RU2781429C2 - Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists - Google Patents
Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781429C2 RU2781429C2 RU2020110636A RU2020110636A RU2781429C2 RU 2781429 C2 RU2781429 C2 RU 2781429C2 RU 2020110636 A RU2020110636 A RU 2020110636A RU 2020110636 A RU2020110636 A RU 2020110636A RU 2781429 C2 RU2781429 C2 RU 2781429C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- group
- adenosine
- spp
- compound
- Prior art date
Links
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title abstract description 9
- 229940058303 antinematodal Benzimidazole derivatives Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 title description 6
- 229940121359 adenosine receptor antagonists Drugs 0.000 title description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims abstract description 55
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 51
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 30
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 250
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 56
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 50
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003211 malignant Effects 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 claims description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- 206010004018 Bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 4
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 4
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims description 4
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 claims description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 4
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 claims description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims description 4
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 claims description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 241000224482 Apicomplexa Species 0.000 claims description 2
- 241000223836 Babesia Species 0.000 claims description 2
- 241001446316 Bohle iridovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000714266 Bovine leukemia virus Species 0.000 claims description 2
- 241000713756 Caprine arthritis encephalitis virus Species 0.000 claims description 2
- 208000002458 Carcinoid Tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 claims description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 claims description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 claims description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 2
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 2
- 241001468179 Enterococcus avium Species 0.000 claims description 2
- 229940032049 Enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 2
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 claims description 2
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 claims description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 208000002047 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 2
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 2
- 241000700735 Ground squirrel hepatitis virus Species 0.000 claims description 2
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims description 2
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 claims description 2
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 claims description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 claims description 2
- 206010020583 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007397 Immunoproliferative Disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022498 Insulinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 2
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 claims description 2
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003747 Lymphoid Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 claims description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 2
- 229940010383 Mycobacterium tuberculosis Drugs 0.000 claims description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 2
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008696 Polycythemia Vera Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims description 2
- 241000588768 Providencia Species 0.000 claims description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 2
- 206010039447 Salmonellosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims description 2
- 206010040550 Shigella infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 2
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 2
- 229940037645 Staphylococcus epidermidis Drugs 0.000 claims description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 claims description 2
- 229940037649 Staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 claims description 2
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 claims description 2
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 claims description 2
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 claims description 2
- 229940030998 Streptococcus agalactiae Drugs 0.000 claims description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 2
- 241000194049 Streptococcus equinus Species 0.000 claims description 2
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 2
- 229940076156 Streptococcus pyogenes Drugs 0.000 claims description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 2
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 claims description 2
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241000223777 Theileria Species 0.000 claims description 2
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 claims description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003165 Vancomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 claims description 2
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 2
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims description 2
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 claims description 2
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 2
- 201000003279 hypersensitivity reaction type IV disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009018 medullary Thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001539 ovarian carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 244000045947 parasites Species 0.000 claims description 2
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002207 retinal Effects 0.000 claims description 2
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011604 retinal Substances 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005204 thyroid medullary carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims description 2
- 241000194035 Lactococcus lactis Species 0.000 claims 1
- 229940115931 Listeria monocytogenes Drugs 0.000 claims 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 claims 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims 1
- 101710039842 ADORA2A Proteins 0.000 abstract 1
- -1 SCH58261 Chemical compound 0.000 description 121
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 59
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 35
- OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N Adenosine Natural products Nc1ncnc2c1ncn2[C@@H]3O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]3O OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N 0.000 description 34
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 34
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 34
- OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 9-β-D-XYLOFURANOSYL-ADENINE Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 22
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 18
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 16
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 16
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N cAMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 11
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 10
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 9
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 9
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 102000019460 EC 4.6.1.1 Human genes 0.000 description 8
- 108060000200 EC 4.6.1.1 Proteins 0.000 description 8
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XFWBPNPOHJWYAY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O XFWBPNPOHJWYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 7
- 101700084229 NECA Proteins 0.000 description 7
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 5
- 108091006011 G proteins Proteins 0.000 description 5
- 108091000058 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000030007 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102100017063 NT5E Human genes 0.000 description 5
- 101710039712 NT5E Proteins 0.000 description 5
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 5
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N Pepstatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 5
- 229950000964 Pepstatin Drugs 0.000 description 5
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 5
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTNRRCCXOPNUDZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(N)=C1N HTNRRCCXOPNUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 3-iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N Cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 4
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTYWJKSSUANMHD-UHFFFAOYSA-N Preladenant Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1N1CCN(CCN2C3=C(C4=NC(=NN4C(N)=N3)C=3OC=CC=3)C=N2)CC1 DTYWJKSSUANMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 4
- RIRGCFBBHQEQQH-UVCRECLJSA-N (2R,3S,4R,5R)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(1-phenylpropan-2-ylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=NC=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=NC=2C=1NC(C)CC1=CC=CC=C1 RIRGCFBBHQEQQH-UVCRECLJSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 3
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 3
- 102100019461 CD28 Human genes 0.000 description 3
- 101700033362 CD28 Proteins 0.000 description 3
- OKLMMZJCIDGITM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=C(C=C1)C=1CCOCC=1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound COC1=C(C(=C(C=C1)C=1CCOCC=1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] OKLMMZJCIDGITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNBHMPPEWSCWGQ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=C(C=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound COC1=C(C(=C(C=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] HNBHMPPEWSCWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 3
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound [CH2-]C[C+]1CCCCC1 KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 media Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCOBIBRGPCFIGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 KCOBIBRGPCFIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWALGNIFYOBRKC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7H-purin-8-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 IWALGNIFYOBRKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003190 Adenosine Monophosphate Drugs 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N Adenosine monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229950006790 Adenosine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- LKQMFCXELPSRGN-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2)C(=CC=C3C2CCOCC2)OC)C=CN=1 Chemical compound BrC=1C=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2)C(=CC=C3C2CCOCC2)OC)C=CN=1 LKQMFCXELPSRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGXURZPVRPEUEG-UHFFFAOYSA-N C(C)NCC1=CC=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2)C(=CC=C3C2=CC=CC=C2)OC)C=C1 Chemical compound C(C)NCC1=CC=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2)C(=CC=C3C2=CC=CC=C2)OC)C=C1 BGXURZPVRPEUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIHPVBBZWHIXTM-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=CC=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2)C(=CC=C3N2CCOCC2)OC)C=C1 Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2)C(=CC=C3N2CCOCC2)OC)C=C1 WIHPVBBZWHIXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQZIJTJNHANAOD-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=C(C=C1)C1CCOCC1)N)N Chemical compound COC1=C(C(=C(C=C1)C1CCOCC1)N)N FQZIJTJNHANAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMWMPTRSEMZGKZ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)N)N Chemical compound COC1=C(C(=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)N)N OMWMPTRSEMZGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRYYQYXWPCYMDO-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=C(C=C1)N1CCOCC1)N)N Chemical compound COC1=C(C(=C(C=C1)N1CCOCC1)N)N XRYYQYXWPCYMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGDGFHBGOSEBEC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C2=C1NC(=N2)N)C1CCOCC1 Chemical compound COC1=CC=C(C2=C1NC(=N2)N)C1CCOCC1 VGDGFHBGOSEBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUHSXRQGOMVRCT-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C2=C1NC(=N2)N)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound COC1=CC=C(C2=C1NC(=N2)N)C=1C=NN(C=1)C MUHSXRQGOMVRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISUBOKMQYBKOAJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C2=C1NC(=N2)N)N1CCOCC1 Chemical compound COC1=CC=C(C2=C1NC(=N2)N)N1CCOCC1 ISUBOKMQYBKOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRDQOWWZQTUGJH-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(Br)c2nc(N)[nH]c12 Chemical compound COc1ccc(Br)c2nc(N)[nH]c12 RRDQOWWZQTUGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N Diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 2
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 102100000899 GNRH1 Human genes 0.000 description 2
- 108060003339 GPLD1 Proteins 0.000 description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 2
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 2
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 101700064507 MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 102100000541 MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-KPKRHBJMSA-N N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl] Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-KPKRHBJMSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 Neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N Nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJQJTMXIGOSGFY-UHFFFAOYSA-N OC1(CCN(CC1)C(=O)NC1=NC2=C(N1)C(=CC=C2C=1C=NN(C=1)C)OC)CC#C Chemical compound OC1(CCN(CC1)C(=O)NC1=NC2=C(N1)C(=CC=C2C=1C=NN(C=1)C)OC)CC#C IJQJTMXIGOSGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STBQWHWXCRPKGS-UHFFFAOYSA-N OC1(CN(CC1)C1=NC=CC(=C1)C(=O)NC1=NC2=C(N1)C(=CC=C2C1CCOCC1)OC)C Chemical compound OC1(CN(CC1)C1=NC=CC(=C1)C(=O)NC1=NC2=C(N1)C(=CC=C2C1CCOCC1)OC)C STBQWHWXCRPKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N Pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008939 Preladenant Drugs 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001179 Synovial Fluid Anatomy 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N Theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940019336 antithrombotic Enzymes Drugs 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N enprofylline Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAUGRYOERYOXHX-UHFFFAOYSA-N isoalloxazine Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(=O)NC(=O)N3)C3=NC2=C1 HAUGRYOERYOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003071 memory T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 102000004257 potassium channel family Human genes 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel family Proteins 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (-)-propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYGOBSYXIIUFOR-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CN1C=C(B(O)O)C=N1 RYGOBSYXIIUFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N (2E,4E,6E,8E)-N-(4-hydroxyphenyl)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hy Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N (3R,4aR,5S,6S,6aS,10S,10aR,10bS)-3-ethenyl-6,10,10b-trihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxododecahydro-1H-benzo[f]chromen-5-yl acetate Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- MRYASQNSJAHEQV-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azolidin-2-one Chemical group O=C1CCC[N]1 MRYASQNSJAHEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6-tetrachloro-3a,6a-diphenylimidazo[4,5-d]imidazole-2,5-dione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C2(C=3C=CC=CC=3)N(Cl)C(=O)N(Cl)C12C1=CC=CC=C1 FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane Chemical compound C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical class [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCOCC1 DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBVNMSMFQMKEY-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)pentanedioic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-Ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- YBTKGKVQEXAYEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Br)=C1 YBTKGKVQEXAYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical class O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical class [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical class S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSBCDPYXDGTCL-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-amino-3-methylphenyl)methyl]-7-(furan-2-yl)triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(CN2C3=NC(N)=NC(=C3N=N2)C=2OC=CC=2)=C1 HQSBCDPYXDGTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical class O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILBDVRCFTYQLOE-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CC1(O)CCNC1 ILBDVRCFTYQLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical class [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical class S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYDRRQPGDSIMNU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dioxo-1-propyl-3,7-dihydropurin-8-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)NC=2N=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 UYDRRQPGDSIMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 RCOVTJVRTZGSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTRRUBDUJPTLH-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SNTRRUBDUJPTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 1
- 101700064281 ATP1 Proteins 0.000 description 1
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010053552 Allodynia Diseases 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N Allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 Amifostine Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N Amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010055216 Anti-Idiotypic Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 229920002395 Aptamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 241000209134 Arundinaria Species 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003736 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 102000036638 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108010042977 BRCA1 Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100007283 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 102000002280 BRCA2 Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010000750 BRCA2 Protein Proteins 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N Batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 Batimastat Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUQGIMGNNMPLF-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(CC(=CC=C1)CC)C1=NC=2NC(NC(C=2N1)=O)=O Chemical compound C(C)C1(CC(=CC=C1)CC)C1=NC=2NC(NC(C=2N1)=O)=O MHUQGIMGNNMPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 description 1
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 description 1
- MSJODEOZODDVGW-UHFFFAOYSA-N CGS-15943 Chemical compound N=1N2C(N)=NC3=CC=C(Cl)C=C3C2=NC=1C1=CC=CO1 MSJODEOZODDVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUAAPSXPWNKACO-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound COC1=C(C(=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] HUAAPSXPWNKACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXVPKESEGHWUHF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C2=C1NC(=N2)N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C2=C1NC(=N2)N)C1=CC=CC=C1 VXVPKESEGHWUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 102100006435 CSF3 Human genes 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N Calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 Calusterone Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N Canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N Captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001188 Cartilage, Articular Anatomy 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229940045110 Chitosan Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- HRTAIOZGXYDBNR-UHFFFAOYSA-N ClCC1=CC=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2)C(=CC=C3C2=CC=CC=C2)OC)C=C1 Chemical compound ClCC1=CC=C(C(=O)NC2=NC3=C(N2)C(=CC=C3C2=CC=CC=C2)OC)C=C1 HRTAIOZGXYDBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229940093530 Coenzyme A Drugs 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-ZYIXGEAZSA-N Coleonol Natural products O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-ZYIXGEAZSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229960000978 Cyproterone Acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N Cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N DMSO dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 Dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N Diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N Diethylethanolamine Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036698 Distribution coefficient Effects 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N Dithiolane Chemical compound C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 108010015776 EC 1.1.3.4 Proteins 0.000 description 1
- 102000000311 EC 3.5.4.1 Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 EC 3.5.4.1 Proteins 0.000 description 1
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 description 1
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940116977 Epidermal Growth Factor Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229940082789 Erbitux Drugs 0.000 description 1
- 206010015281 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960004177 Filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N Finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 GLUCOSE OXIDASE Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 Gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940045109 Genistein Drugs 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N Genistin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 102000034446 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006085 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229940022353 Herceptin Drugs 0.000 description 1
- 210000001320 Hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000007999 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 210000003016 Hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940117681 Interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 229940028885 Interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N Isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 Isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009503 Leukemia, Erythroblastic, Acute Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N Luminol Chemical group O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N Marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 Marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000035888 Maximum plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 108020004388 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 210000001853 Microsomes, Liver Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N Mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002200 Mouth Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- AJBBEYXFRYFVNM-UHFFFAOYSA-N N-(4-cyanophenyl)-2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7H-purin-8-yl)phenoxy]acetamide Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 AJBBEYXFRYFVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 Nasal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N Nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductases Human genes 0.000 description 1
- 108020001162 Nitroreductases Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001009 Nucleus accumbens Anatomy 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N OBO Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002475 Olfactory Pathways Anatomy 0.000 description 1
- 210000001010 Olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- 230000035536 Oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N Phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N Potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N Progesterone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC(=O)CC4)CC3)CC2)CC1 RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 206010061920 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004532 RAS Proteins 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 208000005793 Restless Legs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- 241000416915 Roa Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N Roquinimex Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040998 Sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N Sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 Taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 Theobromine Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960004319 Trichloroacetic Acid Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N Trihydroxyarsenite(Iii) Chemical compound O[As](O)O GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000035531 V beta Effects 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N VANCOMYCIN Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- 229950003008 Vipadenant Drugs 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- GUBXYMKIJFOYOA-YMGPVYFXSA-N [(2R)-2-formyloxy-3-[hydroxy-[(2R,3S,5R,6R)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxypropyl] formate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(=O)OC[C@@H](COC=O)OC=O)[C@H](O)[C@@H]1O GUBXYMKIJFOYOA-YMGPVYFXSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical compound [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 230000035493 absolute bioavailability Effects 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000003449 adenosine A2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006287 attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PEMWUGPZTRDXFZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diyne Chemical group C1C#C[C+]C#C1 PEMWUGPZTRDXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive Effects 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals Cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000035510 distribution Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940017825 dromostanolone Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000000534 elicitor Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950000579 enprofylline Drugs 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002550 fecal Effects 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229930002911 forskolin Natural products 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic Secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKXILDNPCZPPRV-RFMGOVQKSA-N metholone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C IKXILDNPCZPPRV-RFMGOVQKSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 229920001239 microRNA Polymers 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N mn2+ Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035498 noncompartmental analysis Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036220 oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000004977 physiological function Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical class [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000018656 positive regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C([O-])=O VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 108020001180 rasD Proteins 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 108091007924 sVEGFR Proteins 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N stearylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease Xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ATFXVNUWQOXRRU-UHFFFAOYSA-N taminadenant Chemical compound BrC=1C(N)=NC(N2N=CC=C2)=NC=1N1C=CC=N1 ATFXVNUWQOXRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000002938 thrombospondin family Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 thrombospondin family Proteins 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N triclene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 230000035513 volume of distribution Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к бензимидазольным производным общей формулы IThe invention relates to benzimidazole derivatives of General formula I
и применению соединений настоящего изобретения для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных или инфекционных заболеваний и нарушений у млекопитающих, в особенности людей, и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.and the use of the compounds of the present invention for the treatment and/or prevention of hyperproliferative or infectious diseases and disorders in mammals, especially humans, and pharmaceutical compositions containing such compounds.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention
Аденозин является распространенным модулятором многочисленных физиологических действий, особенно в сердечно-сосудистой, нервной и иммунной системах. Аденозин связан как структурно, так и метаболически, с биоактивными нуклеотидами: аденозинтрифосфатом (АТФ), аденозиндифосфатом (АДФ), аденозинмонофосфатом (АМФ) и циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ), с биохимическим метилирующим агентом S-аденозил-L-метионом (SAM) и структурно с коферментами NAD, FAD и коферментом А и с РНК.Adenosine is a common modulator of numerous physiological actions, especially in the cardiovascular, nervous, and immune systems. Adenosine is associated both structurally and metabolically with bioactive nucleotides: adenosine triphosphate (ATP), adenosine diphosphate (ADP), adenosine monophosphate (AMP) and cyclic adenosine monophosphate (cAMP), with the biochemical methylating agent S-adenosyl-L-methion (SAM) and structurally with coenzymes NAD, FAD and coenzyme A and with RNA.
Через рецепторы клеточной поверхности аденозин модулирует различные физиологические функции, включая индукцию седации, вазодилатацию, подавление сердечного ритма и сократительной способности, ингибирование агрегации тромбоцитов, стимуляцию глюконеогенеза и ингибирование липолиза. Исследования показывают, что аденозин способен активировать аденилатциклазы, открывать калиевые каналы, уменьшать поток через кальциевые каналы и ингибировать или стимулировать обмен фосфоинозитидов с помощью рецептор-опосредованных механизмов (Muller СЕ и Stein В., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996; Muller СЕ, Exp. Opin. Ther. Patents, 7 (5): 419, 1997).Through cell surface receptors, adenosine modulates various physiological functions, including sedation induction, vasodilation, suppression of heart rate and contractility, inhibition of platelet aggregation, stimulation of gluconeogenesis, and inhibition of lipolysis. Studies show that adenosine is able to activate adenylate cyclases, open potassium channels, decrease calcium channel flux, and inhibit or stimulate phosphoinositide metabolism via receptor-mediated mechanisms (Muller CE and Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2:501, 1996; Muller CE , Exp Opin Ther Patents 7 (5): 419, 1997).
Аденозиновые рецепторы принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR). Четыре основных подтипа аденозиновых рецепторов были фармакологически, структурно и функционально охарактеризованы (Fredholm и др., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994) и названы как A1, A2A, A2B и А3. Хотя один и тот же аденозиновый рецептор может связываться с разными G-белками, аденозиновые рецепторы A1 и А3 обычно связываются с ингибирующими G-белками, называемыми Gi и G0, которые ингибируют аденилатциклазу и снижают уровень цАМФ в клетках. В отличие от этого, аденозиновые рецепторы A2A и A2B сопряжены со стимулирующими G-белками, называемыми GS, которые активируют аденилатциклазу и повышают уровни цАМФ в клетках (Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-87 2001).Adenosine receptors belong to the G-protein coupled receptor (GPCR) superfamily. The four main adenosine receptor subtypes have been pharmacologically, structurally and functionally characterized (Fredholm et al., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994) and named as A 1 , A 2A , A 2B and A 3 . Although the same adenosine receptor can bind to different G proteins, the A 1 and A 3 adenosine receptors usually bind to inhibitory G proteins called G i and G 0 , which inhibit adenylate cyclase and reduce cAMP levels in cells. In contrast, adenosine receptors A 2A and A 2B are coupled to stimulatory G proteins called G S , which activate adenylate cyclase and increase cAMP levels in cells (Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775- 87 2001).
В соответствии с изобретением, «лиганды, селективные к аденозиновым рецепторам» представляют собой вещества, которые селективно связываются с одним или несколькими подтипами аденозиновых рецепторов, таким образом либо имитируя действие аденозина (агонисты аденозина), либо блокируя его действие (антагонисты аденозина). В соответствии с их рецепторной селективностью, лиганды, селективные к аденозиновым рецепторам, можно разделить на различные категории, например, лиганды, которые селективно связываются с рецепторами A1 или А2, а в случае последних также, например, те, которые селективно связываются с рецепторами A2A или A2B. Также возможны лиганды аденозиновых рецепторов, которые селективно связываются с множеством подтипов аденозиновых рецепторов, например, лиганды, которые селективно связываются с A1 и А2, но не с рецепторами А3. Селективность вышеупомянутых рецепторов может быть определена по воздействию веществ на клеточные линии, которые после стабильной трансфекции соответствующей кДНК, экспрессируют рассматриваемые подтипы рецептора (Olah, М.Е. и др., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992). Влияние веществ на такие клеточные линии можно контролировать с помощью биохимического измерения внутриклеточного мессенджера цАМФ (Klotz, K.N. и др., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998).According to the invention, "adenosine receptor selective ligands" are substances that selectively bind to one or more adenosine receptor subtypes, thereby either mimicking the action of adenosine (adenosine agonists) or blocking its action (adenosine antagonists). According to their receptor selectivity, ligands selective for adenosine receptors can be divided into different categories, e.g. A 2A or A 2B . Also possible are adenosine receptor ligands that selectively bind to multiple adenosine receptor subtypes, for example, ligands that bind selectively to A 1 and A 2 but not to A 3 receptors. The selectivity of the aforementioned receptors can be determined by the effect of substances on cell lines that, after stable transfection of the appropriate cDNA, express the receptor subtypes in question (Olah, M. E. et al., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992) . The effect of substances on such cell lines can be monitored by biochemical measurement of the intracellular messenger cAMP (Klotz, KN et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998).
Известно, что система рецептора A1 включает активацию фосфолипазы С и модуляцию как калиевых, так и кальциевых ионных каналов. Подтип А3, помимо своей ассоциации с аденилатциклазой, также стимулирует фосфолипазу С и, таким образом, активирует кальциевые ионные каналы.The A 1 receptor system is known to include activation of phospholipase C and modulation of both potassium and calcium ion channels. The A 3 subtype, in addition to its association with adenylate cyclase, also stimulates phospholipase C and thus activates calcium ion channels.
Рецептор A1 (326-328 аминокислот) был клонирован из различных видов (псовые, человек, крысы, собака, цыпленок, крупный рогатый скот, морская свинка) с последовательностью 90-95%, идентифицированной среди видов млекопитающих. Рецептор A2A (409-412 аминокислот) был клонирован из псовых, крыс, человека, морской свинки и мыши. Рецептор A2B (332 аминокислот) был клонирован из человека и мыши с 45% гомологией A2B человека с человеческими рецепторами A1 и A2A. Рецептор А3 (317-320 аминокислот) был клонирован из человека, крысы, собаки, кролика и овцы.The A 1 receptor (326-328 amino acids) has been cloned from various species (canine, human, rat, dog, chicken, cattle, guinea pig) with 90-95% sequence identified among mammalian species. The A 2A receptor (409-412 amino acids) has been cloned from canines, rats, humans, guinea pigs and mice. The A 2B receptor (332 amino acids) was cloned from human and mouse with 45% homology of human A 2B to human A 1 and A 2A receptors. The A 3 receptor (317-320 amino acids) has been cloned from human, rat, dog, rabbit and sheep.
Предполагается, что подтипы рецепторов A1 и A2A играют взаимодополняющие роли в регуляции аденозинового энергоснабжения. Аденозин, который является продуктом метаболизма АТФ, диффузирует из клетки и действует локально, активируя аденозиновые рецепторы, уменьшая потребность в кислороде (A1 и А3) или увеличивая снабжение кислородом (A2A), и таким образом восстанавливая баланс энергообеспечения / энергопотребления в тканях. Действием обоих подтипов является увеличение количества кислорода, доступного ткани, и защита клеток от повреждения, вызванного кратковременным дисбалансом кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предотвращение повреждений при травмах, таких как гипоксия, ишемия, гипотензия и судорожная активность. Кроме того, известно, что связывание агониста аденозинового рецептора с тучными клетками, экспрессирующими рецептор А3 крысы, приводило к повышению концентраций инозитолтрифосфата и внутриклеточного кальция, что усиливало антиген-индуцированную секрецию медиаторов воспаления. Следовательно, рецептор А3 играет роль в опосредовании приступов астмы и других аллергических реакций.The A 1 and A 2A receptor subtypes are hypothesized to play complementary roles in the regulation of adenosine energy supply. Adenosine, which is a product of ATP metabolism, diffuses out of the cell and acts locally by activating adenosine receptors, decreasing oxygen demand (A 1 and A 3 ) or increasing oxygen supply (A 2A ), and thus restoring the balance of energy supply / energy consumption in tissues. The action of both subtypes is to increase the amount of oxygen available to the tissue and protect cells from damage caused by transient oxygen imbalances. One of the important functions of endogenous adenosine is to prevent injury damage such as hypoxia, ischemia, hypotension and seizure activity. In addition, it is known that binding of an adenosine receptor agonist to mast cells expressing the rat A 3 receptor resulted in increased concentrations of inositol triphosphate and intracellular calcium, which enhanced antigen-induced secretion of inflammatory mediators. Therefore, the A 3 receptor plays a role in mediating asthma attacks and other allergic reactions.
Эти аденозиновые рецепторы кодируются различными генами и классифицируются по их сродству с аналогами аденозина и антагонистами метилксантина (Klinger и др., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002).These adenosine receptors are encoded by various genes and classified according to their affinity for adenosine analogs and methylxanthine antagonists (Klinger et al., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002).
Касательно роли аденозина в нервной системе, то были сделаны первые наблюдения о влиянии кофеина, который является наиболее широко используемым из всех психоактивных лекарственных веществ. На самом деле кофеин - это известный антагонист аденозинового рецептора, который способен повысить восприятие и способность к обучению млекопитающих. Путь аденозинового рецептора A2A отвечает за эти эффекты (Fredholm и др., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999; Huang и др., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005), и влияние кофеина на сигнальный путь аденозинового рецептора A2A стимулировало исследование высокоспецифических и сильнодействующих антагонистов аденозинового A2A.Regarding the role of adenosine in the nervous system, the first observations were made on the effects of caffeine, which is the most widely used of all psychoactive drugs. In fact, caffeine is a known adenosine receptor antagonist that has been shown to enhance perception and learning in mammals. The adenosine A 2A receptor pathway is responsible for these effects (Fredholm et al., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999; Huang et al., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005 ), and the effect of caffeine on the adenosine A 2A receptor signaling pathway, has stimulated research into highly specific and potent adenosine A 2A antagonists.
У млекопитающих аденозиновые рецепторы A2A имеют ограниченное распределение в мозге и обнаруживаются в стриатуме, обонятельном бугорке и прилежащем ядре (Dixon и др., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996). Высокие и промежуточные уровни экспрессии могут наблюдаться в иммунных клетках, сердце, легких и кровеносных сосудах. В периферической системе G3, по-видимому, является основным G-белком, связанным с аденозиновым рецептором A2A, но в стриатуме было показано, что стриарные аденозиновые рецепторы A2A опосредуют свое действие посредством активации G-белка, называемого Goif (Kull и др., Mol. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000), который подобен G3 и также связан с аденилатциклазой.In mammals, A 2A adenosine receptors have a limited distribution in the brain and are found in the striatum, olfactory tubercle and nucleus accumbens (Dixon et al., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996). High and intermediate levels of expression can be observed in immune cells, heart, lungs and blood vessels. In the peripheral system, G 3 appears to be the major G protein associated with the A 2A adenosine receptor, but in the striatum, striatal A 2A adenosine receptors have been shown to mediate their action via activation of a G protein termed G o if (Kull et al., Mol. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000), which is similar to G 3 and also associated with adenylate cyclase.
