RU2791168C1 - Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists - Google Patents

Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
RU2791168C1
RU2791168C1 RU2020110819A RU2020110819A RU2791168C1 RU 2791168 C1 RU2791168 C1 RU 2791168C1 RU 2020110819 A RU2020110819 A RU 2020110819A RU 2020110819 A RU2020110819 A RU 2020110819A RU 2791168 C1 RU2791168 C1 RU 2791168C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
cancer
compound
compounds
spp
Prior art date
Application number
RU2020110819A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Эва-Мария ТАНЦЕР
Кай Шиманн
Маркус КЛЯЙН
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Application granted granted Critical
Publication of RU2791168C1 publication Critical patent/RU2791168C1/en

Links

Abstract

FIELD: pharmaceutics.
SUBSTANCE: invention relates to quinoxaline derivatives, namely to a group of individual compounds, such as those specified in the claims of the invention. A pharmaceutical preparation and a method for its preparation, a medicinal product are also proposed.
EFFECT: proposed compounds are highly effective inhibitors of adenosine receptor A2A or adenosine receptors A2A and A2B and can be used for the treatment and/or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions selected from a group consisting of hyperproliferative and infectious diseases and disorders mediated by the activity of an inhibitor of adenosine receptors A2A and/or A2B.
10 cl, 7 tbl, 9 ex

Description

Изобретение относится к хиноксалиновым производным общей формулы IThe invention relates to quinoxaline derivatives of the general formula I

Figure 00000001
Figure 00000001

и применению соединений настоящего изобретения для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных или инфекционных заболеваний и нарушений у млекопитающих, в особенности, людей, и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.and the use of the compounds of the present invention for the treatment and/or prevention of hyperproliferative or infectious diseases and disorders in mammals, especially humans, and pharmaceutical compositions containing such compounds.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Аденозин является распространенным модулятором многочисленных физиологических действий, особенно в сердечно-сосудистой, нервной и иммунной системах. Аденозин связан как структурно, так и метаболически с биоактивными нуклеотидами: аденозинтрифосфатом (АТФ), аденозиндифосфатом (АДФ), аденозинмонофосфатом (АМФ) и циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ), с биохимическим метилирующим агентом S-аденозил-L-метионом (SAM) и структурно с коферментами NAD, FAD и коферментом А и с РНК.Adenosine is a common modulator of numerous physiological actions, especially in the cardiovascular, nervous, and immune systems. Adenosine is associated both structurally and metabolically with bioactive nucleotides: adenosine triphosphate (ATP), adenosine diphosphate (ADP), adenosine monophosphate (AMP) and cyclic adenosine monophosphate (cAMP), with the biochemical methylating agent S-adenosyl-L-methion (SAM) and structurally with coenzymes NAD, FAD and coenzyme A and c RNA.

Через рецепторы клеточной поверхности аденозин модулирует различные физиологические функции, включая индукцию седации, вазодилатацию, подавление сердечного ритма и сократительной способности, ингибирование агрегации тромбоцитов, стимуляцию глюконеогенеза и ингибирование липолиза. Исследования показывают, что аденозин способен активировать аденилатциклазы, открывать калиевые каналы, уменьшать поток через кальциевые каналы и ингибировать или стимулировать обмен фосфоинозитидов с помощью рецептор-опосредованных механизмов (Muller СЕ и Stein В., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996; Muller СЕ, Exp.Opin. Ther. Patents, 7 (5): 419, 1997).Through cell surface receptors, adenosine modulates various physiological functions, including sedation induction, vasodilation, suppression of heart rate and contractility, inhibition of platelet aggregation, stimulation of gluconeogenesis, and inhibition of lipolysis. Studies show that adenosine is able to activate adenylate cyclases, open potassium channels, decrease calcium channel flux, and inhibit or stimulate phosphoinositide metabolism via receptor-mediated mechanisms (Muller CE and Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2:501, 1996; Muller CE Exp. Opin Ther Patents 7 (5): 419, 1997).

Аденозиновые рецепторы принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR). Четыре основных подтипа аденозиновых рецепторов были фармакологически, структурно и функционально охарактеризованы (Fredholm и др., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994) и названы как A1, А, А и A3. Хотя один и тот же аденозиновый рецептор может связываться с разными G-белками, аденозиновые рецепторы A1 и A3 обычно связываются с ингибирующими G-белками, называемыми Gi и Go, которые ингибируют аденилатциклазу и понижающе регулируют уровни цАМФ в клетках. В отличие от этого, аденозиновые рецепторы А и A2B сопряжены со стимулирующими G-белками, называемыми GS, которые активируют аденилатциклазу и повышают уровни цАМФ в клетках (Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-87 2001).Adenosine receptors belong to the G-protein coupled receptor (GPCR) superfamily. The four main adenosine receptor subtypes have been pharmacologically, structurally and functionally characterized (Fredholm et al., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994) and named as A 1 , A 2A , A 2B and A 3 . Although the same adenosine receptor can bind to different G proteins, the A 1 and A 3 adenosine receptors usually bind to inhibitory G proteins called Gi and Go, which inhibit adenylate cyclase and down-regulate cAMP levels in cells. In contrast, adenosine receptors A 2A and A 2B are coupled to stimulatory G proteins called G S , which activate adenylate cyclase and increase cAMP levels in cells (Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775- 87 2001).

В соответствии с изобретением, "лиганды, селективные к аденозиновым рецепторам" представляют собой вещества, которые селективно связываются с одним или несколькими подтипами аденозиновых рецепторов, таким образом либо имитируя действие аденозина (агонисты аденозина), либо блокируя его действие (антагонисты аденозина). В соответствии с их рецепторной селективностью, лиганды, селективные к аденозиновым рецепторам, можно разделить на различные категории, например, лиганды, которые селективно связываются с рецепторами A1 или А2, а в случае последних также, например, те, которые селективно связываются с рецепторами А или A2B. Также возможны лиганды аденозиновых рецепторов, которые селективно связываются с множеством подтипов аденозиновых рецепторов, например, лиганды, которые селективно связываются с A1 и А2, но не с рецепторами A3. Селективность вышеупомянутых рецепторов может быть определена по воздействию веществ на клеточные линии, которые после стабильной трансфекции соответствующей кДНК, экспрессируют рассматриваемые подтипы рецепторов (Olah, М.Е. и др., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992). Влияние веществ на такие клеточные линии можно контролировать с помощью биохимического измерения внутриклеточного мессенджера цАМФ (Klotz, K.N. и др., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998).According to the invention, "adenosine receptor selective ligands" are substances that bind selectively to one or more adenosine receptor subtypes, thereby either mimicking the action of adenosine (adenosine agonists) or blocking its action (adenosine antagonists). According to their receptor selectivity, ligands selective for adenosine receptors can be divided into different categories , e.g. A 2A or A 2B . Also possible are adenosine receptor ligands that selectively bind to multiple adenosine receptor subtypes, for example, ligands that bind selectively to A 1 and A 2 but not to A 3 receptors. The selectivity of the aforementioned receptors can be determined by the effect of substances on cell lines that, after stable transfection of the appropriate cDNA, express the receptor subtypes in question (Olah, M. E. et al., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992) . The effect of substances on such cell lines can be monitored by biochemical measurement of the intracellular messenger cAMP (Klotz, KN et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998).

Известно, что система рецептора A1 включает активацию фосфолипазы С и модуляцию как калиевых, так и кальциевых ионных каналов. Подтип А3, помимо своей ассоциации с аденилатциклазой, также стимулирует фосфолипазу С и, таким образом, активирует кальциевые ионные каналы.The A 1 receptor system is known to include activation of phospholipase C and modulation of both potassium and calcium ion channels. The A 3 subtype, in addition to its association with adenylate cyclase, also stimulates phospholipase C and thus activates calcium ion channels.

Рецептор A1 (326-328 аминокислот) был клонирован из различных видов (псовые, человек, крысы, собака, цыпленок, крупный рогатый скот, морская свинка) с 90-95% последовательностью, идентифицированной среди видов млекопитающих. Рецептор А (409-412 аминокислот) был клонирован из псовых, крыс, человека, морской свинки и мыши. Рецептор A2B (332 аминокислоты) был клонирован из человека и мыши с 45% гомологией A2B человека с человеческими рецепторами A1 и A2A. Рецептор A3 (317-320 аминокислот) был клонирован из человека, крысы, собаки, кролика и овцы.The A 1 receptor (326-328 amino acids) has been cloned from various species (canine, human, rat, dog, chicken, cattle, guinea pig) with 90-95% of the sequence identified among mammalian species. The A 2A receptor (409-412 amino acids) has been cloned from canines, rats, humans, guinea pigs and mice. The A 2B receptor (332 amino acids) was cloned from human and mouse with 45% homology of human A 2B to human A 1 and A 2A receptors. The A 3 receptor (317-320 amino acids) has been cloned from human, rat, dog, rabbit and sheep.

Предполагается, что подтипы рецепторов A1 и А играют взаимодополняющие роли в регуляции аденозинового энергоснабжения. Аденозин, который является продуктом метаболизма АТФ, диффузирует из клетки и действует локально, активируя аденозиновые рецепторы, уменьшая потребность в кислороде (A1 и A3) или увеличивая снабжение кислородом (A2A), и таким образом восстанавливая баланс энергообеспечения / энергопотребления в тканях. Действием обоих подтипов является увеличение количества кислорода, доступного ткани, и защита клеток от повреждения, вызванного кратковременным дисбалансом кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предотвращение повреждений при травмах, таких как гипоксия, ишемия, гипотензия и судорожная активность. Кроме того, известно, что связывание агониста аденозинового рецептора с тучными клетками, экспрессирующими рецептор A3 крысы, приводило к повышению концентраций инозитолтрифосфата и внутриклеточного кальция, что усиливало антиген-индуцированную секрецию медиаторов воспаления. Следовательно, рецептор A3 играет роль в опосредовании приступов астмы и других аллергических реакций.The A 1 and A 2A receptor subtypes are hypothesized to play complementary roles in the regulation of adenosine energy supply. Adenosine, which is a product of ATP metabolism, diffuses out of the cell and acts locally by activating adenosine receptors, decreasing oxygen demand (A 1 and A 3 ) or increasing oxygen supply (A 2A ), and thus restoring the balance of energy supply / energy consumption in tissues. The action of both subtypes is to increase the amount of oxygen available to the tissue and protect cells from damage caused by transient oxygen imbalances. One of the important functions of endogenous adenosine is to prevent injury damage such as hypoxia, ischemia, hypotension and seizure activity. In addition, it is known that binding of an adenosine receptor agonist to mast cells expressing the rat A 3 receptor resulted in increased concentrations of inositol triphosphate and intracellular calcium, which enhanced antigen-induced secretion of inflammatory mediators. Therefore, the A 3 receptor plays a role in mediating asthma attacks and other allergic reactions.

Эти аденозиновые рецепторы кодируются различными генами и классифицируются по их сродству с аналогами аденозина и антагонистами метилксантина (Klinger и др., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002).These adenosine receptors are encoded by various genes and classified according to their affinity for adenosine analogs and methylxanthine antagonists (Klinger et al., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002).

Касательно роли аденозина в нервной системе, то были сделаны первые наблюдения о влиянии кофеина, который является наиболее широко используемым из всех психоактивных лекарственных веществ. На самом деле кофеин - это известный антагонист аденозинового рецептора, который способен повысить восприятие и способность к обучению млекопитающих. Путь аденозинового рецептора А отвечает за эти эффекты (Fredholm и др., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999; Huang и др., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005), и влияние кофеина на сигнальный путь аденозинового рецептора А стимулировало исследование высокоспецифических и сильнодействующих антагонистов аденозинового A2A.Regarding the role of adenosine in the nervous system, the first observations were made on the effects of caffeine, which is the most widely used of all psychoactive drugs. In fact, caffeine is a known adenosine receptor antagonist that has been shown to enhance perception and learning in mammals. The adenosine A 2A receptor pathway is responsible for these effects (Fredholm et al., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999; Huang et al., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005 ), and the effect of caffeine on the adenosine A 2A receptor signaling pathway, has stimulated research into highly specific and potent adenosine A 2A antagonists.

У млекопитающих аденозиновые рецепторы A2A имеют ограниченное распределение в мозге и обнаруживаются в стриатуме, обонятельном бугорке и прилежащем ядре (Dixon и др., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996). Высокие и промежуточные уровни экспрессии могут наблюдаться в иммунных клетках, сердце, легких и кровеносных сосудах. В периферической системе G3, по-видимому, является основным G-белком, связанным с аденозиновым рецептором А, но в стриатуме было показано, что стриарные аденозиновые рецепторы А опосредуют свое действие посредством активации G-белка, называемого Goif (KuIl и др., MoI. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000), который подобен G3 и также связан с аденилатциклазой.In mammals, A 2A adenosine receptors have a limited distribution in the brain and are found in the striatum, olfactory tubercle and nucleus accumbens (Dixon et al., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996). High and intermediate levels of expression can be observed in immune cells, heart, lungs and blood vessels. In the peripheral system, G 3 appears to be the major G protein associated with the A 2A adenosine receptor, but in the striatum, striatal A 2A adenosine receptors have been shown to mediate their action via activation of a G protein termed G o if (KuIl et al., MoI Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000), which is similar to G 3 and also associated with adenylate cyclase.

На сегодняшний день исследования генетически модифицированных мышей и фармакологический анализ показывают, что рецептор А является многообещающей терапевтической мишенью для лечения нарушений центральной нервной системы (ЦНС) и таких заболеваний, как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), удар (ишемическая черепно-мозговая травма) и болезнь Альцгеймера (Fredholm и др., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005; Higgins и др.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007; Dall' Igna и др., Exp.Neurol., 203 (1): 241-5, 2007; Arendash и др., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006; Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006; Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007; Exp.Neurol., 184 (1), 285-284, 2003; Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010; J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010; J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009; Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010; J. Pharmacol. Exp.Ther., 330 (1), 294-303, 2009; Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008), а также для лечения различных психозов органического происхождения (Weiss и др., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003).To date, studies in genetically modified mice and pharmacological analyzes indicate that the A 2A receptor is a promising therapeutic target for the treatment of central nervous system (CNS) disorders and diseases such as Parkinson's disease, Huntington's disease, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), stroke (ischemic brain injury) and Alzheimer's disease (Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005; Higgins et al.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007 ; Dall' Igna et al., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007; Arendash et al., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006; Trends in Neurosci. ), 647-654, 2006; Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007; Exp. Neurol., 184(1), 285-284, 2003; Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010 ; J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010; J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009; Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010; J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009; Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008), as well as for the treatment of various organic psychoses (Weiss et al., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003).

Применение аденозиновых рецепторов A2A у нокаутных мышей показало, что инактивация аденозинового рецептора A2A защищает от гибели нейрональных клеток, вызванной ишемией (Chen и др., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 и Monopoli и др., Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998) и митохондриальным токсином 3-NP (Blum и др., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003). Эти результаты послужили основой для лечения ишемии и болезни Хантингтона с помощью антагонистов аденозинового A2A. Блокада аденозиновых рецепторов A2A оказывает также антидепрессивное действие (Е1 Yacoubi и др., Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001). В заключение, эта блокада предотвращает дисфункцию памяти (Cunha и др., Exp.Neurol., 210 (2): 776-81, 2008; Takahashi и др., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008), и это может быть перспективным терапевтическим путем для лечения и/или предотвращения болезни Альцгеймера.The use of A 2A adenosine receptors in knockout mice has shown that inactivation of the A 2A adenosine receptor protects against ischemia-induced neuronal cell death (Chen et al., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 and Monopoli et al. , Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998) and mitochondrial toxin 3-NP (Blum et al., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003). These results provided the basis for the treatment of ischemia and Huntington's disease with adenosine A 2A antagonists. Blockade of A 2A adenosine receptors also has an antidepressant effect (E1 Yacoubi et al., Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001). In conclusion, this blockade prevents memory dysfunction (Cunha et al., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008; Takahashi et al., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008), and this may be a promising therapeutic route for the treatment and/or prevention of Alzheimer's disease.

Для обзора относительно аденозиновых рецепторов A2A см., например, Moreau и др. (Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999) и Svenningsson и др. (Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999).For a review on A 2A adenosine receptors, see, for example, Moreau et al. (Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999) and Svenningsson et al. (Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999).

На сегодняшний день несколько антагонистов аденозиновых рецепторов A2A продемонстрировали многообещающий потенциал для лечения болезни Паркинсона. В качестве примера, KW-6002 (истрадефиллин) завершил клиническое испытание III фазы в США после того, как исследования продемонстрировали его эффективность в смягчении симптомов заболевания (Bara-Himenez и др., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 и Hauser и др., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003). SCH420814 (преладенант) в настоящее время находится на II фазе клинического испытания в США и обеспечивает улучшение моторной функции на животных моделях болезни Паркинсона (Neustadt и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376- 80, 2001), а также у пациентов-людей (Hunter J.С, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf).To date, several A 2A adenosine receptor antagonists have shown promising potential for the treatment of Parkinson's disease. As an example, KW-6002 (istradefylline) completed a phase III clinical trial in the US after studies demonstrated its effectiveness in alleviating disease symptoms (Bara-Himenez et al., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 and Hauser et al., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003). SCH420814 (preladenant) is currently in a phase II clinical trial in the USA and provides improved motor function in animal models of Parkinson's disease (Neustadt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001 ), as well as in human patients (Hunter J.C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf).

Помимо полезности антагонистов рецепторов A2A для лечения нейродегенеративных заболеваний, эти соединения были рассмотрены в качестве полезных для применения при дополнительных симптоматических показаниях. Это основано на доказательствах того, что активация рецептора A2A может способствовать патофизиологии ряда психоневрологических нарушений и дисфункций, таких как депрессия, чрезмерная дневная сонливость, синдром беспокойных ног, синдром дефицита внимания и гиперактивности и когнитивная усталость (Neurology, 61 (Suppl 6), 82-87, 2003; Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009; CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007).In addition to the utility of A 2A receptor antagonists in the treatment of neurodegenerative diseases, these compounds have been considered useful for additional symptomatic indications. This is based on evidence that activation of the A 2A receptor may contribute to the pathophysiology of a number of neuropsychiatric disorders and dysfunctions such as depression, excessive daytime sleepiness, restless leg syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, and cognitive fatigue (Neurology, 61 (Suppl 6), 82 -87, 2003; Behav Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009; CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007).

Некоторые авторы предлагают применение антагонистов A2A для лечения диабета (WO 1999035147; WO 2001002400). Другие исследования предполагают участие аденозиновых рецепторов A2A в заживлении ран или мерцательной аритмии (Am. J. Path., 6, 1774-1778, 2007; Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006).Some authors propose the use of A 2A antagonists for the treatment of diabetes (WO 1999035147; WO 2001002400). Other studies suggest involvement of A 2A adenosine receptors in wound healing or atrial fibrillation (Am. J. Path., 6, 1774-1778, 2007; Arthritis & Rheumatism, 54(8), 2632-2642, 2006).

Некоторые из сильнодействующих антагонистов аденозиновых рецепторов A2A, обнаруженных в прошлом фармацевтическими компаниями, перешли в клинические испытания, показывающие положительные результаты и демонстрирующие потенциал этого класса соединений для лечения нейродегенеративных нарушений, таких как болезнь Паркинсона, Хантингтона или Альцгеймера, а также при других заболеваниях, связанных с ЦНС, таких как депрессия, синдром беспокойства, нарушение сна и тревожное расстройство (Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010; J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284-16292; Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010; Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010; Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466-480, 2010 и ссылки в данном документе; Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010).Some of the potent A 2A adenosine receptor antagonists discovered in the past by pharmaceutical companies have moved into clinical trials showing positive results and demonstrating the potential of this class of compounds for the treatment of neurodegenerative disorders such as Parkinson's, Huntington's, or Alzheimer's, as well as other related diseases. with the CNS, such as depression, anxiety syndrome, sleep disturbance and anxiety disorder (Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010; J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284-16292; Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010; Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010; Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13(4), 466-480, 2010 and references herein; mov. Disorders, 25(2), S305, 2010).

Известными ингибиторами A2A являются истрадефиллин (KW-6002), преладенант (SCH420814), SCH58261, CGS15943, тозаденант, випаденант (V-2006), V-81444 (CPI-444, HTL-1071, PBF-509, Medi-9447, PNQ-370, ZM-241385, ASO-5854, ST-1535, ST-4206, DT1133 и DT-0926, которые в большинстве случаев разработаны для лечения болезни Паркинсона.Known A 2A inhibitors are istradefillin (KW-6002), preladenant (SCH420814), SCH58261, CGS15943, tosadenant, vipadenant (V-2006), V-81444 (CPI-444, HTL-1071, PBF-509, Medi-9447, PNQ-370, ZM-241385, ASO-5854, ST-1535, ST-4206, DT1133 and DT-0926, which are in most cases developed for the treatment of Parkinson's disease.

Аденозиновые рецепторы A2B были клонированы из гипоталамуса крысы (Rivkees и Reppert, 1992), гиппокампа человека (Pierce и др., 1992) и тучных клеток мыши (Marquardt и др., 1994) с использованием стандартных методов полимеразной цепной реакции с вырожденными олигонуклеотидными праймерами, предназначенными для распознавания консервативных областей большинства рецепторов, сопряженных с G-белком. Человеческий рецептор A2B имеет от 86 до 87% гомологии аминокислотной последовательности с рецепторами A2B крысы и мыши (Rivkees and Reppert, 1992; Pierce и др., 1992; Marquardt и др., 1994) и 45% гомологии аминокислотной последовательности с человеческими рецепторами A1 и A2A. Как и ожидалось для близкородственных видов, крысиные и мышиные рецепторы A2B имеют 96% гомологию аминокислотной последовательности. Для сравнения, общая аминокислотная идентичность между рецепторами A1 различных видов составляет 87% (Palmer и Stiles, 1995). Рецепторы A2A имеют 90% гомологии между видами (Ongini и Fredholm, 1996), при этом большинство различий наблюдается во 2-й внеклеточной петле и длинном С-концевом домене (Palmer и Stiles, 1995). Самая низкая (72%) степень идентичности между видами наблюдается для последовательностей рецептора A3 (Palmer и Stiles, 1995).A 2B adenosine receptors have been cloned from rat hypothalamus (Rivkees and Reppert, 1992), human hippocampus (Pierce et al., 1992), and mouse mast cells (Marquardt et al., 1994) using standard polymerase chain reaction techniques with degenerate oligonucleotide primers. designed to recognize conserved regions of most G-protein coupled receptors. The human A 2B receptor shares 86 to 87% amino acid sequence homology with rat and mouse A 2B receptors (Rivkees and Reppert, 1992; Pierce et al., 1992; Marquardt et al., 1994) and 45% amino acid sequence homology with human receptors. A 1 and A 2A . As expected for closely related species, rat and mouse A 2B receptors share 96% amino acid sequence homology. In comparison, the overall amino acid identity between A 1 receptors of different species is 87% (Palmer and Stiles, 1995). The A 2A receptors have 90% homology between species (Ongini and Fredholm, 1996), with most differences occurring in the 2nd extracellular loop and the long C-terminal domain (Palmer and Stiles, 1995). The lowest (72%) degree of identity between species is observed for the A 3 receptor sequences (Palmer and Stiles, 1995).

Аналог аденозина NECA остается наиболее мощным агонистом A2B (Bruns, 1981; Feoktistov and Biaggioni, 1993, 1997; Brackett и Daly, 1994), с концентрацией, вызывающей полумаксимальный эффект (ЕС50) для стимуляции аденилциклазы приблизительно 2 мкМ. Это, однако, неселективно и активирует другие аденозиновые рецепторы с еще большей аффинностью, со значением ЕС50 в низком наномолярном (A1 и A2A) или высоком наномолярном (A3) диапазоне. Поэтому определение характеристик рецепторов A2B часто зависит от недостаточной эффективности соединений, которые являются сильными и селективными агонистами других типов рецепторов. Рецепторы A2B были охарактеризованы методом исключения, то есть отсутствием эффективности агонистов, специфичных для других рецепторов. Селективный агонист А CGS-21680 (Webb и др., 1992), например, был полезен для дифференциации между аденозиновыми рецепторами А и A2B (Hide и др., 1992; Chern и др., 1993; Feoktistov and Biaggioni, 1995; van der Ploeg и др., 1996). Оба рецептора положительно связаны с аденилциклазой и активируются неселективным агонистом NECA. CGS-21680 практически неэффективен в отношении рецепторов A2B, но все же эффективен, как NECA, в активации рецепторов А, со значением ЕС50 в низком наномолярном диапазоне для обоих агонистов (Jarvis и др., 1989; Nakane и Chiba, 1990; Webb и др., 1992; Hide и др., 1992; Feoktistov и Biaggioni, 1993; Alexander и др., 1996). Рецепторы A2B также имеют очень низкое сродство с A1-селективным агонистом R-PIA (Feoktistov and Biaggioni, 1993; Brackett и Daly, 1994), а также с A3 -селективным агонистом N6-(3-йодбензил)-N-метил-5'-карбамоиладенозином (IB-MECA) (Feoktistov и Biaggioni, 1997). Профиль агонистов NECA>R-PIA=IB-MECA>CGS-21680 определяли в клетках эритролейкемии человека (HEL) для A2B-опосредованного накопления цАМФ. Разница между ЕС50 для NECA и остальных агонистов составляет приблизительно 2 порядка величин. Поэтому ответы, вызванные NECA при концентрациях в низком микромолярном диапазоне (1-10 мкМ), но не R-PIA, IB-MECA или CGS-21680, характерны для рецепторов A2B.The adenosine analog NECA remains the most potent A 2B agonist (Bruns, 1981; Feoktistov and Biaggioni, 1993, 1997; Brackett and Daly, 1994), with a concentration that produces a half-maximal effect (EC 50 ) for stimulation of adenyl cyclase of approximately 2 μM. This, however, is non-selective and activates other adenosine receptors with even greater affinity, with EC 50 values in the low nanomolar (A 1 and A 2A ) or high nanomolar (A 3 ) range. Therefore, the characterization of A 2B receptors often depends on the lack of efficacy of compounds that are potent and selective agonists of other types of receptors. The A 2B receptors have been characterized by exclusion, ie the lack of efficacy of agonists specific to other receptors. The selective A 2A agonist CGS-21680 (Webb et al., 1992), for example, was useful in differentiating between A 2A and A 2B adenosine receptors (Hide et al., 1992; Chern et al., 1993; Feoktistov and Biaggioni, 1995 ; van der Ploeg et al., 1996). Both receptors are positively associated with adenylcyclase and are activated by the non-selective agonist NECA. CGS-21680 is practically ineffective at A 2B receptors, but still as effective as NECA at activating A 2A receptors, with EC 50 values in the low nanomolar range for both agonists (Jarvis et al., 1989; Nakane and Chiba, 1990; Webb et al. 1992; Hide et al. 1992; Feoktistov and Biaggioni 1993; Alexander et al. 1996). A 2B receptors also have very low affinity for the A 1 -selective agonist R-PIA (Feoktistov and Biaggioni, 1993; Brackett and Daly, 1994), as well as for the A 3 -selective agonist N 6 -(3-iodobenzyl)-N- methyl-5'-carbamoyladenosine (IB-MECA) (Feoktistov and Biaggioni, 1997). The NECA>R-PIA=IB-MECA>CGS-21680 agonist profile was determined in human erythroleukemia (HEL) cells for A 2B -mediated cAMP accumulation. The difference between the EC 50 for NECA and the remaining agonists is approximately 2 orders of magnitude. Therefore, responses elicited by NECA at concentrations in the low micromolar range (1-10 μM), but not by R-PIA, IB-MECA or CGS-21680, are characteristic of A 2B receptors.

В то время как рецепторы A2B в общем имеют более низкое сродство с агонистами по сравнению с другими подтипами рецепторов, это не относится к антагонистам. Отношение структурной активности аденозиновых антагонистов на рецепторы A2B не были полностью охарактеризованы, но по крайней мере некоторые ксантины являются такими же или более сильными антагонистами подтипов рецепторов A2B, чем других подтипов. В частности, DPSPX (1,3-дипропил-8-сульфофенилксантин), DPCPX (1,3-дипропил-8-циклопентилксантин), DPX (1,3-диэтилфенилксантин), противоастматическое лекарственное вещество энпрофиллин (3-н-пропилксантин) и нексантиновое соединение 2,4-диоксобензоптеридин (аллоксазин) имеют сродство в нМ диапазоне от средних до высоких значений.While A 2B receptors generally have a lower affinity for agonists than other receptor subtypes, this is not the case for antagonists. The relation of structural activity of adenosine A 2B receptor antagonists has not been fully characterized, but at least some xanthines are equally or more potent A 2B receptor subtype antagonists than other subtypes. In particular, DPSPX (1,3-dipropyl-8-sulfophenylxanthine), DPCPX (1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine), DPX (1,3-diethylphenylxanthine), the anti-asthma drug enprofylline (3-n-propylxanthine), and the non-xanthine compound 2,4-dioxobenzopteridin (alloxazine) have an affinity in the nM range from medium to high values.

Другими известными ингибиторами A2B являются ATL801, PSB-605, PSB-1115, ISAM-140, GS6201, MRS1706 и MRS1754.Other known A 2B inhibitors are ATL801, PSB-605, PSB-1115, ISAM-140, GS6201, MRS1706 and MRS1754.

В данном документе раскрыто, что аденозиновые рецепторы играют нередундантную роль в понижающей регуляции воспаления in vivo, действуя как физиологический "СТОП" (механизм прекращения), который может ограничивать иммунный ответ и тем самым защищать нормальные ткани от чрезмерного иммунного повреждения во время патогенеза различных заболеваний.This document discloses that adenosine receptors play a non-reductive role in the downregulation of inflammation in vivo, acting as a physiological "STOP" (stop mechanism) that can limit the immune response and thereby protect normal tissues from excessive immune damage during the pathogenesis of various diseases.

Антагонисты рецепторов A2A обеспечивают долгосрочное усиление иммунных ответов путем уменьшения опосредованной Т-клетками переносимости антигенных стимулов, усиления индукции Т-клеток памяти и повышения эффективности введения пассивных антител для лечения злокачественного новообразования и инфекционных заболеваний, в то время как агонисты рецепторов A2A обеспечивают длительное снижение иммунных ответов путем повышения переносимости, опосредованной Т-клетками, антигенных стимулов, в частности, для снижения использования иммунодепрессантов в определенных условиях.A 2A receptor antagonists provide long-term enhancement of immune responses by reducing T-cell mediated tolerance to antigenic stimuli, enhancing memory T-cell induction, and increasing the efficiency of passive antibody administration for the treatment of cancer and infectious diseases, while A 2A receptor agonists provide long-term reduction immune responses by increasing T-cell mediated tolerance to antigenic stimuli, in particular to reduce the use of immunosuppressants in certain conditions.

Иммуномодуляция является критическим аспектом лечения ряда заболеваний и нарушений. В особенности, Т-клетки играют жизненно важную роль в борьбе с инфекциями и обладают способностью распознавать и уничтожать злокачественные клетки. Усиление опосредованных Т-клетками ответов является ключевым компонентом для усиления ответов на терапевтические средства. Однако для иммуномодуляции крайне важно, чтобы любое усиление иммунного ответа было сбалансировано с необходимостью предотвращения аутоиммунитета, а также хронического воспаления. Хроническое воспаление и самораспознавание Т-клетками является основной причиной патогенеза системных нарушений, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка. Кроме того, для предотвращения отторжения пересаженных органов или трансплантатов требуется длительная иммуносупрессия.Immunomodulation is a critical aspect of the treatment of a number of diseases and disorders. In particular, T cells play a vital role in fighting infections and have the ability to recognize and destroy malignant cells. Enhancement of T-cell mediated responses is a key component to enhance responses to therapeutic agents. However, it is critical to immunomodulation that any enhancement of the immune response be balanced against the need to prevent autoimmunity as well as chronic inflammation. Chronic inflammation and self-recognition by T cells is the main cause of the pathogenesis of systemic disorders such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. In addition, long-term immunosuppression is required to prevent rejection of transplanted organs or grafts.

Иммуносупрессия, индуцированная опухолью, является основным препятствием для эффективности современных методов лечения злокачественных новообразований. Из-за их замечательной клинической эффективности против более широкого спектра злокачественных новообразований, недавние успехи с ингибиторами блокады иммунных контрольных точек, такими как анти-CTLA-4 и анти-PD-1/PDL1, представляют собой революционное лечение злокачественных заболеваний.Tumor-induced immunosuppression is a major barrier to the effectiveness of current cancer treatments. Because of their remarkable clinical efficacy against a wider range of malignancies, recent advances with immune checkpoint blockade inhibitors such as anti-CTLA-4 and anti-PD-1/PDL1 represent a revolutionary treatment for malignancy.

Аденозин является одной из новых перспективных иммуносупрессивных мишеней, выявленных в доклинических исследованиях. Этот метаболит вырабатывается эктоэнзимом - CD73, экспрессируемым на клетках-супрессорах хозяина и опухолевых клетках. Повышенная экспрессия CD73 коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с рядом видов злокачественных новообразований, включая колоректальный рак (Liu и др., J. Surgical Oncol, 2012), рак желудка (Lu и др., World J. Gastroenterol., 2013), рак желчного пузыря (Xiong и др., Cell and Tissue Res., 2014). Доклинические исследования продемонстрировали, что проопухолевые эффекты CD73 могут быть вызваны (по крайней мере частично) аденозин-опосредованной иммуносупрессией. Как раскрыто выше, аденозин связывается с четырьмя известными рецепторами A1, A2A, A2B и A3, с активацией рецепторов A2A и A2B, которые, как известно, подавляют эффекторные функции многих иммунных клеток, то есть, рецепторы А и A2B индуцируют аденилат-циклаз-зависимое накопление цАМФ, что приводит к иммуносупрессии. Поскольку антагонизирование A1 и A3 будет противодействовать желаемому эффекту, а агонисты A1 и A3 служат потенциальными кардиозащитными агентами, необходимо достичь селективности по отношению к A1 и А3 (Antonioli и др., Nat. rev. Cancer, 2013, Thiel и др., Microbes и Infection, 2003). Было продемонстрировано, что в микроокружении опухоли активация рецепторов, как A2A, так и A2B, подавляет противоопухолевый иммунитет и увеличивает распространение опухолей CD73. Кроме того, блокада A2A или A2B низкомолекулярными антагонистами может уменьшить метастазирование опухоли. Было обнаружено, что блокирование рецептора A2A может преодолеть механизмы ускользания опухоли, включая как анергию, так и регуляторную индукцию Т-клеток, вызванную опухолевыми клетками, и вызывать долговременную восприимчивость опухоли к лечению. Ohta и др. продемонстрировали отторжение приблизительно 60% установленных опухолей меланомы CL8-1 у мышей с дефицитом рецептора A2A по сравнению с отсутствием отторжения у нормальных мышей (Ohta, и др.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006). В соответствии с этим, исследователи также показали улучшенное ингибирование роста опухоли, разрушение метастазов и предотвращение неоваскуляризации противоопухолевыми Т-клетками после лечения антагонистом рецептора A2A.Adenosine is one of the new promising immunosuppressive targets identified in preclinical studies. This metabolite is produced by an ectoenzyme, CD73, expressed on host suppressor cells and tumor cells. Increased CD73 expression correlates with poor prognosis in patients with a number of types of malignancies, including colorectal cancer (Liu et al., J. Surgical Oncol, 2012), gastric cancer (Lu et al., World J. Gastroenterol., 2013), cancer gallbladder (Xiong et al., Cell and Tissue Res., 2014). Preclinical studies have demonstrated that the protumor effects of CD73 may be due (at least in part) to adenosine-mediated immunosuppression. As disclosed above, adenosine binds to four known A 1 , A 2A , A 2B and A 3 receptors, with activation of the A 2A and A 2B receptors, which are known to suppress the effector functions of many immune cells, i.e., the A 2A and A 2B induce adenylate cyclase-dependent accumulation of cAMP, resulting in immunosuppression. Since antagonizing A 1 and A 3 will counteract the desired effect, and A 1 and A 3 agonists serve as potential cardioprotective agents, selectivity for A 1 and A 3 must be achieved (Antonioli et al., Nat. rev. Cancer, 2013, Thiel et al., Microbes and Infection, 2003). It has been demonstrated that in the tumor microenvironment, activation of both A 2A and A 2B receptors suppresses antitumor immunity and increases the spread of CD73 tumors. In addition, blockade of A 2A or A 2B with small molecule antagonists can reduce tumor metastasis. It has been found that blocking the A 2A receptor can overcome tumor escape mechanisms, including both anergy and regulatory induction of T cells induced by tumor cells, and cause long-term tumor responsiveness to treatment. Ohta et al. demonstrated rejection of approximately 60% of established CL8-1 melanoma tumors in A 2A receptor deficient mice compared to no rejection in normal mice (Ohta et al.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006). In line with this, investigators also showed improved inhibition of tumor growth, destruction of metastases, and prevention of neovascularization by antitumor T cells after treatment with an A 2A receptor antagonist.

Было продемонстрировано, что опухоли избегают повреждения иммунной системой, препятствуя активации Т-клеток за счет ингибирования костимуляторных факторов в семействах B7-CD28 и TNF, а также путем привлечения регуляторных Т-клеток, которые ингибируют противоопухолевые Т-клеточные ответы (Wang, Cancer. Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006; Greenwald и др., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum и др., Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007). Поскольку экспрессия рецептора A2A увеличивается в лимфоцитах после активации, методы терапии, которые высвобождают ответы эффекторных лимфоцитов, такие как терапия анти-CTLA-4 и анти-PD-1, могут также усиливать эффекты А-опосредованной иммуносупрессии. Иммунная блокада контрольных точек в сочетании с антагонистами A2A или двойными антагонистами A2A/2B увеличивает величину иммунных ответов на опухоли и метастазы. Соответственно, комбинация ингибирования A2A с терапией анти-PD-1 усиливает продуцирование IFN-γ Т-клетками в совместной культуре с опухолевыми клетками МС38, улучшает выживаемость мышей в модели опухоли молочной железы 4Т1 и уменьшает рост опухоли в опухолях AT-3ovadim CD73+. (Beavis и др., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal и др., Cancer Res., 2014).Tumors have been shown to avoid damage by the immune system by preventing T cell activation by inhibiting costimulatory factors in the B7-CD28 and TNF families, and by recruiting regulatory T cells that inhibit antitumor T cell responses (Wang, Cancer. Semin Cancer Biol 16:73-79, 2006; Greenwald et al., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum and et al., Clin Cane Res 13 (13): 4016-4025, 2007). Because A 2A receptor expression is increased in lymphocytes after activation, therapies that elicit effector lymphocyte responses, such as anti-CTLA-4 and anti-PD-1 therapy, may also enhance the effects of A 2A -mediated immunosuppression. Immune checkpoint blockade in combination with A 2A antagonists or dual A 2A / 2B antagonists increases the magnitude of immune responses to tumors and metastases. Accordingly, the combination of A 2A inhibition with anti-PD-1 therapy enhances IFN-γ production by T cells co-cultured with MC38 tumor cells, improves mouse survival in the 4T1 mammary tumor model, and reduces tumor growth in AT-3ova dim CD73 + tumors. . (Beavis et al., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal et al., Cancer Res., 2014).

Кроме того, доклинические исследования показали, что ингибирование A2B приводит к снижению роста опухоли и увеличению выживаемости мышей в моделях карциномы легких Льюиса, карциномы мочевого пузыря МВ49, карциномы молочной железы орто-4Т1 (Ryzhov и др., 2009, Cekic и др., 2012), и комбинация ингибирования A2B с анти-PD-1 терапией уменьшает метастазы в легкие опухолей B16-F10 меланомы и улучшает выживаемость мышей в модели опухоли молочной железы 4Т1.In addition, preclinical studies have shown that inhibition of A 2B results in reduced tumor growth and increased survival in mice in Lewis lung carcinoma, MB49 bladder carcinoma, and ortho-4T1 breast carcinoma models (Ryzhov et al., 2009, Cekic et al., 2012), and the combination of A 2B inhibition with anti-PD-1 therapy reduces lung metastasis of B16-F10 melanoma tumors and improves mouse survival in the 4T1 mammary tumor model.

В WO 03/050241 описаны способы усиления иммунного ответа на антиген, повышения эффективности вакцины или усиления иммунного ответа на опухолевый антиген, или разрушения опухоли, опосредованного иммунными клетками, путем введения агента, который ингибирует внеклеточный аденозин или ингибирует аденозиновые рецепторы.WO 03/050241 describes methods of enhancing the immune response to an antigen, increasing the efficacy of a vaccine, or enhancing the immune response to a tumor antigen or immune cell-mediated tumor destruction by administering an agent that inhibits extracellular adenosine or inhibits adenosine receptors.

WO 2004/089942, WO 2005/000842 и WO 2006/008041 раскрывают бензотиазольные производные, включая тозаденант, в качестве ингибиторов A2A для лечения болезни Паркинсона. WO 2004/092171 и WO 2005/028484 раскрывают подобные производные тиазолопиридина и пиразолопиримидина также в качестве ингибиторов A2A для лечения болезни Паркинсона. Однако эти соединения не проявляют значительной ингибирующей активности на A2B и показывают только хорошие фармакокинетические свойства у крыс, животных моделях болезни Паркинсона, но не у мышей, и животных моделях злокачественного новообразования. Кроме того, соединения не показывают, что они способны предотвращать иммуносупрессию и, следовательно, способны поддерживать индуцированное противораковыми Т-клетками ингибирование роста опухоли, уменьшение или разрушение метастазов и предотвращение неоваскуляризации.WO 2004/089942, WO 2005/000842 and WO 2006/008041 disclose benzothiazole derivatives, including tosadenant, as A 2A inhibitors for the treatment of Parkinson's disease. WO 2004/092171 and WO 2005/028484 disclose similar thiazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives also as A 2A inhibitors for the treatment of Parkinson's disease. However, these compounds do not show significant inhibitory activity on A 2B and show only good pharmacokinetic properties in rats, animal models of Parkinson's disease but not in mice, and animal models of malignancy. In addition, the compounds do not show that they are able to prevent immunosuppression and therefore are able to maintain anti-cancer T cell-induced inhibition of tumor growth, reduction or destruction of metastases, and prevention of neovascularization.

Таким образом, остается потребность в способах лечения, которые обеспечивают долгосрочное усиление иммунных ответов на специфические антигены, особенно для лечения и предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, и, таким образом, цель настоящего изобретения заключалась в обеспечении способов лечения, которые позволили бы упростить протоколы лечения и улучшить иммунные ответы в отношении определенных антигенов. Конкретная задача изобретения состояла в обеспечении улучшенных способов предотвращения или лечения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений у хозяина, в особенности, в обеспечении эффективных антагонистов A2A или двойных антагонистов А2А/2В для лечения и предотвращения таких заболеваний.Thus, there remains a need for treatments that provide long-term enhancement of immune responses to specific antigens, especially for the treatment and prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, and thus the aim of the present invention was to provide treatments that would simplify protocols. treatment and improve immune responses to certain antigens. A specific object of the invention was to provide improved methods for the prevention or treatment of hyperproliferative and infectious diseases and disorders in the host, in particular to provide effective A 2A antagonists or A 2A/2B dual antagonists for the treatment and prevention of such diseases.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Неожиданно было обнаружено, что хиноксалиновые производные в соответствии с изобретением являются высокоэффективными ингибиторами аденозинового рецептора A2A или аденозиновых рецепторов A2A и A2B, и в то же время имеют высокую селективность к ним по сравнению с аденозиновыми рецепторами A1 и A3, и, таким образом, соединения настоящего изобретения могут применяться для лечения гиперпролиферативных заболеваний и нарушений, таких как злокачественное новообразование и инфекционные заболевания и нарушения.It has surprisingly been found that the quinoxaline derivatives according to the invention are highly effective inhibitors of the A 2A adenosine receptor or the A 2A and A 2B adenosine receptors, and at the same time have a high selectivity for them compared to the A 1 and A 3 adenosine receptors, and, thus, the compounds of the present invention can be used to treat hyperproliferative diseases and disorders such as cancer and infectious diseases and disorders.

В частности, в отличие от известного антагониста аденозинового рецептора A2A тозаденанта и подобных бензотиазольных производных, соединения настоящего изобретения неожиданно проявляют двойную активность A2A/A2B, которая является предпочтительной для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше, или соединения настоящего изобретения демонстрируют, по меньшей мере, высокую ингибирующую активность на A2A вместе с другими раскрытыми в данном документе неожиданными преимуществами, которые приводят к высокой эффективности в лечении и/или предотвращении гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений.In particular, in contrast to the known adenosine A 2A receptor antagonist tosadenant and similar benzothiazole derivatives, the compounds of the present invention surprisingly exhibit dual A 2A /A 2B activity, which is advantageous for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders as disclosed above. , or the compounds of the present invention exhibit at least a high inhibitory activity on A 2A together with other unexpected advantages disclosed herein, which lead to high efficacy in the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders.

Кроме того, по сравнению с известным антагонистом аденозинового рецептора A2A тозаденантом и подобными бензотиазольными производными, соединения настоящего изобретения неожиданно демонстрируют лучшие фармакокинетические свойства у мыши как у животной модели, актуальной для злокачественного новообразования, что является предпочтительным для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше.In addition, compared with the known adenosine A 2A receptor antagonist tosadenant and similar benzothiazole derivatives, the compounds of the present invention unexpectedly show better pharmacokinetic properties in a mouse animal model relevant to malignancy, which is preferable for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases. diseases and disorders, as disclosed above.

Кроме того, как отмечалось выше, аденозин в микроокружении опухоли может ингибировать активность Т-клеток путем передачи сигналов через рецепторы A2A и подавлять секрецию цитокинов Т-клетками. A2A-специфические агонисты, такие как CGS-21680, как и аденозин, ингибируют секрецию цитокинов Т-клетками in vitro и in vivo. В отличие от этого, потенциальные антагонисты А или двойные антагонисты А/A2B могут спасти Т-клетки от этого ингибирования. В отличие от известного антагониста аденозинового рецептора A2A тозаденанта, соединения настоящего изобретения демонстрируют, что они способны спасти Т-клетки от ингибирования и способны предотвратить подавление секреции цитокинов, индуцированной аденозином или А-специфическими агонистами, такими как CGS-2168, что является предпочтительным для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше. Таким образом, соединения настоящего изобретения неожиданно способны предотвращать иммуносупрессию и, следовательно, способны поддерживать индуцированное противораковыми Т-клетками ингибирование роста опухоли, уменьшение или разрушение метастазов и предотвращение неоваскуляризации.In addition, as noted above, adenosine in the tumor microenvironment can inhibit T cell activity by signaling through A 2A receptors and inhibit T cell secretion of cytokines. A 2A -specific agonists such as CGS-21680, like adenosine, inhibit the secretion of cytokines by T cells in vitro and in vivo. In contrast, potential A 2A antagonists or A 2A /A 2B dual antagonists can rescue T cells from this inhibition. Unlike the known adenosine A 2A receptor antagonist tosadenant, the compounds of the present invention demonstrate that they are able to rescue T cells from inhibition and are able to prevent suppression of cytokine secretion induced by adenosine or A 2A -specific agonists such as CGS-2168, which is preferred. for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, as disclosed above. Thus, the compounds of the present invention are surprisingly able to prevent immunosuppression and therefore are able to maintain anti-cancer T cell-induced inhibition of tumor growth, reduction or destruction of metastases, and prevention of neovascularization.

Изобретение относится к хиноксалиновым производным общей формулы IThe invention relates to quinoxaline derivatives of the general formula I

Figure 00000002
Figure 00000002

гдеWhere

Q, Y независимо друг от друга означают CH или N,Q, Y are independently CH or N,

R1 означает Hal или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, C≡C и/или группы CH=CH, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или моно- или бициклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -С≡С- и/или группы -СН=СН-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или моно- или бициклический гетероарил, гетероциклил, арил или циклический алкиларил, содержащий 3-14 атомов углерода и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4,R 1 means Hal or linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 4 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, by groups О, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, - CONCH 3 -, C≡C and/or CH=CH groups, and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or mono- or bicyclic alkyl containing 3-7 carbon atoms , which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 4 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, with the groups O, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -OCO -, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -C≡C- and/or -CH= groups CH- and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or mono- or bicyclic heteroaryl, heterocyclyl, aryl or cyclic alkylaryl containing 3-14 carbon atoms yes and 0-4 heteroatoms independently selected from N, O and S, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R 4 ,

R2 означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- и/или группы -CH=CH-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- и/или группы -CH=CH-, и/или, кроме того, 1-11 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или моно- или бициклический гетероарил, гетероциклил, арил или циклический алкиларил, содержащий 3-14 атомов углерода и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4,R 2 means linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 4 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, by O groups, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 , -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 - , -C≡C- and/or groups -CH=CH-, and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or a cyclic alkyl containing 3-7 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, with groups O, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -OCO-, - NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -C≡C- and/or groups -CH=CH-, and/or, in addition, 1-11 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or mono- or bicyclic heteroaryl, heterocyclyl, aryl or cyclic alkylaryl containing 3-14 carbon atoms and 0-4 heteroatom a independently selected from N, O and S, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R 4 ,

R3 означает линейный или разветвленный алкил или О-алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклический алкил, содержащий 3-6 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Н, =S, =NH, =O, ОН, циклического алкила, содержащего 3-6 атомов углерода, СООН, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2 или NO2,R 3 means linear or branched alkyl or O-alkyl containing 1-6 carbon atoms, or cyclic alkyl containing 3-6 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with H, =S, =NH, \u003d O, OH, cyclic alkyl containing 3-6 carbon atoms, COOH, Hal, NH 2 , SO 2 CH 3 , SO 2 NH 2 , CN, CONH 2 , NHCOCH 3 , NHCONH 2 or NO 2 ,

R4 означает H, R5, =S, =NR5, =O, OH, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2, NO2, или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R5 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -СОО-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- и/или группы -CH=CH-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или моно- или бициклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R5 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NRSO2R4-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -С≡С- и/или группы -СН=СН-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или моно- или бициклический гетероарил, гетероциклил, арил или циклический алкиларил, содержащий 3-14 атомов углерода и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R5,R 4 means H, R 5 , =S, =NR 5 , =O, OH, COOH, Hal, NH 2 , SO 2 CH 3 , SO 2 NH 2 , CN, CONH 2 , NHCOCH 3 , NHCONH 2 , NO 2 , or linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 5 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, by groups O, S , SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -СОО-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 - , -C≡C- and/or groups -CH=CH-, and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or mono- or bicyclic alkyl containing 3-7 atoms carbon which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 5 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, by groups O, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , - OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NRSO 2 R 4 -, -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -C≡C- and/or -CH=CH groups -, and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or m it - or bicyclic heteroaryl, heterocyclyl, aryl or cyclic alkylaryl containing 3-14 carbon atoms and 0-4 heteroatoms independently selected from N, O and S, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 5 ,

R5, R6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, =S, =NH, =O, ОН, СООН, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2, NO2 и линейного или разветвленного алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- и/или группы -CH=CH-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl,R 5 , R 6 are independently selected from the group consisting of H, ═S, ═NH, ═O, OH, COOH, Hal, NH 2 , SO 2 CH 3 , SO 2 NH 2 , CN, CONH 2 , NHCOCH 3 , NHCONH 2 , NO 2 and linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, with groups O, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -C≡C- and/or -CH=CH- groups, and /or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl,

Hal означает F, Cl, Br или I,Hal means F, Cl, Br or I,

и их физиологически приемлемым солям, производным, сольватам, пролекарствам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где R1 означает Hal или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- и/или группы -CH=CH-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или одну из следующих структур:and their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. The invention preferably relates to a compound of formula I, where R 1 means Hal or a linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 4 and in which 1-4 carbon atoms may be replaced, independently of each other, by groups O, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -COO-, -CONH -, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -C≡C- and/or groups -CH=CH-, and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or one of the following structures:

Figure 00000003
Figure 00000003

которая не замещена или моно-, ди- или тризамещена посредством R4, и где Q, Y, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше. Изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, гдеwhich is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R 4 , and where Q, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above. The invention preferably relates to a compound of formula I, where

Q означает СН или N,Q means CH or N,

Y означает СН,Y means CH,

и где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто в пункте 1, и его физиологически приемлемым солям, производным, сольватам, пролекарствам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.and where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings as disclosed in paragraph 1, and its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Изобретение особенно предпочтительно относится к соединению формулы I, где R2 означает одну из следующих структур:The invention particularly preferably relates to a compound of formula I, where R 2 means one of the following structures:

Figure 00000004
Figure 00000004

которая не замещена или моно-, ди- или тризамещена посредством R5, и где Q, Y, R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше. Изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где R3 означает одну из следующих структур:which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R 5 , and where Q, Y, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above. The invention preferably relates to a compound of formula I, where R 3 means one of the following structures:

Figure 00000005
Figure 00000005

и Q, Y, R1, R2, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше. Изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где R3 означает О-алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством F,and Q, Y, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above. The invention preferably relates to a compound of formula I, where R 3 means O-alkyl containing 1-6 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di - or trisubstituted by F,

и Q, Y, R1, R2, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше.and Q, Y, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.

Изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, где R3 означает ОМе,The invention preferably relates to a compound of formula I, where R 3 means OMe,

и Q, Y, R1, R2, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше.and Q, Y, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.

Изобретение особенно предпочтительно относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:The invention particularly preferably relates to a compound selected from the group consisting of:

Figure 00000006
Figure 00000006

Figure 00000007
Figure 00000007

Figure 00000008
Figure 00000008

Figure 00000009
Figure 00000009

Figure 00000010
Figure 00000010

Figure 00000011
Figure 00000011

Figure 00000012
Figure 00000012

Figure 00000013
Figure 00000013

и его физиологически приемлемым солям, производным, сольватам, пролекарствам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.and its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.

Все вышеупомянутые предпочтительные, особенно предпочтительные и наиболее предпочтительные значения вышеуказанных радикалов соединений формулы I следует понимать таким образом, что эти предпочтительные, особенно предпочтительные и наиболее предпочтительные значения или варианты осуществления можно комбинировать друг с другом в любой возможной комбинации с получением соединений формулы I, и что предпочтительные, особенно предпочтительные и наиболее предпочтительные соединения формулы I данного типа тем самым раскрыты явным образом.All of the above preferred, particularly preferred and most preferred meanings of the above radicals of compounds of formula I are to be understood in such a way that these preferred, particularly preferred and most preferred meanings or embodiments can be combined with each other in any possible combination to give compounds of formula I, and that preferred, particularly preferred and most preferred compounds of formula I of this type are thus explicitly disclosed.

Hal означает фтор, хлор, бром или йод, в частности, фтор, бром или хлор.Hal means fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular fluorine, bromine or chlorine.

-(С=O)- или=O означает присутствие карбонильного кислорода и обозначает

Figure 00000014
или атом кислорода, присоединенный к атому углерода двойной связью.-(C=O)- or=O means the presence of carbonyl oxygen and means
Figure 00000014
or an oxygen atom attached to a carbon atom by a double bond.

Алкил означает насыщенную неразветвленную (линейную) или разветвленную углеводородную цепь и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Алкил предпочтительно означает метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, линейный или разветвленный гептил, октил, нонил или децил, еще более предпочтительно, например, трифторметил.Alkyl means a saturated straight chain or branched hydrocarbon chain and contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. Alkyl preferably means methyl, in addition ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, in addition also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, linear or branched heptyl, octyl, nonyl or decyl, even more preferably eg trifluoromethyl.

Циклический алкил или циклоалкил означает насыщенную циклическую углеводородную цепь и содержит 3-10, предпочтительно 3-7 атомов углерода и предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Циклоалкил также означает частично ненасыщенный циклический акил, такой как, например, циклогексенил или циклогексинил.Cyclic alkyl or cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon chain and contains 3-10, preferably 3-7 carbon atoms and preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Cycloalkyl also means a partially unsaturated cyclic alkyl, such as, for example, cyclohexenyl or cyclohexynyl.

Алкенил означает ненасыщенную неразветвленную (линейную) или разветвленную углеводородную цепь и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода.Alkenyl means an unsaturated straight (straight) or branched hydrocarbon chain and contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.

О-алкил или OA означает линейный или разветвленный алкоксил, содержащий 1-6 атомов углерода, и предпочтительно означает метоксил, кроме того, также, например, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, изобутоксил, втор-бутоксил или трет-бутоксил.O-alkyl or OA means a linear or branched alkoxy containing 1-6 carbon atoms, and preferably means methoxy, in addition, also, for example, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert- butoxyl.

Алкилоксикарбонил относится к имеющим прямую или разветвленную цепь сложным эфирам карбоновых кислот - производных настоящего изобретения, т.е. метилоксикарбонилу (МеОСО-), этилоксикарбонилу или бутилоксикарбонилу.Alkyloxycarbonyl refers to straight or branched chain carboxylic acid esters derived from the present invention, i.e. methyloxycarbonyl (MeOCO-), ethyloxycarbonyl or butyloxycarbonyl.

