35 мм сосудах (Griener-bio, Германия) от 1×10⁴ до 1×10⁵. Клетки высевали в 0,6% агара (Difco, Австралия): AIMDM 2х (IMDM порошок-Invitrogen, дополненный NaHCO₃, декстраном, Pen/Strep, В-меркаптоэтанолом и аспарагином): фетальная бычья сыворотка (Sigma) в соотношении 2:1:1. Для оптимальных условий роста все сосуды содержали GM-CSF (100 нг на сосуд), IL-3 (100 нг на сосуд R&D Systems, США), SCF (100 нг/сосуд системы R & D) и ЕРО (4 ед./сосуд). Рост происходил в течение 2-3 недель в присутствии и отсутствии препарата при 37°С и 5% CO₂ в инкубаторе с высокой влажностью. После инкубации планшеты фиксировали с помощью 2,5% глутаральдегида в соляном растворе и оценивали, используя GelCount от Oxford Optronix (Абингдон, Великобритания).Primary cells were cultured in duplicate in 35 mm vessels (Griener-bio, Germany) from 1×10 ⁴ to 1×10 ⁵ . Cells were seeded in 0.6% agar (Difco, Australia): AIMDM 2x (IMDM powder-Invitrogen supplemented with NaHCO ₃ , dextran, Pen/Strep, B-mercaptoethanol and asparagine): fetal bovine serum (Sigma) at a ratio of 2:1 :1. For optimal growth conditions, all vessels contained GM-CSF (100 ng/vessel), IL-3 (100 ng/vessel R&D Systems, USA), SCF (100 ng/vessel R&D), and EPO (4 U/vessel). ). Growth occurred within 2-3 weeks in the presence and absence of the drug at 37°C and 5% CO ₂ in a high humidity incubator. After incubation, plates were fixed with 2.5% glutaraldehyde in saline and evaluated using GelCount from Oxford Optronix (Abingdon, UK).

Результатыresults

В клоногенных анализах подмножество первичных образцов AML и нормальных клеток-предшественников CD34 + человека были устойчивы к 100 нМ Соединения 2. В отличие от этого, стандартные лекарственные препараты, такие как цитарабин 10 нМ, были токсичными для клоногенного роста как лейкемических, так и нормальных клеток-предшественников. В конце концов, подмножество первичных образцов AML было чувствительным к 10 нМ Соединения 2 + цитарабина, тогда как на нормальные клетки-предшественники CD34 + человека эта доза имела меньшее воздействие (Фигура 3).In clonogenic assays, a subset of primary AML samples and normal human CD34+ precursor cells were resistant to 100 nM Compound 2. In contrast, standard drugs such as 10 nM cytarabine were toxic to clonogenic growth of both leukemic and normal cells. -predecessors. In the end, a subset of primary AML samples were sensitive to 10 nM Compound 2 + cytarabine, while normal human CD34 + progenitor cells were less affected by this dose (Figure 3).

ПРИМЕР 4: ингибитор Mcl-1 в комбинации с децитабином является хорошо переносимым in vivoEXAMPLE 4 Mcl-1 inhibitor in combination with decitabine is well tolerated in vivo

Для определения переносимости Соединения 2 в комбинации с децитабином мышам NSG вводили:To determine the tolerability of Compound 2 in combination with decitabine, NSG mice were administered:

а) децитабин 0,4 мг/кг или 0,8 мг/кг с помощью интраперитонеальной инъекции, илиa) decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg by intraperitoneal injection, or

б) децитабин 0,4 мг/кг или 0,8 мг/кг в комбинации с Соединением 2 25 мг/кг (в/в),b) decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg in combination with Compound 2 25 mg/kg (iv),

в течение 1 недели и количество лейкоцитов (WBC), тромбоцитов, гемоглобина (Hb), количество эритроцитов (RBC) определяли с помощью анализатора крови Hemavet.within 1 week and the number of leukocytes (WBC), platelets, hemoglobin (Hb), the number of erythrocytes (RBC) was determined using a Hemavet blood analyzer.

Соединение 2 в сочетании с децитабином является хорошо переносимым (Фигура 5) и мыши не теряли вес в течение лечения (Фигура 4).Compound 2 in combination with decitabine is well tolerated (Figure 5) and the mice did not lose weight during treatment (Figure 4).

Взятые в целом, Примеры 2, 3 и 4 показывают, что комбинация ингибиторов Mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологического злокачественного новообразования является новым подходом к лечению, в частности, AML, без необходимости в дополнительной химиотерапии и с приемлемым терапевтическим окном безопасности.Taken as a whole, Examples 2, 3, and 4 show that the combination of Mcl-1 inhibitors and a standard drug for the treatment of hematological malignancy is a novel approach to the treatment, in particular of AML, without the need for additional chemotherapy and with an acceptable therapeutic safety window.

ПРИМЕР 5: ингибитор Mcl-1 в сочетании с децитабином синергетически ингибирует PDX AML in vivoEXAMPLE 5 Mcl-1 inhibitor combined with decitabine synergistically inhibits PDX AML in vivo

Вещества и методSubstances and method

Лейкозные бластные клетки костного мозга из образца AML54 пациента с AML внутривенно инъецировали мышам NOD--IL2Rγcnull (NRG) (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, США) для размножения. Мыши NRG-SG3 подвергали мониторингу на развитие лейкемии с помощью проточного цитометрического анализа периферической крови в отношении СВ45-позитивных (hCD45 +) клеток человека. Для создания мышиных моделей первичной AML у пациентов мышей NRG-SG3 инъецировали 1×10⁶ лейкозными бластными клетками посредством инъекции в хвостовую вену, и животных наблюдали на предмет прогрессирования лейкемии с использованием проточного цитометрического анализа периферической крови в отношении hCD45 + клеток. Количество клеток hCD45 + в костном мозге от бедренных костей у умерщвленных животных использовали для определения степени инфильтрации лейкемии. Клетки костного мозга извлекали путем промывки бедренных костей в PBS с добавлением 2% эмбриональной бычьей сыворотки. Чтобы определить действие на AML, группы мышам вводили контрольный носитель, децитабин (0,4 мг/кг) ежедневно в течение 5 дней, интраперитонеально, дважды в неделю внутривенно инъекцией Соединения 2 (ингибитор Mcl-1, 25 мг/кг) или децитабина в комбинации с Соединением 2. Эффективность препарата определяли с помощью проточного цитометрического анализа клеток hCD45 + в костном мозге, выделенном из бедренных костей мышей в носителе.Bone marrow leukemic blast cells from an AML54 sample of an AML patient were intravenously injected into NOD--IL2Rγcnull (NRG) mice (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, USA) for expansion. NRG-SG3 mice were monitored for development of leukemia by peripheral blood flow cytometry for human CD45-positive (hCD45+) cells. To create mouse models of primary AML in patients, NRG-SG3 mice were injected with 1×10 ⁶ leukemia blast cells via tail vein injection and the animals were monitored for progression of leukemia using peripheral blood flow cytometry for hCD45+ cells. The number of hCD45 + cells in the bone marrow from the femurs of euthanized animals was used to determine the degree of infiltration of leukemia. Bone marrow cells were recovered by washing the femurs in PBS supplemented with 2% fetal bovine serum. To determine the effect on AML, a group of mice were administered vehicle control, decitabine (0.4 mg/kg) daily for 5 days, intraperitoneally, twice a week intravenously by injection of Compound 2 (Mcl-1 inhibitor, 25 mg/kg) or decitabine in combination with Compound 2. The effectiveness of the drug was determined using flow cytometric analysis of hCD45 + cells in bone marrow isolated from the femurs of mice in the media.

Результатыresults

Как показано на Фигуре 6, наблюдалось значительное снижение количества клеток AML человека у мышей, которым вводили децитабин в комбинации с Соединением 2, причем клетки hCD45 + составляли менее 9% лейкоцитов костного мозга. Эти результаты показывают, что комбинация ингибитора Mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологического злокачественного новообразования эффективно убивает объемные бластные клетки AML человека в PDX-модели AML54.As shown in Figure 6, there was a significant decrease in human AML cells in mice treated with decitabine in combination with Compound 2, with hCD45+ cells accounting for less than 9% of bone marrow leukocytes. These results indicate that the combination of a Mcl-1 inhibitor and a standard drug for the treatment of hematological malignancy effectively kills bulky human AML blast cells in the AML54 PDX model.

ПРИМЕР 6: Синергетическая проапоптотическая активность комбинации ингибиторов Mcl-1 со стандартными лекарственными препаратами для медицинской помощи в первичных образцах ALL человекаEXAMPLE 6 Synergistic Proapoptotic Activity of a Combination of Mcl-1 Inhibitors with Standard Medical Care Drugs in Primary Human ALL Samples

Вещества и метод: первичные образцы ALL пациентаSubstances and Method: Primary Patient ALL Samples

Образцы костного мозга или периферической крови пациентов с ALL были собраны после информированного согласия в соответствии с руководящими принципами, утвержденными Комитетом по этике научных исследований в больнице Альфреда. Мононуклеарные клетки выделяли центрифугированием в градиенте плотности Ficoll-Paque (GE Healthcare, Australia) с последующим уменьшением эритроцитов в лизисном буфере хлорида аммония (NH₄Cl) при 37°С в течение 10 минут. Затем клетки повторно суспендировали в забуференном фосфатом соляном растворе, содержащем 2% фетальной бычьей сыворотки (Sigma, Австралия). Затем мононуклеарные клетки суспендировали в среде RPMI-1640 (GIBCO, Австралия), содержащей пенициллин и стрептомицин (GIBCO) и инактивированную теплом фетальную бычью сыворотку 15% (Sigma).Bone marrow or peripheral blood samples from ALL patients were collected after informed consent in accordance with guidelines approved by the Research Ethics Committee at Alfred Hospital. Mononuclear cells were isolated by Ficoll-Paque density gradient centrifugation (GE Healthcare, Australia) followed by reduction of erythrocytes in ammonium chloride lysis buffer (NH ₄ Cl) at 37° C. for 10 minutes. The cells were then resuspended in phosphate buffered saline containing 2% fetal bovine serum (Sigma, Australia). The mononuclear cells were then suspended in RPMI-1640 medium (GIBCO, Australia) containing penicillin and streptomycin (GIBCO) and heat inactivated fetal bovine serum 15% (Sigma).

Свежеочищенные мононуклеарные клетки из образцов пациентов с ALL доводили до концентрации 2,5×10⁵/мл, и отбирали аликвоту клеток объемом 100 мкл на лунку в 96-луночные планшеты (Sigma). Клетки затем обрабатывали указанными лекарственными средствами в рамках 6 log-концентраций в диапазоне от 1 нМ до 10 мкМ в течение 48 часов. Для анализов комбинаций препараты добавляли в соотношении 1:1, получая концентрации от 1 нМ до 10 мкМ, и клетки инкубировали при 37°С и 5% CO₂. Клетки затем окрашивали с помощью красителя Sytox blue nucleic acid stain (Invitrogen, Австралия) и флуоресценцию измеряли с помощью проточного цитометрического анализа с использованием LSR-II Fortessa (Becton Dickinson, Австралия). Для сбора данных использовали программное обеспечение FACSDiva, а программное обеспечение FlowJo использвали для анализа. Властные клетки стробировали с использованием свойств прямого и бокового рассеяния. Параметры жизнеспособных клеток, которые не включали Sytox blue, определяли при 6 концентрациях для каждого препарата и 50% летальной концентрации (LC50, в мкМ).Freshly purified mononuclear cells from ALL patient samples were adjusted to a concentration of 2.5 x 10 ⁵ /ml and cells were aliquoted at 100 μl per well into 96-well plates (Sigma). Cells were then treated with the indicated drugs at 6 log concentrations ranging from 1 nM to 10 μM over 48 hours. For combination assays, drugs were added in a 1:1 ratio, giving concentrations from 1 nM to 10 μM, and cells were incubated at 37° C. and 5% CO ₂ . Cells were then stained with Sytox blue nucleic acid stain (Invitrogen, Australia) and fluorescence measured by flow cytometric analysis using an LSR-II Fortessa (Becton Dickinson, Australia). FACSDiva software was used for data collection and FlowJo software was used for analysis. Power cells were gated using forward and side scatter properties. Viable cell parameters that did not include Sytox blue were determined at 6 concentrations for each drug and 50% lethal concentration (LC50, in µM).

Результатыresults

Влияние на выживаемость комбинации ингибиторов Mcl-1 согласно изобретению с цитарабином оценивали в нескольких первичных образцах ALL человека (Таблица 7). Даже если несколько образцов являются чувствительными к ингибиторам Mcl-1 и стандартным лекарственным препаратам для лечения ALL в качестве монотерапии, большее количество образцов, где монотерапия неэффективна или слабоэффективна, являются синергетически чувствительными к комбинации ингибиторов Mcl-1 со стандартными лекарственными препаратами для лечения гематологического злокачественного новообразования, демонстрируя, что комбинация может быть полезна для лечения пациентов с ALL.The effect on survival of the combination of Mcl-1 inhibitors of the invention with cytarabine was evaluated in several primary human ALL samples (Table 7). Even if a few specimens are sensitive to Mcl-1 inhibitors and standard ALL drugs as monotherapy, more specimens where monotherapy is ineffective or poorly effective are synergistically sensitive to the combination of Mcl-1 inhibitors with standard drugs for the treatment of hematological malignancy. , demonstrating that the combination may be useful in the treatment of patients with ALL.

ПРИМЕР 7: ингибитор Mcl-1 в сочетании с децитабином синергетически ингибирует PDX AML in vivoEXAMPLE 7 Mcl-1 inhibitor combined with decitabine synergistically inhibits PDX AML in vivo

Вещества и методSubstances and method

Для создания мышиных моделей первичной AML у пациентов, мышей NOD-IL2Rcγnull (NRG-SG3) (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, США) инъецировали 1×10⁶ лейкозными бластными клетками путем инъекции в хвостовую вену, и животных, наблюдали наблюдали на предмет прогрессирования лейкемии с использованием проточного цитометрического анализа периферической крови в отношении hCD45 + клеток. Количество клеток hCD45 + в костном мозге от бедренных костей у умерщвленных животных использовали для определения степени инфильтрации лейкемии. Клетки костного мозга извлекали путем промывки бедренных костей в PBS с добавлением 2% эмбриональной бычьей сыворотки. Чтобы определить действие комбинации Соединение 1+децитабин, мышам вводили Соединение 1 по 25 мг/кг дважды в неделю внутривенно и децитабин интраперитонеально каждый день (D1-D5) по 0.4 мг/кг. Эффективность препарата определяли с помощью проточного цитометрического анализа клеток hCD45 + в костном мозге, выделенном из бедренных костей. Грудные кости фиксировали в формалине, делали срезы и окрашивали гематоксилином и эозином или анти-hCD45 для оценки тяжести лейкемии и насыщенности лейкозными клетками..To create murine models of primary AML in patients, NOD-IL2Rcγnull (NRG-SG3) mice (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) were injected with 1×10 ⁶ leukemia blast cells by tail vein injection, and the animals were monitored for subject of leukemia progression using peripheral blood flow cytometry for hCD45+ cells. The number of hCD45 + cells in the bone marrow from the femurs of euthanized animals was used to determine the degree of infiltration of leukemia. Bone marrow cells were recovered by washing the femurs in PBS supplemented with 2% fetal bovine serum. To determine the effect of the Compound 1+decitabine combination, mice were injected with Compound 1 at 25 mg/kg intravenously twice a week and decitabine intraperitoneally every day (D1-D5) at 0.4 mg/kg. The effectiveness of the drug was determined using flow cytometric analysis of hCD45 + cells in bone marrow isolated from the femurs. Breast bones were fixed in formalin, sectioned, and stained with hematoxylin and eosin or anti-hCD45 to assess leukemia severity and leukemia cell saturation.

Результатыresults

Полученные результаты показывают, что комбинация ингибиторов Mcl-1 со стандартными лекарственными препаратами для лечения гематологического злокачественного новообразования может быть полезной для лечения пациентов с AML.These results indicate that the combination of Mcl-1 inhibitors with standard drugs for the treatment of hematological malignancy may be beneficial in the treatment of patients with AML.

Claims

1. Combination for the treatment of hematological malignancy, which contains:

(a) a Mcl-1 inhibitor which is (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy] phenyl}-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-pyrazol-5-yl]methoxy}phenyl)propanoic acid or (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazine-1- yl)ethoxy]phenyl}-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl ]methoxy}phenyl)propanoic acid,

and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, cytarabine, and hypomethylating agents selected from decitabine and azacitidine, in synergistically effective amounts, for simultaneous, sequential or separate administration.

2. The combination of claim 1 wherein the second anticancer agent is idarubicin.

3. The combination of claim 1 wherein the second anticancer agent is cytarabine.

4. The combination of claim 1 wherein the second anticancer agent is decitabine.

5. The combination of claim 1 wherein the second anticancer agent is azacitidine.

6. The combination of claim 1 wherein the Mcl-1 inhibitor is (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazine-1- yl)ethoxy]phenyl}-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[1-(2,2,2 -trifluoroethyl)-1H-pyrazol-5-yl]methoxy}phenyl)propanoic acid.

7. The combination of claim 1 wherein the Mcl-1 inhibitor is (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazine-1- yl)ethoxy]phenyl}-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl ]methoxy}phenyl)propanoic acid.

8. Combination according to claim 1 for the treatment of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma.

9. The combination of claim 8 wherein the malignant neoplasm is acute myeloid leukemia or acute lymphocytic leukemia.

10. The combination of claim 8 or 9 wherein the Mcl-1 inhibitor and the second anti-cancer agent are provided in amounts which together are therapeutically effective for the treatment of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma.

11. The combination of claim 8 or 9, wherein the Mcl-1 inhibitor and the second anticancer agent are provided in amounts that are synergistically effective for the treatment of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia, and lymphoma.

12. The combination of claim 8 or 9 wherein the Mcl-1 inhibitor and the second anti-cancer agent are provided in synergistically effective amounts to reduce the dose required for each compound in the treatment of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma, providing effective treatment of malignant neoplasm, with subsequent reduction of side effects.

13. Combination according to claim 9 for the treatment of acute myeloid leukemia in patients who achieve remission.

14. Combination according to claim. 1, which additionally contains one or more fillers.

15. The combination of claim 1 wherein the second anticancer agent is cytarabine and said combination further comprises a third anticancer agent selected from daunorubicin or idarubicin.

16. The use of a combination according to claim 1 for the preparation of a medicament for the treatment of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma.

17. Use according to claim 16 wherein the malignancy is acute myeloid leukemia or acute lymphocytic leukemia.

18. A medicinal product that contains:

(a) a Mcl-1 inhibitor as specified in paragraph 1, and

(b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, cytarabine, and hypomethylating agents selected from decitabine and azacitidine, and where the Mcl-1 inhibitor and the second anticancer agent are provided in synergistically effective amounts for the treatment of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma.

19. A method for the treatment of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma, which includes the joint administration of a synergistically effective amount of:

(a) a Mcl-1 inhibitor as specified in paragraph 1, and

(b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, cytarabine, and hypomethylating agents selected from decitabine and azacitidine, to a subject in need thereof.

20. The method according to p. 19, where the dose of (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl }-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy}phenyl) propanoic acid during combined treatment ranges from 25 to 1500 mg.

21. The method according to claim 19 or 20, where (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy] phenyl}-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy}phenyl ) propanoic acid is administered during the combined treatment once a week.

22. The method of claim 19 wherein the Mcl-1 inhibitor is administered orally.

23. The method of claim 19 wherein the Mcl-1 inhibitor is administered intravenously.

24. A method of sensitizing a patient who (I) is refractory to treatment with at least one chemotherapy, or (II) who has relapsed after chemotherapy treatment, or both (I) and (II), wherein the method comprises co-administering synergistically effective amount:

(a) a Mcl-1 inhibitor as specified in paragraph 1, and

(b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, cytarabine, and hypomethylating agents selected from decitabine and azacitidine, to said patient, and wherein said patient has previously been treated for a hematologic malignancy.

25. The method of claim 19 or 24 wherein the Mcl-1 inhibitor is (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazine- 1-yl)ethoxy]phenyl}-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-3-(2-{[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidine-4 -yl]methoxy}phenyl)propanoic acid.