На сегодняшний день исследования генетически модифицированных мышей и фармакологический анализ показывают, что рецептор A2A является многообещающей терапевтической мишенью для лечения нарушений центральной нервной системы (ЦНС) и таких заболеваний, как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), удар (ишемическая черепно-мозговая травма) и болезнь Альцгеймера (Fredholm и др., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005; Higgins и др.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007; DaIl' Igna и др., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007; Arendash и др., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006; Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006; Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007; Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003; Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010; J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010; J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009; Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010; J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009; Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008), а также для лечения различных психозов органического происхождения (Weiss и др., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003).To date, studies in genetically modified mice and pharmacological analyzes indicate that the A 2A receptor is a promising therapeutic target for the treatment of central nervous system (CNS) disorders and diseases such as Parkinson's disease, Huntington's disease, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), stroke (ischemic brain injury) and Alzheimer's disease (Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005; Higgins et al.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007 ; DaIl' Igna et al., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007; Arendash et al., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006; Trends in Neurosci., 29 (11 ), 647-654, 2006; Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007; Exp. Neurol., 184(1), 285-284, 2003; Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010 ; J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010; J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009; Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010; J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009; Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008), as well as for the treatment of various organic psychoses (Weiss et al., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003).
Применение аденозиновых рецепторов A2A у нокаутных мышей показало, что инактивация аденозинового рецептора A2A защищает от гибели нейрональных клеток, вызванной ишемией (Chen и др., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 и Monopoli и др., Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998) и митохондриальным токсином 3-NP (Blum и др., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003). Эти результаты послужили основой для лечения ишемии и болезни Хантингтона с помощью антагонистов аденозинового A2A. Блокада аденозиновых рецепторов A2A оказывает также антидепрессивное действие (El Yacoubi и др., Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001). В заключение, эта блокада предотвращает дисфункцию памяти (Cunha и др., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008; Takahashi и др., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008), и это может быть перспективным терапевтическим путем для лечения и/или предотвращения болезни Альцгеймера.The use of A 2A adenosine receptors in knockout mice has shown that inactivation of the A 2A adenosine receptor protects against ischemia-induced neuronal cell death (Chen et al., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 and Monopoli et al. , Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998) and mitochondrial toxin 3-NP (Blum et al., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003). These results provided the basis for the treatment of ischemia and Huntington's disease with adenosine A 2A antagonists. Blockade of A 2A adenosine receptors also has an antidepressant effect (El Yacoubi et al., Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001). In conclusion, this blockade prevents memory dysfunction (Cunha et al., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008; Takahashi et al., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008), and this may be a promising therapeutic route for the treatment and/or prevention of Alzheimer's disease.
Для обзора относительно аденозиновых рецепторов A2A см., например, Moreau и др. (Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999) и Svenningsson и др. (Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999).For a review on A 2A adenosine receptors, see, for example, Moreau et al. (Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999) and Svenningsson et al. (Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999).
На сегодняшний день несколько антагонистов аденозиновых рецепторов A2A продемонстрировали многообещающий потенциал для лечения болезни Паркинсона. В качестве примера, KW-6002 (Истрадефиллин) завершил клиническое испытание III фазы в США после того, как исследования продемонстрировали его эффективность в смягчении симптомов заболевания (Bara-Himenez и др., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 и Hauser и др., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003). SCH420814 (Преладенант) в настоящее время находится на этапе II клинического испытания в США и обеспечивает улучшение моторной функции на животных моделях болезни Паркинсона (Neustadt и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001), а также у пациентов-людей (Hunter J.С, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf).To date, several A 2A adenosine receptor antagonists have shown promising potential for the treatment of Parkinson's disease. As an example, KW-6002 (Istradefillin) completed a phase III clinical trial in the US after studies demonstrated its effectiveness in alleviating disease symptoms (Bara-Himenez et al., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 and Hauser et al., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003). SCH420814 (Preladenant) is currently in Phase II clinical trial in the US and provides improved motor function in animal models of Parkinson's disease (Neustadt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001 ), as well as in human patients (Hunter J.C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf).
Помимо полезности антагонистов рецепторов A2A для лечения нейродегенеративных заболеваний, эти соединения были рассмотрены в качестве полезных для применения при дополнительных симптоматических показаниях. Это основано на доказательствах того, что активация рецептора A2A может способствовать патофизиологии ряда психоневрологических нарушений и дисфункций, таких как депрессия, чрезмерная дневная сонливость, синдром беспокойных ног, синдром дефицита внимания и гиперактивности и когнитивная усталость (Neurology, 61 (Suppl 6), 82-87, 2003; Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009; CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007).In addition to the utility of A 2A receptor antagonists in the treatment of neurodegenerative diseases, these compounds have been considered useful for additional symptomatic indications. This is based on evidence that activation of the A 2A receptor may contribute to the pathophysiology of a number of neuropsychiatric disorders and dysfunctions such as depression, excessive daytime sleepiness, restless leg syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, and cognitive fatigue (Neurology, 61 (Suppl 6), 82 -87, 2003; Behav Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009; CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007).
Некоторые авторы предлагают применение антагонистов A2A для лечения диабета (WO 1999035147; WO 2001002400). Другие исследования предполагают участие аденозиновых рецепторов A2A в заживлении ран или мерцательной аритмии (Am. J. Path., 6, 1774-1778, 2007; Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006).Some authors propose the use of A 2A antagonists for the treatment of diabetes (WO 1999035147; WO 2001002400). Other studies suggest involvement of A 2A adenosine receptors in wound healing or atrial fibrillation (Am. J. Path., 6, 1774-1778, 2007; Arthritis & Rheumatism, 54(8), 2632-2642, 2006).
Некоторые из сильнодействующих антагонистов аденозиновых A2A, обнаруженных в прошлом фармацевтическими компаниями, перешли в клинические испытания, показывающие положительные результаты и демонстрирующие потенциал этого класса соединений для лечения нейродегенеративных нарушений, таких как болезнь Паркинсона, Хантингтона или Альцгеймера, а также при других заболеваниях, связанных с ЦНС, таких как депрессия, синдром беспокойства, нарушение сна и тревожное расстройство (Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010; J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284-16292; Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010; Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010; Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466-480, 2010 и ссылки в данном документе; Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010).Some of the potent adenosine A 2A antagonists discovered in the past by pharmaceutical companies have moved into clinical trials showing positive results and demonstrating the potential of this class of compounds for the treatment of neurodegenerative disorders such as Parkinson's, Huntington's or Alzheimer's, as well as other diseases associated with CNS such as depression, anxiety syndrome, sleep disturbance and anxiety disorder (Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010; J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284-16292; Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010; Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010; Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13(4), 466-480, 2010 and references herein; mov. Disorders, 25(2), S305, 2010).
Известными ингибиторами A2A являются истрадефиллин (KW-6002), преладенант (SCH420814), SCH58261, CGS15943, тозаденант, випаденант (V-2006), V-81444 (CPI-444, HTL-1071, PBF-509, Medi-9447, PNQ-370, ZM-241385, ASO-5854, ST-1535, ST-4206, DT1133 и DT-0926, которые в большинстве случаев разработаны для лечения болезни Паркинсона.Known A 2A inhibitors are istradefillin (KW-6002), preladenant (SCH420814), SCH58261, CGS15943, tosadenant, vipadenant (V-2006), V-81444 (CPI-444, HTL-1071, PBF-509, Medi-9447, PNQ-370, ZM-241385, ASO-5854, ST-1535, ST-4206, DT1133 and DT-0926, which are in most cases developed for the treatment of Parkinson's disease.
Аденозиновые рецепторы A2B были клонированы из гипоталамуса крысы (Rivkees и Reppert, 1992), гиппокампа человека (Pierce и др., 1992) и тучных клеток мыши (Marquardt и др., 1994) с использованием стандартных методов полимеразной цепной реакции с вырожденными олигонуклеотидными праймерами, предназначенными для распознавания консервативных областей большинства рецепторов, сопряженных с G-белком. Человеческий рецептор A2B имеет от 86 до 87% гомологии аминокислотной последовательности с рецепторами A2B крысы и мыши (Rivkees and Reppert, 1992; Pierce и др., 1992; Marquardt и др., 1994) и 45% гомологии аминокислотной последовательности с человеческими рецепторами A1 и A2A. Как и ожидалось для близкородственных видов, крысиные и мышиные рецепторы A2B имеют 96% гомологию аминокислотной последовательности. Для сравнения, общая аминокислотная идентичность между рецепторами A1 различных видов составляет 87% (Palmer и Stiles, 1995). Рецепторы A2A имеют 90% гомологии между видами (Ongini и Fredholm, 1996), при этом большинство различий наблюдается во 2-й внеклеточной петле и длинном С-концевом домене (Palmer и Stiles, 1995). Самая низкая (72%) степень идентичности между видами наблюдается для последовательностей рецептора А3 (Palmer и Stiles, 1995).A 2B adenosine receptors have been cloned from rat hypothalamus (Rivkees and Reppert, 1992), human hippocampus (Pierce et al., 1992), and mouse mast cells (Marquardt et al., 1994) using standard polymerase chain reaction techniques with degenerate oligonucleotide primers. designed to recognize conserved regions of most G-protein coupled receptors. The human A 2B receptor shares 86 to 87% amino acid sequence homology with rat and mouse A 2B receptors (Rivkees and Reppert, 1992; Pierce et al., 1992; Marquardt et al., 1994) and 45% amino acid sequence homology with human receptors. A 1 and A 2A . As expected for closely related species, rat and mouse A 2B receptors share 96% amino acid sequence homology. In comparison, the overall amino acid identity between A 1 receptors of different species is 87% (Palmer and Stiles, 1995). The A 2A receptors have 90% homology between species (Ongini and Fredholm, 1996), with most differences occurring in the 2nd extracellular loop and the long C-terminal domain (Palmer and Stiles, 1995). The lowest (72%) degree of identity between species is observed for the A 3 receptor sequences (Palmer and Stiles, 1995).
Аналог аденозина NECA остается наиболее мощным агонистом A2B (Bruns, 1981; Feoktistov and Biaggioni, 1993, 1997; Brackett и Daly, 1994), с концентрацией, вызывающей полумаксимальный эффект (ЕС50) для стимуляции аденилциклазы приблизительно 2 мкМ. Это, однако, неселективно и активирует другие аденозиновые рецепторы с еще большей аффинностью, со значением ЕС50 в низком наномолярном (A1 и A2A) или высоком наномолярном (A3) диапазоне. Поэтому определение характеристик рецепторов A2B часто зависит от недостаточной эффективности соединений, которые являются сильными и селективными агонистами других типов рецепторов. Рецепторы A2B были охарактеризованы методом исключения, то есть отсутствием эффективности агонистов, специфичных для других рецепторов. Селективный агонист A2A CGS-21680 (Webb и др., 1992), например, был полезен для дифференциации между аденозиновыми рецепторами A2A и A2B (Hide и др., 1992; Chern и др., 1993; Feoktistov and Biaggioni, 1995; van der Ploeg и др., 1996). Оба рецептора положительно связаны с аденилциклазой и активируются неселективным агонистом NECA. CGS-21680 практически неэффективен в отношении рецепторов A2B, но все же эффективен, как NECA, в активации рецепторов A2A, со значением ЕС50 в низком наномолярном диапазоне для обоих агонистов (Jarvis и др., 1989; Nakane и Chiba, 1990; Webb и др., 1992; Hide и др., 1992; Feoktistov и Biaggioni, 1993; Alexander и др., 1996). Рецепторы A2B также имеют очень низкое сродство с A1-селективным агонистом R-PIA (Feoktistov and Biaggioni, 1993; Brackett и Daly, 1994), а также с A3-селективным агонистом N6-(3-йодбензил)-N-метил-5'-карбамоиладенозином (IB-MECA) (Feoktistov и Biaggioni, 1997). Профиль агонистов NECA > R-PIA=IB-MECA > CGS-21680 определяли в клетках эритролейкемии человека (HEL) для A2B-опосредованного накопления цАМФ. Разница между ЕС50 для NECA и остальных агонистов составляет приблизительно 2 порядка величин. Поэтому ответы, вызванные NECA при концентрациях в низком микромолярном диапазоне (1-10 мкМ), но не R-PIA, IB-MECA или CGS-21680, характерны для рецепторов A2B. В то время как рецепторы A2B в общем имеют более низкое сродство с агонистами по сравнению с другими подтипами рецепторов, это не относится к антагонистам. Отношение структурной активности аденозиновых антагонистов на рецепторы A2B не были полностью охарактеризованы, но по крайней мере некоторые ксантины являются такими же или более сильными антагонистами подтипов рецепторов A2B, чем других подтипов. В частности, DPSPX (1,3-дипропил-8-сульфофенилксантин), DPCPX (1,3-дипропил-8-циклопентилксантин), DPX (1,3-диэтилфенилксантин), противоастматическое лекарственное вещество энпрофиллин (3-н-пропилксантин) и нексантиновое соединение 2,4-диоксобензоптеридин (аллоксазин) имеют сродство в нМ диапазоне от средних до высоких значений.The adenosine analog NECA remains the most potent A 2B agonist (Bruns, 1981; Feoktistov and Biaggioni, 1993, 1997; Brackett and Daly, 1994), with a concentration that produces a half-maximal effect (EC50) for stimulation of adenyl cyclase of approximately 2 μM. This, however, is non-selective and activates other adenosine receptors with even greater affinity, with EC 50 values in the low nanomolar (A 1 and A 2A ) or high nanomolar (A 3 ) range. Therefore, the characterization of A 2B receptors often depends on the lack of efficacy of compounds that are potent and selective agonists of other types of receptors. The A 2B receptors have been characterized by exclusion, ie the lack of efficacy of agonists specific to other receptors. The selective A 2A agonist CGS-21680 (Webb et al., 1992), for example, was useful in differentiating between A 2A and A 2B adenosine receptors (Hide et al., 1992; Chern et al., 1993; Feoktistov and Biaggioni, 1995 ; van der Ploeg et al., 1996). Both receptors are positively associated with adenylcyclase and are activated by the non-selective agonist NECA. CGS-21680 is practically ineffective at A 2B receptors, but still as effective as NECA at activating A 2A receptors, with EC 50 values in the low nanomolar range for both agonists (Jarvis et al., 1989; Nakane and Chiba, 1990; Webb et al. 1992; Hide et al. 1992; Feoktistov and Biaggioni 1993; Alexander et al. 1996). A 2B receptors also have very low affinity for the A 1 -selective agonist R-PIA (Feoktistov and Biaggioni, 1993; Brackett and Daly, 1994), as well as for the A 3 -selective agonist N 6 -(3-iodobenzyl)-N- methyl-5'-carbamoyladenosine (IB-MECA) (Feoktistov and Biaggioni, 1997). Agonist profile NECA > R-PIA=IB-MECA > CGS-21680 was determined in human erythroleukemia (HEL) cells for A 2B -mediated cAMP accumulation. The difference between the EC 50 for NECA and the remaining agonists is approximately 2 orders of magnitude. Therefore, responses elicited by NECA at concentrations in the low micromolar range (1-10 μM), but not by R-PIA, IB-MECA or CGS-21680, are characteristic of A 2B receptors. While A 2B receptors generally have a lower affinity for agonists than other receptor subtypes, this is not the case for antagonists. The relation of structural activity of adenosine A 2B receptor antagonists has not been fully characterized, but at least some xanthines are equally or more potent A 2B receptor subtype antagonists than other subtypes. In particular, DPSPX (1,3-dipropyl-8-sulfophenylxanthine), DPCPX (1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine), DPX (1,3-diethylphenylxanthine), the anti-asthma drug enprofylline (3-n-propylxanthine), and the non-xanthine compound 2,4-dioxobenzopteridin (alloxazine) have an affinity in the nM range from medium to high values.
Другими известными ингибиторами A2B являются ATL801, PSB-605, PSB-1115, ISAM-140, GS6201, MRS1706 и MRS1754.Other known A 2B inhibitors are ATL801, PSB-605, PSB-1115, ISAM-140, GS6201, MRS1706 and MRS1754.
В данном документе раскрыто, что аденозиновые рецепторы играют статически неопределимую роль в понижающей регуляции воспаления in vivo, действуя как физиологический «СТОП» (механизм прекращения), который может ограничивать иммунный ответ и тем самым защищать нормальные ткани от чрезмерного иммунного повреждения во время патогенеза различных заболеваний.This document discloses that adenosine receptors play a statically indeterminate role in the downregulation of inflammation in vivo, acting as a physiological "STOP" (stop mechanism) that can limit the immune response and thereby protect normal tissues from excessive immune damage during the pathogenesis of various diseases. .
Антагонисты рецепторов A2A обеспечивают долгосрочное усиление иммунных ответов путем уменьшения опосредованной Т-клетками переносимости антигенных стимулов, усиления индукции Т-клеток памяти и повышения эффективности введения пассивных антител для лечения злокачественного новообразования и инфекционных заболеваний, в то время как агонисты рецепторов A2A обеспечивают длительное снижение иммунных ответов путем повышения переносимости, опосредованной Т-клетками, антигенных стимулов, в частности, для снижения использования иммунодепрессантов в определенных условиях.A 2A receptor antagonists provide long-term enhancement of immune responses by reducing T-cell mediated tolerance to antigenic stimuli, enhancing memory T-cell induction, and increasing the efficiency of passive antibody administration for the treatment of cancer and infectious diseases, while A 2A receptor agonists provide long-term reduction immune responses by increasing T-cell mediated tolerance to antigenic stimuli, in particular to reduce the use of immunosuppressants in certain conditions.
Иммуномодуляция является критическим аспектом лечения ряда заболеваний и нарушений. Т-клетки в особенности играют жизненно важную роль в борьбе с инфекциями и обладают способностью распознавать и уничтожать раковые клетки. Усиление опосредованных Т-клетками ответов является ключевым компонентом для усиления ответов на терапевтические средства. Однако для иммуномодуляции крайне важно, чтобы любое усиление иммунного ответа было сбалансировано с необходимостью предотвращения аутоиммунитета, а также хронического воспаления. Хроническое воспаление и самораспознавание Т-клетками является основной причиной патогенеза системных нарушений, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка. Кроме того, для предотвращения отторжения пересаженных органов или трансплантатов требуется длительная иммуносупрессия.Immunomodulation is a critical aspect of the treatment of a number of diseases and disorders. T cells in particular play a vital role in fighting infections and have the ability to recognize and destroy cancer cells. Enhancement of T-cell mediated responses is a key component to enhance responses to therapeutic agents. However, it is critical to immunomodulation that any enhancement of the immune response be balanced against the need to prevent autoimmunity as well as chronic inflammation. Chronic inflammation and self-recognition by T cells is the main cause of the pathogenesis of systemic disorders such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. In addition, long-term immunosuppression is required to prevent rejection of transplanted organs or grafts.
Иммуносупрессия, индуцированная опухолью, является основным препятствием для эффективности современных методов лечения злокачественных новообразований. Из-за их замечательной клинической эффективности против более широкого спектра злокачественных новообразований, недавние успехи с ингибиторами блокады иммунных контрольных точек, такими как анти-CTLA-4 и анти-PD-1/PDL1, представляют собой революционное лечение злокачественных заболеваний.Tumor-induced immunosuppression is a major barrier to the effectiveness of current cancer treatments. Because of their remarkable clinical efficacy against a wider range of malignancies, recent advances with immune checkpoint blockade inhibitors such as anti-CTLA-4 and anti-PD-1/PDL1 represent a revolutionary treatment for malignancy.
Аденозин является одной из новых перспективных иммуносупрессивных мишеней, выявленных в доклинических исследованиях. Этот метаболит вырабатывается эктоэнзимом - CD73, экспрессируемым на клетках-супрессорах хозяина и опухолевых клетках. Повышенная экспрессия CD73 коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с рядом видов злокачественных новообразований, включая колоректальный рак (Liu и др., J. Surgical Oncol, 2012), рак желудка (Lu и др., World J. Gastroenterol., 2013), рак желчного пузыря (Xiong и др., Cell and Tissue Res., 2014). Доклинические исследования продемонстрировали, что проопухолевые эффекты CD73 могут быть вызваны (по крайней мере частично) аденозин-опосредованной иммуносупрессией. Как раскрыто выше, аденозин связывается с четырьмя известными рецепторами A1, A2A, A2B и А3, с активацией рецепторов A2A и A2B, которые, как известно, подавляют эффекторные функции многих иммунных клеток, то есть, рецепторы A2A и A2B индуцируют аденилат-циклаз-зависимое накопление цАМФ, что приводит к иммуносупрессии. Поскольку антагонизирование A1 и А3 будет противодействовать желаемому эффекту, а агонисты A1 и А3 служат потенциальными кардиозащитными агентами, необходимо достичь селективности по отношению к A1 и A3 (Antonioli и др., Nat. rev. Cancer, 2013, Thiel и др., Microbes и Infection, 2003). Было продемонстрировано, что в микроокружении опухоли активация рецепторов как A2A, так и A2B, подавляет противоопухолевый иммунитет и увеличивает распространение опухолей CD73. Кроме того, блокада A2A или A2B низкомолекулярными антагонистами может уменьшить метастазирование опухоли. Было обнаружено, что блокирование рецептора A2A может преодолеть механизмы ускользания опухоли, включая как анергию, так и регуляторную индукцию Т-клеток, вызванную опухолевыми клетками, и вызывать долговременную восприимчивость опухоли к лечению. Ohta и др. продемонстрировали отторжение приблизительно 60% установленных опухолей меланомы CL8-1 у мышей с дефицитом рецептора A2A по сравнению с отсутствием отторжения у нормальных мышей (Ohta, и др.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006). В соответствии с этим, исследователи также показали улучшенное ингибирование роста опухоли, разрушение метастазов и предотвращение неоваскуляризации противоопухолевыми Т-клетками после лечения антагонистом рецептора A2A.Adenosine is one of the new promising immunosuppressive targets identified in preclinical studies. This metabolite is produced by an ectoenzyme, CD73, expressed on host suppressor cells and tumor cells. Increased CD73 expression correlates with poor prognosis in patients with a number of types of malignancies, including colorectal cancer (Liu et al., J. Surgical Oncol, 2012), gastric cancer (Lu et al., World J. Gastroenterol., 2013), cancer gallbladder (Xiong et al., Cell and Tissue Res., 2014). Preclinical studies have demonstrated that the protumor effects of CD73 may be due (at least in part) to adenosine-mediated immunosuppression. As disclosed above, adenosine binds to four known A 1 , A 2A , A 2B and A 3 receptors, with activation of the A 2A and A 2B receptors, which are known to suppress the effector functions of many immune cells, i.e., the A 2A and A 2B induce adenylate cyclase-dependent accumulation of cAMP, resulting in immunosuppression. Since antagonizing A 1 and A 3 will counteract the desired effect, and A 1 and A 3 agonists serve as potential cardioprotective agents, selectivity for A 1 and A 3 must be achieved (Antonioli et al., Nat. rev. Cancer, 2013, Thiel et al., Microbes and Infection, 2003). It has been demonstrated that in the tumor microenvironment, activation of both A 2A and A 2B receptors suppresses antitumor immunity and increases the spread of CD73 tumors. In addition, blockade of A 2A or A 2B with small molecule antagonists can reduce tumor metastasis. It has been found that blocking the A 2A receptor can overcome tumor escape mechanisms, including both anergy and regulatory induction of T cells induced by tumor cells, and cause long-term tumor responsiveness to treatment. Ohta et al. demonstrated rejection of approximately 60% of established CL8-1 melanoma tumors in A 2A receptor deficient mice compared to no rejection in normal mice (Ohta et al.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006). In line with this, investigators also showed improved inhibition of tumor growth, destruction of metastases, and prevention of neovascularization by antitumor T cells after treatment with an A 2A receptor antagonist.
Было продемонстрировано, что опухоли избегают повреждения иммунной системой, препятствуя активации Т-клеток за счет ингибирования костимуляторных факторов в семействах B7-CD28 и TNF, а также путем привлечения регуляторных Т-клеток, которые ингибируют противоопухолевые Т-клеточные ответы (Wang, Cancer. Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006; Greenwald и др., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum и др., Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007). Поскольку экспрессия рецептора A2A увеличивается в лимфоцитах после активации, методы терапии, которые высвобождают ответы эффекторных лимфоцитов, такие как терапия анти-CTLA-4 и анти-PD-1, могут также усиливать эффекты A2A-опосредованной иммуносупрессии. Иммунная блокада контрольных точек в сочетании с антагонистами A2A или антагонистами двойных A2A/2B увеличивает величину иммунных ответов на опухоли и метастазы. Соответственно, комбинация ингибирования A2A с терапией анти-PD-1 усиливает продуцирование IFN-γ Т-клетками в совместной культуре с опухолевыми клетками МС38, улучшает выживаемость мышей в модели опухоли молочной железы 4Т1 и уменьшает рост опухоли в опухолях AT-3ovadim CD73+. (Beavis и др., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal и др., Cancer Res., 2014).Tumors have been shown to avoid damage by the immune system by preventing T cell activation by inhibiting costimulatory factors in the B7-CD28 and TNF families, and by recruiting regulatory T cells that inhibit antitumor T cell responses (Wang, Cancer. Semin Cancer Biol 16:73-79, 2006; Greenwald et al., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum and et al., Clin Cane Res 13 (13): 4016-4025, 2007). Because A 2A receptor expression is increased in lymphocytes after activation, therapies that elicit effector lymphocyte responses, such as anti-CTLA-4 and anti-PD-1 therapy, may also enhance the effects of A 2A -mediated immunosuppression. Immune blockade of checkpoints in combination with A 2A antagonists or double A 2A/2B antagonists increases the magnitude of immune responses to tumors and metastases. Accordingly, the combination of A 2A inhibition with anti-PD-1 therapy enhances IFN-γ production by T cells co-cultured with MC38 tumor cells, improves mouse survival in the 4T1 mammary tumor model, and reduces tumor growth in AT-3ova dim CD73 + tumors. . (Beavis et al., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal et al., Cancer Res., 2014).
Кроме того, доклинические исследования показали, что ингибирование A2B приводит к снижению роста опухоли и увеличению выживаемости мышей в моделях карциномы легких Льюиса, карциномы мочевого пузыря МВ49, карциномы молочной железы орто-4Т1 (Ryzhov и др., 2009, Cekic и др., 2012), и комбинация ингибирования A2B с анти-PD-1 терапией уменьшает метастазы в легкие опухолей B16-F10 меланомы и улучшает выживаемость мышей в модели опухоли молочной железы 4Т1.In addition, preclinical studies have shown that inhibition of A 2B results in reduced tumor growth and increased survival in mice in Lewis lung carcinoma, MB49 bladder carcinoma, and ortho-4T1 breast carcinoma models (Ryzhov et al., 2009, Cekic et al., 2012), and the combination of A 2B inhibition with anti-PD-1 therapy reduces lung metastasis of B16-F10 melanoma tumors and improves mouse survival in the 4T1 mammary tumor model.
В WO 03/050241 описаны способы усиления иммунного ответа на антиген, повышения эффективности вакцины или усиления иммунного ответа на опухолевый антиген, или разрушения опухоли, опосредованного иммунными клетками, путем введения агента, который ингибирует внеклеточный аденозин или ингибирует аденозиновые рецепторы.WO 03/050241 describes methods of enhancing the immune response to an antigen, increasing the efficacy of a vaccine, or enhancing the immune response to a tumor antigen or immune cell-mediated tumor destruction by administering an agent that inhibits extracellular adenosine or inhibits adenosine receptors.
WO 2004/089942, WO 2005/000842 и WO 2006/008041 раскрывают бензотиазольные производные, включая тозаденант, в качестве ингибиторов A2A для лечения болезни Паркинсона. WO 2004/092171 и WO 2005/028484 раскрывают подобные производные тиазолопиридина и пиразолопиримидина также в качестве ингибиторов A2A для лечения болезни Паркинсона. Однако эти соединения не проявляют значительной ингибирующей активности на A2B и показывают только хорошие фармакокинетические свойства у крыс, животных моделях болезни Паркинсона, но не у мышей, и животных моделях злокачественного новообразования. Кроме того, соединения не показывают, что они способны предотвращать иммуносупрессию и, следовательно, способны поддерживать индуцированное противораковыми Т-клетками ингибирование роста опухоли, уменьшение или разрушение метастазов и предотвращение неоваскуляризации.WO 2004/089942, WO 2005/000842 and WO 2006/008041 disclose benzothiazole derivatives, including tosadenant, as A2A inhibitors for the treatment of Parkinson's disease. WO 2004/092171 and WO 2005/028484 disclose similar thiazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives also as A 2A inhibitors for the treatment of Parkinson's disease. However, these compounds do not show significant inhibitory activity on A 2B and show only good pharmacokinetic properties in rats, animal models of Parkinson's disease but not in mice, and animal models of malignancy. In addition, the compounds do not show that they are able to prevent immunosuppression and therefore are able to maintain anti-cancer T cell-induced inhibition of tumor growth, reduction or destruction of metastases, and prevention of neovascularization.
Таким образом, остается потребность в способах лечения, которые обеспечивают долгосрочное усиление иммунных ответов на специфические антигены, особенно для лечения и предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, и, таким образом, целью настоящего изобретения было обеспечить способы лечения, которые позволили бы упростить протоколы лечения и улучшить иммунные ответы в отношении определенных антигенов. Конкретной задачей изобретения было обеспечить улучшенные способы предотвращения или лечения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений у хозяина, в особенности, обеспечить эффективные антагонисты A2A или двойные антагонисты A2A/2B для лечения и предотвращения таких заболеваний.Thus, there remains a need for treatments that provide long-term enhancement of immune responses to specific antigens, especially for the treatment and prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, and thus the aim of the present invention was to provide treatments that would simplify treatment protocols. and improve immune responses to certain antigens. A specific object of the invention was to provide improved methods for preventing or treating hyperproliferative and infectious diseases and disorders in the host, in particular to provide effective A 2A antagonists or A 2A/2B dual antagonists for the treatment and prevention of such diseases.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
Неожиданно было обнаружено, что бензимидазольные производные в соответствии с изобретением являются высокоэффективными ингибиторами аденозинового рецептора A2A или аденозиновых рецепторов A2A и A2B, и в то же время имеют высокую селективность по сравнению с аденозиновыми рецепторами A1 и А3, и, таким образом, соединения настоящего изобретения могут применяться для лечения гиперпролиферативных заболеваний и нарушений, таких как злокачественное новообразование и инфекционные заболевания и нарушения.Surprisingly, it has been found that the benzimidazole derivatives according to the invention are highly effective inhibitors of the A 2A adenosine receptor or the A 2A and A 2B adenosine receptors, and at the same time have a high selectivity over the A 1 and A 3 adenosine receptors, and thus , the compounds of the present invention can be used to treat hyperproliferative diseases and disorders such as cancer and infectious diseases and disorders.
В частности, в отличие от известного антагониста аденозинового рецептора A2A тозаденанта и подобных бензотиазольных производных, соединения настоящего изобретения неожиданно проявляют двойную активность A2A/A2B, которая является предпочтительной для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше, или соединения настоящего изобретения демонстрируют, по меньшей мере, высокую ингибирующую активность на A2A вместе с другими раскрытыми в данном документе неожиданными преимуществами, которые приводят к высокой эффективности в лечении и/или предотвращении гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений.In particular, in contrast to the known adenosine A 2A receptor antagonist tosadenant and similar benzothiazole derivatives, the compounds of the present invention unexpectedly exhibit dual A 2A/A2B activity, which is advantageous for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, as disclosed above, or the compounds of the present invention exhibit at least high inhibitory activity on A 2A together with other unexpected benefits disclosed herein, which result in high efficacy in the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders.
Кроме того, по сравнению с известным антагонистом аденозинового рецептора A2A тозаденантом и подобными бензотиазольными производными, соединения настоящего изобретения неожиданно демонстрируют лучшие фармакокинетические свойства у мыши как у животной модели, актуальной для злокачественного новообразования, что является предпочтительным для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше.In addition, compared with the known adenosine A 2A receptor antagonist tosadenant and similar benzothiazole derivatives, the compounds of the present invention unexpectedly show better pharmacokinetic properties in a mouse animal model relevant to malignancy, which is preferable for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases. diseases and disorders, as disclosed above.
Кроме того, как отмечалось выше, аденозин в микроокружении опухоли может ингибировать активность Т-клеток путем передачи сигналов через рецепторы A2A и подавлять секрецию цитокинов Т-клетками. A2A-специфические агонисты, такие как CGS-21680, как и аденозин, ингибируют секрецию цитокинов Т-клетками in vitro и in vivo. В отличие от этого, потенциальные антагонисты A2A или двойные антагонисты A2A/A2B могут спасти Т-клетки от этого ингибирования. В отличие от известного антагониста аденозинового рецептора A2A тозаденанта, соединения настоящего изобретения демонстрируют, что они способны спасти Т-клетки от ингибирования и способны предотвратить подавление секреции цитокинов, индуцированной аденозином или A2A-специфическими агонистами, такими как CGS-2168, что является предпочтительным для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше. Таким образом, соединения настоящего изобретения неожиданно способны предотвращать иммуносупрессию и, следовательно, способны поддерживать индуцированное противораковыми Т-клетками ингибирование роста опухоли, уменьшение или разрушение метастазов и предотвращение неоваскуляризации.In addition, as noted above, adenosine in the tumor microenvironment can inhibit T cell activity by signaling through A 2A receptors and inhibit T cell secretion of cytokines. A 2A -specific agonists such as CGS-21680, like adenosine, inhibit the secretion of cytokines by T cells in vitro and in vivo. In contrast, potential A 2A antagonists or A 2A /A 2B dual antagonists can rescue T cells from this inhibition. Unlike the known adenosine A 2A receptor antagonist tosadenant, the compounds of the present invention demonstrate that they are able to rescue T cells from inhibition and are able to prevent suppression of cytokine secretion induced by adenosine or A 2A -specific agonists such as CGS-2168, which is preferred. for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, as disclosed above. Thus, the compounds of the present invention are surprisingly able to prevent immunosuppression and therefore are able to maintain anti-cancer T cell-induced inhibition of tumor growth, reduction or destruction of metastases, and prevention of neovascularization.
Изобретение относится к бензимидазольным производным общей формулы IThe invention relates to benzimidazole derivatives of General formula I
гдеwhere
Q, Y независимо друг от друга означают CH или N,Q, Y are independently CH or N,
R1 означает Hal или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -СОО-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -С≡С- и/или группы -СН=СН-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или моно- или бициклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -СОО-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -С≡С- и/или группы -СН=СН-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или моно- или бициклический гетероарил, гетероциклил, арил или циклический алкиларил, содержащий 3-14 атомов углерода и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4,R 1 means Hal or linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 4 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, by groups О, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -СОО-, -CONH-, -NCH 3 CO-, - CONCH 3 -, -C≡C- and/or groups -CH=CH-, and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or mono- or bicyclic alkyl containing 3 -7 carbon atoms which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 4 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of one another, with the groups O, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -СОО-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -С≡С- and/or groups -CH=CH-, and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or mono- or bicyclic heteroaryl, heterocyclyl, aryl or cyclic alkylaryl containing 3-14 carbon atoms lerod and 0-4 heteroatoms independently selected from N, O and S, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R 4 ,
R2 означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- и/или группы -CH=CH- и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -СОО-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -С≡С- и/или группы -СН=СН- и/или, кроме того, 1-11 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или моно- или бициклический гетероарил, гетероциклил, арил или циклический алкиларил, содержащий 3-14 атомов углерода и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4,R 2 means linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 4 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, by O groups, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -C≡C- and/or groups -CH=CH- and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or a cyclic alkyl containing 3-7 carbon atoms, which unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 4 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, by the groups O, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -C≡C- and/or -CH=CH- groups and/or, in addition, 1-11 hydrogen atoms may be replaced by F and/or Cl, or a mono- or bicyclic heteroaryl, heterocyclyl, aryl or cyclic alkylaryl containing 3-14 carbon atoms and 0-4 heteroatoms ma independently selected from N, O and S, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R 4 ,
R3 означает линейный или разветвленный алкил или О-алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклический алкил, содержащий 3-6 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Н, =S, =NH, =O, ОН, циклического алкила, содержащего 3-6 атомов углерода, СООН, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2 или NO2,R 3 means linear or branched alkyl or O-alkyl containing 1-6 carbon atoms, or cyclic alkyl containing 3-6 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with H, =S, =NH, \u003d O, OH, cyclic alkyl containing 3-6 carbon atoms, COOH, Hal, NH 2 , SO 2 CH 3 , SO 2 NH 2 , CN, CONH 2 , NHCOCH 3 , NHCONH 2 or NO 2 ,
R4 означает H, R5, =S, =NR5, =O, OH, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2, NO2, или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R5 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -СОО-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -С≡С- и/или группы -СН=СН-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или моно- или бициклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R5 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NRSO2R4-, -СОО-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -С≡С- и/или группы -СН=СН-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или моно- или бициклический гетероарил, гетероциклил, арил или циклический алкиларил, содержащий 3-14 атомов углерода и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R5,R 4 means H, R 5 , =S, =NR 5 , =O, OH, COOH, Hal, NH 2 , SO 2 CH 3 , SO 2 NH 2 , CN, CONH 2 , NHCOCH 3 , NHCONH 2 , NO 2 , or linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 5 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, by groups O, S , SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -СОО-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 - , -C≡C- and/or groups -CH=CH-, and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or mono- or bicyclic alkyl containing 3-7 atoms carbon which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 5 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, by groups O, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , - OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NRSO 2 R 4 -, -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -C≡C- and/or -CH=CH groups -, and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or m it - or bicyclic heteroaryl, heterocyclyl, aryl or cyclic alkylaryl containing 3-14 carbon atoms and 0-4 heteroatoms independently selected from N, O and S, which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R 5 ,
R5, R6 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, =S, =NH, =O, ОН, СООН, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2, NO2 и линейного или разветвленного алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -ОСО-, -NHCONH-, -NHCO-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -С≡С- и/или группы -СН=СН-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl,R 5 , R 6 are independently selected from the group consisting of H, ═S, ═NH, ═O, OH, COOH, Hal, NH 2 , SO 2 CH 3 , SO 2 NH 2 , CN, CONH 2 , NHCOCH 3 , NHCONH 2 , NO 2 and linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, with groups O, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -C≡C- and/or -CH=CH- groups, and /or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl,
Hal означает F, Cl, Br или I,Hal means F, Cl, Br or I,
и его физиологически приемлемым солям, производным, сольватам, пролекарствам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.and its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
Изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I,The invention preferably relates to a compound of formula I,
где R1 означает Hal или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством R4 и в котором 1-4 атома углерода могут быть заменены, независимо друг от друга, на группы О, S, SO, SO2, NH, NCH3, -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR5SO2R6-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- и/или группы -CH=CH-, и/или, кроме того, 1-10 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl, или одну из следующих структур:where R 1 means Hal or linear or branched alkyl containing 1-10 carbon atoms, which is not substituted or mono-, di- or tri-substituted by R 4 and in which 1-4 carbon atoms can be replaced, independently of each other, by groups O, S, SO, SO 2 , NH, NCH 3 , -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NR 5 SO 2 R 6 -, -COO-, -CONH-, -NCH 3 CO-, -CONCH 3 -, -C≡C- and/or -CH=CH- groups, and/or, in addition, 1-10 hydrogen atoms can be replaced by F and/or Cl, or one of the following structures:
которая не замещена или моно-, ди- или тризамещена посредством R4,which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R 4 ,
и где Q, Y, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше.and where Q, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
Изобретение особенно предпочтительно относится к соединению формулы I, гдеThe invention particularly preferably relates to a compound of formula I, wherein
R1 означает Br или одну из следующих структур:R 1 means Br or one of the following structures:
которая не замещена или моно-, ди- или тризамещена посредством R5,which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R 5 ,
и где Q, Y, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше.and where Q, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
Изобретение особенно предпочтительно относится к соединению формулы I, где R2 означает одну из следующих структур:The invention particularly preferably relates to a compound of formula I, where R 2 means one of the following structures:
которая не замещена или моно-, ди- или тризамещена посредством R5,which is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R 5 ,
и где Q, Y, R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше.and where Q, Y, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
Изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, гдеThe invention preferably relates to a compound of formula I, where
R3 означает одну из следующих структур:R 3 means one of the following structures:
и Q, Y, R1, R2, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше.and Q, Y, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
Изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, гдеThe invention preferably relates to a compound of formula I, where
R3 означает О-алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством F,R 3 means O-alkyl containing 1-6 carbon atoms, which is not substituted or mono-, di- or tri-substituted by F,
и Q, Y, R1, R2, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше.and Q, Y, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
Изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I, гдеThe invention preferably relates to a compound of formula I, where
R3 означает ОМе,R 3 means OMe,
и Q, Y, R1, R2, R4, R5 и R6 имеют значения, как раскрыто выше.and Q, Y, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
Изобретение особенно предпочтительно относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:The invention particularly preferably relates to a compound selected from the group consisting of:
и его физиологически приемлемым солям, производным, сольватам, пролекарствам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.and its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
Все вышеупомянутые предпочтительные, особенно предпочтительные и наиболее предпочтительные значения вышеуказанных радикалов соединений формулы I следует понимать таким образом, что эти предпочтительные, особенно предпочтительные и наиболее предпочтительные значения или варианты осуществления можно комбинировать друг с другом в любой возможной комбинации с получением соединений формулы I, и что предпочтительные, особенно предпочтительные и наиболее предпочтительные соединения формулы I данного типа тем самым раскрыты явным образом.All of the above preferred, particularly preferred and most preferred meanings of the above radicals of compounds of formula I are to be understood in such a way that these preferred, particularly preferred and most preferred meanings or embodiments can be combined with each other in any possible combination to give compounds of formula I, and that preferred, particularly preferred and most preferred compounds of formula I of this type are thus explicitly disclosed.
Hal означает фтор, хлор, бром или йод, в частности, фтор, бром или хлор.Hal means fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular fluorine, bromine or chlorine.
-(С=O)- или =O означает присутствие карбонильного кислорода и-(C=O)- or =O means the presence of carbonyl oxygen and
обозначает или атом кислорода, присоединенный к атому углерода двойной связью.stands for or an oxygen atom attached to a carbon atom by a double bond.
Алкил означает насыщенную неразветвленную (линейную) или разветвленную углеводородную цепь и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Алкил предпочтительно означает метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, линейный или разветвленный гептил, октил, нонил или децил, еще более предпочтительно, например, трифторметил.Alkyl means a saturated straight chain or branched hydrocarbon chain and contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. Alkyl is preferably methyl, in addition ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, in addition also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, linear or branched heptyl, octyl , nonyl or decyl, even more preferably, for example, trifluoromethyl.
Циклический алкил или циклоалкил означает насыщенную циклическую углеводородную цепь и содержит 3-10, предпочтительно 3-7 атомов углерода и предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Циклоалкил также означает частично ненасыщенный циклический акил, такой как, например, циклогексенил или циклогексинил.Cyclic alkyl or cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon chain and contains 3-10, preferably 3-7 carbon atoms and preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Cycloalkyl also means a partially unsaturated cyclic alkyl such as, for example, cyclohexenyl or cyclohexynyl.
Алкенил означает ненасыщенную неразветвленную (линейную) или разветвленную углеводородную цепь и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода.Alkenyl means an unsaturated straight (straight) or branched hydrocarbon chain and contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
О-алкил или OA означает линейный или разветвленный алкоксил, содержащий 1-6 атомов углерода, и предпочтительно означает метоксил, кроме того также, например, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, изобутоксил, втор-бутоксил или трет-бутоксил.O-alkyl or OA means a linear or branched alkoxy containing 1-6 carbon atoms, and preferably means methoxy, in addition also, for example, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy .
Алкилоксикарбонил относится к имеющим прямую или разветвленную цепь сложным эфирам карбоновых кислот - производных настоящего изобретения, т.е. метилоксикарбонилу (МеОСО-), этилоксикарбонилу или бутилоксикарбонилу.Alkyloxycarbonyl refers to straight or branched chain carboxylic acid esters derived from the present invention, i.e. methyloxycarbonyl (MeOCO-), ethyloxycarbonyl or butyloxycarbonyl.
Алкилкарбонил относится к имеющей прямую или разветвленную цепь алкильной и карбоксикислотной группе.Alkylcarbonyl refers to a straight or branched chain alkyl and carboxylic acid group.
Арил, Ar или ароматическое кольцо означает моно- или полициклическую ароматическую или полностью ненасыщенную циклическую углеводородную цепь, например, незамещенный фенил, нафтил или бифенил, кроме того, предпочтительно фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых является моно-, ди- или тризамещенным, например, посредством А, фтора, хлора, брома, йода, гидроксила, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, нитро, циано, формила, ацетила, пропионила, трифторметила, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, бензилокси, сульфонамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, бутилсульфонамидо, диметилсульфонамидо, фенилсульфонамидо, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, аминокарбонила.Aryl, Ar or aromatic ring means a mono- or polycyclic aromatic or fully unsaturated cyclic hydrocarbon chain, for example, unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, in addition, preferably phenyl, naphthyl or biphenyl, each of which is mono-, di- or tri-substituted, e.g. via A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, benzyloxy , sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl.
Гетероцикл и гетероциклил относятся к насыщенным или ненасыщенным неароматическим кольцам или кольцевым системам, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, включая, кроме того, окисленные формы серы, а именно SO и SO2. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п.Heterocycle and heterocyclyl refer to saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems containing at least one heteroatom selected from O, S and N, including, in addition, oxidized forms of sulfur, namely SO and SO 2 . Examples of heterocycles include tetrahydrofuran (THF), dihydrofuran, 1,4-dioxane, morpholine, 1,4-dithiane, piperazine, piperidine, 1,3-dioxolane, imidazolidine, imidazoline, pyrroline, pyrrolidine, tetrahydropyran, dihydropyran, oxathiolane, dithiolane, 1,3-dioxane, 1,3-dithian, oxatian, thiomorpholine, and the like.
Гетероарил означает ароматический или частично ароматический гетероцикл, который содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, S и N. Гетероарилы таким образом включают гетероарилы, конденсированные с другими типами колец, такими как арилы, циклоалкилы и гетероциклы, которые не являются ароматическими. Примерами гетероарильных групп включают: пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензофуранил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоксазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, карбазолил, бензодиоксинил, бензодиоксолил, хиноксалинил, пуринил, фуразанил, тиофенил, изобензилфуранил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуранил и т.п. В случае гетероциклильных и гетероарильных групп, включены кольца и кольцевые системы, содержащие от 3 до 15 атомов, которые образуют 1-3 кольца.Heteroaryl means an aromatic or partially aromatic heterocycle which contains at least one ring heteroatom selected from O, S and N. Heteroaryls thus include heteroaryls fused to other types of rings such as aryls, cycloalkyls and heterocycles that are not aromatic. Examples of heteroaryl groups include: pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolinebenzofuranyl, , indazolyl, isoxazolyl, isoindolyl, dihydrobenzothienyl, indolizinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, carbazolyl, benzodioxynyl, benzodioxolyl, quinoxalinyl, purinyl, furazanyl, thiophenyl, isobenzylfuranyl, benzimidazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indollyquinyl, and thiophenyl .P. In the case of heterocyclyl and heteroaryl groups, rings and ring systems containing from 3 to 15 atoms are included which form 1-3 rings.
Моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл предпочтительно означает незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4-или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, еще более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил.Mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle preferably means unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2- , 4-or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl , 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, in addition, preferably 1,2,3-triazole-1-, - 4- or -5-yl, 1,2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4- or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5- isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4- , 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 -, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo-1,4-oxazinyl, even more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan- 6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4- or -5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.
Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными и означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, еще более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.Heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated and mean, for example, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, - 4- or 5-furyl, tetrahydro-2- or -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro -1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4 -pyrazolyl, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or -4-pyranyl, 1,4- dioxanyl, 1,3-dioxan-2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4- or -5- pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or - 8-quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-isoquinolyl, 2-, 3 -, 5-, 6-, 7- or 8-3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-oxazinyl, even more preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3, 4-(difluoromethylenedioxy)phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3-(2-oxomethylenedioxy)phenyl or also 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- or - 7-yl, further preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxofuranyl.
Гетероцикл, кроме того, означает, например, 2-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксо-1H-пиридин-1-ил, 3-оксоморфолин-4-ил, 4-оксо-1H-пиридин-1-ил, 2,6-диоксопиперидин1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, 2,6-диоксопиперазин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил, 3-оксо-2H-пиридазин-2-ил, 2-капролактам-1-ил (=2-оксоазепан-1-ил), 2-гидрокси-6-оксопиперазин-1-ил, 2-метокси-6-оксопиперазин-1-ил или 2-азабицикло[2.2.2]октан-3-он-2-ил.The heterocycle also means, for example, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo-1H -pyridin-1-yl, 2,6-dioxopiperidin-1-yl, 2-oxo-piperazin-1-yl, 2,6-dioxopiperazin-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3 -oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (=2-oxoazepan-1-yl), 2-hydroxy-6-oxopiperazin-1-yl, 2 -methoxy-6-oxopiperazin-1-yl or 2-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on-2-yl.
Гетероциклоалкил в данном случае означает полностью гидрированный или насыщенный гетероцикл, гетероциклоалкенил (одна или несколько двойных связей) или гетероциклоалкинил (одна или несколько тройных связей) означает частично или не полностью гидрированный или ненасыщенный гетероцикл, гетероарил означает ароматический или полностью ненасыщенный гетероцикл.Heterocycloalkyl in this case means a fully hydrogenated or saturated heterocycle, heterocycloalkenyl (one or more double bonds) or heterocycloalkynyl (one or more triple bonds) means a partially or incompletely hydrogenated or unsaturated heterocycle, heteroaryl means an aromatic or fully unsaturated heterocycle.
Циклическая алкиларильная группа в связи с настоящим изобретением означает, что одно или два ароматических кольца Ar конденсированы на незамещенном или моно- или дизамещенном циклическом алкиле, в котором одна или две группы СНг и/или, кроме того, 1-11 атомов водорода могут быть заменены, как, например, имеет место в радикалах, изображенных ниже:A cyclic alkylaryl group in connection with the present invention means that one or two Ar aromatic rings are fused on an unsubstituted or mono- or disubstituted cyclic alkyl in which one or two CH groups and/or in addition 1 to 11 hydrogen atoms may be replaced , as, for example, takes place in the radicals shown below:
Кроме того, нижеприведенные сокращения имеют следующие значения:In addition, the following abbreviations have the following meanings:
Boc трет-бутоксикарбонилBoc tert -butoxycarbonyl
CBZ бензилоксикарбонилCBZ benzyloxycarbonyl
DNP 2,4-динитрофенилDNP 2,4-dinitrophenyl
FMOC 9-флуоренилметоксикарбонилFMOC 9-fluorenylmethoxycarbonyl
ими-DNP 2,4-динитрофенил в 1-м положении имидазольного кольцо imi -DNP 2,4-dinitrophenyl at the 1st position of the imidazole ring
ОМе сложный метиловый эфирOME methyl ester
РОА феноксиацетилROA phenoxyacetyl
DCCI дициклогексилкарбодиимидDCCI dicyclohexylcarbodiimide
HOBt 1-гидроксибензотриазолHOBt 1-hydroxybenzotriazole
Таким образом, изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему соединение в соответствии с настоящим изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях.Thus, the invention relates to a pharmaceutical preparation containing a compound according to the present invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
Изобретение также относится к фармацевтическому препарату в соответствии с изобретением данного типа, дополнительно содержащему наполнители и/или вспомогательные вещества.The invention also relates to a pharmaceutical preparation according to an invention of this type additionally containing excipients and/or excipients.
Кроме того, изобретение относится к вышеупомянутому фармацевтическому препарату в соответствии с изобретением, содержащему по меньшей мере одно дополнительное активное соединение лекарственного средства.In addition, the invention relates to the aforementioned pharmaceutical preparation according to the invention, containing at least one additional active drug compound.
Под фармацевтически или физиологически приемлемыми производными подразумевают, например, соли соединения настоящего изобретения, а также так называемые пролекарственные соединения. Под пролекарственными соединениями подразумевают производные соединения настоящего изобретения, которые были модифицированы с помощью, например, алкильной или ацильной групп (см. также амино- и гидроксилзащитные ниже), Сахаров или олигопептидов и которые быстро расщепляются или высвобождаются в организме с образованием эффективных молекул. Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединения настоящего изобретения, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67.By pharmaceutically or physiologically acceptable derivatives are meant, for example, salts of the compounds of the present invention, as well as so-called prodrugs. By prodrugs is meant derivatives of a compound of the present invention which have been modified with, for example, alkyl or acyl groups (see also amino and hydroxyl protecting below), sugars or oligopeptides and which are rapidly degraded or released in the body to form effective molecules. They also include biodegradable polymeric derivatives of the compounds of the present invention, as described, for example, in Int. J Pharm. 115 (1995), 61-67.
Соединение настоящего изобретения можно применять в его заключительной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение пепстатина в форме его фармацевтически приемлемых солей, которые можно получить из различных органических и неорганических оснований с помощью методик, хорошо известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы пепстатина получают, главным образом, путем использования традиционных методов. В случае, если соединение настоящего изобретения содержит карбоксильную группу, одна из его пригодных солей может быть образована по реакции соединения настоящего изобретения с пригодным основанием с получением соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоголяты щелочных металлов, например, этилат калия и пропилат натрия; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Также включены соли алюминия с пепстатином.The compound of the present invention can be used in its final non-salt form. On the other hand, the present invention also covers the use of pepstatin in the form of its pharmaceutically acceptable salts, which can be obtained from various organic and inorganic bases using methods well known in the art. Pharmaceutically acceptable salt forms of pepstatin are obtained mainly by using traditional methods. In case the compound of the present invention contains a carboxyl group, one of its suitable salts may be formed by reacting the compound of the present invention with a suitable base to give the corresponding base addition salt. Such bases are, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; alkali metal alcoholates such as potassium ethoxide and sodium propoxide; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine. Also included are aluminum salts with pepstatin.
Кроме того, основные соли соединения настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка.In addition, base salts of the compound of the present invention include, but are not limited to, aluminum, ammonium, calcium, copper, iron(III), iron(II), lithium, magnesium, manganese(III), manganese(II), potassium salts. , sodium and zinc.
Из вышеупомянутых солей, предпочтение отдают аммониевым солям; солям щелочных металлов - натрия и калия, и солям щелочноземельных металлов - кальция и магния. Соли соединений настоящего изобретения, которые имеют происхождение из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины, и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).Of the above salts, preference is given to ammonium salts; alkali metal salts - sodium and potassium, and alkaline earth metal salts - calcium and magnesium. Salts of the compounds of the present invention which are derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, also including natural substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, for example, arginine, betaine, caffeine, chlorprocaine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine (benzatine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine gums, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris(hydroxymethyl)methylamine (tromethamine ).
Как уже упоминалось, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания пепстатина образуют с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительными органическими аминами являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.As already mentioned, pharmaceutically acceptable pepstatin base addition salts are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. Preferred organic amines are N,N'-dibenzylethylenediamine, chlorprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
Соли присоединения основания к соединениям настоящего изобретения получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания, вызывая образование соли обычным образом. Свободную кислоту можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты обычным образом. Формы свободных кислот в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм в части определенных физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях; для целей настоящего изобретения, однако, в остальном соли соответствуют их соответствующим формам свободных кислот.Base addition salts to the compounds of the present invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in the usual manner. The free acid can be recovered by contacting the salt form with the acid and isolating the free acid in the usual manner. The free acid forms differ somewhat from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties, such as solubility in polar solvents; for the purposes of the present invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
В свете описанного выше можно увидеть, что под выражением "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки подразумевают активное соединение, которое представляет собой соединение настоящего изобретения в форме одной из его солей, в частности, если такая солевая форма придает данному активному соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой данного активного соединения или любой другой солевой формой данного активного соединения, применяемой ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного соединения также может впервые обеспечить данному активному соединению желаемое фармакокинетическое свойство, которым он ранее не обладал, и может даже положительно влиять на фармакодинамику данного активного соединения в отношении его терапевтической эффективности в организме.In the light of the above, it can be seen that the expression "pharmaceutically acceptable salt" in the context of this application means an active compound, which is a compound of the present invention in the form of one of its salts, in particular if such a salt form gives this active compound improved pharmacokinetic properties compared to the free form of this active compound or any other salt form of this active compound previously used. A pharmaceutically acceptable salt form of the active compound may also provide the active compound for the first time with a desired pharmacokinetic property that it did not previously possess, and may even positively influence the pharmacodynamics of the active compound in relation to its therapeutic efficacy in the body.
Сольваты соединения настоящего изобретения подразумевают аддукции молекул инертного растворителя и пепстатина, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, гидраты, такие как моногидраты или дигидраты, или алкоголяты, т.е. продукты присоединения спиртов, таких как, например, метанол или этанол, к соединениям.Solvates of the compound of the present invention imply adductions of inert solvent and pepstatin molecules, which are formed due to their mutual attraction. Solvates are, for example, hydrates, such as monohydrates or dihydrates, or alcoholates, i.e. addition products of alcohols, such as, for example, methanol or ethanol, to compounds.
Все физиологически приемлемые соли, производные, сольваты и стереоизомеры данных соединений, включая их смеси во всех соотношениях, также находятся в соответствии с настоящим изобретением.All physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers of these compounds, including mixtures thereof in all proportions, are also in accordance with the present invention.
Соединения общей формулы I могут содержать один или несколько центров хиральности, вследствие чего все стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, и т.д., соединений общей формулы I также охватываются настоящим изобретением.The compounds of general formula I may contain one or more centers of chirality, whereby all stereoisomers, enantiomers, diastereomers, etc., of the compounds of general formula I are also covered by the present invention.
Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.The invention also relates to optically active forms (stereoisomers), enantiomers, racemates, diastereomers and hydrates and solvates of these compounds.
Соединения формулы I в соответствии с изобретением могут быть хиральными вследствие их молекулярного строения и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Таким образом, они могут находиться в рацемической или оптически активной форме. Поскольку фармацевтическая эффективность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, может оказаться желательным применение энантиомеров. В этих случаях, как конечный продукт, так даже и промежуточные соединения, могут быть разделены на энантиомерные соединения с помощью химических или физических методов, известных специалисту в данной области, или уже использоваться как таковые в синтезе.The compounds of formula I according to the invention may be chiral due to their molecular structure and, accordingly, may occur in various enantiomeric forms. Thus, they may be in racemic or optically active form. Since the pharmaceutical efficacy of the racemates or stereoisomers of the compounds according to the invention may differ, it may be desirable to use enantiomers. In these cases, both the end product and even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical methods known to the person skilled in the art, or already used as such in the synthesis.
Фармацевтически или физиологически приемлемые производные подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарственные соединения. Пролекарственные соединения подразумевают соединения формулы I, которые были модифицированы, например, алкильными или ацильными группами (см. также амино- и гидроксилзащитные группы ниже), сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются или высвобождаются в организме с образованием эффективных соединений в соответствии с изобретением. Таковые также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67.Pharmaceutically or physiologically acceptable derivatives include, for example, salts of the compounds according to the invention, as well as so-called prodrugs. Prodrugs are compounds of formula I which have been modified, for example, with alkyl or acyl groups (see also amino and hydroxyl protecting groups below), sugars or oligopeptides, and which are rapidly degraded or released in the body to form effective compounds according to the invention. These also include biodegradable polymeric derivatives of the compounds according to the invention, as described, for example, in Int. J Pharm. 115 (1995), 61-67.
Пригодными солями присоединения кислоты являются неорганические и органические соли всех физиологически или фармакологически приемлемых кислот, например, галогениды, в частности, гидрохлориды или гидробромиды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, малеаты, фумараты, оксалаты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты или n-толуолсульфонаты.Suitable acid addition salts are inorganic and organic salts of all physiologically or pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides or hydrobromides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, maleates, fumarates, oxalates, acetates, phosphates, methylsulfonates or p-toluenesulfonates. .
Наибольшее предпочтение отдают гидрохлоридам, трифторацетатам или бистрифторацетатам соединений в соответствии с изобретением.Most preference is given to the hydrochlorides, trifluoroacetates or bistrifluoroacetates of the compounds according to the invention.
Сольваты соединений формулы I подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях формулы I, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, гидраты, такие как моногидраты или дигидраты, или алкоголяты, т.е. продукты присоединения спиртов, таких как, например, метанол или этанол, к соединениям.Solvates of the compounds of formula I mean the adductions of inert solvent molecules on the compounds of formula I, which are formed due to their force of mutual attraction. Solvates are, for example, hydrates, such as monohydrates or dihydrates, or alcoholates, i.e. addition products of alcohols, such as, for example, methanol or ethanol, to compounds.
Кроме того, предполагается, что соединение формулы I включает его изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или несколько атомов указанного соединения были заменены на атом или атомы, которые имеют атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа упомянутого атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые являются легко доступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы I с помощью хорошо известных методов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36CI, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько указанных выше изотопов и/или других изотопов других атомов, также составляют объем настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I может использоваться в ряде полезных способов. Например, меченное изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как 3Н или 14С, будет полезным в анализах исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Такие радиоактивные изотопы, т.е. тритий (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и высокой способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2Н), в соединение формулы I, будет обеспечивать терапевтические преимущества, основывающиеся на большей метаболической стабильности указанного соединения, меченного изотопами. Большая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в увеличении времени полураспада in vivo или снижении требуемой дозы, что при большинстве условий будет представлять предпочтительный вариант осуществления указанного изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I обычно можно получить путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в описании, относящемся к ним, в разделах, касающихся примеров и способов получения, описанных в данной заявке, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченным изотопом.In addition, the compound of formula I is contemplated to include its isotopically labeled forms. The isotopically labeled form of a compound of formula I is identical to said compound except for the fact that one or more atoms of said compound have been replaced by an atom or atoms which have an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number of said atom which usually found in nature. Examples of isotopes which are readily available commercially and which can be introduced into a compound of formula I using well known methods include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, for example 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 CI, respectively. A compound of formula I, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which contains one or more of the above isotopes and/or other isotopes of other atoms, is also within the scope of the present invention. The isotopically labeled compound of formula I can be used in a number of useful ways. For example, an isotopically labeled compound of Formula I, for example, into which a radioactive isotope such as 3 H or 14 C has been introduced, will be useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Such radioactive isotopes, i.e. tritium ( 3 H) and carbon-14 ( 14 C) are particularly preferred due to their ease of preparation and high detectability. Incorporation of heavier isotopes, eg deuterium ( 2 H), into a compound of formula I will provide therapeutic advantages based on the greater metabolic stability of said isotopically labeled compound. The greater metabolic stability manifests itself directly as an increase in in vivo half-life or a reduction in the required dose, which under most conditions would represent a preferred embodiment of said invention. An isotopically labeled compound of formula I can generally be prepared by carrying out the procedures disclosed in the synthetic schemes and in the description relating to them in the sections relating to examples and methods of preparation described in this application, by replacing the non-isotopically labeled reagent with its corresponding readily available labeled reagent. isotope.
С целью изменения окислительного метаболизма соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта, в соединение формулы I также может быть введен дейтерий (2Н). Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине обмена изотопных ядер, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования ковалентной связи после указанного изотопного обмена. Обмен на более тяжелый изотоп обычно будет приводить к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующего этапа разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или поблизости участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Например, в случае если дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором обмен не происходит, различия скорости kM/kD=2-7 являются типичными. Если такая разница в скорости успешно применяется к соединению формулы I, которое чувствительно к окислению, профиль данного соединения in vivo может таким образом в значительной степени изменяться, что и приводит к улучшению фармакокинетических свойств.In order to change the oxidative metabolism of the compound through the primary kinetic isotope effect, deuterium ( 2 H) can also be introduced into the compound of formula I. The primary kinetic isotope effect is a change in the rate of a chemical reaction that occurs due to the exchange of isotopic nuclei, which in turn is caused by a change in ground state energies, which is necessary for the formation of a covalent bond after said isotopic exchange. An exchange for a heavier isotope will typically result in a decrease in the ground state energy for the chemical bond, thus causing a decrease in the rate of the rate-limiting bond breaking step. When a bond break occurs at or near the saddle configuration along the multi-product formation reaction coordinate, the distribution coefficient of the products can change significantly. For example, if deuterium binds to a carbon atom in a position in which the exchange does not occur, the rate differences k M /k D =2-7 are typical. If such a difference in rate is successfully applied to a compound of formula I which is susceptible to oxidation, the in vivo profile of that compound can thus be significantly altered, resulting in improved pharmacokinetic properties.
В процессе обнаружения и совершенствования терапевтических агентов средний специалист в данной области ищет пути оптимизации фармакокинетических параметров до тех пор, пока не получит желательные in vitro свойства. Рационально предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями восприимчивы к окислительному метаболизму. Анализы in vitro с микросомами печени, которые сейчас являются доступными, обеспечивают ценную информацию о процессе окислительного метаболизма этого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы I с улучшенной стабильностью вплоть до резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть количественно выражено в величинах увеличения времени полураспада in vivo (Т/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.In the process of discovering and improving therapeutic agents, one of ordinary skill in the art is looking for ways to optimize pharmacokinetic parameters until the desired in vitro properties are obtained. It is reasonable to assume that many compounds with weak pharmacokinetic profiles are susceptible to oxidative metabolism. In vitro assays with liver microsomes, which are now available, provide valuable information on the process of this type of oxidative metabolism, which in turn provides a rational model of deuterium labeled compounds of formula I with improved stability up to resistance to such oxidative metabolism. Thus, a significant improvement in the pharmacokinetic profiles of the compounds of formula I is obtained, which can be quantified in terms of increases in in vivo half-life (T / 2), in concentration at maximum therapeutic effect (C max ), area under the dose response curve (AUC ) and F; in terms of reduction in clearance, dose and material costs.
Приведенное далее предназначено для иллюстрации сказанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают в виде серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяют на атомы дейтерия таким образом, что в результате некоторые, большинство или все эти атомы водорода заменены на атомы дейтерия. Определение времени полураспада обеспечивает подходящее и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким образом определяют, что время полураспада исходного соединения может быть продлено вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.The following is intended to illustrate the above: a compound of formula I which has numerous potential sites for oxidative metabolism, e.g., benzyl hydrogens and hydrogens bonded to a nitrogen atom, is prepared as a series of analogues in which various combinations of hydrogens are substituted for deuterium in such a way that as a result some, most or all of these hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms. Determining the half-life provides a suitable and accurate measure of the degree of improvement in resistance to oxidative metabolism. Thus, it is determined that the half-life of the parent compound can be extended up to 100% as a result of this replacement of hydrogen with deuterium.
Замещение водорода дейтерием в соединении формулы I также можно использовать для достижения благоприятного изменения спектра метаболитов исходного соединения в целях уменьшения или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи С-Н, то можно рационально предположить, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит продуцирование нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является скорость-лимитирующим этапом. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении обмена водорода на дейтерий, приведена, например, в Hanzlik и др., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider и др., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette и др., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; и Jarman и др. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.The substitution of hydrogen for deuterium in a compound of formula I can also be used to achieve a favorable change in the metabolite spectrum of the parent compound in order to reduce or eliminate unwanted toxic metabolites. For example, if a toxic metabolite results from oxidative cleavage of a carbon-hydrogen C-H bond, then it can be rationally assumed that the deuterium-labeled analog will significantly reduce or eliminate the production of the undesired metabolite, even if the oxidation alone is not a rate-limiting step. Additional information relating to the prior art in relation to the exchange of hydrogen for deuterium, see, for example, Hanzlik and others, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. DrugRes. 14, 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Изобретение также относится к смесям соединений формулы I в соответствии с изобретением, например, смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Эти смеси особенно предпочтительно представляют собой смеси двух стереоизомерных соединений. Однако предпочтение также отдают смесям двух или более соединений формулы I.The invention also relates to mixtures of compounds of formula I according to the invention, for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 or 1:1000. These mixtures are particularly preferably mixtures of two stereoisomeric compounds. However, preference is also given to mixtures of two or more compounds of formula I.
Кроме того, изобретение относится к способу получения соединений формулы I, отличающемуся тем, чтоIn addition, the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I, characterized in that
a) соединение формулы II подвергают реакции нитрования с последующим восстановлением с получением соединения формулы IV, соединение формулы IV циклизуют с получением соединения формулы V, соединение формулы V подвергают превращению в реакции типа Сузуки в соединение формулы VI с применением катализатора и основания, соединение формулы VI подвергают превращению в стандартных условиях амидирования или образования карбамида с получением соединения формулы I, где Q, Y, R1, R2, и R3 имеют значения, как раскрыто вышеa) a compound of formula II is subjected to a nitration reaction followed by reduction to give a compound of formula IV, a compound of formula IV is cyclized to a compound of formula V, a compound of formula V is subjected to a Suzuki-type reaction to a compound of formula VI using a catalyst and a base, a compound of formula VI is subjected to transformation under standard conditions of amidation or formation of urea to obtain a compound of formula I, where Q, Y, R 1 , R 2 , and R 3 have the meanings as disclosed above
b) соединение формулы III подвергают реакции со сложным эфиром бороновой кислоты или бороновой кислотой в условиях реакции типа Сузуки с получением соединения формулы VII или подвергают реакции с амином в реакции нуклеофильного замещения при повышенной температуре с получением соединения формулы VII, соединение формулы VII восстанавливают до соединения формулы VIII и циклизуют в соединение формулы VI и в заключение подвергают превращению с получением соединения формулы I в стандартных условиях амидирования или образования карбамида, где Q, Y, R1, R2 и R3 имеют значения, как раскрыто выше,b) a compound of formula III is reacted with a boronic acid ester or boronic acid under Suzuki type reaction conditions to give a compound of formula VII or is reacted with an amine in a nucleophilic substitution reaction at elevated temperature to give a compound of formula VII, the compound of formula VII is reduced to a compound of formula VIII and cyclized to a compound of formula VI and finally subjected to conversion to obtain a compound of formula I under standard amidation or urea formation conditions, where Q, Y, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings as disclosed above,
c) основание соединения формулы I превращают в одну из его солей путем обработки кислотой, илиc) the base of the compound of formula I is converted to one of its salts by treatment with an acid, or
d) кислоту соединения формулы I превращают в одну из его солей путем обработки основанием.d) the acid of the compound of formula I is converted to one of its salts by treatment with a base.
Кроме того, в каждом случае реакции можно проводить постадийно, а также можно модифицировать последовательность реакций сочетания структурных элементов с адаптацией концепции использования защитных групп.In addition, in each case, the reactions can be carried out in stages, and it is also possible to modify the reaction sequence of the combination of structural elements with the adaptation of the concept of using protective groups.
Исходные вещества или исходные соединения являются общеизвестными. Если они являются новыми, их можно получить с помощью хорошо известных способов.The starting materials or starting compounds are well known. If they are new, they can be obtained using well-known methods.
При необходимости, исходные вещества также можно образовать in situ, не выделяя их из реакционной смеси, а вместо этого немедленно превращая их далее в соединения формулы I.If necessary, the starting materials can also be formed in situ without isolating them from the reaction mixture, but instead immediately converting them further into the compounds of formula I.
Соединения формулы I предпочтительно получают путем их высвобождения из функциональных производных с помощью сольволиза, в частности, гидролиза, или с помощью гидрогенолиза. Предпочтительные исходные вещества для сольволиза или гидрогенолиза представляют собой вещества, которые содержат соответствующие защищенные амино, карбоксильные и/или гидроксильные группы взамен одной или нескольких свободных амино, карбоксильных и/или гидроксильных групп, предпочтительно вещества, которые несут аминозащитную группу взамен атома Н, который присоединен к атому N. Кроме того, предпочтение отдают исходным веществам, которые несут гидроксилзащитную группу взамен атома Н гидроксильной группы. Предпочтение также отдают исходным веществам, которые несут защищенную карбоксильную группу взамен свободной карбоксильной группы.The compounds of formula I are preferably obtained by releasing them from functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis, or by hydrogenolysis. Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are substances which contain appropriate protected amino, carboxyl and/or hydroxyl groups in place of one or more free amino, carboxyl and/or hydroxyl groups, preferably substances which carry an amino protecting group in place of the H atom that is attached to the N atom. In addition, preference is given to starting materials which carry a hydroxyl protecting group instead of the H atom of the hydroxyl group. Preference is also given to starting materials which carry a protected carboxyl group instead of a free carboxyl group.
Также в молекуле исходного вещества может присутствовать множество одинаковых или разных защищенных амино, карбоксильных и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, они во многих случаях могут быть отщеплены селективно.Also, a plurality of the same or different protected amino, carboxyl and/or hydroxyl groups may be present in the parent compound molecule. If the protecting groups present differ from one another, they can in many cases be cleaved off selectively.
Термин "аминозащитная группа" является общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые могут быть легко удалены после проведения желаемой химической реакции в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные группы, кроме того, незамещенные или замещенные арильные (например, 2,4-динитрофенил) или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Кроме того, поскольку аминозащитные группы удаляют после желаемой реакции или последовательности реакций, их тип и размер не являются решающими, однако предпочтение отдают группам, содержащим 1-20, в частности, 1-8 атомов углерода. Термин "ацильная группа" следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Он охватывает ацильные группы, полученные из алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и, в особенности, аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, аралканоил, такой как фенилацетил, ароил, такой как бензоил или толуил, арилоксиалканоил, такой как феноксиацетил, алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС, 2-йодэтоксикарбонил, аралкоксикарбонил, такой как CBZ, 4-метоксибензилоксикарбонил или FMOC. Предпочтительными ацильными группами являются CBZ, FMOC, бензил и ацетил.The term "amino protecting group" is generally known and refers to groups that are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which can be easily removed after the desired chemical reaction has been carried out in another part of the molecule. Typical of such groups are, in particular, unsubstituted or substituted acyl groups, in addition unsubstituted or substituted aryl (eg 2,4-dinitrophenyl) or aralkyl groups (eg benzyl, 4-nitrobenzyl, triphenylmethyl). In addition, since amino protecting groups are removed after the desired reaction or sequence of reactions, their type and size are not critical, but preference is given to groups containing 1-20, in particular 1-8 carbon atoms. The term "acyl group" should be understood in the broadest sense in connection with the present method. It embraces acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and in particular aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl, aralkanoyl such as phenylacetyl, aroyl such as benzoyl or toluyl, aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl, alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl , BOC, 2-iodoethoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl such as CBZ, 4-methoxybenzyloxycarbonyl or FMOC. Preferred acyl groups are CBZ, FMOC, benzyl and acetyl.
Термин "кислотозащитная группа" или "карбоксилзащитная группа" также является общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты группы -СООН от химических реакций, но которые могут быть легко удалены после проведения желаемой химической реакции в другой части молекулы. Использование сложных эфиров взамен свободных кислот, например, замещенных и незамещенных алкиловых эфиров (таких как метиловые, этиловые, трет-бутиловые и их замещенные производные), замещенных и незамещенных бензиловых эфиров или сложных силиловых эфиров, является типичным. Тип и размер кислотозащитной группы не являются решающими, однако предпочтение отдают группам, содержащим 1-20, в частности, 1-10 атомов углерода.The term "acid protecting group" or "carboxyl protecting group" is also commonly known and refers to groups that are suitable for protecting the -COOH group from chemical reactions, but which can be easily removed after the desired chemical reaction has been carried out in another part of the molecule. The use of esters in place of free acids, for example substituted and unsubstituted alkyl esters (such as methyl, ethyl, t-butyl and their substituted derivatives), substituted and unsubstituted benzyl esters or silyl esters, is typical. The type and size of the acid protecting group is not critical, but preference is given to groups containing 1-20, in particular 1-10 carbon atoms.
Термин "гидроксилзащитная группа" также является общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые могут быть легко удалены после проведения желаемой химической реакции в другой части молекулы. Типичными такими группами являются вышеупомянутые незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, кроме того, также алкильные группы. Тип и размер гидроксилзащитных групп не являются решающими, однако предпочтение отдают группам, содержащим 1-20, в частности, 1-10 атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, среди прочего, бензил, n-нитробензоил, n-толуолсульфонил и ацетил, причем бензил и ацетил являются предпочтительными.The term "hydroxyl protecting group" is also commonly known and refers to groups that are suitable for protecting the hydroxyl group from chemical reactions, but which can be easily removed after the desired chemical reaction has been carried out in another part of the molecule. Typical of such groups are the aforementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, in addition also alkyl groups. The type and size of the hydroxyl protecting groups are not critical, but preference is given to groups containing 1-20, in particular 1-10 carbon atoms. Examples of hydroxyl protecting groups are, inter alia, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl and acetyl, with benzyl and acetyl being preferred.
Дополнительные типичные примеры амино-, кислото- и гидроксилзащитных групп могут быть найдены, например, в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", четвертое издание, Wiley-Interscience, 2007.Additional typical examples of amino, acid and hydroxyl protecting groups can be found, for example, in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", fourth edition, Wiley-Interscience, 2007.
Функциональные производные соединений формулы I для использования в качестве исходных веществ можно получить известными методами синтеза аминокислот и пептидов, как описано, например, в указанных стандартных работах и заявках на патенты.Functional derivatives of the compounds of formula I for use as starting materials can be obtained by known methods for the synthesis of amino acids and peptides, as described, for example, in these standard works and patent applications.
Соединения формулы I высвобождают из их функциональных производных, в зависимости от используемой защитной группы, например, с помощью сильных кислот, предпочтительно, при применении трифторуксусной кислоты или перхлорной кислоты, а также при применении других сильных неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота или серная кислота, сильных органических кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензоил- или n-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя и/или катализатора возможно, но не является всегда необходимым.The compounds of formula I are released from their functional derivatives, depending on the protecting group used, for example with strong acids, preferably with trifluoroacetic acid or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic acids such as trichloroacetic acid, or sulfonic acids such as benzoyl or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent and/or catalyst is possible, but not always necessary.
В зависимости от соответствующего пути синтеза, исходные вещества необязательно можно подвергать реакции в присутствии инертного растворителя.Depending on the respective synthetic route, the starting materials may optionally be reacted in the presence of an inert solvent.
Пригодными инертными растворителями являются, например, гептан, гексан, петролейный эфир, ДМСО, бензол, толуол, ксилол, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир (предпочтительно для замещения на азоте индола), тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые эфиры гликоля, такие как монометиловый эфир или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон (NMP) или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как этилацетат, карбоновые кислоты или ангидриды кислот, такие как, например, уксусная кислота или ангидрид уксусной кислоты, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол, необязательно также смеси указанных растворителей друг с другом или смеси с водой.Suitable inert solvents are, for example, heptane, hexane, petroleum ether, DMSO, benzene, toluene, xylene, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or t-butanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether (preferably for substitution on the indole nitrogen), tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or monoethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate, carboxylic acids or acid anhydrides such as, for example, acetic acid or acetic anhydride, nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene, optionally also mixtures of said solvents with one another or mixtures with water.
Количество растворителя не является решающим; предпочтительно можно добавлять от 10 г до 500 г растворителя на г соединения формулы I, подвергаемого реакции.The amount of solvent is not critical; preferably, 10 g to 500 g of solvent may be added per g of compound of formula I to be reacted.
Может быть предпочтительным добавление связывающего кислоту средства, например, гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного металла или щелочноземельного металла, или других солей щелочного или щелочноземельного металла и слабых кислот, предпочтительно солей калия, натрия или кальция, или добавление органического основания, такого как, например, триэтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, или избытка аминного компонента.It may be preferable to add an acid-binding agent, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, or other alkali or alkaline earth metal salts of weak acids, preferably potassium, sodium or calcium salts, or to add an organic base such as, for example, triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline, or an excess of the amine component.
Полученные соединения в соответствии с изобретением можно отделить от соответствующего раствора, в котором их получили (например, с помощью центрифугирования и промывки) и можно хранить в другой композиции после отделения, или их можно оставить непосредственно в растворе, в котором их получили. Полученные соединения в соответствии с изобретением также можно внести в желаемые растворители для конкретного применения.The compounds obtained according to the invention can be separated from the corresponding solution in which they were obtained (for example, by centrifugation and washing) and can be stored in another composition after separation, or they can be left directly in the solution in which they were received. The compounds obtained according to the invention can also be incorporated into the desired solvents for a particular application.
Продолжительность реакций зависит от выбранных условий реакций. В общем, продолжительность реакций составляет от 0.5 часа до 10 дней, предпочтительно от 1 до 24 часов. При использовании микроволновой печи, время реакций можно сократить до значений от 1 до 60 минут.The duration of the reactions depends on the chosen reaction conditions. In general, the duration of the reactions is from 0.5 hour to 10 days, preferably from 1 to 24 hours. When using a microwave oven, the reaction time can be reduced to values from 1 to 60 minutes.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают с помощью известных методов, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), например, в условиях реакций, которые известны и пригодны для указанных реакций. В данном случае также можно использовать хорошо известные варианты, которые здесь не описаны более подробно.The compounds of formula I, as well as the starting materials for their preparation, are also prepared by known methods as described in the literature (for example, in standard works such as Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart), for example under reaction conditions which are known and suitable for said reactions. In this case, it is also possible to use well-known variants, which are not described here in more detail.
Стадии обычной обработки, такие как, например, добавление воды к реакционной смеси и экстрагирование, позволяют получить соединения после удаления растворителя. Может оказаться предпочтительным, если для дополнительной очистки продукта затем осуществлять перегонку или кристаллизацию, или проводить хроматографическую очистку.Conventional work-up steps, such as, for example, adding water to the reaction mixture and extracting, make it possible to obtain compounds after removal of the solvent. It may be preferable if further purification of the product is followed by distillation or crystallization, or by chromatographic purification.
Кислоту формулы I можно превратить в соответствующую соль присоединения, используя основание, например, по реакции эквивалентных количеств кислоты и основания в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Пригодными основаниями для этой реакции являются, в частности, те, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, кислоту формулы I можно превратить в соответствующую соль металла, в частности, соль щелочного или щелочноземельного металла, используя основание (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия) или в соответствующую аммониевую соль. Органические основания, которые дают физиологически приемлемые соли, такие как, например, этаноламин, также пригодны для этой реакции.An acid of formula I can be converted to the corresponding addition salt using a base, for example by reacting equivalent amounts of acid and base in an inert solvent such as ethanol, followed by evaporation. Suitable bases for this reaction are in particular those which give physiologically acceptable salts. Thus, an acid of formula I can be converted to the corresponding metal salt, in particular an alkali or alkaline earth metal salt, using a base (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate) or to the corresponding ammonium salt. Organic bases which give physiologically acceptable salts, such as, for example, ethanolamine, are also suitable for this reaction.
С другой стороны, основание формулы I можно превратить в соответствующую соль присоединения кислоты, используя кислоту, например, по реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Пригодными кислотами для этой реакции являются, в частности, те, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, можно использовать неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорную кислоту, такую как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту и, кроме того, органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические, моно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалевая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, нафталинмоно- и дисульфоновая кислоты или лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например, пикраты, можно использовать для выделения и/или очистки соединений формулы I.Alternatively, a base of formula I can be converted to the corresponding acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of base and acid in an inert solvent such as ethanol, followed by evaporation. Suitable acids for this reaction are in particular those which give physiologically acceptable salts. Thus, it is possible to use inorganic acids, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acid such as phosphoric acid, sulfamic acid and, in addition, organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic, mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxysulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids or lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, such as picrates, can be used to isolate and/or purify compounds of formula I.
Было обнаружено, что соединения формулы I хорошо переносятся и обладают ценными фармакологическими свойствами.The compounds of formula I have been found to be well tolerated and have valuable pharmacological properties.
Поскольку показано, что аденозиновые рецепторы, такие как A2A и A2B, оказывают понижающую регуляцию иммунного ответа во время воспаления и защищают ткани от иммунного повреждения, ингибирование передачи сигналов через аденозиновые рецепторы можно использовать для того, чтобы усилить и продлить иммунный ответ.Since adenosine receptors such as A 2A and A 2B have been shown to down-regulate the immune response during inflammation and protect tissues from immune damage, inhibition of adenosine receptor signaling can be used to enhance and prolong the immune response.
В данном документе обеспечены способы усиления иммунного ответа. В одном примере, способ увеличивает желаемое и целевое повреждение ткани, такое как повреждение опухоли, например, злокачественного новообразования. В данном документе раскрыты способы ингибирования одного или нескольких процессов, способствующих продуцированию внеклеточного аденозина и запускаемой аденозином передачи сигналов через аденозиновые рецепторы. Например, усиление иммунного ответа, местного воспаления тканей и направленного разрушения тканей достигается: путем ингибирования или снижения местной гипоксии ткани, продуцирующей аденозин; путем разложения (или превращения в неактивный) накопленного внеклеточного аденозина; путем предотвращения или снижения экспрессии аденозиновых рецепторов на иммунных клетках; и/или путем ингибирования/антагонизирования передачи сигналов аденозиновыми лигандами через аденозиновые рецепторы. Результаты, раскрытые в данном документе, демонстрируют, что in vivo введение средств, которые нарушают путь "гипоксия -> накопление аденозина -> иммуносупрессивная передачи сигналов посредством аденозиновых рецепторов иммунным клеткам" у субъектов, страдающих различными заболеваниями (например, злокачественным новообразованием и сепсисом) может in vivo привести к обеспечению лечения опухолей или улучшенной иммунизации.Provided herein are methods for enhancing an immune response. In one example, the method increases the desired and targeted tissue damage, such as tumor damage, such as cancer. Disclosed herein are methods of inhibiting one or more processes that promote the production of extracellular adenosine and adenosine-driven signaling through adenosine receptors. For example, enhancement of the immune response, local tissue inflammation, and targeted tissue destruction is achieved: by inhibiting or reducing local hypoxia of adenosine-producing tissue; by decomposing (or rendering inactive) accumulated extracellular adenosine; by preventing or reducing the expression of adenosine receptors on immune cells; and/or by inhibiting/antagonizing adenosine ligand signaling through adenosine receptors. The results disclosed herein demonstrate that in vivo administration of agents that disrupt the "hypoxia -> adenosine accumulation -> immunosuppressive adenosine receptor signaling to immune cells" pathway in subjects suffering from various diseases (e.g., cancer and sepsis) can in vivo lead to the provision of tumor treatment or improved immunization.
