RU2543322C1 - Pharmaceutical composition for treating hiv-infection, method for preparing and method of using - Google Patents
Pharmaceutical composition for treating hiv-infection, method for preparing and method of using Download PDFInfo
- Publication number
- RU2543322C1 RU2543322C1 RU2013142686/15A RU2013142686A RU2543322C1 RU 2543322 C1 RU2543322 C1 RU 2543322C1 RU 2013142686/15 A RU2013142686/15 A RU 2013142686/15A RU 2013142686 A RU2013142686 A RU 2013142686A RU 2543322 C1 RU2543322 C1 RU 2543322C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- salts
- dosage form
- water
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции, которая включает в качестве активного вещества, по меньшей мере, один ингибитор ВИЧ протеазы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов. Кроме того, изобретение относится к способу ее получения и способу лечения.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry, and in particular to a pharmaceutical composition for the treatment of HIV infection, which comprises at least one HIV protease inhibitor as a active substance, as well as pharmaceutically acceptable excipients in a certain quantitative ratio of components. In addition, the invention relates to a method for its preparation and method of treatment.
Предшествующий уровень техникиState of the art
По данным ООН, число людей, живущих с ВИЧ, составило 34,2 миллиона человек. Ни одна страна не избежала страшных последствий этой поистине глобальной эпидемии.According to the UN, the number of people living with HIV was 34.2 million. No country has escaped the dire consequences of this truly global epidemic.
В Российской Федерации эпидемиологическая обстановка по ВИЧ-инфекции остается напряженной, продолжается распространение вируса иммунодефицита человека среди населения и увеличение кумулятивного числа инфицированных и больных.In the Russian Federation, the epidemiological situation regarding HIV infection remains tense, the spread of human immunodeficiency virus among the population and the increase in the cumulative number of infected and sick people continue.
По данным Роспотребнадзора в настоящее время в Российской Федерации проживает 617018 ВИЧ-инфицированных.According to Rospotrebnadzor, currently 617,018 HIV-infected people live in the Russian Federation.
За десять месяцев 2012 года выявлено 62865 новых случаев ВИЧ-инфекции, что на 12,5% больше, чем в прошлом году. Случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы во всех субъектах Российской Федерации (официальный сайт Роспотребнадзора http://rospotrebnadzor.ru/bytag2/-/asset_publisher/01Cv/content)Over the ten months of 2012, 62865 new cases of HIV infection were detected, which is 12.5% more than last year. Cases of HIV infection are registered in all constituent entities of the Russian Federation (the official website of the Rospotrebnadzor http://rospotrebnadzor.ru/bytag2/-/asset_publisher/01Cv/content)
Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ - это вещества, обладающие сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки. В результате действия ингибиторов протеаза не выполняет свою функцию, и образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. ИП нередко оказывают побочное действие на ЖКТ. При длительном применении возможны нарушения липидного обмена разной степени тяжести и развитие липодистрофии.HIV protease inhibitors (PIs) are substances that have an affinity for the active site of HIV protease, which should cleave the Gag-Pol virus polyprotein into individual functional proteins. As a result of the action of protease inhibitors, it does not fulfill its function, and viral particles are formed that are not able to infect new cells. PIs often have a side effect on the digestive tract. With prolonged use, lipid metabolism disorders of varying severity and the development of lipodystrophy are possible.
Среди ингибиторов ВИЧ-протеазы известны такие вещества, как нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, атазанавир, ритонавир, лопинавир, палинавир, фосампренавир.Among HIV protease inhibitors, such substances as nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, fosamprenavir are known.
Известно, что практически все ингибиторы протеазы ВИЧ являются малорастворимыми в воде субстанциями. В связи с этим возникают технологические сложности в процессе создания готовых лекарственных форм на основе этих субстанций. Кроме того, очень трудной задачей является подобрать состав вспомогательных веществ таким образом, чтобы не произошло ухудшение фармакокинетических параметров готовой лекарственной формы и соответственно биодоступности.It is known that almost all HIV protease inhibitors are sparingly soluble in water. In this regard, technological difficulties arise in the process of creating finished dosage forms based on these substances. In addition, a very difficult task is to select the composition of excipients so that there is no deterioration in the pharmacokinetic parameters of the finished dosage form and, accordingly, bioavailability.
Из уровня техники известен препарат Калетра® таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг)» производства Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия, который описан в патенте EA 011924 и принят авторами настоящего изобретения за прототип.The prior art preparation Kaletra® film-coated tablets (Lopinavir 200 mg + Ritonavir 50 mg) "produced by Abbott GmbH and Co. KG, Germany, which is described in patent EA 011924 and adopted by the authors of the present invention for the prototype.
Как следует из патента EA 0011924, авторами была предпринята попытка улучшить биодоступность твердой лекарственной формы лопинавира + ритонавира. Данная задача была решена путем введения в состав готовой лекарственной формы водорастворимых полимеров в достаточно большом количестве от примерно 50 до примерно 85 мас.% и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы.As follows from EA 0011924, the authors attempted to improve the bioavailability of the solid dosage form of lopinavir + ritonavir. This problem was solved by introducing into the finished dosage form water-soluble polymers in a sufficiently large amount from about 50 to about 85 wt.% And a pharmaceutically acceptable surfactant in an amount from about 2 to about 20 wt.% Relative to the weight of the dosage form.
Применение относительно больших количеств дорогостоящих вспомогательных веществ увеличивает себестоимость препарата.The use of relatively large quantities of expensive excipients increases the cost of the drug.
Кроме того, важным недостатком лопинавира/ритонавира является его способность вызывать не только желудочно-кишечные расстройства (диарею, тошноту), но и выраженную дислипопротеидемию - даже более значительную, чем наблюдаемая на фоне приема других ИП. Подобно прочим ИП, лопинавир/ритонавир вызывает липодистрофический синдром, частота которого, по данным одного долговременного исследования, составляет 15% через 5 лет. Кроме того, назначая этот препарат, следует принимать во внимание многочисленные лекарственные взаимодействия. В комбинациях с эфавирензом и невирапином, а возможно и с ампренавиром, его дозу следует повышать. По последним данным, лопинавир/ритонавир допустимо назначать раз в сутки (800/200 мг), хотя в этом случае он несколько чаще провоцирует диарею.In addition, an important disadvantage of lopinavir / ritonavir is its ability to cause not only gastrointestinal upsets (diarrhea, nausea), but also severe dyslipoproteinemia - even more significant than that observed with other PIs. Like other PIs, lopinavir / ritonavir causes lipodystrophic syndrome, the frequency of which, according to one long-term study, is 15% after 5 years. In addition, when prescribing this drug, numerous drug interactions should be taken into account. In combination with efavirenz and nevirapine, and possibly with amprenavir, its dose should be increased. According to the latest data, lopinavir / ritonavir can be prescribed once a day (800/200 mg), although in this case it provokes diarrhea more often.
Таким образом, в настоящее время существует необходимость разработки новых готовых лекарственных форм, обладающих противовирусной активностью, ингибирующих активность ВИЧ протеазы, с улучшенными фармакокинетическими и технологическими свойствами, а также с увеличенной биодоступностью и следовательно улучшенной терапевтической эффективностью.Thus, currently there is a need to develop new finished dosage forms with antiviral activity, inhibiting the activity of HIV protease, with improved pharmacokinetic and technological properties, as well as with increased bioavailability and therefore improved therapeutic efficacy.
Авторы настоящего изобретения поставили перед собой следующую техническую задачу: разработка новых и более эффективных(по сравнению с прототипом) лекарственных форм препарата(ингибитора протеазы ВИЧ), обладающих следующими свойствами: 1) лекарственная форма должна обладать улучшенными технологическими свойствами(прочность, пластичность, распадаемость и т.п.), а также высокой стабильностью; 2) лекарственная форма должна обладать улучшенной кинетикой растворения и повышенной(по сравнению с прототипом) биодоступностью.The authors of the present invention set the following technical task: the development of new and more effective (compared with the prototype) dosage forms of the drug (HIV protease inhibitor) having the following properties: 1) the dosage form should have improved technological properties (strength, ductility, disintegration and etc.), as well as high stability; 2) the dosage form should have improved kinetics of dissolution and increased (compared with the prototype) bioavailability.
Достигаемый технический результат предлагаемого изобретения соответствует поставленным задачам и заключается в расширении арсенала качественных доступных отечественных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции, обладающих улучшенной кинетикой растворения и повышенной биологической доступностью по сравнению с лекарственным препаратом по прототипу. Кроме того, полученные лекарственные формы обладали улучшенными технологическими свойствами и высокой стабильностью при хранении. Полученные технические результаты не являются очевидными и их нельзя было предвидеть специалисту на основании имеющегося уровня техники.The achieved technical result of the invention meets the objectives and consists in expanding the arsenal of high-quality affordable domestic drugs for the treatment of HIV infection with improved dissolution kinetics and increased bioavailability compared to the prototype drug. In addition, the resulting dosage forms had improved technological properties and high stability during storage. The technical results obtained are not obvious and could not be foreseen by a specialist on the basis of the prior art.
Подробное описание сущности изобретенияDetailed Description of the Invention
Поставленная задача решается тем, что авторами настоящего изобретения была разработана фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции, включающая, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов.The problem is solved by the fact that the authors of the present invention have developed a pharmaceutical composition for the treatment of HIV infection, comprising at least one HIV protease inhibitor and pharmaceutically acceptable excipients in a certain quantitative ratio of components.
В результате проведенных экпериментальных исследований неожиданно обнаружено, что кинетика растворения и биологическая доступность заявляемой фармацевтической композиции значительно улучшилась, по сравнению с препаратом по прототипу. Таким образом, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает сокращение времени до наступления лечебного эффекта и достигается тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.As a result of experimental studies, it was unexpectedly found that the kinetics of dissolution and bioavailability of the claimed pharmaceutical composition improved significantly compared with the preparation of the prototype. Thus, the pharmaceutical composition in accordance with the present invention provides a reduction in time before the onset of the therapeutic effect and is achieved by a carefully selected qualitative composition and quantitative ratio of auxiliary components.
В результате создания различных вариантов заявляемой фармацевтической композиции было установлено, что указанный технический результат достигается при условии, если в одном из вариантов заявляемая фармацевтическая композиция содержит содержит по меньшей мере один водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы. В результате проведенных экспериментов было обнаружено, что при ином содержании водонерастворимых полимеров получаемая готовая лекарственная форма получается с иными(сниженными по сравнению с прототипом) характеристиками.As a result of the creation of various variants of the claimed pharmaceutical composition, it was found that the specified technical result is achieved provided that in one of the variants the claimed pharmaceutical composition contains at least one water-insoluble polymer in an amount of from 0.39 to 28 wt.% Of the total weight of the finished product dosage form. As a result of the experiments, it was found that with a different content of water-insoluble polymers, the resulting finished dosage form is obtained with other (reduced compared to the prototype) characteristics.
В результате экспериментальной разработки возможных составов готовых лекарственных форм было найдено, что сами активные вещества, которые могут входить в состав заявляемой фармацевтической композиции включают нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир, фосампренавир или их комбинации друг с другом, являются известными из уровня техники и применяются для лечения ВИЧ-инфекций.As a result of the experimental development of possible formulations of finished dosage forms, it was found that the active substances themselves, which may be part of the claimed pharmaceutical composition, include nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, fosamprenavir, or combinations thereof with each other, are known in the art and are used to treat HIV infections.
Согласно изобретению, предлагаемое противовирусное лекарственное средство содержит активного вещества в количестве от 5,0 масс.% до 60,5% от массы лекарственной формы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в количестве от 39,5% до 95,0% от массы активного вещества.According to the invention, the proposed antiviral drug contains the active substance in an amount of from 5.0 wt.% To 60.5% by weight of the dosage form, as well as pharmaceutically acceptable excipients in an amount of from 39.5% to 95.0% by weight of the active substances.
Эффективное количество активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ в лекарственной форме составляет от 5 мг до 1500 мг.An effective amount of the active HIV protease inhibitor substance in a dosage form is from 5 mg to 1500 mg.
Предпочтительно, что заявляемая противовирусная фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, еще одно противовирусное средство(ингибитор ВИЧ-протеазы) для достижения синергетического действия. Ингибиторы ВИЧ-протеазы, которые могут входить в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут включать нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир и/или их комбинации.Preferably, the inventive antiviral pharmaceutical composition further comprises at least one other antiviral agent (HIV protease inhibitor) to achieve a synergistic effect. HIV protease inhibitors that may be included in the pharmaceutical composition of the present invention may include nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir or fosamprenavir and / or combinations thereof.
Наряду с активным веществом фармацевтическая композиция может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.Along with the active substance, the pharmaceutical composition may contain conventional excipients adopted in the preparation of medicines, such as binders, fillers, preservatives, flow regulators, emollients, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, antioxidants and / or propellants, prolonging agents Sucker et al .: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.
В качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит одно или несколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды), магний и его производные (оксид, карбонат, стеарат), кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния, цикламат, бензойная кислота и ее соли, парабены и их соли.As a filler, the pharmaceutical composition contains one or more of the following substances: sugars and their derivatives (lactose, modified lactose, sucrose, glucose, mannitol, modified mannitol, sorbitol, fructose), polysaccharides (cellulose and its derivatives, starch, modified starch, dextrin , dextrose, dextrate, maltodextrin, calcium and its salts (phosphates, carbonates, chlorides), magnesium and its derivatives (oxide, carbonate, stearate), crospovidone, copovidones, cyclodextrins, alginic acid and its salts, saccharin and its salts , sodium and its salts (chloride, citrate, fumarate, carbonate), aspartame, lactic acid and its salts, succinic acid, ascorbic acid, tartaric acid, colloidal silicon dioxide, cyclamate, benzoic acid and its salts, parabens and their salts.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 56 масс.% перечисленных выше наполнителей (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).Preferably, the pharmaceutical composition contains from 0.3 to 56 wt.% Of the above excipients (in terms of 100 wt.% Of the entire solid dosage form).
Водонерастворимые полимеры, которые могут использоваться в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются следующими веществами: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза (гидрокси-пропилцеллюлоза) низкозамещенная, простые эфиры целлюлозы (алкиловые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, этилметилцеллюлоза, этилпропилцеллюлоза, изопропилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и т.п.; аралкиловые эфиры целлюлозы, такие как бензилцеллюлоза и т.п.; цианоалкиловые эфиры целлюлозы, такие как цианоэтилцеллюлоза и т.п.), сложные эфиры целлюлозы (эфиры целлюлозы и органической кислоты, такие как ацетат бутират целлюлозы, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы и т.п.), сополимеры метакриловой кислоты-акриловой кислоты и т.п.Water-insoluble polymers that can be used in the present invention include, but are not limited to, the following materials: microcrystalline cellulose, low-substituted hyprolose (hydroxypropyl cellulose), cellulose ethers (alkyl cellulose ethers such as ethyl cellulose, ethyl methyl cellulose, ethyl propyl cellulose, and isopropyl cellulose. p .; aralkyl cellulose ethers such as benzyl cellulose and the like; cyanoalkyl cellulose ethers such as cyanoethyl cellulose and the like), cellulose esters ( cellulose ethers and organic acids such as cellulose acetate butyrate, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose butyrate, cellulose acetate propionate and the like), methacrylic acid-acrylic acid copolymers and the like.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере, один водонерастворимый полимер от 0,3 9 до 2 8 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы.Preferably, the pharmaceutical composition contains at least one water-insoluble polymer from 0.3 9 to 2 8 wt.% By weight of the entire finished dosage form, surfactants, excipients to 100% of the entire finished dosage form.
Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами: полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), макрогол 6000(полиэтиленгликоль 6000).Surfactants suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, polysorbate 80 (e.g., TWIN-80 polysorbate), macrogol 6000 (polyethylene glycol 6000).
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 1,0 масс.% поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мас.% всей твердой лекарственной формы).Preferably, the pharmaceutical composition contains from 0.3 to 1.0 wt.% Surfactants (in terms of 100 wt.% Of the entire solid dosage form).
Предпочтительно, соотношение водонерастворимых полимеров к поверхностно-активным веществам в заявляемой фармацевтической композиции находится в диапазоне от 39 до 93,3.Preferably, the ratio of water-insoluble polymers to surfactants in the claimed pharmaceutical composition is in the range from 39 to 93.3.
Предпочтительно лекарственное средство может быть изготовлено в виде порошков, таблеток, комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболочкой, суппозиторий, порошков для приготовления суспензий. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом («Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм», 2-ое изд., Москва, 2006 г).Preferably, the medicament may be in the form of powders, tablets, combination tablets, capsules, dragees, coated granules, suppository, powders for the preparation of suspensions. Dosage forms can be performed in the traditional way ("Pharmaceutical technology. Technology of dosage forms", 2nd ed., Moscow, 2006).
Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться перорально. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента.The pharmaceutical composition of the invention may be administered orally. Dosage depends on the age, condition and weight of the patient.
Для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рекомендуемая дозировка комбинированного препарата лопинавир/ритонавир составляет 400/100 мг 2 раза в день или 800/200 мг 1 раз в день.For patients who have not previously received antiretroviral therapy, the recommended dosage of the combined drug lopinavir / ritonavir is 400/100 mg 2 times a day or 800/200 mg 1 time per day.
Для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, рекомендуемая дозировка комбинированного препарата лопинавир/ритонавир составляет 400/100 мг. Применение препарата 1 раз в день у этих пациентов не рекомендуется.For patients who have previously received antiretroviral therapy, the recommended dosage of the combined drug lopinavir / ritonavir is 400/100 mg. The use of the drug once a day in these patients is not recommended.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ-нелфинавира в лекарственной форме составляет 750 мг.An effective dosage of the active HIV-nelfinavir protease inhibitor substance in a dosage form is 750 mg.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ-дарунавира в лекарственной форме составляет 300 мг.An effective dosage of the active HIV-darunavir protease inhibitor substance in a dosage form is 300 mg.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ-саквинавира в лекарственной форме составляет 500 мг.An effective dosage of the active HIV-saquinavir protease inhibitor substance in a dosage form is 500 mg.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ-индинавира в лекарственной форме составляет 400 мг.An effective dosage of the active HIV-indinavir protease inhibitor substance in a dosage form is 400 mg.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ-типранавира в лекарственной форме составляет 500 мг.An effective dosage of the active HIV-tipranavir protease inhibitor substance in a dosage form is 500 mg.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ-фосампренавира в лекарственной форме составляет 1400 мг.An effective dosage of the active HIV-fosamprenavir protease inhibitor substance in a dosage form is 1400 mg.
Также в соответствии с настоящим изобретением заявляется способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.Also in accordance with the present invention, a method for treating HIV infection is provided, comprising administering to a mammal in need of such treatment a pharmaceutical composition in accordance with the present invention.
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения заявляемой фармацевтической композиции и достижения указанных технических результатов.The following examples illustrate (without limiting the scope of claims) the most preferred embodiments of the invention, and also confirm the possibility of obtaining the claimed pharmaceutical composition and achieve the indicated technical results.
Пример 1Example 1
Описание технологии получения таблеток лопинавир 100 мг + ритонавир 25 мг, покрытых пленочной оболочкой:Description of the technology for producing lopinavir 100 mg + ritonavir 25 mg film-coated tablets:
Активные фармацевтические субстанции лопинавира и ритонавира раздельно микронизировали в водно-спиртовом (2:1) растворе сорбитола с полисорбатом и макроголом в течение 10 минут. Суспензию ритонавира смешивали с ¼ частью лактозы и ¼ частью целлюлозы микрокристалличекой. Полученный гранулят сушили при температуре 45°C в аэрофонтанной сушилке до остаточной влажности не более 2,0%. Микронизированный лопинавир смешивали до однородности с ¾ части лактозы и целлюлозы микрокристаллической, гранулировали и сушили в аэрофонтанной сушилке при температуре 45°C в аэрофонтанной сушилке до остаточной влажности не более 2,0-3,0%. Высушенный гранулят калибровали через вибросито 30 меш, смешивали и опудривали гипролозой низкозамещенной, кремния диоксид коллоидным и натрия стеарилфумаратом в конусном смесителе до однородности. Из опудренного гранулята получали ядра таблетки весом 260 мг. Таблетки затем покрывали пленкой в установке для покрытия путем распыления водной дисперсии для пленочного покрытия при температуре 50°C до веса таблетки 267 мг.The active pharmaceutical substances of lopinavir and ritonavir were separately micronized in a water-alcohol (2: 1) solution of sorbitol with polysorbate and macrogol for 10 minutes. A ritonavir suspension was mixed with ¼ part of lactose and ¼ part of cellulose with microcrystalline. The obtained granulate was dried at a temperature of 45 ° C in an aeropontane dryer to a residual moisture content of not more than 2.0%. Micronized lopinavir was mixed homogeneously with ¾ part of microcrystalline lactose and cellulose, granulated and dried in an air fountain dryer at a temperature of 45 ° C in an air fountain dryer to a residual moisture content of not more than 2.0-3.0%. The dried granulate was calibrated through a 30 mesh sieve, mixed and dusted with low substituted hyprolose, colloidal silicon dioxide and sodium stearyl fumarate in a cone mixer until uniform. From the powdered granulate, a tablet core weighing 260 mg was obtained. The tablets were then film coated in a coating unit by spraying an aqueous film coating dispersion at a temperature of 50 ° C. to a tablet weight of 267 mg.
Согласно вышеприведенному примеру 1 получали фармацевтическую композицию с содержанием водонерастворимых полимеров 28 мас.% следующего состава(соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мас.% всей таблетки):According to the above example 1, a pharmaceutical composition was obtained with a water-insoluble polymer content of 28 wt.% Of the following composition (ratios of all components are given in terms of 100 wt.% Of the whole tablet):
Согласно вышеприведенному примеру 1 получалиAccording to the above example 1 received
фармацевтическую композицию с содержанием водонерастворимых полимеров 0,39 мас.% следующего состава(соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мас.% всей таблетки):a pharmaceutical composition with a water insoluble polymer content of 0.39 wt.% of the following composition (ratios of all components are given in terms of 100 wt.% of the whole tablet):
Пример 2Example 2
Методика исследования пероральной биологической доступностиMethodology for the study of oral bioavailability
Исследование биологической доступности проводили на собаках самцах и самках массой примерно 10 кг. Все животные при проведении эксперимента получали сбалансированный кормовой рацион, содержащий 27% жира, и воду в неограниченном количестве. Каждой собаке (примерно за 30 мин до введения исследуемого средства) перорально вводили 100 мкг/кг гистамина. Каждой собаке вводили перорально дозы, содержащие 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира соответственно. Затем вводили примерно 10 мл воды. У каждого животного до введения и через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения лекарственного средства брали пробы крови.A bioavailability study was performed on male and female dogs weighing approximately 10 kg. During the experiment, all animals received a balanced diet containing 27% fat and unlimited water. Each dog (approximately 30 minutes prior to administration of the test agent) was orally administered 100 μg / kg histamine. Each dog was dosed orally with 200 mg of lopinavir and 50 mg of ritonavir, respectively. Then about 10 ml of water was introduced. Blood samples were taken from each animal prior to and after 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, and 24 hours after drug administration.
Плазму отделяли от эритроцитов с помощью центрифугирования и до проведения анализа замораживали (-30°C). Концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой с детектированием в коротковолновом УФ-диапазоне, а затем образцы плазмы подвергали жидкостной экстракции. В течение проведения исследования площадь под кривой (AUC) рассчитывали по методике трапеций. Для изучения каждой дозированной формы использовали группу, содержащую 11-13 собак; приведенные значения являются средними для каждой группы собак. Дозозависимые показатели препарата AUC по прототипу у собак составили 10,22 мкг·ч/мл/100 мг для ритонавира и 50,2 мкг·ч/мл/100 мг для лопинавира. Дозозависимые показатели препарата AUC фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением у собак составили 28,42 мкг·ч/мл/100 мг для ритонавира и 64,3 мкг·ч/мл/100 мг для лопинавира.Plasma was separated from red blood cells by centrifugation and frozen until analysis (-30 ° C). The concentrations of HIV protease inhibitors were determined using reverse phase high performance liquid chromatography with detection in the short wavelength UV range, and then plasma samples were subjected to liquid extraction. During the study, the area under the curve (AUC) was calculated using the trapezoidal technique. To study each dosage form, a group of 11-13 dogs was used; the values given are average for each group of dogs. Dose-dependent parameters of the drug AUC of the prototype in dogs were 10.22 μg · h / ml / 100 mg for ritonavir and 50.2 μg · h / ml / 100 mg for lopinavir. The dose-dependent rates of the AUC preparation of the pharmaceutical composition of the present invention in dogs were 28.42 μg · h / ml / 100 mg for ritonavir and 64.3 μg · h / ml / 100 mg for lopinavir.
Результаты этого исследования показали, что биологическая доступность фармацевтической композиции в соответствии с изобретением была выше, чем у лекарственного препарата по прототипу.The results of this study showed that the bioavailability of the pharmaceutical composition in accordance with the invention was higher than that of the drug of the prototype.
Пример 3Example 3
Определение распадаемости таблеток «Калидавир®, покрытых пленочной оболочкой (Лопинавир 100 мг + Ритонавир 25 мг)» производства ОАО «Фармасинтез», Россия, и прототипа-«Калетра таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг)» производства Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, ГерманияDetermination of the disintegration of Kalidavir® film-coated tablets (Lopinavir 100 mg + Ritonavir 25 mg) manufactured by Pharmasintez, Russia, and the prototype Kaletra film-coated tablets (Lopinavir 200 mg + Ritonavir 50 mg) manufactured by Abbott GmbH & Co.KG, Germany
Для определения для определения времени распадаемости таблеток использовали прибор фирмы «Эрвека» серии ZT 320.To determine the time to disintegrate the tablets, an Erveka device of the ZT 320 series was used.
Распадаемость таблеток, содержащих в своем составе 0,39 мас.% водонерастовримых полимеров(качественный и количественный состав соответствует сотаву, раскрытому в примере 1) составила 15 мин.The disintegration of tablets containing 0.39 wt.% Water-insoluble polymers (qualitative and quantitative composition corresponds to the honeycomb disclosed in Example 1) was 15 minutes.
Распадаемость таблеток, содержащих в своем составе 28 мас.% водонерастовримых полимеров(качественный и количественный состав соответствует составу, раскрытому в примере 1) составила 10 мин.The disintegration of tablets containing 28 wt.% Water-insoluble polymers (qualitative and quantitative composition corresponds to the composition disclosed in example 1) was 10 minutes
Распадаемость таблеток по прототипу составила 25 минут.The disintegration of the tablets according to the prototype was 25 minutes.
Таким образом, исходя из полученных результатов видно, что фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением обладают улучшенной распадаемостью, по сравнению с прототипом.Thus, based on the results obtained, it is seen that the pharmaceutical compositions in accordance with the present invention have improved disintegration, compared with the prototype.
Пример 4Example 4
Исследование влияния содержания водонерастворимых полимеров на биодоступностьStudy of the effect of water insoluble polymers on bioavailability
Самцы неинбрендных крыс весом в пределах 300-350 г были выбраны для исследования пероральной биодоступности in vivo. Крыс содержали в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных (ГОСТ P50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ. Каждую крысу подготавливали хирургической имплантацией постоянного катетера в верхнюю полую вену. Крысы были разделены на три группы по 9 особей в каждой группе. I группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 0,39% водонерастворимых полимеров(состав фарм. композиции соответствует составу, раскрытому в примере 1).Male non-inbrend rats weighing between 300-350 g were selected for in vivo oral bioavailability studies. Rats were kept in vivarium with natural light on a standard laboratory animal diet (GOST P50258-92) in compliance with the International Recommendations of the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used in experimental studies (1997), as well as laboratory rules for preclinical studies in Russia . Each rat was prepared by surgical implantation of a permanent catheter into the superior vena cava. Rats were divided into three groups of 9 individuals in each group. I group of rats was orally administered a composition containing 0.39% water-insoluble polymers (the composition of the pharmaceutical composition corresponds to the composition disclosed in example 1).
II группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 28% водонерастворимых полимеров(состав фарм. композиции соответствует составу, раскрытому в примере 1).Group II rats were orally administered a composition containing 28% water-insoluble polymers (the composition of the pharmaceutical composition corresponds to the composition disclosed in Example 1).
В качестве препарата сравнения, который вводили перорально III группе(контрольная группа) крыс, использовали таблетки Калетра® следующего состава (г):As a comparison drug, which was administered orally to group III (control group) of rats, Kaletra ® tablets of the following composition were used (g):
Активные вещества:Active substances:
лопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг.lopinavir - 100 mg, ritonavir - 25 mg.
Вспомогательные вещества:Excipients:
коповидон K28 - 426,9 мг; сорбитана лаурат - 41,95 мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг;copovidone K28 - 426.9 mg; sorbitan laurate - 41.95 mg; colloidal silicon dioxide - 6.0 mg;
второй слой: натрия стеарилфумарат - 6,15 мг; кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг;second layer: sodium stearyl fumarate - 6.15 mg; colloidal silicon dioxide - 4.0 mg;
пленочное покрытие: Опадрай® II розовый 85 F14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00%, титана диоксид - 24,85%, тальк - 14,80%, макрогол 3350-20,20%, краситель железа оксид красный E172 - 0,15%.film coating: Opadray ® II pink 85 F14399 - 15.0 mg (polyvinyl alcohol - 40.00%, titanium dioxide - 24.85%, talc - 14.80%, macrogol 3350-20.20%, iron dye red oxide E172 - 0.15%.
Сравниваемые препараты давали однократно в дозе, которая номинально соответствует 1/5 дозы, рекомендованной для человека.Compared drugs were given once in a dose that nominally corresponds to 1/5 of the dose recommended for humans.
Последовательные пробы крови 0,25 мл получали из постоянного катетера при 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часах после дозирования. Эти пробы крови анализировали при помощи ВЖХ-анализа, специфического для тестируемых соединений. Концентрации каждой из трех композиций в крови тестируемых крыс наносили на график зависимости от времени после введения композиции пероральным путем и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) интегрировали с применением правила трапеций для расчета абсолютной биодоступности, показанной в таблице 1.Serial blood samples of 0.25 ml were obtained from a permanent catheter at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 and 24 hours after dosing. These blood samples were analyzed using an HPLC analysis specific for the test compounds. The concentrations of each of the three compositions in the blood of the tested rats were plotted against the time after administration of the composition by the oral route and AUC (the area under the plasma concentration versus time curve) was integrated using the trapezoid rule to calculate the absolute bioavailability shown in Table 1.
Таким образом, в результате проведенных исследований неожиданно было установлено, что фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе 0,39% водонерастворимых полимеров позволила увеличить абсолютную биодоступность на 5,5% по сравнению с композицией по прототипу. Фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе 28 масс.% водонерастворимых полимеров позволила увеличить абсолютную биодоступность на 11,5% по сравнению с композицией по прототипу.Thus, as a result of the studies it was unexpectedly found that the pharmaceutical composition containing 0.39% water-insoluble polymers in its composition allowed to increase the absolute bioavailability by 5.5% compared with the composition of the prototype. The pharmaceutical composition containing 28 wt.% Water-insoluble polymers in its composition allowed to increase the absolute bioavailability by 11.5% compared with the composition of the prototype.
Таким образом, заявленное изобретение позволяет получить новую и более эффективную(по сравнению с прототипом) фармацевтическую композицию, обладающую улучшенными технологическими свойствами(прочность, пластичность, распадаемость), а также улучшенной кинетикой растворения и повышенной(по сравнению с прототипом) биодоступностью.Thus, the claimed invention allows to obtain a new and more effective (compared to the prototype) pharmaceutical composition with improved technological properties (strength, ductility, disintegration), as well as improved dissolution kinetics and increased (compared to the prototype) bioavailability.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013142686/15A RU2543322C1 (en) | 2013-09-19 | 2013-09-19 | Pharmaceutical composition for treating hiv-infection, method for preparing and method of using |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013142686/15A RU2543322C1 (en) | 2013-09-19 | 2013-09-19 | Pharmaceutical composition for treating hiv-infection, method for preparing and method of using |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2543322C1 true RU2543322C1 (en) | 2015-02-27 |
Family
ID=53290077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013142686/15A RU2543322C1 (en) | 2013-09-19 | 2013-09-19 | Pharmaceutical composition for treating hiv-infection, method for preparing and method of using |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2543322C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2139280C1 (en) * | 1993-10-07 | 1999-10-10 | Агурон Фармасетикалз, Инк. | Compound, pharmaceutical composition and method of inhibition of hiv-protease activity |
| EA011924B1 (en) * | 2003-08-28 | 2009-06-30 | Эбботт Лэборетриз | Solid pharmaceutical dosage form |
-
2013
- 2013-09-19 RU RU2013142686/15A patent/RU2543322C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2139280C1 (en) * | 1993-10-07 | 1999-10-10 | Агурон Фармасетикалз, Инк. | Compound, pharmaceutical composition and method of inhibition of hiv-protease activity |
| EA011924B1 (en) * | 2003-08-28 | 2009-06-30 | Эбботт Лэборетриз | Solid pharmaceutical dosage form |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2616516C2 (en) | Pharmaceutical composition containing olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt | |
| RU2720204C1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition of edaravone and (+)-2-borneol | |
| JP7023945B2 (en) | Oral tablet composition of lenalidomide | |
| MX2012004903A (en) | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor. | |
| KR102286386B1 (en) | Hiv treatment formulation of atazanavir and cobicistat | |
| MX2011013091A (en) | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet. | |
| RU2505286C1 (en) | Pharmaceutical composition for treating hiv infection, method for preparing it, and method of treating | |
| CN105407876B (en) | The stable of antituberculosis includes isoniazid particle and the dispersible tablet of Rifapentine particle and preparation method thereof | |
| US20230285307A1 (en) | Dispersible Tablet Formulations Comprising Dolutegravir | |
| RU2543322C1 (en) | Pharmaceutical composition for treating hiv-infection, method for preparing and method of using | |
| WO2017029226A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
| TWI644688B (en) | Method for producing orally disintegrating lozenge containing disintegrating particle composition | |
| RU2674978C2 (en) | Pharmaceutical composition of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl] benzamide | |
| JP2012031164A (en) | Film-shaped preparation | |
| US10092522B2 (en) | Raloxifene sprinkle composition | |
| KR101779513B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising the isopropanol extract of artemisia | |
| US20230233470A1 (en) | Formulations | |
| WO2023170712A1 (en) | Antiviral pharmaceutical composition | |
| CN112843053A (en) | NS5A inhibitor composition | |
| Archana et al. | FORMULATION AND INVITRO EVALUATION OF ATAZANAVIR ORAL DISINTEGRATING TABLETS | |
| KR20170001668A (en) | Pharmaceutical composition comprising the isopropanol extract of artemisia | |
| EA028561B1 (en) | Solid dosage forms of tadalafil | |
| JP2007284394A (en) | Coated solid preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |