RU2783927C2 - Catheter lock solution and therapy using catheter lock - Google Patents
Catheter lock solution and therapy using catheter lock Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783927C2 RU2783927C2 RU2020134168A RU2020134168A RU2783927C2 RU 2783927 C2 RU2783927 C2 RU 2783927C2 RU 2020134168 A RU2020134168 A RU 2020134168A RU 2020134168 A RU2020134168 A RU 2020134168A RU 2783927 C2 RU2783927 C2 RU 2783927C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- catheter
- trisodium citrate
- target environment
- biofilm
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 204
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 176
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 89
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 76
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 76
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims abstract description 76
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 9
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000002588 toxic Effects 0.000 claims description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 206010009802 Coagulopathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 69
- 102100012170 TCEA1 Human genes 0.000 description 25
- 101700071285 TCEA1 Proteins 0.000 description 25
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 22
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 21
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 13
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 10
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 10
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 239000002609 media Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 8
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 8
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 6
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 5
- 229940055023 Pseudomonas aeruginosa Drugs 0.000 description 5
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 5
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- 229940037645 Staphylococcus epidermidis Drugs 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 4
- -1 citrate ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 4
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 4
- 229940095731 Candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 206010064685 Device occlusion Diseases 0.000 description 3
- 229940045505 Klebsiella pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming Effects 0.000 description 3
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 238000005297 material degradation process Methods 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 229950003499 FIBRIN Drugs 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 2
- 230000001464 adherent Effects 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 238000009632 agar plate Methods 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 2
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 2
- 200000000017 bloodstream infection Diseases 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000005429 turbidity Methods 0.000 description 2
- 206010000059 Abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 210000004712 Air Sacs Anatomy 0.000 description 1
- 206010003997 Bacteraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004017 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 Endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010062546 Thrombosis in device Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002608 intravascular ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agents Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
[0001] Область техники, к которой относится изобретение [0001] The field of technology to which the invention relates
[0002] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к растворам замка катетера и видам терапии с применением замков катетеров, при использовании тринатрийцитрата и этилового спирта, и, в частности, 4,0-15,0 массо-объемных % тринатрийцитрата в качестве антикоагулянтного компонента и/или антибактериального компонента и 15,0-25,0 объемных % этилового спирта в качестве антибактериального компонента. [0002] Embodiments of the present invention relate to catheter lock solutions and catheter lock therapies using trisodium citrate and ethanol, and in particular 4.0-15.0 wt% trisodium citrate as the anticoagulant component and/ or an antibacterial component and 15.0-25.0% by volume of ethyl alcohol as an antibacterial component.
[0003] Предшествующий уровень техники [0003] Background Art
[0004] Катетеры являются трубчатыми объектами, которые можно вводить в тело пациента для проведения различных видов лечения. Внутрисосудистые катетеры представляют собой обычную форму катетера, применяемого для проведения лечения через сосуды тела. Такие виды лечения могут включать в себя гемодиализ, внутрисосудистое охлаждение, внутрисосудистое ультразвуковое вмешательство и т.п. При этом, катетеризация и виды лечения, получающиеся в результате катетеризации, могут быть связаны с многочисленными рисками. Например, может происходить формирование биопленки вследствие размножения болезнетворных бактерии и/или роста грибов в, на катетере и/или вокруг катетера. Формирование биопленки может приводить к образованию тромбов, а также к инфекциям кровотока. В, на катетере и/или вокруг катетера может также происходить тромбообразование и/или образование эмболов. Например, образование кровяных сгустков может вызываться повреждением и воспалением эндотелия из-за процесса катетеризации. Другой риск может исходить от осаждения твердых частиц из растворов, применяемых в катетерной системе. Формирование биопленки, образование кровяных сгустков, и/или осаждение твердых частиц может быть следствием нарушения работы катетера, например, закупоркой катетера. Кроме того, любое из упомянутых состояний может дополнительно приводить к потенциальным опасностям для здоровья пациента. [0004] Catheters are tubular objects that can be inserted into a patient's body for various treatments. Intravascular catheters are the common form of catheter used to deliver treatment through the body's vessels. Such treatments may include hemodialysis, intravascular cooling, intravascular ultrasound, and the like. However, catheterization and the treatments resulting from catheterization can be associated with numerous risks. For example, biofilm formation may occur due to pathogenic bacteria and/or fungal growth in, on and/or around the catheter. Biofilm formation can lead to blood clots as well as bloodstream infections. In, on and/or around the catheter, thrombosis and/or emboli formation may also occur. For example, the formation of blood clots can be caused by damage and inflammation of the endothelium due to the catheterization process. Another risk may come from the precipitation of particulate matter from the solutions used in the catheter system. Formation of biofilm, formation of blood clots, and/or deposition of particulate matter may result from catheter malfunction, such as catheter occlusion. In addition, any of the mentioned conditions may further lead to potential health hazards for the patient.
[0005] Общим способом снижения рисков, связанных с катетеризацией и видами лечения, получающимися в результате катетеризации, может быть терапия с применением замка катетера, при которой в просвет катетера можно вводить раствор замка катетера (например, антибактериальные и/или антикоагулянтные растворы). Растворы замка катетера и виды терапии с применением замков катетеров можно использовать для уменьшения предрасположенности к возникновению любого из вышеупомянутых состояний и/или ослабления их воздействий. В общем, раствор замка катетера вводят в катетерную систему между сеансами использования, чтобы подавить образование бактерий и тромбообразование и тем самым замедлить формирование биопленки и нарушение работы катетера. Общеупотребительные растворы замка катетера могут включать в себя антибактериальные средства для уменьшения бактериемии и антикоагулянтные средства для снижения любой вероятности нарушения работы катетера. [0005] A common way to reduce the risks associated with catheterization and the treatments resulting from catheterization may be catheter lock therapy, in which a solution of the catheter lock (for example, antibacterial and/or anticoagulant solutions) can be injected into the lumen of the catheter. Catheter lock solutions and catheter lock therapies can be used to reduce the susceptibility to and/or ameliorate the effects of any of the aforementioned conditions. In general, the catheter lock solution is injected into the catheter system between uses to inhibit bacterial and thrombus formation and thereby slow down biofilm formation and catheter failure. Common catheter lock solutions may include antibacterial agents to reduce bacteremia and anticoagulants to reduce any chance of catheter malfunction.
[0006] Одним из недостатков существующих растворов и видов терапии является их неспособность эффективно снижать тенденции, приводящие к нарушению работы катетера. Другие недостатком является их неспособность эффективно снижать тенденции, приводящие к нарушению работы катетера, при одновременном ослаблении последствий, которые могут приводить к дискомфорту пациента и заболеванию пациента. Кроме того, многие существующие растворы замка катетера не способны предотвращать нарушение работы катетера без неблагоприятных воздействий на катетерную систему. Например, существующие растворы могут быть основаны на антибиотических средствах, чтобы создавать антибактериальные действия. Это может приводить к повышению резистентности к противомикробным препаратам, что может нанести ущерб пациенту, в частности, пациентам, связанным с длительным применением катетерной системы. Другие растворы могут производить антибактериальное и/или антикоагулянтное действия посредством использования средств, которые создают токсичную окружающую среду для пациента, приводящую к дискомфорту, заболеванию и другим осложнениям. Кроме того, многие растворы являются вредными для катетерной системы, вызывающими деградацию материалов и действующими как катализатор укорачивания срока службы составных частей катетерной системы. [0006] One of the drawbacks of existing solutions and therapies is their inability to effectively reduce catheter failure tendencies. Another drawback is their inability to effectively reduce catheter failure tendencies while reducing consequences that can lead to patient discomfort and patient disease. In addition, many existing catheter lock solutions are unable to prevent catheter failure without adversely affecting the catheter system. For example, existing solutions may be based on antibiotic agents to create antibacterial effects. This can lead to an increase in antimicrobial resistance, which can be detrimental to the patient, in particular patients associated with long-term use of the catheter system. Other solutions may produce antibacterial and/or anticoagulant effects through the use of agents that create a toxic environment for the patient, leading to discomfort, illness, and other complications. In addition, many solutions are detrimental to the catheter system, causing material degradation and acting as a catalyst to shorten the life of catheter system components.
[0007] В общем, существующие растворы замка катетера вынуждали врачей-практиков выбирать терапию с применением замка катетера, которая выбирает компромиссный отказ от одного требуемого действия в пользу другого. Например, существующие растворы замка катетера могут состоять из компонентов, которые либо более пригодны для выполнения антибактериальных функций, или более пригодны для выполнения антикоагулянтных функций, при этом сочетание данных компонентов не обнаруживают синергического действия какого-либо типа, смягчающего компромисс. В качестве другого примера, другие существующие растворы замка катетера могут демонстрировать эффективные антибактериальные действия, но создавать дискомфорт для пациента или оказывать вредное воздействие на катетер. [0007] In general, existing catheter lock solutions have forced practitioners to choose catheter lock therapy, which chooses to trade off one required action in favor of another. For example, existing catheter lock solutions may be composed of components that are either more suitable for antibacterial functions or more suitable for anticoagulant functions, and the combination of these components does not show synergistic action of any type that softens the compromise. As another example, other existing catheter lock solutions may exhibit effective antibacterial activity but cause patient discomfort or adverse effects on the catheter.
[0008] Варианты осуществления настоящего изобретения направлены на решение одной или более вышеупомянутых проблем. [0008] Embodiments of the present invention address one or more of the aforementioned problems.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
[0009] Раскрываемый раствор замка катетера может включать в себя 4,0-15,0 массо-объемных % («масс./об. %») тринатрийцитрата. Тринатрийцитрат можно использовать в качестве антикоагулянтного компонента и/или антибактериального компонента раствора замка катетера. Раствор замка катетера может дополнительно включать в себя 15,0-25,0 об. % этилового спирта. Этиловый спирт можно использовать в качестве антибактериального компонента раствора замка катетера. Некоторые варианты осуществления могут включать в себя раствор замка катетера, содержащий водный раствор, содержащий 4,0-15,0 масс./об. % тринатрийцитрата и 15,0-25.0 об. % этилового спирта («раствор TCEA»). Другие отношения в пределах диапазона могут включать в себя 10,0 масс./об. % тринатрийцитрата и 20,0 об. % этилового спирта, которые могут образовать относительно менее сильный противомикробный раствор замка. В качестве другого примера можно использовать 10,0 масс./об. % тринатрийцитрата и 25,0 об. % этилового спирта для образования раствора замка с относительно более сильным противомикробным действием. [0009] The disclosed catheter lock solution may include 4.0-15.0 weight-volume % ("w/v %) trisodium citrate. Trisodium citrate can be used as an anticoagulant component and/or an antibacterial component of the catheter lock solution. The catheter lock solution may additionally include 15.0-25.0 vol. % ethyl alcohol. Ethyl alcohol can be used as an antibacterial component of the catheter lock solution. Some embodiments may include a catheter lock solution containing an aqueous solution containing 4.0-15.0 wt./about. % trisodium citrate and 15.0-25.0 vol. % ethyl alcohol ("TCEA solution"). Other relationships within the range may include 10.0 wt./about. % trisodium citrate and 20.0 vol. % ethanol, which can form a relatively less strong antimicrobial lock solution. As another example, you can use 10.0 wt./about. % trisodium citrate and 25.0 vol. % ethanol to form a lock solution with a relatively stronger antimicrobial effect.
[0010] Предполагается, что настоящее изобретение предназначено для использования с катетерной системой, которая может быть постоянной катетерной системой или «долговременной» катетерной системой. Типичная катетерная система может включать в себя трубчатый стержень, имеющий наконечник, со сформированным в нем просветом, соединительную втулку, расширительную камеру, участок захвата и иглу. Использовать можно больше или меньше деталей катетерной системы. Например, настоящее изобретение можно применять с катетерной системой, состоящей, по существу, из трубчатого стержня. В качестве примера, катетерная система может включать в себя дополнительные компоненты, например, фильтр, пневмокамеру и т.п. Хотя настоящее изобретение может быть описано здесь как применяемое с катетерной системой, оно не обязательно ограничено таким применением. Раствор замка катетера и терапию с применением замка катетера можно использовать в любой ситуации, в которой желательно создать окружающую среду, в которой не происходит или, по существу, не происходит роста биопленки и/или коагуляции крови. Например, способ применения может включать в себя способ очистки от биопленки посредством введения раствора, включающего в себя тринатрийцитрат и этиловый спирт, в целевую окружающую среду и сохранения контакта между раствором тринатрийцитрата и этилового спирта и целевой окружающей средой, чтобы обеспечить, по меньшей мере, что-то одно из предотвращения формирования биопленки и устранения биопленки, которая сформировалась в целевой окружающей среде. [0010] It is contemplated that the present invention is for use with a catheter system, which may be an indwelling catheter system or a "long-term" catheter system. A typical catheter system may include a tubular shaft having a lumen formed tip, a connecting sleeve, an expansion chamber, a gripping area, and a needle. You can use more or less parts of the catheter system. For example, the present invention can be used with a catheter system consisting essentially of a tubular rod. By way of example, the catheter system may include additional components such as a filter, an air bladder, and the like. Although the present invention may be described here as being used with a catheter system, it is not necessarily limited to such use. The catheter-lock solution and catheter-lock therapy can be used in any situation in which it is desirable to create an environment in which there is no or substantially no biofilm growth and/or blood coagulation. For example, the method of use may include a method of clearing a biofilm by introducing a solution comprising trisodium citrate and ethyl alcohol into a target environment and maintaining contact between the solution of trisodium citrate and ethanol and the target environment to ensure at least that is one of preventing the formation of biofilm and eliminating the biofilm that has formed in the target environment.
[0011] Варианты осуществления раствора замка катетера можно применять для исправления неудачного результата лечения во время медицинских процедур, которые могут использовать катетеры для проведения лечения. Данной цели можно достичь путем применения любого из раскрытых вариантов осуществления раствора замка катетера и/или любого из раскрытых вариантов осуществления терапии с применением замка катетера. Таким образом, раствор замка катетера и/или терапию с применением замка катетера можно использовать для предотвращения формирования биопленки и/или полного устранения биопленки, которая сформировалась внутри катетерной системы. Например, предварительные испытания in vitro показывают, что один только тринатрийцитрат в концентрации 10,0 масс./об. % не оказывал влияния на выживаемость бактерий. Этиловый спирт в концентрации 15,0 об. % уменьшал количество бактериальных клеток с 107 до 102 и не подвергал лизису все бактериальные клетки. Один тринатрийцитрат не подавляет бактериальные клетки или не обеспечивает подходящего средства для их лизиса. Тем не менее, сочетание этанола в концентрации 15,0 об. % с тринатрийцитратом в концентрации 10,0 масс./об. % вызывало полный лизис бактериальных клеток (ниже порога обнаружения). Кроме того, такая же или подобная дозировка может сдерживать или предотвращать коагуляцию посредством хелатного комплекса ионов кальция с ионами цитрата в крови для прерывания свертывания крови. [0011] Embodiments of the catheter lock solution can be used to correct treatment failure during medical procedures that may use catheters to deliver treatment. This goal can be achieved by using any of the disclosed embodiments of the catheter lock solution and/or any of the disclosed embodiments of catheter lock therapy. Thus, catheter lock solution and/or catheter lock therapy can be used to prevent biofilm formation and/or completely eliminate biofilm that has formed within the catheter system. For example, preliminary in vitro tests show that trisodium citrate alone at a concentration of 10.0 wt./about. % had no effect on the survival of bacteria. Ethyl alcohol at a concentration of 15.0 vol. % reduced the number of bacterial cells from 107 to 102 and did not lyse all bacterial cells. Trisodium citrate alone does not inhibit bacterial cells or provide a suitable means for their lysis. However, the combination of ethanol at a concentration of 15.0 vol. % with trisodium citrate at a concentration of 10.0 wt./about. % caused complete lysis of bacterial cells (below the detection threshold). In addition, the same or similar dosage can inhibit or prevent coagulation by chelating calcium ions with citrate ions in the blood to interrupt blood clotting.
[0012] В некоторых вариантах осуществления раствор замка катетера можно вводить в просвет катетера, когда катетер не используют для проведения лечения, и/или когда катетер не введен в тело пациента. Например, раствор замка катетера можно применять между сеансами диализа катетерной системы, используемой для гемодиализа. Раствор замка катетера можно оставлять находящимся внутри просвета (т.е. выдерживать внутри просвета) в течение периода, когда катетер не используется и/или не введен в пациента. В некоторых вариантах осуществления раствор замка катетера можно оставлять находящимся в просвете в течение предварительно заданного периода времени, независимо от того, как долго катетер не будет использован и/или остается снаружи пациента. [0012] In some embodiments, the catheter lock solution may be injected into the lumen of the catheter when the catheter is not being used for treatment and/or when the catheter is not inserted into the patient's body. For example, a catheter lock solution can be applied between dialysis sessions of a catheter system used for hemodialysis. The catheter lock solution can be left inside the lumen (ie, kept inside the lumen) during the period when the catheter is not in use and/or is not inserted into the patient. In some embodiments, the catheter lock solution can be left in the lumen for a predetermined period of time, regardless of how long the catheter is not used and/or left outside the patient.
[0013] Применение раствора замка катетера, содержащего, по меньшей мере, раствор TCEA, может почти устранить или полностью устранить биопленку, существующую внутри просвета. Такой раствор может также предотвращать формирование биопленки. Кроме того, такой раствор можно использовать с незначительной или отсутствующей деградацией материалов, являющихся материалами катетера, под действием раствора замка катетера. Возможно образование растворов замка катетера с, по меньшей мере, раствором TCEA, имеющие уровень pH, который полезен для катетера, что дополнительно ограничивает вредные воздействия на материал катетера. Кроме того, раствор TCEA может создавать дополнительные преимущества для катетерной системы и/или пациента благодаря тому, что не вызывает преципитации белков плазмы крови, не создает дискомфорта для пациента, значительно снижает степень нарушения работы катетера и обладает способностью к использованию при терапии с применением замков катетеров, включающих использование глицерилтринитратов («GTN»). Как подробно изложено ниже, различные варианты осуществления растворов замка катетера и видов терапии с применением замков катетеров могут предотвращать или, по меньшей мере, значительно снижать риски, связанные с инфекциями кровотока, нарушением работы катетерной системы, образованием эмболов, дискомфортом для пациента и заболеванием пациента. Кроме того, растворы замка катетера с, по меньшей мере, некоторым количеством раствора TCEA могут обеспечивать тринатрийцитратный компонент в качестве антикоагулянтного средства и/или антибактериального средства, а тринатрийцитрат в пределах раскрытых диапазонов для образования TCEA может производить неожиданный результат усиления противомикробного действия этилового спирта. [0013] The use of a catheter lock solution containing at least a TCEA solution can almost eliminate or completely eliminate the biofilm existing within the lumen. Such a solution can also prevent biofilm formation. In addition, such a solution can be used with little or no degradation of catheter materials by the catheter lock solution. It is possible to form catheter lock solutions with at least a TCEA solution having a pH that is beneficial to the catheter, further limiting detrimental effects on the catheter material. In addition, the TCEA solution may provide additional benefits to the catheter system and/or the patient by not causing plasma protein precipitation, not causing discomfort to the patient, significantly reducing catheter disruption, and being able to be used in catheter lock therapy. including the use of glyceryl trinitrates ("GTN"). As detailed below, various embodiments of catheter lock solutions and catheter lock therapies can prevent or at least significantly reduce the risks associated with bloodstream infections, catheter system failure, emboli, patient discomfort, and patient disease. In addition, catheter lock solutions with at least some TCEA solution may provide the trisodium citrate component as an anticoagulant and/or antibacterial agent, and trisodium citrate within the disclosed ranges for TCEA formation may produce the unexpected result of enhancing the antimicrobial activity of ethanol.
[0014] Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения можно применять в связи с другими средствами замка катетера и видами терапии с применением замков катетеров. Эти средства и виды терапии могут включать в себя, но без ограничения, тромболитические средства, растворы гепарина, физиологические растворы, растворы соляной кислоты, другие хелатирующие средства, другие спирты, другие средства разрушения биопленок, методы промывки, методы применения положительного давления, виды фибринолитической терапии и т.п. Отмечено, что применение других средств в растворах замка катетера, например, гепарина, может стимулировать прилипание биопленки к поверхности катетера, и поэтому следует проявлять осторожность при использовании раствора TCEA в сочетании с другими средствами в растворах замка катетера. Другие побочные действия гепарина могут включать в себя усиление кровотечения, кожную сыпь, головную боль, симптомы простуды и желудочное расстройство. Менее распространенным побочным действием может быть снижение прочности костей, если пациенты испытывают воздействие гепарина в течение длительных периодов времени (например, периодов времени продолжительностью несколько месяцев или более). Упомянутые побочные действия могут усиливаться при использовании с пациентами в состоянии беременности. Редко встречающимся побочным действием гепарина является состояние, называемое гепарин-индуцированной тромбоцитопенией («HIT»). Состояние HIT иногда неправильно называют «аллергией на гепарин». Состояние HIT является автоиммунным процессом с развитием тромбоцитопении. Данное состояние встречается у небольшого числа пациентов (приблизительно 3-5% пациентов, подлежащих лечению гепарином), но оно характеризуется очень серьезными симптомами, включая ухудшение свертываемости крови и развитие новых сгустков крови, что может привести к инсульту, инфаркту миокарда, тромбозу глубоких вен и смерти. [0014] Additional embodiments of the present invention may be used in connection with other catheter lock means and catheter lock therapies. These agents and therapies may include, but are not limited to, thrombolytic agents, heparin solutions, saline solutions, hydrochloric acid solutions, other chelating agents, other alcohols, other biofilm disruptors, flushing techniques, positive pressure techniques, fibrinolytic therapies. etc. It has been noted that the use of other agents in catheter lock solutions, such as heparin, may promote adherence of biofilm to the catheter surface, and therefore caution should be exercised when using TCEA solution in combination with other agents in catheter lock solutions. Other side effects of heparin may include increased bleeding, skin rash, headache, cold symptoms, and stomach upset. A less common side effect may be decreased bone strength if patients are exposed to heparin for extended periods of time (eg, periods of several months or more). These side effects may be aggravated when used with pregnant patients. A rare side effect of heparin is a condition called heparin-induced thrombocytopenia ("HIT"). The HIT condition is sometimes incorrectly referred to as "heparin allergy". The HIT condition is an autoimmune process with the development of thrombocytopenia. This condition occurs in a small number of patients (approximately 3-5% of patients treated with heparin), but is characterized by very serious symptoms, including deterioration of blood clotting and the development of new blood clots, which can lead to stroke, myocardial infarction, deep vein thrombosis and of death.
[0015] Хотя приведенные потенциальные преимущества и возможны благодаря техническим решениям, предлагаемым в настоящей заявке, их получение не обязательно. Раскрываемые растворы замка катетера и виды терапии с применением растворов замка катетера можно реализовывать для получения технических преимуществ, независимо от того, добиваются ли или получают вышеупомянутые потенциальные преимущества по-отдельности или в сочетании. [0015] Although these potential benefits are possible due to the technical solutions proposed in this application, they are not necessarily obtained. The disclosed catheter lock solutions and catheter lock solution therapies can be implemented to provide technical benefits, whether or not the aforementioned potential benefits are achieved or obtained alone or in combination.
[0016] Дополнительные признаки, аспекты, цели, преимущества и возможные применения настоящего изобретения будут понятны в результате изучения примерных вариантов осуществления и примеров, описанных ниже в связи с фигурами, и прилагаемой формулы изобретения. [0016] Additional features, aspects, objects, advantages, and possible applications of the present invention will become apparent from a study of the exemplary embodiments and examples described below in connection with the figures and the appended claims.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
[0017] Вышеприведенные и другие цели, аспекты, признаки, преимущества и возможные применения настоящего изобретения станут понятнее из нижеприведенного подробного описания изобретения, представленного в связи со следующими чертежами, на которых: [0017] The foregoing and other objects, aspects, features, advantages and possible applications of the present invention will become clearer from the following detailed description of the invention, presented in connection with the following drawings, in which:
[0018] Фиг. 1 - график, изображающий результаты испытаний, относящиеся к синергическим антибактериальным действиям тринатрийцитрата и этилового спирта в растворе, и, в частности, график колониеобразующих единиц бактериального штамма в зависимости от растворов, имеющих различные концентрации тринатрийцитрата и этилового спирта. [0018] FIG. 1 is a graph depicting test results relating to the synergistic antibacterial actions of trisodium citrate and ethanol in solution, and in particular a graph of colony forming units of a bacterial strain versus solutions having different concentrations of trisodium citrate and ethanol.
[0019] Фиг. 2 - изображение примерной экспериментальной установки для определения, может ли примерный раствор замка катетера уничтожать жизнеспособные бактерии и предотвращать возобновление роста биопленки. [0019] FIG. 2 depicts an exemplary experimental setup for determining whether an exemplary catheter lock solution can kill viable bacteria and prevent biofilm regrowth.
[0020] Фиг. 3A-3D - результаты стабильности двенадцати примерных составленных растворов в процессе примерного исследования с ускоренным старением, где фиг. 3A представляет изменение уровня pH, фиг. 3B представляет изменение RI, фиг. 3C представляет изменение плотности, и фиг. 3D представляет потерю веса. [0020] FIG. 3A-3D are stability results of twelve exemplary formulated solutions during an exemplary accelerated aging study, where FIG. 3A represents the change in pH, FIG. 3B represents the change in RI, FIG. 3C represents the change in density, and FIG. 3d renders weight loss.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0021] Нижеприведенное описание представляет вариант осуществления, планируемого к настоящему времени для выполнения настоящего изобретения. Данное описание не подлежит интерпретации в ограничивающем смысле, но составлено только с целью описания общих признаков и признаков настоящего изобретения. Объем настоящего изобретения следует определять со ссылкой на формулу изобретения. [0021] The following description represents an embodiment currently planned for carrying out the present invention. This description is not to be interpreted in a limiting sense, but is only for the purpose of describing the general features and features of the present invention. The scope of the present invention should be determined with reference to the claims.
[0022] Следует иметь в виду, что раствор замка катетера используется с водой для инъекций («WFI»), и, следовательно, раствор замка катетера может быть водным раствором. Дополнительно следует иметь в виду, что раствор содержит приблизительно 75% воды. Варианты осуществления раскрываемого раствора замка катетера могут содержать тринатрийцитрат в водном растворе. Другие варианты осуществления раствора замка катетера могут содержать этиловый спирт в водном растворе. Некоторые варианты осуществления могут содержать тринатрийцитрат и этиловый спирт в водном растворе. Примерный вариант осуществления называется в настоящей заявке «раствором TCEA», который может содержать водный раствор, содержащий тринатрийцитрат, имеющий концентрацию в пределах от 4,0 до 15,0 массо-объемных % («масс./об. %») и этиловый спирт, имеющий концентрацию в пределах от 15,0 до 25,0 объемных % («об. %»). Концентрации тринатрийцитрата измеряются в единицах массы тринатрийцитрата на суммарный объем раствора. Концентрации этилового спирта измеряются в единицах объема этанола на суммарный объем раствора. В рамках различных вариантов осуществления тринатрийцитратный компонент можно использовать как антикоагулянтное средство и/или антибактериальное средство. Кроме того, этиловоспиртовой компонент можно использовать как антибактериальное средство. При ссылке на антибактериальное действие в настоящем раскрытии подразумевается, что данное действие охватывает также противомикробные действия, антибиотические действия, противогрибковые действия и антисептические действия. [0022] It should be appreciated that the catheter lock solution is used with water for injection ("WFI"), and therefore the catheter lock solution may be an aqueous solution. Additionally, it should be borne in mind that the solution contains approximately 75% water. Embodiments of the disclosed catheter lock solution may contain trisodium citrate in an aqueous solution. Other embodiments of the catheter lock solution may contain ethyl alcohol in an aqueous solution. Some embodiments may contain trisodium citrate and ethyl alcohol in an aqueous solution. An exemplary embodiment is referred to herein as a "TCEA solution", which may contain an aqueous solution containing trisodium citrate having a concentration in the range of 4.0 to 15.0 wt/vol% ("w/v %)" and ethyl alcohol , having a concentration in the range from 15.0 to 25.0 volume% ("vol.%"). Trisodiumcitrate concentrations are measured in units of mass of trisodiumcitrate per total volume of solution. Ethyl alcohol concentrations are measured in units of volume of ethanol per total volume of solution. In various embodiments, the trisodium citrate component can be used as an anticoagulant and/or antibacterial agent. In addition, the ethyl alcohol component can be used as an antibacterial agent. When referring to antibacterial activity in the present disclosure, it is intended that this activity also encompass antimicrobial activities, antibiotic activities, antifungal activities, and antiseptic activities.
[0023] Как видно из фиг. 1, раствор замка катетера с водным раствором, содержащим концентрацию тринатрийцитрата в пределах от 4,0 до 15.0 масс./об. % оказывает умеренное антибактериальное действие. Раствор замка катетера с водным раствором, содержащим концентрацию этилового спирта в пределах от 15,0 до 25,0 об. % также оказывает умеренное антибактериальное действие. Однако, раствор замка катетера, содержащий, по меньшей мере, раствор TCEA, оказывает значительное антибактериальное действие и может почти устранять или полностью устранять биопленку в окружающей среде, сохраняющей контакт с раствором TCEA, в течение предварительно заданного периода времени. Следует отметить, что тринатрийцитратный компонент можно использовать в качестве антикоагулянтного средства и/или антибактериального средства. Кроме того, использование тринатрийцитрата в пределах раскрытых диапазонов для образования раствора TCEA может производить неожиданный результат усиления противомикробного действия этилового спирта. [0023] As can be seen from FIG. 1, a solution lock catheter with an aqueous solution containing a concentration of trisodium citrate in the range from 4.0 to 15.0 wt./about. % has a moderate antibacterial effect. Catheter lock solution with an aqueous solution containing an ethyl alcohol concentration ranging from 15.0 to 25.0 vol. % also has a moderate antibacterial effect. However, the catheter lock solution containing at least the TCEA solution has a significant antibacterial effect and can almost eliminate or completely eliminate biofilm in the environment that remains in contact with the TCEA solution within a predetermined period of time. It should be noted that the trisodium citrate component can be used as an anticoagulant agent and/or an antibacterial agent. In addition, the use of trisodium citrate within the disclosed ranges to form a TCEA solution may produce the unexpected result of enhancing the antimicrobial activity of ethanol.
[0024] График на фиг. 1 представляет полученные данные испытаний, обнаруживающие синергическое антибактериальные действия тринатрийцитрата и этилового спирта, при формировании раствора TCEA. Например, выполняли предварительный количественный анализ характеристик противодействия биопленкам раствора TCEA, содержащего тринатрийцитрат в концентрации 10,0 масс./об. % и этиловый спирт (т.е. этанол или EtOH) в концентрациях 15,0, 20,0 и 25,0 об. %. Испытания выполняли следующим образом. [0024] The graph in FIG. 1 presents the resulting test data showing the synergistic antibacterial effects of trisodium citrate and ethyl alcohol when forming a TCEA solution. For example, a preliminary quantitative analysis of the biofilm resistance characteristics of a TCEA solution containing trisodium citrate at a concentration of 10.0 w/v was performed. % and ethyl alcohol (i.e. ethanol or EtOH) at concentrations of 15.0, 20.0 and 25.0 vol. %. The tests were carried out as follows.
[0025][0025] Тест-растворыTest solutions
Этанол 15%, 20% и 25% (об.)+тринатрийцитрат 10% (масс./об.)Ethanol 15%, 20% and 25% (v/v) +
Контрольные растворы: Этанол 15%, 20% и 25%Control solutions: Ethanol 15%, 20% and 25%
Тринатрийцитрат 10%
Вода для инъекцийWater for injections
Испытуемый материал был представлен сегментами, каждый по 1 сантиметру в длину, стерильных катетеров Chronoflex («сегментами катетера»). Используемые штаммы были staphylococcus aureus (золотистыми стафилококками) CIP 65.25 (метициллин-резистентными).The test material was presented in segments, each 1 centimeter in length, of sterile Chronoflex catheters ("catheter segments"). The strains used were staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus) CIP 65.25 (methicillin resistant).
[0026][0026] План исследованияStudy plan
[0027] Биопленки формировались в аэрируемых микроферментерах, с сегментами катетера, закрепленными на внутреннем съемном предметном стекле микроферментеров. Штаммы из фондов хранения в замороженном состоянии культивировали в триптиказо-соевом бульоне («TSB»). Для засевания микроферментеров, содержащих сегменты катетера, использовали инокулят в количестве 108 клеток. Для получения режима непрерывного потока через культуру применяли непрерывный поток 54 миллиметров в час («мл/ч») бульона TSB и постоянную аэрацию стерильным сжатым воздухом под давлением 0,3 бар (0,03 МПа). Через 24 часа инкубации, сегменты катетера извлекали из инкубатора и отделяли от соответствующего им устройства микроферментера. Затем, каждый сегмент катетера тщательно промывали в 1 мл физиологического раствора. [0027] Biofilms were formed in aerated microfermenters, with catheter segments attached to the internal removable glass slide of the microfermenters. Strains from frozen stocks were cultured in trypticase soy broth ("TSB"). For sowing microfermenters containing catheter segments, used the inoculum in the amount of 10 8 cells. A continuous flow of 54 millimeters per hour ("mL/h") of TSB broth and constant aeration with sterile compressed air at 0.3 bar (0.03 MPa) was used to obtain a continuous flow regime through the culture. After 24 hours of incubation, the catheter segments were removed from the incubator and separated from their respective microfermenter device. Then, each segment of the catheter was thoroughly washed in 1 ml of saline.
[0028] Для определения числа жизнеспособных клеток в биопленках, сформированных на сегментах катетера, до воздействия на них или помещения их в контакт с тест-растворами (т.е. до лечения), биопленки (в трех параллельных анализах для каждого штамма) ресуспендировали в TSB путем разрушения ультразвуком и интенсивного перемешивания. Выполняли последовательные разбавления полученных суспензий и высевали на соответствующие планшеты с агаровой средой, чтобы определять число жизнеспособных клеток после инкубации в течение ночи при 37 градусах Цельсия («°C»). [0028] To determine the number of viable cells in biofilms formed on catheter segments before exposing them or placing them in contact with test solutions (i.e., before treatment), biofilms (in three parallel assays for each strain) were resuspended in TSB by sonication and vigorous mixing. Serial dilutions of the resulting suspensions were made and plated on appropriate agar plates to determine the number of viable cells after overnight incubation at 37 degrees Celsius ("°C").
[0029] Параллельно, испытуемые сегменты катетера помещали в пробирку, содержащую 1 мл разных растворов замков: (i) этанол в концентрациях 15%, 20% и 25% (об.); (ii) тринатрийцитрат в концентрации 10% (об.); (iii) смешанные растворы этанола/тринатрийцитрата (15%-10%, 20%-10%, 25%-10% (об.)), в которых концентрации этанола равнялись 15%, 20% и 25%, и концентрация тринатрийцитрата была 10%; и (iv) воду для инъекций в качестве контрольного раствора. Для каждого организма эксперименты повторяли в трех параллельных анализах, и, в течение каждой обработки, испытуемые сегменты катетера подвергали воздействию разных растворов в течение 24 часов при 37°C. Затем, сегменты катетера извлекали, однократно споласкивали физиологическим раствором, и число прилипших жизнеспособных микроорганизмов определяли, как описано выше. На фиг. 1 число жизнеспособных клеток выражено числом колониеобразующих единиц («КОЕ»), и число бактерий выражено десятичным логарифмом, lg10. (Следует отметить: фиг. 1 представляет КОЕ как UFC, что является сокращением от unit formant colonie и является такой же единицей измерения, как и КОЕ). Предел обнаружения в экспериментальных условиях составляет 10 КОЕ на сегмент KT, поэтому порог обнаружения равен 10 КОЕ на сегмент KT. KT означает образец катетера, используемый при испытании, и его длина может быть в пределах от 3 до 5 сантиметров. KT может быть образцом катетера, который отрезан (обычно, длиной 1 метр) и помещен в устройство микроферментера так, чтобы на поверхности катетера формировалась биопленка. После того, как биопленка сформировалась и размещалась в контакте с испытуемым раствором замка катетера, получают измеренное число жизнеспособных бактериальных клеток, все еще присутствующих на поверхности катетера. Предел обнаружения равен 10 колониеобразующим единицам на один образец катетера. [0029] In parallel, test catheter segments were placed in a tube containing 1 ml of different lock solutions: (i) ethanol at concentrations of 15%, 20% and 25% (v/v); (ii) trisodium citrate at a concentration of 10% (vol.); (iii) mixed ethanol/trisodium citrate solutions (15%-10%, 20%-10%, 25%-10% (v/v)) in which the ethanol concentrations were 15%, 20% and 25% and the trisodium citrate concentration was ten%; and (iv) water for injection as control solution. For each organism, the experiments were repeated in three parallel assays, and, during each treatment, the test catheter segments were exposed to different solutions for 24 hours at 37°C. Then, the catheter segments were removed, rinsed once with saline, and the number of adherent viable microorganisms was determined as described above. In FIG. 1, the number of viable cells is expressed as the number of colony-forming units ("CFU"), and the number of bacteria is expressed as a decimal logarithm, lg10. (Note: FIG. 1 represents CFU as UFC, which is short for unit formant colonie and is the same unit as CFU). The limit of detection under experimental conditions is 10 cfu per CT segment, so the threshold of detection is 10 cfu per CT segment. KT means the sample of the catheter used in the test, and its length can be in the range of 3 to 5 centimeters. The CT can be a sample catheter that is cut (typically 1 meter long) and placed in a microfermenter device such that a biofilm forms on the surface of the catheter. After the biofilm has formed and placed in contact with the catheter lock test solution, a measured number of viable bacterial cells still present on the catheter surface is obtained. The limit of detection is 10 cfu per catheter sample.
[0030][0030] Результатыresults
Таблица ITable I
Примечание: Этанол обозначен как EtOH; тринатрийцитрат обозначен как цитрат.Note: Ethanol is designated as EtOH; trisodium citrate is designated as citrate.
[0031] Из данных, представленных в таблице I и на фиг. 1, видно, что один тринатрийцитрат в концентрации 10,0 масс./об. % не влиял на выживаемость бактерий. Кроме того, один EtOH в концентрации 15 об. % не осуществлял лизиса всех бактериальных клеток. Тем не менее, EtOH в концентрациях 15, 20 и 25 об. %, смешанный с тринатрийцитратом в концентрации 10 масс./об. %, вызывал полный лизис бактериальных клеток. Следует отметить, что порог обнаружения равен 10 КОЕ на сегмент KT, и потому наблюдение полного лизиса бактериальные клетки находится ниже порога обнаружения. Результаты предварительного тестирования предполагают, что значительного различия между 20 об. % и 25 об. % EtOH in-vitro не существуют. Однако, в реальной клинической практике, вследствие утечек, испарения и т.п., более высокая концентрация EtOH может создавать дополнительно усиленное противомикробное действие. Например, использование 20 об. % и 25 об. % EtOH дало более значительный результат лизиса бактерий, чем использование 15 об. % EtOH. Значительного различия между результатами лизиса бактерий при использовании 20 об. % и 25 об. % одного только EtOH не отмечается. [0031] From the data shown in Table I and FIG. 1, it can be seen that one trisodium citrate at a concentration of 10.0 wt./about. % did not affect the survival of bacteria. In addition, one EtOH at a concentration of 15 vol. % did not lyse all bacterial cells. However, EtOH at concentrations of 15, 20, and 25 vol. %, mixed with trisodium citrate at a concentration of 10 wt./about. %, caused complete lysis of bacterial cells. It should be noted that the detection threshold is 10 cfu per CT segment, and therefore the observation of complete lysis of bacterial cells is below the detection threshold. Preliminary testing results suggest that there is no significant difference between 20 vol. % and 25 vol. % EtOH in-vitro do not exist. However, in real clinical practice, due to leaks, evaporation, etc., a higher concentration of EtOH can create an additional enhanced antimicrobial effect. For example, using 20 vol. % and 25 vol. % EtOH gave a more significant bacterial lysis result than using 15 vol. % EtOH. A significant difference between the results of the lysis of bacteria when using 20 vol. % and 25 vol. % EtOH alone is not noted.
[0032] Окружающую среду, сохраняющую контакт с раствором замка катетера, который может содержать раствор TCEA, в течение предварительно заданного периода времени, можно именовать целевой окружающей средой. Целевая окружающая среда может находиться внутри, по меньшей мере, участка катетерной системы, например, в просвете катетерной системы. Таблица I показывает, что почти все болезнетворные бактерии и/или грибы, которые образовались в просвете катетера, могут уничтожаться после прихода в контакт с раствором TCEA, с почти полным устранением или полным устранением биопленки, содержащей бактерии и/или грибы. Раствор замка катетера оказывает как антикоагулянтное, так и противомикробное действие, в отличие от некоторых существующих растворов замков катетеров и видов терапии с применением замков катетеров, которые используют один гепарин или один тринатрийцитрат, применяемый в разных концентрациях от низкой до высокой. Более высокие концентрации тринатрийцитрата могут оказывать противомикробное действие, но могут иметь более сильные побочные действия на пациента, по сравнению с настоящим раскрытым раствором замка катетера. [0032] The environment remaining in contact with the catheter lock solution, which may contain the TCEA solution, for a predetermined period of time may be referred to as the target environment. The target environment may be within at least a portion of the catheter system, such as within the lumen of the catheter system. Table I shows that almost all pathogenic bacteria and/or fungi that have formed in the lumen of the catheter can be destroyed after coming into contact with the TCEA solution, with almost complete elimination or complete elimination of the biofilm containing bacteria and/or fungi. The catheter lock solution has both anticoagulant and antimicrobial activity, unlike some existing catheter lock solutions and catheter lock therapies that use heparin alone or trisodium citrate alone at varying concentrations from low to high. Higher concentrations of trisodium citrate may have an antimicrobial effect, but may have more severe side effects on the patient, compared to the present disclosed catheter lock solution.
[0033] Благоприятные действия настоящего раскрытого раствора замка катетера можно отнести на счет этиловоспиртового компонента, способного проникать в биопленку и уничтожать микроорганизмы, грибы и другие патогены посредством денатурирования белков. Хотя замечено, что этиловый спирт может оказывать антибиотическое действие, этиловый спирт не является антибиотиком. Таким образом, применение этилового спирта не повышает резистентность к противомикробным препаратам. Примерами микроорганизмов, уничтожаемых этиловым спиртом, могут включать в себя, но без ограничения, S. Aureus (золотистый стафилококк), S. Epidermidis (эпидермальный стафилококк), Klebsiella pneumonia (клебсиеллу пневмонии), P. Aeruginosa (синегнойную палочку), Candida spp. (дрожжеподобные грибы) и т.п. Кроме того, такая же или сходная дозировка может предотвращать или, по меньшей мере, задерживает коагуляцию хелатного комплекса ионов кальция с ионами цитрата в крови, чтобы прекращать свертывание крови. [0033] The beneficial effects of the present disclosed catheter lock solution can be attributed to the ethyl alcohol component being able to penetrate the biofilm and kill microorganisms, fungi and other pathogens by denaturing proteins. While it has been observed that ethyl alcohol may have an antibiotic effect, ethyl alcohol is not an antibiotic. Thus, the use of ethanol does not increase antimicrobial resistance. Examples of microorganisms killed by ethyl alcohol may include, but are not limited to, S. aureus (Staphylococcus aureus), S. Epidermidis (Staphylococcus aureus), Klebsiella pneumonia (Klebsiella pneumoniae), P. aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa), Candida spp. (yeast-like fungi), etc. In addition, the same or similar dosage can prevent or at least delay the coagulation of the calcium ion chelate with citrate ions in the blood to stop blood clotting.
[0034] Как описано выше, совместное использование тринатрийцитрата и этилового спирта в приведенных концентрациях для образования раствора TCEA производит неожиданный результат почти устранения или полного устранения биопленки и/или предотвращения, по меньшей мере, любого значительного формирования биопленки в целевой окружающей среде. Например, специалисты в данной области техники не ожидают, что такие низкие, как 25,0 об. %, концентрации этилового спирта покажут эффективные антибактериальные действия, не говоря уже об эффективности антибактериальных действий при концентрациях этилового спирта ниже, чем 25,0 об. %. Кроме того, как показано выше, результаты испытаний с различными сочетаниями тринатрийцитрата и этилового спирта не показывают нелинейной зависимости, связанной со сложением двух умеренных антибактериальных действий, и, в частности, никакой нелинейной зависимости, предполагающей, что какое-нибудь сочетание приведет к значительному антибактериальному действию. Кроме того, известные теории микробиологии или химии не предполагают синергических действий, связанных с антибактериальными свойствами, при сочетании тринатрийцитрата с этиловым спиртом таким образом. [0034] As described above, the combined use of trisodium citrate and ethanol at the indicated concentrations to form a TCEA solution produces the unexpected result of almost eliminating or completely eliminating biofilm and/or preventing at least any significant biofilm formation in the target environment. For example, those skilled in the art do not expect that as low as 25.0 vol. %, ethanol concentrations will show effective antibacterial actions, not to mention the effectiveness of antibacterial actions at ethanol concentrations lower than 25.0 vol. %. In addition, as shown above, test results with various combinations of trisodium citrate and ethanol show no non-linear relationship associated with the addition of two moderate antibacterial effects, and in particular no non-linear relationship suggesting that any combination will result in a significant antibacterial effect. . In addition, the known theories of microbiology or chemistry do not suggest synergistic effects associated with antibacterial properties when trisodium citrate is combined with ethanol in this way.
[0035] Раствор замка катетера с этиловым спиртом в концентрациях всего или ниже, чем 25,0 об. % может быть также полезнее для катетера. Этиловый спирт может вызывать деградацию материалов, являющихся материалами, широко используемыми для изготовления катетеров, (например, силикона, полиуретана, полиэтилена, политетрафторэтилена, карботана и т.п.). Авторы настоящего изобретения обнаружили, что растворы с концентрациями, по меньшей мере, 70 об. % этилового спирта оказывали вызывающие деградацию материалов воздействия на материалы катетера. Поэтому, пониженные концентрации этилового спирта могут быть лучше с точки зрения деградации материалов. Например, применение раствора замка катетера с концентрациями этилового спирта всего или ниже, чем 25,0 об. % могут совсем не вызывать деградации материалов или, по меньшей мере, не вызывать такой деградации материалов, которая сокращает срок службы катетера. Минимизация или даже предотвращение деградации материалов, обусловленной раствором замка катетера, может поддерживать сохранность материалов и структурную целостность катетерной системы и, следовательно, не создавать непредвиденной деформации катетерной системы. [0035] Catheter lock solution with ethyl alcohol at concentrations of as little as or less than 25.0 vol. % may also be more beneficial for the catheter. Ethyl alcohol can cause degradation of materials commonly used in catheters (eg silicone, polyurethane, polyethylene, polytetrafluoroethylene, carbotane, etc.). The authors of the present invention found that solutions with concentrations of at least 70 vol. % ethanol had material degradation-causing effects on catheter materials. Therefore, lower concentrations of ethanol may be better in terms of material degradation. For example, the use of a catheter lock solution with ethanol concentrations of as little as or less than 25.0 vol. % may not cause degradation of materials at all, or at least not cause such degradation of materials that reduces the life of the catheter. Minimizing or even preventing material degradation caused by catheter lock solution can maintain material safety and structural integrity of the catheter system and therefore not create unintended deformation of the catheter system.
[0036] Раствор замка катетера с концентрациями этилового спирта всего ниже, чем 25,0 об. % может быть дополнительно выгоден для катетерной системы и/или пациента тем, что концентрации этилового спирта выше 25,0 об. % обычно могут вызывать возникновение преципитации белков плазмы крови, а возникновение преципитации белков плазмы крови приводит к повышенному риску нарушения работы катетера и/или образования эмболов. Кроме того, применение концентраций этилового спирта выше 25,0 об. % может вызывать другие побочные действия, например дискомфорт и болезненные ощущения у пациента (например, тошноту, головную боль, привкус спирта, угнетение дыхания и т.п.). [0036] Catheter lock solution with ethanol concentrations of only less than 25.0 vol. % can be additionally beneficial for the catheter system and/or the patient in that the concentration of ethyl alcohol above 25.0 vol. % can usually cause precipitation of plasma proteins, and the occurrence of precipitation of plasma proteins leads to an increased risk of catheter malfunction and / or the formation of emboli. In addition, the use of ethanol concentrations above 25.0 vol. % may cause other side effects, such as discomfort and pain in the patient (eg, nausea, headache, alcohol taste, respiratory depression, etc.).
[0037] Раствор TCEA можно дополнительно применять для образования раствора замка катетера, имеющего уровень pH в пределах от 4,0 до 8,0, что также может быть полезно для катетерной системы, так как растворы, имеющие уровни pH за пределами приведенного диапазона могут вызывать деградацию материалов, составляющих материал катетера, и повышать риск непредвиденной деформации катетерной системы. Кроме того, уровни pH за пределами диапазона от 4,0 до 8,0 могут приводить к индуцированной преципитации, что может порождать нарушение работы катетерной системы и/или потенциальные опасности для пациента. [0037] The TCEA solution can additionally be used to form a catheter lock solution having a pH in the range of 4.0 to 8.0, which can also be useful for the catheter system, since solutions having pH levels outside the above range can cause degradation of materials constituting the material of the catheter, and increase the risk of unexpected deformation of the catheter system. In addition, pH levels outside the range of 4.0 to 8.0 may result in induced precipitation, which may result in malfunction of the catheter system and/or potential hazards to the patient.
[0038] Раствор TCEA можно дополнительно применять для образования раствора замка катетера без добавления глицерилтринитратов («GTN»). Например, тринатрийцитрат является частично нерастворимым в этиловом спирте, и поэтому использование GTN может быть необязательно для сдерживания и/или уменьшения формирования осадка тринатрийцитрата в растворе замка катетера, имеющего концентрацию этилового спирта в пределах от 15,0 до 25,0 об. %. Таким образом, раствор замка катетера может быть образован без риска преципитации тринатрийцитрата, при этом раствор замка катетера содержит, максимально, 25,0 масс./об. % этилового спирта и не содержит GTN. Другими словами, раствор замка катетера, содержащий, по меньшей мере, некоторое количество раствора TCEA, можно применять в качестве антибактериального средства и/или антикоагулянтного средства, проявляющего любое из преимуществ или все преимущества, описанные в настоящей заявке, в целевой окружающей среде, при этом целевая окружающая среда не содержит GTN или, по меньшей мере, не содержит GTN, которые добавлялись бы для предотвращения образования осадка. Преимуществом отсутствия GTN в составе может быть образование раствора замка катетера с меньшим числом компонентов. Это может приводить к повышению эконмической выгоды при одинаковом лечебном действии. Кроме того, некоторые индивидуумы характеризуются аллергической реакцией на GTN, воздействия GTN на материал и свойства катетера не известны, и изготовление GTN может быть затруднительным. [0038] The TCEA solution can additionally be used to form a catheter lock solution without the addition of glyceryl trinitrates ("GTN"). For example, trisodium citrate is partially insoluble in ethanol, and therefore the use of GTN may not be necessary to control and/or reduce the formation of trisodium citrate precipitate in a catheter lock solution having an ethanol concentration in the range of 15.0 to 25.0 vol. %. Thus, the catheter lock solution can be formed without the risk of precipitation of trisodium citrate, while the catheter lock solution contains a maximum of 25.0 wt./about. % ethyl alcohol and does not contain GTN. In other words, a catheter lock solution containing at least some TCEA solution can be used as an antibacterial agent and/or anticoagulant agent, exhibiting any or all of the advantages described in this application, in the target environment, while the target environment does not contain GTNs, or at least does not contain GTNs that would be added to prevent precipitation. The advantage of not having GTN in the formulation may be to form a catheter lock solution with fewer components. This can lead to an increase in economic benefits with the same therapeutic effect. In addition, some individuals are allergic to GTNs, the effects of GTNs on catheter material and properties are not known, and fabrication of GTNs can be difficult.
[0039] Примерное исследование, проведенное авторами настоящего изобретения, касалось стабильности раствора замка катетера, содержащего 10,0 масс./об. % тринатрийцитрата и 25,0% этилового спирта. Кроме того, с такими же соотношениями компонентов провели испытание на ускоренное старение. Тринатрийцитрат может очень эффективно предотвращать тромбоз катетера (т.е. может быть эффективным антикоагулянтным средством). При приготовлении раствора замка катетера, авторы настоящего изобретения обнаружили, что тринатрийцитрат в меньших концентрациях может быть более растворимым в этиловом спирте. Кроме того, растворы тринатрийцитрата, имеющие концентрации от 30,0 масс./об. % и 46,7 масс./об. % могут значительно ослаблять размножение бактериальных клеток (т.е. могут быть эффективным антибактериальным средством), но не могут ликвидировать бактерии. Растворы этилового спирта, импеющие концентрацию 25,0 об. % могут подавлять образование, но не могут устранять зрелые биопленки (например, золотистых стафилококков). Растворы этилового спирта, имеющие концентрацию выше 40,0% могут подавлять размножение бактерий (т.е. могут быть эффективным антибактериальным средством). Растворы этилового спирта, имеющие концентрацию выше 60,0% могут обеспечивать полную ликвидацию жизнеспособных бактерий. Большую скорость уничтожения бактерий этиловым спиртом можно использовать, чтобы не давать бактериям прочно устраиваться на поверхности катетеров и, тем самым, предотвращать рост биопленки. [0039] An exemplary study conducted by the authors of the present invention, concerned the stability of the solution of the lock of the catheter containing 10.0 wt./about. % trisodium citrate and 25.0% ethanol. In addition, an accelerated aging test was carried out with the same ratios of the components. Trisodium citrate can be very effective in preventing catheter thrombosis (i.e., it can be an effective anticoagulant agent). In preparing the catheter lock solution, the present inventors have found that lower concentrations of trisodium citrate may be more soluble in ethanol. In addition, trisodium citrate solutions having concentrations of 30.0 wt./about. % and 46.7 wt./about. % can significantly weaken the reproduction of bacterial cells (i.e., can be an effective antibacterial agent), but cannot eliminate bacteria. Solutions of ethyl alcohol, having a concentration of 25.0 vol. % can suppress the formation, but cannot eliminate mature biofilms (for example, Staphylococcus aureus). Ethyl alcohol solutions having a concentration above 40.0% can inhibit bacterial growth (i.e., can be an effective antibacterial agent). Ethyl alcohol solutions having a concentration above 60.0% can ensure the complete elimination of viable bacteria. The high bacterial kill rate of ethanol can be used to prevent bacteria from settling firmly on catheter surfaces and thereby preventing biofilm growth.
[0040] Во время исследования, раскрываемый раствор замка катетера испытывали для определения, может ли он уничтожать жизнеспособные бактерии и предотвращать возобновление роста биопленки. (Смотри фиг. 2). Раствор замка катетера испытывали на золотистом стафилококке (метициллин-резистентном). Растворы с одним только тринатрийцитратом (10 масс./об. %) не оказывали влияния на выживаемость бактерий. Растворы с одним только EtOH (15 об. %) не обеспечивали лизис всех бактериальных клеток. Растворы, содержащие смесь EtOH (15 об. %), смешанного с тринатрийцитратом (10 масс./об. %), вызывали полный лизис бактериальных клеток (до уровня ниже порога обнаружения). [0040] During the study, the deployable catheter lock solution was tested to determine if it could kill viable bacteria and prevent biofilm regrowth. (See Fig. 2). The catheter lock solution was tested on Staphylococcus aureus (methicillin-resistant). Solutions with trisodium citrate alone (10 w/v%) had no effect on bacterial survival. Solutions with EtOH alone (15 vol.%) did not ensure the lysis of all bacterial cells. Solutions containing a mixture of EtOH (15 vol.%) mixed with trisodium citrate (10 wt./vol.%) caused complete lysis of bacterial cells (to a level below the detection threshold).
[0041] В процессе разработки примерного препарата, авторы настоящего изобретения приготовили двенадцать растворов, содержащих 10,0 масс./об. % тринатрийцитрата, 25,0 об. % этанола и разные количества лимонной кислоты. В качестве контрольных растворов приготовили также отдельные растворы, содержащие 10,0 масс./об. % тринатрийцитрата (растворяли 25 грамм тринатрийцитрата в 125 миллилитрах воды и регулировали уровень pH в пределах от 5,0 до 7.0; доводили водой объем до 250 миллилитров) и 25,0 об. % этилового спирта (добавляли 125 миллилитров этилового спирта в 500-миллиметровый пикнометр (VF) и доливали водой). Уровни pH и значения показателя преломления («RI») измеряли через некоторые интервалы на протяжении приготовлений образцов, результаты которых представлены в таблице II. [0041] In the process of developing an exemplary drug, the authors of the present invention prepared twelve solutions containing 10.0 wt./about. % trisodium citrate, 25.0 vol. % ethanol and various amounts of citric acid. As control solutions were also prepared separate solutions containing 10.0 wt./about. % trisodium citrate (25 grams of trisodium citrate was dissolved in 125 milliliters of water and the pH was adjusted from 5.0 to 7.0; the volume was adjusted to 250 milliliters with water) and 25.0 vol. % ethanol (add 125 milliliters of ethanol to a 500 mm pycnometer (VF) and top up with water). pH levels and refractive index ("RI") values were measured at intervals during sample preparations, the results of which are presented in Table II.
Таблица IITable II
[0042] Процедуру исследования стабильности вышеописанных примерных препаратов выполняли следующим образом. [0042] The procedure for studying the stability of the above exemplary preparations was performed as follows.
Подготовка шприца и пакета:Preparing the syringe and package:
Шприц наполняли вручную и закручивали колпачкиThe syringe was filled by hand and the caps were screwed on.
Использовали существующие упаковочные материалы компании DuraLock-C (приемники/пакеты)Used existing DuraLock-C packaging materials (bins/bags)
Приемники/пакеты маркировалиReceivers/Packets labeled
Пакеты содержали 5/2,5-мл шприцыThe packages contained 5/2.5 ml syringes
Подготовили всего 25 шприцов на каждый контрольный момент времени. В сумме 75 шприцов для каждого испытуемого раствора.Prepared a total of 25 syringes for each control point in time. A total of 75 syringes for each test solution.
Шприцы: 1-15: 3-мл шприцы Sanxin с красными колпачками SanxinSyringes: 1-15: 3 ml Sanxin syringes with red Sanxin caps
Шприцы: 16-25: 3-мл шприцы BD с синими колпачками VitalmedSyringes: 16-25: 3 ml BD syringes with blue Vitalmed caps
Всего 15 пакетов для каждой подготовки образцаTotal 15 bags for each sample preparation
Пакеты герметизировалиPackages sealed
Стерилизованные образцы:Sterilized samples:
Образцы стерилизовали гамма-излучениемSamples were sterilized by gamma irradiation
После возврата в приемники, пакеты и образцы проверяли на наличие какого-либо осадкаAfter being returned to the receivers, the bags and samples were checked for any sediment.
Образцы помещали в камеру (условия):The samples were placed in the chamber (conditions):
Образцы помещали в камеру при 40°C/не более, чем 25% относительной влажностиSamples were placed in a chamber at 40°C/no more than 25% relative humidity
Контрольными моментами времени при ускоренном старении являются 0 месяцев, 3 месяца, и 6 месяцевTime points for accelerated aging are 0 months, 3 months, and 6 months.
Температура и влажность, контролируемые в камереTemperature and humidity controlled in the chamber
T0=0 месяцев, T3=3 месяца, T6=6 месяцевT0=0 months, T3=3 months, T6=6 months
[0043] На фиг. 3A-3D и в таблице Table III представлены результаты для двенадцати примерных составленных растворов. Как можно видеть, при добавлении тринатрийцитрата, уровень pH снижается, RI (показатель преломления) повышается, и плотность повышается. Статистически значимого отличия по плотности (суммы концентрации компонентов по массе в растворе) образцов T3 от образцов T0 не было. Внешне растворы были прозрачными (т.е. образцы T0 и образцы T3 имели прозрачность как у воды). Извлекаемый объем для образцов T0 был, в 25 из 25 выполнений, >2,5 мл. Извлекаемый объем для образцов T3 был, в 23 из 25 выполнений, >2,5 мл. Колпачки не уплотнялись надлежащим образом, и на внешней поверхности колпачка образовалась соль. Таким образом, результаты предполагают, что раствор с 10 масс./об. % тринатрийцитрата и 25 об. % этанола остается стабильным и растворимым по прошествии трех месяцев (ускоренный срок=1 год реального времени). [0043] FIG. 3A-3D and Table III present the results for twelve exemplary formulated solutions. As can be seen, when trisodium citrate is added, the pH decreases, the RI (refractive index) increases, and the density increases. There was no statistically significant difference in density (the sum of the concentration of components by weight in solution) of T3 samples from T0 samples. Externally, the solutions were transparent (i.e. samples T0 and samples T3 had transparency like that of water). The recoverable volume for T0 samples was, in 25 of 25 runs, >2.5 ml. The recoverable volume for T3 samples was, in 23 of 25 runs, >2.5 ml. The caps did not seal properly and salt formed on the outer surface of the cap. Thus, the results suggest that a solution with 10 wt./about. % trisodium citrate and 25 vol. % ethanol remains stable and soluble after three months (fast track = 1 year real time).
Таблица IIITable III
[0044] Как описано выше, различные раскрытые растворы замка катетера и виды терапии с применением замков катетеров можно применять для предотвращения или смягчения нарушения работы катетера. Одной формой нарушения работы катетера является образование закупорки катетера. Закупорки могут происходить в любое время в течение катетеризации и/или в любое время в течение проведения лечения через катетерную систему. Например, стержень катетера, вставленный в тело пациента, может оказаться покрытым плазмой и фибрином, при этом тромбоциты и лейкоциты начинают прилипать к стержню, создавая возможность образования колоний бактерий, дополнительного образования фибрина, свертывания крови и, затем, тромбоза. Тромбообразование может происходить в просвете катетера, на поверхности наконечника катетера и/или вблизи от наконечника катетера, что приводит к нарушению работы катетера вследствие закупорки. После образования на поверхности, формирующий закупорку тромб может прилипать к внутренней поверхности и/или наружной поверхности катетерной системы, при этом тромб препятствует потоку внутри катетерной системы. Закупорка внутри катетерной системы может происходить, где кровь и/или существующие эмболы оттекают обратно внутри просвета через наконечник, что приводит к преграждению потока. Применение растворов замка катетера, содержащих TCEA, может предотвращать или, по меньшей мере, значительно снижать риск закупорок типа тромбов посредством подавления тромбообразования, как описано выше. [0044] As described above, the various catheter lock solutions disclosed and catheter lock therapies can be used to prevent or mitigate catheter failure. One form of catheter failure is the formation of catheter occlusion. Blockages can occur at any time during catheterization and/or at any time during treatment through the catheter system. For example, a catheter shaft inserted into a patient's body may become coated with plasma and fibrin, causing platelets and leukocytes to adhere to the shaft, allowing bacterial colonization, additional fibrin formation, blood clotting, and then thrombosis. Thrombus formation can occur in the catheter lumen, on the surface of the catheter tip, and/or near the catheter tip, leading to catheter failure due to blockage. Once formed at the surface, the occlusive thrombus may adhere to the inner surface and/or outer surface of the catheter system, with the clot obstructing flow within the catheter system. A blockage within the catheter system can occur where blood and/or existing emboli flow back inside the lumen through the tip, resulting in flow obstruction. The use of catheter lock solutions containing TCEA can prevent or at least significantly reduce the risk of clot-type occlusions by suppressing clot formation, as described above.
[0045] Закупорки могут также возникать в результате преципитации белков плазмы крови, преципитации твердых частиц из компонентов раствора замка катетера, преципитации твердых частиц из составляющих для проведения лечения, применяемого с катетерной системой, и других механизмов формирования осадка. Упомянутые осадки могут порождать закупорки подобно тому, как описано выше. Упомянутые осадки, равно как и тромбообразования, также могут приводить к потенциальным опасностям для пациента, даже если из них не сформировалось никакой закупорки. Например, образовавшийся осадок и/или образовавшийся тромб могут проникнуть в кровоток и вызвать эмболию. Применение растворов замка катетера, содержащих раствор TCEA, может предотвращать или, по меньшей мере, значительно снижать риск образования осадка, как описано выше. [0045] Blockages can also result from the precipitation of blood plasma proteins, the precipitation of particulate matter from the components of the catheter lock solution, the precipitation of particulate matter from the constituents of the treatment used with the catheter system, and other mechanisms of sedimentation. Said precipitates can generate blockages in a manner similar to that described above. These deposits, as well as thrombosis, can also lead to potential hazards for the patient, even if no blockage has formed from them. For example, a precipitate and/or a formed thrombus may enter the bloodstream and cause an embolism. The use of catheter lock solutions containing TCEA solution can prevent or at least significantly reduce the risk of deposit formation as described above.
[0046] Раскрываются диапазоны изменения концентраций для каждого компонента раствора TCEA. Диапазоны раскрываются потому, что предполагается, что относительные концентрации тринатрийцитрата и этилового спирта будут обеспечивать различные требуемые действия. Например, хотя меньшая концентрация этилового спирта может быть, в общем, полезнее для уменьшения деформации катетерной системы, снижения риска преципитации и ослабления других побочных действий, этиловый спирт проявляет выраженную эффективность при уничтожении многих типов микроорганизмов, без приобретения данными организмами резистентности к противомикробному действию этилового спирта. Таким образом, концентрация этилового спирта вблизи верхней границы диапазона (например, вблизи 25,0 об. %) может быть необходима для максимального усиления антибактериальных действий, а концентрация этилового спирта вблизи нижней границы диапазона (например, вблизи 15,0 об. %) может быть необходима для минимизации дискомфорта пациента или деформации катетерной системы. Для согласования с состоянием пациента и типом катетерной системы можно использовать другие относительные концентрации компонентов. [0046] Concentration ranges for each component of the TCEA solution are disclosed. The ranges are disclosed because it is expected that the relative concentrations of trisodium citrate and ethanol will provide different desired effects. For example, although a lower concentration of ethanol may be generally more beneficial in reducing catheter strain, reducing the risk of precipitation, and reducing other side effects, ethyl alcohol has been shown to be effective in killing many types of microorganisms without the organisms becoming resistant to the antimicrobial action of ethanol. . Thus, an ethanol concentration near the upper end of the range (eg, near 25.0 vol%) may be necessary to maximize antibacterial activity, and an ethanol concentration near the lower end of the range (eg, near 15.0 vol%) may be necessary to minimize patient discomfort or deformation of the catheter system. Other relative concentrations of the components may be used to match the condition of the patient and the type of catheter system.
[0047] В качестве примера, отношения в пределах диапазона могут включать в себя 10,0 масс./об. % тринатрийцитрата и 20,0 об. % этилового спирта, которые могут создавать раствор замка со сравнительно менее сильным противомикробным действием. В качестве другого примера, 10,0 масс./об. % тринатрийцитрата и 25,0 об. % этилового спирта можно использовать для образования раствора замка со сравнительно более сильным противомикробным действием. [0047] As an example, relationships within the range may include 10.0 wt./about. % trisodium citrate and 20.0 vol. % ethyl alcohol, which can create a lock solution with a relatively less strong antimicrobial effect. As another example, 10.0 wt./about. % trisodium citrate and 25.0 vol. % ethanol can be used to form a lock solution with a relatively stronger antimicrobial effect.
[0048] Терапия с применением замка катетера может включать в себя способ применения с раствором замка катетера для обеспечения любого из требуемых действий на целевую окружающую среду. Терапия с применением замка катетера может включать в себя введение раствора замка катетера внутрь просвета, при этом целевой окружающей средой являются объем, ограниченный просветом, и/или внутренняя поверхность просвета. В некоторых вариантах осуществления раствор замка катетера можно вводить внутрь просвета в то время, когда катетер не используют для проведения лечения пациента (например, между сеансами диализа катетерной системы, используемой для гемодиализа). Терапия с применением замка катетера может дополнительно включать в себя этап промывки, этап применения положительного давления и т.п. [0048] Catheter lock therapy may include a method of applying with a catheter lock solution to provide any of the desired effects on the target environment. The catheter lock therapy may include injecting the catheter lock solution into the lumen, wherein the target environment is the volume bounded by the lumen and/or the inner surface of the lumen. In some embodiments, the catheter lock solution may be injected into the lumen at times when the catheter is not being used to treat a patient (eg, between dialysis sessions of a hemodialysis catheter system). The catheter lock therapy may further include a flushing step, a positive pressure application step, and the like.
[0049] Как описано выше, применение раствора замка катетера не должно ограничиваться применением с катетерной системой. Например, способ применения может включать в себя способ очистки от биопленки посредством введения раствора, включающего в себя тринатрийцитрат и этиловый спирт, в целевую окружающую среду и сохранения контакта между раствором тринатрийцитрата и этилового спирта и целевой окружающей средой, чтобы обеспечить, по меньшей мере, что-то одно из предотвращения формирования биопленки и устранения биопленки, которая сформировалась в целевой окружающей среде. [0049] As described above, the use of the catheter lock solution should not be limited to use with a catheter system. For example, the method of use may include a method of clearing a biofilm by introducing a solution comprising trisodium citrate and ethyl alcohol into a target environment and maintaining contact between the solution of trisodium citrate and ethanol and the target environment to ensure at least that is one of preventing the formation of biofilm and eliminating the biofilm that has formed in the target environment.
[0050] В примерном варианте осуществления катетерную систему можно сначала промыть некоторым объемом воды, 0,9% водного раствора хлорида натрия или физиологическим раствором, чтобы достаточно удалить продукты распада, фибрин, осадки и другие отложения (например, липидов, лекарств и т.п.), которые могут существовать внутри катетерной системы. Объем промывочной жидкости может составлять, приблизительно, 5,0-10 мл, но, в общем, будет зависеть от катетерной системы и условий целевой окружающей среды. Затем, в катетерную систему можно ввести некоторый объем раствора замка катетера, который может быть ограничен просветом, ограничен другим участком катетерной системы или введен во всю катетерную систему целиком. Раствор замка катетера можно оставлять находящимся (или выдерживать) в целевой окружающей среде в течение предварительно заданного периода времени. В качестве альтернативы или дополнительно, раствор замка катетера можно оставлять находящимся в целевой окружающей среде, чтобы поддерживать раскрытое состояние просвета, раскрытое состояние наконечника и/или раскрытое состояние другого участка катетерной системы. В общем, это будет зависеть от целевой окружающей среды, катетерной системы и соответственных компонентов раствора TCEA. [0050] In an exemplary embodiment, the catheter system may first be flushed with some volume of water, 0.9% aqueous sodium chloride, or saline to sufficiently remove degradation products, fibrin, precipitates, and other deposits (e.g., lipids, drugs, etc. .) that may exist within the catheter system. The volume of flushing fluid may be approximately 5.0-10 ml, but will generally depend on the catheter system and target environmental conditions. Then, a volume of catheter lock solution can be introduced into the catheter system, which can be limited by the lumen, limited to another area of the catheter system, or injected into the entire catheter system. The catheter lock solution can be left (or soaked) in the target environment for a predetermined period of time. Alternatively, or additionally, the catheter lock solution may be left in the target environment to maintain the lumen deployed, the tip deployed, and/or the other portion of the catheter system deployed. In general, this will depend on the target environment, the catheter system, and the respective components of the TCEA solution.
[0051] В общем, объем раствора замка катетера, используемый для данной терапии с применением замка катетера, может быть количеством, которое будет обеспечивать достаточный контакт с целевой окружающей средой, чтобы получать требуемый результат. Данное количество раствора замка катетера может быть количеством, которое будет обеспечивать, чтобы достаточный контакт между раствором замка катетера и целевой окружающей средой поддерживался в течение предварительно заданного периода времени. Например, данное количество раствора замка катетера может быть количеством, которого будет достаточно для заполнения всего просвета катетера, при условии, что просвет является целевой окружающей средой. Например, 0,03 мл раствора замка катетера можно использовать для заполнения просвета периферического катетера, 0,4 мл раствора замка катетера можно использовать для заполнения просвета среднего катетера диаметром 4 Френч (4/3 мл) и т.п. Кроме того, если целевой окружающей средой является катетерная система в целом, а не только просвет, и катетерная система включает в себя дополнительный участок (например, порт венозного доступа), то возможно включение объема резервуара порта и любых других соединительных частей порта. Кроме того, если раствор замка катетера может вытекать из катетерной системы, то терапия с применением замка катетера может включать в себя введение дополнительного раствора замка катетера, чтобы обеспечивать поддерживание достаточного контакта между раствором замка катетера и целевой окружающей средой в течение требуемого периода времени. Например, если целевой окружающей средой является просвет, и раствор замка катетера может вытекать из целевой окружающей среды, то может выполняться введение дополнительных 15-20% раствора замка катетера сверх количества, необходимого для заполнения просвета. [0051] In general, the volume of catheter lock solution used for a given catheter lock therapy can be an amount that will provide sufficient contact with the target environment to obtain the desired result. This amount of catheter lock solution may be an amount that will ensure that sufficient contact between the catheter lock solution and the target environment is maintained for a predetermined period of time. For example, a given amount of catheter lock solution may be an amount sufficient to fill the entire lumen of the catheter, provided that the lumen is the target environment. For example, 0.03 ml of catheter lock solution can be used to fill the lumen of a peripheral catheter, 0.4 ml of catheter lock solution can be used to fill the lumen of a 4 French (4/3 ml) middle catheter, and the like. In addition, if the target environment is the catheter system as a whole, not just the lumen, and the catheter system includes an additional site (eg, a venous access port), then it is possible to include the volume of the port reservoir and any other connecting parts of the port. In addition, if the catheter lock solution can leak from the catheter system, then catheter lock therapy may include administering additional catheter lock solution to ensure that sufficient contact is maintained between the catheter lock solution and the target environment for a desired period of time. For example, if the target environment is the lumen and the catheter lock solution can leak out of the target environment, then an additional 15-20% catheter lock solution may be administered over and above the amount needed to fill the lumen.
[0052] Период времени, в течение которого раствор замка катетера остается или выдерживается внутри катетерной системы, может зависеть от многих факторов. В общем, период времени будет сроком, в течение которого катетерная система не используется для проведения лечения. Применение раствора замка катетера таким образом можно назвать «запиранием катетера». При типичном сеансе диализа, период времени между сеансами может быть 12-24 часов, и, следовательно, раствор замка катетера может выдерживаться внутри катетерной системы течение данного срока. [0052] The period of time that the catheter lock solution remains or is maintained within the catheter system may depend on many factors. In general, the period of time will be the period during which the catheter system is not used for treatment. Applying the catheter lock solution in this way can be referred to as "catheter locking". In a typical dialysis session, the period of time between sessions can be 12-24 hours, and therefore the catheter lock solution can be kept inside the catheter system for this period.
[0053] Дополнительный этап промывки можно выполнять после запирания катетера и/или перед проведением лечения через катетерную систему. Например, раствор замка катетера можно аспирировать из катетерной системы методами промывки, подобными описанным выше. Аспирацию можно выполнять, чтобы «обновить» раствор замка катетера (т.е. вымыть раствор замка катетера и ввести ввести большее количество такого же или другого раствора замка катетера). Аспирацию можно дополнительно выполнять для подготовки катетерной системы к проведению лечения пациента (например, проведению лекарственного лечения). Если раствор замка катетера можно вводить в кровоток без риска причинения вреда пациенту, то аспирацию можно не выполнять (т.е. раствор замка катетера можно протолкнуть в кровоток пациента вместо извлечения из катетерной системы, без выпуска в кровоток). Введение раствора TCEA в кровоток можно выполнять при минимальных побочных воздействий на пациента, и, следовательно, аспирация может не входить в терапию с применением замка катетера, если аспирацию выполнять нежелательно. Это объясняется тем, что раствор замка катетера, содержащий раствор TCEA, не может значительно повышать риск токсического воздействия на пациента, при выпуске в кровоток пациента. [0053] An additional flushing step may be performed after catheter occlusion and/or prior to treatment through the catheter system. For example, the catheter lock solution can be aspirated from the catheter system by flushing methods similar to those described above. Aspiration may be performed to "refresh" the catheter lock solution (i.e. wash out the catheter lock solution and inject more of the same or a different catheter lock solution). Aspiration may additionally be performed to prepare the catheter system for treatment of the patient (eg, drug treatment). If the catheter lock solution can be injected into the bloodstream without risk of harm to the patient, then aspiration may not be performed (i.e., the catheter lock solution can be pushed into the patient's bloodstream instead of withdrawn from the catheter system, without being released into the bloodstream). Administering the TCEA solution into the bloodstream can be accomplished with minimal side effects on the patient, and therefore aspiration may not be included in catheter-lock therapy if aspiration is not desired. This is because a catheter-lock solution containing a TCEA solution may not significantly increase the risk of patient toxicity when released into the patient's bloodstream.
[0054] Хотя предполагается, что целевая окружающая среда должна находиться внутри, по меньшей мере, участка просвета катетерной системы, целевая окружающая среда может быть любым участком катетерной системы (например, внешней поверхностью стержня катетера, участком фильтра, участком пневмокамеры, резервуаром порта венозного доступа и т.п.) и/или объемом пространства снаружи катетерной системы (например, внутри тела пациента и снаружи катетерной системы). Например, раствор замка катетера может быть токсичным, и поэтому соответствующую терапию с применением замка катетера можно разработать так, чтобы блокировать раствор замка катетера от проникновения в кровоток путем его удерживания внутри катетерной система, если только не выполняется контролируемое вымывание (т.е. аспирация) из катетерной системы. В некоторых вариантах осуществления терапия с применением замка катетера может быть такой, чтобы раствор замка катетера удерживался в локальной области конкретной биопленки, которое областью внутри катетерной системы (например, внутри просвета, внутри фильтра и т.п.). В других вариантах осуществления раствор замка катетера может быть менее токсичным или даже нетоксичным, и поэтому можно разработать терапию с применением замка катетера, допускающую введение, по меньшей мере, небольшого количества раствора замка катетера в кровоток (намеренно или случайно), без причинения повреждения или вреда пациенту. В дополнительных вариантах осуществления можно разработать терапию с применением замка катетера, обеспечивающую проникновение раствора замка катетера в кровоток, чтобы проводить лечение в той или иной форме. [0054] While the target environment is intended to be within at least the lumen portion of the catheter system, the target environment may be any portion of the catheter system (e.g., outer surface of the catheter shaft, filter portion, pneumatic chamber portion, venous access port reservoir, etc.). etc.) and/or the amount of space outside the catheter system (eg, inside the patient's body and outside the catheter system). For example, the catheter lock solution can be toxic, and therefore appropriate catheter lock therapy can be designed to block the catheter lock solution from entering the bloodstream by retaining it within the catheter system unless controlled flushing (i.e., aspiration) from the catheter system. In some embodiments, catheter lock therapy may be such that the catheter lock solution is held in a local area of a particular biofilm, which is an area within the catheter system (eg, inside the lumen, inside the filter, etc.). In other embodiments, the catheter lock solution may be less toxic or even non-toxic, and therefore a catheter lock therapy can be designed to allow at least a small amount of the catheter lock solution to be introduced into the blood stream (intentionally or accidentally) without causing injury or harm. patient. In further embodiments, a catheter lock therapy can be designed to allow the catheter lock solution to enter the bloodstream to provide some form of treatment.
[0055] Дополнительные варианты осуществления могут включать в себя режимы промывки, запирания, аспирации и/или обновления. Данные режимы могут включать в себя обновление раствора замка катетера через заданные периоды времени, при этом катетерная система заперта и не использовалась в течение длительного периода времени. Например, в случае типичного сеанса диализа, катетерную систему можно промыть после сеанса диализа, затем запереть на период 12-24 часов, с обновлением, при этом, раствора замка катетера через каждые 8 часов, и затем снова промыть, чтобы подготовить катетерную систему для последующего лечения, связанного с диализом, после периода запирания. [0055] Additional embodiments may include flush, lock, aspirate, and/or refresh modes. These modes may include updating the catheter lock solution at predetermined time intervals while the catheter system is locked and has not been used for an extended period of time. For example, in the case of a typical dialysis session, the catheter system can be flushed after the dialysis session, then locked for a period of 12-24 hours, with the catheter lock solution renewed every 8 hours, and then flushed again to prepare the catheter system for subsequent dialysis-related treatment after a lockout period.
[0056] Дополнительные варианты осуществления могут включать в себя раствор замка катетера, предварительно заправленный в стерилизованные шприцы, при этом каждый шприц в первом наборе шприцов содержит первый окрашенный колпачок, и каждый шприц во втором наборе шприцов содержит второй окрашенный колпачок. В качестве примера, первый цвет может быть красным, и второй цвет может быть синим. Красный(ые) колпачок(ки) можно использовать для обозначения шприца(ов), предназначенного(ых) для использования с катетерами, предназначенными для артериальных просветов. Синий(ие) колпачок(ки) можно использовать для обозначения шприца(ов), предназначенного(ых) для использования с катетерами, предназначенными для венозных просветов. [0056] Additional embodiments may include a catheter lock solution pre-filled into sterilized syringes, wherein each syringe in the first set of syringes contains a first colored cap, and each syringe in the second set of syringes contains a second colored cap. As an example, the first color may be red and the second color may be blue. Red cap(s) may be used to indicate syringe(s) intended for use with arterial lumen catheters. Blue cap(s) may be used to identify syringe(s) intended for use with catheters intended for venous lumen.
[0057] Дополнительные варианты осуществления терапии с применением замка катетера могут включать в себя применение положительного давления в катетерной системе, чтобы сдерживать и/или предотвращать втекание крови или другого материала в катетерную систему. Например, можно использовать методы, обеспечивающие проявление положительного перепада давления внутри катетерной системы перед прекращением проведения лечения, чтобы минимизировать, тем самым, риск втекания крови, когда проведение лечения заканчивается. Применение положительного давления возможно также до и/или после каждой стадии режима терапии с применением замка катетера. [0057] Additional embodiments of catheter lock therapy may include applying positive pressure to the catheter system to contain and/or prevent the inflow of blood or other material into the catheter system. For example, techniques can be used to ensure that a positive pressure differential is exerted within the catheter system before treatment is terminated, thereby minimizing the risk of bleeding when treatment ends. The application of positive pressure is also possible before and/or after each step of the catheter lock therapy regimen.
[0058] Примерные растворы будут тестироваться для оценки характеристик противодействия биопленкам смеси этанола 25% с цитратом (от 5 до 15%) применительно к формированию биопленки и зрелым биопленкам, с использованием нескольких репрезентативных патогенов. Испытания для получения таких результатов представлены в двух примерах. [0058] Exemplary solutions will be tested to evaluate the biofilm resistance characteristics of a mixture of 25% ethanol with citrate (5 to 15%) in relation to biofilm formation and mature biofilms using several representative pathogens. Tests to obtain such results are presented in two examples.
Пример IExample I
Испытуемые растворы:Test solutions:
Этанол 25% (об.)+тринатрийцитрат 5% - 10% и 15%Ethanol 25% (vol.) +
Контрольные растворы: Этанол 25%, тринатрийцитрат 5%, тринатрийцитрат 10%, тринатрийцитрат 15%, физиологический растворControl solutions: Ethanol 25%,
Испытуемый материал:Test material:
Сегменты (каждый длиной 1 см) стерильных катетеров (из материалов ChronoflexTM, CarbothaneTM, силикона, TecothaneTM и Pellethane®).Segments (each 1 cm long) of sterile catheters (made of Chronoflex TM , Carbothane TM , silicone, Tecothane TM and Pellethane® materials).
Штаммы:Strains:
Staphylococcus epidermidis (эпидермальный стафилококк) CIP 68.21Staphylococcus epidermidis (Staphylococcus epidermidis) CIP 68.21
Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) CIP 65.25 (метициллин-резистентный)Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus) CIP 65.25 (Methicillin-resistant)
Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) ATCC 27853Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) ATCC 27853
Klebsiella pneumoniae (клебсиелла пневмонии) LM21Klebsiella pneumoniae LM21
Candida albicans (дрожжеподобные грибы) SC5314Candida albicans (yeast-like fungi) SC5314
[0059] Бактериальные штаммы выращивают в лизогенном бульоне (LB) и минимальной среде (M63B1), и грибковые виды выращивают в 0,67% основе азотного агара для классификации дрожжей (Yeast Nitrogen Based (YNB), DifcoTM), дополненной 0,4% глюкозой. [0059] Bacterial strains are grown in lysogenic broth (LB) and minimal medium (M63B1), and fungal species are grown in 0.67% nitrogen based yeast classification agar (Yeast Nitrogen Based (YNB), Difco TM ) supplemented with 0.4 % glucose.
[0060] Измерение действия на зрелую биопленку (с возрастом 24 часа) [0060] Measuring the effect on a mature biofilm (with 24 hours of age)
[0061] Биопленки формируют в аэрируемых микроферментерах, как описано в «Natural conjugative plasmids induce bacterial biofilm development» by Ghigo JM, Nature, 2001 Jul 26; 412(6845):442-5. Биопленки формируются на сегментах катетера, закрепленных на внутренних съемных предметных стеклах микроферментеров. Штаммы из фондов хранения в замороженном состоянии культивировали в среде M63B1 с добавлением 0,4% глутамата (Glu) или YNB с добавлением 0,4% Glu в течение ночи. Для засевания микроферментеров, содержащих сегменты катетера, использовали инокулят в количестве 109 бактерий палочковидных бактерий, 108 кокков или 107 клеток Candida albicans. Для получения режима непрерывного потока через культуру применяли непрерывный поток 100 мл/ч либо среды M63B1 с добавлением 0,4% Glu (бактериальные штаммы), либо среды YNB с добавлением 0,4% Glu (дрожжевые грибы) и постоянную аэрацию стерильным сжатым воздухом (0,3 бар (0,03 МПа). Такая интенсивная подача свежей среды исключает заметный рост планктона. Через 24 часа инкубации, сегменты извлекали из инкубатора и отделяли от устройства. [0061] Biofilms are formed in aerated microfermenters as described in "Natural conjugative plasmids induce bacterial biofilm development" by Ghigo JM, Nature, 2001 Jul 26; 412(6845):442-5. Biofilms are formed on catheter segments attached to internal removable glass slides of microfermenters. Strains from frozen stocks were cultured in M63B1 medium supplemented with 0.4% glutamate (Glu) or YNB supplemented with 0.4% Glu overnight. For inoculation of microfermenters containing catheter segments, an inoculum of 10 9 rod-shaped bacteria, 10 8 cocci, or 10 7 Candida albicans cells was used. To obtain a continuous flow regime through the culture, a continuous flow of 100 ml/h of either M63B1 medium supplemented with 0.4% Glu (bacterial strains) or YNB medium supplemented with 0.4% Glu (yeast fungi) and constant aeration with sterile compressed air ( 0.3 bar (0.03 MPa) This intensive supply of fresh medium eliminates noticeable growth of plankton After 24 hours of incubation, the segments were removed from the incubator and separated from the device.
[0062] Затем, каждый сегмент катетера тщательно промывали в 1 мл физиологического раствора. Для определения числа жизнеспособных клеток в биопленках, сформированных на сегментах катетера, биопленки (в трех параллельных анализах для каждого штамма) ресуспендировали в 5 мл минимальной среды M63B1 или среды YNB путем разрушения ультразвуком и интенсивного перемешивания. Выполняли последовательные разбавления полученных суспензий и высевали на соответствующие планшеты с агаровой средой, чтобы определять число жизнеспособных клеток [колониеобразующих единиц (КОЕ)] после инкубации в течение ночи при 37°C. Число бактерий выражено десятичным логарифмом (lg10). [0062] Then, each segment of the catheter was thoroughly washed in 1 ml of saline. To determine the number of viable cells in biofilms formed on catheter segments, biofilms (in three parallel assays for each strain) were resuspended in 5 ml of M63B1 minimal medium or YNB medium by sonication and vigorous agitation. Serial dilutions of the resulting suspensions were made and plated on appropriate agar plates to determine the number of viable cells [colony forming units (CFU)] after overnight incubation at 37°C. The number of bacteria is expressed as a decimal logarithm (lg10).
[0063] Предел обнаружения в экспериментальных условиях равен 1,6·lg10 (40 КОЕ) на сегмент KT. Параллельно, испытуемые сегменты помещают в пробирки, содержащие 1 мл разных растворов замка: (i) этанол 25%, (ii) тринатрийцитрат 5%, 10%, 15%, (iii) смешанные растворы этанола/цитрата (25%-5%, 25%-10%, 25%-15%) и (iv) 0,9% хлорид натрия в качестве контрольного раствора. Для каждого организма, эксперименты повторяли в трех параллельных анализах, и, в течение каждой обработки, испытуемые сегменты катетера подвергают воздействию разных растворов в течение 4, 24 и 48 часов при 37°C. Затем, сегменты катетера извлекают, однократно споласкивают физиологическим раствором, и число прилипших жизнеспособных микроорганизмов (КОЕ) определяют, как описано выше. [0063] The limit of detection under experimental conditions is 1.6·lg10 (40 CFU) per KT segment. In parallel, test segments are placed in test tubes containing 1 ml of different lock solutions: (i) ethanol 25%, (ii)
Пример IIExample II
Испытуемые растворы:Test solutions:
Этанол 25% (об.)+тринатрийцитрат 5% - 10% и 15%Ethanol 25% (vol.) +
Контрольные растворы: Этанол 25%, тринатрийцитрат 5%, тринатрийцитрат 10%, тринатрийцитрат 15%, физиологический растворControl solutions: Ethanol 25%,
Испытуемый материал:Test material:
Сегменты (каждый длиной 1 сантиметр) стерильных катетеров (из материалов ChronoflexTM, CarbothaneTM, силикона, TecothaneTM и Pellethane®).Segments (each 1 centimeter long) of sterile catheters (made of Chronoflex TM , Carbothane TM , silicone, Tecothane TM and Pellethane ® materials).
Штаммы:Strains:
Staphylococcus epidermidis (эпидермальный стафилококк) CIP 68.21Staphylococcus epidermidis (Staphylococcus epidermidis) CIP 68.21
Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) CIP 65.25 (метициллин-резистентный)Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus) CIP 65.25 (Methicillin-resistant)
Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) ATCC 27853Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) ATCC 27853
Klebsiella pneumoniae (клебсиелла пневмонии) LM21Klebsiella pneumoniae LM21
Candida albicans (дрожжеподобные грибы) SC5314Candida albicans (yeast-like fungi) SC5314
[0064] Измерение действия на формирования биопленки [0064] Measuring the effect on biofilm formation
[0066] Растворы: (i) этанол 25%, (ii) тринатрийцитрат 5%, 10%, 15%, (iii) смешанные растворы этанола/цитрата (25%-5%, 25%-10%, 25%-15%) и (iv) 0,9% хлорид натрия в качестве контрольного раствора. [0066] Solutions: (i) ethanol 25%, (ii)
[0066] Сегменты катетера (каждый длиной 1 см) помещали в 24-луночные планшеты. [0066] The catheter segments (each 1 cm long) were placed in 24-well plates.
[0067] Контрольные растворы и растворы-замки засевали бактерийными/грибковыми суспензиями, чтобы получить мутность, эквивалентную мутности 0.5 по стандарту МакФарланда (начальные плотности 1×106 КОЕ/мл, разбавление 1/100) в бульоне LB (бактерии) или среде YNB с добавлением 0,4% Glu (грибы). [0067] Control and lock solutions were inoculated with bacterial/fungal suspensions to obtain a turbidity equivalent to 0.5 McFarland turbidity (
[0068] 0,5 мл раствора замка (или контрольного раствора) с инокулятом вносят в каждую лунку, содержащую сегменты. Планшеты помещают на встряхиватель с 90 об/мин и инкубируют при 37°C в течение 72 ч. Каждые 24 ч питательную среду пополняют свежим питательным раствором для поддержки развития микроорганизма в устройстве. [0068] 0.5 ml of lock solution (or control solution) with inoculum is added to each well containing segments. The plates are placed on a 90 rpm shaker and incubated at 37° C. for 72 hours. Every 24 hours, the culture medium is replenished with fresh nutrient solution to support the development of the microorganism in the device.
[0069] Для определения обсемененности бактериями на каждом сегменте катетера через 72 ч, сегменты переносили в лунки, наполненные 500 мкл физиологического раствора, и помещали обратно на встряхиватель на 1 мин, чтобы удалить остаточные организмы с поверхностей сегментов. [0069] To determine the bacterial load on each segment of the catheter after 72 hours, the segments were transferred to wells filled with 500 μl of saline and placed back on the shaker for 1 minute to remove residual organisms from the surfaces of the segments.
[0070] Затем сегменты помещали в 0,5 мл физиологического раствора и облучали ультразвуком в течение 5 мин, чтобы разрушить любую биопленку. Образцы из полученного раствора высевали на планшеты с агаровой средой LB и инкубировали в течение 72 ч. Планшеты проверяли через каждые 24 ч на наличие жизнеспособных колоний. Нижний предел обнаружения равен 1,6 lg10 (40 КОЕ). Все штаммы тестировали в двух параллельных анализах в отдельные дни. [0070] The segments were then placed in 0.5 ml saline and sonicated for 5 minutes to destroy any biofilm. Samples from the resulting solution were plated on plates with LB agar medium and incubated for 72 hours. The plates were checked every 24 hours for the presence of viable colonies. The lower detection limit is 1.6 lg10 (40 CFU). All strains were tested in two parallel assays on separate days.
[0071] С учетом вышеизложенных принципов изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что возможны многочисленные модификации и варианты описанных примеров и вариантов осуществления. Раскрытые примеры и варианты осуществления представлены только для иллюстрации. Другие альтернативные варианты осуществления могут включать в себя некоторые или все признаки, раскрытые в настоящей заявке. Поэтому, цель состоит в охране всех таких модификаций и альтернативных вариантов осуществления, которые могут находиться в пределах истинного объема настоящего изобретения, который должен быть задан как полный объем охраны настоящего изобретения. Кроме того, раскрытие диапазона значений означает раскрытие каждого числового значения в пределах данного диапазона, включая конечные точки. [0071] In view of the foregoing principles of the invention, it will be apparent to those skilled in the art that numerous modifications and variations of the described examples and embodiments are possible. The disclosed examples and embodiments are for illustration purposes only. Other alternative embodiments may include some or all of the features disclosed in this application. Therefore, it is an intent to protect all such modifications and alternative embodiments that may fall within the true scope of the present invention, which should be defined as the full scope of protection of the present invention. In addition, expanding a range of values means expanding each numeric value within a given range, including the endpoints.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662294478P | 2016-02-12 | 2016-02-12 | |
| US62/294,478 | 2016-02-12 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018132353A Division RU2734929C2 (en) | 2016-02-12 | 2017-02-06 | Catheter lock solution and catheter lock therapy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020134168A RU2020134168A (en) | 2020-11-24 |
| RU2020134168A3 RU2020134168A3 (en) | 2021-09-14 |
| RU2783927C2 true RU2783927C2 (en) | 2022-11-22 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2815980C1 (en) * | 2023-06-19 | 2024-03-25 | Федеральное государственное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Фундаментальные основы биотехнологии" Российской академии наук | Method for increasing efficiency of disinfectants and composition of combined disinfectants against bacterial biofilms |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1097336A1 (en) * | 1982-04-21 | 1984-06-15 | Институт сердечно-сосудистой хирургии им.А.Н.Бакулева | Method of producing thrombus-resistance polymeric articles in contact with blood |
| US6679870B1 (en) * | 1999-07-23 | 2004-01-20 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
| US20050215978A1 (en) * | 2001-05-25 | 2005-09-29 | Ash Stephen R | Method of enhancing catheter patency using a citrate salt catheter lock solution |
| RU2399375C2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-09-20 | Эш Эксес Текнолоджи, Инк. | Catheter lock solution containing citrate and paraben |
| RU2471508C2 (en) * | 2007-08-03 | 2013-01-10 | Инватэк Текнолоджи Сентер Гмбх | Improved drug-coated medical devices, making and using them |
| RU2012145021A (en) * | 2010-03-25 | 2014-04-27 | Лутоникс, Инк. | COATINGS RELEASING MEDICINES FOR MEDICAL DEVICES |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1097336A1 (en) * | 1982-04-21 | 1984-06-15 | Институт сердечно-сосудистой хирургии им.А.Н.Бакулева | Method of producing thrombus-resistance polymeric articles in contact with blood |
| US6679870B1 (en) * | 1999-07-23 | 2004-01-20 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
| US20050215978A1 (en) * | 2001-05-25 | 2005-09-29 | Ash Stephen R | Method of enhancing catheter patency using a citrate salt catheter lock solution |
| RU2399375C2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-09-20 | Эш Эксес Текнолоджи, Инк. | Catheter lock solution containing citrate and paraben |
| RU2471508C2 (en) * | 2007-08-03 | 2013-01-10 | Инватэк Текнолоджи Сентер Гмбх | Improved drug-coated medical devices, making and using them |
| RU2012145021A (en) * | 2010-03-25 | 2014-04-27 | Лутоникс, Инк. | COATINGS RELEASING MEDICINES FOR MEDICAL DEVICES |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TАKLA T. ET AL, Effectiveness of 30% ethanol/4 % trisodium citrate locking solution in preventing biofilm formation by organisms causing haemodialysis catheter-related infections // Journal of antimicrobial chemotherapy, Oxford university press, vol.62, no.5, 2008, p.1024-1026. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2815980C1 (en) * | 2023-06-19 | 2024-03-25 | Федеральное государственное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Фундаментальные основы биотехнологии" Российской академии наук | Method for increasing efficiency of disinfectants and composition of combined disinfectants against bacterial biofilms |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2734929C2 (en) | Catheter lock solution and catheter lock therapy | |
| US9408933B2 (en) | Antiseptic compositions, methods and systems | |
| DE60311958T2 (en) | Composition for the prevention of infections by subcutaneous prostheses | |
| JP2006232829A (en) | Catheter lock solution containing citrate and paraben | |
| WO2010144674A2 (en) | A catheter locking solution having antimicrobial and anticoagulation properties | |
| JP2002523336A (en) | Method for enhancing catheter patency using citrate catheter lock solution | |
| JP2005517460A (en) | Catheter lock solution containing photooxidizer | |
| HERSCHL et al. | Effects of 5% and 10% guaifenesin infusion on equine vascular endothelium | |
| RU2783927C2 (en) | Catheter lock solution and therapy using catheter lock | |
| Tabor Jr et al. | Does Bacteremia Occur During High Pressure Lavage of Contaminated Wounds?. | |
| US20110315583A1 (en) | Intravascular indwelling catheter lock solution containing weak acid and container containing the same | |
| CN107921102A (en) | Combination treatment | |
| KR101860976B1 (en) | Transdermal venous access locking solutions | |
| JP2010178786A (en) | Catheter lock solution having bacteriostatic effect and process for preparing catheter lock solution | |
| Stanford | A study to determine the efficacy of A 0, 2 μm air venting final in-line intravenous filter in reducing the complications of intravenous therapy |