В одном примере, способ включает введение одного или нескольких ингибиторов внеклеточного аденозина и/или ингибиторов аденозиновых рецепторов, таких как антагонист аденозиновых рецепторов. Для повышения эффективности вакцины, один или несколько ингибиторов аденозиновых рецепторов и/или ингибиторов внеклеточного аденозина можно вводить в сочетании с вакциной. В одном примере, один или несколько ингибиторов аденозиновых рецепторов или ингибиторов внеклеточного аденозина вводят для усиления иммунного ответа/воспаления. В другом примере, способ обеспечивает достижение целевого повреждения ткани, такого как разрушение опухоли.In one example, the method includes administering one or more extracellular adenosine and/or adenosine receptor inhibitors, such as an adenosine receptor antagonist. To improve the effectiveness of the vaccine, one or more inhibitors of adenosine receptors and/or inhibitors of extracellular adenosine can be administered in combination with the vaccine. In one example, one or more adenosine receptor inhibitors or extracellular adenosine inhibitors are administered to enhance the immune response/inflammation. In another example, the method achieves targeted tissue damage, such as tumor destruction.
Следовательно, изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, которые вызваны, спровоцированы и/или усилены агонистами аденозиновых или других рецепторов A2A и/или A2B.Therefore, the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of diseases caused, provoked and/or enhanced by adenosine or other A 2A and/or A 2B receptor agonists.
Таким образом, изобретение также относится, в частности, к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний.Thus, the invention also relates in particular to a medicament containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for applications for the treatment and/or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions.
Особое предпочтение отдают, в частности, физиологическим и/или патофизиологическим состояниям, которые связаны с аденозиновыми рецепторами A2A и/или A2B.Particular preference is given in particular to physiological and/or pathophysiological conditions that are associated with adenosine receptors A 2A and/or A 2B .
Физиологические и/или патофизиологические состояния подразумевают физиологические и/или патофизиологические состояния, которые имеют медицинское значение, такие как, например, заболевания или расстройства и медицинские нарушения, жалобы, симптомы или осложнения и т.п., в частности, заболевания.Physiological and/or pathophysiological conditions mean physiological and/or pathophysiological conditions that are of medical importance, such as, for example, diseases or disorders and medical disorders, complaints, symptoms or complications, and the like, in particular diseases.
Изобретение кроме того относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений.The invention further relates to a medicament containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for use in the treatment and/or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions selected from the group consisting of hyperproliferative and infectious diseases and disorders.
Изобретение дополнительно относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, где гиперпролиферативное заболевание или нарушение представляет собой злокачественное новообразование.The invention further relates to a medicinal product containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for use in treatment and/or prophylaxis physiological and/or pathophysiological conditions selected from the group consisting of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, where the hyperproliferative disease or disorder is a malignant neoplasm.
Таким образом, изобретение, в особенности, предпочтительно относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, как указано выше, где злокачественное новообразование выбирают из группы, состоящей из острой и хронической лимфоцитарной лейкемии, острой гранулоцитарной лейкемии, рака коры надпочечников, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака шейки матки, гиперплазии шейки матки, рака шейки матки, хориокарциномы, хронической гранулоцитарной лейкемии, хронической лимфоцитарной лейкемии, рака ободочной кишки, рака эндометрия, рака пищевода, эссенциального тромбоцитоза, урогенитальной карциномы, глиомы, глиобластомы, волосатоклеточной лейкемии, карциномы головы и шеи, болезни Ходжкина, саркомы Капоши, карциномы легких, лимфомы, злокачественной карциноидной опухоли, злокачественной гиперкальциемии, злокачественной меланомы, злокачественной инсулиномы поджелудочной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, меланомы, множественной миеломы, фунгоидного микоза, миелоидной и лимфоцитарной лейкемии, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, немелкоклеточного рака легкого, остеогенной саркомы, карциномы яичника, карциномы поджелудочной железы, истинной полицитемии, первичной карциномы головного мозга, первичной макроглобулинемии, рака предстательной железы, почечно-клеточного рака, рабдомиосаркомы, рака кожи, мелкоклеточного рака легкого, саркомы мягких тканей, плоскоклеточного рака, рака желудка, рака яичка, рака щитовидной железы и опухоли Вильмса.Thus, the invention particularly preferably relates to a medicinal product containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, as as defined above, wherein the malignancy is selected from the group consisting of acute and chronic lymphocytic leukemia, acute granulocytic leukemia, adrenal cortex cancer, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, cervical cancer, cervical hyperplasia, cervical cancer, choriocarcinoma, chronic granulocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, essential thrombocytosis, urogenital carcinoma, glioma, glioblastoma, hairy cell leukemia, head and neck carcinoma, Hodgkin's disease, Kaposi's sarcoma, lung carcinoma, lymphoma, malignant carcinoid tumor and, malignant hypercalcemia, malignant melanoma, malignant pancreatic insulinoma, medullary thyroid carcinoma, melanoma, multiple myeloma, mycosis fungoides, myeloid and lymphocytic leukemia, neuroblastoma, non-Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer, osteogenic sarcoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma, polycythemia vera, primary brain carcinoma, primary macroglobulinemia, prostate cancer, renal cell carcinoma, rhabdomyosarcoma, skin cancer, small cell lung cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma, gastric cancer, testicular cancer, thyroid cancer, and Wilms' tumor.
Изобретение еще более предпочтительно относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, где гиперпролиферативное заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из возрастной макулярной дегенерации, болезни Крона, цирроза, хронических нарушений, связанных с воспалением, пролиферативной диабетической ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии, ретролентальной фиброплазии, гранулематоза, иммунной гиперпролиферации, связанной с трансплантацией органа или ткани и иммунопролиферативного заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из воспалительного заболевания кишечника, псориаза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE), гиперпролиферации сосудов на фоне гипоксии сетчатки и васкулита.The invention even more preferably relates to a drug containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for use in treatment and/ or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions selected from the group consisting of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, where the hyperproliferative disease or disorder is selected from the group consisting of age-related macular degeneration, Crohn's disease, cirrhosis, chronic inflammation-related disorders, proliferative diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retrolental fibroplasia, granulomatosis, immune hyperproliferation associated with organ or tissue transplantation, and an immunoproliferative disease or disorder selected from the group consisting of inflammatory bowel disease, soriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), vascular hyperproliferation against the background of retinal hypoxia and vasculitis.
Изобретение еще более предпочтительно относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, где инфекционное заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей изThe invention even more preferably relates to a drug containing at least one compound according to the invention and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for use in treatment and/ or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions selected from the group consisting of hyperproliferative and infectious diseases and disorders, where the infectious disease or disorder is selected from the group consisting of
а) вирусиндуцированных инфекционных заболеваний, которые вызваны ретровирусами, гепаднавирусами, герпесвирусами, флавивирусами и/или аденовирусами, где ретровирусы выбирают из лентивирусов или онкоретровирусов, где лентивирусы выбирают из группы, состоящей из HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, вирусов SIV, SHIV, CAEV, VMV и EIAV, и онкоретровирусы выбирают из группы, состоящей из HTLV-I, HTLV-II и BLV, гепаднавирусы выбирают из группы, состоящей из HBV, GSHV и WHV, герпесвирусы выбирают из группы, состоящей из HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV или HHV 8, и флавивирусы выбирают из группы, состоящей из HCV, вируса Западного Нила и вируса желтой лихорадки,a) virus-induced infectious diseases that are caused by retroviruses, hepadnaviruses, herpesviruses, flaviviruses and/or adenoviruses, where retroviruses are selected from lentiviruses or oncoretroviruses, where lentiviruses are selected from the group consisting of HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIV viruses , SHIV, CAEV, VMV and EIAV, and oncoretroviruses are selected from the group consisting of HTLV-I, HTLV-II and BLV, hepadnaviruses are selected from the group consisting of HBV, GSHV and WHV, herpesviruses are selected from the group consisting of HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV or HHV 8, and flaviviruses are selected from the group consisting of HCV, West Nile virus and yellow fever virus,
b) бактериальных инфекционных заболеваний, которые вызваны грамположительными бактериями, где грамположительные бактерии выбирают из группы, состоящей из метициллин-чувствительных и метициллин-резистентных стафилококков (включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus и коагулазоотрицательные стафилококки), Staphylococcus aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептидам (GISA), пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных стрептококков (включая Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis и Streptococci группы С (GCS), Streptococci группы G (GGS) и стрептококки группы «viridans»), энтерококков (включая ванкомицин-чувствительные и ванкомицин-резистентные штаммы, такие как Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Iisteria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Chlamydia spp (включая С. pneumoniae) и Mycobacterium tuberculosis,b) bacterial infectious diseases that are caused by gram-positive bacteria, where the gram-positive bacteria are selected from the group consisting of methicillin-sensitive and methicillin-resistant staphylococci (including Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus and coagulase-negative staphylococcus), Staphylococcus aureus with intermediate sensitivity to glycopeptides (GISA), penicillin-susceptible and penicillin-resistant streptococci (including Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis and Group C Streptococci (GCS), Streptococci group G (GGS) and viridans streptococci), enterococci (including vancomycin-susceptible and vancomycin-resistant strains such as Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Iisteria monocytogenes, C orynebacterium jeikeium, Chlamydia spp (including C. pneumoniae) and Mycobacterium tuberculosis,
c) бактериальных инфекционных заболеваний, которые вызваны грамотрицательными бактериями, где грамотрицательные бактерии выбирают из группы, состоящей из рода Enterobacteriacae, включая Escherichia spp. (включая Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., рода Pseudomonas (включая P. aeruginosa), Moraxella spp.(включая M. catarrhalis), Haemophilus spp. и Neisseria spp.,c) bacterial infectious diseases that are caused by gram-negative bacteria, where the gram-negative bacteria are selected from the group consisting of the genus Enterobacteriacae, including Escherichia spp. (including Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas genus (including P. aeruginosa), Moraxella spp. (including M. catarrhalis), Haemophilus spp. and Neisseria spp.,
d) инфекционных заболеваний, индуцированных внутриклеточными активными паразитами, выбранными из группы, состоящей из филума Apicomplexa или Sarcomastigophora (включая Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia или Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia и Trichomonadia.d) infectious diseases induced by intracellular active parasites selected from the group consisting of the phylum Apicomplexa or Sarcomastigophora (including Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia or Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia and Trichomonadia.
Предполагается, что лекарственные средства, раскрытые выше, включают соответствующее применение соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики вышеуказанных физиологических и/или патофизиологических состояний.The medicaments disclosed above are intended to include the respective use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of the above physiological and/or pathophysiological conditions.
Дополнительно предполагается, что лекарственные средства, раскрытые выше, включают соответствующий способ лечения и/или профилактики вышеуказанных физиологических и/или патофизиологических состояний, в котором по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении.It is further contemplated that the medicaments disclosed above comprise an appropriate method for the treatment and/or prevention of the above physiological and/or pathophysiological conditions, wherein at least one compound according to the invention is administered to a patient in need of such treatment.
Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно проявляют выгодную биологическую активность, которая может быть легко продемонстрирована в ферментных анализах и экспериментах на животных, как описано в примерах. В таких анализах активности ферментов, соединения в соответствии с изобретением предпочтительно проявляют и взывают эффект ингибирования, который обычно подтверждается значениями IC50 в пригодном диапазоне, предпочтительно в микромолярном диапазоне и более предпочтительно в наномолярном диапазоне.Compounds according to the invention preferably exhibit beneficial biological activity, which can be readily demonstrated in enzyme assays and animal experiments as described in the examples. In such enzyme activity assays, the compounds according to the invention preferably exhibit and elicit an inhibitory effect, which is usually evidenced by IC50 values in the suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range.
Соединения в соответствии с изобретением можно вводить людям или животным, в частности, млекопитающим, таким как обезьяны, собаки, кошки, крысы или мыши, и можно применять для терапевтического лечения человека или животных и для борьбы с вышеупомянутыми заболеваниями. Кроме того, они могут применяться в качестве диагностических средств или в качестве реагентов.The compounds according to the invention can be administered to humans or animals, in particular to mammals such as monkeys, dogs, cats, rats or mice, and can be used for therapeutic treatment in humans or animals and for combating the aforementioned diseases. In addition, they can be used as diagnostic tools or as reagents.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для выделения и исследования активности или экспрессии аденозиновых рецепторов A2A и/или A2B. Кроме того, они особенно пригодны для применения в методах диагностики заболеваний на фоне нарушения активности аденозиновых рецепторов A2A и/или A2B. Следовательно, изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для выделения и исследования активности или экспрессии аденозиновых рецепторов A2A и/или A2B, или в качестве связующих и ингибиторов аденозиновых рецепторов A2A и/или A2B.In addition, the compounds according to the invention can be used to isolate and study the activity or expression of A 2A and/or A 2B adenosine receptors. In addition, they are particularly suitable for use in methods for diagnosing diseases against the background of impaired activity of the A 2A and/or A 2B adenosine receptors. Therefore, the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for isolating and assaying the activity or expression of A 2A and/or A 2B adenosine receptors, or as binders and inhibitors of A 2A and/or A 2B adenosine receptors.
Для диагностических целей, соединения в соответствии с изобретением, например, могут быть радиоактивно мечеными. Примерами радиоактивных меток являются 3Н, 14С, 231I и 125I. Предпочтительным методом мечения является способ с использованием йодогена (Fraker и др., 1978). Кроме того, соединения в соответствии с изобретением могут быть мечены с помощью ферментов, флуорофоров и хемофоров. Примерами ферментов являются щелочная фосфатаза, β-галактозидаза и глюкозооксидаза, примером флуорофора является флуоресцеин, примером хемофора является люминол, а автоматизированные системы детектирования, например, флуоресцентного окрашивания, описаны, например, в US 4,125,828 и US 4,207,554.For diagnostic purposes, the compounds according to the invention, for example, may be radiolabeled. Examples of radioactive labels are 3 H, 14 C, 231 I and 125 I. The preferred labeling method is the iodogen method (Fraker et al., 1978). In addition, the compounds according to the invention can be labeled with enzymes, fluorophores and chemophores. Examples of enzymes are alkaline phosphatase, β-galactosidase and glucose oxidase, an example of a fluorophore is fluorescein, an example of a chemophore is luminol, and automated detection systems such as fluorescent staining are described in, for example, US 4,125,828 and US 4,207,554.
Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения, и их применению для лечения и/или профилактики заболеваний и нарушений, при которых может быть полезной частичная или полная инактивация аденозиновых рецепторов A2A и/или A2B.Moreover, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention and their use in the treatment and/or prevention of diseases and disorders in which partial or complete inactivation of A 2A and/or A 2B adenosine receptors may be beneficial.
Соединения формулы I можно применять для приготовления фармацевтических препаратов, в частности, с помощью нехимических способов. В этом случае, их вводят в пригодную дозированную форму вместе с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, необязательно, в комбинации с одним или несколькими дополнительным(-и) активным(-ыми) соединением(-ями).The compounds of formula I can be used for the preparation of pharmaceutical preparations, in particular by non-chemical methods. In this case, they are administered in a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and/or semi-liquid excipient or excipient and, optionally, in combination with one or more additional active compound(s). yami).
Следовательно, изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях. В частности, изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, которые дополнительно содержат наполнители и/или вспомогательные вещества, а также к фармацевтическим препаратам, которые содержат по меньшей мере одно дополнительное активное соединение лекарственного средства.Therefore, the invention also relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of formula I and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. In particular, the invention also relates to pharmaceutical preparations which additionally contain excipients and/or excipients, as well as to pharmaceutical preparations which contain at least one additional active drug compound.
В частности, изобретение также относится к способу приготовления фармацевтического препарата, отличающемуся тем, что соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, вводят в пригодную дозированную форму вместе с твердым, жидким или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и необязательно с дополнительным активным соединением лекарственного средства.In particular, the invention also relates to a process for preparing a pharmaceutical preparation, characterized in that a compound of formula I and/or one of its physiologically acceptable salts, derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, is administered in a suitable dosage form together with a solid , a liquid or semi-liquid excipient or excipient, and optionally with an additional active drug compound.
Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением можно применять в качестве лекарственных средств в медицине человека и ветеринарии. Пациент или хозяин может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как, приматы, особенно люди; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, крупный рогатый скот, собаки, кошки, и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, где они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.Pharmaceutical preparations according to the invention can be used as medicines in human and veterinary medicine. The patient or host may be any mammalian species such as, for example, primates, especially humans; rodents, including mice, rats and hamsters; rabbits; horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies where they provide a model for the treatment of human disease.
Пригодными веществами-носителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, перорального), парентерального или местного введения и не реагируют с новыми соединениями, например, вода, растительные масла (такие как подсолнечное масло или рыбий жир), бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин или вазелин. Благодаря своим экспертным знаниям, специалист в данной области осведомлен, какие вспомогательные вещества пригодны для желаемого состава лекарственного средства. Помимо растворителей, например, воды, физиологического солевого раствора или спиртов, таких как, например, этанол, пропанол или глицерин, растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или смесь указанных растворителей, также можно использовать гелеобразователи, вспомогательные средства для таблеток и другие носители активного ингредиента, например, скользящие вещества, стабилизаторы и/или смачивающие средства, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, антиоксиданты, диспергаторы, антивспениватели, буферные вещества, вкусовые и/или ароматические вещества или корректоры вкуса, консерванты, солюбилизаторы или красители. При необходимости, препараты или лекарственные средства в соответствии с изобретением могут содержать одно или несколько дополнительных активных соединений, например, один или несколько витаминов.Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical administration and which do not react with novel compounds, e.g. water, vegetable oils (such as sunflower oil or fish oil), benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, lanolin or petroleum jelly. Through his expert knowledge, the person skilled in the art is aware of which excipients are suitable for the desired drug formulation. In addition to solvents, such as water, physiological saline or alcohols, such as, for example, ethanol, propanol or glycerol, sugar solutions, such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of these solvents, gelling agents, tablet auxiliaries and others can also be used. carriers of the active ingredient, for example, lubricants, stabilizers and/or wetting agents, emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, antioxidants, dispersants, antifoams, buffering agents, flavoring and/or aromatic substances or taste correctors, preservatives, solubilizers or coloring agents. If necessary, preparations or drugs in accordance with the invention may contain one or more additional active compounds, for example, one or more vitamins.
При необходимости, препараты или лекарственные средства в соответствии с изобретением могут содержать одно или несколько дополнительных активных соединений и/или один или несколько усилителей действия (вспомогательных веществ).If necessary, preparations or medicinal products in accordance with the invention may contain one or more additional active compounds and/or one or more action enhancers (auxiliaries).
Термины "фармацевтический состав" и "фармацевтический препарат" в целях настоящего изобретения используются в качестве синонимов.The terms "pharmaceutical composition" and "pharmaceutical preparation" for the purposes of the present invention are used as synonyms.
В данном контексте, "фармацевтически переносимый" относится к лекарственным средствам, преципитирующим реагентам, наполнителям, вспомогательным веществам, стабилизаторам, растворителям и другим средствам, которые облегчают введение фармацевтических препаратов, полученных из них, млекопитающему без нежелательных физиологических побочных действий, таких как, например, тошнота, головокружение, проблемы с пищеварением или т.п.As used herein, "pharmaceutically acceptable" refers to drugs, precipitating agents, excipients, excipients, stabilizers, diluents, and other agents that facilitate the administration of pharmaceutical preparations derived therefrom to a mammal without undesirable physiological side effects, such as, for example, nausea, dizziness, digestive problems, or the like.
В случае фармацевтических препаратов для парентерального введения, существует потребность в изотоничности, нормальной гидратации и переносимости и безопасности состава (низкая токсичность), используемых вспомогательных веществ и первичной упаковки. Неожиданно, соединения в соответствии с изобретением предпочтительно обладают тем преимуществом, что возможно прямое применение и дополнительные стадии очистки для удаления токсикологически неприемлемых веществ, таких как, например, органические растворители в высоких концентрациях или другие токсикологически неприемлемые вспомогательные вещества, таким образом, не являются необходимыми перед применением соединений в соответствии с изобретением в фармацевтических составах.In the case of pharmaceutical preparations for parenteral administration, there is a need for isotonicity, normal hydration and tolerability and safety of the formulation (low toxicity), the excipients used and the primary packaging. Surprisingly, the compounds according to the invention preferably have the advantage that direct application is possible and additional purification steps to remove toxicologically unacceptable substances, such as, for example, high concentrations of organic solvents or other toxicologically unacceptable excipients, are thus not necessary before the use of compounds according to the invention in pharmaceutical formulations.
Изобретение особенно предпочтительно также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением в осажденной некристаллической, осажденной кристаллической или в растворенной или суспендированной форме, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества и/или дополнительные фармацевтические активные соединения.The invention particularly preferably also relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound according to the invention in precipitated non-crystalline, precipitated crystalline or dissolved or suspended form, and optionally excipients and/or excipients and/or additional pharmaceutically active compounds.
Предпочтительно, соединения в соответствии с изобретением позволяют приготовлять высококонцентрированные составы без вредной, нежелательной агрегации соединений в соответствии с изобретением. Таким образом, с помощью соединений в соответствии с изобретением можно получить готовые к применению растворы, имеющие высокое содержание активных компонентов, с водными растворителями или в водной среде.Preferably, the compounds according to the invention allow the preparation of highly concentrated formulations without harmful, undesirable aggregation of the compounds according to the invention. Thus, with the compounds according to the invention it is possible to obtain ready-to-use solutions having a high content of active ingredients with aqueous solvents or in an aqueous medium.
Соединения и/или их физиологически приемлемые соли и сольваты также можно лиофилизировать и полученные в результате лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекций.The compounds and/or their physiologically acceptable salts and solvates can also be lyophilized and the resulting lyophilisates used, for example, for the preparation of injections.
Водные препараты можно получить путем растворения или суспендирования соединений в соответствии с изобретением в водном растворе и необязательно добавления вспомогательных веществ. С этой целью, определенные объемы исходных растворов, включающих указанные дополнительные вспомогательные вещества в определенной концентрации, предпочтительно добавляют к раствору или суспензии, имеющему(-ей) определенную концентрацию соединений в соответствии с изобретением, и смесь необязательно разбавляют водой до предварительно рассчитанной концентрации. Альтернативно, вспомогательные вещества можно добавлять в твердой форме. Количества исходных растворов и/или воды, которые необходимы в каждом случае, вслед за этим можно добавлять к полученному(-ой) водному раствору или суспензии. Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно также можно растворять или суспендировать непосредственно в растворе, включающем все дополнительные вспомогательные вещества.Aqueous preparations can be obtained by dissolving or suspending the compounds according to the invention in an aqueous solution and optionally adding excipients. To this end, certain volumes of stock solutions containing said additional excipients in a certain concentration are preferably added to a solution or suspension having a certain concentration of the compounds according to the invention, and the mixture is optionally diluted with water to a pre-calculated concentration. Alternatively, excipients can be added in solid form. The amounts of stock solutions and/or water required in each case may then be added to the resulting aqueous solution or suspension. The compounds according to the invention can preferably also be dissolved or suspended directly in a solution including all additional excipients.
Предпочтительно можно приготовить растворы или суспензии, которые включают соединения в соответствии с изобретением и имеют рН в диапазоне от 4 до 10, предпочтительно от 5 до 9, и осмоляльность в диапазоне от 250 до 350 мОсмол/кг. Фармацевтический препарат может таким образом быть введен непосредственно, по существу без боли внутривенно, внутриартериально, внутрисуставно, подкожно или чрескожно. Кроме того, препарат также можно добавлять к растворам для инфузий, таким как, например, раствор глюкозы, изотонический солевой раствор или раствор Рингера, который может также содержать дополнительные активные соединения, что также делает возможным введение относительно больших количеств активного соединения.Preferably, solutions or suspensions can be prepared which include compounds according to the invention and have a pH in the range of 4 to 10, preferably 5 to 9, and an osmolality in the range of 250 to 350 mOsmol/kg. The pharmaceutical preparation can thus be administered directly, essentially without pain, intravenously, intra-arterially, intra-articularly, subcutaneously or transdermally. In addition, the drug can also be added to infusion solutions, such as, for example, glucose solution, isotonic saline or Ringer's solution, which may also contain additional active compounds, which also makes it possible to administer relatively large amounts of the active compound.
Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением также могут содержать смеси нескольких соединений в соответствии с изобретением.Pharmaceutical preparations according to the invention may also contain mixtures of several compounds according to the invention.
Препараты в соответствии с изобретением хорошо переносятся физиологически, их легко приготовить, их можно четко распределить и предпочтительно они являются стабильными касательно условий анализа, продуктов разложения и агрегатов во время хранения и транспортировки, и при многократном осуществлении замораживания и процедур оттаивания. Они предпочтительно могут храниться в стабильном состоянии в течение, по меньшей мере, от трех месяцев до двух лет при температуре холодильника (2-8°С) и при комнатной температуре (23-27°С) и относительной влажности воздуха (О.В.) 60%.The preparations according to the invention are well tolerated physiologically, they are easy to prepare, they can be well distributed and preferably they are stable with respect to assay conditions, degradation products and aggregates during storage and transport, and under repeated freezing and thawing procedures. They can preferably be stored in a stable condition for at least three months to two years at refrigerator temperature (2-8°C) and at room temperature (23-27°C) and relative air humidity (R.H. ) 60%.
Например, соединения в соответствии с изобретением можно хранить в стабильном состоянии с помощью сушки и при необходимости превращать в готовый к применению фармацевтический препарат путем растворения или суспендирования. Возможными методами сушки являются, например, не ограничиваясь этими примерами, сушка газообразным азотом, сушка в вакуумной печи, лиофилизация, промывка органическими растворителями и последующая сушка воздухом, сушка в жидком слое, сушка в псевдоожижженом слое, сушка распылением, вальцовая сушка, послойная сушка, сушка воздухом при комнатной температуре и дальнейшие методы.For example, compounds according to the invention can be stored in a stable state by drying and, if necessary, converted into a ready-to-use pharmaceutical preparation by dissolution or suspension. Possible drying methods are, for example, but not limited to, nitrogen gas drying, vacuum oven drying, lyophilization, washing with organic solvents and subsequent air drying, liquid bed drying, fluidized bed drying, spray drying, roller drying, layer drying, air drying at room temperature and further methods.
Термин "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую реакцию, которая является искомой или желаемой, например, исследователем или врачом.The term "effective amount" means the amount of a drug or pharmaceutical active ingredient that causes a biological or medical response in a tissue, system, animal or human that is sought or desired, for example, by a researcher or physician.
Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получил это количество, имеет следующие последствия: улучшение лечения, излечивание, предотвращение или устранение заболевания, синдрома, болезненного состояния, жалоб, нарушения или предотвращение побочных действий или также замедление прогрессирования заболевания, ослабление жалоб или нарушения. Термин "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые являются эффективными для усиления нормальной физиологической функции.In addition, the term "therapeutically effective amount" means an amount which, compared with a corresponding subject who has not received this amount, has the following effects: improving treatment, curing, preventing or eliminating a disease, syndrome, disease state, complaints, disturbance or prevention side effects or also slowing down the progression of the disease, easing complaints or disorders. The term "therapeutically effective amount" also encompasses amounts that are effective to enhance normal physiological function.
При применении препаратов или лекарственных средств в соответствии с изобретением, соединения в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемые соли и сольваты обычно применяют по аналогии с известными, коммерчески доступными препаратами или препаративными формами, предпочтительно в дозировках между 0.1 и 500 мг, в частности, 5 и 300 мг, на применяемую единицу. Суточная доза составляет предпочтительно между 0.001 и 250 мг/кг, в частности, 0.01 и 100 мг/кг, массы тела. Препарат можно вводить один или несколько раз в день, например, два, три или четыре раза в день. Однако, индивидуальная доза для пациента зависит от большого числа индивидуальных факторов, таких как, например, эффективность конкретного применяемого соединения, возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время и способ введения, скорость экскреции, сочетание с другими лекарственными средствами и тяжесть и продолжительность конкретного заболевания.When using preparations or medicaments according to the invention, the compounds according to the invention and/or their physiologically acceptable salts and solvates are usually used in analogy to known, commercially available preparations or formulations, preferably in dosages between 0.1 and 500 mg, in particular , 5 and 300 mg, per unit used. The daily dose is preferably between 0.001 and 250 mg/kg, in particular 0.01 and 100 mg/kg, body weight. The drug can be administered one or more times a day, for example two, three or four times a day. However, the individual dose for a patient depends on a large number of individual factors such as, for example, the efficacy of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, nutrition, time and route of administration, rate of excretion, combination with other drugs, and the severity and duration of a particular disease.
Мерой поглощения активного соединения лекарственного средства в организме является его биологическая доступность. Если активное соединение лекарственного средства доставляется в организм внутривенно в виде раствора для инъекции, его абсолютная биологическая доступность, т.е. доля фармацевтического средства, которая достигает системной крови, т.е. основной системы кровообращения, в неизмененной форме, составляет 100%. В случае перорального введения терапевтически активного соединения, активное соединение обычно находится в виде твердого вещества в составе и поэтому должно сначала быть растворено для того, чтобы быть способным преодолеть барьеры, например, желудочно-кишечный тракт, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку носа или кожу, в частности, роговой слой эпидермиса, или быть усвоенным организмом. Фармакокинетические данные, т.е. данные о биологической доступности, можно получить аналогично методу, описанному в J. Shaffer и др., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.A measure of the uptake of an active compound of a drug in the body is its bioavailability. If the active compound of the drug is delivered to the body intravenously as an injection solution, its absolute bioavailability, i.e. the proportion of the pharmaceutical that reaches the systemic blood, i.e. the main circulatory system, in unchanged form, is 100%. In the case of oral administration of a therapeutically active compound, the active compound is usually in the form of a solid in the formulation and therefore must first be dissolved in order to be able to cross barriers, for example, the gastrointestinal tract, oral mucosa, nasal mucosa or skin. , in particular, the stratum corneum of the epidermis, or be absorbed by the body. Pharmacokinetic data, i.e. bioavailability data can be obtained similarly to the method described in J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.
Кроме того, лекарственные средства этого типа можно получить с помощью одного из способов, которые являются общеизвестным в фармацевтическом уровне техники.In addition, drugs of this type can be obtained using one of the methods that are well known in the pharmaceutical prior art.
Лекарственные средства могут быть адаптированы для введения при помощи любого желаемого пригодного пути, например, перорального (включая буккальное или сублингвальное), ректального, легочного, назального, местного (включая буккальное, сублингвальное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное и, в частности, внутрисуставное) пути введения. Лекарственные средства этого типа можно получить с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного соединения с наполнителем(-ями) или вспомогательным(-и) веществом(-ами).Drugs may be adapted for administration by any suitable route desired, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, pulmonary, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous , intradermal and, in particular, intra-articular) routes of administration. Drugs of this type can be obtained using any method known in the pharmaceutical field, for example, by combining the active compound with the excipient(s) or auxiliary(s) substance(s).
Предпочтительно, для введения лекарственных средств в соответствии с изобретением пригодным является парентеральное введение. В случае парентерального введения, внутрисуставное введение является особенно предпочтительным.Preferably, parenteral administration is suitable for administering the medicaments according to the invention. In the case of parenteral administration, intra-articular administration is particularly preferred.
Таким образом, изобретение предпочтительно также относится к применению фармацевтического препарата в соответствии с изобретением для внутрисуставного введения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, состоящей из остеоартрита, травматических повреждений хряща, артрита, боли, аллодинии или гипералгезии.Thus, the invention preferably also relates to the use of a pharmaceutical preparation according to the invention for intra-articular administration for the treatment and/or prevention of physiological and/or pathophysiological conditions selected from the group consisting of osteoarthritis, traumatic cartilage injuries, arthritis, pain, allodynia or hyperalgesia. .
Преимущество внутрисуставного введения заключается в том, что соединение в соответствии с изобретением может быть введено непосредственно в синовиальную жидкость в непосредственной близости от суставного хряща и также способно распространяться оттуда в хрящевую ткань. Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением таким образом также могут быть введены непосредственно в суставную щель и таким образом осуществлять свое действие непосредственно на месте действия, как и предполагалось. Соединения в соответствии с изобретением также пригодны для приготовления лекарственных средств для парентерального введения, имеющих медленное, устойчивое и/или контролируемое высвобождения активного соединения. Таким образом, они также пригодны для приготовления составов замедленного высвобождения, которые являются предпочтительными для пациента, поскольку введение необходимо повторять только через относительно большие промежутки времени.The advantage of intra-articular administration is that the compound according to the invention can be injected directly into the synovial fluid in close proximity to the articular cartilage and is also able to spread from there into the cartilage tissue. The pharmaceutical preparations according to the invention can thus also be administered directly to the joint space and thus act directly at the site of action, as intended. The compounds according to the invention are also suitable for the preparation of parenteral formulations having a slow, sustained and/or controlled release of the active compound. Thus, they are also suitable for the preparation of sustained release formulations, which are preferred by the patient since the administration only needs to be repeated at relatively long intervals.
Лекарственные средства, адаптированные для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические и растворенные вещества, с помощью которых состав является изотоническим по отношению к крови или синовиальной жидкости реципиента, которого подвергают лечению; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы могут поставляться в однодозовых или многодозных емкостях, например, запаянных ампулах и флаконах, и храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, так что необходимо только добавление стерильной жидкости-носителя, например, воды для инъекции, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекции, приготовленные в соответствии с раскрытой рецептурой, можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток.Medicinal products adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostatic agents and solutes, by which the formulation is isotonic with respect to the blood or synovial fluid of the recipient being treated; as well as aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may contain suspension media and thickeners. Formulations may be supplied in single-dose or multi-dose containers, such as sealed ampoules and vials, and stored in a freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of a sterile carrier liquid, such as water for injection, is necessary immediately prior to use. Solutions and suspensions for injection prepared in accordance with the disclosed formulation can be obtained from sterile powders, granules and tablets.
Соединения в соответствии с изобретением также можно вводить в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.The compounds according to the invention can also be administered as liposome delivery systems such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from various phospholipids such as, for example, cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
Соединения в соответствии с изобретением также можно сочетать с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут охватывать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно сочетать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения замедленного высвобождения лекарственного средства, например, такими как полимолочная кислота, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидроксипираны, полицианоакрилаты, сополимер молочной кислоты с гликолевой кислотой, полимеры, такие как конъюгаты декстран -метакрилат, сложные полифосфоэфиры, различные полисахариды и полиамины, и поли-е-капролактон, альбумин, хитозан, коллаген или модифицированный желатин, и перекрестно-сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.The compounds of the invention can also be combined with soluble polymers as drug targeting carriers. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidophenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl radicals. In addition, the compounds according to the invention can be combined with biodegradable polymers which are suitable for providing sustained drug release, such as, for example, polylactic acid, poly-epsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, lactic acids with glycolic acid, polymers such as dextran-methacrylate conjugates, polyphosphoesters, various polysaccharides and polyamines, and poly-e-caprolactone, albumin, chitosan, collagen or modified gelatin, and cross-linked or amphipathic hydrogel block copolymers.
Пригодными для энтерального введения (перорального или ректального) являются, в частности, таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки, капли или суппозитории, и пригодными для местного применения являются мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пены, аэрозоли, растворы (например, растворы в спиртах, таких как этанол или изопропанол, ацетонитрил, ДМФА, диметилацетамид, 1,2-пропандиол или их смеси друг с другом и/или с водой) или порошки. Также особенно пригодными для местного применения являются липосомальные препараты.Suitable for enteral administration (oral or rectal) are, in particular, tablets, dragees, capsules, syrups, juices, drops or suppositories, and suitable for topical administration are ointments, creams, pastes, lotions, gels, sprays, foams, aerosols, solutions (eg solutions in alcohols such as ethanol or isopropanol, acetonitrile, DMF, dimethylacetamide, 1,2-propanediol or mixtures thereof with each other and/or with water) or powders. Liposomal formulations are also particularly suitable for topical application.
В случае состава в виде мази, активное соединение можно использовать либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой основой для крема. Альтернативно, активное соединение может быть введено в состав в виде крема с основой для крема типа масло-в-воде или вода-в-масле.In the case of an ointment formulation, the active compound can be used with either a paraffinic or water-miscible cream base. Alternatively, the active compound may be formulated as a cream with an oil-in-water or water-in-oil cream base.
Лекарственные средства, адаптированные для трансдермального введения, могут доставляться в виде независимых пластырей для пролонгированного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активное соединение может доставляться из пластыря путем ионофореза, как описано в общих чертах в Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).Drugs adapted for transdermal administration can be delivered as independent patches for prolonged, intimate contact with the recipient's epidermis. Thus, for example, the active compound can be delivered from the patch by iontophoresis as outlined in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
Само собой разумеется, что кроме компонентов, особым образом упомянутых выше, лекарственные средства в соответствии с изобретением также могут содержать другие, обычные в данной области средства для конкретного типа фармацевтического состава.It goes without saying that, in addition to the components specifically mentioned above, the medicaments according to the invention may also contain other agents customary in the art for a specific type of pharmaceutical composition.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных упаковокThe invention also relates to a kit (set) consisting of separate packages
a) эффективного количества соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, иa) an effective amount of a compound of formula I and/or physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and
b) эффективного количества дополнительного активного соединения лекарственного средства.b) an effective amount of the additional active drug compound.
Комплект включает пригодные емкости, такие как коробки или пачки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов, пролекарств и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного соединения лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.The kit includes suitable containers such as boxes or packs, individual bottles, bags or ampoules. The kit may include, for example, separate ampoules, each containing an effective amount of a compound of formula I and/or its pharmaceutically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and an effective amount of an additional active drug compound in dissolved or lyophilized form.
Кроме того, лекарственные средства в соответствии с изобретением можно применять с целью обеспечения аддитивных или синергетических эффектов в случае некоторых известных методов терапии и/или можно применять с целью восстановления эффективности определенных существующих методов терапии.In addition, drugs according to the invention can be used to provide additive or synergistic effects in the case of certain known therapies and/or can be used to restore the effectiveness of certain existing therapies.
Помимо соединений в соответствии с изобретением, фармацевтические препараты в соответствии с изобретением также могут содержать дополнительные активные соединения лекарственного средства, например, для применения для лечения злокачественного новообразования, другие противоопухолевые лекарственные средства. Для лечения других упомянутых заболеваний, фармацевтические препараты в соответствии с изобретением также, помимо соединений в соответствии с изобретением, могут содержать дополнительные активные соединения лекарственного средства, которые, как известно специалисту в данной области, применяются для их лечения.In addition to the compounds according to the invention, pharmaceutical preparations according to the invention may also contain additional active compounds of the drug, for example for use in the treatment of cancer, other anticancer drugs. For the treatment of the other diseases mentioned, the pharmaceutical preparations according to the invention may also, in addition to the compounds according to the invention, contain additional active compounds of the drug, which, as is known to the person skilled in the art, are used for their treatment.
В одном основном варианте осуществления, обеспечиваются способы усиления иммунного ответа у хозяина, нуждающемуся в этом. Иммунный ответ может быть повышен путем уменьшения Т-клеточной переносимости, в том числе посредством усиления высвобождения IFN-γ, снижения продуцирования или активации регуляторных Т-клеток, или усиления продуцирования антиген-специфических Т-клеток памяти в хозяине. В одном варианте осуществления, способ включает введение соединения настоящего изобретения хозяину в комбинации или поочередно с антителом. В конкретных подвариантах осуществления, антитело представляет собой терапевтическое антитело. В одном отдельном варианте, обеспечивается способ повышения эффективности терапии пассивными антителами, включающий введение соединения настоящего изобретения в комбинации или поочередно с одним или нескольким пассивными антителами. Этот способ может повышать эффективность терапии антителами для лечения пролиферативных нарушений, таких как злокачественное новообразование, или может повышать эффективность терапии при лечении или предотвращении инфекционных заболеваний. Соединение настоящего изобретения можно вводить в комбинации или поочередно с антителами такими как, например, ритуксимаб, герцептин или эрбитукс.In one general embodiment, methods are provided to enhance an immune response in a host in need thereof. The immune response can be enhanced by decreasing T cell tolerance, including by increasing IFN-γ release, decreasing production or activation of regulatory T cells, or increasing production of antigen-specific memory T cells in the host. In one embodiment, the method includes administering a compound of the present invention to a host in combination or alternately with an antibody. In specific sub-embodiments, the antibody is a therapeutic antibody. In one particular embodiment, a method for enhancing the efficacy of passive antibody therapy is provided, comprising administering a compound of the present invention in combination or alternately with one or more passive antibodies. This method may increase the effectiveness of antibody therapy for the treatment of proliferative disorders such as cancer, or may increase the effectiveness of therapy in the treatment or prevention of infectious diseases. The compound of the present invention can be administered in combination or alternately with antibodies such as, for example, rituximab, herceptin or erbitux.
В другом основном варианте, обеспечивается способ лечения или предотвращения аномальной клеточной пролиферации, включающий введение соединения настоящего изобретения хозяину, нуждающемуся в этом, по существу в отсутствие другого противоопухолевого средства.In another general embodiment, a method is provided for treating or preventing abnormal cell proliferation, comprising administering a compound of the present invention to a host in need thereof, substantially in the absence of another anticancer agent.
В другом основном варианте, обеспечивается способ лечения или предотвращения аномальной клеточной пролиферации в хозяине, нуждающемся в этом, включающий введение хозяину первого соединения настоящего изобретения по существу в комбинации с первым противоопухолевым средством и вслед за этим введение второго антагониста рецепторов A2A и/или A2B. В одном подварианте осуществления, второй антагонист вводят по существу в отсутствие другого противоопухолевого средства. В другом основном варианте, обеспечивается способ лечения или предотвращения аномальной клеточной пролиферации в хозяине, нуждающемся в этом, включающий введение хозяину соединения настоящего изобретения по существу в комбинации с первым противоопухолевым средством и вслед за этим введение второго противоопухолевого средства в отсутствие антагониста.In another general embodiment, a method is provided for treating or preventing abnormal cell proliferation in a host in need thereof, comprising administering to the host a first compound of the present invention substantially in combination with a first antineoplastic agent, followed by administering a second A 2A and/or A 2B receptor antagonist. . In one sub-embodiment, the second antagonist is administered substantially in the absence of the other anticancer agent. In another general embodiment, a method is provided for treating or preventing abnormal cell proliferation in a host in need thereof, comprising administering to the host a compound of the present invention substantially in combination with a first anticancer agent, and thereafter administering a second anticancer agent in the absence of an antagonist.
Таким образом, лечение злокачественных заболеваний, раскрытое в данном случае, можно осуществлять либо в форме терапии соединением настоящего изобретения, либо в комбинации с оперативным вмешательством, облучением или химиотерапией. Химиотерапия этого типа может включать применение одного или нескольких активных соединений из следующих классов противоопухолевых активных соединений:Thus, the treatment of cancer disclosed herein may be carried out either in the form of therapy with a compound of the present invention, or in combination with surgery, radiation, or chemotherapy. Chemotherapy of this type may include the use of one or more active compounds from the following classes of anticancer active compounds:
(i) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК активные соединения и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие активные соединения (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические активные соединения (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин) и влияющие на дифференциацию клеток активные соединения (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в транс-конфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);(i) antiproliferative/antineoplastic/DNA damaging active compounds and combinations thereof that are used in medical oncology, such as alkylating active compounds (eg, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulfan, and nitrosoureas); antimetabolites (eg, antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea and gemcitabine); antitumor antibiotics (eg anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin); antimitotic active compounds (eg vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids such as taxol and taxotere); topoisomerase inhibitors (eg, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan, and camptothecin) and active compounds affecting cell differentiation (eg, all-trans retinoic acid, 13-cis-retinoic acid, and fenretinide) ;
(ii) цитостатические активные соединения, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), регуляторы рецепторов эстрогена (например, фульвестрант), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестероны (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;(ii) cytostatic active compounds such as antiestrogen (eg, tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene, and iodoxifene), estrogen receptor regulators (eg, fulvestrant), antiandrogens (eg, bicalutamide, flutamide, nilutamide, and cyproterone acetate), LHRH antagonists, or LHRH agonists (eg goserelin, leuprorelin and buserelin), progesterones (eg megestrol acetate), aromatase inhibitors (eg anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane) and 5α-reductase inhibitors such as finasteride;
(iii) активные соединения, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток, включая, например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена;(iii) active compounds that inhibit cancer cell invasion, including, for example, metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function;
(iv) ингибиторы функции фактора роста, например, антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста, например, анти-erbb2 антитело трастузумаб [Герцептин™] и анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонинкиназы, например, ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы тирозинкиназ EGFR семейства, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033), например, ингибиторы семейства фактора роста тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;(iv) inhibitors of growth factor function, eg anti-growth factor antibodies, anti-growth factor receptor antibodies, eg anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin™] and anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), farnesyl transferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and inhibitors serine/threonine kinases, e.g. epidermal growth factor family inhibitors (e.g. EGFR family tyrosine kinase inhibitors such as N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline-4-amine ( gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl )-7-(3-morpholinopropoxy)quinazoline-4-amine (CI 1033), eg inhibitors of the platelet growth factor family and eg inhibitors of the hepatocyte growth factor family;
(v) антиангиогенные активные соединения, такие как бевацизумаб, ангиостатин, эндостатин, линомид, батимастат, каптоприл, ингибитор из хрящевой ткани, генистеин, интерлейкин 12, лавендустин, ацетат медроксипрогестерона, рекомбинантный человеческий тромбоцитарный фактор 4, текогалан, тромбоспондин, TNP-470, моноклональное антитело анти-VEGF, растворимый химерный белок VEGF-рецептора, антитела к рецептору VEGF, антитела к рецептору PDGF, ингибиторы интегринов, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы серин/треонинкиназы, антисмысловые олигонуклеотиды, антисмысловые олигодезоксинуклеотиды, миРНК, анти-VEGF аптамеры, фактор пигментного эпителия и соединения, которые были опубликованы в международных заявках на патенты WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354);(v) anti-angiogenic active compounds such as bevacizumab, angiostatin, endostatin, linomide, batimastat, captopril, cartilage inhibitor, genistein, interleukin 12, lavendustin, medroxyprogesterone acetate, recombinant human platelet factor 4, tecogalan, thrombospondin, TNP-470, anti-VEGF monoclonal antibody, soluble VEGF receptor chimeric protein, anti-VEGF receptor antibodies, anti-PDGF receptor antibodies, integrin inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, serine/threonine kinase inhibitors, antisense oligonucleotides, antisense oligodeoxynucleotides, miRNAs, anti-VEGF aptamers, pigment epithelial factor and compounds which have been published in international patent applications WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 and WO 98/13354);
(vi) средства, разрушающие сосуды, такие как комбретастатин А4 и соединения, которые были опубликованы в международных заявках на патенты WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;(vi) vascular disruptors such as combretastatin A4 and compounds that have been published in international patent applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02 /08213;
(vii) методы антисмысловой терапии, например, такая, которая направлена на упомянутые выше мишени, такие как ISIS 2503, антисмысловая терапия, направленная против гена Ras;(vii) antisense therapies, such as those directed at the targets mentioned above, such as ISIS 2503, antisense therapy directed against the Ras gene;
(viii) методы генной терапии, включая, например, методы замены атипичных, модифицированных генов, таких как атипичный р53 или атипичный BRCA1 или BRCA2, методы GDEPT (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия), такие как методы, в которых применяют цитозиндезаминазу, тимидинкиназу или бактериальный нитроредуктазный фермент, и методы, которые повышают переносимость пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как терапия множественной лекарственной устойчивости; и(viii) gene therapy methods, including, for example, atypical, modified gene replacement methods such as atypical p53 or atypical BRCA1 or BRCA2, GDEPT (Gene Targeted Enzyme Prodrug Therapy) methods, such as methods that use cytosine deaminase, thymidine kinase, or bacterial nitroreductase enzyme, and methods that increase patient tolerance to chemotherapy or radiotherapy, such as multidrug resistance therapy; and
(ix) методы иммунотерапии, включая, например, методы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, методы снижения анергии Т-клеток, методы с применением трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, методы с применением цитокин-трансфектированных опухолевых клеток и методы с применением анти-идиотипичных антител;(ix) methods of immunotherapy, including, for example, methods of increasing the immunogenicity of tumor cells of a patient in ex vivo and in vivo conditions, such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, methods of reducing T cell anergy, methods using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, methods using cytokine-transfected tumor cells, and methods using anti-idiotypic antibodies;
(x) химиотерапевтические средства, включая, например, абареликс, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, аллопуринол, алтретамин, амифостин, анастрозол, триоксид мышьяка, аспарагиназу, живую БЦЖ, бевацизумаб, бексаротен, блеомицин, бортезомиб, бусульфан, калустерон, камптотецин, капецитабин, карбоплатин, кармустин, целекоксиб, цетуксимаб, хлорамбуцил, цинакальцет, цисплатин, кладрибин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, дауномицин, денилейкин-дифтитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, дромостанолон, эпирубицин, эпоэтин альфа, эстрамустин, этопозид, эксеместан, филграстим, флоксуридин, флударабин, фторурацил, фульвестрант и гемцитабин.(x) chemotherapeutic agents, including, for example, abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamine, amifostine, anastrozole, arsenic trioxide, asparaginase, live BCG, bevacizumab, bexarotene, bleomycin, bortezomib, busulfan, calusterone, camptothecin, capecitabine, carboplatin, carmustine, celecoxib, cetuximab, chlorambucil, cinacalcet, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, darbepoetin alfa, daunomycin, denileukin-diphthitox, dexrazoxane, docetaxel, doxorubicin, dromostanolone, epirubicin, epoestinide, epoetin, exemestane, filgrastim, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, and gemcitabine.
Лекарственные средства из таблицы 1 можно предпочтительно, но не исключительно, комбинировать с соединениями формулы I.Drugs from Table 1 may preferably, but not exclusively, be combined with compounds of Formula I.
Даже без дополнительных вариантов осуществления предполагается, что специалист в данной области сможет использовать приведенное выше описание в самом широком объеме. Предпочтительные варианты осуществления, следовательно, следует рассматривать просто как описательное раскрытие, которое никоим образом не ограничивает настоящее изобретение.Even without additional embodiments, it is expected that a person skilled in the art will be able to use the above description to the widest extent. The preferred embodiments, therefore, are to be considered merely as a descriptive disclosure that does not limit the present invention in any way.
Таким образом, следующие примеры предназначены для пояснения изобретения и не ограничивают его. Если не указано иное, процентные значения означают процентные значения по массе. Все температуры указаны в градусах Цельсия. "Обычная обработка": при необходимости добавляют воду, рН доводят, при необходимости, до значений между 2 и 10, в зависимости от строения конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.Thus, the following examples are intended to illustrate the invention and do not limit it. Unless otherwise indicated, percentages mean percentages by weight. All temperatures are in degrees Celsius. "Conventional work-up": if necessary, water is added, the pH is adjusted, if necessary, to values between 2 and 10, depending on the structure of the final product, the mixture is extracted with ethyl acetate or dichloromethane, the phases are separated, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and the product is purified by silica gel chromatography and/or by crystallization.
Значения Rf приведены для силикагеля; масс-спектрометрия: EI (ионизация электронным ударом): М+, FAB (бомбардировка быстрыми атомами): (М+Н)+, ТГФ (тетрагидрофуран), NMP (N-метилпирролидон), ДМСО (диметилсульфоксид), ЭА (этилацетат), МеОН (метанол), ТСХ (тонкослойная хроматография).Rf values are given for silica gel; mass spectrometry: EI (electron impact ionization): M + , FAB (fast atom bombardment): (M + H) + , THF (tetrahydrofuran), NMP (N-methylpyrrolidone), DMSO (dimethyl sulfoxide), EA (ethyl acetate), MeOH (methanol), TLC (thin layer chromatography).
Перечень сокращенийList of abbreviations
AUC - Площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме от времениAUC - Area under the plasma drug concentration versus time curve
Cmax - Максимальная концентрация в плазмеC max - Maximum plasma concentration
CL - КлиренсCL - Clearance
CV - Коэффициент вариацииCV - Coefficient of Variation
CYP - Цитохром Р450CYP - Cytochrome P450
ДМСО - ДиметилсульфоксидDMSO - Dimethyl Sulfoxide
F - Биологическая доступностьF - Bioavailability
fa - Поглощенная фракцияf a - Absorbed fraction
в/в - ВнутривенноеIV - Intravenous
ЖХ-МС/МС - Жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометриейLC-MS/MS - Liquid chromatography with tandem mass spectrometry
LLOQ - Нижний предел количественного определенияLLOQ - Lower limit of quantitation
NC - Не рассчитаноNC - Not rated
ND - Не определеноND - Undefined
ПЭГ - ПолиэтиленгликольPEG - Polyethylene glycol
Pgp - Гликопротеин проницаемостиPgp - Permeability Glycoprotein
PK - Фармакокинетический (фармакокинетика)PK - Pharmacokinetic (pharmacokinetics)
п/о - Перорально (пероральный препарат)p / o - Orally (oral drug)
t1/2 - Время полураспадаt 1/2 - Half-life
tmax - Время, при котором в плазме достигается максимальная концентрация лекарственного веществаt max - The time at which the maximum concentration of the drug substance is reached in plasma
СВЭЖХ - Сверхвысокоэффективная жидкостная хроматографияUHPLC - Ultra High Performance Liquid Chromatography
Vss - Объем распределения (в равновесном состоянии)V ss - Volume of distribution (at steady state)
об./об. - Объем к объемуvol./rev. - Volume to volume
Пример 1: Примеры соединений настоящего изобретенияExample 1 Examples of Compounds of the Present Invention
В особенности, изобретение относится к соединениям таблицы 2 и их физиологически приемлемым солям, производным, сольватам, пролекарствам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.In particular, the invention relates to the compounds of Table 2 and their physiologically acceptable salts, derivatives, solvates, prodrugs and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
Пример 2: Получение соединений настоящего изобретения и аналитические методыExample 2 Preparation of Compounds of the Present Invention and Analytical Methods
Все используемые растворители были коммерчески доступными, причем их использовали без дополнительной очистки. Реакции типично проводили с использованием безводных растворителей в инертной атмосфере азота. Колоночную флэш-хроматографию обычно проводили с использованием силикагеля Silica gel 60 (размер частиц 0.035-0.070 мм).All solvents used were commercially available and were used without further purification. Reactions were typically carried out using anhydrous solvents under an inert nitrogen atmosphere. Flash column chromatography was usually performed using Silica gel 60 (particle size 0.035-0.070 mm).
Данные всех ЯМР-экспериментов записывали либо на ЯМР-спектрометре Bruker Mercury Plus 400, оснащенном датчиком Bruker 400 BBFO, на 400 МГц для протонного ЯМР, либо на ЯМР-спектрометре Bruker Mercury Plus 300, оснащенном датчиком Bruker 300 BBFO, на 300 МГц для протонного ЯМР. Все дейтерированные растворители типично содержали от 0.03% до 0.05% об./об. тетраметилсилана, который использовали в качестве стандартного сигнала (установлен на м.д. = 0.00 для обоих, 1Н и 13С).Data from all NMR experiments were recorded either on a Bruker Mercury Plus 400 NMR spectrometer equipped with a Bruker 400 BBFO probe at 400 MHz for proton NMR or on a Bruker Mercury Plus 300 NMR spectrometer equipped with a Bruker 300 BBFO probe at 300 MHz for proton NMR. NMR. All deuterated solvents typically contained from 0.03% to 0.05% v/v. tetramethylsilane, which was used as a standard signal (set to ppm = 0.00 for both 1H and 13C).
Анализы ЖХ-МС выполняли на приборе Agilent Technologies LC-MS 1200 серии, включающем МС-детектор LCMS 6110 Quadrupole. Используемая колонка и условия описаны в методах ВЭЖХ. Температура колонки составляла 40°С при заданной скорости потока. С использованием детектора на диодной матрице выполняли сканирование в диапазоне 200-400 нм. Масс-спектрометр был оснащен электрораспылительным источником ионов (ES), работающим в режиме положительных или отрицательных ионов. Сканирование на масс-спектрометре выполняли в диапазоне m/z 90-900 со временем сканирования 0.6 с.LC-MS analyzes were performed on an Agilent Technologies LC-MS 1200 series instrument including an LCMS 6110 Quadrupole MS detector. The column used and conditions are described in the HPLC methods. The column temperature was 40°C at a given flow rate. Using a diode array detector, scanning was performed in the range of 200–400 nm. The mass spectrometer was equipped with an electrospray ion source (ES) operating in positive or negative ion mode. Scanning on a mass spectrometer was performed in the range m/z 90–900 with a scan time of 0.6 s.
1. 4-Этиламинометил-N-(7-метокси-4-фенил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензамид, 111. 4-Ethylaminomethyl-N-(7-methoxy-4-phenyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-benzamide, 11
Общая методика нитрования ароматического кольцаGeneral procedure for nitration of an aromatic ring
а. 1-Бром-4-метокси-2,3-динитробензолa. 1-Bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene
97% 4-Бром-3-нитроанизол (10.0 г, 43.1 ммоль) нитровали путем добавления по каплям 10 мл смеси азотной кислоты, дымящей 100% (40 мл) и 95-98% (6 мл) серной кислоты. Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь выливали на ледяную воду и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/циклогексан) с получением 5.30 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 2.65 мин (метод А). [М+Н]+ 276.8, 278.9.97% 4-Bromo-3-nitroanisole (10.0 g, 43.1 mmol) was nitrated by adding dropwise 10 ml of a mixture of nitric acid fuming 100% (40 ml) and 95-98% (6 ml) sulfuric acid. The mixture was stirred for 1 h at RT. The reaction mixture was poured into ice water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The crude material was purified by flash chromatography (ethyl acetate/cyclohexane) to give 5.30 g (44%) of the title compound as a yellow solid. HPLC/MS (purity) 100%. Rt 2.65 min (method A). [M+H]+ 276.8, 278.9.
Общая методика восстановления нитрогруппыGeneral procedure for the reduction of the nitro group
b. 3-Бром-6-метоксибензол-1,2-диаминb. 3-Bromo-6-methoxybenzene-1,2-diamine
В 250 мл круглодонную колбу помещали губчатый никелевый катализатор (2.00 г), увлажненный ТГФ, ТГФ (60 мл) и 1-бром-4-метокси-2,3-динитробензол (5.30 г, 19.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат упаривали досуха с получением 3.90 г (94%) 3-бром-6-метоксибензол-1,2-диамина в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 1.42 мин (метод А). [М+Н]+ 217.0, 218.9.A sponge nickel catalyst (2.00 g) moistened with THF, THF (60 ml) and 1-bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene (5.30 g, 19.1 mmol) was placed in a 250 ml round bottom flask. The mixture was stirred for 6 hours at RT under a hydrogen atmosphere. Solids were filtered off and discarded. The filtrate was evaporated to dryness to give 3.90 g (94%) of 3-bromo-6-methoxybenzene-1,2-diamine as a yellow solid which was used without further purification. HPLC/MS (purity) 100%. Rt 1.42 min (method A). [M+H]+ 217.0, 218.9.
Общая методика образования бензимидазольного кольцаGeneral procedure for the formation of the benzimidazole ring
c. 4-Бром-7-метокси-1Н-бензоимидазол-2-иламинc. 4-Bromo-7-methoxy-1H-benzoimidazol-2-ylamine
К 3-бром-6-метоксибензол-1,2-диамину (3.90 г, 18.0 ммоль), растворенному в метаноле (50 мл) и воде (25 мл), добавляли бромциан (2.86 г, 27.0 ммоль) при КТ и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривали до удаления метанола. При охлаждении водный раствор подщелачивали аммиаком. Осадок отфильтровывали и кристаллизовали из дихлорметана с получением 3.90 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 99%. Rt 1.72 мин (метод А). [М+Н]+ 242.0, 243.9.Cyanogen bromide (2.86 g, 27.0 mmol) was added to 3-bromo-6-methoxybenzene-1,2-diamine (3.90 g, 18.0 mmol) dissolved in methanol (50 mL) and water (25 mL) at RT and the obtained As a result, the mixture was stirred at RT for 20 hours. The reaction mixture was evaporated to remove methanol. Upon cooling, the aqueous solution was made alkaline with ammonia. The precipitate was filtered off and crystallized from dichloromethane to give 3.90 g (89%) of the title compound as a yellow solid. HPLC/MS (purity) 99%. Rt 1.72 min (method A). [M+H]+ 242.0, 243.9.
Общая методика реакций Сузуки:General procedure for Suzuki reactions:
d. 7-Метокси-4-фенил-1Н-бензоимидазол-2-иламинd. 7-Methoxy-4-phenyl-1H-benzoimidazol-2-ylamine
В реактор высокого давления, продутый и выдерживаемый с инертной атмосферой аргона, помещали 99% 4-бром-7-метокси-1Н-бензоимидазол-2-иламин (1.68 г, 7.02 ммоль), 98% бензолбороновую кислоту (1.05 г, 8.43 ммоль), 2М карбонат калия (5 мл, 49,1 ммоль), 95% комплекс Pd(dppf)Cl2-дихлорметан (449 мг, 0.562 ммоль), этанол (2.5 мл) и толуол (25 мл). Смесь перемешивали в течение 20 ч при 90°С, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/этанол, градиент) с получением 1.22 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 97%. Rt 2.09 мин (метод А). [М+Н]+ 240.1.99% 4-bromo-7-methoxy-1H-benzoimidazol-2-ylamine (1.68 g, 7.02 mmol), 98% benzeneboronic acid (1.05 g, 8.43 mmol) , 2M potassium carbonate (5 ml, 49.1 mmol), 95% Pd(dppf)Cl 2 -dichloromethane complex (449 mg, 0.562 mmol), ethanol (2.5 ml) and toluene (25 ml). The mixture was stirred for 20 hours at 90°C, cooled to room temperature and concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane/ethanol, gradient) to give 1.22 g (70%) of the title compound as a yellow solid. HPLC/MS (purity) 97%. Rt 2.09 min (method A). [M+H]+ 240.1.
Общая методика образования амидной связиGeneral procedure for the formation of an amide bond
e. 4-Хлорметил-N-(7-метокси-4-фенил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензамидe. 4-Chloromethyl-N-(7-methoxy-4-phenyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-benzamide
К перемешиваемому раствору 7-метокси-4-фенил-1Н-бензоимидазол-2-иламина (300 мг, 1.22 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (1.24 мл, 7.30 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) при КТ по каплям добавляли раствор 97% 4-(хлорметил)бензоилхлорида (276 мг, 1.46 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и перемешивали в течение 60 ч при КТ. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/циклогексан, градиент). К растворенной чистой фракции добавляли три капли 1 н. раствора HCl, и упаривали досуха с получением 50.0 мг (10%) HCl соли указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 12.82-11.31 (m, 1Н), 8.148.11 (m, 2Н), 7.87-7.82 (m, 2Н), 7.64-7.60 (m, 2Н), 7.52-7.47 (m, 2Н), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.86 (s, 2Н), 4.00 (s, 3Н). ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 2.92 мин (метод А). [М+Н]+ 392.0.A solution of 97% 4-(chloromethyl)benzoyl chloride (276 mg, 1.46 mmol) in dichloromethane (3 ml) and stirred for 60 h at RT. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate/cyclohexane gradient). To the dissolved pure fraction was added three drops of 1N. HCl solution and evaporated to dryness to give 50.0 mg (10%) of the HCl salt of the title compound as a colorless solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.82-11.31 (m, 1Н), 8.148.11 (m, 2Н), 7.87-7.82 (m, 2Н), 7.64-7.60 (m, 2Н), 7.52-7.47 (m, 2Н), 7.38-7.34 ( m, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2Н), 4.00 (s, 3Н). HPLC/MS (purity) 100%. Rt 2.92 min (method A). [M+H]+ 392.0.
f. 4-Этиламинометил-N-(7-метокси-4-фенил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензамидf. 4-Ethylaminomethyl-N-(7-methoxy-4-phenyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-benzamide
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-хлорметил-N-(7-метокси-4-фенил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-бензамида (44.0 мг, 0.103 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли 2М этиламин в ТГФ (1 мл), и перемешивали в течение 20 ч при КТ и затем в течение дополнительных 20 ч при 50°С. Смесь упаривали досуха и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, градиент). К растворенной чистой фракции добавляли пять капель 1 н. раствора HCl и упаривали досуха с получением 10.0 мг (21%) дигидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 8.91-8.82 (m, 2Н), 8.16-8.12 (m, 2Н), 7.86-7.81 (m, 2Н), 7.66-7.62 (m, 2Н), 7.51-7.45 (m, 2Н), 7.37-7.32 (m, 1Н), 7.30 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.24-4.19 (m, 2Н), 3.97 (s, 3Н), 3.06-2.96 (m, 2Н), 1.22 (t, J=7.3 Гц, 3Н). ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 2.42 мин (метод А). [М+Н]+ 401.1.2M ethylamine in THF (1 ml), and stirred for 20 h at RT and then for an additional 20 h at 50°C. The mixture was evaporated to dryness and the residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile/water gradient). To the dissolved pure fraction was added five drops of 1N. HCl solution and evaporated to dryness to give 10.0 mg (21%) dihydrochloride of the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.91-8.82 (m, 2H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.37-7.32 ( m, 1Н), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 2Н), 3.97 (s, 3Н), 3.06-2.96 (m , 2Н), 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3Н). HPLC/MS (purity) 100%. Rt 2.42 min (method A). [M+H]+ 401.1.
2. 4-Гидрокси-N-[7-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-4-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид2. 4-Hydroxy-N-[7-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl]-4-(prop-2-yne -1-yl)piperidine-1-carboxamide
g. 4-(4-Метокси-2,3-динитрофенил)-1-метил-1Н-пиразолg. 4-(4-Methoxy-2,3-dinitrophenyl)-1-methyl-1Н-pyrazole
В реактор высокого давления, продутый и выдерживаемый с инертной атмосферой аргона, помещали 88% 1-бром-4-метокси-2,3-динитробензол (4.00 г, 12.7 ммоль), сложный пинаколовый эфир 1-метил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты (3.17 г, 15.2 ммоль), 2М карбонат калия (16 мл, 157 ммоль), комплекс Pd(dppf)Cl2 - дихлорметан, (1.01 г, 1.27 ммоль), этанол (8 мл) и толуол (80 мл) Смесь перемешивали в течение 2 ч при 90°С, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/циклогексан, градиент) с получением 2.70 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 2.38 мин (метод А). [М+Н]+ 279.0.Into a high-pressure reactor, purged and kept under an inert argon atmosphere, was placed 88% 1-bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene (4.00 g, 12.7 mmol), 1-methyl-1H-pyrazole-4- boronic acid (3.17 g, 15.2 mmol), 2M potassium carbonate (16 ml, 157 mmol), Pd(dppf)Cl 2 complex - dichloromethane, (1.01 g, 1.27 mmol), ethanol (8 ml) and toluene (80 ml) The mixture was stirred for 2 hours at 90° C., cooled to room temperature and concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate/cyclohexane gradient) to give 2.70 g (76%) of the title compound as a yellow solid. HPLC/MS (purity) 100%. Rt 2.38 min (method A). [M+H]+ 279.0.
h. 3-Метокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензол-1,2-диаминh. 3-Methoxy-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzene-1,2-diamine
В колбу помещали 5% палладий на угле Е101 R Noblyst (1.50 г, 14.1 ммоль), тетрагидрофуран (30 мл) и 4-(4-метокси-2,3-динитрофенил)-1-метил-1Н-пиразол (2.70 г, 9.71 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат упаривали досуха и остаток использовали без дополнительной очистки с получением 2.10 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 92%. Rt 1.44 мин (метод А). [М+Н]+ 219.1.5% palladium on carbon E101 R Noblyst (1.50 g, 14.1 mmol), tetrahydrofuran (30 ml), and 4-(4-methoxy-2,3-dinitrophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole (2.70 g, 9.71 mmol). The mixture was stirred for 18 hours at RT under a hydrogen atmosphere. Solids were filtered off and discarded. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was used without further purification to give 2.10 g (91%) of the title compound as a brownish solid. HPLC/MS (purity) 92%. Rt 1.44 min (method A). [M+H]+ 219.1.
i. 7-Метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоимидазол-2-иламин 92% 3-Метокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензол-1,2-диамин (2.10 г, 8.85 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и воде (20 мл). Добавляли бромциан (1.44 г, 13.3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь упаривали досуха и очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/этанол, градиент) с получением 2.20 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 98%. Rt 1.74 мин (метод А). [М+Н]+ 244.1.i. 7-Methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-ylamine 92% 3-Methoxy-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzene -1,2-diamine (2.10 g, 8.85 mmol) was dissolved in methanol (100 ml) and water (20 ml). Cyanogen bromide (1.44 g, 13.3 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was evaporated to dryness and purified by column chromatography (dichloromethane/ethanol, gradient) to give 2.20 g (100%) of the title compound as yellow solid. HPLC/MS (purity) 98%. Rt 1.74 min (method A). [M+H]+ 244.1.
Общая методика образования мочевинGeneral procedure for the formation of ureas
j. 4-Гидрокси-N-[7-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-4-(проп-2-ин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамидj. 4-Hydroxy-N-[7-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl]-4-(prop-2-yn-1 -yl)piperidine-1-carboxamide
К перемешиваемому раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (84.9 мг, 0.524 ммоль) в дихлорметане (5 мл) медленно добавляли 98% 7-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензоимидазол-2-иламин (100 мг, 0.403 ммоль), суспендированный в дихлорметане (1 мл) при 60°С. После 20 ч выдерживания при 70°С, добавляли гидрохлорид 4-проп-2-инилпиперидин-4-ола (92.0 мг, 0.524 ммоль) и триэтиламин (0.168 мл, 1.21 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 60°С. Смесь упаривали досуха и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, градиент). К растворенной чистой фракции добавляли пять капель 1 н. раствора HCl и упаривали досуха с получением 30.0 мг (17%) гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде светло-бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d 8.24-8.22 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3Н), 3.92 (s, 3Н), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.83 (t, J=2.6 Гц, 1H), 2.34 (d, J=2.7 Гц, 2H), 1.73-1.56 (m, 4H). ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 2.00 мин (метод A). [M+H]+ 409.2.98% 7-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzoimidazol- 2-ylamine (100 mg, 0.403 mmol) suspended in dichloromethane (1 ml) at 60°C. After 20 hours at 70°C, 4-prop-2-ynylpiperidin-4-ol hydrochloride (92.0 mg, 0.524 mmol) and triethylamine (0.168 ml, 1.21 mmol) were added and the mixture was stirred for an additional 2 hours at 60°C . The mixture was evaporated to dryness and the residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile/water gradient). To the dissolved pure fraction was added five drops of 1N. HCl solution and evaporated to dryness to give 30.0 mg (17%) of the hydrochloride of the title compound as a light beige solid. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.24-8.22 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.83 (t, J=2.6 Hz, 1H), 2.34 (d , J=2.7 Hz, 2H), 1.73-1.56 (m, 4H). HPLC/MS (purity) 100%. Rt 2.00 min (Method A). [M+H]+ 409.2.
3. 2-(3-Гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-N-[7-метокси-4-(оксан-4-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиридин-4-карбоксамид3. 2-(3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl)-N-[7-methoxy-4-(oxan-4-yl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl]pyridin-4 -carboxamide
k. 1-Бром-4-метокси-2,3-динитробензолk. 1-Bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene
В 3-горлую круглодонную колбу помещали 1-бром-4-метокси-2-нитробензол (50.0 г, 205 ммоль) в серной кислоте (100 мл). При перемешивании при 0°С по каплям добавляли азотную кислоту (24 мл, 530 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и гасили 1000 мл ледяной воды. Раствор два раза экстрагировали 1000 мл этилацетата, объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Сырое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан (2:3) с получением 20.0 г (32%) 1-бром-4-метокси-2,3-динитробензола в виде желтого твердого вещества. Температура плавления: 150-153°С. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 8.19 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.70 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 4.02 (s, 3Н). ВЭЖХ/МС (чистота) 91%. [М+Н]+ 276.8, 278.9.1-bromo-4-methoxy-2-nitrobenzene (50.0 g, 205 mmol) in sulfuric acid (100 ml) was placed into a 3-necked round bottom flask. While stirring at 0° C., nitric acid (24 ml, 530 mmol) was added dropwise. The solution was stirred for 1 hour at room temperature and quenched with 1000 ml of ice water. The solution was extracted twice with 1000 ml of ethyl acetate, the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. The crude material was recrystallized from ethyl acetate/hexane (2:3) to give 20.0 g (32%) of 1-bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene as a yellow solid. Melting point: 150-153°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.19 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H). HPLC/MS (purity) 91%. [M+H]+ 276.8, 278.9.
l. 4-(4-Метокси-2,3-динитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиранl. 4-(4-Methoxy-2,3-dinitrophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran
В реактор высокого давления, продутый и выдерживаемый с инертной атмосферой аргона, помещали 91% 1-бром-4-метокси-2,3-динитробензол (15.7 г, 51.4 ммоль), 95% 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (13.7 г, 61.7 ммоль), 95% комплекс Pd(dppf)Cl2 - дихлорметан (4.42 г, 5.14 ммоль) и карбонат калия (8.53 г, 61.7 ммоль), растворенные в воде (12 мл), этаноле (31.6 мл) и толуоле (316 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/петролейный эфир: 1/1) с получением 13.0 г (86%) 4-(4-метокси-2,3-динитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пирана в виде оранжевого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 95%. [М+Н]+ 281.2.Into a high pressure reactor, purged and kept under an inert argon atmosphere, was placed 91% 1-bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene (15.7 g, 51.4 mmol), 95% 2-(3,6-dihydro-2H- pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (13.7 g, 61.7 mmol), 95% Pd(dppf)Cl 2 complex - dichloromethane (4.42 g, 5.14 mmol) and potassium carbonate (8.53 g, 61.7 mmol) dissolved in water (12 ml), ethanol (31.6 ml) and toluene (316 ml). The mixture was stirred for 1 h at 100°C, cooled to room temperature and concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether: 1/1) to give 13.0 g (86%) of 4-(4-methoxy-2,3-dinitrophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran as orange solid. HPLC/MS (purity) 95%. [M+H]+ 281.2.
m. 3-Метокси-6-(тетрагидропиран-4-ил)-бензол-1,2-диаминm. 3-Methoxy-6-(tetrahydropyran-4-yl)-benzene-1,2-diamine
В 250 мл круглодонную колбу помещали 10% палладий на угле (4.00 г, 3.76 ммоль), метанол (100 мл) и 95% 4-(4-метокси-2,3-динитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиран (10.5 г, 33.9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 ч при 35°С в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 70/30) с получением 4.51 г (58%) 3-метокси-6-(оксан-4-ил)бензол-1,2-диамина в виде желтого твердого вещества. Температура плавления: 116-117°С. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 6.67 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.45 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.18-4.09 (m, 2Н), 3.86 (s, 3Н), 3.65 -3.53 (m, 2Н), 3.46(s, 4Н), 2.82-2.64 (m, 1Н), 1.93-1.73 (m, 4Н). ВЭЖХ/МС (чистота) 97%. [М+Н]+ 223.1.In a 250 ml round bottom flask were placed 10% palladium on carbon (4.00 g, 3.76 mmol), methanol (100 ml) and 95% 4-(4-methoxy-2,3-dinitrophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran (10.5 g, 33.9 mmol). The mixture was stirred for 15 hours at 35° C. under a hydrogen atmosphere. Solids were filtered off and discarded. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate/hexane, 70/30) to give 4.51 g (58%) of 3-methoxy-6-(oxan-4-yl)benzene-1,2-diamine as yellow solid. Melting point: 116-117°C. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.46(s, 4H), 2.82-2.64 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 4H). HPLC/MS (purity) 97%. [M+H]+ 223.1.
n. 7-Метокси-4-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-бензоимидазол-2-иламинn. 7-Methoxy-4-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-ylamine
К 97% 3-бром-6-метоксибензол-1,2-диамину (1.86 г, 8.10 ммоль), растворенному в метаноле (40 мл) и воде (10 мл), добавляли 98% бромциан (1.31 г, 12.2 ммоль) при КТ и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривали до удаления метанола. При охлаждении водный раствор подщелачивали аммиаком и упаривали досуха. Остаток вносили в воду и 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/этанол, градиент) с получением 2.11 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 95%. Rt 1.74 мин (метод А). [М+Н]+ 248.1.To 97% 3-bromo-6-methoxybenzene-1,2-diamine (1.86 g, 8.10 mmol) dissolved in methanol (40 ml) and water (10 ml) was added 98% cyanogen bromide (1.31 g, 12.2 mmol) at RT and the resulting mixture were stirred at RT for 20 hours. The reaction mixture was evaporated to remove methanol. On cooling, the aqueous solution was made alkaline with ammonia and evaporated to dryness. The residue was taken up in water and extracted 3 times with dichloromethane. The combined organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane/ethanol gradient) to give 2.11 g (100%) of the title compound as a beige solid. HPLC/MS (purity) 95%. Rt 1.74 min (method A). [M+H]+ 248.1.
о. 2-Бром-N-[7-метокси-4-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-изоникотинамидabout. 2-Bromo-N-[7-methoxy-4-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-isonicotinamide
95% 7-Метокси-4-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-бензоимидазол-2-иламин (1.00 г, 3.84 ммоль), 97% 2-бромпиридин-4-карбоновую кислоту (1.01 г, 4.99 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (156 мг, 1.15 ммоль) и гексафторфосфат [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония (HATU, 1.90 г, 4.99 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл). Затем при КТ добавляли 4-метилморфолин (1.27 мл, 11.5 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Реакционную смесь упаривали досуха, вносили в дихлорметан и перемешивали в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/этанол, градиент) с получением 2.67 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого тонкодисперсного порошка. ВЭЖХ/МС (чистота) 62%. Rt 2.34 мин (метод А). [М+Н]+ 201.9, 203.9.95% 7-Methoxy-4-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-ylamine (1.00 g, 3.84 mmol), 97% 2-bromopyridine-4-carboxylic acid (1.01 g, 4.99 mmol), hydrate 1-hydroxybenzotriazole (156 mg, 1.15 mmol) and [dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethylammonium hexafluorophosphate (HATU, 1.90 g, 4.99 mmol ) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml). Then 4-methylmorpholine (1.27 ml, 11.5 mmol) was added at RT and the mixture was stirred at RT for 3 days. The reaction mixture was evaporated to dryness, added to dichloromethane, and stirred for 1 h. The precipitate formed was filtered off and discarded. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was purified by column chromatography (dichloromethane/ethanol gradient) to give 2.67 g (100%) of the title compound as a light yellow fine powder. HPLC/MS (purity) 62%. Rt 2.34 min (method A). [M+N]+ 201.9, 203.9.
р. 2-(3-Гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-N-[7-метокси-4-(оксан-4-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]пиридин-4-карбоксамидR. 2-(3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl)-N-[7-methoxy-4-(oxan-4-yl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl]pyridine-4-carboxamide
62% 2-Бром-N-[7-метокси-4-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-изоникотинамид (300 мг, 0.431 ммоль), 3-метилпирролидин-3-ол (77.2 мг, 0.561 ммоль), карбонат цезия (281 мг, 0.863 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (0.009 мл, 0.043 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидоне для синтеза (10 мл) и смесь перемешивали при 140°С в течение 3 дней. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, градиент). К растворенной чистой фракции добавляли три капли 1 н. раствор HCl и упаривали досуха с получением 13.0 мг (6%) гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде светло-бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 14.22-12.03 (m, 2Н), 8.09 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 4H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.42 (s, ЗН). ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 2.02 мин (метод A). [M+H]+ 452.2.62% 2-Bromo-N-[7-methoxy-4-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-isonicotinamide (300 mg, 0.431 mmol), 3-methylpyrrolidin-3-ol (77.2 mg, 0.561 mmol), cesium carbonate (281 mg, 0.863 mmol) and 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (0.009 ml, 0.043 mmol) were dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone for synthesis (10 ml ) and the mixture was stirred at 140° C. for 3 days. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile/water gradient). To the dissolved pure fraction was added three drops of 1N. HCl solution and evaporated to dryness to give 13.0 mg (6%) of the hydrochloride of the title compound as a light beige solid. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 14.22-12.03 (m, 2H), 8.09 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 4H), 3.33-3.26 ( m, 1H), 2.09–1.99 (m, 2H), 1.80–1.71 (m, 4H), 1.42 (s, 3H). HPLC/MS (purity) 100%. Rt 2.02 min (Method A). [M+H]+ 452.2.
4. 4-[(Диметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)бензамид4. 4-[(Dimethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholino-1H-benzimidazol-2-yl)benzamide
q. 4-(4-Метокси-2,3-динитрофенил)морфолинq. 4-(4-Methoxy-2,3-dinitrophenyl)morpholine
В реактор высокого давления помещали 90% 1-бром-4-метокси-2,3-динитробензол (25.0 г, 81.2 ммоль), диоксан (300 мл) и 95% морфолин (29.8 г, 325 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 ч при 100°С. Твердые вещества отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 60/40) с получением 13.0 г (51%) 4-(4-метокси-2,3-динитрофенил)морфолина в виде темно-красного твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 90%. [М+Н]+ 284.0.90% 1-bromo-4-methoxy-2,3-dinitrobenzene (25.0 g, 81.2 mmol), dioxane (300 mL), and 95% morpholine (29.8 g, 325 mmol) were placed in a high pressure reactor. The mixture was stirred for 15 hours at 100°C. Solids were filtered off and discarded. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate/hexane, 60/40) to give 13.0 g (51%) of 4-(4-methoxy-2,3-dinitrophenyl)morpholine as a dark red solid. HPLC/MS (purity) 90%. [M+H]+ 284.0.
r. 3-Метокси-6-морфолинобензол-1,2-диаминr. 3-Methoxy-6-morpholinobenzene-1,2-diamine
В 250-мл круглодонную колбу помещали 10% палладий на угле (3.00 г, 2.82 ммоль), метанол (100 мл) и 90% 4-(4-метокси-2,3-динитрофенил)морфолин (12.7 г, 40.3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/гексан/NEt3, 69.5/29.5/1%) с получением 7.30 г (77%) 3-метокси-6-(морфолин-4-ил)бензол-1,2-диамина в виде розового твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 6.34 (d, J=8.6 Гц, 1H), 6.22 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.22 (s, 4Н), 3.75-3.71 (m, 4Н), 3.70 (s, 3Н), 2.73 -2.68 (m, 4Н). Температура плавления: 113-115°С, ВЭЖХ/МС (чистота) 95%. [М+Н]+ 224.110% palladium on charcoal (3.00 g, 2.82 mmol), methanol (100 mL), and 90% 4-(4-methoxy-2,3-dinitrophenyl)morpholine (12.7 g, 40.3 mmol) were placed in a 250-mL round-bottom flask. The mixture was stirred for 4 hours at RT under a hydrogen atmosphere. Solids were filtered off and discarded. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate/hexane/NEt 3 , 69.5/29.5/1%) to give 7.30 g (77%) of 3-methoxy-6-(morpholin-4-yl)benzene-1, 2-diamine as a pink solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.75-3.71 (m, 4H) , 3.70 (s, 3H), 2.73–2.68 (m, 4H). Melting point: 113-115°C, HPLC/MS (purity) 95%. [M+N]+ 224.1
s. 4-Метокси-7-морфолино-1Н-бензимидазол-2-аминs. 4-Methoxy-7-morpholino-1H-benzimidazole-2-amine
К 95% 3-метокси-6-морфолин-4-илбензол-1,2-диамину (4.90 г, 20.8 ммоль), растворенному в метаноле (40 мл) и воде (10 мл) добавляли 98% бромциан (3.38 г, 31.3 ммоль) при КТ и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. При охлаждении водный раствор подщелачивали аммиаком и упаривали досуха. Остаток непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/этанол, градиент) с получением 5.28 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ/МС (чистота) 98%. Rt 1.64 мин (метод А). [М+Н]+ 249.1.98% cyanogen bromide (3.38 g, 31.3 mmol) at RT and the resulting mixture was stirred at RT for 20 h. While cooling, the aqueous solution was basified with ammonia and evaporated to dryness. The residue was directly purified by column chromatography (dichloromethane/ethanol, gradient) to give 5.28 g (100%) of the title compound as a yellow solid. HPLC/MS (purity) 98%. Rt 1.64 min (method A). [M+H]+ 249.1.
t. 4-[(Диметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолино-1Н-бензимидазол-2-ил)бензамидt. 4-[(Dimethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholino-1H-benzimidazol-2-yl)benzamide
98% 7-Метокси-4-морфолин-4-ил-1Н-бензоимидазол-2-иламин (100 мг, 0.395 ммоль), гидрохлорид 4-[(диметиламино)метил]бензойной кислоты (111 мг, 0.513 ммоль), гексафторфосфат [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония (HATU, 195 мг, 0.513 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (48.2 мг, 0.395 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (16.0 мг, 0.118 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К этой смеси добавляли 4-метилморфолин (0.13 мл, 1.18 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, градиент). К растворенной чистой фракции добавляли три капли 1 н. раствора HCl и упаривали досуха с получением 90.0 мг (51%) гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) м.д. = 12.58-11.92 (m, 1Н), 10.99-10.86 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 2Н), 7.79-7.76 (m, 2Н), 7.28-7.13 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.38 (d, J=5.4 Гц, 2Н), 3.99-3.95 (m, 4Н), 3.95 (s, 3Н), 3.62-3.46 (m, 4H), 2.72 (d, J=4.8 Гц, 6H). ВЭЖХ/МС (чистота) 100%. Rt 1.74 мин (метод А). [М+Н]+ 410.1.98% 7-Methoxy-4-morpholin-4-yl-1H-benzoimidazol-2-ylamine (100 mg, 0.395 mmol), 4-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid hydrochloride (111 mg, 0.513 mmol), hexafluorophosphate [ dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethylammonium (HATU, 195 mg, 0.513 mmol), 4-(dimethylamino)pyridine (48.2 mg, 0.395 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (16.0 mg, 0.118 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml). To this mixture was added 4-methylmorpholine (0.13 ml, 1.18 mmol) and the mixture was stirred at RT for 3 days. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile/water gradient). To the dissolved pure fraction was added three drops of 1N. HCl solution and evaporated to dryness to give 90.0 mg (51%) of the hydrochloride of the title compound as a colorless solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.58-11.92 (m, 1H), 10.99-10.86 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.28-7.13 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.99-3.95 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.46 (m, 4H), 2.72 (d, J =4.8 Hz, 6H). HPLC/MS (purity) 100%. Rt 1.74 min (method A). [M+H]+ 410.1.
Метод АMethod A
Прибор Agilent Technologies 1200 серии; колонка: Chromolith Performance RP18e; 100×3 мм; подвижная фаза А: вода/0.1% ТФУ, подвижная фаза В: ацетонитрил/0.1% ТФУ; градиент: 1%В в течение 0.2 мин, от 1%В до 100%В за 3.8 мин, удерживание 0.4 мин; скорость потока: 2 мл/мин, длина волны: 220 нм.Agilent Technologies 1200 series instrument; column: Chromolith Performance RP18e; 100×3 mm; mobile phase A: water/0.1% TFA; mobile phase B: acetonitrile/0.1% TFA; gradient: 1%B in 0.2 min, 1%B to 100%B in 3.8 min, retention 0.4 min; flow rate: 2 ml/min, wavelength: 220 nm.
Pd(dppf)Cl2 = дигидрохлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)Pd(dppf)Cl 2 = 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dihydrochloride
Пример 3: Исследование соединений настоящего изобретения на ингибирующую активность против человеческих аденозиновых рецепторов в рекомбинантных клетках.Example 3: Examination of the compounds of the present invention for inhibitory activity against human adenosine receptors in recombinant cells.
Функциональную активность человеческих рецепторов А2А, А2В, A1 и А3 определяли путем определения количества цАМФ, являющегося вторичным мессенджером для аденозиновых рецепторов.The functional activity of human receptors A 2A , A 2B , A 1 and A 3 was determined by determining the amount of cAMP, which is a second messenger for adenosine receptors.
Для этой цели рекомбинантные клетки HEK293, экспрессирующие человеческие рецепторы А2А или А2В (оба сопряженные с Gs-белками), высевали в 394-луночные микротитрационные планшеты, добавляли тестируемые соединения и агонист (NECA). После 15-минутной инкубации добавляли реагенты HTRF (cAMP dynamic 2, Cis Bio) и уровни цАМФ в клетках определяли с использованием планшет-ридера ENVISION (Perkin Elmer).For this purpose, recombinant HEK293 cells expressing human A 2A or A 2B receptors (both Gs-coupled) were plated in 394-well microtiter plates, test compounds and agonist (NECA) were added. After a 15 minute incubation, HTRF reagents (cAMP dynamic 2, Cis Bio) were added and cAMP levels in the cells were determined using an ENVISION plate reader (Perkin Elmer).
Для человеческих рецепторов A1 и А3 использовали рекомбинантные клетки СНО, экспрессирующие либо A1, либо А3-рецептор. Поскольку оба рецептора сопряжены с Gi-белками, протокол анализа был адаптирован:For human A 1 and A 3 receptors, recombinant CHO cells expressing either the A 1 or A 3 receptor were used. Since both receptors are coupled to Gi proteins, the assay protocol was adapted:
Клетки высевали в 384-луночные планшеты, добавляли форсколин, тестируемые соединения и агонисты (CPA для A1- и IB-MECA для А3-рецептора). После 30-минутной инкубации добавляли реагенты HTRF (сАМР dynamic 2, Cis Bio) и определяли уровни цАМФ в клетках с использованием планшет-ридера ENVISION (Perkin Elmer).Cells were seeded in 384-well plates, forskolin, test compounds and agonists (CPA for A 1 - and IB-MECA for A 3 receptor) were added. After a 30 minute incubation, HTRF reagents (cAMP dynamic 2, Cis Bio) were added and cAMP levels in the cells were determined using an ENVISION plate reader (Perkin Elmer).
Полученные исходные данные были нормализованы по отношению к ингибиторному контролю и нейтральному контролю (ДМСО), а нормализованные данные были выравнены с использованием программного обеспечения GeneData.The resulting baseline data were normalized to inhibitor control and neutral control (DMSO) and the normalized data were aligned using the GeneData software.
Соединения настоящего изобретения демонстрируют высокую селективность в отношении аденозиновых рецепторов А2А и А2В по сравнению с аденозиновыми рецепторами A1 и А3 (см., например, данные некоторых примеров соединений настоящего изобретения в таблице 4).The compounds of the present invention show high selectivity for the A 2A and A 2B adenosine receptors over the A 1 and A 3 adenosine receptors (see, for example, data for some examples of compounds of the present invention in Table 4).
В частности, в отличие от известного антагониста аденозинового рецептора А2А тозаденанта и подобных бензотиазольных производных, соединения настоящего изобретения неожиданно проявляют двойную активность А2А/А2В (см. таблицу 4), которая является предпочтительной для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше, или соединения настоящего изобретения демонстрируют, по меньшей мере, высокую ингибирующую активность на А2А вместе с другими раскрытыми в данном документе неожиданными преимуществами, которые приводят к высокой эффективности в лечении и/или предотвращении гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений.In particular, in contrast to the known A 2A adenosine receptor antagonist tosadenant and similar benzothiazole derivatives, the compounds of the present invention unexpectedly exhibit dual A 2A /A 2B activity (see Table 4), which is advantageous for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases. and disorders as disclosed above, or the compounds of the present invention demonstrate at least a high inhibitory activity on A 2A together with other unexpected advantages disclosed herein, which lead to high efficacy in the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders .
А означает, что значение IC50 составляет <10 нМ, В означает, что значение IC50 составляет <100 нМ, С означает, что значение IC50 составляет <1 мкМ, D означает, что значение IC50 составляет >1 мкМ.A means IC 50 is <10 nM, B means IC 50 is <100 nM, C means IC 50 is <1 μM, D means IC 50 is >1 μM.
Пример 4: Исследование действия соединений настоящего изобретения против эндогенного человеческого рецептора А2А Example 4 Study of the action of the compounds of the present invention against the endogenous human A 2A receptor
Эндогенную функциональную активность Gs-связанного человеческого рецептора А2А измеряли в Т-клетках, где этот рецептор высоко экспрессируется. Определение активности рецептора осуществляли путем определения количества цАМФ, который является вторичным мессенджером для аденозиновых рецепторов.Endogenous functional activity of the Gs-coupled human A 2A receptor was measured in T cells where this receptor is highly expressed. Determination of receptor activity was carried out by determining the amount of cAMP, which is a second messenger for adenosine receptors.
В общем, человеческие пан-Т-клетки выделяли из человеческих МКПК (набор для выделения пан-Т-клеток MACS, Miltenyi Biotec), которые были получены из свежей цельной крови. Т-клетки высевали в 384-луночные микротитрационные планшеты и обрабатывали тестируемыми соединениями. После 10-минутной инкубации при комнатной температуре добавляли агонист аденозинового рецептора А2А CGS-21680 и планшеты инкубировали еще в течение 45 минут. В заключение, реагенты HTRF (cAMP Femto Kit, CisBio) добавляли в лунки, и через 1 ч определяли уровни цАМФ в клетках с использованием планшет-ридера ENVISION (Perkin Elmer).In general, human pan T cells were isolated from human PBMCs (MACS pan T cell isolation kit, Miltenyi Biotec) that were obtained from fresh whole blood. T cells were seeded in 384-well microtiter plates and treated with test compounds. After a 10 minute incubation at room temperature, the adenosine A 2A receptor agonist CGS-21680 was added and the plates were incubated for an additional 45 minutes. Finally, HTRF reagents (cAMP Femto Kit, CisBio) were added to the wells and cAMP levels in the cells were determined 1 h later using an ENVISION plate reader (Perkin Elmer).
Полученные исходные данные были нормализованы по отношению к ингибиторному контролю и нейтральному контролю (ДМСО), а нормализованные данные были выравнены с использованием программного обеспечения GeneData Screener.The resulting baseline data were normalized to inhibitor control and neutral control (DMSO) and the normalized data were leveled using the GeneData Screener software.
Соединения настоящего изобретения демонстрируют способность ингибировать рецептор А2А, экспрессируемый в человеческих Т-клетках, которые инкубируют с агонистом аденозинового рецептора А2А CGS-21680 (по данным количественного определения цАМФ), что является предпочтительным для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше. Таким образом, соединения настоящего изобретения неожиданно способны предотвращать иммуносупрессию и, следовательно, способны поддерживать индуцированное противораковыми Т-клетками ингибирование роста опухоли, уменьшение или разрушение метастазов и предотвращение неоваскуляризации.The compounds of the present invention demonstrate the ability to inhibit the A 2A receptor expressed in human T cells that are incubated with the adenosine A 2A receptor agonist CGS-21680 (as measured by cAMP quantification), which is preferred for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and violations as described above. Thus, the compounds of the present invention are surprisingly able to prevent immunosuppression and therefore are able to maintain anti-cancer T cell-induced inhibition of tumor growth, reduction or destruction of metastases, and prevention of neovascularization.
Пример 5: Исследование фармакокинетических свойств соединений настоящего изобретения у крыс и мышейExample 5: Study of the pharmacokinetic properties of the compounds of the present invention in rats and mice
Целью исследования было получение информации о фармакокинетических свойствах соединений настоящего изобретения у самок крыс Вистар/мышей после однократного внутривенного и перорального введения.The aim of the study was to obtain information on the pharmacokinetic properties of the compounds of the present invention in female Wistar rats/mice after a single intravenous and oral administration.
Средства и методы:Means and methods:
Эксперименты на животных (прижизненная фаза)Animal Experiments (Intravital Phase)
Самкам крыс Вистар/мышей (n=6) вводили либо одну внутривенную (болюсную) инъекцию, либо выполняли пероральное введение (через желудочный зонд) тестируемого соединения. Дозы 0.2 и 10 мг/кг (в перерасчете на соединение) вводили внутривенно и перорально, соответственно, в виде раствора в ДМСО (0.2%)/ПЭГ 200 (40%)/вода для в/в введения и в виде суспензии в Methocel (0.5%)/Tween 20 (0.25%) в воде для перорального дозирования. Последующие образцы крови брали сублингвально при ингаляции изофлурана у 3 животных на один путь введения через 0.1 (только в/в), 0.25 (только перорально), 0.5, 1, 2, 4, 6 и 24 ч и дополнительно обрабатывали для получения плазмы. Также, образцы мочи и кала у 3 крыс на один путь введения собирали в течение промежутка времени от 0 до 24 ч и объединяли для анализа.Female Wistar rats/mice (n=6) were given either a single intravenous (bolus) injection or oral (gavage) administration of the test compound. Doses of 0.2 and 10 mg/kg (in terms of compound) were administered intravenously and orally, respectively, as a solution in DMSO (0.2%)/PEG 200 (40%)/water for IV administration and as a suspension in Methocel ( 0.5%)/Tween 20 (0.25%) in water for oral dosing. Subsequent blood samples were taken sublingually with isoflurane inhalation from 3 animals per route of administration at 0.1 (i.v. only), 0.25 (oral only), 0.5, 1, 2, 4, 6, and 24 h and further processed to obtain plasma. Also, urine and feces samples from 3 rats per route of administration were collected over a period of time from 0 to 24 hours and pooled for analysis.
Биоаналитика:Bioanalytics:
Концентрации соединений в плазме, фекалиях определяли количественно с использованием СВЭЖХ метода вместе с масс-спектрометрическим детектированием (ЖХ-МС/МС), ранее разработанным в «Институте метаболизма лекарств и фармакокинетики». Система ЖХ-МС/МС состояла из устройства Waters Acquity UPLC в сочетании с АВ Sciex масс-спектрометром API 5500 Q-trap. Разделение посредством СВЭЖХ проводили на колонке с обращенной фазой (HSS Т3, 1.8 мкМ, 2.1×50 мм) с использованием градиента подвижной фазы с 0.1% муравьиной кислоты и ацетонитрилом в качестве элюентов. Детектирование соединений осуществляли с использованием множественного мониторинга реакций в режиме положительной ионизации. В образцы плазмы добавляли внутренний стандарт (20 мкл) и аналит экстрагировали из матрицы с использованием трет-бутилметилового эфира (tBME). Органическую фазу упаривали досуха в потоке азота. Остаток растворяли в смеси ацетонитрил/0.1% муравьиной кислоты для анализа ЖХ-МС/МС. Образцы фекалий гомогенизировали с 4-кратным их объемом смеси этанол/вода (4:1, об./об.). В аликвоты водно-этанольных экстрактов добавляли внутренний стандарт, разбавляли смесью ацетонитрил/вода (1:1, об./об.) и непосредственно вводили в систему ЖХ-МС/МС.Compound concentrations in plasma, faeces were quantified using the UHPLC method together with mass spectrometric detection (LC-MS/MS) previously developed at the Institute of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. The LC/MS/MS system consisted of a Waters Acquity UPLC coupled with an API 5500 Q-trap AB Sciex mass spectrometer. Separation by UPLC was performed on a reverse phase column (HSS T3, 1.8 μM, 2.1×50 mm) using a mobile phase gradient with 0.1% formic acid and acetonitrile as eluents. Detection of compounds was carried out using multiple reaction monitoring in positive ionization mode. An internal standard (20 μl) was added to plasma samples and the analyte was extracted from the matrix using tert-butyl methyl ether (tBME). The organic phase was evaporated to dryness in a stream of nitrogen. The residue was dissolved in acetonitrile/0.1% formic acid for LC-MS/MS analysis. Fecal samples were homogenized with 4 times their volume of ethanol/water (4:1, v/v). An internal standard was added to aliquots of water-ethanol extracts, diluted with acetonitrile/water (1:1, v/v) and directly injected into the LC-MS/MS system.
Фармакокинетическое оценивание:Pharmacokinetic evaluation:
Фармакокинетические параметры Cmax и tmax были взяты из наблюдаемых данных. Площадь под кривой (AUC), клиренс (CL), объем (V), период полураспада (t1/2), F и все нормализированные по дозе значения были рассчитаны с использованием специального программного обеспечения "DDS-ТОХ". Значения "DDS-TOX" были оценены для нескольких соединений и показаны сопоставимыми со значениями, предоставленными проверенным программным обеспечением WinNonLin. Значения AUC рассчитывали с помощью некомпартментального анализа с использованием линейно-логарифмического метода трапеций. Числовые данные для средних концентраций в плазме и полученные фармакокинетические параметры были округлены до 3 значащих цифр для представления. Данные о пероральной биодоступности и экскреции - выраженные в % дозы - отображены с использованием 2 значащих цифр.Pharmacokinetic parameters C max and t max were taken from the observed data. Area under the curve (AUC), clearance (CL), volume (V), half-life (t 1/2 ), F and all dose-normalized values were calculated using dedicated software "DDS-TOX". "DDS-TOX" values have been evaluated for several compounds and shown to be comparable to those provided by the validated WinNonLin software. AUC values were calculated by non-compartmental analysis using the linear-log trapezoidal method. Numerical data for mean plasma concentrations and derived pharmacokinetic parameters have been rounded to 3 significant figures for presentation. Data on oral bioavailability and excretion - expressed as % dose - are displayed using 2 significant figures.
В отличие от известного антагониста аденозинового рецептора А2А тозаденанта и подобных бензотиазольных производных, соединения настоящего изобретения неожиданно демонстрируют лучшие фармакокинетические свойства у мыши как у животной модели, актуальной для злокачественного новообразования (см. таблицу 6), что является предпочтительным для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше.In contrast to the known adenosine A 2A receptor antagonist tosadenant and similar benzothiazole derivatives, the compounds of the present invention unexpectedly show better pharmacokinetic properties in a mouse animal model relevant to cancer (see Table 6), which is preferable for the treatment and/or prevention hyperproliferative and infectious diseases and disorders, as disclosed above.
Пример 6: Исследование действия соединений настоящего изобретения на мышиных Т-клеткахExample 6 Study of the effect of the compounds of the present invention on mouse T cells
Подготовка:Training:
Аденозин (Ado) в микроокружении опухоли может ингибировать активность Т-клеток путем передачи сигналов через рецепторы А2А и подавлять секрецию цитокинов Т-клетками. А2А-специфические агонисты, такие как CGS-21680, выполняют похожую работу по ингибированию секреции Т-клеток цитокинов in vitro и in vivo. Потенциальные антагонисты А2А или двойные антагонисты А2А/А2В могут спасти Т-клетки от этого ингибирования. В данном случае мы опишем систему in vitro, которую мы создали, используя пан-Т-клетки из селезенки мыши для скрининга потенциальных антагонистов А2А или двойных антагонистов А2А/А2В на их активность. Описанный метод включает использование предварительно покрытых CD3/CD28 гранул для стимуляции пан-Т-клеток, очищенных от спленоцитов мыши, в комбинации с добавлением агониста А2А вместе с потенциальными антагонистами А2А или двойными антагонистами А2А/А2В для оценки потенцирования продукции цитокинов Т-клетками.Adenosine (Ado) in the tumor microenvironment can inhibit T cell activity by signaling through A 2A receptors and inhibit cytokine secretion by T cells. A2A-specific agonists such as CGS- 21680 do a similar job of inhibiting T cell secretion of cytokines in vitro and in vivo. Potential A 2A antagonists or A 2A /A 2B dual antagonists may rescue T cells from this inhibition. In this case, we describe an in vitro system that we set up using pan-T cells from mouse spleen to screen potential A 2A antagonists or A 2A /A 2B dual antagonists for their activity. The method described involves the use of CD3/CD28 pre-coated beads to stimulate pan-T cells purified from mouse splenocytes in combination with the addition of an A 2A agonist along with potent A 2A antagonists or dual A 2A /A 2B antagonists to evaluate potentiation of T cytokine production. -cells.
Описание анализа:Analysis description:
Вкратце, мышиные пан-Т-клетки очищают от тканей селезенки мышей BALB/c с использованием набора для выделения пан-Т-клеток Pan Т cell isolation kit Mouse II (MACS Miltenyi biotech Cat# Order №130-095-130) в соответствии с протоколом производителя. Очищенные Т-клетки высевают в 96-луночные полистирольные круглодонные микропланшеты фирмы Nunc™ в среде RPMI с 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки. Клетки выдерживают при 37°С в течение 1 ч, а затем активируют предварительно покрытыми CD3/CD28 гранулами (Dynabeads™ Mouse Т-Activator CD3/CD28; Cat# 11456D). Через 30 мин клетки обрабатывают различными дозами тестируемого(-ых) антагониста(-ов). Клетки инкубируют в течение дополнительных 30 мин при 37°С перед обработкой агонистом А2А CGS-21680 (1 мкМ) или нейтральным контролем (ДМСО). После 24-часовой инкубации уровни IL-2 в супернатантах и после 48-часовой инкубации уровни IFN-γ в супернатантах измеряют с помощью ELISA в соответствии с протоколом изготовителя (R&D systems Cat# DY402 (IL-2); DY485 (IFN-γ)). Как только концентрации рассчитаны, вычисляют разницу концентрации цитокинов в контроле ДМСО и в контроле одного агониста (называется Δ), и с использованием Microsoft Excel вычисляют процент спасения при каждой концентрации антагониста. Эти проценты спасения цитокинов зависимым от дозы антагониста образом наносят на график с помощью программного обеспечения GraphPad Prism и рассчитывают значение IC50.Briefly, mouse pan T cells are purified from BALB/c mouse spleen tissues using the Pan T cell isolation kit Mouse II (MACS Miltenyi biotech Cat# Order No. 130-095-130) according to manufacturer's protocol. Purified T cells are seeded in Nunc™ 96-well polystyrene round bottom microplates in RPMI with 10% heat-inactivated fetal bovine serum. Cells are maintained at 37° C. for 1 hour and then activated with pre-coated CD3/CD28 beads (Dynabeads™ Mouse T-Activator CD3/CD28; Cat# 11456D). After 30 minutes, the cells are treated with various doses of the antagonist(s) to be tested. Cells are incubated for an additional 30 min at 37°C prior to treatment with A 2A agonist CGS-21680 (1 μM) or neutral control (DMSO). After a 24 hour incubation, IL-2 levels in the supernatants and after a 48 hour incubation, IFN-γ levels in the supernatants are measured by ELISA according to the manufacturer's protocol (R&D systems Cat# DY402 (IL-2); DY485 (IFN-γ) ). Once the concentrations have been calculated, the difference in cytokine concentration between the DMSO control and the single agonist control (referred to as Δ) is calculated and the percent rescue at each antagonist concentration is calculated using Microsoft Excel. These percent cytokine rescues are plotted in a dose-dependent manner with the antagonist dose using the GraphPad Prism software and the IC 50 value is calculated.
В отличие от известного антагониста аденозинового рецептора А2А тозаденанта, соединения настоящего изобретения демонстрируют, что они способны спасать Т-клетки от ингибирования и способны предотвращать подавление секреции цитокинов, индуцированной аденозином или А2А-специфическими агонистами, такими как CGS-2168 (см. таблицу 7),что является предпочтительным для лечения и/или предотвращения гиперпролиферативных и инфекционных заболеваний и нарушений, как раскрыто выше.In contrast to the known adenosine A 2A receptor antagonist tosadenant, the compounds of the present invention demonstrate that they are able to rescue T cells from inhibition and are able to prevent suppression of cytokine secretion induced by adenosine or A 2A -specific agonists such as CGS-2168 (see table 7), which is preferred for the treatment and/or prevention of hyperproliferative and infectious diseases and disorders as disclosed above.
Таким образом, соединения настоящего изобретения неожиданно способны предотвращать иммуносупрессию и, следовательно, способны поддерживать индуцированное противораковыми Т-клетками ингибирование роста опухоли, уменьшение или разрушение метастазов и предотвращение неоваскуляризации.Thus, the compounds of the present invention are surprisingly able to prevent immunosuppression and therefore are able to maintain anti-cancer T cell-induced inhibition of tumor growth, reduction or destruction of metastases, and prevention of neovascularization.
Пример 7: Инъекционные флаконыExample 7: Injection vials
Раствор 100 г соединения настоящего изобретения и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л бидистиллированной воды доводят до рН 6.5 с помощью 2 н. соляной кислоты, фильтруют в стерильных условиях, переносят в инъекционные флаконы, лиофилизируют в стерильных условиях и герметизируют в стерильных условиях. Каждый инъекционный флакон содержит 5 мг соединения настоящего изобретения.A solution of 100 g of the compound of the present invention and 5 g of disodium hydrogen phosphate in 3 l of bidistilled water is adjusted to pH 6.5 with 2 N sodium hydroxide. hydrochloric acid, filtered under sterile conditions, transferred to injection vials, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each injection vial contains 5 mg of a compound of the present invention.
Пример 8: РастворExample 8: Mortar
Раствор готовят из 1 г соединения настоящего изобретения, 9.38 г NaH2PO4 2 H2O, 28.48 г Na2HPO4⋅12 H2O и 0.1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН устанавливают на 6.8, и раствор доводят до 1 л и стерилизуют с помощью облучения.The solution is prepared from 1 g of the compound of the present invention, 9.38 g of NaH 2 PO 4 2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 ⋅12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of bidistilled water. The pH is set to 6.8 and the solution is made up to 1 liter and sterilized by irradiation.
Пример 9: АмпулыExample 9: Ampoules
Раствор 1 кг соединения настоящего изобретения в 60 л бидистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и герметизируют в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг соединения настоящего изобретения.A solution of 1 kg of a compound of the present invention in 60 L of bidistilled water is filtered under sterile conditions, transferred into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of a compound of the present invention.
Claims (33)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17187101.5 | 2017-08-21 | ||
EP17187101 | 2017-08-21 | ||
PCT/EP2018/072398 WO2019038215A1 (en) | 2017-08-21 | 2018-08-20 | Bezimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020110636A RU2020110636A (en) | 2021-09-23 |
RU2020110636A3 RU2020110636A3 (en) | 2021-11-08 |
RU2781429C2 true RU2781429C2 (en) | 2022-10-11 |
Family
ID=
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005000842A1 (en) * | 2003-05-19 | 2005-01-06 | F. Hoffman-La Roche Ag | Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands |
WO2005116026A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide |
WO2006099379A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors |
RU2340612C2 (en) * | 2003-05-13 | 2008-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-imidazobenzothiazoles as ligands of adenosine receptor |
RU2348622C2 (en) * | 2003-05-21 | 2009-03-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Benzothiazole derivatives and their application in treatment of diseases related to adenosine a2a receptors |
RU2382782C2 (en) * | 2004-07-22 | 2010-02-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Benzothiazole derivatives |
CN102731488A (en) * | 2011-04-02 | 2012-10-17 | 中国医学科学院药物研究所 | Benzimidazole derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical composition thereof and application thereof |
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2340612C2 (en) * | 2003-05-13 | 2008-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-imidazobenzothiazoles as ligands of adenosine receptor |
WO2005000842A1 (en) * | 2003-05-19 | 2005-01-06 | F. Hoffman-La Roche Ag | Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands |
RU2348622C2 (en) * | 2003-05-21 | 2009-03-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Benzothiazole derivatives and their application in treatment of diseases related to adenosine a2a receptors |
WO2005116026A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide |
RU2382782C2 (en) * | 2004-07-22 | 2010-02-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Benzothiazole derivatives |
WO2006099379A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors |
CN102731488A (en) * | 2011-04-02 | 2012-10-17 | 中国医学科学院药物研究所 | Benzimidazole derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical composition thereof and application thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Wan, Zhao-Kui et al "Dienophilicity of imidazole in inverse electron demand Diels-Alder reactions: Cycloadditions with 1,2,4,5-tetrazines and the structure of zarzissine", Tetrahedron, 2001, vol. 57, No 26, p. 5497 - 5507. Bellasio et al, "Substances with potential cardiovascular action. 2-acylaminobenzimidazoles with hypotensive activity", Farmaco, Edizione Scientifica, 1973, vol. 28, No 2, p. 164 - 182. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7287951B2 (en) | Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists | |
JP7336434B2 (en) | Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists | |
US11427610B2 (en) | Cyclic dinucleotides as anticancer agents | |
JP2020532539A (en) | Cyclic dinucleotide as an anticancer drug | |
JP7287952B2 (en) | Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists | |
CA2937501A1 (en) | Quinoline-based kinase inhibitors | |
WO2020152132A1 (en) | Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists | |
JP6849668B2 (en) | Pyridine or pyrimidine derivatives | |
US20210361669A1 (en) | 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists | |
RU2781429C2 (en) | Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists | |
RU2790011C2 (en) | Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists | |
RU2791168C1 (en) | Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists | |
RU2810114C2 (en) | Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists |