RU2791466C2 - Regimen for treatment with 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 (8h)-yl)ethenone and its combinations - Google Patents

Regimen for treatment with 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 (8h)-yl)ethenone and its combinations Download PDF

Info

Publication number
RU2791466C2
RU2791466C2 RU2019137022A RU2019137022A RU2791466C2 RU 2791466 C2 RU2791466 C2 RU 2791466C2 RU 2019137022 A RU2019137022 A RU 2019137022A RU 2019137022 A RU2019137022 A RU 2019137022A RU 2791466 C2 RU2791466 C2 RU 2791466C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lumefantrine
kaf156
dose
malaria
administered daily
Prior art date
Application number
RU2019137022A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2019137022A3 (en
RU2019137022A (en
Inventor
Джей Пракаш ДЖАИН
Франц Джоэл ЛЕОНГ
Корнелис ВИННИПС
Мари-Кристине ВОЛЬФ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Priority claimed from PCT/IB2018/052822 external-priority patent/WO2018198021A1/en
Publication of RU2019137022A publication Critical patent/RU2019137022A/en
Publication of RU2019137022A3 publication Critical patent/RU2019137022A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2791466C2 publication Critical patent/RU2791466C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: pharmaceutics.
SUBSTANCE: group of inventions relates to combination of an antimalarial such as 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 (8H)-yl)ethenone (KAF156) or its pharmaceutically acceptable salt with another antimalarial drug, lumefantrine, and to method for treatment with said combination. A method for preventing or treating malaria, or delaying the onset of symptoms or improving conditions associated with malaria, in a subject in need thereof, comprises administering 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 (8H)-yl)ethenone or its pharmaceutically acceptable salt to said subject; it is administered daily at a dose of about 200 mg to 1000 mg with lumefantrine in the form of solid dispersion where lumefantrine is administered daily at a dose of from about 400 mg to 1000 mg. Accordingly, the pharmaceutical combination comprises from about 400 mg to 1000 mg of lumefantrine as a solid dispersion and from about 200 mg to 1000 mg of 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 (8H)-yl)ethenone or its pharmaceutically acceptable salt.
EFFECT: when KAF156 is co-administered with lumefantrine, the effects of both lumefantrine and KAF156 are greatly increased.
30 cl, 5 dwg, 13 tab, 8 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

[001] Изобретение касается имидазолпиперазина, такого как 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8H)–ил)этанон (KAF156) или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в профилактике или лечении малярии, необязательно в комбинации с другим противомалярийным лекарственным средством. Изобретение относится к способам профилактики, лечения, задержки появления симптомов или облегчения состояний, связанных с малярией, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, указанного имидазолпиперазина или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в комбинации с другим противомалярийным лекарственным средством. В частности, в изобретении предложена новая схема приема 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8H)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли и комбинаций, содержащих указанное соединение и другое противомалярийное лекарственное средство.[001] The invention concerns an imidazolepiperazine such as 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a] pyrazin-7(8H)-yl)ethanone (KAF156) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention or treatment of malaria, optionally in combination with another antimalarial drug. The invention relates to methods for preventing, treating, delaying the onset of symptoms, or alleviating conditions associated with malaria, comprising administering to a subject in need thereof said imidazolpiperazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in combination with another antimalarial drug. In particular, the invention proposes a new scheme for taking 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a] pyrazin-7(8H)-yl)ethanone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and combinations containing said compound and another antimalarial drug.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION

[002] Малярия является одним из важнейших инфекционных заболеваний, которое угрожает примерно 3,2 миллиарда человек, то есть почти половине населения мира. Несмотря на активизацию международных усилий по борьбе с малярией, в 2015 году, согласно последним оценкам Всемирной организации здравоохранения, в мире было 214 миллионов случаев заболевания малярией и 438000 случаев смерти. Африка к югу от Сахары несет непропорционально высокую долю мирового бремени малярии. В 2015 году в регионе было зарегистрировано 88% случаев заболевания малярией и 90% случаев смерти от малярии. Кроме того, в районах с высокой распространенностью малярии дети в возрасте до 5 лет особенно подвержены инфекциям, болезням и смерти; более двух третей (70%) смертей от малярии случается в этой возрастной группе (по оценке – 306 000 летальных случаев в 2015 году). [002] Malaria is one of the most important infectious diseases that threatens approximately 3.2 billion people, that is, almost half of the world's population. Despite increased international efforts to combat malaria, in 2015, according to the latest World Health Organization estimates, there were 214 million cases of malaria and 438,000 deaths worldwide. Sub-Saharan Africa bears a disproportionate share of the world's malaria burden. In 2015, the region had 88% of malaria cases and 90% of malaria deaths. In addition, in areas with a high prevalence of malaria, children under 5 years of age are particularly susceptible to infection, disease, and death; more than two-thirds (70%) of malaria deaths occur in this age group (estimated at 306,000 deaths in 2015).

[003] Малярия – это инфекционное заболевание, вызываемое четырьмя простейшими паразитами: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malaria. Заражение этими четырьмя паразитами обычно происходит при укусе инфицированной самкой комара Anopheles. Малярия – это проблема во многих частях мира, и за последние несколько десятилетий бремя малярии неуклонно возрастало. По оценкам, ежегодно от малярии умирает 1–3 миллиона человек, в основном это дети в возрасте до 5 лет. Это увеличение смертности от малярии отчасти связано с тем, что Plasmodium falciparum – самый смертоносный малярийный паразит – приобрел устойчивость практически ко всем доступным противомалярийным препаратам, за исключением производных артемизинина. [003] Malaria is an infectious disease caused by four protozoan parasites: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, and Plasmodium malaria. Infection with these four parasites usually occurs through the bite of an infected female Anopheles mosquito. Malaria is a problem in many parts of the world, and the burden of malaria has steadily increased over the past few decades. It is estimated that 1–3 million people die of malaria every year, mostly children under 5 years of age. This increase in malaria deaths is partly due to the fact that Plasmodium falciparum - the deadliest malaria parasite - has become resistant to almost all available antimalarial drugs, with the exception of artemisinin derivatives.

[004] Малярия характеризуется лихорадкой, головной болью, мышечными болями, болями в спине, суставах, тошнотой, иногда рвотой и кашлем; в тяжелых случаях это приводит к коме и, наконец, к смерти.[004] Malaria is characterized by fever, headache, muscle pain, back pain, joint pain, nausea, sometimes vomiting, and cough; in severe cases, this leads to coma and finally death.

[005] Стандартные противомалярийные препараты, такие как хлорохин (CQ), пириметамин (PYR), сульфадоксин (SFDX) и мефлохин (MEF), стали в значительной степени неэффективными во многих эндемических малярийных зонах. Единственными исключениями являются комбинированные терапии на основе артемизинина (ACT), такая как Novartis Коартем®/Riamet® и Eurartesim®, которые представляют собой действующий в настоящее время стандарт лечения малярии P. falciparum. [005] Standard antimalarial drugs such as chloroquine (CQ), pyrimethamine (PYR), sulfadoxine (SFDX), and mefloquine (MEF) have become largely ineffective in many malaria endemic areas. The only exceptions are artemisinin-based combination therapies (ACT) such as Novartis Coartem® / Riamet® and Eurartesim® , which are the current standard of care for P. falciparum malaria.

[006] Коартем® представляет собой фиксированную комбинацию артеметера – производного артемизинина – и люмефантрина. Дозирование основано на весе тела, и стандартная доза состоит из 80 мг артеметера и 480 мг люмефантрина два раза в день в течение трех дней. Как указано в инструкции о применении, Коартем следует принимать с пищей с высоким содержанием жиров, поскольку известно, что пища увеличивает биодоступность люмефантрина в 16 раз, а артеметера – в 3 раза. Прием Коартема с пищей также важен для обеспечения достаточного воздействия люмефантрина вплоть до 7–го дня, что необходимо для быстрого излечения. При остром течении малярии и в эндемических малярийных странах несоблюдение этого лечебного требования может привести к безуспешному лечению.[006] Coartem ® is a fixed combination of artemether, a derivative of artemisinin, and lumefantrine. Dosing is based on body weight and the standard dose consists of artemether 80 mg and lumefantrine 480 mg twice daily for three days. As indicated in the instructions for use, Coartem should be taken with a high-fat meal, since food is known to increase the bioavailability of lumefantrine by 16 times, and artemether by 3 times. Taking Coartem with food is also important to ensure sufficient exposure to lumefantrine up to day 7, which is necessary for a quick cure. In acute malaria and in malaria endemic countries, failure to comply with this treatment requirement may lead to treatment failure.

[007] В некоторых недавних сообщениях (Menard et al. 2016; A worldwide map of Plasmodium falciparum K13–Propeller polymorphisms; N. Engl. J. Med; 374 (25): 2453–64) высказано предположение, что десятилетия непрерывного использования производных артемизинина и бихинолина в качестве монотерапии, возможно, способствовало появлению лекарственной устойчивости у видов Plasmodium в Юго–Восточной Азии. Была зарегистрирована сниженная восприимчивость in vitro у P. falciparum к артемизинину в этом регионе. Недавние исследования показали, что устойчивость к артемизинину распространяется на большую, чем это было ранее известно, часть Юго–Восточной Азии и в настоящее время находится вблизи границы Индии (Menard et al 2016). Если возникнет широкая невосприимчивость к артемизинину, то фармакотерапии малярии будет нанесен серьезный урон. Этот факт говорит о том, что распространение невосприимчивости неизбежно, поэтому существует острая необходимость в новых противомалярийных препаратах с новым механизмом действия (Tun et al 2015; Spread of artemisinin–resistant Plasmodium falciparum in Myanmar: a cross–sectional survey of the K13 molecular marker; Lancet Infect Dis;15(4):415–21). Кроме того, современные методы лечения малярии falciparum требуют по меньшей мере 3–дневной схемы лечения, что может являться одной из причин нарушения режима приема средства некоторыми пациентами. Действительно, клинические симптомы у пациенты часто улучшаются в течение 1–2 дней, и поэтому они могут пропустить прием последних доз. Это может способствовать развитию лекарственной невосприимчивости.[007] Some recent reports (Menard et al. 2016; A worldwide map of Plasmodium falciparum K13–Propeller polymorphisms; N. Engl. J. Med; 374 (25): 2453–64) have suggested that decades of continuous use of derivatives artemisinin and biquinoline as monotherapy may have contributed to the emergence of drug resistance in Plasmodium species in Southeast Asia. Reduced in vitro susceptibility in P. falciparum to artemisinin has been reported in this region. Recent studies have shown that artemisinin resistance is spreading over a larger part of Southeast Asia than previously known and is now near the border of India (Menard et al 2016). If there is widespread resistance to artemisinin, then the pharmacotherapy of malaria will be severely damaged. This fact suggests that the spread of resistance is inevitable, so there is an urgent need for new antimalarial drugs with a new mechanism of action (Tun et al 2015; Spread of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum in Myanmar: a cross-sectional survey of the K13 molecular marker; Lancet Infect Dis;15(4):415–21). In addition, current treatments for falciparum malaria require at least a 3-day regimen, which may be one of the reasons why some patients fail to take the drug. Indeed, patients' clinical symptoms often improve within 1 to 2 days and may therefore miss the last doses. This may contribute to the development of drug resistance.

[008] 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанон (KAF156) – это первый препарат другого, нового класса препаратов, называемых имидазолпиперазинами. Это соединение структурно отличается от продаваемых в настоящее время противомалярийных препаратов и других экспериментальных классов противомалярийных соединений, находящихся в стадии разработки. Механизм действия KAF156 по–прежнему исследуется, но может быть связан с ранее неописанным геном (локус устойчивости к циклическим аминам Plasmodium falciparum, Pfcarl). KAF156 убивает/подавляет стадии жизненного цикла репликации эритроцитов (стадии крови) двух основных возбудителей малярии человека – P. falciparum и P. Vivax – обоих при низких наномолярных значениях EC50 (in vitro). Кроме того, KAF156 оказался действенным в моделях печеночной стадии при инфекции Plasmodium, обеспечивая этиотропную профилактическую защиту в животных моделях инфекции. Ограниченное свидетельство гаметоцитицидной активности может обеспечивать антитрансмиссионное действие. KAF156 не проявил активности в отношении гипнозоитов печени, и поэтому его использование для радикального излечения P. vivax маловероятно. Кроме того, KAF156 одинаково эффективен против чувствительных к лекарственным средствам и широкой группы невосприимчивых к лекарственным средствам штаммов малярии (Kuhen et al 2014. "KAF156 is an antimalarial clinical candidate with potential for use in prophylaxis, treatment, and prevention of disease transmission; Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2014; 58 (9): 5060–5067). [008] 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7(8H) -yl)ethanone (KAF156) is the first drug in another new class of drugs called imidazolepiperazines. This compound is structurally different from currently marketed antimalarial drugs and other experimental classes of antimalarial compounds under development. The mechanism of action of KAF156 is still under investigation, but may be related to a previously undescribed gene (Plasmodium falciparum, Pfcarl cyclic amine resistance locus). KAF156 kills/suppresses the stages of the erythrocyte replication life cycle (blood stage) of the two main human malaria pathogens, P. falciparum and P. vivax, both at low nanomolar EC50 values (in vitro). In addition, KAF156 has been shown to be effective in hepatic stage models of Plasmodium infection, providing causal prophylactic protection in animal models of infection. Limited evidence of gametocyticidal activity may provide an anti-transmission effect. KAF156 has not been shown to be active against liver hypnozoites and is therefore unlikely to be used for a radical cure of P. vivax. In addition, KAF156 is equally effective against drug-susceptible and a broad group of drug-refractory strains of malaria (Kuhen et al 2014. "KAF156 is an antimalarial clinical candidate with potential for use in prophylaxis, treatment, and prevention of disease transmission; Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2014; 58 (9): 5060–5067).

[009] Убивая малярийного паразита на ранней бессимптомной печеночной стадии, KAF156 потенциально может служить профилактическим средством, предотвращающим распространение заболевания в кровоток и, таким образом, попадание в комара, который в противном случае мог бы заразить другого человека.[009] By killing the malaria parasite at an early asymptomatic liver stage, KAF156 could potentially serve as a prophylactic, preventing the disease from spreading into the bloodstream and thus entering a mosquito that could otherwise infect another person.

[0010] KAF156 был ранее исследован в лечении малярии у неосложненных взрослых пациентов, страдающих малярией, либо при 3–дневном приеме дозы 400 мг/день (пациенты, зараженные P. vivax или P. falciparum), либо при однократном приеме дозы 800 мг (пациенты, зараженные P. falciparum) (NCT01753323). Результаты опубликованы авторами White et al. (New England Journal of Medicine, 375; 12, 2016). О серьезных побочных эффектах не сообщалось. Исследование показывает, что KAF156 действенен против малярии vivax и falciparum, включая устойчивых к артемизинину паразитов. У одного пациента после приема однократной дозы 800 мг наблюдалась упорная рвота, и он был исключен из исследования. У пяти других пациентов была рвота после приема одноразовой дозы 800 мг по сравнению с 1 пациентом с малярией P. falciparum в когорте, получавшей несколько доз. Четыре пациента, получавших одноразовую дозу 800 мг, ощущали тошноту по сравнению с 1 пациентом с малярией P. falciparum в когорте, получавшей несколько доз. Кроме того было показано, что KAF156 быстро абсорбируется и при этом имеет более длительный период полувыведения, равный примерно 50 часов. Противомалярийные препараты, которые быстро выводятся (конечный период полувыведения менее 3 дней), как правило, не пригодны для излечения малярии falciparum одной дозой.[0010] KAF156 was previously investigated in the treatment of malaria in uncomplicated adult patients with malaria, either at a 3-day dose of 400 mg/day (patients infected with P. vivax or P. falciparum) or at a single dose of 800 mg ( patients infected with P. falciparum) (NCT01753323). The results are published by White et al. (New England Journal of Medicine, 375; 12, 2016). No serious side effects were reported. The study shows that KAF156 is effective against malaria vivax and falciparum, including artemisinin-resistant parasites. One patient experienced persistent vomiting after a single dose of 800 mg and was withdrawn from the study. Five other patients vomited after taking a single dose of 800 mg compared with 1 patient with P. falciparum malaria in the multiple-dose cohort. Four patients who received a single dose of 800 mg experienced nausea compared with 1 patient with P. falciparum malaria in the multiple-dose cohort. In addition, KAF156 has been shown to be rapidly absorbed and yet has a longer half-life of approximately 50 hours. Antimalarials that are rapidly eliminated (terminal half-life less than 3 days) are generally not suitable for the treatment of falciparum malaria with a single dose.

[0011] Ввиду вышеизложенного в медицине существует острая потребность в новых методах лечения малярии – очень распространенного заболевания, вызывающего значительную заболеваемость и смертность. Желательно разработать новое лечение для этого заболевания, в том числе в областях, где появляется устойчивость к АКТ. Упрощение схем лечения путем разработки лечения, которое можно использовать для ежедневного одноразового приема в течение менее 3 дней, может улучшить успех лечения и снизить вероятность развития резистентности за счет улучшения соблюдения режима приема и, следовательно, ускорения ликвидации малярии.[0011] In view of the foregoing, there is an urgent need in medicine for new treatments for malaria, a very common disease that causes significant morbidity and mortality. It is desirable to develop new treatments for this disease, including in areas where ACT resistance is emerging. Simplifying treatment regimens by developing treatments that can be used daily for less than 3 days once a day can improve treatment success and reduce the chance of developing resistance by improving adherence and therefore speeding up malaria eradication.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0012] Изобретение направлено на достижение этих целей, предлагая новую схему лечения, в которой используются разработанные новые терапевтически эффективные количества имидазолпиперазина, такого как 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8H) –ил)этанон (KAF156) или его фармацевтически приемлемая соль; и новые схемы дозирования KAF156, которые особенно подходят для короткой продолжительности лечения и могут использоваться в сочетании с другим противомалярийным средством. В данном документе раскрыт KAF156 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике или лечении малярии, или для замедления появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, где соединение вводят ежедневно в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг в продолжение периода до 5 дней, например, от 1 до 3 дней, например, 1 или 2 дня. В частности, раскрывается KAF156 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике или лечении малярии, или для замедления появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, где соединение вводят ежедневно в дозе от примерно 200 мг до примерно 350 мг в продолжение периода до 5 дней, например, от 1 до 3 дней, например, 1 или 2 дня.[0012] The invention aims to achieve these objectives by providing a novel treatment regimen that utilizes newly developed therapeutically effective amounts of imidazolepiperazine such as 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)- 8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone (KAF156) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and new dosing regimens for KAF156, which are particularly suitable for short durations of treatment and can be used in combination with another antimalarial agent. Disclosed herein is KAF156, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention or treatment of malaria, or to slow the onset of symptoms or ameliorate conditions associated with malaria, wherein the compound is administered daily at a dose of about 200 mg to about 1000 mg for a period of up to 5 days, eg 1 to 3 days, eg 1 or 2 days. In particular, KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed for use in the prevention or treatment of malaria, or to slow the onset of symptoms or improve conditions associated with malaria, wherein the compound is administered daily at a dose of about 200 mg to about 350 mg for a period of up to 5 days, eg 1 to 3 days, eg 1 or 2 days.

[0013] В изобретении предложены способы профилактики или лечения малярии, задержки появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, включающие ежедневное введение (например, один раз в день) субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества имидазолпиперазина, например 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона (KAF156) или его фармацевтически приемлемой соли необязательно в комбинации с другим противомалярийным лекарственным средством, например люмефантрином.[0013] The invention provides methods for preventing or treating malaria, delaying the onset of symptoms, or improving conditions associated with malaria, comprising daily (e.g., once daily) administration to a subject in need thereof of a therapeutically effective amount of an imidazolepiperazine, e.g., 2-amino- 1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone (KAF156) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in combination with another antimalarial drug such as lumefantrine.

[0014] В данном документе раскрыты способы профилактики или лечения малярии или задержки появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, включающие ежедневное введение (например, один раз в день) субъекту, нуждающемуся в этом, дозы 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона (KAF156) или его фармацевтически приемлемой соли, где доза составляет от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, и ее вводят в продолжение периода до 5 дней, например от 1 до 3 дней, например, 1 или 2 дня. Например, раскрыты способы профилактики или лечения малярии или задержки симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, включающие ежедневное введение (например, один раз в день) субъекту, нуждающемуся в этом, дозы KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, где доза составляет от примерно 200 до примерно 350 мг, и ее вводят в продолжение периода до 5 дней, например, от 1 до 3 дней, например, 1 или 2 дня. [0014] Disclosed herein are methods for preventing or treating malaria or delaying the onset of symptoms or improving conditions associated with malaria, comprising daily (e.g., once daily) administration to a subject in need thereof of a dose of 2-amino-1-(2 -(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone (KAF156) or its pharmaceutically acceptable salt, where the dose is from about 200 mg to about 1000 mg, and it is administered over a period of up to 5 days, such as 1 to 3 days, such as 1 or 2 days. For example, methods are disclosed for preventing or treating malaria, or delaying symptoms or improving conditions associated with malaria, comprising daily (e.g., once daily) administration to a subject in need thereof of a dose of KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the dose is from about 200 up to about 350 mg and administered over a period of up to 5 days, eg 1 to 3 days, eg 1 or 2 days.

[0015] Также здесь раскрыты усовершенствованные составы люмефантрина, например, с повышенной биодоступностью по сравнению с капсулами люмефантрина, и применение таких составов в комбинации с KAF156, например, с определенной схемой приема KAF156. [0015] Also disclosed herein are improved lumefantrine formulations, eg, with increased bioavailability compared to lumefantrine capsules, and the use of such formulations in combination with KAF156, eg, with a specific KAF156 dosing regimen.

[0016] В другом аспекте изобретение относится к имидазолпиперазину, например 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2– a]пиразин–7(8H)–ил)этанону (KAF156) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в профилактике или лечении малярии или для замедления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, где указанный имидазолпиперазин, например, KAF156, вводят ежедневно (например, один раз в день) в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, в течение до 5 дней, например, в течение 1–3 дней. Например, предложен KAF156 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике или лечении малярии, или для замедления появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, где KAF156 вводят ежедневно (например, один раз в день) в дозе от примерно 200 мг до примерно 350 мг в продолжение периода до 5 дней, например, в течение 1–3 дней.[0016] In another aspect, the invention relates to imidazolepiperazine, for example 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2 - a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone (KAF156) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention or treatment of malaria or for retarding symptoms or ameliorating conditions associated with malaria, wherein said imidazolepiperazine, e.g. KAF156, is administered daily (eg, once a day) at a dose of from about 200 mg to about 1000 mg, for example, for up to 5 days, for example, for 1-3 days. For example, KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided for use in the prevention or treatment of malaria, or to slow the onset of symptoms or improve conditions associated with malaria, wherein KAF156 is administered daily (eg, once daily) at a dose of about 200 mg to about 350 mg for up to 5 days, eg for 1-3 days.

[0017] В данном документе раскрыты дозы KAF156 для применения в профилактике или лечении малярии, которые вводят ежедневно (например, один раз в день), в размере от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 350 мг (например, примерно 200 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг или примерно 800 мг) KAF156.[0017] Disclosed herein are doses of KAF156 for use in the prevention or treatment of malaria administered daily (e.g., once daily) in the range of from about 200 mg to about 1000 mg, for example, from about 200 mg to about 350 mg (eg, about 200 mg, about 350 mg, about 400 mg, or about 800 mg) KAF156.

[0018] В данном документе раскрыты фармацевтические композиции для применения для профилактики или лечения малярии, включающие KAF156, где KAF156 следует вводить пациенту ежедневно (например, один раз в день) в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 350 мг (например, примерно 200 мг, например примерно 400 мг, например примерно 800 мг), например, в течение периода до 5 дней, например, в течение 1–5 дней, например, в течение 2–5 дней, например, от 1 до 3 дней, например, 1 или 2 дня.[0018] Disclosed herein are pharmaceutical compositions for use in the prevention or treatment of malaria, comprising KAF156, wherein KAF156 is to be administered to a patient daily (e.g., once daily) at a dose of from about 200 mg to about 1000 mg, for example, from about 200 mg to about 350 mg (e.g., about 200 mg, e.g., about 400 mg, e.g., about 800 mg), e.g., over a period of up to 5 days, e.g., over 1-5 days, e.g., over 2-5 days, eg 1 to 3 days, eg 1 or 2 days.

[0019] В данном документе раскрыто применение KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения малярии, отличающееся тем, что KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль следует вводить пациенту ежедневно (например, один раз в день) в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг (например, примерно 200 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг или примерно 800 мг), например, в течение периода до 5 дней, например, от 1 до 5 дней, например, от 2 до 5 дней, например, от 1 до 3 дней, например 1 или 2 дня.[0019] Disclosed herein is the use of KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of malaria, characterized in that KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is to be administered to a patient daily (e.g., once daily) at a dose of about 200 mg to about 1000 mg (e.g., about 200 mg, about 350 mg, about 400 mg, or about 800 mg), e.g., over a period of up to 5 days, e.g., 1 to 5 days, e.g., 2 to 5 days eg 1 to 3 days, eg 1 or 2 days.

[0020] В изобретении, кроме того, предложены терапевтические наборы для профилактики или лечения малярии, включающие до 5 суточных доз KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, где доза KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли составляет от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 350 мг, например, примерно 200 мг, например, примерно 350 мг, примерно 400 мг или, например, примерно 800 мг. [0020] The invention further provides therapeutic kits for the prevention or treatment of malaria comprising up to 5 daily doses of KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the dose of KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from about 200 mg to about 1000 mg, for example, from about 200 mg to about 350 mg, for example, about 200 mg, for example, about 350 mg, about 400 mg, or, for example, about 800 mg.

[0021] В некоторых из вышеупомянутых способов, схем лечения, наборов, применений и фармацевтических композиций имидазолпиперазин, например, KAF156, или его фармацевтически приемлемую соль вводят с другим противомалярийным лекарственным средством, например, люмефантрином, например, в виде препарата твердой дисперсии или микроэмульсии. например, препарата твердой дисперсии люмефантрина.[0021] In some of the above methods, regimens, kits, uses, and pharmaceutical compositions, imidazolepiperazine, e.g., KAF156, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered with another antimalarial drug, e.g., lumefantrine, e.g., as a solid dispersion or microemulsion formulation. for example, a solid dispersion preparation of lumefantrine.

[0022] Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим i) имидазолпиперазин, например KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль, и ii) другое противомалярийное лекарственное средство, например люмефантрин; и такие фармацевтические комбинации для применения в профилактике или лечении малярии или для замедления появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией. В частности, предложены фармацевтические комбинации, содержащие от примерно 200 до 800 мг KAF156 и от примерно 400 до 1000 мг люмефантрина. Например, предложены фармацевтические комбинации, содержащие от примерно 200 до 800 мг KAF156 и от примерно 400 до 1000 мг люмефантрина, где люмефантрин находится в форме препарата твердой дисперсии или микроэмульсии, например препарата твердой дисперсии.[0022] In addition, the invention relates to pharmaceutical combinations containing i) imidazolepiperazine, such as KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ii) another antimalarial drug, such as lumefantrine; and such pharmaceutical combinations for use in the prevention or treatment of malaria or for slowing the onset of symptoms or ameliorating conditions associated with malaria. In particular, pharmaceutical combinations are provided containing from about 200 to 800 mg of KAF156 and from about 400 to 1000 mg of lumefantrine. For example, pharmaceutical combinations are provided containing from about 200 to 800 mg of KAF156 and from about 400 to 1000 mg of lumefantrine, wherein the lumefantrine is in the form of a solid dispersion or microemulsion formulation, eg a solid dispersion formulation.

[0023] В частности, предложены фиксированные комбинации KAF156 и люмефантрина, например, KAF156 и препарата твердой дисперсии люмефантрина.[0023] In particular, fixed combinations of KAF156 and lumefantrine, such as KAF156 and a solid dispersion formulation of lumefantrine, are provided.

[0024] В данном документе описаны различные (перечисленные) варианты осуществления настоящего изобретения. Понятно, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. [0024] Various (listed) embodiments of the present invention are described herein. It is understood that the features described in each embodiment can be combined with other features described to provide additional embodiments of the present invention.

[0025] Кроме того, в изобретении предложено применение KAF156 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, где лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день) в течение от 1 до 5 дней, например, от 1 до 3 дней, и оно содержит от примерно 200 до примерно 1000 мг KAF156.[0025] In addition, the invention provides the use of KAF156 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of malaria, or for delaying the onset of symptoms or alleviating a condition associated with malaria, wherein the medicament is administered daily (for example, once a day) for from 1 up to 5 days, eg 1 to 3 days, and it contains from about 200 to about 1000 mg of KAF156.

[0026] Например, предложено применение KAF156 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, где лекарственное средство вводят однократно, и оно содержит примерно 200 мг, примерно 350 мг или примерно 400 мг KAF156. [0026] For example, the use of KAF156 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of malaria or for delaying the onset of symptoms or alleviating a condition associated with malaria is provided, wherein the medicament is administered as a single dose and contains about 200 mg, about 350 mg, or about 400 mg KAF156.

[0027] Например, предложено применение KAF156 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, где лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день), и оно содержит примерно 200 мг, примерно 350 мг или примерно 400 мг KAF156. [0027] For example, the use of KAF156 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of malaria or for delaying the onset of symptoms or alleviating a condition associated with malaria is provided, wherein the medicament is administered daily (for example, once daily) and contains about 200 mg , about 350 mg or about 400 mg KAF156.

[0028] Кроме того, в изобретении предложено применение комбинации KAF156 и люмефантрина, например комбинированный препарат с фиксированными дозами, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, при котором лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день), и оно содержит примерно 200 мг KAF156 и примерно 480 мг люмефантрина. Люмефантрин может быть в форме препарата твердой дисперсии.[0028] In addition, the invention provides the use of a combination of KAF156 and lumefantrine, such as a fixed dose combination preparation, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of malaria, or for delaying the onset of symptoms or alleviating a condition associated with malaria, in which the drug is administered daily (for example, once a day), and it contains about 200 mg of KAF156 and about 480 mg of lumefantrine. Lumefantrine may be in the form of a solid dispersion formulation.

[0029] В одном варианте осуществления предложено применение комбинации KAF156 и люмефантрина, например комбинированный препарат с фиксированными дозами, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, при котором лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день), и оно содержит примерно 200 мг KAF156 и примерно 960 мг люмефантрина. Люмефантрин может быть в форме препарата твердой дисперсии.[0029] In one embodiment, the use of a combination of KAF156 and lumefantrine, such as a fixed-dose combination, is provided for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of malaria, or for delaying the onset of symptoms or alleviating a condition associated with malaria, in which the drug is administered daily ( for example, once a day) and it contains about 200 mg of KAF156 and about 960 mg of lumefantrine. Lumefantrine may be in the form of a solid dispersion preparation.

[0030] В другом варианте осуществления предложено применение комбинации KAF156 и люмефантрина, например комбинированный препарат с фиксированными дозами, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, при котором лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день), и оно содержит примерно 400 мг KAF156 и примерно 480 мг люмефантрина. Люмефантрин может быть в форме препарата твердой дисперсии.[0030] In another embodiment, the use of a combination of KAF156 and lumefantrine, such as a fixed dose combination, is provided for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of malaria, or for delaying the onset of symptoms or alleviating a condition associated with malaria, in which the drug is administered daily ( for example, once a day) and contains about 400 mg of KAF156 and about 480 mg of lumefantrine. Lumefantrine may be in the form of a solid dispersion preparation.

[0031] В еще одном варианте осуществления предложено применение комбинации KAF156 и люмефантрина, например комбинированный препарат с фиксированными дозами, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики малярии или для задержки появления симптомов или облегчения состояния, связанного с малярией, при котором лекарственное средство вводят ежедневно (например, один раз в день), и оно содержит примерно 400 мг KAF156 и примерно 960 мг люмефантрина. Люмефантрин может быть в форме препарата твердой дисперсии.[0031] In yet another embodiment, the use of a combination of KAF156 and lumefantrine, such as a fixed dose combination, is provided for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of malaria, or for delaying the onset of symptoms or alleviating a condition associated with malaria, in which the drug is administered daily. (for example, once a day) and it contains about 400 mg of KAF156 and about 960 mg of lumefantrine. Lumefantrine may be in the form of a solid dispersion formulation.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS

[0032] На фигуре 1 показана зависимость концентрации люмефантрина от времени после однократного введения натощак дозы 480 мг в виде обычной таблетки, SDF варианта–1 и SDF варианта–2 (исследование на людях). [0032] Figure 1 shows lumefantrine concentration versus time following a single fasting dose of 480 mg conventional tablet, SDF variant-1, and SDF variant-2 (human study).

[0033] На фигурах 2А и 2В продемонстрировано воздействие люмеантрина при исследовании на собаках.[0033] Figures 2A and 2B show the effects of lumeanthrin in a dog study.

[0034] На фигурах 3А и 3В продемонстрировано воздействие KAF156 при исследовании на собаках.[0034] Figures 3A and 3B show the effects of KAF156 in a dog study.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0035] KAF156 (который представляет собой 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8H)–ил)этанон) – это имидазолиперазин формулы (i)[0035] KAF156 (which is 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine –7(8H)–yl)ethanone) is an imidazoliperazine of formula (i)

Figure 00000001
Figure 00000001

[0036] Он описан в WO2011/006143 (пример 412).[0036] It is described in WO2011/006143 (example 412).

[0037] Различные аспекты этого раскрытия описаны более подробно в следующих подразделах. Все патенты, опубликованные патентные заявки, публикации, ссылки и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящее описание в полном объеме путем ссылки.[0037] Various aspects of this disclosure are described in more detail in the following subsections. All patents, published patent applications, publications, references and other materials mentioned in this document are incorporated into this description in its entirety by reference.

[0038] Термин "содержащий" охватывает "включающий", а также "состоящий", например, композиция, содержащая "X", может состоять исключительно из X или может включать что–то дополнительное, например, X+Y.[0038] The term "comprising" encompasses "comprising" as well as "comprising", for example, a composition containing "X" may consist solely of X or may include something additional, such as X+Y.

[0039] В соответствии с данным изобретением лечение малярии может быть профилактическим (для предупреждения или задержки возникновения заболевания или для предупреждения проявления его клинических или субклинических симптомов) или терапевтическим для подавления или облегчения симптомов после дебюта заболевания. В контексте настоящего изобретения термин "лечить" также обозначает приостановку, задержку наступления (т.е. периода до клинического проявления заболевания) и/или снижение риска развития или обострения заболевания. Термин “предупреждать” или “предупреждение” относится к частичному или полному подавлению развития заболевания или его прогрессирования.[0039] In accordance with this invention, the treatment of malaria can be prophylactic (to prevent or delay the onset of the disease or to prevent the manifestation of its clinical or subclinical symptoms) or therapeutic to suppress or alleviate symptoms after the onset of the disease. In the context of the present invention, the term "treat" also means stopping, delaying the onset (ie, the period before the clinical manifestation of the disease) and/or reducing the risk of developing or exacerbating the disease. The term "prevent" or "prevention" refers to the partial or complete suppression of the development of the disease or its progression.

[0040] Используемый здесь термин “малярия” относится к заболеваниям, вызываемым Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale или Plasmodium maria, например, острой и церебральной малярии, например неосложненной малярии P. falciparum.[0040] As used herein, the term "malaria" refers to diseases caused by Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, or Plasmodium maria, such as acute and cerebral malaria, such as uncomplicated P. falciparum malaria.

[0041] Термин “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” имидазолпиперазина, например KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, относится к количеству имидазолиперазина, например KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, которое вызывает биологический или медицинский ответ у пациента, например, снижение или подавление активности белка, или ослабление симптомов, облегчение состояний, замедление или задержка прогрессирования заболевания или предотвращение заболевания и т.д. Термин “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” в данном контексте обозначает количество, достаточное для получения заметного улучшения по сравнению с исходными клинически наблюдаемыми признаками и симптомами состояния, подлежащего лечению.[0041] The term "effective amount" or "therapeutically effective amount" of imidazolepiperazine, e.g. KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, refers to an amount of imidazoliperazine, e.g. KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that elicits a biological or medical response in a patient, e.g., reduction or suppressing the activity of a protein, or ameliorating symptoms, alleviating conditions, slowing or delaying the progression of a disease, or preventing a disease, etc. The term “effective amount” or “therapeutically effective amount”, as used herein, means an amount sufficient to produce a marked improvement over baseline clinically observable signs and symptoms of the condition being treated.

[0042] Термин "приблизительно" или "примерно" будет означать величину в пределах 10%, более предпочтительно – в пределах 5%, от конкретного значения или интервала значений.[0042] The term "about" or "about" will mean a value within 10%, more preferably within 5%, of a particular value or range of values.

[0043] Термин "фармацевтически приемлемый" означает нетоксичный материал, который не влияет на эффективность биологического действия активного(–ых) вещества(–в).[0043] The term "pharmaceutically acceptable" means a non-toxic material that does not affect the effectiveness of the biological action of the active(s) substance(s).

[0044] Термин "ежедневно" относится к введению лекарственного средства, например KAF156, люмефантрина или фармацевтической комбинации, содержащей KAF156 и люмефантрин, ежедневно, т.е. каждый день. Это может соответствовать одному введению (приему) (один раз в день, также называемому QD) или нескольким введениям (приемам) в день, например, до четырех раз в день. [0044] The term "daily" refers to the administration of a drug, such as KAF156, lumefantrine, or a pharmaceutical combination containing KAF156 and lumefantrine, daily, i. every day. This may correspond to one administration (reception) (once a day, also referred to as QD) or several administrations (receptions) per day, for example, up to four times a day.

[0045] Предпочтительно KAF156 вводят за один прием в день. Аналогично, люмефантрин предпочтительно вводят один раз в день. [0045] Preferably, KAF156 is administered in one dose per day. Likewise, lumefantrine is preferably administered once a day.

[0046] В соответствии с изобретением KAF156 (в форме свободного основания) вводят в дозе, составляющей от примерно 200 до примерно 800 мг, например, от примерно 200 до примерно 600 мг, например, от примерно 200 до примерно 500 мг, например, от примерно 250 до примерно 500 мг. например, от примерно 250 до примерно 450 мг, например, от примерно 200 до примерно 400 мг. Например, KAF156 (в форме свободного основания) вводят в дозе примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг или примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг. В конкретных вариантах осуществления эти дозы предназначены для ежедневного приема, например, являются ежедневными дозами. В других вариантах осуществления эти дозы предназначены для однократного ежедневного приема.[0046] According to the invention, KAF156 (in free base form) is administered at a dose of about 200 to about 800 mg, such as about 200 to about 600 mg, such as about 200 to about 500 mg, such as about 250 to about 500 mg. for example, from about 250 to about 450 mg, for example, from about 200 to about 400 mg. For example, KAF156 (as the free base) is administered at a dose of about 200 mg, about 250 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 450 mg, about 500 mg, about 550 mg or about 600 mg, about 650 mg, about 700 mg, about 750 mg, about 800 mg. In specific embodiments, the implementation of these doses are intended for daily intake, for example, are daily doses. In other embodiments, these doses are for once daily administration.

[0047] В некоторых вариантах осуществления предложены новые схемы лечения с использованием KAF156 для применения в профилактике или лечении малярии, включающие введение (например, ежедневно) дозы KAF156, составляющей от примерно 200 мг до примерно 900 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 800 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 600 мг. например, от примерно 200 до примерно 500 мг, например, от примерно 250 до примерно 500 мг, например, от примерно 250 до примерно 450 мг, например, от примерно 200 до примерно 400 мг. [0047] In some embodiments, novel KAF156 treatment regimens for use in the prevention or treatment of malaria are provided, comprising administering (e.g., daily) a dose of KAF156 from about 200 mg to about 900 mg, for example, from about 200 mg to about 800 mg, for example, from about 200 mg to about 600 mg. for example, from about 200 to about 500 mg, for example, from about 250 to about 500 mg, for example, from about 250 to about 450 mg, for example, from about 200 to about 400 mg.

[0048] Например, схемы лечения с использованием KAF156 для применения в профилактике или лечении малярии включают введение (например, ежедневно) дозы KAF156, составляющей примерно 200 мг, 250 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг или примерно 800 мг.[0048] For example, regimens using KAF156 for use in the prevention or treatment of malaria include administering (eg, daily) a dose of KAF156 of about 200 mg, 250 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 450 mg, about 500 mg , about 550 mg or about 800 mg.

[0049] Согласно изобретению KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежедневно за период до 5 дней, например, в течение от 1 до 5 дней, например, в течение от 1 до 3 дней, например, в течение от 2 до 5 дней, например, в течение 1 или 2 дней, например, за один день. В конкретных вариантах осуществления обеспечивается доза KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли для одноразового введения, например одноразового ежедневного приема.[0049] According to the invention, KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily for up to 5 days, for example, for 1 to 5 days, for example, for 1 to 3 days, for example, for 2 to 5 days, for example , within 1 or 2 days, for example, in one day. In specific embodiments, a dose of KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided for a single administration, eg, a single daily dose.

[0050] В данном документе предложены терапевтические наборы, предназначенные для профилактики или лечения малярии, включающие KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль, например, в дозах для ежедневного приема. Кроме того, такие наборы могут содержать приспособления для введения имидазолиперазина, например KAF156, и инструкции по применению. Эти наборы могут содержать одно (или несколько) дополнительное(ых) противомалярийное(ых) средство(–в), например люмефантрин.[0050] Provided herein are therapeutic kits for the prevention or treatment of malaria comprising KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example in daily doses. In addition, such kits may contain devices for the administration of imidazoliperazine, such as KAF156, and instructions for use. These kits may contain one (or more) additional antimalarial agent(s), such as lumefantrine.

[0051] Соответственно, в данном документе раскрыты терапевтические наборы, включающие: а) фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество имидазолпиперазина, например KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли; b) приспособления для введения имидазолипиперазина или его фармацевтически приемлемой соли (KAF156) пациенту, который может заразиться малярией или уже страдает ею; и c) инструкции по введению имидазолиперазина (например, KAF156) пациенту в течение пяти дней.[0051] Accordingly, therapeutic kits are disclosed herein, including: a) a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of an imidazole piperazine, such as KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; b) devices for administering imidazolipiperazine or a pharmaceutically acceptable salt (KAF156) thereof to a patient who is likely to contract or is already suffering from malaria; and c) instructions for administering imidazoliperazine (eg, KAF156) to the patient for five days.

[0052] В других вариантах осуществления предложены терапевтические наборы, включающие а) фармацевтическую композицию, содержащую дозы имидазолипиперазина, например, KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, например, от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 200 мг, например, примерно 400 мг или, например, примерно 800 мг; b) приспособления для введения имидазолипиперазина или его фармацевтически приемлемой соли (KAF156) пациенту, который может заразиться малярией или уже страдает ею; и c) инструкции, по введению имидазолипиперазина (например, KAF156) пациенту.[0052] In other embodiments, therapeutic kits are provided comprising a) a pharmaceutical composition comprising doses of imidazolipiperazine, e.g., KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., from about 200 mg to about 1000 mg, e.g. 400 mg or, for example, about 800 mg; b) devices for administering imidazolipiperazine or a pharmaceutically acceptable salt (KAF156) thereof to a patient who is likely to contract or is already suffering from malaria; and c) instructions for administering the imidazolipiperazine (eg, KAF156) to the patient.

[0053] В некоторых вариантах осуществления терапевтический набор включает дозы имидазолепиперазина, например, KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, например, KAF156, для ежедневного введения в течение периода до 5 дней, например от 1 до 5 доз, например от 2 до 5 доз, например от 1 до 3 доз например, от 1 до 2 доз, например, одну дозу. Такие дозы могут составлять от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 200 мг, например, примерно 300 мг, например, примерно 305 мг, например, примерно 400 мг или, например, примерно 800 мг KAF156 (в виде свободного основания).[0053] In some embodiments, the therapeutic kit comprises doses of imidazolepiperazine, e.g., KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., KAF156, for daily administration over a period of up to 5 days, e.g., 1 to 5 doses, e.g., 2 to 5 doses, eg 1 to 3 doses eg 1 to 2 doses eg one dose. Such doses may be from about 200 mg to about 1000 mg, such as about 200 mg, such as about 300 mg, such as about 305 mg, such as about 400 mg, or, for example, about 800 mg of KAF156 (as free base) .

[0054] Например, предложены терапевтические наборы, содержащие от одной до пяти доз KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, для ежедневного введения, где указанные дозы составляют от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 200 мг, например, примерно 300 мг, примерно 350 мг, например, примерно 400 мг или, например, примерно 800 мг KAF156 (в виде свободного основания).[0054] For example, therapeutic kits containing one to five doses of KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for daily administration are provided, wherein said doses are from about 200 mg to about 1000 mg, such as about 200 mg, such as about 300 mg. , about 350 mg, eg about 400 mg, or eg about 800 mg KAF156 (as free base).

[0055] В некоторых из вышеупомянутых способов, схем лечения, наборов, применений и фармацевтических композиций имидазолпиперазин, например, KAF156, или его фармацевтически приемлемую соль вводят с другим противомалярийным лекарственным средством, например, люмефантрином. [0055] In some of the above methods, treatment regimens, kits, uses, and pharmaceutical compositions, imidazole piperazine, eg KAF156, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered with another antimalarial drug, eg, lumefantrine.

[0056] Согласно изобретению лечение с использованием, например, KAF156 или комбинации KAF156 с другим противомалярийным средством, должно обеспечивать достаточные уровни антипаразитной сыворотки в течение периода по меньшей мере 6–7 дней (примерно 3 жизненных цикла паразита) для излечения больного.[0056] According to the invention, treatment using, for example, KAF156 or a combination of KAF156 with another antimalarial agent should provide sufficient levels of antiparasitic serum for a period of at least 6-7 days (about 3 life cycles of the parasite) to cure the patient.

[0057] Соответственно, предложены фармацевтические комбинации, включающие i) имидазолепиперазин, например, KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль, например, KAF156, и ii) другое противомалярийное средство, например, люмефантрин.[0057] Accordingly, pharmaceutical combinations are provided comprising i) imidazolepiperazine, eg KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, eg KAF156, and ii) another antimalarial agent, eg lumefantrine.

[0058] В некоторых вариантах осуществления предложены фармацевтические комбинации, содержащие KAF156 и ii) другое противомалярийное средство для применения в профилактике или лечении малярии, где KAF156 (в качестве свободного основания) следует вводить ежедневно в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 900 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 800 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 600 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 350 мг, например, от примерно 200 мг до примерно 300 мг, например, от примерно 250 мг до примерно 500 мг, например, от примерно 250 до примерно 450 мг, например, от примерно 250 до примерно 350 мг, например, от примерно 200 до примерно 400 мг, например, от примерно 300 до примерно 400 мг.[0058] In some embodiments, pharmaceutical combinations are provided comprising KAF156 and ii) another antimalarial agent for use in the prevention or treatment of malaria, wherein KAF156 (as the free base) is to be administered daily at a dose of about 200 mg to about 1000 mg, e.g. , from about 200 mg to about 900 mg, for example, from about 200 mg to about 800 mg, for example, from about 200 mg to about 600 mg, for example, from about 200 mg to about 500 mg, for example, from about 200 mg to about 350 mg, such as about 200 mg to about 300 mg, such as about 250 mg to about 500 mg, such as about 250 to about 450 mg, such as about 250 to about 350 mg, such as about 200 to about 400 mg, for example, from about 300 to about 400 mg.

[0059] Например, предложены фармацевтические комбинации, включающие i) суточные дозы KAF156 и ii) другое противомалярийное средство для профилактики или лечения малярии, где доза KAF156 (в виде свободного основания) составляет примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг или примерно 800 мг. [0059] For example, pharmaceutical combinations are provided comprising i) daily doses of KAF156 and ii) another antimalarial agent for the prevention or treatment of malaria, wherein the dose of KAF156 (as free base) is about 200 mg, about 250 mg, about 300 mg, about 350 mg, about 400 mg, about 450 mg, about 500 mg, about 550 mg, or about 800 mg.

[0060] В некоторых вариантах осуществления второе антималярийное средство выбрано из группы, состоящей из прогванила, хлорпрогванила, триметоприма, хлорохина, мефлокина, люмефантрина, атовакуона, пириметамин–сульфадоксина, пириметамин–дапсона, галофантрина, хинина, хинидина, амодиахина, амопирохина, сульфаниламидов, артемизинина, артефлена, артеметера, артесуната, примахина и пиронаридина.[0060] In some embodiments, the second antimalarial agent is selected from the group consisting of proguanil, chlorproguanil, trimethoprim, chloroquine, mefloquine, lumefantrine, atovaquone, pyrimethamine-sulfadoxine, pyrimethamine-dapsone, halofantrine, quinine, quinidine, amodiaquine, amopiroquine, sulfonamides, artemisinin, arteflen, artemether, artesunate, primaquine, and pyronaridine.

[0061] В частности, вторым противомалярийным средством является люмефантрин.[0061] In particular, the second antimalarial agent is lumefantrine.

[0062] Люмефантрин может быть в форме препарата твердой дисперсии.[0062] Lumefantrine may be in the form of a solid dispersion formulation.

[0063] Согласно данному изобретению люмефантрин следует вводить ежедневно в дозе от примерно 400 до 1000 мг, например, от примерно 400 до примерно 500 мг, например, от примерно 900 до примерно 1000 мг. Например, люмефантрин следует вводить ежедневно в дозе примерно 480 мг или примерно 960 мг.[0063] According to this invention, lumefantrine should be administered daily at a dose of from about 400 to 1000 mg, for example, from about 400 to about 500 mg, for example, from about 900 to about 1000 mg. For example, lumefantrine should be administered daily at a dose of about 480 mg or about 960 mg.

[0064] Согласно данному изобретению имидазолпиперазин, например KAF156, или его фармацевтически приемлемую соль, например KAF156, можно вводить до, одновременно или после второго противомалярийного средства, например люмефантрина.[0064] According to this invention, an imidazole piperazine, eg KAF156, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, eg KAF156, can be administered before, simultaneously with or after a second antimalarial agent, eg lumefantrine.

[0065] Используемые здесь термины «совместное введение» или "комбинированное введение" или тому подобное подразумевают введение i) имидазолпиперазина, например, KAF156 или его фармацевтически приемлемой соли, например, KAF156, и ii) второго противомалярийного средства, например, люмефантрина, одному пациенту, и они предназначены включать схемы лечения, при которых необязательно вводить эти средства одним и тем же путем введения или в одно и то же время. [0065] As used herein, the terms "co-administration" or "combination administration" or the like means the administration of i) an imidazole piperazine, for example, KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, KAF156, and ii) a second antimalarial agent, for example, lumefantrine, to one patient , and they are intended to include treatment regimens in which it is not necessary to administer these agents by the same route of administration or at the same time.

[0066] Термин "фармацевтическая комбинация" в данном контексте, означают продукт, который получен в результате смешивания или объединения более одного активного вещества и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных веществ. Термин "фиксированная комбинация" означает, что оба активных вещества, т.е. имидазолпиперазин и второе противомалярийное средство, например KAF156 и люмефантрин, вводят пациенту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что оба активных вещества, т.е. имидазолпиперазин и второе противомалярийное средство, например KAF156 и люмефантрин, вводят пациенту в качестве отдельных объектов, либо одновременно, либо параллельно, либо последовательно без определенных ограничений по времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. [0066] The term "pharmaceutical combination" in this context means a product that is obtained by mixing or combining more than one active substance and includes both fixed and non-fixed combinations of active substances. The term "fixed combination" means that both active substances, i. The imidazolepiperazine and the second antimalarial agent, eg KAF156 and lumefantrine, are administered to the patient simultaneously in the form of a single entity or dose. The term "non-fixed combination" means that both active substances, i. The imidazolepiperazine and the second antimalarial agent, eg KAF156 and lumefantrine, are administered to the patient as separate entities, either simultaneously, or in parallel, or sequentially without time limits, where such administration provides therapeutically effective levels of the two compounds in the patient's body.

[0067] Как правило, имидазолпиперазин, например KAF156 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят любым из обычных и приемлемых способов, известных в данной области. [0067] Typically, imidazolepiperazine, such as KAF156 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered by any of the usual and acceptable routes known in the art.

[0068] Имидазолпиперазин, например KAF156, можно вводить в виде фармацевтических композиций любым общепринятым путем, в частности энтерально, например перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме растворов для инъекций или суспензий, местно, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме, или форме суппозитория. Фармацевтические композиции, содержащие имидазолпиперазин, например KAF156, необязательно в комбинации со вторым противомалярийным средством, например люмефантрином, в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно изготавливать традиционным образом путем смешивания, гранулирования или нанесения покрытий. Например, пероральные композиции могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие имидазолиперазин, например KAF156, вместе с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; b) смазывающими веществами, например кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; в случае таблеток они также содержат c) связующие вещества, например, силикат магния и алюминия, крахмальную пасту, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон; при желании d) дезинтегранты, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль или шипучие смеси; и/или е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Композиции для инъекции могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории можно получать из жировых эмульсий или суспензий. Композиции можно стерилизовать, и/или они могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Подходящие препараты для трансдермального применения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для обеспечения прохождения через кожу пациента. Например, трансдермальные устройства находятся в форме перевязочного материала, содержащего поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно перегородку, контролирующую скорость, для доставки соединения в кожу пациента с контролируемой и заданной скоростью в течение продолженного периода времени, а также приспособления для закрепления устройства на коже. Также можно использовать матричные трансдермальные препараты. Подходящие препараты для местного применения, например, для кожи и глаз, предпочтительно изготавливать в виде водных растворов, мазей, кремов или гелей, как хорошо известно в данной области. Такие препараты могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства для увеличения тоничности, буферы и консерванты. [0068] Imidazolepiperazine, for example KAF156, can be administered in the form of pharmaceutical compositions by any conventional route, in particular enterally, for example orally, for example in the form of tablets or capsules, or parenterally, for example in the form of injectable solutions or suspensions, topically, for example, in the form lotions, gels, ointments or creams, or in nasal or suppository form. Pharmaceutical compositions containing imidazolepiperazine, eg KAF156, optionally in combination with a second antimalarial agent, eg lumefantrine, in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent, can be prepared in the conventional manner by mixing, granulating or coating. For example, oral compositions may be tablets or gelatin capsules containing imidazoliperazine, eg KAF156, together with a) diluents, eg lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine; b) lubricants, for example silica, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salt and/or polyethylene glycol; in the case of tablets, they also contain c) binders, for example magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone; optionally d) disintegrants, eg starches, agar, alginic acid or its sodium salt or effervescent mixtures; and/or f) absorbents, colors, flavors and sweeteners. Compositions for injection may be aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories may be prepared from fat emulsions or suspensions. The compositions can be sterilized and/or they can contain adjuvants such as preservatives, stabilizing, wetting or emulsifying agents, dissolution accelerators, salts for regulating osmotic pressure and/or buffers. In addition, they may also contain other therapeutically useful substances. Suitable preparations for transdermal use include an effective amount of a compound of the present invention with a carrier. The carrier may include absorbable pharmacologically acceptable solvents to allow passage through the skin of the patient. For example, transdermal devices are in the form of a dressing comprising a support member, a reservoir containing the compound, optionally with carriers, optionally a rate-controlled septum for delivering the compound to the patient's skin at a controlled and predetermined rate over an extended period of time, and devices for attaching the device to the skin. Matrix transdermal preparations can also be used. Suitable topical preparations, for example for skin and eyes, are preferably formulated as aqueous solutions, ointments, creams or gels, as is well known in the art. Such formulations may contain solubilizers, stabilizers, tonicity enhancers, buffers and preservatives.

[0069] Согласно данному изобретению люмефантрин может быть в виде твердой дисперсии. Термин "твердая дисперсия" относится к дисперсии активной молекулы в инертном носителе в твердом состоянии, полученном растворным методом, плавлением или плавлением в растворителе.[0069] According to this invention, lumefantrine may be in the form of a solid dispersion. The term "solid dispersion" refers to a dispersion of the active molecule in an inert carrier in a solid state obtained by solution, melting or melting in a solvent.

[0070] Указанные композиции можно получать с использованием различных процессов, например, испарением растворителя, распылительной сушкой, экструзией расплава, технологии грануляции в псевдоожиженном слое, выпариванием растворителя, использованием полимеров, охлаждением расплава. Пригодные для данной цели методики известны специалисту в данной области и описаны, например, у Gahoi et al (Int. J Pharm Sci. Rev. Res. 8 (2), 170–175. 2011), Balaji et al (International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol 6 Issue 2, 2014), Fule et al (Int. J. drug del. 4, 2012, 95–106). Твердую дисперсию можно затем смешать с другими наполнителями и приготовить в форме капсул или таблеток. Пригодными для данной цели формообразующими являются, например, полоксамер 188 (например, в большем количестве, чем лекарственное средство, например в четыре раза больше, чем лекарственное количество лекарственного средства); полоксамер 407, PEG800, солутол, желатин, поливинилпирролидон (PVP) (например, PVP K30) или основной бутилированный метакрилатный сополимер (например, Eudragit E PO). Предпочтительно, чтобы твердая дисперсия люмефантрина содержала формообразующие, выбранные из группы, состоящей из Solupus, Eudragit E PO, PVP K30 и их смеси, например, выбранные из группы, состоящей из Eudragit E PO, PVP K30 и их смеси.[0070] These compositions can be obtained using various processes, for example, solvent evaporation, spray drying, melt extrusion, fluidized bed granulation technology, solvent evaporation, use of polymers, melt cooling. Suitable techniques for this purpose are known to the person skilled in the art and are described, for example, in Gahoi et al (Int. J Pharm Sci. Rev. Res. 8 (2), 170-175. 2011), Balaji et al (International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol 6 Issue 2, 2014), Fule et al (Int. J. drug del. 4, 2012, 95–106). The solid dispersion can then be mixed with other excipients and prepared in the form of capsules or tablets. Suitable excipients for this purpose are, for example, poloxamer 188 (eg, in a greater amount than the drug, eg, four times the medicinal amount of the drug); poloxamer 407, PEG800, solutol, gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP) (eg PVP K30) or basic butylated methacrylate copolymer (eg Eudragit E PO). Preferably, the lumefantrine solid dispersion contains excipients selected from the group consisting of Solupus, Eudragit E PO, PVP K30 and mixtures thereof, for example selected from the group consisting of Eudragit E PO, PVP K30 and mixtures thereof.

[0071] Термин "твердая дисперсия" относится к группе твердых продуктов, состоящих из по меньшей мере двух различных компонентов, обычно гидрофильной матрицы и гидрофобного лекарственного средства. Здесь описано получение твердых дисперсий с использованием гидрофильных носителей, таких как, например, поливинилпирролидон (повидон, PVP), полиэтиленгликоли (PEG 6000), поверхностно–активные вещества, такие как Tween–80, полоксамер и лаурилсульфат натрия (SLS).[0071] The term "solid dispersion" refers to a group of solid products consisting of at least two different components, usually a hydrophilic matrix and a hydrophobic drug. It describes the preparation of solid dispersions using hydrophilic carriers such as, for example, polyvinylpyrrolidone (povidone, PVP), polyethylene glycols (PEG 6000), surfactants such as Tween-80, poloxamer and sodium lauryl sulfate (SLS).

[0072] Согласно данному изобретению люмефантрин можно готовить в виде микроэмульсии, например, как описано у Patel (DARU J. Pharm. Sci, 21 (27), 2013).[0072] According to this invention, lumefantrine can be formulated as a microemulsion, for example, as described by Patel (DARU J. Pharm. Sci, 21 (27), 2013).

[0073] Согласно данному изобретению люмефантрин может быть в аморфном состоянии.[0073] According to this invention, lumefantrine may be in an amorphous state.

[0074] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 200 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 400–500 мг люмефантина (в виде свободного основания), например примерно 480 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения. [0074] The present invention provides a pharmaceutical combination comprising about 200 mg of KAF156 (as free base) and about 400-500 mg of lumefanthin (as free base), e.g., about 480 mg of lumefantrine (as free base), for daily administration. .

[0075] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 300 мг или 350 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 400–500 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 480 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения. [0075] The present invention provides a pharmaceutical combination comprising about 300 mg or 350 mg of KAF156 (as free base) and about 400-500 mg of lumefanthin (as free base), e.g., about 480 mg of lumefantrine (as free base) , for daily administration.

[0076] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 400 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 400–500 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 480 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения. [0076] The present invention provides a pharmaceutical combination comprising about 400 mg of KAF156 (as free base) and about 400-500 mg of lumefanthin (as free base), e.g., about 480 mg of lumefantrine (as free base), for a daily introductions.

[0077] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 800 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 400–500 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 480 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения. [0077] The present invention provides a pharmaceutical combination comprising about 800 mg of KAF156 (as free base) and about 400-500 mg of lumefantine (as free base), e.g., about 480 mg of lumefantrine (as free base), for a daily introductions.

[0078] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 200 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 900–1000 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 960 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения. [0078] The present invention provides a pharmaceutical combination comprising about 200 mg of KAF156 (as free base) and about 900-1000 mg of lumefanthin (as free base), e.g., about 960 mg of lumefantrine (as free base), for a daily introductions.

[0079] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 300 мг или 350 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 900–1000 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 960 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения. [0079] The present invention provides a pharmaceutical combination comprising about 300 mg or 350 mg of KAF156 (as free base) and about 900-1000 mg of lumefanthin (as free base), e.g., about 960 mg of lumefantrine (as free base) , for daily administration.

[0080] Согласно данному изобретению предложена фармацевтическая комбинация, включающая примерно 400 мг KAF156 (в виде свободного основания) и примерно 900–1000 мг люмефантина (в виде свободного основания), например, примерно 960 мг люмефантрина (в виде свободного основания), для ежедневного введения.[0080] The present invention provides a pharmaceutical combination comprising about 400 mg of KAF156 (as free base) and about 900-1000 mg of lumefanthin (as free base), e.g., about 960 mg of lumefantrine (as free base), for a daily introductions.

[0081] Согласно данному изобретению фармацевтические комбинации, содержащие KAF156 и люмефантин (например, как описано выше), представляют собой комбинации с фиксированной дозой. В такую комбинацию с фиксированными дозами люмефантрин может входить в виде твердой дисперсии.[0081] According to this invention, pharmaceutical combinations containing KAF156 and lumefantine (for example, as described above) are fixed dose combinations. In such a fixed dose combination, lumefantrine may be provided as a solid dispersion.

[0082] Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и область действия настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ с помощью ссылки для всех целей. [0082] It should be understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only, and that various modifications or changes in light thereof will be made to those skilled in the art and should be included within the spirit and scope of this application. and the scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited in this document are incorporated herein by reference for all purposes.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Пример 1. Композиция твердой дисперсии люмефантрина в капсуле Example 1 Lumefantrine Solid Dispersion Composition in Capsule

ВеществоSubstance мг/ед %mg/unit % вес/весweight/weight Лекарственное вещество люмефантринаThe drug substance lumefantrine 75,00075,000 18,7518.75 Поливинилпирролидон К30Polyvinylpyrrolidone K30 120,000120,000 26,2526.25 Eudragit E POEudragit E P.O. 105,000105,000 26,2526.25 Кроскармеллоза натрияCroscarmellose sodium 64,00064,000 16,0016.00 Микрокристаллическая целлюлозаMicrocrystalline cellulose 30,00030,000 7,507.50 Полоксамер 188Poloxamer 188 15,00015,000 3,753.75 Коллоидный диоксид кремнияcolloidal silicon dioxide 4,0004,000 1,001.00 Стеарат магнияmagnesium stearate 2,0002,000 0,500.50 Суммарное заполнение капсулыTotal capsule filling 400,000400,000 100,00100.00

Пример 2. Композиция твердой дисперсии (SD) люмефантрина в капсулеExample 2 Solid Dispersion (SD) Composition of Lumefantrine in Capsule

ИнгредиентIngredient мг/едmg/unit % (вес/вес)% (w/w) Лекарственное вещество люмефантринаThe drug substance lumefantrine 75,00075,000 18,7518.75 Поливинилпирролидон К30Polyvinylpyrrolidone K30 120,000120,000 30,0030.00 Eudragit E POEudragit E P.O. 105,000105,000 26,2526.25 Кроскармеллоза натрияCroscarmellose sodium 64,00064,000 16,0016.00 Микрокристаллическая целлюлозаMicrocrystalline cellulose 30,00030,000 7,507.50 Коллоидный диоксид кремнияcolloidal silicon dioxide 4,0004,000 1,001.00 Стеарат магнияmagnesium stearate 2,0002,000 0,500.50 Суммарное заполнение капсулыTotal capsule filling 400,00400.00 100,00100.00

Композиции примеров 1 и 2 показали значительно большую степень растворения при pH 1 и pH 2 в присутствии и в отсутствие поверхностно–активного вещества.The compositions of examples 1 and 2 showed a significantly greater degree of dissolution at pH 1 and pH 2 in the presence and absence of a surfactant.

Пример 3. Композиция микроэмульсии Люмефантрина Example 3 Lumefantrine Microemulsion Composition

Вещество Substance мг/едmg/unit % (вес/вес)% (w/w) Лекарственное вещество люмефантринаThe drug substance lumefantrine 150,000150,000 10,0010.00 Олеиновая кислотаOleic acid 596,700596.700 39,7839.78 Кремофор ELCremophor EL 596,700596.700 39,7839.78 Триэтилцитратtriethyl citrate 149,100149.100 9,949.94 Бутилированный гидрокситолуолButylated hydroxytoluene 7,5007,500 0,500.50 ВсегоTotal 1500,0001500,000 100,00100.00

Как видно из приведенной ниже таблицы, присутствие бутилированного гидрокситолуола в качестве стабилизатора в количестве 0,5% привело к значительному улучшению стабильности микроэмульсий, о чем свидетельствует снижение уровня примеси люмефантрина на стадии 4. As can be seen from the table below, the presence of butylated hydroxytoluene as a stabilizer at 0.5% led to a significant improvement in the stability of the microemulsions, as evidenced by the reduction in the level of lumefantrine impurity in step 4.

Данные о стабильности микроэмульсии после 4–х недельMicroemulsion stability data after 4 weeks

СостояниеState Микроэмульсия с бутилированным
гидрокситолуоломMicroemulsion with bottled
hydroxytoluene Микроэмульсия без бутилированного
гидрокситолуолаMicroemulsion without bottled
hydroxytoluene Содержание (%)Content (%) Люмефантрин стадия–4 (%)Lumefantrine stage-4 (%) Содержание (%)Content (%) Люмефантрин стадия–4 (%)Lumefantrine stage-4 (%) Исходныйoriginal 101,9101.9 0,180.18 103,6103.6 0,000.00 5ºC5ºC 87,587.5 0,000.00 75,475.4 27,4227.42 25ºC, относительная влажность 60%25ºC, 60% relative humidity 94,494.4 0,000.00 62,562.5 32,2432.24 50ºC, относительная влажность 75%50ºC, relative humidity 75% 74,674.6 0,220.22 59,759.7 19,0419.04

Пример 4Example 4

[0083] Биодоступность капсулированного препарата твердой дисперсии оценивали у самцов гончих собак сравнивали с обычной таблеткой (композиция/процесс, аналогичная Coartem®) и микроэмульсией. [0083] The bioavailability of the encapsulated solid dispersion preparation was evaluated in male beagle dogs compared to a conventional tablet (similar composition/process to Coartem® ) and a microemulsion.

Состав препарата, исследованного на собаках:The composition of the drug studied in dogs:

Состав препарата Данные по дозированию при введении 150 мгComposition of the drug Dosing data for the administration of 150 mg

Таблетка1 Люмефантрин, таблетка 150 мгTablet 1 Lumefantrine 150 mg tablet

Капсулы с твердой дисперсией2 Люмефантрин 7 мг HGC (2 капсулы на примем)Solid dispersion capsules 2 Lumefantrine 7 mg HGC (2 capsules per dose)

Микроэмульсия Люмефантрин, 10%–ная (вес/вес) микроэмульсия (1,5 г Microemulsion Lumefantrine, 10% (w/w) microemulsion (1.5 g

микроэмульсии содержит 150 мг люмефантрина)microemulsion contains 150 mg lumefantrine)

1 Состав/процесс, аналогичный Коартему® 1 Composition/process similar to Coartem ®

2 Соответствует составу примера 2. 2 Corresponds to the composition of example 2.

[0084] Профиль плазмы и фармакокинетические параметры (таблица ниже) в этом исследовании показали почти 4–кратное и 9–кратное увеличение воздействия люмефантрина в случаях капсулы с твердой дисперсией и микроэмульсии по сравнению с обычной таблеткой. Капсула Люмефантрин–SD имеет улучшенный профиль абсорбции и меньше зависит от приема пищи, что приводит к воздействию, которое позволяет прием один раз в день.[0084] The plasma profile and pharmacokinetic parameters (table below) in this study showed an almost 4-fold and 9-fold increase in lumefantrine exposure in the cases of the solid dispersion capsule and microemulsion compared to the conventional tablet. Lumefantrine-SD Capsule has an improved absorption profile and is less dependent on food intake, resulting in an effect that allows once-daily administration.

Данные фармакокинетики люмефантрина (ФК) из исследования на собаках: Lumefantrine (PK) pharmacokinetic data from a study in dogs:

СоставCompound Cmax (нг/мл)Cmax (ng/ml) AUCпоследний (мкг ⋅ ч/мл)AUC last (µg ⋅ h/mL) AUCбеск. (мкг ⋅ ч/мл)AUC ins. (mcg ⋅ h/mL) Tmax (ч)T max (h) Таблетка Tablet 1580 ± 4911580±491 10,2 ± 7,810.2 ± 7.8 14,8 ± 4,6514.8 ± 4.65 4 (2–4)4 (2–4) Капсула с твердой дисперсией 1 Solid dispersion capsule 1 3380 ± 23803380±2380 41,7 ± 31,641.7 ± 31.6 43,1 ± 32,743.1 ± 32.7 6 (4–6)6 (4–6) Микроэмульсия Microemulsion 9720 ± 40009720±4000 89,1 ±4689.1±46 91,3 ± 46,791.3 ± 46.7 4 (2–4)4 (2–4)

1 Соответствует составу примера 2. 1 Corresponds to the composition of example 2.

2 Соответствует составу примера 3. 2 Corresponds to the composition of example 3.

Пример 5Example 5

[0085] Фармакокинетику двух вариантов капсул SD, описанных в примерах 1 и 2 выше (оба из которых содержат люмефантрин в аморфной форме), оценивали в рандомизированном открытом последовательном исследовании из двух частей на здоровых добровольцах. В 1 части относительную биодоступность двух SDF вариантов сравнивали с обычным препаратом (обычная таблетка 120 мг) после введения натощак разовой дозы 480 мг в трех параллельных когортах.[0085] The pharmacokinetics of the two versions of the SD capsules described in Examples 1 and 2 above (both of which contain lumefantrine in amorphous form) were evaluated in a two-part, randomized, open, sequential study in healthy volunteers. In Part 1, the relative bioavailability of the two SDF variants was compared to the conventional drug (regular 120 mg tablet) following a single fasting dose of 480 mg in three parallel cohorts.

[0086] Промежуточный внутренний анализ результатов был проведен после того, как примерно 12 субъектов из каждой когорты завершили исследование (день 12), чтобы определить, соответствуют ли варианты капсул люмефантрина SD критериям, указанным в протоколе (повышенная биодоступность люмефантрина > 4 раза) перед переходом ко 2 части.[0086] An interim internal analysis of results was performed after approximately 12 subjects from each cohort completed the study (Day 12) to determine if the lumefantrine SD capsule variants met protocol criteria (increased lumefantrine bioavailability >4-fold) before switching to part 2.

[0087] Во 2 части, которая последовала за 5–недельным отмывочным периодом, те же субъекты были перераспределены в группу исследования влияния приема пищи при дозе 480 мг или группу с более высокой дозой (доза 960 мг) в соотношении 1:1. После введения дозы субъекты наблюдались в течение 12 дней (дни 53–64) до последнего посещения в конце исследования (EOS) к 71 дню (приблизительно). [0087] In Part 2, which followed a 5-week washout period, the same subjects were reassigned to the 480 mg food impact study group or the higher dose group (960 mg dose) in a 1:1 ratio. After dosing, subjects were followed up for 12 days (days 53-64) until the last visit at the end of the study (EOS) by day 71 (approximately).

[0088] Для лечения, принимаемого натощак, субъекты не принимали пищу или жидкость (кроме воды) в течение по меньшей мере 10 часов перед введения исследуемого лекарственного средства и продолжали голодание в течение по меньшей мере 4 часов после введения дозы. Для лечения с приемом пищи субъектам был предоставлен завтрак с высоким содержанием жира (всего 916 калорий с 178, 241 и 497 калориями, поступающими из белков, углеводов и жиров соответственно). Еду подавали и употребляли в течение 30 минут, а исследуемое лекарственное средство вводили в течение 5 минут после завершения приема пищи. Все дозы вводили с 180–240 мл воды.[0088] For treatment taken on an empty stomach, subjects did not take food or liquid (other than water) for at least 10 hours before administration of study drug and continued fasting for at least 4 hours after dosing. For treatment with meals, subjects were provided with a high fat breakfast (total 916 calories with 178, 241, and 497 calories coming from protein, carbohydrate, and fat, respectively). Food was served and consumed within 30 minutes and study drug was administered within 5 minutes of the completion of the meal. All doses were administered with 180-240 ml of water.

[0089] Исследуемая популяция состояла из здоровых мужчин весом не менее 50 кг (ИМТ в пределах 18,0–30,0 кг/м2). В общей сложности 49 субъектов мужского пола (18–44 года) были рандомизированы в первой части исследования, и из них 16 субъектов продолжили участие во второй части исследования.[0089] The study population consisted of healthy males weighing at least 50 kg (BMI in the range of 18.0-30.0 kg/m2). A total of 49 male subjects (18-44 years old) were randomized in the first part of the study, and of these, 16 subjects continued to participate in the second part of the study.

Анализ фармакокинетики (ФК):Pharmacokinetic (PK) analysis:

[0090] Все образцы крови отбирали либо прямой венопункцией, либо при помощи постоянной канюли, введенной в вену предплечья. Образцы ФK были получены и оценены при всех уровнях дозы у всех субъектов. Образцы крови для ФК анализа люмефантрина собирали до введения дозы и через 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 120, 168, 216 и 264 часа после введения дозы.[0090] All blood samples were collected either by direct venipuncture or with a permanent cannula inserted into a forearm vein. PK samples were obtained and evaluated at all dose levels in all subjects. Blood samples for lumefantrine PK analysis were collected pre-dose and 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 120, 168, 216 and 264 hours post-dose.

[0091] Концентрацию люмефантрина определяли аттестованным методом жидкостной хроматографии–масс–спектрометрии (ЖХ–МС/МС) с нижним пределом количественного определения (LLOQ) 50 нг/мл. Вкратце, биоаналитический метод состоял из осаждения белка с последующей твердофазной экстракцией образцов плазмы человека и анализа разбавленных образцов методом ЖХ–МС/МС в позитивном режиме мониторинга множественных реакций (MRM) с использованием электрораспылительной ионизации (ESI) в качестве метода ионизации. Нижний и верхний пределы количественного определения для линейного диапазона составляли 50,0 нг/мл и 20000 нг/мл соответственно с использованием 10 мкл человеческой плазмы. Люмефантрин в плазме человека стабилен в течение 44 часов при комнатной температуре; 9 месяцев при ≤ –70°С; 3 цикла замораживания/оттаивания при ≤ –70°C. Экстракт стабилен в течение 100 часов в автосамплере при 8°С. Данные о стабильности могут охватывать период от отбора проб до анализа всех исследуемых образцов. Для калибровочных концентраций в восьми точках (50, 100, 200, 500, 2000, 5000, 16000 и 20000 нг/мл) смещение было в пределах ±15,0% при всех концентрациях, за исключением LLOQ (50 нг/мл), для которого оно находилось в пределах диапазона ±20,0%. Для образцов контроля качества (150 нг/мл, 2500 нг/мл и 15000 нг/мл) смещение было в пределах ±15,0% по меньшей мере для 2/3 отдельных значений.[0091] Lumefantrine concentration was determined by a validated liquid chromatography-mass-spectrometry (LC-MS/MS) method with a lower limit of quantification (LLOQ) of 50 ng/mL. Briefly, the bioanalytical method consisted of protein precipitation followed by solid phase extraction of human plasma samples and analysis of diluted samples by LC/MS/MS in positive multiple reaction monitoring (MRM) mode using electrospray ionization (ESI) as the ionization method. The lower and upper limits of quantitation for the linear range were 50.0 ng/ml and 20,000 ng/ml, respectively, using 10 μl of human plasma. Lumefantrine in human plasma is stable for 44 hours at room temperature; 9 months at ≤ -70°С; 3 freeze/thaw cycles at ≤ -70°C. The extract is stable for 100 hours in an autosampler at 8°C. Stability data may cover the period from sampling to analysis of all test samples. For the calibration concentrations at eight points (50, 100, 200, 500, 2000, 5000, 16000 and 20000 ng/mL), the bias was within ±15.0% at all concentrations except for LLOQ (50 ng/mL), for which it was within the range of ±20.0%. For quality control samples (150 ng/mL, 2500 ng/mL, and 15000 ng/mL), the bias was within ±15.0% for at least 2/3 of the individual values.

[0092] Для фармакокинетического анализа концентрации ниже LLOQ принимались равными "нулю". Следующие фармакокинетические параметры были определены на основании данных о концентрации в плазме во время анализа без использования камерной модели в Phoenix WinNonlin (версия 6.4): Cmax, Tmax, AUC0–72ч, AUCпоследний, AUCбеск., T1/2, Vz/F и CL/F. Для расчета AUC использовался линейный метод трапеции. [0092] For pharmacokinetic analysis, concentrations below the LLOQ were taken to be "zero". The following pharmacokinetic parameters were determined from plasma concentration data at the time of analysis without using the chamber model in Phoenix WinNonlin (version 6.4): C max , T max , AUC 0–72 h , AUC last , AUC ins. , T 1/2 , Vz/F and CL/F. The linear trapezoidal method was used to calculate AUC.

Статистические методы: Statistical methods:

[0093] Размер образца: Часть 1: Для 36 субъектов (12 на группу) данные из каждой группы были полностью получены, что позволило адекватное обнаружение по меньшей мере 1,5–кратного изменения. Для наблюдаемых соотношений от 1,5 до 5,0–кратного изменения прогнозируемые 90% доверительные интервалы для отношения первичных фармакокинетических параметров (AUCбеск., AUCпоследн. и Cmax на основе логарифмического преобразования) составляют: 1,5 (1,08, 2,09), 2,0 (1,44, 2,78), 3,0 (2,15, 4,18), 4,0 (2,87, 5,57), 5,0 (3,59, 6,96) с использованием исторических данных об изменчивости. Во второй части не учитывались формальные статистические расчеты при расчете размера выборки.[0093] Sample Size: Part 1: For 36 subjects (12 per group), data from each group were fully acquired, allowing adequate detection of at least a 1.5-fold change. For observed ratios of 1.5 to 5.0-fold change, the predicted 90% confidence intervals for the ratio of primary pharmacokinetic parameters (AUC int , AUC last, and C max based on logarithmic transformation) are: 1.5 (1.08, 2.09), 2.0 (1.44, 2.78), 3.0 (2.15, 4.18), 4.0 (2.87, 5.57), 5.0 (3, 59, 6.96) using historical variability data. The second part did not take into account formal statistical calculations when calculating the sample size.

[0094] Логарифмически трансформированные первичные фармакокинетические параметры Cmax, AUCпоследн. и AUCбескон. анализировали отдельно с использованием линейной модели эффектов с лечением в качестве фиксированных эффектов. Оцененные средние и 90% доверительные интервалы разницы в лечении были обратно преобразованы для получения среднего геометрического отношения и 90% доверительных интервалов отношения, и согласно сообщениям они представляют относительную биодоступность препарата (ов) варианта 1 варианта SD по сравнению с обычной таблеткой и варианта SDF–2 по сравнению с обычной таблеткой.[0094] Log-transformed primary pharmacokinetic parameters C max , AUC last. and AUC unlimited. analyzed separately using a linear effects model with treatments as fixed effects. Estimated mean and 90% confidence intervals of treatment difference were inversely converted to obtain the geometric mean ratio and 90% confidence intervals of the ratio, and reportedly represent the relative bioavailability of SD variant 1 drug(s) compared to conventional tablet and SDF-2 variant compared to a conventional tablet.

[0095] Для оценки фармакокинетики более высокой разовой дозы 960 мг по сравнению с разовой дозой 480 мг log–трансформированные первичные фармакокинетические параметры (Cmax, AUCпоследн. и AUCбескон.) сравнивали, используя модель с фиксированными эффектами, причем лечение и субъект выступали в качестве фиксированных эффектов. Оцененные средние и 90% доверительные интервалы разницы в лечении были обратно преобразованы для получения среднего геометрического отношения и 90% доверительных интервалов отношения, и согласно сообщениям они представляют воздействие препарата(ов) SD при однократной дозе 960 мг с использованием дозы 480 мг в качестве сравнения. [0095] To evaluate the pharmacokinetics of a higher single dose of 960 mg compared to a single dose of 480 mg, log-transformed primary pharmacokinetic parameters (C max , AUC last. and AUC indefinitely ) were compared using a fixed effects model, with treatment and subject acting as fixed effects. Estimated mean and 90% confidence intervals of treatment difference were back-converted to obtain the geometric mean ratio and 90% confidence intervals of the ratio, and reportedly represent exposure to the SD drug(s) at a single dose of 960 mg using the 480 mg dose as a comparison.

[0096] Предварительный анализ влияния пищи при сравнении исследования приема препарата натощак и после еды оценивали для логарифмически преобразованных первичных фармакокинетических параметров (Cmax, AUCпоследн. и AUCбескон.) с использованием модели с фиксированными эффектами, причем лечение и субъект выступали в качестве фиксированных эффектов. Оцененные средние и 90% доверительные интервалы разницы в лечении были обратно преобразованы для получения среднего геометрического отношения и 90% доверительных интервалов отношения, и согласно сообщениям они представляют относительную биодоступность при приеме после еды по сравнению с приемом натощак.[0096] A preliminary analysis of the effect of food when comparing a study of fasting and after a meal was evaluated for log-transformed primary pharmacokinetic parameters (C max , AUC last. and AUC indefinitely ) using a model with fixed effects, with treatment and subject acting as fixed effects. Estimated mean and 90% confidence intervals of treatment difference were inversely converted to obtain the geometric mean ratio and 90% confidence intervals of the ratio, and reportedly represent relative bioavailability when taken after a meal compared to when taken on an empty stomach.

Результаты:Results:

Концентрация люмефантрина от времени после однократного введения натощак дозы 480 мг в виде обычной таблетки, SDF варианта–1 и SDF варианта–2, как представлено на Фигуре 1. Сводные фармакокинетические параметры, соответствующие Фигуре 1, приведены в Таблице 1 ниже:Lumefantrine concentration versus time after a single fasting dose of 480 mg conventional tablet, SDF variant-1 and SDF variant-2, as shown in Figure 1. Summary pharmacokinetic parameters corresponding to Figure 1 are shown in Table 1 below:

Параметр (единица измерения) #Parameter (unit) # Когорта 1 (обычные таблетки по 480 мг, натощак)Cohort 1 (regular 480 mg tablets, fasting)
N=16N=16 Когорта 2 (480 мг SD вариант–1, капсулы, натощак)Cohort 2 (480 mg SD variant-1, capsules, fasting)
N=16N=16 Когорта 3 (480 мг SD вариант–2, капсулы, натощак)Cohort 3 (480 mg SD variant-2, capsules, fasted)
N=16N=16 Когорта 4 (480 мг SD вариант–1, капсулы, после еды)Cohort 4 (480 mg SD variant-1, capsules, after meals)
N=4N=4 Когорта 6 (480 мг SD вариант–2, капсулы, после еды)Cohort 6 (480 mg SD variant-2, capsules, after meals)
N=4N=4 Когорта 5 (960 мг SD вариант–1, капсулы, натощак) Cohort 5 (960 mg SD variant-1, capsules, fasting)
N=4N=4 Когорта 7 (960 мг SD вариант–2, капсулы, натощак)Cohort 7 (960 mg SD variant-2, capsules, fasting)
N=4N=4 Cmax (нг/мл) Cmax (ng/ml) 260 ± 143 [55,0] (n=16)260 ± 143 [55.0] (n=16) 4790 ± 1680 [35,0] (n=16)4790 ± 1680 [35.0] (n=16) 3780 ± 2130 [56,5] (n=16)3780 ± 2130 [56.5] (n=16) 29700 ± 10900 [36,8] (n=3)29700 ± 10900 [36.8] (n=3) 19800 ± 346 [1,7] (n=3)19800 ± 346 [1.7] (n=3) 8410 ± 3970 [47,2] (n=4)8410 ± 3970 [47.2] (n=4) 7280 ± 2180 [30,0] (n=3)7280 ± 2180 [30.0] (n=3) AUC последний (ч × мкг/мл)AUC last (h × µg/mL) 3,08 ± 2,66 [86,2] (n=16)3.08 ± 2.66 [86.2] (n=16) 112 ± 48,9 [43,8] (n=13)112 ± 48.9 [43.8] (n=13) 70,7 ± 50,6 [71,6] (n=15)70.7 ± 50.6 [71.6] (n=15) 568 ± 183 [32,3] (n=4)568 ± 183 [32.3] (n=4) 477 ± 76,2 [16,0] (n=3)477 ± 76.2 [16.0] (n=3) 187 ± 117 [62,4] (n=3)187 ± 117 [62.4] (n=3) 121 ± 77,6 [64,2] (n=4)121 ± 77.6 [64.2] (n=4) AUC бескон. (ч × мкг/мл)AUC unlimited (h × µg/mL) 7,15 ± 2,27 [31,7] (n=6)7.15 ± 2.27 [31.7] (n=6) 117 ± 48,6 [41,6] (n=15)117 ± 48.6 [41.6] (n=15) 82,2 ± 50,8 [61,8] (n=15)82.2 ± 50.8 [61.8] (n=15) 599 ± 206 [34,3] (n=4)599 ± 206 [34.3] (n=4) 496 ± 66,2 [13,3] (n=4)496 ± 66.2 [13.3] (n=4) 219 ± 113 [51,8] (n=4)219 ± 113 [51.8] (n=4) 129 ± 83,5 [64,8] (n=4)129 ± 83.5 [64.8] (n=4) AUC0–24ч (ч × мкг/мл)AUC 0-24h (h × µg/mL) 2,80 ± 1,89 [67,3] (n=16)2.80 ± 1.89 [67.3] (n=16) 57,6 ± 22,9 [39,7] (n=16)57.6 ± 22.9 [39.7] (n=16) 42,8 ± 24,9 [58,0] (n=16)42.8 ± 24.9 [58.0] (n=16) 290 ± 96,7 [33,4] (n=4)290 ± 96.7 [33.4] (n=4) 261 ± 21,3 [8,2] (n=4)261 ± 21.3 [8.2] (n=4) 107 ± 52,0 [48,8] (n=4)107 ± 52.0 [48.8] (n=4) 71,9 ± 38,9 [54,1] (n=4)71.9 ± 38.9 [54.1] (n=4) AUC0–72ч (ч × мкг/мл)AUC 0–72h (h × µg/mL) 3,51 ± 2,74 [77,9] (n=16)3.51 ± 2.74 [77.9] (n=16) 87,1 ± 35,6 [40,8] (n=16)87.1 ± 35.6 [40.8] (n=16) 61,8 ± 37,3 [60,3] (n=16)61.8 ± 37.3 [60.3] (n=16) 435 ± 142 [32,7] (n=4)435 ± 142 [32.7] (n=4) 388 ± 39,7 [10,2] (n=4)388 ± 39.7 [10.2] (n=4) 162 ± 81,0 [50,1] (n=4)162 ± 81.0 [50.1] (n=4) 104 ± 60,0 [57,7] (n=4)104 ± 60.0 [57.7] (n=4) Tmax (ч)T max (h) 6,00 (5,00–10,0) (n=16)6.00 (5.00–10.0) (n=16) 6,00 (6,00–10,0) (n=16)6.00 (6.00–10.0) (n=16) 6,00 (6,00–10,0) (n=16)6.00 (6.00–10.0) (n=16) 6,00 (6,00–8,00) (n=3)6.00 (6.00–8.00) (n=3) 8,00 (5,00–8,03) (n=3)8.00 (5.00–8.03) (n=3) 8,00 (6,00–10,0) (n=4)8.00 (6.00–10.0) (n=4) 6,00 (6,00–10,0) (n=3)6.00 (6.00–10.0) (n=3) T1/2 (ч)T1/2 (h) 14,2 ± 5,17 [36,5] (n=6)14.2 ± 5.17 [36.5] (n=6) 76,5 ± 27,3 [35,6] (n=15)76.5 ± 27.3 [35.6] (n=15) 53,0 ± 38,3 [72,2] (n=15)53.0 ± 38.3 [72.2] (n=15) 73,7 ± 15,5 [21,0] (n=4)73.7 ± 15.5 [21.0] (n=4) 94,2 ± 30,2 [32,0] (n=4)94.2 ± 30.2 [32.0] (n=4) 115 ± 46,7 [40,6] (n=4)115 ± 46.7 [40.6] (n=4) 58,1 ± 44,8 [77,2] (n=4)58.1 ± 44.8 [77.2] (n=4) CL/F (л/ч)CL/F (l/h) 71,9 ± 18,4 [25,5] (n=6)71.9 ± 18.4 [25.5] (n=6) 5,53 ± 4,72 [85,3] (n=15)5.53 ± 4.72 [85.3] (n=15) 7,95 ± 4,52 [56,8] (n=15)7.95 ± 4.52 [56.8] (n=15) 0,869 ± 0,266 [30,6] (n=4)0.869 ± 0.266 [30.6] (n=4) 0,980 ± 0,121 [12,4] (n=4)0.980 ± 0.121 [12.4] (n=4) 5,37 ± 2,60 [48,5] (n=4)5.37 ± 2.60 [48.5] (n=4) 10,9 ± 7,66 [70,3] (n=4)10.9 ± 7.66 [70.3] (n=4) Vz/F (л)Vz/F (l) 1360 ± 259 [19,0] (n=6)1360 ± 259 [19.0] (n=6) 500 ± 190 [38,1] (n=15)500 ± 190 [38.1] (n=15) 444 ± 120 [27,0] (n=15)444 ± 120 [27.0] (n=15) 88,2 ± 12,2 [13,8] (n=4)88.2 ± 12.2 [13.8] (n=4) 135 ± 54,3 [40,4] (n=4)135 ± 54.3 [40.4] (n=4) 824 ± 366 [44,4] (n=4)824 ± 366 [44.4] (n=4) 625 ± 133 [21,3] (n=4)625 ± 133 [21.3] (n=4) n=число субъектов с отсутствием пропущенных значений в параметрах.
# Все значения представлены как среднее значение ±SD[CV%] (n), кроме Tmax, которое представлено как медиана (диапазон).n=number of subjects with no missing values in the parameters.
# All values are presented as mean±SD[CV%] (n) except for T max which is presented as median (range).

[0097] Независимо от состава люмефантрин абсорбировался с медианой Tmax, равной 6 часам, с некоторым начальным временем задержки.[0097] Regardless of the composition, lumefantrine was absorbed with a median T max of 6 hours, with some initial delay time.

[0098] Средние геометрические соотношения и CI 90% для Cmax, AUCпоследн. и AUCбесконечн. для обоих составов SD варианта–1 и варианта–2 относительно обычной таблетки (сравнение) представлены в Таблице ниже.[0098] Geometric mean ratios and CI 90% for C max , AUC last. and AUC infinite. for both formulations SD variant-1 and variant-2 relative to conventional tablet (comparison) are presented in the Table below.

Сравнение леченияTreatment Comparison ПараметрParameter ОбработкаTreatment N*N* Скорректированный
Гео–среднийAdjusted
Geo Medium СравнениеComparison Гео–среднее
соотношениеGeo-average
ratio (90% CI)(90% CI) AUCбескон. (ч × мкг/мл)AUC unlimited (h × µg/mL) Когорта 1Cohort 1 66 6,906.90 Когорта 2Cohort 2 1515 104,46104.46 Когорта 2 по сравнению с Когортой 1Cohort 2 vs. Cohort 1 15,1515.15 (9,79, 23,44)(9.79, 23.44) Когорта 3Cohort 3 1515 70,1270.12 Когорта 3 по сравнению с Когортой 1Cohort 3 vs. Cohort 1 10,1710.17 (6,57, 15,73)(6.57, 15.73) AUC последний (ч × мкг/мл)AUC last (h × µg/mL) Когорта 1Cohort 1 1616 2,022.02 Когорта 2Cohort 2 1313 97,4797.47 Когорта 2 по сравнению с Когортой 1Cohort 2 vs. Cohort 1 48,1948.19 (26,02, 89,23)(26.02, 89.23) Когорта 3Cohort 3 1515 49,0749.07 Когорта 3 по сравнению с Когортой 1Cohort 3 vs. Cohort 1 24,2624.26 (13,41, 43,90)(13.41, 43.90) Cmax (нг/мл) Cmax (ng/ml) Когорта 1Cohort 1 1616 224,50224.50 Когорта 2Cohort 2 1616 4376,884376.88 Когорта 2 по сравнению с Когортой 1Cohort 2 vs. Cohort 1 19,5019.50 (13,12, 28,97)(13.12, 28.97) Когорта 3Cohort 3 1616 3014,733014.73 Когорта 3 по сравнению с Когортой 1Cohort 3 vs. Cohort 1 13,4313.43 (9,04, 19,96)(9.04, 19.96) Логарифмически трансформированные первичные фармакокинетические параметры Cmax, AUCпоследн. и AUCбескон. анализировали отдельно, используя линейную модель эффектов с лечением (когортой) в качестве фиксированного эффекта.
n* = число субъектов с отсутствием пропущенных значений
Сравнение: Когорта 1: 480 мг обычные таблетки (натощак)
Тест–1: Когорта 2: 480 мг SD вариант–1 капсулы (натощак)
Тест–2: Когорта 3: 480 мг SD вариант–2 капсулы (натощак)Logarithmically transformed primary pharmacokinetic parameters C max , AUC last. and AUC unlimited. analyzed separately using a linear effects model with treatment (cohort) as a fixed effect.
n* = number of subjects with no missing values
Comparison: Cohort 1: 480 mg regular tablets (fasted)
Test-1: Cohort 2: 480 mg SD option-1 capsule (fasted)
Test-2: Cohort 3: 480 mg SD option-2 capsules (fasted)

[0099] Скорость и степень абсорбции люмефантрина из обоих препаратов SD значительно увеличилась по сравнению с обычным препаратом. Cmax для препарата SD варианта–1 составляло 47,9 мкг/мл. Cmax для препарата SD варианта–1 SD и препарата SD варианта–2 был примерно в 19 раз и примерно в 13 раз выше по сравнению с обычным препаратом в условиях голодания.[0099] The rate and extent of absorption of lumefantrine from both SD formulations was significantly increased compared to the conventional formulation. C max for the SD variant-1 preparation was 47.9 µg/ml. The Cmax for the SD variant-1 SD formulation and the SD variant-2 formulation was about 19-fold and about 13-fold higher compared to the conventional formulation under fasting conditions.

[00100] Биодоступность (по всей AUCпоследний) люмефантрина из препарата SD варианта–1 и варианта–2 увеличилась примерно в 48 раз и примерно в 24 раза соответственно по сравнению с обычным препаратом. [00100] The bioavailability (overall AUC last ) of lumefantrine from the SD formulation variant-1 and variant-2 increased about 48-fold and about 24-fold, respectively, compared to the conventional formulation.

[00101] Кроме того, оба варианта продемонстрировали положительный эффект, оказываемый приемом пищи, и менее чем пропорциональное увеличение воздействия между дозами от 480 до 960 мг. Препараты SD достигли значительного увеличения биодоступности без необходимости введения с богатой жирами пищей.[00101] In addition, both options showed a positive effect of food intake, and a less than proportional increase in exposure between doses from 480 to 960 mg. SD formulations have achieved a significant increase in bioavailability without the need for administration with a high-fat diet.

[00102] Результаты показывают, что препарат SD значительно повышает биодоступность люмефантрина.[00102] The results show that the SD preparation significantly increases the bioavailability of lumefantrine.

Пример 6 Example 6

[00103] Структура исследования описана в таблице ниже. Чтобы стимулировать желудочную секрецию, каждое животное (собака) получало однократную 6–мкг/кг внутримышечную инъекцию пентагастрина примерно за 60 минут до введения исследуемого препарата. Отмывка между каждой обработкой составляла примерно 7–8 дней.[00103] The structure of the study is described in the table below. To stimulate gastric secretion, each animal (dog) received a single 6-mcg/kg intramuscular injection of pentagastrin approximately 60 minutes prior to study drug administration. Washing between each treatment was approximately 7–8 days.

Figure 00000002
Figure 00000002

а Доза суспензии люмефантрина 600 мг (содержание лекарственного средства 25%) при 40 мл/животное или 150 мг/животное люмефантрина. a Dose of 600 mg lumefantrine suspension (25% drug content) at 40 ml/animal or 150 mg/animal lumefantrine.

b Доза суспензии люмефантрина–SD в саше составляет 3,37 г (содержание лекарственного средства 17,78%) в 199 мл носителя (или 16,9 мг/мл) при дозировках 3 мг/мл (LUM566), 15 мг/кг и 5 мл/кг. b The dose of lumefantrine-SD suspension in a sachet is 3.37 g (drug content 17.78%) in 199 ml of vehicle (or 16.9 mg/ml) at dosages of 3 mg/ml (LUM566), 15 mg/kg and 5 ml/kg.

c Доза KAF156 составляет 100 мг (1 х 100 мг). c The dose of KAF156 is 100 mg (1 x 100 mg).

d Единицы измерения – мл/кг. d Units of measurement are ml/kg.

e Доза люмефантрина составляет 150 мг (2 х 75 мг в капсулах). e The dose of lumefantrine is 150 mg (2 x 75 mg capsules).

f Единицы – таблетки/животное. f Units are tablets/animal.

g Единицы – капсулы/животное. g Units are capsules/animal.

[00104] Фармакокинетические данные люмефантрина представлены в таблице ниже:[00104] The pharmacokinetic data of lumefantrine are presented in the table below:

[00105] Результаты, указанные в таблице выше и на Фигурах 2А и 2В, показывают, что воздействие люмефантрина увеличивается примерно в 1,5 раза при введении вместе с KAF156.[00105] The results shown in the table above and in Figures 2A and 2B show that lumefantrine exposure is increased about 1.5-fold when administered together with KAF156.

[00106] Неожиданно воздействие KAF156 также увеличивается при совместном введении с препаратом LUM–SD в 2–3 раза (среднее значение) (см. фигуры 3А и 3В и таблицу ниже).[00106] Surprisingly, exposure to KAF156 also increases when co-administered with LUM-SD 2- to 3-fold (mean) (see Figures 3A and 3B and Table below).

Figure 00000003
Figure 00000003

Т1/2
(ч)T 1/2
(h) Tmax
(ч) Tmax
(h) Cmax
(нг/
мл) Cmax
(ng/
ml) Cmax/D
(нг/
мл/мг) Cmax /D
(ng/
ml/mg) AUCпоследн.
(ч *
нг/мл)AUC last
(h *
ng/ml) AUCбесконеч.
(ч * нг/
мл)AUC infinite
(h*ng/
ml) AUCбесконечн./D
(ч * нг/
мл/мг)AUC infinite /D
(h*ng/
ml/mg) Фаза 2 (SD саше
дозировано вместе с KAF156)Phase 2 (SD sachet
dosed together with KAF156) 19,1 ± 7,419.1 ± 7.4 4 ± 04 ± 0 4110 ± 4874110 ± 487 274 ± 32,5274 ± 32.5 36400 ± 660636400±6606 37317 ± 642537317 ± 6425 2488 ± 4282488 ± 428 Фаза 4 (SD саше)Phase 4 (SD sachet) 23,8 ± 9,223.8 ± 9.2 3,3 ± 1,23.3±1.2 1910 ± 4011910±401 127 ± 26,7127 ± 26.7 24380 ± 1196824380 ± 11968 25443 ± 1181625443 ± 11816 1696 ± 7881696 ± 788

[00107] Когда KAF156 вводится совместно с люмефантрином, воздействия как люмефантрина, так и KAF156 значительно увеличились. [00107] When KAF156 is co-administered with lumefantrine, the effects of both lumefantrine and KAF156 are significantly increased.

Пример 7: Модель фармакокинетики популяции Example 7 Population PK Model

[00108] Одна модель ФK популяции для KAF156 и одна модель ФK популяции для варианта 1 LUM – SDF были применены в Monolix 4.4.0 как часть Monolix Suite 2016R1 (Lixoft, Paris, France) с использованием алгоритма SAEM. Моделирование проводилось с использованием функции simulx пакета mlxR 3.1.0 в R–3.2.3. Окончательные модели использовали для моделирования различных режимов дозирования. Индивидуальные профили ФK для KAF156 и LUM–SDF варианта–1 до 500 часов при различных комбинированных схемах моделировали с помощью окончательных моделей. Рассчитывали сводную статистику концентрации на 6–й и 7–й день, доля пациентов, у которых концентрация на 7–й день выше 200 нг/мл для варианта LUM–SDF–1, доля пациентов, у которых концентрация на 6–й и 7–й день была выше 58 нг/мл для KAF156, Cmax, AUCбесконеч.. Вероятность успеха выбранного уровня дозы LUM–SDF варианта–1 рассчитывали как процент пациентов, получающих данную дозу, у которых концентрации люмефантрина в плазме на 7–й день выше 200 нг/мл; вероятность успеха данного уровня дозы KAF156 рассчитывалась как процент пациентов, получающих данную дозу, у которых концентрация KAF156 на 6–й день в плазме превышает 58 нг/мл. Вероятность успеха комбинированного лечения рассчитывали, исходя из независимых эффектов его компонентов без какого–либо синергетического эффекта.[00108] One population PK model for KAF156 and one population PK model for option 1 LUM-SDF were applied in Monolix 4.4.0 as part of the Monolix Suite 2016R1 (Lixoft, Paris, France) using the SAEM algorithm. The simulation was carried out using the simulx function of the mlxR 3.1.0 package in R-3.2.3. The final models were used to simulate various dosing regimens. Individual PK profiles for KAF156 and LUM-SDF variant-1 up to 500 hours under various combined schemes were modeled using the final models. We calculated the summary statistics of the concentration on the 6th and 7th day, the proportion of patients in whom the concentration on the 7th day is higher than 200 ng / ml for the LUM-SDF-1 variant, the proportion of patients in whom the concentration on the 6th and 7th day was above 58 ng/ml for KAF156, C max , AUC infinity. . The probability of success of the selected dose level LUM-SDF variant-1 was calculated as the percentage of patients receiving a given dose, whose plasma concentrations of lumefantrine on day 7 are above 200 ng/ml; the probability of success for a given dose level of KAF156 was calculated as the percentage of patients receiving a given dose whose plasma concentration of KAF156 on day 6 exceeds 58 ng/mL. The success rate of the combined treatment was calculated from the independent effects of its components without any synergistic effect.

[00109] Для моделирования ФK различных комбинированных схем была принята во внимание межиндивидуальная изменчивость; остаточная изменчивость не была принята во внимание. Были использованы оценочные ковариационные матрицы случайных эффектов ("омега–матрицы"). При моделировании не учитывалась неопределенность параметров, т.е. использовались точечные оценки параметров модели. При моделировании был принят во внимание эффект массы тела. Этого моделирование основывалось на пропорциональности дозе. Вероятность успеха комбинированной терапии рассчитывали, исходя из независимых эффектов его компонентов без какого–либо синергетического эффекта между KAF156 и люмефантрином, как Ptot=1– (1–p1)(1–р2), где p1 – это вероятность успеха для KAF156, и р2 – это вероятность успеха для люмефантрина. [00109] Inter-individual variability was taken into account to model the PK of various combination regimens; residual variability was not taken into account. Estimated covariance matrices of random effects ("omega matrices") were used. The modeling did not take into account the uncertainty of the parameters, i.e. point estimates of the model parameters were used. In modeling, the effect of body weight was taken into account. This modeling was based on dose proportionality. The success rate of combination therapy was calculated from the independent effects of its components without any synergistic effect between KAF156 and lumefantrine as Ptot=1–(1–p1)(1–p2), where p1 is the probability of success for KAF156, and p2 is the success rate for lumefantrine.

Результаты. Результаты моделирования воздействия и вероятности успеха лечения представлены ниже в Таблицах A и B соответственно. Results. The results of modeling the impact and probability of treatment success are presented below in Tables A and B, respectively.

Таблица A. Смоделированное воздействие KAF156 и люмефантрина и комбинированное лечение: Table A. Modeled exposure to KAF156 and lumefantrine and combination treatment:

Доза/схемаDose/Regimen Люмефантрин 7–ой день, концентрации, нг/млLumefantrine Day 7, concentrations, ng/ml KAF156 6–ой день
концентрации, нг/млKAF156 6th day
concentration, ng/ml Вероятность
успеха комбинированного
леченияProbability
the success of the combined
treatment KAF156 400 мг+LUM–SDF
960 мг ежедневно, 1 деньKAF156 400mg+LUM-SDF
960 mg daily, 1 day 162 [73–387]162 [73–387] 32 [13–81]32 [13–81] 45%45% KAF156 800 мг+LUM–SDF
960 мг ежедневно, 1 деньKAF156 800mg+LUM-SDF
960 mg daily, 1 day 162 [73–387]162 [73–387] 63 [26–162]63 [26–162] 72%72% KAF156 400 мг+LUM–SDF
960 мг ежедневно, 2 дняKAF156 400mg+LUM-SDF
960 mg daily, 2 days 358 [160–859]358 [160–859] 80 [34–195]80 [34–195] 97%97% KAF156 200 мг+LUM–SDF
480 мг ежедневно, 3 дняKAF156 200mg+LUM-SDF
480 mg daily, 3 days 383 [173–888]383 [173–888] 75 [33–178]75 [33–178] 97%97% KAF156 400 мг+LUM–SDF
480 мг ежедневно, 3 дняKAF156 400mg+LUM-SDF
480 mg daily, 3 days 383 [173–888]383 [173–888] 150 [65–356]150 [65–356] 100%100% KAF156 400 мг+LUM–SDF
960 мг ежедневно, 3 дняKAF156 400mg+LUM-SDF
960 mg daily, 3 days 602 [267–1439]602 [267–1439] 150 [65–356]150 [65–356] 100%100%

Таблица B. Вероятность успеха лечения:Table B. Probability of treatment success:

Доза/схемаDose/Regimen Один LUM–SDFOne LUM-SDF Один KAF156One KAF156 Вероятность
успеха комбинированного
леченияProbability
the success of the combined
treatment KAF156 400 мг+LUM–SDF
960 мг ежедневно, 1 деньKAF156 400mg+LUM-SDF
960 mg daily, 1 day 34%34% 16%16% 45%45% KAF156 800 мг+LUM–SDF
960 мг ежедневно, 1 деньKAF156 800mg+LUM-SDF
960 mg daily, 1 day 34%34% 57%57% 72%72% KAF156 400 мг+LUM–SDF
960 мг ежедневно, 2 дняKAF156 400mg+LUM-SDF
960 mg daily, 2 days 89%89% 72%72% 97%97% KAF156 200 мг+LUM–SDF
480 мг ежедневно, 3 дняKAF156 200mg+LUM-SDF
480 mg daily, 3 days 91%91% 70%70% 97%97% KAF156 400 мг+LUM–SDF
480 мг ежедневно, 3 дняKAF156 400mg+LUM-SDF
480 mg daily, 3 days 91%91% 97%97% 100%100% KAF156 400 мг+LUM–SDF
960 мг ежедневно, 3 дняKAF156 400mg+LUM-SDF
960 mg daily, 3 days 98%98% 97%97% 100%100%

Моделирование показывает, что в условиях голодания 3–дневные дозы и 2–дневные дозы комбинаций KAF156 и LUM–SDF имеют относительно высокую вероятность успеха (не менее 97%). Высокая однократная доза KAF156 800 мг+LUM–SDF 960 мг QD в течение 1 дня имеет более низкую вероятность успеха (72%), также как и низкая однократная доза KAF156 400 мг+LUMSDF 960 мг QD в течение 1 дня (45%).Modeling shows that under fasting conditions, 3-day doses and 2-day doses of combinations of KAF156 and LUM-SDF have a relatively high success rate (at least 97%). A high single dose of KAF156 800mg+LUM–SDF 960mg QD for 1 day has a lower success rate (72%), as does a low single dose of KAF156 400mg+LUMSDF 960mg QD for 1 day (45%).

Пример 8: открытое рандомизированное исследование в параллельных группах у взрослых и детей с подтвержденной и неосложненной малярией P. falciparum.Example 8: An open, randomized, parallel group study in adults and children with confirmed and uncomplicated P. falciparum malaria.

Это исследование состоит из двух частей, спланированных последовательно. This study consists of two parts, planned sequentially.

Часть А: Part A :

[00110] Примерно 325 пациентов мужчин и женщин взрослых/подростков (≥12 лет и ≥ 35,0 кг) будут включены в Часть A исследования.[00110] Approximately 325 adult/adolescent male and female patients (≥12 years and ≥35.0 kg) will be enrolled in Part A of the study.

[00111] При первоначальном обследовании подходящих пациентов будут рандомизировать в одну из семи когорт, то есть шесть комбинаций доз KAF156 и LUM–SDF (препарат в форме твердой дисперсии) и контрольную когорту, в соотношениях 2: 2: 2: 2: 2: 2: 1:[00111] At initial screening, eligible patients will be randomized to one of seven cohorts, i.e. six dose combinations of KAF156 and LUM-SDF (solid dispersion drug) and a control cohort, in ratios of 2:2:2:2:2:2 : 1:

[00112] Когорта 1: KAF156 400 мг и LUM–SDF 960 мг один раз в день (QD) в течение 1 дня[00112] Cohort 1: KAF156 400 mg and LUM-SDF 960 mg once daily (QD) for 1 day

[00113] Когорта 2: KAF156 800 мг и LUM–SDF 960 мг QD в течение 1 дня[00113] Cohort 2: KAF156 800 mg and LUM-SDF 960 mg QD for 1 day

[00114] Когорта 3: KAF156 400 мг и LUM–SDF 960 мг QD в течение 2 дней[00114] Cohort 3: KAF156 400 mg and LUM-SDF 960 mg QD for 2 days

[00115] Когорта 4: KAF156 200 мг и LUM–SDF 480 мг QD в течение 3 дней[00115] Cohort 4: KAF156 200 mg and LUM-SDF 480 mg QD for 3 days

[00116] Когорта 5: KAF156 400 мг и LUM–SDF 480 мг QD в течение 3 дней[00116] Cohort 5: KAF156 400 mg and LUM-SDF 480 mg QD for 3 days

[00117] Когорта 6: KAF156 400 мг и LUM–SDF 960 мг QD в течение 3 дней[00117] Cohort 6: KAF156 400 mg and LUM-SDF 960 mg QD for 3 days

[00118] Когорта 7: Коартем® два раза в день (BID) в течение 3 дней (дозировка согласно этикетке продукта).[00118] Cohort 7: Coartem ® twice a day (BID) for 3 days (dosage according to product label).

[00119] Инфекция будет измерена по ПЦР–скорректированному адекватному клиническому и паразитологическому ответу (ACPR). ACPR будет выполняться без коррекции ПЦР в дни 15, 29 и 43 (т.е. через 14, 28 и 42 дня после введения), и ACPR с коррекцией ПЦР в дни 15 и 43 (то есть через 14 и 42 дня после введения дозы). Будут измерены уровни рецидивов и повторного заражения в дни 15, 29 и 43, а также время очистки от паразитов и лихорадки (PCT и FCT). Будет оценена доля пациентов с паразитемией через 12, 24 и 48 часов после лечения.[00119] Infection will be measured by PCR-corrected adequate clinical and parasitological response (ACPR). ACPR will be performed without PCR correction on days 15, 29 and 43 (i.e. 14, 28 and 42 days post-dose), and ACPR with PCR correction on days 15 and 43 (i.e. 14 and 42 days post-dose). ). Relapse and reinfection rates on days 15, 29 and 43 will be measured, as well as parasite and fever clearance times (PCT and FCT). The proportion of patients with parasitemia at 12, 24 and 48 hours after treatment will be assessed.

Часть В:Part B:

[00120] Примерно до 175 детей (в возрасте от 2 до <12 лет и весом ≥ 10,0 кг) с неосложненной малярией P. falciparum будут рандомизированы в группы приема вплоть до трех комбинаций доз KAF156 и LUM–SDF и в контрольную группу в соотношении 2: 1 (2 пациента на каждую комбинацию доз KAF156 и LUM–SDF и 1 пациент для контроля).[00120] Up to approximately 175 children (aged 2 to <12 years and weighing ≥ 10.0 kg) with uncomplicated P. falciparum malaria will be randomized to up to three dose combinations of KAF156 and LUM-SDF and to a control group in 2:1 ratio (2 patients for each dose combination of KAF156 and LUM–SDF and 1 patient for controls).

[00121] Подходящие пациенты будут включены в одну из четырех групп дозирования, то есть до трех групп дозирования исследуемого препарата и контрольную группу. Дозировка будет корректироваться в зависимости от массы тела ребенка, аналогично корректировке Коартема®.[00121] Eligible patients will be included in one of four dosage groups, ie up to three study drug dosage groups and a control group. The dosage will be adjusted according to the child's body weight, similar to the Coartem ® adjustment.

[00122] – KAF156 и LUM–SDF: выбрано до 3 когорт в зависимости от результатов части A – BID Коартем® в течение 3 дней.[00122] - KAF156 and LUM-SDF: up to 3 cohorts selected depending on the results of part A - BID Coartem ® within 3 days.

[00123] Первоначально, 4–6 детей в возрасте от 6 до < 12 лет будут включены в часть B, чтобы подтвердить, что ФK KAF156 и LUM–SDF/воздействие лекарственного средства соответствует части A, и что принятые дозировки являются правильными в этих когортах. После подтверждения воздействия лекарственного средства у этих детей, в часть B исследования будут включены дополнительные пациенты. [00123] Initially, 4-6 children aged 6 to <12 years will be enrolled in Part B to confirm that KAF156 KAF and LUM-SDF/drug exposure are Part A, and that the dosages taken are correct in these cohorts . Once drug exposure is confirmed in these children, additional patients will be included in Part B of the study.

[00124] План исследования, процедуры и оценки одинаковы в части A и части [00124] The study design, procedures, and evaluations are the same in Part A and Part

Критерии включенияInclusion Criteria

[00125] Пациенты, подходящие для участие в данном исследовании, должны соответствовать всем следующим критериям: Демография:[00125] Eligible patients for this study must meet all of the following criteria: Demographics:

[00126] Часть А: пациенты мужского и женского пола возраста ≥ 12 лет и массой тела ≥ 35,0 кг[00126] Part A: Male and female patients ≥ 12 years old and weighing ≥ 35.0 kg

[00127] Часть B: после определения эффективных/переносимых доз и схем лечения у подростков и взрослых пациентов, будут включены пациенты мужского и женского пола возраста ≥ 2 и <12 лет и с массой тела ≥ 10,0 кг[00127] Part B: Once effective/tolerated doses and treatment regimens have been determined in adolescent and adult patients, male and female patients ≥ 2 and <12 years of age and weighing ≥ 10.0 kg will be included

Состояние здоровья:Health status:

[00128] Микроскопическое подтверждение P. falciparum окрашенными по Гимзе в толстых и тонких пленках[00128] Microscopic confirmation of P. falciparum by Giemsa staining in thick and thin films

[00129] Паразитемия P. Falciparum, составляющая более 1000 и менее 150000 паразитов/мкл на момент первоначального обследования[00129] P. falciparum parasitemia of more than 1,000 and less than 150,000 parasites/µl at the time of initial examination

[00130] Подмышечная температура ≥ 37,5ºC или оральная/барабанная/ректальная температура ≥ 38,3 ºC; или аналогичная история лихорадки в течение предыдущих 24 часов (история лихорадки должна быть задокументирована)[00130] Axillary temperature ≥ 37.5ºC or oral/tympanic/rectal temperature ≥ 38.3ºC; or a similar history of fever within the previous 24 hours (history of fever must be documented)

[00131] Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста (WOCBP) [00131] Negative Pregnancy Test for Women of Childbearing Age (WOCBP)

Критерии исключенияExclusion Criteria

[00132] Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, не подходят для включения в данное исследование. [00132] Patients meeting any of the following criteria are not eligible for inclusion in this study.

[00133] История болезни и клиническое состояние:[00133] Case history and clinical status:

1. Смешанные Plasmodium инфекции1. Mixed Plasmodium infections

2. Признаки и симптомы тяжелой малярии в соответствии с критериями ВОЗ 2015, если только не наблюдается одна высокая паразитемия2. Signs and symptoms of severe malaria according to 2015 WHO criteria, unless there is one high parasitemia

3. Активные инфекции, включая туберкулез3. Active infections, including tuberculosis

4. Пациенты с сопутствующими лихорадочными заболеваниями (например, брюшным тифом)4. Patients with concomitant febrile illnesses (eg, typhoid fever)

5. История или текущее злоупотребление алкоголем/чрезмерное употребление алкоголя, определяемое как пять или более порций напитков за один случай в каждый из 5 или более дней за последние 30 дней5. History or current alcohol abuse/abuse, defined as five or more drinks on one occasion on each of 5 or more days in the past 30 days

6. Известные учитываемые заболевания печени, например, хронический гепатит, цирроз печени, компенсированный или декомпенсированный, история гепатита В или С, вакцинация против гепатита В или А в последние 3 месяца,6. Known relevant liver disease, e.g. chronic hepatitis, cirrhosis, compensated or decompensated, history of hepatitis B or C, vaccination against hepatitis B or A in the last 3 months,

известное заболевание желчного пузыря или желчного протока, острый или хронический панкреатитknown disease of the gallbladder or bile duct, acute or chronic pancreatitis

7. Любое подтвержденное или подозреваемое иммунодепрессивное или иммунодефицитное состояние, включая инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)7. Any confirmed or suspected immunosuppressive or immunodeficiency condition, including human immunodeficiency virus (HIV) infection

8. Тяжелое недоедание (индекс массы тела (ИМТ) <16,0 для пациентов ≥ 12 лет и менее 70% медианного нормализованного эталонного веса ВОЗ для детей <12 лет)8. Severe malnutrition (body mass index (BMI) <16.0 for patients ≥ 12 years of age and less than 70% of the WHO median normalized reference weight for children <12 years of age)

9. Сильная рвота, определяемая как более 3 раз за 24 часа до включения в исследование, или тяжелая диарея, определяемая как более 3 водянистых стула в день9. Severe vomiting, defined as more than 3 times in the 24 hours prior to study entry, or severe diarrhea, defined as more than 3 watery stools per day

10. Беременные или кормящие (кормящие грудью) женщины10. Pregnant or lactating (breastfeeding) women

11. Сексуально активные пациенты, не желающие практиковать эффективную контрацепцию11. Sexually active patients who do not want to practice effective contraception

12. Женщины, способные к деторождению, определяемые как все женщины, физиологически способные стать беременными, если только они не применяют высокоэффективные способы предупреждения беременности во время приема доз и на протяжении исследования. 12. Women of childbearing potential, defined as all women who are physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of preventing pregnancy at the time of dosing and throughout the study.

13. Активная язва двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, хроническое (то есть > 2 недель) применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)13. Active duodenal ulcer, ulcerative colitis, Crohn's disease, chronic (i.e. > 2 weeks) use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

14. Клинически значимые нарушения водно–солевого баланса, которые требуют коррекции, например, гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.14. Clinically significant disorders of the water-salt balance that require correction, such as hypokalemia, hypocalcemia or hypomagnesemia.

15. Анемия (уровень гемоглобина <8 г/дл)15. Anemia (hemoglobin <8 g/dl)

16. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить впитывание,16. Any surgical or medical condition that can significantly alter absorption,

распределение, метаболизм или выведение лекарств, или которые могут поставить под угрозу пациента в случае участия в исследовании. Врач–исследователь должен сделать это определение на основанииdistribution, metabolism, or elimination of drugs, or which could endanger a patient if they participate in a study. The investigating physician should make this determination on the basis of

рассмотрения истории болезни пациента и/или клинических или лабораторных свидетельствreviewing the patient's medical history and/or clinical or laboratory evidence

любого из следующего:any of the following:

AST/АLT > 2 x верхний предел нормального диапазона (ULN), независимо от уровняAST/ALT > 2 x upper limit of normal range (ULN), regardless of level

общего билирубинаtotal bilirubin

AST/ALT> 1,5 и ≤ 2 х ULN, а общий билирубин > ULNAST/ALT > 1.5 and ≤ 2 x ULN and total bilirubin > ULN

Общий билирубин > 2 х ULN, независимо от уровня AST/ALTTotal bilirubin > 2 x ULN, regardless of AST/ALT level

17. QTcF в покое > 450 мс (мужчины), QTcF > 460 мс (женщины) при первичном обследовании17. QTcF at rest > 450 ms (men), QTcF > 460 ms (women) at baseline

18. Креатинин > 2 х ULN при отсутствии дегидратации. В случае дегидратации креатинин должен быть < 2 х ULN после пероральной/парентеральной регидратации18. Creatinine > 2 x ULN in the absence of dehydration. In case of dehydration, creatinine should be < 2 x ULN after oral/parenteral rehydration

19. История малигнизации какой–либо системы органов (кроме локализованного базально–клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ), подвергавшейся или не подвергавшейся лечению в течение последних 5 лет, независимо от того, имеются ли признаки местного рецидива или метастазирования19. History of malignancy in any organ system (other than localized basal cell skin cancer or cervical cancer in situ) with or without treatment in the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastasis

20. Известные хронические заболевания, такие как серповидно–клеточная анемия, тяжелые нарушения со стороны сердца, почек или печени20. Known chronic diseases such as sickle cell anemia, severe heart, kidney or liver problems

21. Известные активные или неконтролируемые заболевания щитовидной железы21. Known active or uncontrolled thyroid disease

22. Неспособность переносить пероральные препараты (в таблетках и/или в жидкой форме) Мешающие вещества 22. Inability to tolerate oral medications (tablets and/or liquid form) Interfering substances

23. Пациенты с предшествующей противомалярийной терапией в течение 2 месяцев перед первичным осмотром23. Patients with previous antimalarial therapy within 2 months before the initial examination

24. Использование любых антибиотиков с противомалярийной активностью в течение 4 недель перед первичным осмотром24. Use of any antibiotics with antimalarial activity within 4 weeks before the initial examination

25. Применение других исследуемых лекарственных средств в пределах 5 периодов полувыведения от начала участия в исследовании, или в пределах 30 дней или с тех пор, как предполагаемый фармакодинамический эффект вернулся к исходному уровню, в зависимости от того, что дольше.25. Use of other investigational medicinal products within 5 half-lives of entry into the study, or within 30 days or since the predicted pharmacodynamic effect has returned to baseline, whichever is longer.

26. Пациенты, принимающие лекарства, запрещенные протоколом26. Patients taking drugs prohibited by the protocol

27. Предыдущее участие в любом исследовании вакцины против малярии или получение вакцины против малярии при любых других обстоятельствах.27. Previous participation in any malaria vaccine study or receiving a malaria vaccine under any other circumstances.

Claims (30)

1. Способ профилактики или лечения малярии, или задержки появления симптомов или улучшения состояний, связанных с малярией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту 2–амино–1–(2–(4–фторфенила)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли, которые вводят ежедневно в дозе от примерно 200 мг до примерно 1000 мг с люмефантрином в виде твердой дисперсии, где люмефантрин вводят ежедневно в дозе от примерно 400 до примерно 1000 мг.1. A method for preventing or treating malaria, or delaying the onset of symptoms or improving conditions associated with malaria, in a subject in need thereof, comprising administering to said subject 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4 -fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are administered daily at a dose of from about 200 mg to about 1000 mg with lumefantrine as a solid dispersion, wherein lumefantrine is administered daily at a dose of about 400 to about 1000 mg. 2. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят в дозе, равной примерно 200 мг.2. The method of claim 1 wherein said compound is administered at a dose of about 200 mg. 3. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят ежедневно в дозе, равной примерно 400 мг.3. The method of claim 1 wherein said compound is administered daily at a dose of about 400 mg. 4. Способ по п. 1, где указанное соединение вводят ежедневно в дозе, равной примерно 800 мг.4. The method of claim 1 wherein said compound is administered daily at a dose of about 800 mg. 5. Способ по любому из пп. 1–4, где указанное соединение вводят ежедневно в течение от 1 до 3 дней. 5. The method according to any one of paragraphs. 1-4 wherein said compound is administered daily for 1 to 3 days. 6. Способ по любому из пп. 1-5, где люмефантрин вводят ежедневно в дозе, равной примерно от 400 до 500 мг.6. The method according to any one of paragraphs. 1-5 wherein lumefantrine is administered daily at a dose of about 400 to 500 mg. 7. Способ по п. 6, где люмефантрин вводят ежедневно в дозе, равной 480 мг.7. The method of claim 6 wherein lumefantrine is administered daily at a dose of 480 mg. 8. Способ по любому из пп. 1-5, где люмефантрин вводят ежедневно в дозе, равной примерно от 900 до 1000 мг. 8. The method according to any one of paragraphs. 1-5 wherein lumefantrine is administered daily at a dose of about 900 to 1000 mg. 9. Способ по п. 8, где лумефантрин вводят ежедневно в дозе 960 мг.9. The method of claim 8 wherein lumefantrine is administered daily at a dose of 960 mg. 10. Способ по п. 1, где соединение вводят ежедневно в дозе примерно 200 мг и лумефантрин вводят ежедневно в дозе примерно 480 мг.10. The method of claim 1 wherein the compound is administered daily at a dose of about 200 mg and lumefantrine is administered daily at a dose of about 480 mg. 11. Способ по п. 1, где соединение вводят ежедневно в дозе примерно 400 мг и лумефантрин вводят ежедневно в дозе примерно 480 мг.11. The method of claim 1 wherein the compound is administered daily at a dose of about 400 mg and lumefantrine is administered daily at a dose of about 480 mg. 12. Способ по п. 1, где соединение вводят ежедневно в дозе примерно 400 мг и лумефантрин вводят ежедневно в дозе примерно 960 мг.12. The method of claim 1 wherein the compound is administered daily at a dose of about 400 mg and lumefantrine is administered daily at a dose of about 960 mg. 13. Способ по п. 1, где соединение вводят ежедневно в дозе примерно 800 мг и люмефантрин вводят ежедневно в дозе примерно 960 мг.13. The method of claim 1 wherein the compound is administered daily at a dose of about 800 mg and lumefantrine is administered daily at a dose of about 960 mg. 14. Способ по п. 1, где соединение и лумефантрин используют в комбинации с нефиксированной дозой.14. The method of claim 1 wherein the compound and lumefantrine are used in combination with a non-fixed dose. 15. Способ по п. 1, где соединение и лумефантрин используют в комбинации с фиксированной дозой.15. The method of claim 1 wherein the compound and lumefantrine are used in fixed dose combination. 16. Фармацевтическая комбинация для профилактики или лечения малярии, включающая от примерно 400 мг до примерно 1000 мг люмефантрина в виде твердой дисперсии и от примерно 200 мг до примерно 1000 мг 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.16. Pharmaceutical combination for the prevention or treatment of malaria, comprising from about 400 mg to about 1000 mg of lumefantrine in the form of a solid dispersion and from about 200 mg to about 1000 mg of 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3- (4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 17. Фармацевтическая комбинация по п. 16, включающая примерно 200 мг 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.17. Pharmaceutical combination according to claim 16, including approximately 200 mg of 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1, 2-a] pyrazin-7(8H)-yl) ethanone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 18. Фармацевтическая комбинация по п. 16, включающая примерно 400 мг 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.18. Pharmaceutical combination according to claim 16, including approximately 400 mg of 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1, 2-a] pyrazin-7(8H)-yl) ethanone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 19. Фармацевтическая комбинация по п. 16, включающая примерно 800 мг 2–амино–1–(2–(4–фторфенил)–3–(4–фторфениламино)–8,8–диметил–5,6–дигидроимидазо[1,2–а]пиразин–7(8Н)–ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.19. The pharmaceutical combination according to claim 16, including approximately 800 mg of 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1 2-a] pyrazin-7(8H)-yl) ethanone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 20. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 16–19, включающая примерно от 400 до 500 мг люмефантрина.20. Pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 16-19, including about 400 to 500 mg of lumefantrine. 21. Фармацевтическая комбинация по п. 20, содержащая примерно 480 мг лумефантрина.21. A pharmaceutical combination according to claim 20 containing approximately 480 mg of lumefantrine. 22. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 16–19, включающая примерно от 900 до 1000 мг люмефантрина. 22. Pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 16-19, including about 900 to 1000 mg of lumefantrine. 23. Фармацевтическая комбинация по п. 22, содержащая примерно 960 мг лумефантрина.23. A pharmaceutical combination according to claim 22 containing approximately 960 mg of lumefantrine. 24. Фармацевтическая комбинация по п. 16, содержащая примерно 200 мг 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)-3-(4-фторфениламино)-8,8-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)этанона и примерно 480 мг лумефантрина.24. A pharmaceutical combination according to claim 16 containing approximately 200 mg of 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1, 2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone and approximately 480 mg of lumefantrine. 25. Фармацевтическая комбинация по п. 16, содержащая примерно 400 мг 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)-3-(4-фторфениламино)-8,8-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)этанона и примерно 480 мг лумефантрина.25. A pharmaceutical combination according to claim 16 containing approximately 400 mg of 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1, 2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone and approximately 480 mg of lumefantrine. 26. Фармацевтическая комбинация по п. 16, содержащая примерно 400 мг 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)-3-(4-фторфениламино)-8,8-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)этанона и примерно 960 мг лумефантрина.26. A pharmaceutical combination according to claim 16 containing approximately 400 mg of 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1, 2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone and approximately 960 mg of lumefantrine. 27. Фармацевтическая комбинация по п. 16, содержащая примерно 800 мг 2-амино-1-(2-(4-фторфенил)-3-(4-фторфениламино)-8,8-диметил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)этанона и примерно 960 мг лумефантрина.27. A pharmaceutical combination according to claim 16 containing approximately 800 mg of 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1, 2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone and approximately 960 mg of lumefantrine. 28. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 16–27, предназначенная для ежедневного введения.28. Pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 16-27, intended for daily administration. 29. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 16–27, которая представляет собой комбинацию фиксированных доз. 29. Pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 16-27, which is a combination of fixed doses. 30. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 16-27, которая представляет собой комбинацию с нефиксированной дозой.30. Pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 16-27, which is a non-fixed dose combination.
RU2019137022A 2017-04-24 2018-04-24 Regimen for treatment with 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 (8h)-yl)ethenone and its combinations RU2791466C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201711014459 2017-04-24
IN201711014459 2017-04-24
PCT/IB2018/052822 WO2018198021A1 (en) 2017-04-24 2018-04-24 Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8h)-yl)ethanone and combinations thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019137022A RU2019137022A (en) 2021-05-25
RU2019137022A3 RU2019137022A3 (en) 2021-08-31
RU2791466C2 true RU2791466C2 (en) 2023-03-09

Family

ID=

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992002217A1 (en) * 1990-08-08 1992-02-20 Ciba-Geigy Ag Antimalarial compositions
CN103006564A (en) * 2011-09-26 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 Thermally-stable sweet wormwood solid dispersion composition and preparation method thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992002217A1 (en) * 1990-08-08 1992-02-20 Ciba-Geigy Ag Antimalarial compositions
CN103006564A (en) * 2011-09-26 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 Thermally-stable sweet wormwood solid dispersion composition and preparation method thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. JOEL LEONG et al. A first-in-human randomized, double-blind, placebo-controlled, single- and multiple-ascending oral dose study of novel Imidazolopiperazine KAF156 to assess its safety, tolerability, and pharmacokinetics in healthy adult volunteers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2014 Nov, V. 58, N. 11, pp. 6437-6443 [онлайн], [найдено 30.08.2021]. Найдено из Интернет: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25136017/, DOI: 10.1128/AAC.03478-14. *
NICHOLAS J. WHITE et al. "Antimalarial Activity of KAF156 in Falciparum and Vivax Malaria" (New England Journal of Medicine, 2016 September 22, V. 375 (12), pp. 1152-1160 [онлайн], [найдено 30.08.2021]. Найдено из Интернет: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5142602/, doi: 10.1056/NEJMoa1602250. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11738028B2 (en) Therapeutic regimen
US11807625B2 (en) Capsid inhibitors for the prevention of HIV
US10973801B2 (en) Capsid assembly modulator dosing regimen
US20170281607A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of diabetes
JP3117726B2 (en) Compositions comprising an HIV protease inhibitor such as VX478 and a water-soluble vitamin E such as vitamin E-TPGS
RU2791466C2 (en) Regimen for treatment with 2-amino-1-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-7 (8h)-yl)ethenone and its combinations
US20110160254A1 (en) Combination of a bis-thiazolium salt or a precursor thereof and artemisinin or a derivative thereof for treating acute malaria
EP2959891A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions of sofosbuvir and ribavirin
JP2019515927A (en) Method for the treatment of infections
TW202203934A (en) Receptor-interacting protein kinase inhibitors for treating conditions involving systemic hyperinflammatory response
KR20230028288A (en) Dispersible Tablet Formulations Containing Dolutegravir
CN116056724A (en) Methylthioninium compounds for the treatment of covd-19
WO2022049548A1 (en) Kaf156 combinations and methods for the treatment of malaria
AU2001228790B2 (en) A combination kit used in the treatment of malaria containing chloroquine and 3-(1-(((4-((6-methoxy-8-quinolinyl)amino)pentyl)amino)-ethylidene)-dihydro-2(3H)furanone enthalt
RU2720805C1 (en) Valganciclovir pharmaceutical composition
US20240075045A1 (en) Methods and compositions for treating pericarditis
WO2023023938A1 (en) Polymers, compositions and methods for treating hyperuricemia
KR20220099435A (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating SARS-CoV-2 infection disease
RU2543322C1 (en) Pharmaceutical composition for treating hiv-infection, method for preparing and method of using
TW202430175A (en) Therapeutic tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis
TW202019403A (en) Use of a first therapeutic agent comprising 6,8-bis(benzylsulfanyl)octanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of amedicament for treating pancreaticcancer
CN116322688A (en) Fixed dose combination for the treatment of malaria
CN112891510A (en) Methods of treatment with IAP inhibitors
Charunwatthana et al. Combination anti-malarial therapy and WHO recommendations
RU2000122127A (en) CYTOKINE-DEPENDENT TREATMENT OF DISEASES