Алкилкарбонил относится к имеющей прямую или разветвленную цепь алкильной и карбоксикислотной группе.Alkylcarbonyl refers to a straight or branched chain alkyl and carboxylic acid group.

Арил, Ar или ароматическое кольцо означает моно- или полициклическую ароматическую или полностью ненасыщенную циклическую углеводородную цепь, например, незамещенный фенил, нафтил или бифенил, кроме того, предпочтительно фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых является моно-, ди- или тризамещенным, например, посредством А, фтора, хлора, брома, йода, гидроксила, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, нитро, циано, формила, ацетила, пропионила, трифторметила, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, бензилокси, сульфонамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, бутилсульфонамидо, диметилсульфонамидо, фенилсульфонамидо, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, аминокарбонила.Aryl, Ar or aromatic ring means a mono- or polycyclic aromatic or fully unsaturated cyclic hydrocarbon chain, for example, unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, in addition, preferably phenyl, naphthyl or biphenyl, each of which is mono-, di- or tri-substituted, e.g. via A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, benzyloxy , sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl.

Гетероцикл и гетероциклил относятся к насыщенным или ненасыщенным неароматическим кольцам или кольцевым системам, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, включая, кроме того, окисленные формы серы, а именно SO и SO2. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п.Heterocycle and heterocyclyl refer to saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems containing at least one heteroatom selected from O, S and N, including, in addition, oxidized forms of sulfur, namely SO and SO 2 . Examples of heterocycles include tetrahydrofuran (THF), dihydrofuran, 1,4-dioxane, morpholine, 1,4-dithiane, piperazine, piperidine, 1,3-dioxolane, imidazolidine, imidazoline, pyrroline, pyrrolidine, tetrahydropyran, dihydropyran, oxathiolane, dithiolane, 1,3-dioxane, 1,3-dithian, oxatian, thiomorpholine, and the like.

Гетероарил означает ароматический или частично ароматический гетероцикл, который содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, S и N. Гетероарилы таким образом включают гетероарилы, конденсированные с другими типами колец, такими как арилы, циклоалкилы и гетероциклы, которые не являются ароматическими. Примеры гетероарильных групп включают: пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензофуранил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоксазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, карбазолил, бензодиоксинил, бензодиоксолил, хиноксалинил, пуринил, фуразанил, тиофенил, изобензилфуранил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуранил и т.п. В случае гетероциклильных и гетероарильных групп включены кольца и кольцевые системы, содержащие от 3 до 15 атомов, которые образуют 1-3 кольца.Heteroaryl means an aromatic or partially aromatic heterocycle which contains at least one ring heteroatom selected from O, S and N. Heteroaryls thus include heteroaryls fused to other types of rings such as aryls, cycloalkyls and heterocycles that are not aromatic. Examples of heteroaryl groups include: pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolinebenzofuranyl, , indazolyl, isoxazolyl, isoindolyl, dihydrobenzothienyl, indolizinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, carbazolyl, benzodioxynyl, benzodioxolyl, quinoxalinyl, purinyl, furazanyl, thiophenyl, isobenzylfuranyl, benzimidazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indollyquinyl, and thiophenyl .P. In the case of heterocyclyl and heteroaryl groups, rings and ring systems containing from 3 to 15 atoms are included which form 1-3 rings.

Моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл предпочтительно означает незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4-или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, еще более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил.Mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle preferably means unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2- , 4-or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl , 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, in addition, preferably 1,2,3-triazole-1-, - 4- or -5-yl, 1,2,4-triazol-1-, -3- or -5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- or -5-yl , 1,2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1 ,2,3-thiadiazol-4- or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5 -isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl , 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4 -, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 -, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo-1,4-oxazinyl, even more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan- 6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4- or -5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.

Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными и означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, еще более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.Heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated and mean, for example, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, - 4- or -5-furyl, tetrahydro-2- or -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2- , -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or - 4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4- , -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or -4-pyranyl, 1,4 -dioxanyl, 1,3-dioxan-2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4- or -5 -pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-isoquinolyl, 2-, 3-, 5-, 6- , 7- or 8-3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-oxazinyl, even more preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3 ,4-(difluoromethylenedioxy)phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3-(2-oxomethylenedioxy)phenyl or also 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- or -7-yl, further preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxofuranyl.

Гетероцикл, кроме того, означает, например, 2-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксо-1H-пиридин-1-ил, 3-оксоморфолин-4-ил, 4-оксо-1H-пиридин-1-ил, 2,6-диоксопиперидин1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, 2,6-диоксопиперазин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил, 3-оксо-2H-пиридазин-2-ил, 2-капролактам-1-ил (=2-оксоазепан-1-ил), 2-гидрокси-6-оксопиперазин-1-ил, 2-метокси-6-оксопиперазин-1-ил или 2-азабицикло[2.2.2]октан-3-он-2-ил.The heterocycle also means, for example, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo-1H -pyridin-1-yl, 2,6-dioxopiperidin-1-yl, 2-oxo-piperazin-1-yl, 2,6-dioxopiperazin-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3 -oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (=2-oxoazepan-1-yl), 2-hydroxy-6-oxopiperazin-1-yl, 2 -methoxy-6-oxopiperazin-1-yl or 2-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on-2-yl.

Гетероциклоалкил в данном случае означает полностью гидрированный или насыщенный гетероцикл, гетероциклоалкенил (одна или несколько двойных связей) или гетероциклоалкинил (одна или несколько тройных связей) означает частично или не полностью гидрированный или ненасыщенный гетероцикл, гетероарил означает ароматический или полностью ненасыщенный гетероцикл.Heterocycloalkyl in this case means a fully hydrogenated or saturated heterocycle, heterocycloalkenyl (one or more double bonds) or heterocycloalkynyl (one or more triple bonds) means a partially or incompletely hydrogenated or unsaturated heterocycle, heteroaryl means an aromatic or fully unsaturated heterocycle.

Циклическая алкиларильная группа в связи с настоящим изобретением означает, что одно или два ароматических кольца Ar конденсированы на незамещенном или моно- или дизамещенном циклическом алкиле, в котором одна или две группы СН2 и/или, кроме того, 1-11 атомов водорода могут быть заменены, как, например, имеет место в радикалах, изображенных ниже:A cyclic alkylaryl group in connection with the present invention means that one or two Ar aromatic rings are fused on an unsubstituted or mono- or disubstituted cyclic alkyl in which one or two CH 2 groups and/or, in addition, 1-11 hydrogen atoms may be replaced, as, for example, takes place in the radicals shown below:

Figure 00000015
Figure 00000015

Кроме того, нижеприведенные сокращения имеют следующие значения:In addition, the following abbreviations have the following meanings:

Boc - трет-бутоксикарбонилBoc - tert-butoxycarbonyl

CBZ - бензилоксикарбонилCBZ - benzyloxycarbonyl

DNP - 2,4-динитрофенилDNP - 2,4-dinitrophenyl

FMOC - 9-флуоренилметоксикарбонилFMOC - 9-fluorenylmethoxycarbonyl

ими-DNP - 2,4-динитрофенил в 1-м положении имидазольного кольцаimi-DNP - 2,4-dinitrophenyl in the 1st position of the imidazole ring

ОМе - сложный метиловый эфирOMe - methyl ester

РОА - феноксиацетилROA - phenoxyacetyl

DCCI - дициклогексилкарбодиимидDCCI - Dicyclohexylcarbodiimide

HOBt - 1-гидроксибензотриазол.HOBt - 1-hydroxybenzotriazole.

Таким образом, изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему соединение в соответствии с настоящим изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях.Thus, the invention relates to a pharmaceutical preparation containing a compound according to the present invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Изобретение также относится к фармацевтическому препарату в соответствии с изобретением данного типа, дополнительно содержащему наполнители и/или вспомогательные вещества.The invention also relates to a pharmaceutical preparation according to an invention of this type additionally containing excipients and/or excipients.

Кроме того, изобретение относится к вышеупомянутому фармацевтическому препарату в соответствии с изобретением, содержащему по меньшей мере одно дополнительное активное соединение лекарственного средства.In addition, the invention relates to the aforementioned pharmaceutical preparation according to the invention, containing at least one additional active drug compound.

Под фармацевтически или физиологически приемлемыми производными подразумевают, например, соли соединения настоящего изобретения, а также так называемые пролекарственные соединения. Под пролекарственными соединениями подразумевают производные соединения настоящего изобретения, которые были модифицированы с помощью, например, алкильной или ацильной групп (см. также амино- и гидроксилзащитные группы ниже), Сахаров или олигопептидов и которые быстро расщепляются или высвобождаются в организме с образованием эффективных молекул. Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединения настоящего изобретения, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67.By pharmaceutically or physiologically acceptable derivatives are meant, for example, salts of the compounds of the present invention, as well as so-called prodrugs. By prodrugs is meant derivatives of a compound of the present invention which have been modified with, for example, alkyl or acyl groups (see also amino and hydroxyl protecting groups below), sugars or oligopeptides and which are rapidly cleaved or released in the body to form effective molecules. They also include biodegradable polymeric derivatives of the compounds of the present invention, as described, for example, in Int. J Pharm. 115 (1995), 61-67.

Соединение настоящего изобретения можно применять в его заключительной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение пепстатина в форме его фармацевтически приемлемых солей, которые можно получить из различных органических и неорганических оснований с помощью методик, хорошо известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы пепстатина получают, главным образом, путем использования традиционных методов. В случае, если соединение настоящего изобретения содержит карбоксильную группу, одна из его пригодных солей может быть образована по реакции соединения настоящего изобретения с пригодным основанием с получением соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоголяты щелочных металлов, например, этилат калия и пропилат натрия; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Также включены соли алюминия с пепстатином.The compound of the present invention can be used in its final non-salt form. On the other hand, the present invention also covers the use of pepstatin in the form of its pharmaceutically acceptable salts, which can be obtained from various organic and inorganic bases using methods well known in the art. Pharmaceutically acceptable salt forms of pepstatin are obtained mainly by using traditional methods. In case the compound of the present invention contains a carboxyl group, one of its suitable salts may be formed by reacting the compound of the present invention with a suitable base to give the corresponding base addition salt. Such bases are, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; alkali metal alcoholates such as potassium ethoxide and sodium propoxide; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine. Also included are aluminum salts with pepstatin.

Кроме того, основные соли соединения настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка.In addition, base salts of the compound of the present invention include, but are not limited to, aluminum, ammonium, calcium, copper, iron(III), iron(II), lithium, magnesium, manganese(III), manganese(II), potassium salts. , sodium and zinc.

Из вышеупомянутых солей, предпочтение отдают аммониевым солям; солям щелочных металлов - натрия и калия, и солям щелочноземельных металлов - кальция и магния. Соли соединений настоящего изобретения, которые имеют происхождение из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины, и основные ионообменные смолы, как, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).Of the above salts, preference is given to ammonium salts; alkali metal salts - sodium and potassium, and alkaline earth metal salts - calcium and magnesium. Salts of the compounds of the present invention which are derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, also including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins such as, e.g. arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine gums, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, and tris(hydroxymethyl)methylamine (tromethamine).

Как уже упоминалось, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания пепстатина образуют с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительными органическими аминами являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.As already mentioned, pharmaceutically acceptable pepstatin base addition salts are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. Preferred organic amines are N,N'-dibenzylethylenediamine, chlorprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.

Соли присоединения основания к соединениям настоящего изобретения получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания, вызывая образование соли обычным образом. Свободную кислоту можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты обычным образом. Формы свободных кислот в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм в части определенных физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях; для целей настоящего изобретения, однако, в остальном соли соответствуют их соответствующим формам свободных кислот.Base addition salts to the compounds of the present invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in the usual manner. The free acid can be recovered by contacting the salt form with the acid and isolating the free acid in the usual manner. The free acid forms differ somewhat from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties, such as solubility in polar solvents; for the purposes of the present invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.

В свете описанного выше можно увидеть, что под выражением "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данного документа подразумевают активное соединение, которое представляет собой соединение настоящего изобретения в форме одной из его солей, в частности, если такая солевая форма придает данному активному соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой данного активного соединения или любой другой солевой формой данного активного соединения, применяемой ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного соединения также может впервые обеспечить данному активному соединению желаемое фармакокинетическое свойство, которым он ранее не обладал, и может даже положительно влиять на фармакодинамику данного активного соединения в отношении его терапевтической эффективности в организме.In light of the above, it can be seen that the expression "pharmaceutically acceptable salt" in the context of this document means an active compound that is a compound of the present invention in the form of one of its salts, in particular if such a salt form gives this active compound improved pharmacokinetic properties compared to the free form of this active compound or any other salt form of this active compound previously used. The pharmaceutically acceptable salt form of the active compound may also for the first time provide the active compound with a desired pharmacokinetic property that it did not previously possess, and may even positively influence the pharmacodynamics of the active compound in relation to its therapeutic efficacy in the body.

Под сольватами соединений настоящего изобретения подразумевают аддукции молекул инертного растворителя и пепстатина, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, гидраты, такие как моногидраты или дигидраты, или алкоголяты, т.е. продукты присоединения спиртов, таких как, например, метанол или этанол, к соединениям.By solvates of the compounds of the present invention is meant the adductions of inert solvent molecules and pepstatin, which are formed due to their mutual attraction. Solvates are, for example, hydrates, such as monohydrates or dihydrates, or alcoholates, i.e. addition products of alcohols, such as, for example, methanol or ethanol, to compounds.

Все физиологически приемлемые соли, производные, сольваты и стереоизомеры данных соединений, включая их смеси во всех соотношениях, также находятся в соответствии с настоящим изобретением.All physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers of these compounds, including mixtures thereof in all proportions, are also in accordance with the present invention.

Соединения общей формулы I могут содержать один или несколько центров хиральности, вследствие чего все стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, и т.д., соединений общей формулы I также охватываются настоящим изобретением.Compounds of general formula I may contain one or more centers of chirality, whereby all stereoisomers, enantiomers, diastereomers, etc., of compounds of general formula I are also covered by the present invention.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.The invention also relates to optically active forms (stereoisomers), enantiomers, racemates, diastereomers and hydrates and solvates of these compounds.

Соединения формулы I в соответствии с изобретением могут быть хиральными вследствие их молекулярного строения и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Таким образом, они могут находиться в рацемической или оптически активной форме. Поскольку фармацевтическая эффективность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, может оказаться желательным применение энантиомеров. В этих случаях, как конечный продукт, так даже и промежуточные соединения, могут быть разделены на энантиомерные соединения с помощью химических или физических методов, известных специалисту в данной области, или уже использоваться как таковые в синтезе.The compounds of formula I according to the invention may be chiral due to their molecular structure and, accordingly, may occur in various enantiomeric forms. Thus, they may be in racemic or optically active form. Since the pharmaceutical efficacy of the racemates or stereoisomers of the compounds according to the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers. In these cases, both the final product and even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical methods known to the person skilled in the art, or already used as such in the synthesis.

Под фармацевтически или физиологически приемлемыми производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарственные соединения. Под пролекарственными соединениями подразумевают соединения формулы I, которые были модифицированы, например, алкильными или ацильными группами (см. также амино- и гидроксилзащитные группы ниже), сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются или высвобождаются в организме с образованием эффективных соединений в соответствии с изобретением. Таковые также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67.By pharmaceutically or physiologically acceptable derivatives are meant, for example, salts of the compounds according to the invention, as well as so-called prodrugs. By prodrugs is meant compounds of formula I which have been modified, for example, with alkyl or acyl groups (see also amino and hydroxyl protecting groups below), sugars or oligopeptides, and which are rapidly degraded or released in the body to form effective compounds according to the invention. These also include biodegradable polymeric derivatives of the compounds according to the invention, as described, for example, in Int. J Pharm. 115 (1995), 61-67.

Пригодными солями присоединения кислоты являются неорганические и органические соли всех физиологически или фармакологически приемлемых кислот, например, галогениды, в частности, гидрохлориды или гидробромиды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, малеаты, фумараты, оксалаты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты или и-толуолсульфонаты.Suitable acid addition salts are inorganic and organic salts of all physiologically or pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides or hydrobromides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, maleates, fumarates, oxalates, acetates, phosphates, methylsulfonates or p-toluenesulfonates. .

Наибольшее предпочтение отдают гидрохлоридам, трифторацетатам или бистрифторацетатам соединений в соответствии с изобретением.Most preference is given to the hydrochlorides, trifluoroacetates or bistrifluoroacetates of the compounds according to the invention.

Под сольватами соединений формулы I подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях формулы I, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, гидраты, такие как моногидраты или дигидраты, или алкоголяты, т.е. продукты присоединения спиртов, таких как, например, метанол или этанол, к соединениям.By solvates of the compounds of formula I is meant the adductions of inert solvent molecules on the compounds of formula I, which are formed due to their force of mutual attraction. Solvates are, for example, hydrates, such as monohydrates or dihydrates, or alcoholates, i.e. addition products of alcohols, such as, for example, methanol or ethanol, to compounds.

Кроме того, предполагается, что соединение формулы I включает его изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или несколько атомов указанного соединения были заменены на атом или атомы, которые имеют атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа упомянутого атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые являются легко доступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы I с помощью хорошо известных методов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36CI, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько указанных выше изотопов и/или других изотопов других атомов, также составляют объем настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I может использоваться в ряде полезных способов. Например, меченное изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как 3Н или 14С, будет полезным в анализах исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Такие радиоактивные изотопы, т.е. тритий (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и высокой способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2Н), в соединение формулы I, будет обеспечивать терапевтические преимущества, основывающиеся на большей метаболической стабильности указанного соединения, меченного изотопами. Большая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в увеличении времени полураспада in vivo или снижении требуемой дозы, что при большинстве условий будет представлять предпочтительный вариант осуществления указанного изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I обычно можно получить путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в описании, относящемся к ним, в разделах, касающихся примеров и способов получения, описанных в данном документе, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченным изотопом.In addition, the compound of formula I is contemplated to include its isotopically labeled forms. The isotopically labeled form of a compound of formula I is identical to said compound except for the fact that one or more atoms of said compound have been replaced by an atom or atoms which have an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number of said atom which usually found in nature. Examples of isotopes which are readily available commercially and which can be introduced into a compound of formula I using well known methods include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, for example 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 CI, respectively. A compound of formula I, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which contains one or more of the above isotopes and/or other isotopes of other atoms, is also within the scope of the present invention. The isotopically labeled compound of formula I can be used in a number of useful ways. For example, an isotopically labeled compound of Formula I, for example, into which a radioactive isotope such as 3 H or 14 C has been introduced, will be useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Such radioactive isotopes, i.e. tritium ( 3 H) and carbon-14 ( 14 C) are particularly preferred due to their ease of preparation and high detectability. Incorporation of heavier isotopes, eg deuterium ( 2 H), into a compound of formula I will provide therapeutic advantages based on the greater metabolic stability of said isotopically labeled compound. The greater metabolic stability manifests itself directly as an increase in in vivo half-life or a reduction in the required dose, which under most conditions would represent a preferred embodiment of said invention. An isotopically labeled compound of Formula I can generally be prepared by carrying out the procedures disclosed in the synthetic schemes and in the description relating thereto in the sections relating to examples and preparations described herein, by replacing the non-isotopically labeled reagent with its corresponding readily available labeled reagent. isotope.

С целью изменения окислительного метаболизма соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта, в соединение формулы I также может быть введен дейтерий (2Н). Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине обмена изотопных ядер, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, необходимым для образования ковалентной связи после указанного изотопного обмена. Обмен на более тяжелый изотоп обычно будет приводить к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующего этапа разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или поблизости участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Например, в случае если дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором обмен не происходит, различия скорости kM/kD=2-7 являются типичными. Если такая разница в скорости успешно применяется к соединению формулы I, которое чувствительно к окислению, профиль данного соединения in vivo может таким образом в значительной степени изменяться, что и приводит к улучшению фармакокинетических свойств.In order to change the oxidative metabolism of the compound through the primary kinetic isotope effect, deuterium ( 2 H) can also be introduced into the compound of formula I. The primary kinetic isotope effect is a change in the rate of a chemical reaction that occurs due to the exchange of isotopic nuclei, which in turn is caused by a change in the ground state energies necessary for the formation of a covalent bond after said isotope exchange. An exchange for a heavier isotope will typically result in a decrease in the ground state energy for the chemical bond, thus causing a decrease in the rate of the rate-limiting bond breaking step. When a bond break occurs at or near the saddle configuration along the multi-product formation reaction coordinate, the distribution coefficient of the products can change significantly. For example, if deuterium binds to a carbon atom in a position in which the exchange does not occur, the rate differences k M /k D =2-7 are typical. If such a difference in rate is successfully applied to a compound of formula I which is susceptible to oxidation, the in vivo profile of that compound can thus be significantly altered, resulting in improved pharmacokinetic properties.

В процессе обнаружения и совершенствования терапевтических агентов средний специалист в данной области ищет пути оптимизации фармакокинетических параметров до тех пор, пока не получит желательные in vitro свойства. Рационально предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями восприимчивы к окислительному метаболизму. Анализы in vitro с микросомами печени, которые сейчас являются доступными, обеспечивают ценную информацию о процессе окислительного метаболизма этого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы I с улучшенной стабильностью вплоть до резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть количественно выражено в величинах увеличения времени полураспада in vivo (Т/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.In the process of discovering and improving therapeutic agents, one of ordinary skill in the art is looking for ways to optimize pharmacokinetic parameters until the desired in vitro properties are obtained. It is reasonable to assume that many compounds with weak pharmacokinetic profiles are susceptible to oxidative metabolism. In vitro assays with liver microsomes, which are now available, provide valuable information on the process of this type of oxidative metabolism, which in turn provides a rational model of deuterium labeled compounds of formula I with improved stability up to resistance to such oxidative metabolism. Thus, a significant improvement in the pharmacokinetic profiles of the compounds of formula I is obtained, which can be quantified in terms of increases in in vivo half-life (T / 2), in concentration at maximum therapeutic effect (C max ), area under the dose response curve (AUC ) and F; in terms of reduction in clearance, dose and material costs.

Приведенное далее предназначено для иллюстрации сказанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают в виде серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяют на атомы дейтерия таким образом, что в результате некоторые, большинство или все эти атомы водорода заменены на атомы дейтерия. Определение времени полураспада обеспечивает подходящее и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким образом определяют, что время полураспада исходного соединения может быть продлено вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.The following is intended to illustrate the above: a compound of formula I which has numerous potential sites for oxidative metabolism, e.g. benzyl hydrogens and hydrogens bonded to a nitrogen atom, is prepared as a series of analogues in which various combinations of hydrogens are replaced by deuterium in such a way that as a result some, most or all of these hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms. Determining the half-life provides a suitable and accurate measure of the degree of improvement in resistance to oxidative metabolism. Thus, it is determined that the half-life of the parent compound can be extended up to 100% as a result of this replacement of hydrogen with deuterium.

Замещение водорода дейтерием в соединении формулы I также можно использовать для достижения благоприятного изменения спектра метаболитов исходного соединения в целях уменьшения или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи (С-Н), то можно рационально предположить, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит продуцирование нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является скорость-лимитирующим этапом. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении обмена водорода на дейтерий, приведена, например, в Hanzlik и др., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider и др., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette и др., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; и Jarman и др. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.The substitution of hydrogen for deuterium in a compound of formula I can also be used to achieve a favorable change in the metabolite spectrum of the parent compound in order to reduce or eliminate unwanted toxic metabolites. For example, if a toxic metabolite results from oxidative cleavage of a carbon-hydrogen (C-H) bond, then it can be rationally assumed that the deuterium-labeled analog will significantly reduce or eliminate the production of the undesired metabolite, even if oxidation alone is not a rate-limiting step. Additional information relating to the prior art in relation to the exchange of hydrogen for deuterium, see, for example, Hanzlik and others, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. DrugRes. 14, 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

Изобретение также относится к смесям соединений формулы I в соответствии с изобретением, например, смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Эти смеси особенно предпочтительно представляют собой смеси двух стереоизомерных соединений.The invention also relates to mixtures of compounds of formula I according to the invention, for example, mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 or 1:1000. These mixtures are particularly preferably mixtures of two stereoisomeric compounds.

Однако предпочтение также отдают смесям двух или более соединений формулы I.However, preference is also given to mixtures of two or more compounds of formula I.

Кроме того, изобретение относится к способу получения соединений формулы I, отличающемуся тем, чтоIn addition, the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I, characterized in that

Figure 00000016
Figure 00000016

а) соединение формулы II подвергают реакции нитрования с последующим восстановлением с получением соединения формулы IV, соединение формулы IV циклизуют с получением соединения формулы V, соединение формулы V хлорируют с последующим выполнением катализируемой медью реакции аминирования с получением соединения VII, соединение формулы VII подвергают превращению в реакции типа Сузуки в соединение формулы VIII с применением катализатора и основания, соединение формулы VIII подвергают превращению в стандартных условиях амидирования или образования карбамида в соединение формулы I, где Q, Y, R1, R2 и R3 имеют значения, как раскрыто выше,a) a compound of formula II is subjected to a nitration reaction followed by reduction to give a compound of formula IV, a compound of formula IV is cyclized to give a compound of formula V, a compound of formula V is chlorinated followed by a copper-catalyzed amination reaction to give a compound VII, a compound of formula VII is subjected to transformation in the reaction of the Suzuki type to a compound of formula VIII using a catalyst and a base, the compound of formula VIII is converted under standard amidation or carbamide formation conditions to a compound of formula I, where Q, Y, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings as disclosed above,

Figure 00000017
Figure 00000017

b) соединение формулы III подвергают реакции со сложным эфиром бороновой кислоты или бороновой кислотой в условиях реакции типа Сузуки с получением соединения формулы IX или подвергают реакции с амином в реакции нуклеофильного замещения при повышенной температуре с образованием соединения формулы IX, соединение формулы IX восстанавливают до соединения формулы X и циклизуют в соединение формулы XI, соединение формулы XI хлорируют с последующим выполнением катализируемого медью аминирования с получением соединения VIII и в заключение соединение VIII подвергают превращению в стандартных условиях амидирования или образования карбамида в соединение формулы I, где Q, Y, R1, R2 и R3 имеют значения, как раскрыто выше,b) a compound of formula III is reacted with a boronic acid ester or boronic acid under Suzuki type reaction conditions to give a compound of formula IX or is reacted with an amine in a nucleophilic substitution reaction at elevated temperature to form a compound of formula IX, the compound of formula IX is reduced to a compound of formula X and cyclized to a compound of formula XI, a compound of formula XI is chlorinated followed by a copper catalyzed amination to give compound VIII and finally compound VIII is converted under standard amidation or carbamide conditions to a compound of formula I, where Q, Y, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above,

Figure 00000018
Figure 00000018

c) соединение формулы XIII подвергают реакции со сложным эфиром бороновой кислоты или бороновой кислотой в условиях реакции типа Сузуки с получением соединения формулы XIV, соединение формулы XIV восстанавливают до соединения формулы X и циклизуют в соединение формулы XI, соединение формулы XI тозилируют с последующим выполнением катализируемого металлом аминирования с получением соединения VIII и в заключение соединение VIII подвергают превращению в стандартных условиях амидирования или образования карбамида в соединение формулы I, где Q, Y, R1, R2 и R3 имеют значения, как раскрыто выше,c) a compound of formula XIII is reacted with a boronic acid ester or boronic acid under Suzuki type reaction conditions to give a compound of formula XIV, a compound of formula XIV is reduced to a compound of formula X and cyclized to a compound of formula XI, a compound of formula XI is tosylated followed by a metal-catalyzed amination to give compound VIII and finally compound VIII is subjected to conversion under standard amidation or urea formation conditions to a compound of formula I, where Q, Y, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings as disclosed above,

d) основание соединения формулы I превращают в одну из его солей путем обработки кислотой, илиd) the base of the compound of formula I is converted to one of its salts by treatment with an acid, or

e) кислоту соединения формулы I превращают в одну из его солей путем обработки основанием.e) the acid of the compound of formula I is converted to one of its salts by treatment with a base.

Кроме того, в каждом случае реакции можно проводить постадийно, а также можно модифицировать последовательность реакций сочетания структурных элементов с адаптацией концепции использования защитных групп.In addition, in each case, the reactions can be carried out in stages, and it is also possible to modify the reaction sequence of the combination of structural elements with the adaptation of the concept of using protective groups.

Исходные вещества или исходные соединения являются общеизвестными. Если они являются новыми, их можно получить с помощью хорошо известных способов.The starting materials or starting compounds are well known. If they are new, they can be obtained using well-known methods.

При необходимости, исходные вещества также можно образовать in situ, не выделяя их из реакционной смеси, а вместо этого немедленно превращая их далее в соединения формулы I.If necessary, the starting materials can also be formed in situ without isolating them from the reaction mixture, but instead immediately converting them further into the compounds of formula I.

Соединения формулы I предпочтительно получают путем их высвобождения из функциональных производных с помощью сольволиза, в частности, гидролиза, или с помощью гидрогенолиза. Предпочтительные исходные вещества для сольволиза или гидрогенолиза представляют собой вещества, которые содержат соответствующие защищенные амино, карбоксильные и/или гидроксильные группы взамен одной или нескольких свободных амино, карбоксильных и/или гидроксильных групп, предпочтительно вещества, которые несут аминозащитную группу взамен атома водорода, который присоединен к атому азота. Кроме того, предпочтение отдают исходным веществам, которые несут гидроксилзащитную группу взамен атома водорода гидроксильной группы. Предпочтение также отдают исходным веществам, которые несут защищенную карбоксильную группу взамен свободной карбоксильной группы.The compounds of formula I are preferably obtained by liberating them from functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis, or by hydrogenolysis. Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are substances which contain appropriate protected amino, carboxyl and/or hydroxyl groups in place of one or more free amino, carboxyl and/or hydroxyl groups, preferably substances which bear an amino protecting group in place of the hydrogen atom that is attached to the nitrogen atom. In addition, preference is given to starting materials which carry a hydroxyl protecting group in place of the hydrogen atom of the hydroxyl group. Preference is also given to starting materials which carry a protected carboxyl group instead of a free carboxyl group.

Также в молекуле исходного вещества может присутствовать множество одинаковых или разных защищенных амино, карбоксильных и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, они во многих случаях могут быть отщеплены селективно.Also, a plurality of the same or different protected amino, carboxyl and/or hydroxyl groups may be present in the parent molecule. If the protecting groups present differ from one another, they can in many cases be cleaved off selectively.

Термин "аминозащитная группа" является общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые могут быть легко удалены после проведения желаемой химической реакции в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные группы, кроме того, незамещенные или замещенные арильные (например, 2,4-динитрофенил) или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Кроме того, поскольку аминозащитные группы удаляют после желаемой реакции или последовательности реакций, их тип и размер не являются решающими, однако предпочтение отдают группам, содержащим 1-20, в частности, 1-8 атомов углерода. Термин "ацильная группа" следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Он охватывает ацильные группы, полученные из алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и, в особенности, аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, аралканоил, такой как фенилацетил, ароил, такой как бензоил или толуил, арилоксиалканоил, такой как феноксиацетил, алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС, 2-йодэтоксикарбонил, аралкоксикарбонил, такой как CBZ, 4-метоксибензилоксикарбонил или FMOC. Предпочтительными ацильными группами являются CBZ, FMOC, бензил и ацетил.The term "amino protecting group" is generally known and refers to groups that are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which can be easily removed after the desired chemical reaction has been carried out in another part of the molecule. Typical of such groups are, in particular, unsubstituted or substituted acyl groups, in addition unsubstituted or substituted aryl (eg 2,4-dinitrophenyl) or aralkyl groups (eg benzyl, 4-nitrobenzyl, triphenylmethyl). In addition, since amino protecting groups are removed after the desired reaction or sequence of reactions, their type and size are not critical, but preference is given to groups containing 1-20, in particular 1-8 carbon atoms. The term "acyl group" should be understood in the broadest sense in connection with the present method. It embraces acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and in particular aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl, aralkanoyl such as phenylacetyl, aroyl such as benzoyl or toluyl, aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl, alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl , BOC, 2-iodoethoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl such as CBZ, 4-methoxybenzyloxycarbonyl or FMOC. Preferred acyl groups are CBZ, FMOC, benzyl and acetyl.

Термин "кислотозащитная группа" или "карбоксилзащитная группа" также является общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты группы СООН от химических реакций, но которые могут быть легко удалены после проведения желаемой химической реакции в другой части молекулы. Использование сложных эфиров взамен свободных кислот, например, замещенных и незамещенных алкиловых эфиров (таких как метиловые, этиловые, трет-бутиловые и их замещенные производные), замещенных и незамещенных бензиловых эфиров или сложных силиловых эфиров, является типичным. Тип и размер кислотозащитной группы не являются решающими, однако предпочтение отдают группам, содержащим 1-20, в частности, 1-10 атомов углерода.The term "acid protecting group" or "carboxyl protecting group" is also commonly known and refers to groups that are suitable for protecting the COOH group from chemical reactions, but which can be easily removed after the desired chemical reaction has been carried out in another part of the molecule. The use of esters in place of free acids, for example substituted and unsubstituted alkyl esters (such as methyl, ethyl, tert-butyl and their substituted derivatives), substituted and unsubstituted benzyl esters or silyl esters, is typical. The type and size of the acid-protecting group are not critical, but preference is given to groups containing 1-20, in particular 1-10 carbon atoms.

Термин "гидроксилзащитная группа" также является общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые могут быть легко удалены после проведения желаемой химической реакции в другой части молекулы. Типичными такими группами являются вышеупомянутые незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, кроме того, также алкильные группы. Тип и размер гидроксилзащитных групп не являются решающими, однако предпочтение отдают группам, содержащим 1-20, в частности, 1-10 атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, среди прочего, бензил, n-нитробензоил, n-толуолсульфонил и ацетил, причем бензил и ацетил являются предпочтительными.The term "hydroxyl protecting group" is also commonly known and refers to groups that are suitable for protecting the hydroxyl group from chemical reactions, but which can be easily removed after the desired chemical reaction has been carried out in another part of the molecule. Typical of such groups are the aforementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, in addition also alkyl groups. The type and size of the hydroxyl protecting groups are not critical, but preference is given to groups containing 1-20, in particular 1-10 carbon atoms. Examples of hydroxyl protecting groups are, inter alia, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl and acetyl, with benzyl and acetyl being preferred.

Дополнительные типичные примеры амино-, кислото- и гидроксилзащитных групп могут быть найдены, например, в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", четвертое издание, Wiley-Interscience, 2007.Additional typical examples of amino, acid and hydroxyl protecting groups can be found, for example, in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", fourth edition, Wiley-Interscience, 2007.

Функциональные производные соединений формулы I для использования в качестве исходных веществ можно получить известными методами синтеза аминокислот и пептидов, как описано, например, в указанных стандартных работах и заявках на патенты.Functional derivatives of the compounds of formula I for use as starting materials can be obtained by known methods for the synthesis of amino acids and peptides, as described, for example, in these standard works and patent applications.

Соединения формулы I высвобождают из их функциональных производных, в зависимости от используемой защитной группы, например, с помощью сильных кислот, предпочтительно, при применении трифторуксусной кислоты или перхлорной кислоты, а также при применении других сильных неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота или серная кислота, сильных органических кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензоил- или и-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя и/или катализатора возможно, но не является всегда необходимым.The compounds of formula I are released from their functional derivatives, depending on the protecting group used, for example with strong acids, preferably with trifluoroacetic acid or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic acids such as trichloroacetic acid, or sulfonic acids such as benzoyl or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent and/or catalyst is possible, but not always necessary.

В зависимости от соответствующего пути синтеза, исходные вещества необязательно можно подвергать реакции в присутствии инертного растворителя.Depending on the respective synthetic route, the starting materials may optionally be reacted in the presence of an inert solvent.

Пригодными инертными растворителями являются, например, гептан, гексан, петролейный эфир, ДМСО, бензол, толуол, ксилол, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир (предпочтительно для замещения на азоте индола), тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые эфиры гликоля, такие как монометиловый эфир или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон (NMP) или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как этилацетат, карбоновые кислоты или ангидриды кислот, такие как, например, уксусная кислота или ангидрид уксусной кислоты, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол, необязательно также смеси указанных растворителей друг с другом или смеси с водой.Suitable inert solvents are, for example, heptane, hexane, petroleum ether, DMSO, benzene, toluene, xylene, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or t-butanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether (preferably for substitution on the indole nitrogen), tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or monoethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate, carboxylic acids or acid anhydrides such as, for example, acetic acid or acetic anhydride, nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene, optionally also mixtures of said solvents with one another or mixtures with water.

Количество растворителя не является решающим; предпочтительно можно добавлять от 10 г до 500 г растворителя на г соединения формулы I, подвергаемого реакции.The amount of solvent is not critical; preferably, 10 g to 500 g of solvent may be added per g of compound of formula I to be reacted.

Может быть предпочтительным добавление связывающего кислоту средства, например, гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного металла или щелочноземельного металла, или других солей щелочного или щелочноземельного металла и слабых кислот, предпочтительно солей калия, натрия или кальция, или добавление органического основания, такого как, например, триэтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, или избытка аминного компонента.It may be preferable to add an acid-binding agent, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, or other alkali or alkaline earth metal salts of weak acids, preferably potassium, sodium or calcium salts, or to add an organic base such as, for example, triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline, or an excess of the amine component.

Полученные соединения в соответствии с изобретением можно отделить от соответствующего раствора, в котором их получили (например, с помощью центрифугирования и промывки) и можно хранить в другой композиции после отделения, или их можно оставить непосредственно в растворе, в котором их получили. Полученные соединения в соответствии с изобретением также можно внести в желаемые растворители для конкретного применения.The compounds obtained according to the invention can be separated from the corresponding solution in which they were obtained (for example, by centrifugation and washing) and can be stored in another composition after separation, or they can be left directly in the solution in which they were received. The compounds obtained according to the invention can also be incorporated into the desired solvents for a particular application.

Продолжительность реакций зависит от выбранных условий реакций. В общем, продолжительность реакций составляет от 0.5 часа до 10 дней, предпочтительно от 1 до 24 часов. При использовании микроволновой печи, время реакций можно сократить до значений от 1 до 60 минут.The duration of the reactions depends on the chosen reaction conditions. In general, the duration of the reactions is from 0.5 hour to 10 days, preferably from 1 to 24 hours. When using a microwave oven, reaction times can be reduced to between 1 and 60 minutes.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают с помощью известных методов, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), например, в условиях реакций, которые известны и пригодны для указанных реакций. В данном случае также можно использовать хорошо известные варианты, которые здесь не описаны более подробно.The compounds of formula I, as well as the starting materials for their preparation, are also prepared by known methods as described in the literature (for example, in standard works such as Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart), for example under reaction conditions which are known and suitable for said reactions. In this case, it is also possible to use well-known variants, which are not described here in more detail.

Стадии обычной обработки, такие как, например, добавление воды к реакционной смеси и экстрагирование, позволяют получить соединения после удаления растворителя. Может оказаться предпочтительным, если для дополнительной очистки продукта затем осуществлять перегонку или кристаллизацию, или проводить хроматографическую очистку.Conventional work-up steps, such as, for example, adding water to the reaction mixture and extracting, make it possible to obtain compounds after removal of the solvent. It may be preferable if further purification of the product is followed by distillation or crystallization, or by chromatographic purification.

Кислоту формулы I можно превратить в соответствующую соль присоединения, используя основание, например, по реакции эквивалентных количеств кислоты и основания в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Пригодными основаниями для этой реакции являются, в частности, те, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, кислоту формулы I можно превратить в соответствующую соль металла, в частности, соль щелочного или щелочноземельного металла, используя основание (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия) или в соответствующую аммониевую соль. Органические основания, которые дают физиологически приемлемые соли, такие как, например, этаноламин, также пригодны для этой реакции.An acid of formula I can be converted to the corresponding addition salt using a base, for example by reacting equivalent amounts of acid and base in an inert solvent such as ethanol, followed by evaporation. Suitable bases for this reaction are in particular those which give physiologically acceptable salts. Thus, an acid of formula I can be converted to the corresponding metal salt, in particular an alkali or alkaline earth metal salt, using a base (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate) or to the corresponding ammonium salt. Organic bases which give physiologically acceptable salts, such as, for example, ethanolamine, are also suitable for this reaction.

С другой стороны, основание формулы I можно превратить в соответствующую соль присоединения кислоты, используя кислоту, например, по реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Пригодными кислотами для этой реакции являются, в частности, те, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, можно использовать неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту и, кроме того, органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические, моно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалевая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, нафталинмоно- и дисульфоновая кислоты или лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например, пикраты, можно использовать для выделения и/или очистки соединений формулы I.Alternatively, a base of formula I can be converted to the corresponding acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of base and acid in an inert solvent such as ethanol, followed by evaporation. Suitable acids for this reaction are in particular those which give physiologically acceptable salts. Thus, it is possible to use inorganic acids, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as phosphoric acid, sulfamic acid and, in addition, organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic, mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxysulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids or lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, such as picrates, can be used to isolate and/or purify compounds of formula I.

Было обнаружено, что соединения формулы I хорошо переносятся и обладают ценными фармакологическими свойствами.The compounds of formula I have been found to be well tolerated and have valuable pharmacological properties.

Поскольку показано, что аденозиновые рецепторы, такие как A2A и A2B, оказывают понижающую регуляцию иммунного ответа во время воспаления и защищают ткани от иммунного повреждения, ингибирование передачи сигналов через аденозиновые рецепторы можно использовать для того, чтобы усилить и продлить иммунный ответ.Since adenosine receptors such as A 2A and A 2B have been shown to down-regulate the immune response during inflammation and protect tissues from immune damage, inhibition of adenosine receptor signaling can be used to enhance and prolong the immune response.

В данном документе обеспечены способы усиления иммунного ответа. В одном примере, способ увеличивает желаемое и целевое повреждение ткани, такое как повреждение опухоли, например, злокачественного новообразования. В данном документе раскрыты способы ингибирования одного или нескольких процессов, способствующих продуцированию внеклеточного аденозина и запускаемой аденозином передачи сигналов через аденозиновые рецепторы. Например, усиление иммунного ответа, местного воспаления тканей и направленного разрушения тканей достигается: путем ингибирования или снижения местной гипоксии ткани, продуцирующей аденозин; путем разложения (или превращения в неактивный) накопленного внеклеточного аденозина; путем предотвращения или снижения экспрессии аденозиновых рецепторов на иммунных клетках; и/или путем ингибирования/антагонизирования передачи сигналов аденозиновыми лигандами через аденозиновые рецепторы. Результаты, раскрытые в данном документе, демонстрируют, что in vivo введение средств, которые нарушают путь "гипоксия→накопление аденозина→иммуносупрессивная передачи сигналов посредством аденозиновых рецепторов иммунным клеткам" у субъектов, страдающих различными заболеваниями (например, злокачественным новообразованием и сепсисом) может in vivo привести к обеспечению лечения опухолей или улучшенной иммунизации.Provided herein are methods for enhancing an immune response. In one example, the method increases desired and targeted tissue damage, such as tumor damage, such as cancer. Disclosed herein are methods of inhibiting one or more processes that promote the production of extracellular adenosine and adenosine-driven signaling through adenosine receptors. For example, enhancement of the immune response, local tissue inflammation, and targeted tissue destruction is achieved: by inhibiting or reducing local hypoxia of adenosine-producing tissue; by decomposing (or rendering inactive) accumulated extracellular adenosine; by preventing or reducing the expression of adenosine receptors on immune cells; and/or by inhibiting/antagonizing adenosine ligand signaling through adenosine receptors. The results disclosed herein demonstrate that in vivo administration of agents that disrupt the "hypoxia→adenosine accumulation→immunosuppressive signaling via adenosine receptors to immune cells" pathway in subjects suffering from various diseases (e.g., cancer and sepsis) can in vivo lead to the provision of cancer treatment or improved immunization.

В одном примере, способ включает введение одного или нескольких ингибиторов внеклеточного аденозина и/или ингибиторов аденозиновых рецепторов, таких как антагонист аденозиновых рецепторов. Для повышения эффективности вакцины, один или несколько ингибиторов аденозиновых рецепторов и/или ингибиторов внеклеточного аденозина можно вводить в сочетании с вакциной. В одном примере, один или несколько ингибиторов аденозиновых рецепторов или ингибиторов внеклеточного аденозина вводят для усиления иммунного ответа/воспаления. В другом примере, способ обеспечивает достижение целевого повреждения ткани, такого как разрушение опухоли.In one example, the method includes administering one or more extracellular adenosine and/or adenosine receptor inhibitors, such as an adenosine receptor antagonist. To improve the effectiveness of the vaccine, one or more inhibitors of adenosine receptors and/or inhibitors of extracellular adenosine can be administered in combination with the vaccine. In one example, one or more adenosine receptor inhibitors or extracellular adenosine inhibitors are administered to enhance the immune response/inflammation. In another example, the method achieves targeted tissue damage, such as destruction of a tumor.

Следовательно, изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, которые вызваны, спровоцированы и/или усилены агонистами аденозиновых или других рецепторов A2A и/или A2B.Therefore, the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of diseases caused, provoked and/or enhanced by adenosine or other A 2A and/or A 2B receptor agonists.

Таким образом, изобретение также относится, в частности, к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний.Thus, the invention also relates in particular to a medicament containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for applications for the treatment and/or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions.

Особое предпочтение отдают, в частности, физиологическим и/или патофизиологическим состояниям, которые связаны с аденозиновыми рецепторами A2A и/или A2B.Particular preference is given in particular to physiological and/or pathophysiological conditions that are associated with adenosine receptors A 2A and/or A 2B .

Физиологические и/или патофизиологические состояния подразумевают физиологические и/или патофизиологические состояния, которые имеют медицинское значение, такие как, например, заболевания или расстройства и медицинские нарушения, жалобы, симптомы или осложнения и т.п., в частности, заболевания.Physiological and/or pathophysiological conditions mean physiological and/or pathophysiological conditions that are of medical importance, such as, for example, diseases or disorders and medical disorders, complaints, symptoms or complications, and the like, in particular diseases.

Изобретение кроме того относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений.The invention further relates to a medicinal product containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for use in the treatment and/or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions selected from the group consisting of hyperproliferative and infectious diseases and disorders.

Изобретение дополнительно относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, где гиперпролиферативное заболевание или нарушение представляет собой злокачественное новообразование.The invention further relates to a medicinal product containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for use in treatment and/or prophylaxis physiological and/or pathophysiological conditions selected from the group consisting of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, where the hyperproliferative disease or disorder is a malignant neoplasm.

Таким образом, изобретение, в особенности, предпочтительно относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, как указано выше, где злокачественное новообразование выбирают из группы, состоящей из острой и хронической лимфоцитарной лейкемии, острой гранулоцитарной лейкемии, рака коры надпочечников, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака шейки матки, гиперплазии шейки матки, рака шейки матки, хориокарциномы, хронической гранулоцитарной лейкемии, хронической лимфоцитарной лейкемии, рака ободочной кишки, рака эндометрия, рака пищевода, эссенциального тромбоцитоза, урогенитальной карциномы, глиомы, глиобластомы, волосатоклеточной лейкемии, карциномы головы и шеи, болезни Ходжкина, саркомы Капоши, карциномы легких, лимфомы, злокачественной карциноидной опухоли, злокачественной гиперкальциемии, злокачественной меланомы, злокачественной инсулиномы поджелудочной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, меланомы, множественной миеломы, фунгоидного микоза, миелоидной и лимфоцитарной лейкемии, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, немелкоклеточного рака легкого, остеогенной саркомы, карциномы яичника, карциномы поджелудочной железы, истинной полицитемии, первичной карциномы головного мозга, первичной макроглобулинемии, рака предстательной железы, почечно-клеточного рака, рабдомиосаркомы, рака кожи, мелкоклеточного рака легкого, саркомы мягких тканей, плоскоклеточного рака, рака желудка, рака яичка, рака щитовидной железы и опухоли Вильмса.Thus, the invention particularly preferably relates to a medicinal product containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, as as defined above, wherein the malignancy is selected from the group consisting of acute and chronic lymphocytic leukemia, acute granulocytic leukemia, adrenal cortex cancer, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, cervical cancer, cervical hyperplasia, cervical cancer, choriocarcinoma, chronic granulocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, essential thrombocytosis, urogenital carcinoma, glioma, glioblastoma, hairy cell leukemia, head and neck carcinoma, Hodgkin's disease, Kaposi's sarcoma, lung carcinoma, lymphoma, malignant carcinoid tumor and, malignant hypercalcemia, malignant melanoma, malignant pancreatic insulinoma, medullary thyroid carcinoma, melanoma, multiple myeloma, mycosis fungoides, myeloid and lymphocytic leukemia, neuroblastoma, non-Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer, osteogenic sarcoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma, polycythemia vera, primary brain carcinoma, primary macroglobulinemia, prostate cancer, renal cell carcinoma, rhabdomyosarcoma, skin cancer, small cell lung cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma, gastric cancer, testicular cancer, thyroid cancer, and Wilms' tumor.

Изобретение еще более предпочтительно относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, где гиперпролиферативное заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из возрастной макулярной дегенерации, болезни Крона, цирроза, хронических нарушений, связанных с воспалением, пролиферативной диабетической ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии, ретролентальной фиброплазии, гранулематоза, иммунной гиперпролиферации, связанной с трансплантацией органа или ткани и иммунопролиферативного заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника, псориаза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), гиперпролиферации сосудов на фоне гипоксии сетчатки и васкулита.The invention even more preferably relates to a medicinal product containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for use in treatment and/ or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions selected from the group consisting of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, where the hyperproliferative disease or disorder is selected from the group consisting of age-related macular degeneration, Crohn's disease, cirrhosis, chronic disorders associated with inflammation, proliferative diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retrolental fibroplasia, granulomatosis, immune hyperproliferation associated with organ or tissue transplantation, and an immunoproliferative disease or disorder selected from the group consisting of inflammatory bowel disease, soriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), vascular hyperproliferation against the background of retinal hypoxia and vasculitis.

Изобретение еще более предпочтительно относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, где инфекционное заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей изThe invention even more preferably relates to a medicinal product containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for use in treatment and/ or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions selected from the group consisting of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, where the infectious disease or disorder is selected from the group consisting of

a) вирусиндуцированных инфекционных заболеваний, которые вызваны ретровирусами, гепаднавирусами, герпесвирусами, флавивирусами и/или аденовирусами, где ретровирусы выбирают из лентивирусов или онкоретровирусов, где лентивирусы выбирают из группы, состоящей из HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, вирусов SIV, SHIV, CAEV, VMV и EIAV, и онкоретровирусы выбирают из группы, состоящей из HTLV-I, HTLV-II и BLV, гепаднавирусы выбирают из группы, состоящей из HBV, GSHV и WHV, герпесвирусы выбирают из группы, состоящей из HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV или HHV 8, и флавивирусы выбирают из группы, состоящей из HCV, вируса Западного Нила и вируса желтой лихорадки,a) virus-induced infectious diseases that are caused by retroviruses, hepadnaviruses, herpesviruses, flaviviruses and/or adenoviruses, where retroviruses are selected from lentiviruses or oncoretroviruses, where lentiviruses are selected from the group consisting of HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIV viruses , SHIV, CAEV, VMV and EIAV and oncoretroviruses are selected from the group consisting of HTLV-I, HTLV-II and BLV, hepadnaviruses are selected from the group consisting of HBV, GSHV and WHV, herpesviruses are selected from the group consisting of HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV or HHV 8, and flaviviruses are selected from the group consisting of HCV, West Nile virus and yellow fever virus,

b) бактериальных инфекционных заболеваний, которые вызваны грамположительными бактериями, где грамположительные бактерии выбирают из группы, состоящей из метициллин-чувствительных и метициллин-резистентных стафилококков (включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophytics и коагулазоотрицательные стафилококки), Staphylococcus aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептидам (GISA), пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных стрептококков (включая Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis и Streptococci группы С (GCS), Streptococci группы G (GGS) и стрептококки группы "viridans"), энтерококков (включая ванкомицин-чувствительные и ванкомицин-резистентные штаммы, такие как Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium), Clostridium difficile, listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Chlamydia spp.(включая С.pneumoniae) и Mycobacterium tuberculosis,b) bacterial infectious diseases that are caused by gram-positive bacteria, where the gram-positive bacteria are selected from the group consisting of methicillin-sensitive and methicillin-resistant staphylococci (including Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophytics and coagulase-negative staphylococci), Staphylococcus aureus with intermediate sensitivity to glycopeptides (GISA), penicillin-susceptible and penicillin-resistant streptococci (including Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis and Group C Streptococci (GCS), Streptococci group G (GGS) and streptococci of the "viridans" group), enterococci (including vancomycin-susceptible and vancomycin-resistant strains such as Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium), Clostridium difficile, listeria monocytogenes, Co rynebacterium jeikeium, Chlamydia spp. (including C.pneumoniae) and Mycobacterium tuberculosis,

c) бактериальных инфекционных заболеваний, которые вызваны грамотрицательными бактериями, где грамотрицательные бактерии выбирают из группы, состоящей из рода Enterobacteriacae, включая Escherichia spp.(включая Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., рода Pseudomonas (включая P. aeruginosa), Moraxella spp.(включая M. catarrhalis), Haemophilus spp.и Neisseria spp.,c) bacterial infectious diseases that are caused by gram-negative bacteria, where the gram-negative bacteria are selected from the group consisting of the genus Enterobacteriacae, including Escherichia spp. (including Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas genera (including P. aeruginosa), Moraxella spp. (including M. catarrhalis), Haemophilus spp. and Neisseria spp.,

d) инфекционных заболеваний, индуцированных внутриклеточными активными паразитами, выбранными из группы, состоящей из филума Apicomplexa или Sarcomastigophora (включая Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia или Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia и Trichomonadia.d) infectious diseases induced by active intracellular parasites selected from the group consisting of the phylum Apicomplexa or Sarcomastigophora (including Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia or Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia and Trichomonadia.

Предполагается, что лекарственные средства, раскрытые выше, включают соответствующее применение соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики вышеуказанных физиологических и/или патофизиологических состояний.The medicaments disclosed above are intended to include the respective use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of the above physiological and/or pathophysiological conditions.

Дополнительно предполагается, что лекарственные средства, раскрытые выше, включают соответствующий способ лечения и/или профилактики вышеуказанных физиологических и/или патофизиологических состояний, в котором по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении.It is further contemplated that the medicaments disclosed above comprise an appropriate method for the treatment and/or prevention of the above physiological and/or pathophysiological conditions wherein at least one compound according to the invention is administered to a patient in need of such treatment.

Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно проявляют выгодную биологическую активность, которая может быть легко продемонстрирована в ферментных анализах и экспериментах на животных, как описано в примерах. В таких анализах активности ферментов, соединения в соответствии с изобретением предпочтительно проявляют и вызывают эффект ингибирования, который обычно подтверждается значениями IC50 в пригодном диапазоне, предпочтительно в микромолярном диапазоне и более предпочтительно в наномолярном диапазоне.Compounds according to the invention preferably exhibit beneficial biological activity, which can be readily demonstrated in enzyme assays and animal experiments as described in the examples. In such enzyme activity assays, the compounds according to the invention preferably exhibit and induce an inhibitory effect, which is usually confirmed by IC 50 values in the suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably in the nanomolar range.

Соединения в соответствии с изобретением можно вводить людям или животным, в частности, млекопитающим, таким как обезьяны, собаки, кошки, крысы или мыши, и можно применять для терапевтического лечения человека или животных и для борьбы с вышеупомянутыми заболеваниями. Кроме того, они могут применяться в качестве диагностических средств или в качестве реагентов.The compounds according to the invention can be administered to humans or animals, in particular to mammals such as monkeys, dogs, cats, rats or mice, and can be used for therapeutic treatment in humans or animals and for combating the aforementioned diseases. In addition, they can be used as diagnostic tools or as reagents.

Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для выделения и исследования активности или экспрессии аденозиновых рецепторов A2A и/или A2B. Кроме того, они особенно пригодны для применения в методах диагностики заболеваний на фоне нарушения активности аденозиновых рецепторов A2A и/или A2B. Следовательно, изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для выделения и исследования активности или экспрессии аденозиновых рецепторов A2A и/или A2B, или в качестве связующих и ингибиторов аденозиновых рецепторов A2A и/или A2B.In addition, the compounds according to the invention can be used to isolate and study the activity or expression of A 2A and/or A 2B adenosine receptors. In addition, they are particularly suitable for use in methods for diagnosing diseases against the background of impaired activity of the A 2A and/or A 2B adenosine receptors. Therefore, the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for isolating and assaying the activity or expression of A 2A and/or A 2B adenosine receptors, or as binders and inhibitors of A 2A and/or A 2B adenosine receptors.

Для диагностических целей, соединения в соответствии с изобретением, например, могут быть радиоактивно мечеными. Примерами радиоактивных меток являются 3Н, 14С, 231I и 125I. Предпочтительным методом мечения является способ с использованием йодогена (Fraker и др., 1978). Кроме того, соединения в соответствии с изобретением могут быть мечены с помощью ферментов, флуорофоров и хемофоров. Примерами ферментов являются щелочная фосфатаза, β-галактозидаза и глюкозооксидаза, примером флуорофора является флуоресцеин, примером хемофора является люминол, а автоматизированные системы детектирования, например, флуоресцентного окрашивания, описаны, например, в US 4,125,828 и US 4,207,554.For diagnostic purposes, the compounds according to the invention, for example, may be radiolabeled. Examples of radioactive labels are 3 H, 14 C, 231 I and 125 I. The preferred labeling method is the iodogen method (Fraker et al., 1978). In addition, the compounds according to the invention can be labeled with enzymes, fluorophores and chemophores. Examples of enzymes are alkaline phosphatase, β-galactosidase and glucose oxidase, an example of a fluorophore is fluorescein, an example of a chemophore is luminol, and automated detection systems such as fluorescent staining are described in, for example, US 4,125,828 and US 4,207,554.

Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения, и их применению для лечения и/или профилактики заболеваний и нарушений, при которых может быть полезной частичная или полная инактивация аденозиновых рецепторов A2A и/или A2B.Moreover, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention and their use in the treatment and/or prevention of diseases and disorders in which partial or complete inactivation of A 2A and/or A 2B adenosine receptors may be beneficial.

Соединения формулы I можно применять для приготовления фармацевтических препаратов, в частности, с помощью нехимических способов. В этом случае, их вводят в пригодную дозированную форму вместе с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, необязательно, в комбинации с одним или несколькими дополнительным(-и) активным(-ыми) соединением(-ями).The compounds of formula I can be used for the preparation of pharmaceutical preparations, in particular by non-chemical methods. In this case, they are administered in a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and/or semi-liquid excipient or excipient and, optionally, in combination with one or more additional active compound(s). yami).

Следовательно, изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях. В частности, изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, которые дополнительно содержат наполнители и/или вспомогательные вещества, а также к фармацевтическим препаратам, которые содержат по меньшей мере одно дополнительное активное соединение лекарственного средства.Therefore, the invention also relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of formula I and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. In particular, the invention also relates to pharmaceutical preparations which additionally contain excipients and/or excipients, as well as to pharmaceutical preparations which contain at least one additional active drug compound.

В частности, изобретение также относится к способу приготовления фармацевтического препарата, отличающемуся тем, что соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, вводят в пригодную дозированную форму вместе с твердым, жидким или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и необязательно с дополнительным активным соединением лекарственного средства.In particular, the invention also relates to a method for the preparation of a pharmaceutical preparation, characterized in that the compound of formula I and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, is administered in a suitable dosage form together with a solid , a liquid or semi-liquid excipient or excipient, and optionally with an additional active drug compound.

Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением можно применять в качестве лекарственных средств в медицине человека и ветеринарии. Пациент или хозяин может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как, приматы, особенно люди; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, крупный рогатый скот, собаки, кошки, и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, где они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.Pharmaceutical preparations according to the invention can be used as medicines in human and veterinary medicine. The patient or host may be any mammalian species such as, for example, primates, especially humans; rodents, including mice, rats and hamsters; rabbits; horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies where they provide a model for the treatment of human disease.

Пригодными веществами-носителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, перорального), парентерального или местного введения и не реагируют с новыми соединениями, например, вода, растительные масла (такие как подсолнечное масло или рыбий жир), бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин или вазелин. Благодаря своим экспертным знаниям, специалист в данной области осведомлен, какие вспомогательные вещества пригодны для желаемого состава лекарственного средства. Помимо растворителей, например, воды, физиологического солевого раствора или спиртов, таких как, например, этанол, пропанол или глицерин, растворы Сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или смесь указанных растворителей, также можно использовать гелеобразователи, вспомогательные средства для таблеток и другие носители активного ингредиента, например, скользящие вещества, стабилизаторы и/или смачивающие средства, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, антиоксиданты, диспергаторы, антивспениватели, буферные вещества, вкусовые и/или ароматические вещества или корректоры вкуса, консерванты, солюбилизаторы или красители. При необходимости, препараты или лекарственные средства в соответствии с изобретением могут содержать одно или несколько дополнительных активных соединений, например, один или несколько витаминов.Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical administration and which do not react with novel compounds, e.g. water, vegetable oils (such as sunflower oil or fish oil), benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, lanolin or petroleum jelly. Through his expert knowledge, the person skilled in the art is aware of which excipients are suitable for the desired drug formulation. In addition to solvents such as water, physiological saline or alcohols such as, for example, ethanol, propanol or glycerol, sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of these solvents, gelling agents, tablet auxiliaries and others can also be used. carriers of the active ingredient, for example, lubricants, stabilizers and/or wetting agents, emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, antioxidants, dispersants, antifoams, buffering agents, flavoring and/or aromatic substances or taste correctors, preservatives, solubilizers or coloring agents. If necessary, the formulations or medicaments according to the invention may contain one or more additional active compounds, for example one or more vitamins.

При необходимости, препараты или лекарственные средства в соответствии с изобретением могут содержать одно или несколько дополнительных активных соединений и/или один или несколько усилителей действия (вспомогательных веществ).If necessary, preparations or medicinal products in accordance with the invention may contain one or more additional active compounds and/or one or more action enhancers (auxiliaries).

Термины "фармацевтический состав" и "фармацевтический препарат" в целях настоящего изобретения используются в качестве синонимов.The terms "pharmaceutical composition" and "pharmaceutical preparation" for the purposes of the present invention are used as synonyms.

В данном контексте, "фармацевтически переносимый" относится к лекарственным средствам, преципитирующим реагентам, наполнителям, вспомогательным веществам, стабилизаторам, растворителям и другим средствам, которые облегчают введение фармацевтических препаратов, полученных из них, млекопитающему без нежелательных физиологических побочных действий, таких как, например, тошнота, головокружение, проблемы с пищеварением или т.п.As used herein, "pharmaceutically acceptable" refers to drugs, precipitants, excipients, excipients, stabilizers, diluents, and other agents that facilitate the administration of pharmaceutical preparations derived therefrom to a mammal without undesirable physiological side effects, such as, for example, nausea, dizziness, digestive problems, or the like.

В случае фармацевтических препаратов для парентерального введения, существует потребность в изотоничности, нормальной гидратации и переносимости и безопасности состава (низкая токсичность), используемых вспомогательных веществ и первичной упаковки. Неожиданно, соединения в соответствии с изобретением предпочтительно обладают тем преимуществом, что возможно прямое применение и дополнительные стадии очистки для удаления токсикологически неприемлемых веществ, таких как, например, органические растворители в высоких концентрациях или другие токсикологически неприемлемые вспомогательные вещества, таким образом, не являются необходимыми перед применением соединений в соответствии с изобретением в фармацевтических составах.In the case of pharmaceutical preparations for parenteral administration, there is a need for isotonicity, normal hydration and tolerability and safety of the formulation (low toxicity), the excipients used and the primary packaging. Surprisingly, the compounds according to the invention preferably have the advantage that direct application and additional purification steps to remove toxicologically unacceptable substances, such as, for example, high concentrations of organic solvents or other toxicologically unacceptable excipients, are possible, thus are not necessary before the use of the compounds according to the invention in pharmaceutical formulations.

Изобретение особенно предпочтительно также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением в осажденной некристаллической, осажденной кристаллической или в растворенной или суспендированной форме, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества и/или дополнительные фармацевтические активные соединения.The invention particularly preferably also relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound according to the invention in precipitated non-crystalline, precipitated crystalline or dissolved or suspended form, and optionally excipients and/or excipients and/or additional pharmaceutically active compounds.

Предпочтительно, соединения в соответствии с изобретением позволяют приготовлять высококонцентрированные составы без вредной, нежелательной агрегации соединений в соответствии с изобретением. Таким образом, с помощью соединений в соответствии с изобретением можно получить готовые к применению растворы, имеющие высокое содержание активных компонентов, с водными растворителями или в водной среде.Preferably, the compounds according to the invention allow the preparation of highly concentrated formulations without harmful, undesirable aggregation of the compounds according to the invention. Thus, with the compounds according to the invention, ready-to-use solutions having a high content of active ingredients can be obtained with aqueous solvents or in an aqueous medium.

Соединения и/или их физиологически приемлемые соли и сольваты также можно лиофилизировать и полученные в результате лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекций.The compounds and/or their physiologically acceptable salts and solvates can also be lyophilized and the resulting lyophilizates used, for example, for the preparation of injections.

Водные препараты можно получить путем растворения или суспендирования соединений в соответствии с изобретением в водном растворе и необязательно добавления вспомогательных веществ. С этой целью, определенные объемы исходных растворов, включающих указанные дополнительные вспомогательные вещества в определенной концентрации, предпочтительно добавляют к раствору или суспензии, имеющему(-ей) определенную концентрацию соединений в соответствии с изобретением, и смесь необязательно разбавляют водой до предварительно рассчитанной концентрации. Альтернативно, вспомогательные вещества можно добавлять в твердой форме. Количества исходных растворов и/или воды, которые необходимы в каждом случае, вслед за этим можно добавлять к полученному(-ой) водному раствору или суспензии. Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно также можно растворять или суспендировать непосредственно в растворе, включающем все дополнительные вспомогательные вещества.Aqueous preparations can be obtained by dissolving or suspending the compounds according to the invention in an aqueous solution and optionally adding excipients. To this end, certain volumes of stock solutions containing said additional excipients in a certain concentration are preferably added to a solution or suspension having a certain concentration of the compounds according to the invention, and the mixture is optionally diluted with water to a pre-calculated concentration. Alternatively, excipients can be added in solid form. The amounts of stock solutions and/or water required in each case may then be added to the resulting aqueous solution or suspension. The compounds according to the invention can preferably also be dissolved or suspended directly in a solution including all additional excipients.

Предпочтительно можно приготовить растворы или суспензии, которые включают соединения в соответствии с изобретением и имеют рН в диапазоне от 4 до 10, предпочтительно от 5 до 9, и осмоляльность в диапазоне от 250 до 350 мОсмол/кг. Фармацевтический препарат может таким образом быть введен непосредственно, по существу без боли внутривенно, внутриартериально, внутрисуставно, подкожно или чрескожно. Кроме того, препарат также можно добавлять к растворам для инфузий, таким как, например, раствор глюкозы, изотонический солевой раствор или раствор Рингера, который может также содержать дополнительные активные соединения, что также делает возможным введение относительно больших количеств активного соединения.Preferably, solutions or suspensions can be prepared which include compounds according to the invention and have a pH in the range of 4 to 10, preferably 5 to 9, and an osmolality in the range of 250 to 350 mOsmol/kg. The pharmaceutical preparation can thus be administered directly, essentially without pain, intravenously, intra-arterially, intra-articularly, subcutaneously or transdermally. In addition, the drug can also be added to infusion solutions, such as, for example, glucose solution, isotonic saline or Ringer's solution, which may also contain additional active compounds, which also makes it possible to administer relatively large amounts of the active compound.

Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением также могут содержать смеси нескольких соединений в соответствии с изобретением.Pharmaceutical preparations according to the invention may also contain mixtures of several compounds according to the invention.

Препараты в соответствии с изобретением хорошо переносятся физиологически, их легко приготовить, их можно четко распределить и предпочтительно они являются стабильными касательно условий анализа, продуктов разложения и агрегатов во время хранения и транспортировки, и при многократном осуществлении замораживания и процедур оттаивания. Они предпочтительно могут храниться в стабильном состоянии в течение, по меньшей мере, от трех месяцев до двух лет при температуре холодильника (2-8°С) и при комнатной температуре (23-27°С) и относительной влажности воздуха (О.В.) 60%.The preparations according to the invention are well tolerated physiologically, they are easy to prepare, they can be well distributed and preferably they are stable with respect to assay conditions, degradation products and aggregates during storage and transport, and under repeated freezing and thawing procedures. They can preferably be stored in a stable condition for at least three months to two years at refrigerator temperature (2-8°C) and at room temperature (23-27°C) and relative humidity (R.H. ) 60%.

Например, соединения в соответствии с изобретением можно хранить в стабильном состоянии с помощью сушки и при необходимости превращать в готовый к применению фармацевтический препарат путем растворения или суспендирования. Возможными методами сушки являются, например, не ограничиваясь этими примерами, сушка газообразным азотом, сушка в вакуумной печи, лиофилизация, промывка органическими растворителями и последующая сушка воздухом, сушка в жидком слое, сушка в псевдоожиженном слое, сушка распылением, вальцовая сушка, послойная сушка, сушка воздухом при комнатной температуре и дальнейшие методы.For example, compounds according to the invention can be stored in a stable state by drying and, if necessary, converted into a ready-to-use pharmaceutical preparation by dissolution or suspension. Possible drying methods are, for example, but not limited to, nitrogen gas drying, vacuum oven drying, lyophilization, washing with organic solvents and subsequent air drying, liquid bed drying, fluidized bed drying, spray drying, roller drying, layer drying, air drying at room temperature and further methods.

Термин "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую реакцию, которая является искомой или желаемой, например, исследователем или врачом.The term "effective amount" means the amount of a drug or pharmaceutical active ingredient that produces a biological or medical response in a tissue, system, animal, or human that is sought or desired, for example, by a researcher or physician.

Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получил это количество, имеет следующие последствия: улучшение лечения, излечивание, предотвращение или устранение заболевания, синдрома, болезненного состояния, жалоб, нарушения или предотвращение побочных действий или также замедление прогрессирования заболевания, ослабление жалоб или нарушения. Термин "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые являются эффективными для усиления нормальной физиологической функции.In addition, the term "therapeutically effective amount" means an amount which, compared with a corresponding subject who has not received this amount, has the following effects: improving treatment, curing, preventing or eliminating a disease, syndrome, disease state, complaints, disturbance or prevention side effects or also slowing down the progression of the disease, easing complaints or disorders. The term "therapeutically effective amount" also encompasses amounts that are effective to enhance normal physiological function.

При применении препаратов или лекарственных средств в соответствии с изобретением, соединения в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемые соли и сольваты обычно применяют по аналогии с известными, коммерчески доступными препаратами или препаративными формами, предпочтительно в дозировках между 0.1 и 500 мг, в частности, 5 и 300 мг, на применяемую единицу. Суточная доза составляет предпочтительно между 0.001 и 250 мг/кг, в частности, 0.01 и 100 мг/кг, массы тела. Препарат можно вводить один или несколько раз в день, например, два, три или четыре раза в день. Однако индивидуальная доза для пациента зависит от большого числа индивидуальных факторов, таких как, например, эффективность конкретного применяемого соединения, возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время и способ введения, скорость экскреции, сочетание с другими лекарственными средствами и тяжесть и продолжительность конкретного заболевания.When using preparations or medicaments according to the invention, the compounds according to the invention and/or their physiologically acceptable salts and solvates are usually used in analogy to known, commercially available preparations or formulations, preferably in dosages between 0.1 and 500 mg, in particular , 5 and 300 mg, per unit used. The daily dose is preferably between 0.001 and 250 mg/kg, in particular 0.01 and 100 mg/kg, body weight. The drug can be administered one or more times a day, for example two, three or four times a day. However, the individual dose for a patient depends on a large number of individual factors such as, for example, the efficacy of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, nutrition, time and route of administration, rate of excretion, combination with other drugs, and severity. and the duration of the particular illness.

Мерой поглощения активного соединения лекарственного средства в организме является его биологическая доступность. Если активное соединение лекарственного средства доставляется в организм внутривенно в виде раствора для инъекции, его абсолютная биологическая доступность, т.е. доля фармацевтического средства, которая достигает системной крови, т.е. основной системы кровообращения, в неизмененной форме, составляет 100%. В случае перорального введения терапевтически активного соединения, активное соединение обычно находится в виде твердого вещества в составе и поэтому должно сначала быть растворено для того, чтобы быть способным преодолеть барьеры, например, желудочно-кишечный тракт, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку носа или кожу, в частности, роговой слой эпидермиса, или быть усвоенным организмом. Фармакокинетические данные, т.е. данные о биологической доступности, можно получить аналогично методу, описанному в J. Shaffer и др., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.A measure of the uptake of an active compound of a drug in the body is its bioavailability. If the active compound of the drug is delivered to the body intravenously as an injection solution, its absolute bioavailability, i.e. the proportion of the pharmaceutical that reaches the systemic blood, i.e. the main circulatory system, in unchanged form, is 100%. In the case of oral administration of a therapeutically active compound, the active compound is usually in the form of a solid in the formulation and therefore must first be dissolved in order to be able to cross barriers such as the gastrointestinal tract, oral mucosa, nasal mucosa or skin. , in particular, the stratum corneum of the epidermis, or be absorbed by the body. Pharmacokinetic data, i.e. bioavailability data can be obtained similarly to the method described in J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.

Кроме того, лекарственные средства этого типа можно получить с помощью одного из способов, которые являются общеизвестным в фармацевтическом уровне техники.In addition, drugs of this type can be obtained using one of the methods that are well known in the pharmaceutical prior art.

Лекарственные средства могут быть адаптированы для введения при помощи любого желаемого пригодного пути, например, перорального (включая буккальное или сублингвальное), ректального, легочного, назального, местного (включая буккальное, сублингвальное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное и, в частности, внутрисуставное) пути введения. Лекарственные средства этого типа можно получить с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного соединения с наполнителем(-ями) или вспомогательным(-и) веществом(-ами).Drugs may be adapted for administration by any suitable route desired, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, pulmonary, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous , intradermal and, in particular, intra-articular) routes of administration. Drugs of this type can be obtained using any method known in the pharmaceutical field, for example, by combining the active compound with the excipient(s) or auxiliary(s) substance(s).

Предпочтительно, для введения лекарственных средств в соответствии с изобретением пригодным является парентеральное введение. В случае парентерального введения, внутрисуставное введение является особенно предпочтительным.Preferably, parenteral administration is suitable for administering the medicaments according to the invention. In the case of parenteral administration, intra-articular administration is particularly preferred.

Таким образом, изобретение предпочтительно также относится к применению фармацевтического препарата в соответствии с изобретением для внутрисуставного введения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из остеоартрита, травматических повреждений хряща, артрита, боли, аллодинии или гипералгезии.Thus, the invention preferably also relates to the use of a pharmaceutical preparation according to the invention for intra-articular administration for the treatment and/or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions selected from the group consisting of osteoarthritis, traumatic cartilage injuries, arthritis, pain, allodynia or hyperalgesia. .

Преимущество внутрисуставного введения заключается в том, что соединение в соответствии с изобретением может быть введено непосредственно в синовиальную жидкость в непосредственной близости от суставного хряща и также способно распространяться оттуда в хрящевую ткань. Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением таким образом также могут быть введены непосредственно в суставную щель и таким образом осуществлять свое действие непосредственно на месте действия, как и предполагалось. Соединения в соответствии с изобретением также пригодны для приготовления лекарственных средств для парентерального введения, имеющих медленное, устойчивое и/или контролируемое высвобождения активного соединения. Таким образом, они также пригодны для приготовления составов замедленного высвобождения, которые являются предпочтительными для пациента, поскольку введение необходимо повторять только через относительно большие промежутки времени.The advantage of intra-articular administration is that the compound according to the invention can be injected directly into the synovial fluid in close proximity to the articular cartilage and is also able to spread from there into the cartilage tissue. The pharmaceutical preparations according to the invention can thus also be administered directly to the joint space and thus act directly at the site of action, as intended. The compounds according to the invention are also suitable for the preparation of parenteral formulations having a slow, sustained and/or controlled release of the active compound. Thus, they are also suitable for the preparation of sustained release formulations, which are preferred by the patient since the administration only needs to be repeated at relatively long intervals.

Лекарственные средства, адаптированные для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические и растворенные вещества, с помощью которых состав является изотоническим по отношению к крови или синовиальной жидкости реципиента, которого подвергают лечению; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы могут поставляться в однодозовых или многодозовых емкостях, например, запаянных ампулах и флаконах, и храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, так что необходимо только добавление стерильной жидкости-носителя, например, воды для инъекции, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекции, приготовленные в соответствии с раскрытой рецептурой, можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток.Medicinal products adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostatic agents and solutes, by which the formulation is isotonic with respect to the blood or synovial fluid of the recipient being treated; as well as aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may contain suspension media and thickeners. Formulations may be supplied in single or multi-dose containers, such as sealed ampoules and vials, and stored in a freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of a sterile carrier liquid, such as water for injection, is necessary immediately prior to use. Solutions and suspensions for injection prepared in accordance with the disclosed formulation can be obtained from sterile powders, granules and tablets.

Соединения в соответствии с изобретением также можно вводить в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.The compounds according to the invention can also be administered as liposome delivery systems such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from various phospholipids such as, for example, cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.

Соединения в соответствии с изобретением также можно сочетать с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут охватывать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно сочетать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения замедленного высвобождения лекарственного средства, например, такими как полимолочная кислота, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидроксипираны, полицианоакрилаты, сополимер молочной кислоты с гликолевой кислотой, полимеры, такие как конъюгаты декстран -метакрилаты, сложные полифосфоэфиры, различные полисахариды и полиамины, и поли-ε-капролактон, альбумин, хитозан, коллаген или модифицированный желатин, и перекрестно-сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.The compounds of the invention can also be combined with soluble polymers as drug targeting carriers. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidophenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl radicals. In addition, the compounds according to the invention can be combined with biodegradable polymers which are suitable for providing sustained drug release, such as, for example, polylactic acid, poly-epsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, lactic acids with glycolic acid, polymers such as dextran-methacrylate conjugates, polyphosphoesters, various polysaccharides and polyamines, and poly-ε-caprolactone, albumin, chitosan, collagen or modified gelatin, and cross-linked or amphipathic hydrogel block copolymers.

Пригодными для энтерального введения (перорального или ректального) являются, в частности, таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки, капли или суппозитории, и пригодными для местного применения являются мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пены, аэрозоли, растворы (например, растворы в спиртах, таких как этанол или изопропанол, ацетонитрил, ДМФА, диметилацетамид, 1,2-пропандиол или их смеси друг с другом и/или с водой) или порошки. Также особенно пригодными для местного применения являются липосомальные препараты.Suitable for enteral administration (oral or rectal) are, in particular, tablets, dragees, capsules, syrups, juices, drops or suppositories, and suitable for topical administration are ointments, creams, pastes, lotions, gels, sprays, foams, aerosols, solutions (eg solutions in alcohols such as ethanol or isopropanol, acetonitrile, DMF, dimethylacetamide, 1,2-propanediol or mixtures thereof with each other and/or with water) or powders. Liposomal formulations are also particularly suitable for topical application.

В случае состава в виде мази, активное соединение можно использовать либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой основой для крема. Альтернативно, активное соединение может быть введено в состав в виде крема с основой для крема типа масло-в-воде или вода-в-масле.In the case of an ointment formulation, the active compound can be used with either a paraffinic or water-miscible cream base. Alternatively, the active compound may be formulated as a cream with an oil-in-water or water-in-oil cream base.

Лекарственные средства, адаптированные для трансдермального введения, могут доставляться в виде независимых пластырей для пролонгированного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активное соединение может доставляться из пластыря путем ионофореза, как описано в общих чертах в Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).Drugs adapted for transdermal administration can be delivered as independent patches for prolonged, intimate contact with the recipient's epidermis. Thus, for example, the active compound can be delivered from the patch by iontophoresis as outlined in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).

Само собой разумеется, что кроме компонентов, особым образом упомянутых выше, лекарственные средства в соответствии с изобретением также могут содержать другие, обычные в данной области средства для конкретного типа фармацевтического состава.It goes without saying that, in addition to the components specifically mentioned above, the medicaments according to the invention may also contain other agents customary in the art for a specific type of pharmaceutical composition.

Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных упаковокThe invention also relates to a kit (set) consisting of separate packages

a) эффективного количества соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, иa) an effective amount of a compound of formula I and/or physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and

b) эффективного количества дополнительного активного соединения лекарственного средства.b) an effective amount of the additional active drug compound.

Комплект включает пригодные емкости, такие как коробки или пачки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного соединения лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.The kit includes suitable containers such as boxes or packs, individual bottles, bags or ampoules. The kit may include, for example, separate ampoules, each containing an effective amount of a compound of formula I and/or its pharmaceutically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and an effective amount of an additional active drug compound in dissolved or lyophilized form.

Кроме того, лекарственные средства в соответствии с изобретением можно применять с целью обеспечения аддитивных или синергетических эффектов в случае некоторых известных методов терапии и/или можно применять с целью восстановления эффективности определенных существующих методов терапии.In addition, drugs according to the invention can be used to provide additive or synergistic effects in the case of certain known therapies and/or can be used to restore the effectiveness of certain existing therapies.

Помимо соединений в соответствии с изобретением, фармацевтические препараты в соответствии с изобретением также могут содержать дополнительные активные соединения лекарственного средства, например, для применения для лечения злокачественного новообразования, другие противоопухолевые лекарственные средства. Для лечения других упомянутых заболеваний, фармацевтические препараты в соответствии с изобретением также, помимо соединений в соответствии с изобретением, могут содержать дополнительные активные соединения лекарственного средства, которые, как известно специалисту в данной области, применяются для их лечения.In addition to the compounds according to the invention, pharmaceutical preparations according to the invention may also contain additional active compounds of the drug, for example for use in the treatment of cancer, other anticancer drugs. For the treatment of the other diseases mentioned, the pharmaceutical preparations according to the invention may also, in addition to the compounds according to the invention, contain additional active compounds of the drug, which, as is known to the person skilled in the art, are used for their treatment.

В одном основном варианте осуществления, обеспечиваются способы усиления иммунного ответа у хозяина, нуждающемуся в этом. Иммунный ответ может быть повышен путем уменьшения Т-клеточной переносимости, в том числе посредством усиления высвобождения IFN-γ, снижения продуцирования или активации регуляторных Т-клеток, или усиления продуцирования антиген-специфических Т-клеток памяти в хозяине. В одном варианте осуществления, способ включает введение соединения настоящего изобретения хозяину в комбинации или поочередно с антителом. В конкретных подвариантах осуществления, антитело представляет собой терапевтическое антитело. В одном отдельном варианте, обеспечивается способ повышения эффективности терапии пассивными антителами, включающий введение соединения настоящего изобретения в комбинации или поочередно с одним или нескольким пассивными антителами. Этот способ может повышать эффективность терапии антителами для лечения пролиферативных нарушений, таких как злокачественное новообразование, или может повышать эффективность терапии при лечении или предотвращении инфекционных заболеваний. Соединение настоящего изобретения можно вводить в комбинации или поочередно с антителами такими как, например, ритуксимаб, герцептин или эрбитукс.In one general embodiment, methods are provided to enhance an immune response in a host in need thereof. The immune response can be enhanced by decreasing T cell tolerance, including by increasing IFN-γ release, decreasing production or activation of regulatory T cells, or increasing production of antigen-specific memory T cells in the host. In one embodiment, the method includes administering a compound of the present invention to a host in combination or alternately with an antibody. In specific sub-embodiments, the antibody is a therapeutic antibody. In one particular embodiment, a method for enhancing the efficacy of passive antibody therapy is provided, comprising administering a compound of the present invention in combination or alternately with one or more passive antibodies. This method may increase the effectiveness of antibody therapy for the treatment of proliferative disorders such as cancer, or may increase the effectiveness of therapy in the treatment or prevention of infectious diseases. The compound of the present invention can be administered in combination or alternately with antibodies such as, for example, rituximab, herceptin or erbitux.

В другом основном варианте, обеспечивается способ лечения или предотвращения аномальной клеточной пролиферации, включающий введение соединения настоящего изобретения хозяину, нуждающемуся в этом, по существу в отсутствие другого противоопухолевого средства.In another general embodiment, a method is provided for treating or preventing abnormal cell proliferation, comprising administering a compound of the present invention to a host in need thereof, substantially in the absence of another anticancer agent.

В другом основном варианте, обеспечивается способ лечения или предотвращения аномальной клеточной пролиферации в хозяине, нуждающемся в этом, включающий введение хозяину первого соединения настоящего изобретения по существу в комбинации с первым противоопухолевым средством и вслед за этим введение второго антагониста рецепторов A2A и/или A2B. В одном подварианте осуществления, второй антагонист вводят по существу в отсутствие другого противоопухолевого средства. В другом основном варианте, обеспечивается способ лечения или предотвращения аномальной клеточной пролиферации в хозяине, нуждающемся в этом, включающий введение хозяину соединения настоящего изобретения, по существу, в комбинации с первым противоопухолевым средством и вслед за этим введение второго противоопухолевого средства в отсутствие антагониста.In another general embodiment, a method is provided for treating or preventing abnormal cell proliferation in a host in need thereof, comprising administering to the host a first compound of the present invention substantially in combination with a first antineoplastic agent, followed by administering a second A 2A and/or A 2B receptor antagonist. . In one sub-embodiment, the second antagonist is administered substantially in the absence of the other anticancer agent. In another general embodiment, a method is provided for treating or preventing abnormal cell proliferation in a host in need thereof, comprising administering to the host a compound of the present invention substantially in combination with a first anticancer agent, and thereafter administering a second anticancer agent in the absence of an antagonist.

Таким образом, лечение злокачественных заболеваний, раскрытое в данном случае, можно осуществлять либо в форме терапии соединением настоящего изобретения, либо в комбинации с оперативным вмешательством, облучением или химиотерапией. Химиотерапия этого типа может включать применение одного или нескольких активных соединений из следующих классов противоопухолевых активных соединений:Thus, the treatment of cancer disclosed herein may be carried out either in the form of therapy with a compound of the present invention, or in combination with surgery, radiation, or chemotherapy. Chemotherapy of this type may include the use of one or more active compounds from the following classes of anticancer active compounds:

(i) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК активные соединения и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие активные соединения (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические активные соединения (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин) и влияющие на дифференциацию клеток активные соединения (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в транс-конфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);(i) antiproliferative/antineoplastic/DNA damaging active compounds and combinations thereof that are used in medical oncology, such as alkylating active compounds (eg, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulfan, and nitrosoureas); antimetabolites (eg, antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea and gemcitabine); antitumor antibiotics (eg anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin); antimitotic active compounds (eg vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids such as taxol and taxotere); topoisomerase inhibitors (eg, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan, and camptothecin) and active compounds affecting cell differentiation (eg, all-trans retinoic acid, 13-cis-retinoic acid, and fenretinide) ;

(ii) цитостатические активные соединения, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), регуляторы рецепторов эстрогена (например, фульвестрант), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестероны (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;(ii) cytostatic active compounds such as antiestrogen (eg, tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene, and iodoxifene), estrogen receptor regulators (eg, fulvestrant), antiandrogens (eg, bicalutamide, flutamide, nilutamide, and cyproterone acetate), LHRH antagonists, or LHRH agonists (eg goserelin, leuprorelin and buserelin), progesterones (eg megestrol acetate), aromatase inhibitors (eg anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane) and 5α-reductase inhibitors such as finasteride;

(iii) активные соединения, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток, включая, например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена;(iii) active compounds that inhibit cancer cell invasion, including, for example, metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function;

(iv) ингибиторы функции фактора роста, например, антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста, например, анти-erbb2 антитело трастузумаб [Герцептин™] и анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонинкиназы, например, ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы тирозинкиназ EGFR семейства, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033), например, ингибиторы семейства фактора роста тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;(iv) inhibitors of growth factor function, eg anti-growth factor antibodies, anti-growth factor receptor antibodies, eg anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin™] and anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), farnesyl transferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and inhibitors serine/threonine kinases, e.g. epidermal growth factor family inhibitors (e.g. EGFR family tyrosine kinase inhibitors such as N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline-4-amine ( gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl )-7-(3-morpholinopropoxy)quinazoline-4-amine (CI 1033), eg inhibitors of the platelet growth factor family and eg inhibitors of the hepatocyte growth factor family;

(v) антиангиогенные активные соединения, такие как бевацизумаб, ангиостатин, эндостатин, линомид, батимастат, каптоприл, ингибитор из хрящевой ткани, генистеин, интерлейкин 12, лавендустин, ацетат медроксипрогестерона, рекомбинантный человеческий тромбоцитарный фактор 4, текогалан, тромбоспондин, TNP-470, моноклональное антитело анти-VEGF, растворимый химерный белок VEGF-рецептора, антитела к рецептору VEGF, антитела к рецептору PDGF, ингибиторы интегринов, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы серин/треонинкиназы, антисмысловые олигонуклеотиды, антисмысловые олигодезоксинуклеотиды, миРНК, анти-VEGF аптамеры, фактор пигментного эпителия и соединения, которые были опубликованы в международных заявках на патенты WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354);(v) anti-angiogenic active compounds such as bevacizumab, angiostatin, endostatin, linomide, batimastat, captopril, cartilage inhibitor, genistein, interleukin 12, lavendustin, medroxyprogesterone acetate, recombinant human platelet factor 4, tecogalan, thrombospondin, TNP-470, anti-VEGF monoclonal antibody, soluble VEGF receptor chimeric protein, anti-VEGF receptor antibodies, anti-PDGF receptor antibodies, integrin inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, serine/threonine kinase inhibitors, antisense oligonucleotides, antisense oligodeoxynucleotides, miRNAs, anti-VEGF aptamers, pigment epithelial factor and compounds which have been published in international patent applications WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 and WO 98/13354);

(vi) средства, разрушающие сосуды, такие как комбретастатин А4 и соединения, которые были опубликованы в международных заявках на патенты WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;(vi) vascular disruptors such as combretastatin A4 and compounds that have been published in international patent applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02 /08213;

(vii) методы антисмысловой терапии, например, такая, которая направлена на упомянутые выше мишени, такие как ISIS 2503, антисмысловая терапия, направленная против гена Ras;(vii) antisense therapies, such as those directed at the targets mentioned above, such as ISIS 2503, antisense therapy directed against the Ras gene;

(viii) методы генной терапии, включая, например, методы замены атипичных, модифицированных генов, таких как атипичный р53 или атипичный BRCA1 или BRCA2, методы GDEPT (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия), такие как методы, в которых применяют цитозиндезаминазу, тимидинкиназу или бактериальный нитроредуктазный фермент, и методы, которые повышают переносимость пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как терапия множественной лекарственной устойчивости; и(viii) gene therapy methods, including, for example, atypical, modified gene replacement methods such as atypical p53 or atypical BRCA1 or BRCA2, GDEPT (Gene Targeted Enzyme Prodrug Therapy) methods, such as methods that use cytosine deaminase, thymidine kinase, or bacterial nitroreductase enzyme, and methods that increase patient tolerance to chemotherapy or radiotherapy, such as multidrug resistance therapy; And

(ix) методы иммунотерапии, включая, например, методы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, методы снижения анергии Т-клеток, методы с применением трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, методы с применением цитокин-трансфектированных опухолевых клеток и методы с применением анти-идиотипичных антител;(ix) methods of immunotherapy, including, for example, methods of increasing the immunogenicity of tumor cells of a patient in ex vivo and in vivo conditions, such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, methods of reducing T cell anergy, methods using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, methods using cytokine-transfected tumor cells, and methods using anti-idiotypic antibodies;

(x) химиотерапевтические средства, включая, например, абареликс, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, аллопуринол, алтретамин, амифостин, анастрозол, триоксид мышьяка, аспарагиназу, живую БЦЖ, бевацизумаб, бексаротен, блеомицин, бортезомиб, бусульфан, калустерон, камптотецин, капецитабин, карбоплатин, кармустин, целекоксиб, цетуксимаб, хлорамбуцил, цинакальцет, цисплатин, кладрибин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, дауномицин, денилейкин-дифтитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, дромостанолон, эпирубицин, эпоэтин альфа, эстрамустин, этопозид, эксеместан, филграстим, флоксуридин, флударабин, фторурацил, фульвестрант и гемцитабин.(x) chemotherapeutic agents, including, for example, abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamine, amifostine, anastrozole, arsenic trioxide, asparaginase, live BCG, bevacizumab, bexarotene, bleomycin, bortezomib, busulfan, calusterone, camptothecin, capecitabine, carboplatin, carmustine, celecoxib, cetuximab, chlorambucil, cinacalcet, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, darbepoetin alfa, daunomycin, denileukin-diphthitox, dexrazoxane, docetaxel, doxorubicin, dromostanolone, epirubicin, epoestinide, epoetin, exemestane, filgrastim, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, and gemcitabine.

Лекарственные средства из таблицы 1 можно предпочтительно, но не исключительно, комбинировать с соединениями Формулы I.The drugs of Table 1 may preferably, but not exclusively, be combined with compounds of Formula I.

Figure 00000019
Figure 00000019

Figure 00000020
Figure 00000020

Figure 00000021
Figure 00000021

Figure 00000022
Figure 00000022

Figure 00000023
Figure 00000023

Figure 00000024
Figure 00000024

Figure 00000025
Figure 00000025

Figure 00000026
Figure 00000026

Figure 00000027
Figure 00000027

Figure 00000028
Figure 00000028

Даже без дополнительных вариантов осуществления предполагается, что специалист в данной области сможет использовать приведенное выше описание в самом широком объеме. Предпочтительные варианты осуществления, следовательно, следует рассматривать просто как описательное раскрытие, которое никоим образом не ограничивает настоящее изобретение.Even without additional embodiments, it is expected that a person skilled in the art will be able to use the above description to the widest extent. The preferred embodiments, therefore, are to be considered merely as a descriptive disclosure that does not limit the present invention in any way.

Таким образом, следующие примеры предназначены для пояснения изобретения и не ограничивают его. Если не указано иное, процентные значения означают процентные значения по массе. Все температуры указаны в градусах Цельсия. "Обычная обработка": при необходимости добавляют воду, рН доводят, при необходимости, до значений между 2 и 10, в зависимости от строения конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.Thus, the following examples are intended to illustrate the invention and do not limit it. Unless otherwise indicated, percentages mean percentages by weight. All temperatures are in degrees Celsius. "Conventional work-up": if necessary, water is added, the pH is adjusted, if necessary, to values between 2 and 10, depending on the structure of the final product, the mixture is extracted with ethyl acetate or dichloromethane, the phases are separated, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and the product is purified by silica gel chromatography and/or by crystallization.

Значения Rf приведены для силикагеля; масс-спектрометрия: EI (ионизация электронным ударом): М, FAB (бомбардировка быстрыми атомами): (М+Н), ТГФ (тетрагидрофуран), NMP (N-метилпирролидон), ДМСО (диметилсульфоксид), ЭА (этилацетат), МеОН (метанол), ТСХ (тонкослойная хроматография).Rf values are given for silica gel; mass spectrometry: EI (electron impact ionization): M, FAB (fast atom bombardment): (M+H), THF (tetrahydrofuran), NMP (N-methylpyrrolidone), DMSO (dimethyl sulfoxide), EA (ethyl acetate), MeOH ( methanol), TLC (thin layer chromatography).

Перечень сокращенийList of abbreviations

AUC - Площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме от времениAUC - Area under the plasma drug concentration versus time curve

Cmax - Максимальная концентрация в плазмеC max - Maximum plasma concentration

CL - КлиренсCL - Clearance

CV - Коэффициент вариацииCV - Coefficient of Variation

CYP - Цитохром Р450CYP - Cytochrome P450

ДМСО - ДиметилсульфоксидDMSO - Dimethyl Sulfoxide

F - Биологическая доступностьF - Bioavailability

fa - Поглощенная фракцияf a - Absorbed fraction

в/в - ВнутривенноеIV - Intravenous

ЖХ-МС/МС - Жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометриейLC-MS/MS - Liquid chromatography with tandem mass spectrometry

LLOQ - Нижний предел количественного определенияLLOQ - Lower limit of quantitation

NC - Не рассчитаноNC - Not rated

ND - Не определеноND - Undefined

ПЭГ - ПолиэтиленгликольPEG - Polyethylene glycol

Pgp - Гликопротеин проницаемостиPgp - Permeability Glycoprotein

PK - Фармакокинетический (фармакокинетика)PK - Pharmacokinetic (pharmacokinetics)

п/о - Перорально (пероральный препарат)p / o - Orally (oral drug)

t1/2 - Время полураспадаt 1/2 - Half-life

tmax - Время, при котором в плазме достигается максимальная концентрация лекарственного веществаt max - The time at which the maximum concentration of the drug substance is reached in plasma

СВЭЖХ - Сверхвысокоэффективная жидкостная хроматографияUHPLC - Ultra High Performance Liquid Chromatography

Vss - Объем распределения (в равновесном состоянии)V ss - Volume of distribution (at steady state)

об./об. - Объем к объему.vol./rev. - Volume to volume.

Пример 1: Примеры соединений настоящего изобретения.Example 1: Examples of compounds of the present invention.

В особенности, изобретение относится к соединениям таблицы 2 и их физиологически приемлемым солям, производным, сольватам, пролекарствам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.In particular, the invention relates to the compounds of Table 2 and their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Figure 00000029
Figure 00000029

Figure 00000030
Figure 00000030

Figure 00000031
Figure 00000031

Figure 00000032
Figure 00000032

Figure 00000033
Figure 00000033

Figure 00000034
Figure 00000034

Figure 00000035
Figure 00000035

Figure 00000036
Figure 00000036

Figure 00000037
Figure 00000037

Figure 00000038
Figure 00000038

Figure 00000039
Figure 00000039

Figure 00000040
Figure 00000040

Figure 00000041
Figure 00000041

Figure 00000042
Figure 00000042

Figure 00000043
Figure 00000043

Figure 00000044
Figure 00000044

Figure 00000045
Figure 00000045

Figure 00000046
Figure 00000046

Figure 00000047
Figure 00000047

Figure 00000048
Figure 00000048

Figure 00000049
Figure 00000049

Figure 00000050
Figure 00000050

Figure 00000051
Figure 00000051

Figure 00000052
Figure 00000052

Figure 00000053
Figure 00000053

Figure 00000054
Figure 00000054

Figure 00000055
Figure 00000055

Figure 00000056
Figure 00000056

Figure 00000057
Figure 00000057

Figure 00000058
Figure 00000058

Figure 00000059
Figure 00000059

Figure 00000060
Figure 00000060

Figure 00000061
Figure 00000061

Figure 00000062
Figure 00000062

Figure 00000063
Figure 00000063

Figure 00000064
Figure 00000064

Figure 00000065
Figure 00000065

Figure 00000066
Figure 00000066

Figure 00000067
Figure 00000067

Figure 00000068
Figure 00000068

Figure 00000069
Figure 00000069

Figure 00000070
Figure 00000070

Figure 00000071
Figure 00000071

Figure 00000072
Figure 00000072

Figure 00000073
Figure 00000073

Figure 00000074
Figure 00000074

Figure 00000075
Figure 00000075

Figure 00000076
Figure 00000076

Figure 00000077
Figure 00000077

Figure 00000078
Figure 00000078

Figure 00000079
Figure 00000079

Figure 00000080
Figure 00000080

Figure 00000081
Figure 00000081

Figure 00000082
Figure 00000082

Figure 00000083
Figure 00000083

Figure 00000084
Figure 00000084

Figure 00000085
Figure 00000085

Figure 00000086
Figure 00000086

Figure 00000087
Figure 00000087

Figure 00000088
Figure 00000088

Пример 2: Получение соединений настоящего изобретения и аналитические методы.Example 2: Preparation of compounds of the present invention and analytical methods.

Все используемые растворители были коммерчески доступными и использовались без дополнительной очистки. Реакции типично проводили с использованием безводных растворителей в инертной атмосфере азота. Колоночную флэш-хроматографию обычно проводили с использованием силикагеля Silica gel 60 (размер частиц 0.035-0.070 мм).All solvents used were commercially available and were used without further purification. Reactions were typically carried out using anhydrous solvents under an inert nitrogen atmosphere. Flash column chromatography was usually performed using Silica gel 60 (particle size 0.035-0.070 mm).

Данные всех ЯМР-экспериментов записывали либо на ЯМР-спектрометре Bruker Mercury Plus 400, оснащенном датчиком Bruker 400 BBFO, на 400 МГц для протонного ЯМР, либо на ЯМР-спектрометре Bruker Mercury Plus 300, оснащенном датчиком Bruker 300 BBFO, на 300 МГц для протонного ЯМР. Все дейтерированные растворители типично содержали от 0.03% до 0.05% об./об. тетраметилсилана, который использовали в качестве стандартного сигнала (установлен на м.д.=0.00 для обоих, 1H и 13С).Data from all NMR experiments were recorded either on a Bruker Mercury Plus 400 NMR spectrometer equipped with a Bruker 400 BBFO probe at 400 MHz for proton NMR or on a Bruker Mercury Plus 300 NMR spectrometer equipped with a Bruker 300 BBFO probe at 300 MHz for proton NMR. NMR. All deuterated solvents typically contained from 0.03% to 0.05% v/v. tetramethylsilane which was used as a standard signal (set to ppm=0.00 for both 1H and 13C).

Анализы ЖХ-МС выполняли на приборе SHIMADZU LC-MS, состоящем из системы UFLC 20-AD и МС-детектора LCMS 2020, или Agilent Technologies 1200 серии. Используемая колонка и условия описаны в различных методах ВЭЖХ. Температура колонки составляла 40°С при заданной скорости потока. С использованием детектора на диодной матрице выполняли сканирование в диапазоне 200-400 нм. Масс-спектрометр был оснащен электрораспылительным источником ионов (ES), работающим в режиме положительных или отрицательных ионов. Сканирование на масс-спектрометре выполняли в диапазоне m/z 90-900 со временем сканирования 0.6 с.LC-MS analyzes were performed on a SHIMADZU LC-MS instrument, consisting of a UFLC 20-AD system and an LCMS 2020 MS detector, or an Agilent Technologies 1200 series. The column used and conditions are described in various HPLC methods. The column temperature was 40°C at a given flow rate. Using a diode array detector, scanning was performed in the range of 200–400 nm. The mass spectrometer was equipped with an electrospray ion source (ES) operating in positive or negative ion mode. Scanning on a mass spectrometer was performed in the range m/z 90–900 with a scan time of 0.6 s.

1. N-[8-метокси-5-(оксан-4-ил)хиноксалин-2-ил]-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид1. N-[8-methoxy-5-(oxan-4-yl)quinoxalin-2-yl]-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

a. 1-Бром-4-метокси-2,3-динитробензолa. 1-Bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene

В 250 мл 3-х горлую круглодонную колбу помещали 1-бром-4-метокси-2-нитробензол (50.0 г, 205 ммоль) в серной кислоте (100 мл). При перемешивании при 0°С по каплям добавляли азотную кислоту (24 мл, 530 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и гасили 1000 мл ледяной воды. Раствор два раза экстрагировали 1000 мл этилацетата, объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Сырое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан (2:3) с получением 20.0 г (32%) 1-бром-4-метокси-2,3-динитробензола в виде желтого твердого вещества. Температура плавления: 150-153°С. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д.=8.19 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.70 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 4.02 (s, 3Н). ВЭЖХ/МС (чистота) 91%. Rt 1.73 мин (метод А). [М+Н]+276.8, 278.9.1-bromo-4-methoxy-2-nitrobenzene (50.0 g, 205 mmol) in sulfuric acid (100 ml) was placed into a 250 ml 3-necked round bottom flask. While stirring at 0° C., nitric acid (24 ml, 530 mmol) was added dropwise. The solution was stirred for 1 hour at room temperature and quenched with 1000 ml of ice water. The solution was extracted twice with 1000 ml of ethyl acetate, the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. The crude material was recrystallized from ethyl acetate/hexane (2:3) to give 20.0 g (32%) of 1-bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene as a yellow solid. Melting point: 150-153°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm=8.19 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H). HPLC/MS (purity) 91%. Rt 1.73 min (method A). [M+N]+276.8, 278.9.

Общая методика реакций СузукиGeneral procedure for Suzuki reactions

b. 4-(4-Метокси-2,3-динитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиранb. 4-(4-Methoxy-2,3-dinitrophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran

В 350 мл реактор высокого давления, продутый и выдерживаемый с инертной атмосферой аргона, помещали 91% 1-бром-4-метокси-2,3-динитробензол (15.7 г, 51.4 ммоль), 95% 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (13.7 г, 61.7 ммоль), 95% комплекс Pd(dppf)Cl2 -дихлорметан (4.42 г, 5.14 ммоль), карбонат калия (8.53 г, 61.7 ммоль, растворенный в воде (12 мл)), этанол (31.6 мл) и толуол (316 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/петролейный эфир: 1/1) с получением 13.0 г (86%) 4-(4-метокси-2,3-динитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пирана в виде оранжевого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 95%. Rt 1.17 мин (метод В). [М+Н]+281.2.Into a 350 mL high pressure reactor, purged and maintained under an inert argon atmosphere, was placed 91% 1-bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene (15.7 g, 51.4 mmol), 95% 2-(3,6-dihydro- 2Н-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (13.7 g, 61.7 mmol), 95% Pd(dppf)Cl complex 2 -dichloromethane (4.42 g, 5.14 mmol), potassium carbonate (8.53 g, 61.7 mmol, dissolved in water (12 ml)), ethanol (31.6 ml) and toluene (316 ml). The mixture was stirred for 1 h at 100°C, cooled to room temperature and concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether: 1/1) to give 13.0 g (86%) of 4-(4-methoxy-2,3-dinitrophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran as orange solid. HPLC/MS (purity) 95%. Rt 1.17 min (method B). [M+N]+281.2.

c. 3-Метокси-6-(тетрагидропиран-4-ил)-бензол-1,2-диаминc. 3-Methoxy-6-(tetrahydropyran-4-yl)-benzene-1,2-diamine

В 250 мл круглодонную колбу помещали 10% палладий на угле (4.00 г, 3.76 ммоль), метанол (100 мл) и 95% 4-(4-метокси-2,3-динитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиран (10.5 г, 33.9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 ч при 35°С в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 70/30) с получением 4.51 г (58%) 3-метокси-6-(оксан-4-ил)бензол-1,2-диамина в виде желтого твердого вещества. Температура плавления: 116-117°С. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 6.67 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.45 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 4.18-4.09 (m, 2Н), 3.86 (s, 3Н), 3.65-3.53 (m, 2Н), 3.46(s, 4Н), 2.82-2.64 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 4Н). ВЭЖХ/МС (чистота) 97%. Rt 1.01 мин (метод С). [М+Н]+223.1.In a 250 ml round bottom flask were placed 10% palladium on carbon (4.00 g, 3.76 mmol), methanol (100 ml) and 95% 4-(4-methoxy-2,3-dinitrophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran (10.5 g, 33.9 mmol). The mixture was stirred for 15 hours at 35° C. under a hydrogen atmosphere. Solids were filtered off and discarded. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate/hexane, 70/30) to give 4.51 g (58%) of 3-methoxy-6-(oxan-4-yl)benzene-1,2-diamine as yellow solid. Melting point: 116-117°C. 1Н NMR (400 MHz, chloroform-d) 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1Н), 6.45 (d, J=8.5 Hz, 1Н), 4.18-4.09 (m, 2Н), 3.86 (s, 3Н), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.46(s, 4H), 2.82-2.64 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 4H). HPLC/MS (purity) 97%. Rt 1.01 min (method C). [M+N]+223.1.

Общая методика циклизации в хиноксалиновое кольцоGeneral procedure for cyclization to the quinoxaline ring

d. 8-Метокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-хиноксалин-2-онd. 8-Methoxy-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-quinoxalin-2-one

97% 3-Метокси-6-(тетрагидропиран-4-ил)-бензол-1,2-диамин (3.41 г, 15.8 ммоль) растворяли в метаноле (80 мл), добавляли 50% раствор этилглиоксилата в толуоле (9.64 мл, 94.7 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и сырое вещество растирали с этилацетатом. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/циклогексан, градиент) с получением 1.62 г (31%) бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 80%. Rt 1.79 мин (метод D). [М+Н]+261.1.97% 3-Methoxy-6-(tetrahydropyran-4-yl)-benzene-1,2-diamine (3.41 g, 15.8 mmol) was dissolved in methanol (80 ml), a 50% solution of ethyl glyoxylate in toluene (9.64 ml, 94.7 mmol) and the mixture was stirred at 80° C. for 2 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and the crude material was triturated with ethyl acetate. The resulting solid was filtered off and purified by flash chromatography (ethyl acetate/cyclohexane gradient) to give 1.62 g (31%) of a colorless solid. HPLC/MS (purity) 80%. Rt 1.79 min (method D). [M+N]+261.1.

Общая методика введения хлораGeneral procedure for the introduction of chlorine

e. 2-Хлор-8-метокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)-хиноксалинe. 2-Chloro-8-methoxy-5-(tetrahydropyran-4-yl)-quinoxaline

80% 8-Метокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-хиноксалин-2-он (1.62 г, 4,98 ммоль) при комнатной температуре растворяли в фосфорилхлориде (27.1 г, 177 ммоль) и смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 и дихлорметаном и перемешивали в течение дополнительного 1 ч при КТ. Органический слой отделяли и водную фазу три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением 1.74 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 80%. Rt 2.36 мин (метод D). [М+Н]+279.1.80% 8-Methoxy-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-quinoxalin-2-one (1.62 g, 4.98 mmol) was dissolved in phosphoryl chloride (27.1 g, 177 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 105 °C for 3 hours After cooling to room temperature, the mixture was partitioned between saturated aqueous NaHCO 3 and dichloromethane and stirred for an additional 1 hour at RT. The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted three times with dichloromethane. The combined organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness to give 1.74 g (100%) of the title compound as a yellow solid. HPLC/MS (purity) 80%. Rt 2.36 min (Method D). [M+N]+279.1.

Общая методика синтеза аминохиноксалиновGeneral procedure for the synthesis of aminoquinoxalines

f. 8-Метокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)-хиноксалин-2-иламинf. 8-Methoxy-5-(tetrahydropyran-4-yl)-quinoxalin-2-ylamine

В трубке высокого давления 80% 2-хлор-8-метокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)-хиноксалин (1.74 г, 4.98 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл). К этой смеси добавляли 32% раствор аммиака в воде (60 мл) и йодид меди(I) (500 мг, 2.62 ммоль), сосуд закупоривали и смесь перемешивали при 140°С в течение 4 ч (макс.давление 21 бар). После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/циклогексан, градиент) с получением 1.00 г (60%) бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 79%. Rt 1.71 мин (метод D). [М+Н]+260.1.In a high pressure tube, 80% 2-chloro-8-methoxy-5-(tetrahydropyran-4-yl)-quinoxaline (1.74 g, 4.98 mmol) was dissolved in THF (20 ml). To this mixture was added 32% ammonia in water (60 ml) and copper(I) iodide (500 mg, 2.62 mmol), the vessel was sealed and the mixture was stirred at 140° C. for 4 h (max. pressure 21 bar). After cooling to room temperature, the mixture was evaporated to dryness and purified by flash chromatography (ethyl acetate/cyclohexane gradient) to give 1.00 g (60%) of a colorless solid. HPLC/MS (purity) 79%. Rt 1.71 min (method D). [M+N]+260.1.

Общая методика образования амидовGeneral procedure for the formation of amides

g. N-[8-метокси-5-(оксан-4-ил)хиноксалин-2-ил]-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидg. N-[8-methoxy-5-(oxan-4-yl)quinoxalin-2-yl]-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide

79% 8-Метокси-5-(тетрагидропиран-4-ил)-хиноксалин-2-иламин (100 мг, 0.305 ммоль), 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (67.4 мг, 0.396 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (75.9 мг, 0.396 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (53.5 мг, 0.396 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5.00 мл). При комнатной температуре добавляли N-этилдиизопропиламин (0.13 мл, 0.762 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь упаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси ацетонитрил/вода и затем предварительно очищенные фракции еще раз с использованием смеси дихлорметан/вода с получением 6.00 мг (5%) указанного в заголовке соединения в виде светло-бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) м.д.=11.20 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.24-8.23 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.24 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 4.33 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 4.02-3.97 (m, 2Н), 3.96 (s, 3Н), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.72 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 3.56 (td, J=11.5, 2.5 Гц, 2H), 3.26 (s, 3Н), 1.87-1.73 (m, 4H). ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 2.26 мин (метод D). [М+Н]+272.179% 8-Methoxy-5-(tetrahydropyran-4-yl)-quinoxalin-2-ylamine (100 mg, 0.305 mmol), 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (67.4 mg, 0.396 mmol), N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (75.9 mg, 0.396 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (53.5 mg, 0.396 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (5.00 ml). N-ethyldiisopropylamine (0.13 ml, 0.762 mmol) was added at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was evaporated to dryness and purified by flash chromatography using acetonitrile/water and then the pre-purified fractions again using dichloromethane/water to give 6.00 mg (5%) of the title compound as a light beige solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm=11.20 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.24-8.23 (m, 1H), 7.51 (d , J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 -3.90 (m, 1H), 3.72 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.56 (td, J=11.5, 2.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.87-1.73 (m, 4H). HPLC/MS (purity) 100%. Rt 2.26 min (Method D). [M+N]+272.1

2. 4-Гидрокси-N-[8-метокси-5-(пиридин-4-ил)хиноксалин-2-ил]-4-метилпиперидин-1-карбоксамид2. 4-Hydroxy-N-[8-methoxy-5-(pyridin-4-yl)quinoxalin-2-yl]-4-methylpiperidine-1-carboxamide

h. 4-(4-Метокси-2,3-динитрофенил)пиридинh. 4-(4-Methoxy-2,3-dinitrophenyl)pyridine

В 350 мл реактор высокого давления, продутый и выдерживаемый с инертной атмосферой аргона, помещали 95% 1-бром-4-метокси-2,3-динитробензол (5.00 г, 17.2 ммоль), 95% 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (4.44 г, 20.6 ммоль), 90% комплекс Pd(dppf)Cl2 - дихлорметан (1.56 г, 1.72 ммоль), карбонат калия (2.99 г, 20.6 ммоль, растворенный в воде (2 мл)), этанол (10 мл) и толуол (100 мл). Смесь перемешивали в течение 15 ч при 100°С и после охлаждения упаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 80/20) с получением 4.01 г (81%) 4-(4-метокси-2,3-динитрофенил)пиридина в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 95%. Rt 0.90 мин (метод Е). [М+Н]+276.1.Into a 350 ml high pressure reactor, purged and maintained under an inert argon atmosphere, was placed 95% 1-bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene (5.00 g, 17.2 mmol), 95% 4-(tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (4.44 g, 20.6 mmol), 90% Pd(dppf)Cl 2 complex - dichloromethane (1.56 g, 1.72 mmol), potassium carbonate (2.99 g, 20.6 mmol, dissolved in water (2 ml)), ethanol (10 ml) and toluene (100 ml). The mixture was stirred for 15 hours at 100° C. and, after cooling, was evaporated to dryness. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate/hexane, 80/20) to give 4.01 g (81%) of 4-(4-methoxy-2,3-dinitrophenyl)pyridine as a yellow solid. HPLC/MS (purity) 95%. Rt 0.90 min (Method E). [M+N]+276.1.

Общая методика восстановления нитрогруппыGeneral procedure for the reduction of the nitro group

i. 3-Метокси-6-пиридин-4-илбензол-1,2-диаминi. 3-Methoxy-6-pyridin-4-ylbenzene-1,2-diamine

В 250-мл круглодонную колбу помещали 10% палладий на угле (2.13 г, 19.9 ммоль), метанол (60 мл) и 95% 4-(4-метокси-2,3-динитрофенил)пиридин (4.00 г, 13.8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 ч в атмосфере водорода при КТ. Твердые вещества отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/МеОН, 95/5) с получением 2.0 г (52%) 3-метокси-6-(пиридин-4-ил)бензол-1,2-диамина в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8.57 (d, J=1.7 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=1.7 Гц, 2Н), 6.46 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 4.33 (s, 4Н), 3.78 (s, 3Н). Температура плавления: 165-166°С. ВЭЖХ/МС (чистота) 91%. Rt 0.64 мин (метод А). [М+Н]+216.0.10% palladium on carbon (2.13 g, 19.9 mmol), methanol (60 mL), and 95% 4-(4-methoxy-2,3-dinitrophenyl)pyridine (4.00 g, 13.8 mmol) were placed in a 250-mL round-bottom flask. The mixture was stirred for 15 hours under a hydrogen atmosphere at RT. Solids were filtered off and discarded. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate/MeOH, 95/5) to give 2.0 g (52%) of 3-methoxy-6-(pyridin-4-yl)benzene-1,2-diamine as yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.57 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J=1.7 Hz, 2H), 6.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.33 (s, 4Н), 3.78 (s, 3Н). Melting point: 165-166°C. HPLC/MS (purity) 91%. Rt 0.64 min (method A). [M+N]+216.0.

j. 8-Метокси-5-пиридин-4-ил-1Н-хиноксалин-2-онj. 8-Methoxy-5-pyridin-4-yl-1H-quinoxalin-2-one

91% 3-Метокси-6-пиридин-4-илбензол-1,2-диамин (1.77 г, 7.48 ммоль) и 93% 3-метокси-6-пиридин-4-илбензол-1,2-диамин (2.00 г, 8.64 ммоль) растворяли в метаноле (80 мл), затем при комнатной температуре добавляли 50% раствор этилглиоксилата в толуоле (9.85 мл, 96.7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь упаривали досуха и остаток растирали с этилацетатом с получением осадка, который после отфильтровывания дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии (дихлорметан/этанол, градиент) с получением 1.80 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 1.43 мин (метод D). [М+Н]+254.1.91% 3-Methoxy-6-pyridin-4-ylbenzene-1,2-diamine (1.77 g, 7.48 mmol) and 93% 3-methoxy-6-pyridin-4-ylbenzene-1,2-diamine (2.00 g, 8.64 mmol) was dissolved in methanol (80 ml), then a 50% solution of ethyl glyoxylate in toluene (9.85 ml, 96.7 mmol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred at 80°C for 3 h. The mixture was evaporated to dryness and the residue was triturated with ethyl acetate to give a precipitate which, after filtration, was further purified by flash chromatography (dichloromethane/ethanol gradient) to give 1.80 g (44%) of the title compound as a colorless solid. HPLC/MS (purity) 100%. Rt 1.43 min (Method D). [M+N]+254.1.

k. 2-Хлор-8-метокси-5-пиридин-4-илхиноксалинk. 2-Chloro-8-methoxy-5-pyridin-4-ylquinoxaline

8-Метокси-5-пиридин-4-ил-1Н-хиноксалин-2-он (1,800 г, 7,107 ммоль) при комнатной температуре растворяли в фосфорилхлориде (32.7 г, 213 ммоль) и смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 и дихлорметаном и перемешивали в течение дополнительного 1 ч при КТ. Осадок отфильтровывали с получением 870 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 75%. Rt 1.89 мин (метод D). [М+Н]+254.1.8-Methoxy-5-pyridin-4-yl-1H-quinoxalin-2-one (1.800 g, 7.107 mmol) was dissolved in phosphoryl chloride (32.7 g, 213 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 105°C for 3 h After cooling to room temperature, the mixture was partitioned between saturated aqueous NaHCO 3 and dichloromethane and stirred for an additional 1 hour at RT. The precipitate was filtered off to give 870 mg (34%) of the title compound as a yellow solid. HPLC/MS (purity) 75%. Rt 1.89 min (method D). [M+N]+254.1.

l. 8-Метокси-5-пиридин-4-илхиноксалин-2-иламинl. 8-Methoxy-5-pyridin-4-ylquinoxalin-2-ylamine

В трубке высокого давления 75% 2-хлор-8-метокси-5-пиридин-4-илхиноксалин (870 мг, 2.40 ммоль) растворяли ТГФ (20 мл). К этой смеси добавляли 32% раствор аммиака в воде (50 мл) и йодид меди(I) (229 мг, 1.20 ммоль), сосуд закупоривали и смесь перемешивали при 140°С в течение 5 ч (макс, давление 21 бар). После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/циклогексан, градиент) с получением 140 мг (23%) бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 1.33 мин (метод D). [М+Н]+253.1.In a high pressure tube, 75% 2-chloro-8-methoxy-5-pyridin-4-ylquinoxaline (870 mg, 2.40 mmol) was dissolved in THF (20 ml). To this mixture was added 32% ammonia in water (50 ml) and copper(I) iodide (229 mg, 1.20 mmol), the vessel was sealed and the mixture was stirred at 140°C for 5 h (max, pressure 21 bar). After cooling to room temperature, the mixture was evaporated to dryness and purified by flash chromatography (ethyl acetate/cyclohexane gradient) to give 140 mg (23%) of a colorless solid. HPLC/MS (purity) 100%. Rt 1.33 min (method D). [M+N]+253.1.

Общая методика образования мочевинGeneral procedure for the formation of ureas

m. 4-Гидрокси-N-[8-метокси-5-(пиридин-4-ил)хиноксалин-2-ил]-4-метилпиперидин-1-карбоксамидm. 4-Hydroxy-N-[8-methoxy-5-(pyridin-4-yl)quinoxalin-2-yl]-4-methylpiperidine-1-carboxamide

8-Метокси-5-пиридин-4-илхиноксалин-2-иламин (140 мг, 0.555 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (117 мг, 0.721 ммоль) суспендировали в дихлорметане (4 мл) и перемешивали при 70°С в течение 20 ч. Затем при 70°С добавляли 4-метилпиперидин-4-ол (83.1 мг, 0.721 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при 70°С. Реакционную смесь упаривали досуха и непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии (вода/ацетонитрил, градиент). К фракциям, содержащим продукт, добавляли несколько капель 1 н. раствора HCl с получением после упаривания досуха 21.0 мг (9%) гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) м.д.=10.14 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.97-8.94 (m, 2Н), 8.42-8.39 (m, 2Н), 7.97 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.06 (s, 3Н), 3.82 (dt, J=13.4, 4.3 Гц, 2Н), 3.34-3.26 (m, 2Н), 1.54-1.44 (m, 4Н), 1.16 (s, 3Н). ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 1.76 мин (метод D). [М+Н]+394.2.8-Methoxy-5-pyridin-4-ylquinoxalin-2-ylamine (140 mg, 0.555 mmol) and 1,1'-carbonyldiimidazole (117 mg, 0.721 mmol) were suspended in dichloromethane (4 ml) and stirred at 70°С in for 20 hours Then at 70°C was added 4-methylpiperidin-4-ol (83.1 mg, 0.721 mmol) and the mixture was stirred for additional 3 hours at 70°C. The reaction mixture was evaporated to dryness and purified directly by flash chromatography (water/acetonitrile, gradient). A few drops of 1N hydrochloric acid were added to the fractions containing the product. HCl solution to give, after evaporation to dryness, 21.0 mg (9%) of the hydrochloride of the title compound as a yellow solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm=10.14 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.97-8.94 (m, 2H), 8.42-8.39 (m, 2H), 7.97 (d , J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.82 (dt, J=13.4, 4.3 Hz, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H) , 1.54-1.44 (m, 4H), 1.16 (s, 3H). HPLC/MS (purity) 100%. Rt 1.76 min (method D). [M+N]+394.2.

3. 4-Гидрокси-N-[5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил]-4-метилпиперидин- 1-карбоксамид3. 4-Hydroxy-N-[5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-yl]-4-methylpiperidine-1-carboxamide

n. 5-Бром-2-метокси-3-нитропиридин-4-аминn. 5-Bromo-2-methoxy-3-nitropyridine-4-amine

Смесь дымящей азотной кислоты (109 мл) и концентрированной серной кислоты (160 мл) при перемешивании по каплям добавляли в круглодонную колбу, содержащую 5-бром-2-метоксипиридин-4-амин (36.00 г, 177 ммоль) при 0°С.Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и гасили ледяной водой (400 мл). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (4 раза по 500 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na-2SO-4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, градиент) с получением 5-бром-2-метокси-3-нитропиридин-4-амина в виде желтого твердого вещества (5.54 г, 13%). МС: m/z=249.8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) "S 8.11 (s, 1 Н), 7.14 (s, 1 Н), 3.88 (s, 3 Н).A mixture of fuming nitric acid (109 ml) and concentrated sulfuric acid (160 ml) was added dropwise with stirring to a round bottom flask containing 5-bromo-2-methoxypyridine-4-amine (36.00 g, 177 mmol) at 0°C. stirred for 12 h at room temperature and quenched with ice water (400 ml). The mixture was extracted with DCM (4 times 500 ml). The organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na-2SO-4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc/petroleum ether gradient) to give 5-bromo-2-methoxy-3-nitropyridine-4-amine as a yellow solid (5.54 g, 13%) . MS: m/z=249.8 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) "S 8.11 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H).

о. 2-Метокси-3-нитро-5-фенилпиридин-4-аминO. 2-Methoxy-3-nitro-5-phenylpyridine-4-amine

К раствору 5-бром-2-метокси-3-нитропиридин-4-амина (4.95 г, 20.0 ммоль) в диоксане (174 мл) при комнатной температуре добавляли фенилбороновую кислоту (2.48 г, 20.4 ммоль), Pd(dppf)Cl-2CH-2Cl-2 (652 мг, 0.80 ммоль), карбонат калия (5.92 г, 42.9 ммоль) и воду (37 мл). После барботирования в смесь азота в течение 5 минут, смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, градиент) с получением 2-метокси-3-нитро-5-фенилпиридин-4-амина в виде желтого твердого вещества (3.96 г, 81%). МС: m/z=246.3 [М+Н]+.Phenylboronic acid (2.48 g, 20.4 mmol), Pd(dppf)Cl- 2CH-2Cl-2 (652 mg, 0.80 mmol), potassium carbonate (5.92 g, 42.9 mmol) and water (37 ml). After bubbling into the nitrogen mixture for 5 minutes, the mixture was stirred at 80° C. for 16 hours. The solids were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc/petroleum ether gradient) to give 2-methoxy-3-nitro-5-phenylpyridine-4-amine as a yellow solid (3.96 g, 81%) . MS: m/z=246.3 [M+H]+.

р. 2-Метокси-5-фенилпиридин-3,4-диаминR. 2-Methoxy-5-phenylpyridine-3,4-diamine

В раствор 2-метокси-3-нитро-5-фенилпиридин-4-амина (3.96 г, 16.2 ммоль) в МеОН (138 мл) помещали 10% палладий на угле (515 мг, 4.84 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере Н2. После завершения реакции твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-метокси-5-фенилпиридин-3,4-диамина в виде желтого твердого вещества (3.37 г, 97%). МС: m/z=216.3 [М+Н]+.A solution of 2-methoxy-3-nitro-5-phenylpyridine-4-amine (3.96 g, 16.2 mmol) in MeOH (138 mL) was loaded with 10% palladium on charcoal (515 mg, 4.84 mmol). The mixture was stirred for 16 hours at room temperature under H 2 atmosphere. After completion of the reaction, the solids were filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo to give 2-methoxy-5-phenylpyridine-3,4-diamine as a yellow solid (3.37 g, 97%). MS: m/z=216.3 [M+H]+.

q. 5-Метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-олq. 5-Methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-ol

К раствору 2-метокси-5-фенилпиридин-3,4-диамина (3.37 г, 15.6 ммоль) в метаноле (181 мл) при комнатной температуре добавляли этил 2-оксоацетат (10.86 г, 106 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, градиент). Собирали два региоизомера, причем первая фракция была идентифицирована как 5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ол в виде желтого твердого вещества (750 мг, 19%). МС: m/z=254.0 [М+Н]+.Ethyl 2-oxoacetate (10.86 g, 106 mmol) was added to a solution of 2-methoxy-5-phenylpyridine-3,4-diamine (3.37 g, 15.6 mmol) in methanol (181 ml) at room temperature. The mixture was stirred for 3 hours at 80°C. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified using flash chromatography (EtOAc/petroleum ether, gradient). Two regioisomers were collected, with the first fraction identified as 5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-ol as a yellow solid (750 mg, 19%). MS: m/z=254.0 [M+H]+.

r. 5-Метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил 4-метилбензол-1-сульфонатr. 5-Methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-yl 4-methylbenzene-1-sulfonate

К раствору 5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ола (750 мг, 2.97 ммоль) в дихлорметане (24 мл) при комнатной температуре добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (616 мг, 3.25 ммоль), 4-диметиламинопиридин (39 мг, 0.28 ммоль) и триэтиламин (414 мг, 4.14 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 раза по 150 мл) и органические фазы объединяли, промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, градиент) с получением 5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил 4-метилбензол-1-сульфоната в виде зеленого твердого вещества (806 мг, 67%). МС: m/z=408.2 [М+Н]+.To a solution of 5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-ol (750 mg, 2.97 mmol) in dichloromethane (24 ml) at room temperature was added 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride mmol), 4-dimethylaminopyridine (39 mg, 0.28 mmol) and triethylamine (414 mg, 4.14 mmol). The solution was stirred for 2 hours at room temperature and then quenched with water (50 ml). The mixture was extracted with dichloromethane (3 times 150 ml) and the organic phases were combined, washed with saline and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc/petroleum ether gradient) to give 5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-yl 4-methylbenzene-1-sulfonate in as a green solid (806 mg, 67%). MS: m/z=408.2 [M+H]+.

s. 5-Метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-аминs. 5-Methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazine-3-amine

К раствору 5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил 4-метилбензол-1-сульфоната (806 мг, 1.97 ммоль) в диоксане (85 мл) добавляли трет-бутил карбамат (463 мг, 3.94 ммоль), Pd(OAc)2 (47 мг, 0.2 ммоль), XPhos (198 мг, 0.39 ммоль) и Cs2CO3 (966 мг, 2.97 ммоль). После барботирования азота в смесь в течение 5 минут, смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/петролейный эфир, градиент) с получением 5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-амина в виде черного твердого вещества (185 мг, 37%). МС: m/z=253.3 [М+Н]+.To a solution of 5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-yl 4-methylbenzene-1-sulfonate (806 mg, 1.97 mmol) in dioxane (85 ml) 3.94 mmol), Pd(OAc) 2 (47 mg, 0.2 mmol), XPhos (198 mg, 0.39 mmol), and Cs 2 CO 3 (966 mg, 2.97 mmol). After bubbling nitrogen into the mixture for 5 minutes, the mixture was stirred at 100° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the solids were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc/petroleum ether gradient) to give 5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazine-3-amine as a black solid (185 mg , 37%). MS: m/z=253.3 [M+H]+.

t. Фенил N-[5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил]t. Phenyl N-[5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-yl]

К раствору 5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-амина (120 мг, 0.48 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли карбонат натрия (252 мг, 2.38 ммоль), фенил хлорформиат (744 мг, 4.76 ммоль) и пиридин (188 мг, 2.38 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 6 ч при 50°С. После завершения реакции, твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением фенил N-[5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил]карбамата в виде белого твердого вещества (300 мг, сырой). МС: m/z=373.2 [М+Н]+.Sodium carbonate (252 mg, 2.38 mmol), phenyl chloroformate (744 mg , 4.76 mmol) and pyridine (188 mg, 2.38 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 6 hours at 50°C. After completion of the reaction, the solids were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give phenyl N-[5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-yl]carbamate as a white solid (300 mg, crude). MS: m/z=373.2 [M+H]+.

u. 4-Гидрокси-N-[5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил]-4-метилпиперидин-1-карбоксамидu. 4-Hydroxy-N-[5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-yl]-4-methylpiperidine-1-carboxamide

К раствору фенил N-[5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил]карбамата (100 мг, сырой) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли 4-метилпиперидин-4-ол (31 мг, 0.27 ммоль) и диизопропилэтиламин (34.0 мг, 0.27 ммоль). Раствор перемешивали в течение 12 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3 раза по 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge Prep С18 OBD Column, 19 × 150 мм, 5 мкм; MeCN в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3+0.1% NH3.H2O), градиент от 30% до 50% за 8 мин; детектор, УФ 254/220 нм; получая 4-гидрокси-N-[5-метокси-8-фенилпиридо[3,4-b]пиразин-3-ил]-4-метилпиперидин-1-карбоксамид в виде желтого твердого вещества (30.0 мг, 47% для 2 стадий). ВЭЖХ: чистота 99.3%, комнатная температура=4.14 мин. МС: m/z=394.3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.38 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.68-7.60 (m, 2Н), 7.54-7.38 (m, 3Н), 4.37 (s, 1H), 4.10 (s, 3Н), 3.87-3.76 (m, 2Н), 3.34-3.24 (m, 2Н), 1.56-1.42 (m, 4Н), 1.16 (s, 3Н).To a solution of phenyl N-[5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-yl]carbamate (100 mg, crude) in THF (10 ml) at room temperature was added 4-methylpiperidin-4-ol (31 mg, 0.27 mmol) and diisopropylethylamine (34.0 mg, 0.27 mmol). The solution was stirred for 12 h at 60°C. After cooling to room temperature, the reaction was quenched by adding water (20 ml). The mixture was extracted with DCM (3 times 50 ml). The organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19×150 mm, 5 µm; MeCN in water (with 10 mmol/l NH 4 HCO 3 +0.1% NH 3 .H 2 O), gradient from 30% to 50% in 8 min; detector, UV 254/220 nm; giving 4-hydroxy-N-[5-methoxy-8-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-3-yl]-4-methylpiperidine-1-carboxamide as a yellow solid (30.0 mg, 47% for 2 steps ). HPLC: purity 99.3%, room temperature=4.14 min. MS: m/z=394.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.54-7.38 (m, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 4H), 1.16 (s, 3H).

Методы ВЭЖХ: Метод А:HPLC methods: Method A:

Shimadzu LCMS-2020; колонка: Poroshell НРН-С18, 3.0x50 мм, 2.7 мкм; подвижная фаза А: вода/5 мМ NH4HCO3, подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 1.0 мл/мин; градиент: от 10% В до 95% В за 2.2 мин, удержание 1.0 мин; длина волны: 254 нм.Shimadzu LCMS-2020; column: Poroshell HPH-C18, 3.0x50 mm, 2.7 µm; mobile phase A: water/5 mM NH 4 HCO 3 , mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 1.0 ml/min; gradient: 10% B to 95% B in 2.2 min, hold 1.0 min; wavelength: 254 nm.

Метод В:Method B:

Shimadzu LCMS-2020; колонка: Poroshell НРН-С18, 3.0x50 мм, 2.7 мкм; подвижная фаза А: вода/5 мМ NH4HCO3, подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 1.3 мл/мин; градиент: от 10% В до 95% В за 2.1 мин, удержание 0.6 мин; длина волны: 254 нм.Shimadzu LCMS-2020; column: Poroshell HPH-C18, 3.0x50 mm, 2.7 µm; mobile phase A: water/5 mM NH 4 HCO 3 , mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 1.3 ml/min; gradient: 10% B to 95% B in 2.1 min, hold 0.6 min; wavelength: 254 nm.

Метод С:Method C:

Shimadzu LCMS-2020; колонка: Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 мм, 2.2 мкм; подвижная фаза А: вода/0.05% ТФУ, подвижная фаза В: ацетонитрил/0.05% ТФУ; скорость потока: 1.2 мл/мин; градиент: от 5% В до 100% В за 2.2 мин, удержание 1.0 мин; длина волны: 254 нм.Shimadzu LCMS-2020; column: Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 mm, 2.2 µm; mobile phase A: water/0.05% TFA; mobile phase B: acetonitrile/0.05% TFA; flow rate: 1.2 ml/min; gradient: 5% B to 100% B in 2.2 min, hold 1.0 min; wavelength: 254 nm.

Метод D:Method D:

Agilent Technologies 1200 серии; колонка: Chromolith Performance RP18e; 100 х 3 мм; подвижная фаза А: вода/0.1% ТФУ, подвижная фаза В: ацетонитрил/0.1% ТФУ; градиент: 1% В в течение 0.2 мин, от 1% В до 100% В за 3.8 мин, удержание 0.4 мин; скорость потока: 2 мл/мин, длина волны: 220 нм.Agilent Technologies 1200 series; column: Chromolith Performance RP18e; 100 x 3 mm; mobile phase A: water/0.1% TFA; mobile phase B: acetonitrile/0.1% TFA; gradient: 1% B in 0.2 min, 1% B to 100% B in 3.8 min, hold 0.4 min; flow rate: 2 ml/min, wavelength: 220 nm.

Метод Е:Method E:

Shimadzu LCMS-2020; колонка: Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 мм, 2.2 мкм; подвижная фаза А: вода/0.05% ТФУ, подвижная фаза В: ацетонитрил/0.05% ТФУ; скорость потока: 1.2 мл/мин; градиент: от 5% В до 100% В за 2.0 мин, удержание 0.5 мин; длина волны 254 нм.Shimadzu LCMS-2020; column: Shim-pack XR-ODS, 3.0x50 mm, 2.2 µm; mobile phase A: water/0.05% TFA; mobile phase B: acetonitrile/0.05% TFA; flow rate: 1.2 ml/min; gradient: 5% B to 100% B in 2.0 min, hold 0.5 min; wavelength 254 nm.

Пример 3: Исследование соединений настоящего изобретения на ингибирующую активность против человеческих аденозиновых рецепторов в рекомбинантных клетках.Example 3: Examination of the compounds of the present invention for inhibitory activity against human adenosine receptors in recombinant cells.

Функциональную активность человеческих рецепторов А, А, A1 и А3 определяли путем определения количества цАМФ, являющегося вторичным мессенджером для аденозиновых рецепторов.The functional activity of human receptors A 2A , A 2B , A 1 and A 3 was determined by determining the amount of cAMP, which is a second messenger for adenosine receptors.

Для этой цели рекомбинантные клетки HEK293, экспрессирующие человеческие рецепторы А или A2B (оба сопряженные с Gs-белками), высевали в 394-луночные микротитрационные планшеты, добавляли исследуемые соединения и агонист (NECA). После 15 минут инкубации добавляли реагенты HTRF (cAMP dynamic 2, Cis Bio) и уровни цАМФ в клетках определяли с использованием планшет-ридера ENVISION (Perkin Elmer).For this purpose, recombinant HEK293 cells expressing human A 2A or A 2B receptors (both Gs-coupled) were plated in 394-well microtiter plates, test compounds and agonist (NECA) were added. After 15 minutes of incubation, HTRF reagents (cAMP dynamic 2, Cis Bio) were added and cAMP levels in the cells were determined using an ENVISION plate reader (Perkin Elmer).

Для человеческих рецепторов A1 и А3 использовали рекомбинантные клетки СНО, экспрессирующие либо рецептор A1, либо рецептор А3. Поскольку оба рецептора сопряжены с Gi-белками, протокол анализа был адаптирован:For human A 1 and A 3 receptors, recombinant CHO cells expressing either the A 1 receptor or the A 3 receptor were used. Since both receptors are coupled to Gi proteins, the assay protocol was adapted:

Клетки высевали в 384-луночные планшеты, добавляли форсколин, исследуемые соединения и агонисты (CPA для A1 - и IB-MECA для А3-рецептора). После 30 минут инкубации добавляли реагенты HTRF (сАМР dynamic 2, Cis Bio) и определяли уровни цАМФ в клетках с использованием планшет-ридера ENVISION (Perkin Elmer).Cells were seeded in 384-well plates, forskolin, test compounds and agonists (CPA for A 1 - and IB-MECA for A 3 receptor) were added. After 30 minutes of incubation, HTRF reagents (cAMP dynamic 2, Cis Bio) were added and cAMP levels in the cells were determined using an ENVISION plate reader (Perkin Elmer).

Полученные исходные данные нормализовали по отношению к ингибиторному контролю и нейтральному контролю (ДМСО), а нормализованные данные выравнивали с использованием программного обеспечения GeneData.The raw data obtained was normalized to inhibitor control and neutral control (DMSO) and the normalized data was aligned using the GeneData software.

Соединения настоящего изобретения демонстрируют высокую селективность в отношении аденозиновых рецепторов A2A и A2B по сравнению с аденозиновыми рецепторами A1 и А3 (см., например, данные некоторых примеров соединений настоящего изобретения в таблице 4).The compounds of the present invention show high selectivity for the A 2A and A 2B adenosine receptors over the A 1 and A 3 adenosine receptors (see, for example, data for some examples of compounds of the present invention in Table 4).

В частности, в отличие от известного антагониста аденозинового рецептора A2A тозаденанта и подобных бензотиазольных производных, соединения настоящего изобретения неожиданно проявляют двойную активность A2A/A2B (см. таблицу 4), которая является предпочтительной для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше, или соединения настоящего изобретения демонстрируют, по меньшей мере, высокую ингибирующую активность на A2A вместе с другими раскрытыми в данном документе неожиданными преимуществами, которые приводят к высокой эффективности в лечении и/или предотвращении гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений.In particular, in contrast to the known A 2A adenosine receptor antagonist tosadenant and similar benzothiazole derivatives, the compounds of the present invention unexpectedly exhibit dual A 2A /A 2B activity (see Table 4), which is advantageous for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases. and disorders as disclosed above, or the compounds of the present invention exhibit at least a high inhibitory activity on A 2A together with other unexpected advantages disclosed herein, which lead to high efficacy in the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders .

Figure 00000089
Figure 00000089

Figure 00000090
Figure 00000090

Figure 00000091
Figure 00000091

А означает, что значение IC50 составляет <10 нМ, В означает, что значение IC50 составляет <100 нМ, С означает, что значение IC50 составляет <1 мкМ, D означает, что значение IC50 составляет >1 мкМ.A means IC 50 is <10 nM, B means IC 50 is <100 nM, C means IC 50 is <1 μM, D means IC 50 is >1 μM.

Пример 4: Исследование действия соединений настоящего изобретения против эндогенного человеческого рецептора A2A.Example 4: Study of the action of the compounds of the present invention against the endogenous human A 2A receptor.

Эндогенную функциональную активность Gs-связанного человеческого рецептора A2A измеряли в Т-клетках, где этот рецептор высоко экспрессируется. Определение активности рецептора осуществляли путем определения количества цАМФ, который является вторичным мессенджером для аденозиновых рецепторов.Endogenous functional activity of the Gs-coupled human A 2A receptor was measured in T cells where this receptor is highly expressed. Determination of receptor activity was carried out by determining the amount of cAMP, which is a second messenger for adenosine receptors.

В общем, человеческие пан-Т-клетки выделяли из человеческих МКПК (набор для выделения пан-Т-клеток MACS, Miltenyi Biotec), которые были получены из свежей цельной крови. Т-клетки высевали в 384-луночные микротитрационные планшеты и обрабатывали исследуемыми соединениями. После 10 минут инкубации при комнатной температуре добавляли агонист аденозинового рецептора A2A CGS-21680 и планшеты инкубировали еще в течение 45 минут. В заключение в лунки добавляли реагенты HTRF (сАМР Femto Kit, CisBio), и через 1 ч определяли уровни цАМФ в клетках с использованием планшет-ридера ENVISION (Perkin Elmer).In general, human pan T cells were isolated from human PBMCs (MACS pan T cell isolation kit, Miltenyi Biotec) that were obtained from fresh whole blood. T cells were seeded in 384-well microtiter plates and treated with test compounds. After 10 minutes of incubation at room temperature, the adenosine A 2A receptor agonist CGS-21680 was added and the plates were incubated for an additional 45 minutes. Finally, HTRF reagents (cAMP Femto Kit, CisBio) were added to the wells and cAMP levels in the cells were determined 1 h later using an ENVISION plate reader (Perkin Elmer).

Полученные исходные данные нормализовали по отношению к ингибиторному контролю и нейтральному контролю (ДМСО), а нормализованные данные выравнивали с использованием программного обеспечения GeneData Screener.The raw data obtained was normalized to inhibitor control and neutral control (DMSO) and the normalized data was aligned using the GeneData Screener software.

Соединения настоящего изобретения демонстрируют способность ингибировать рецептор A2A, экспрессируемый в человеческих Т-клетках, которые инкубируют с агонистом аденозинового рецептора A2A CGS-21680 (по данным количественного определения цАМФ), что является предпочтительным для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше. Таким образом, соединения настоящего изобретения неожиданно способны предотвращать иммуносупрессию и, следовательно, способны поддерживать индуцированное противораковыми Т-клетками ингибирование роста опухоли, уменьшение или разрушение метастазов и предотвращение неоваскуляризации.The compounds of the present invention demonstrate the ability to inhibit the A 2A receptor expressed in human T cells that are incubated with the adenosine A 2A receptor agonist CGS-21680 (as measured by cAMP quantification), which is advantageous for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and violations as described above. Thus, the compounds of the present invention are surprisingly able to prevent immunosuppression and therefore are able to maintain anti-cancer T cell-induced inhibition of tumor growth, reduction or destruction of metastases, and prevention of neovascularization.

Пример 5: Исследование фармакокинетических свойств соединений настоящего изобретения у крыс и мышейExample 5: Study of the pharmacokinetic properties of the compounds of the present invention in rats and mice

Целью исследования было получение информации о фармакокинетических свойствах соединений настоящего изобретения у самок крыс Вистар/мышей после однократного внутривенного и перорального введения.The aim of the study was to obtain information on the pharmacokinetic properties of the compounds of the present invention in female Wistar rats/mice after a single intravenous and oral administration.

Средства и методы:Means and methods:

Эксперименты на животных (прижизненная фаза)Animal Experiments (Intravital Phase)

Самкам крыс Вистар/мышей (n=6) вводили либо одну внутривенную (болюсную) инъекцию, либо выполняли пероральное введение (через желудочный зонд) исследуемого соединения. Дозы 0.2 и 10 мг/кг (в перерасчете на соединение) вводили внутривенно и перорально, соответственно, в виде раствора в ДМСО (0.2%)/ПЭГ 200 (40%)/вода для в/в введения и в виде суспензии в Methocel (0.5%)/Tween 20 (0.25%) в воде для перорального дозирования. Последующие образцы крови брали сублингвально при ингаляции изофлурана у 3 животных на один путь введения через 0.1 (только в/в), 0.25 (только перорально), 0.5, 1, 2, 4, 6 и 24 ч и дополнительно обрабатывали для получения плазмы. Также, образцы мочи и кала у 3 крыс на один путь введения собирали в течение промежутка времени от 0 до 24 ч и объединяли для анализа.Female Wistar rats/mice (n=6) were given either a single intravenous (bolus) injection or oral (gavage) administration of the test compound. Doses of 0.2 and 10 mg/kg (in terms of compound) were administered intravenously and orally, respectively, as a solution in DMSO (0.2%)/PEG 200 (40%)/water for IV administration and as a suspension in Methocel ( 0.5%)/Tween 20 (0.25%) in water for oral dosing. Subsequent blood samples were taken sublingually with isoflurane inhalation from 3 animals per route of administration at 0.1 (i.v. only), 0.25 (oral only), 0.5, 1, 2, 4, 6, and 24 h and further processed to obtain plasma. Also, urine and feces samples from 3 rats per route of administration were collected over a period of time from 0 to 24 hours and pooled for analysis.

Биоаналитика:Bioanalytics:

Концентрации соединений в плазме, фекалиях определяли количественно с использованием СВЭЖХ метода вместе с масс-спектрометрическим детектированием (ЖХ-МС/МС), ранее разработанным в "Институте метаболизма лекарств и фармакокинетики". Система ЖХ-МС/МС состояла из устройства Waters Acquity UPLC в сочетании с АВ Sciex масс-спектрометром API 5500 Q trap. Разделение посредством СВЭЖХ проводили на колонке с обращенной фазой (HSS Т3, 1.8 мкМ, 2.1 × 50 мм) с использованием градиента подвижной фазы с 0.1% муравьиной кислоты и ацетонитрилом в качестве элюентов. Детектирование соединений осуществляли с использованием множественного мониторинга реакций в режиме положительной ионизации. В образцы плазмы добавляли внутренний стандарт (20 мкл) и аналит экстрагировали из матрицы с использованием трет-бутилметилового эфира (tBME). Органическую фазу упаривали досуха в потоке азота. Остаток растворяли в смеси ацетонитрил/0.1% муравьиной кислоты для анализа ЖХ-МС/МС. Образцы фекалий гомогенизировали с 4-кратным их объемом смеси этанол/вода (4:1, об./об.). В аликвоты водно-этанольных экстрактов добавляли внутренний стандарт, разбавляли смесью ацетонитрил/вода (1:1, об./об.) и непосредственно вводили в систему ЖХ-МС/МС.Compound concentrations in plasma, faeces were quantified using the UHPLC method together with mass spectrometric detection (LC-MS/MS) previously developed at the "Institute of Drug Metabolism and Pharmacokinetics". The LC/MS/MS system consisted of a Waters Acquity UPLC coupled with an API 5500 Q trap AB Sciex mass spectrometer. Separation by UPLC was performed on a reverse phase column (HSS T3, 1.8 μM, 2.1 × 50 mm) using a mobile phase gradient with 0.1% formic acid and acetonitrile as eluents. Detection of compounds was carried out using multiple reaction monitoring in positive ionization mode. An internal standard (20 μl) was added to plasma samples and the analyte was extracted from the matrix using tert-butyl methyl ether (tBME). The organic phase was evaporated to dryness in a stream of nitrogen. The residue was dissolved in acetonitrile/0.1% formic acid for LC-MS/MS analysis. Fecal samples were homogenized with 4 times their volume of ethanol/water (4:1, v/v). An internal standard was added to aliquots of water-ethanol extracts, diluted with acetonitrile/water (1:1, v/v) and directly injected into the LC-MS/MS system.

Оценка фармакокинетических показателей:Assessment of pharmacokinetic parameters:

Фармакокинетические параметры Cmax и tmax были взяты из наблюдаемых данных. Площадь под кривой (AUC), клиренс (CL), объем (V), период полураспада (t1/2), F и все нормализированные по дозе значения были рассчитаны с использованием специального программного обеспечения "DDS-ТОХ". Значения "DDS-TOX" были оценены для нескольких соединений и показаны сопоставимыми со значениями, предоставленными проверенным программным обеспечением WinNonLin. Значения AUC рассчитывали с помощью некомпартментального анализа с использованием линейно-логарифмического метода трапеций. Числовые данные для средних концентраций в плазме и полученные фармакокинетические параметры были округлены до 3 значащих цифр для представления. Данные о пероральной биодоступности и экскреции - выраженные в % дозы - отображены с использованием 2 значащих цифр.Pharmacokinetic parameters C max and t max were taken from the observed data. Area under the curve (AUC), clearance (CL), volume (V), half-life (t 1/2 ), F and all dose-normalized values were calculated using dedicated software "DDS-TOX". "DDS-TOX" values have been evaluated for several compounds and shown to be comparable to those provided by the validated WinNonLin software. AUC values were calculated by non-compartmental analysis using the linear-log trapezoidal method. Numerical data for mean plasma concentrations and derived pharmacokinetic parameters have been rounded to 3 significant figures for presentation. Data on oral bioavailability and excretion - expressed as % dose - are displayed using 2 significant figures.

В отличие от известного антагониста аденозинового рецептора A2A тозаденанта и подобных бензотиазольных производных, соединения настоящего изобретения неожиданно демонстрируют лучшие фармакокинетические свойства у мыши как у животной модели, актуальной для злокачественного новообразования (см. таблицу 6), что является предпочтительным для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше.In contrast to the known adenosine A 2A receptor antagonist tosadenant and similar benzothiazole derivatives, the compounds of the present invention unexpectedly show better pharmacokinetic properties in a mouse animal model relevant to cancer (see Table 6), which is preferable for the treatment and/or prevention hyperproliferative and infectious diseases and disorders, as disclosed above.

Figure 00000092
Figure 00000092

Пример 6: Исследование действия соединений настоящего изобретения на мышиных Т-клеткахExample 6 Study of the effect of the compounds of the present invention on mouse T cells

Подготовка:Preparation:

Аденозин (Ado) в микроокружении опухоли может ингибировать активность Т-клеток путем передачи сигналов через рецепторы A2A и подавлять секрецию цитокинов Т-клетками. A2A-специфические агонисты, такие как CGS-21680, выполняют похожую работу по ингибированию секреции Т-клеток цитокинов in vitro и in vivo. Потенциальные антагонисты A2A или двойные антагонисты A2A/A2B могут спасти Т-клетки от этого ингибирования. В данном случае мы опишем систему in vitro, которую мы создали, используя пан-Т-клетки из селезенки мыши для скрининга потенциальных антагонистов A2A или двойных антагонистов А на их активность. Описанный метод включает использование предварительно покрытых CD3/CD28 гранул для стимуляции пан-Т-клеток, очищенных от спленоцитов мыши, в комбинации с добавлением агониста А вместе с потенциальными антагонистами А или двойными антагонистами A2A/A2B для оценки потенцирования продукции цитокинов Т-клетками.Adenosine (Ado) in the tumor microenvironment can inhibit T cell activity by signaling through A 2A receptors and inhibit T cell secretion of cytokines. A 2A -specific agonists such as CGS-21680 do a similar job of inhibiting T cell secretion of cytokines in vitro and in vivo. Potential A 2A antagonists or dual A 2A /A 2B antagonists may rescue T cells from this inhibition. In this case, we describe an in vitro system that we set up using pan T cells from mouse spleen to screen potential A 2A antagonists or A 2A /A 2B dual antagonists for their activity. The method described involves the use of CD3/CD28 pre-coated beads to stimulate pan-T cells purified from mouse splenocytes in combination with the addition of an A 2A agonist along with potent A 2A antagonists or dual A 2A /A 2B antagonists to evaluate potentiation of T cytokine production. -cells.

Описание анализа:Analysis description:

Вкратце, мышиные пан-Т-клетки очищают от тканей селезенки мышей BALB/c с использованием набора для выделения пан-Т-клеток Pan Т cell isolation kit Mouse II (MACS Miltenyi biotech Cat# Order №130-095-130) в соответствии с протоколом производителя. Очищенные Т-клетки высевают в 96-луночные полистирольные круглодонные микропланшеты фирмы Nunc™ в среде RPMI с 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки. Клетки выдерживают при 37°С в течение 1 ч, а затем активируют предварительно покрытыми CD3/CD28 гранулами (Dynabeads™ Mouse Т-Activator CD3/CD28; Cat# 11456D). Через 30 мин клетки обрабатывают различными дозами исследуемого(-ых) антагониста(-ов). Клетки инкубируют в течение дополнительных 30 мин при 37°С перед обработкой агонистом A2A CGS-21680 (1 мкМ) или нейтральным контролем (ДМСО). После 24-часовой инкубации уровни IL-2 в супернатантах и после 48-часовой инкубации уровни IFN-γ в супернатантах измеряют с помощью ELISA в соответствии с протоколом изготовителя (R&D systems Cat# DY402 (IL-2); DY485 (IFN-γ)). Как только концентрации рассчитаны, вычисляют разницу концентрации цитокинов в ДМСО - контроле и в контроле одного агониста (называется Δ), и с использованием Microsoft Excel вычисляют процент спасения при каждой концентрации антагониста. Эти проценты спасения цитокинов зависимым от дозы антагониста образом наносят на график с помощью программного обеспечения GraphPad Prism и рассчитывают значение IC50.Briefly, mouse pan T cells are purified from BALB/c mouse spleen tissues using the Pan T cell isolation kit Mouse II (MACS Miltenyi biotech Cat# Order No. 130-095-130) according to manufacturer's protocol. Purified T cells are seeded in Nunc™ 96-well polystyrene round bottom microplates in RPMI with 10% heat-inactivated fetal bovine serum. Cells are maintained at 37° C. for 1 hour and then activated with pre-coated CD3/CD28 beads (Dynabeads™ Mouse T-Activator CD3/CD28; Cat# 11456D). After 30 minutes, the cells are treated with various doses of the test(s) antagonist(s). Cells are incubated for an additional 30 min at 37° C. prior to treatment with A 2A agonist CGS-21680 (1 μM) or neutral control (DMSO). After a 24 hour incubation, IL-2 levels in the supernatants and after a 48 hour incubation, IFN-γ levels in the supernatants are measured by ELISA according to the manufacturer's protocol (R&D systems Cat# DY402 (IL-2); DY485 (IFN-γ) ). Once the concentrations have been calculated, the difference in cytokine concentration between the DMSO control and the single agonist control (referred to as Δ) is calculated and the percent rescue at each antagonist concentration is calculated using Microsoft Excel. These percent cytokine rescues are plotted in a dose-dependent manner with the antagonist dose using the GraphPad Prism software and the IC 50 value is calculated.

В отличие от известного антагониста аденозинового рецептора A2A тозаденанта, соединения настоящего изобретения демонстрируют, что они способны спасать Т-клетки от ингибирования и способны предотвращать подавление секреции цитокинов, индуцированной аденозином или A2A-специфическими агонистами, такими как CGS-2168 (см. таблицу 7), что является предпочтительным для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше.In contrast to the known adenosine A 2A receptor antagonist tosadenant, the compounds of the present invention demonstrate that they are able to rescue T cells from inhibition and are able to prevent suppression of cytokine secretion induced by adenosine or A 2A -specific agonists such as CGS-2168 (see table 7), which is preferred for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders as disclosed above.

Таким образом, соединения настоящего изобретения неожиданно способны предотвращать иммуносупрессию и, следовательно, способны поддерживать индуцированное противораковыми Т-клетками ингибирование роста опухоли, уменьшение или разрушение метастазов и предотвращение неоваскуляризации.Thus, the compounds of the present invention are surprisingly able to prevent immunosuppression and therefore are able to maintain anti-cancer T cell-induced inhibition of tumor growth, reduction or destruction of metastases, and prevention of neovascularization.

Figure 00000093
Figure 00000093

Figure 00000094
Figure 00000094

Пример 7: Инъекционные флаконыExample 7: Injection vials

Раствор 100 г соединения настоящего изобретения и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л бидистиллированной воды доводят до рН 6.5 с помощью 2 н. соляной кислоты, фильтруют в стерильных условиях, переносят в инъекционные флаконы, лиофилизируют в стерильных условиях и герметизируют в стерильных условиях. Каждый инъекционный флакон содержит 5 мг соединения настоящего изобретения.A solution of 100 g of the compound of the present invention and 5 g of disodium hydrogen phosphate in 3 l of bidistilled water is adjusted to pH 6.5 with 2 N sodium hydroxide. hydrochloric acid, filtered under sterile conditions, transferred to injection vials, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each injection vial contains 5 mg of a compound of the present invention.

Пример 8: РастворExample 8: Mortar

Раствор готовят из 1 г соединения настоящего изобретения, 9.38 г NaH2PO4 2 H2O, 28.48 г Na2HPO4⋅12 H2O и 0.1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН устанавливают на 6.8, и раствор доводят до 1 л и стерилизуют с помощью облучения.The solution is prepared from 1 g of the compound of the present invention, 9.38 g of NaH 2 PO 4 2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 ⋅12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of bidistilled water. The pH is set to 6.8 and the solution is made up to 1 liter and sterilized by irradiation.

Пример 9: АмпулыExample 9: Ampoules

Раствор 1 кг соединения настоящего изобретения в 60 л бидистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и герметизируют в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг соединения настоящего изобретения.A solution of 1 kg of a compound of the present invention in 60 L of bidistilled water is filtered under sterile conditions, transferred into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of a compound of the present invention.

Claims (48)

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:1. A compound selected from the group consisting of:
Figure 00000095
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000127
и его физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its physiologically acceptable salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 2. Фармацевтический препарат в качестве ингибитора аденозиновых рецепторов А и/или А, содержащий по меньшей мере одно соединение по п. 1 и/или его физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.2. A pharmaceutical preparation as an inhibitor of A 2A and/or A 2B adenosine receptors containing at least one compound according to claim 1 and/or its physiologically acceptable salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 3. Фармацевтический препарат по п. 2, дополнительно содержащий наполнители и/или вспомогательные вещества.3. Pharmaceutical preparation according to claim 2, additionally containing excipients and/or excipients. 4. Способ приготовления фармацевтического препарата, отличающийся тем, что соединение по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, вводят в пригодную дозированную форму вместе с твердым, жидким или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом.4. A method of preparing a pharmaceutical preparation, characterized in that the compound according to claim 1 and/or one of its physiologically acceptable salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, is administered in a suitable dosage form together with a solid, liquid or semi-liquid filler or excipient. 5. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредованных активностью ингибитора аденозиновых рецепторов А и/или А.5. A drug containing at least one compound according to claim 1 and/or one of its physiologically acceptable salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for use in the treatment and/or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions mediated by the activity of an adenosine receptor inhibitor A 2A and/or A 2B . 6. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, опосредованных активностью ингибитора аденозиновых рецепторов А и/или А.6. A drug containing at least one compound according to claim 1 and / or one of its physiologically acceptable salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for use in the treatment and / or prevention of physiological and / or pathophysiological conditions selected from the group consisting of hyperproliferative and infectious diseases and disorders mediated by A 2A and/or A 2B adenosine receptor inhibitor activity. 7. Лекарственное средство по п. 6, где гиперпролиферативное заболевание или нарушение представляет собой злокачественное новообразование.7. The drug according to claim 6, wherein the hyperproliferative disease or disorder is a malignant neoplasm. 8. Лекарственное средство по п. 7, где злокачественное новообразование выбирают из группы, состоящей из острой и хронической лимфоцитарной лейкемии, острой гранулоцитарной лейкемии, рака коры надпочечников, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака шейки матки, гиперплазии шейки матки, рака шейки матки, хориокарциномы, хронической гранулоцитарной лейкемии, хронической лимфоцитарной лейкемии, рака ободочной кишки, рака эндометрия, рака пищевода, эссенциального тромбоцитоза, урогенитальной карциномы, глиомы, глиобластомы, волосатоклеточной лейкемии, карциномы головы и шеи, болезни Ходжкина, саркомы Капоши, карциномы легких, лимфомы, злокачественной карциноидной опухоли, злокачественной гиперкальциемии, злокачественной меланомы, злокачественной инсулиномы поджелудочной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, меланомы, множественной миеломы, фунгоидного микоза, миелоидной и лимфоцитарной лейкемии, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, немелкоклеточного рака легкого, остеогенной саркомы, карциномы яичника, карциномы поджелудочной железы, истинной полицитемии, первичной карциномы головного мозга, первичной макроглобулинемии, рака предстательной железы, почечно-клеточного рака, рабдомиосаркомы, рака кожи, мелкоклеточного рака легкого, саркомы мягких тканей, плоскоклеточного рака, рака желудка, рака яичка, рака щитовидной железы и опухоли Вильмса.8. The drug according to claim 7, where the malignant neoplasm is selected from the group consisting of acute and chronic lymphocytic leukemia, acute granulocytic leukemia, adrenal cortex cancer, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, cervical cancer, cervical hyperplasia uterus, cervical cancer, choriocarcinoma, chronic granulocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, essential thrombocytosis, urogenital carcinoma, glioma, glioblastoma, hairy cell leukemia, head and neck carcinoma, Hodgkin's disease, Kaposi's sarcoma, lung carcinoma, lymphoma, malignant carcinoid tumor, malignant hypercalcemia, malignant melanoma, malignant insulinoma of the pancreas, medullary thyroid carcinoma, melanoma, multiple myeloma, mycosis fungoides, myeloid and lymphocytic leukemia, neuroblastoma, non-Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer, osteogenic sarcoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma, polycythemia vera, primary brain carcinoma, primary macroglobulinemia, prostate cancer, renal cell carcinoma, rhabdomyosarcoma, skin cancer, small cell lung cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma, cancer stomach, testicular cancer, thyroid cancer and Wilms tumor. 9. Лекарственное средство по п. 7, где гиперпролиферативное заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из возрастной макулярной дегенерации, болезни Крона, цирроза, хронических нарушений, связанных с воспалением, пролиферативной диабетической ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии, ретролентальной фиброплазии, гранулематоза, иммунной гиперпролиферации, связанной с трансплантацией органа или ткани и иммунопролиферативного заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника, псориаза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), гиперпролиферации сосудов на фоне гипоксии сетчатки и васкулита.9. The drug according to claim 7, wherein the hyperproliferative disease or disorder is selected from the group consisting of age-related macular degeneration, Crohn's disease, cirrhosis, chronic inflammation-related disorders, proliferative diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retrolental fibroplasia, granulomatosis, immune hyperproliferation associated with organ or tissue transplantation and an immunoproliferative disease or disorder selected from the group consisting of inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), vascular hyperproliferation due to retinal hypoxia, and vasculitis. 10. Лекарственное средство по п. 6, где инфекционное заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из10. The drug according to claim 6, where the infectious disease or disorder is selected from the group consisting of a) вирусиндуцированных инфекционных заболеваний, которые вызваны ретровирусами, гепаднавирусами, герпесвирусами, флавивирусами и/или аденовирусами, где ретровирусы выбирают из лентивирусов или онкоретровирусов, где лентивирусы выбирают из группы, состоящей из HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, вирусов SIV, SHIV, CAEV, VMV и EIAV, и онкоретровирусы выбирают из группы, состоящей из HTLV-I, HTLV-II и BLV, гепаднавирусы выбирают из группы, состоящей из HBV, GSHV и WHV, герпесвирусы выбирают из группы, состоящей из HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV или HHV 8, и флавивирусы выбирают из группы, состоящей из HCV, вируса Западного Нила и вируса желтой лихорадки,a) virus-induced infectious diseases that are caused by retroviruses, hepadnaviruses, herpesviruses, flaviviruses and/or adenoviruses, where retroviruses are selected from lentiviruses or oncoretroviruses, where lentiviruses are selected from the group consisting of HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIV viruses , SHIV, CAEV, VMV and EIAV and oncoretroviruses are selected from the group consisting of HTLV-I, HTLV-II and BLV, hepadnaviruses are selected from the group consisting of HBV, GSHV and WHV, herpesviruses are selected from the group consisting of HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV or HHV 8, and flaviviruses are selected from the group consisting of HCV, West Nile virus and yellow fever virus, b) бактериальных инфекционных заболеваний, которые вызваны грамположительными бактериями, где грамположительные бактерии выбирают из группы, состоящей из метициллин-чувствительных и метициллин-резистентных стафилококков (включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus и коагулазоотрицательные стафилококки), Staphylococcus aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептидам (GISA), пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных стрептококков (включая Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis и Streptococci группы С (GCS), Streptococci группы G (GGS) и стрептококки группы "viridans"), энтерококков (включая ванкомицин-чувствительные и ванкомицин-резистентные штаммы, такие как Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium), Clostridium difficile, listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Chlamydia spp. (включая С. pneumoniae) и Mycobacterium tuberculosis,b) bacterial infectious diseases that are caused by gram-positive bacteria, where the gram-positive bacteria are selected from the group consisting of methicillin-sensitive and methicillin-resistant staphylococci (including Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus and coagulase-negative staphylococcus), Staphylococcus aureus with intermediate sensitivity to glycopeptides (GISA), penicillin-susceptible and penicillin-resistant streptococci (including Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis and Group C Streptococci (GCS), Streptococci group G (GGS) and streptococci of the "viridans" group), enterococci (including vancomycin-susceptible and vancomycin-resistant strains such as Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium), Clostridium difficile, listeria monocytogenes, C orynebacterium jeikeium, Chlamydia spp. (including C. pneumoniae) and Mycobacterium tuberculosis, c) бактериальных инфекционных заболеваний, которые вызваны грамотрицательными бактериями, где грамотрицательные бактерии выбирают из группы, состоящей из рода Enterobacteriacae, включая Escherichia spp. (включая Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., рода Pseudomonas (включая P. aeruginosa), Moraxella spp. (включая M. catarrhalis), Haemophilus spp.и Neisseria spp.,c) bacterial infectious diseases that are caused by gram-negative bacteria, where the gram-negative bacteria are selected from the group consisting of the genus Enterobacteriacae, including Escherichia spp. (including Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas genus (including P. aeruginosa), Moraxella spp. (including M. catarrhalis), Haemophilus spp. and Neisseria spp., d) инфекционных заболеваний, индуцированных внутриклеточными активными паразитами, выбранными из группы, состоящей из филума Apicomplexa или Sarcomastigophora (включая Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia или Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia и Trichomonadia.d) infectious diseases induced by active intracellular parasites selected from the group consisting of the phylum Apicomplexa or Sarcomastigophora (including Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia or Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia and Trichomonadia.
RU2020110819A 2017-08-21 2018-08-20 Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists RU2791168C1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17187100.7 2017-08-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2791168C1 true RU2791168C1 (en) 2023-03-03

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005000842A1 (en) * 2003-05-19 2005-01-06 F. Hoffman-La Roche Ag Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
WO2005116026A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
RU2318824C2 (en) * 2001-11-09 2008-03-10 Си Ви Терапьютикс, Инк. Antagonists of adenosine a2b receptors, pharmaceutical composition based on thereof and method for their preparing
WO2009111442A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Schering Corporation AMINO-QUINOXALINE AND AMINO-QUINOLINE COMPOUNDS FOR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2318824C2 (en) * 2001-11-09 2008-03-10 Си Ви Терапьютикс, Инк. Antagonists of adenosine a2b receptors, pharmaceutical composition based on thereof and method for their preparing
WO2005000842A1 (en) * 2003-05-19 2005-01-06 F. Hoffman-La Roche Ag Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
WO2005116026A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
WO2009111442A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Schering Corporation AMINO-QUINOXALINE AND AMINO-QUINOLINE COMPOUNDS FOR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7287951B2 (en) Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists
JP7336434B2 (en) Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
TWI791593B (en) Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists
EP3914600A1 (en) Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
US20210361669A1 (en) 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
RU2791168C1 (en) Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists
RU2781429C2 (en) Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists
RU2790011C2 (en) Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
RU2810114C2 (en) Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists