RU2783726C1 - Method for producing monocarboxylic derivatives of demetallised petroleum porphyrins - Google Patents
Method for producing monocarboxylic derivatives of demetallised petroleum porphyrins Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783726C1 RU2783726C1 RU2021134880A RU2021134880A RU2783726C1 RU 2783726 C1 RU2783726 C1 RU 2783726C1 RU 2021134880 A RU2021134880 A RU 2021134880A RU 2021134880 A RU2021134880 A RU 2021134880A RU 2783726 C1 RU2783726 C1 RU 2783726C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- petroleum
- porphyrins
- derivatives
- demetallised
- excess
- Prior art date
Links
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 title claims abstract description 84
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 hydroxycarboxylic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 claims abstract description 8
- RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N Porphin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- JYXTZNBQHSHEKP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxypentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCO JYXTZNBQHSHEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- JUYVXCGKMCYNBN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)CCCO JUYVXCGKMCYNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YDJZXHZRXDLCEH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-hydroxyhexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCO YDJZXHZRXDLCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxypropionate Chemical compound COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000005504 petroleum refining Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- RZECWDZMTHMQDD-UWJYYQICSA-N Pyropheophorbide a Chemical compound N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(O)=O)C3=N2)C)=C(C)C(C=C)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC1=NC2=C3CC(=O)C2=C1C RZECWDZMTHMQDD-UWJYYQICSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 5
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N oxygen atom Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 5
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 5
- OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N (17S,18S)-18-(2-carboxyethyl)-20-(carboxymethyl)-12-ethenyl-7-ethyl-3,8,13,17-tetramethyl-17,18,22,23-tetrahydroporphyrin-2-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(C=C)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1C(O)=O)=NC1=C(CC(O)=O)C([C@@H](CCC(O)=O)[C@@H]1C)=NC1=C2 OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N 0.000 description 4
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 4
- IWKYEJKHXKRZIJ-UIYBDNSESA-N Methyl pheophorbide a Natural products CCC1=C(C)\C2=C\c3[nH]c(\C=C4/N=C([C@@H](CCC(=O)OC)[C@@H]4C)C4=c5[nH]c(=CC1=N2)c(C)c5C(=O)[C@@H]4C(=O)OC)c(C)c3C=C IWKYEJKHXKRZIJ-UIYBDNSESA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 4
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000016425 Arthrospira platensis Nutrition 0.000 description 3
- 240000002900 Arthrospira platensis Species 0.000 description 3
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 3
- 229940082787 Spirulina Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RVGLEPQPVDUSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)CCO RVGLEPQPVDUSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N Purpurin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191025 Rhodobacter Species 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004036 bacteriochlorins Chemical class 0.000 description 2
- 230000003592 biomimetic Effects 0.000 description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 2
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 2
- 229930002875 chlorophylls Natural products 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- GPVSXPYOJDJYKH-UHFFFAOYSA-N sodium;3-[18-(2-carboxyethyl)-8-ethyl-13-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound [Na+].N1C(C=C2C(CC)=C(C)C(N2)=CC=2C(=C(CCC(O)=O)C(=C3)N=2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 GPVSXPYOJDJYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- KFKRXESVMDBTNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical class N1C2=C(C)C(C(C)O)=C1C=C(N1)C(C)=C(C(O)C)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 KFKRXESVMDBTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M Bacteriochlorophyll A Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229960003569 Hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000192142 Proteobacteria Species 0.000 description 1
- 241000191043 Rhodobacter sphaeroides Species 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001663 electronic absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000074 matrix-assisted laser desorption--ionisation tandem time-of-flight detection Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000000013 phosphorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001443 photoexcitation Effects 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052904 quartz Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии и к нефтехимии, а именно к химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, которые могут найти применение в медицине и медицинской диагностике для получения порфисом, используемых в магниторезонансной, ядерной и флуоресцентной медицинской диагностике, в качестве светочувствительных агентов при фотодинамической терапии (ФДТ), а также в органическом синтезе в качестве гетерогенных катализаторов.The invention relates to organic chemistry and petrochemistry, namely to the chemistry of heterocyclic compounds, specifically to a method for obtaining monocarboxy derivatives of demetallized petroleum porphyrins, which can be used in medicine and medical diagnostics to obtain porphysomes used in magnetic resonance, nuclear and fluorescent medical diagnostics, as photosensitive agents in photodynamic therapy (PDT), as well as in organic synthesis as heterogeneous catalysts.
Порфирины относятся к классу тетрапиррольных соединений, являющихся эффективными хелатирующими лигандами, обладающими очень высоким коэффициентом светопоглощения благодаря наличию сопряженной системы из 22-х л-электронов. Фотофизические свойства порфиринов лежат в основе их применения в магниторезонансной, ядерной и флуоресцентной медицинской диагностике, а также в качестве светочувствительных агентов при фотодинамической терапии раковых и офтальмологических заболеваний [Huynh Е., Zheng G. Porphysome nanotechnology: A paradigm shift in lipid-based supramolecular structures // Nano Today. - 2014. - 9. - P.212-222]. Одним из перспективных направлений в биомедицинском применении производных порфиринов является создание на их основе порфирин-фосфолипидных наночастиц (липосом), способных выступать в качестве систем доставки лекарственных соединений к необходимым тканям [Luo D., Carter K.A. et al. Doxorubicin encapsulated in stealth liposomes conferred with light-triggered drug release. Biomaterials 75 (2016) 193-202; Luo D., Carter K.A. et al. Porphyrin-phospholipid liposomes with tunable leakiness. Journal of Controlled Release 220 (2015) 484-494]. Липидная оболочка таких систем обеспечивает инкапсуляцию и высокую клеточную проницаемость терапевтических агентов, а порфирины - их контролируемое выделение в клеточную среду за счет разрушения липосом в результате фотовозбуждения ковалентно-связанных порфириновых фрагментов под воздействием внешнего электромагнитного излучения. Такой подход позволяет осуществлять местное терапевтическое воздействие лекарственными и химиотерапевтическими препаратами, сводя к минимуму возможные побочные эффекты на организм в целом.Porphyrins belong to the class of tetrapyrrole compounds, which are effective chelating ligands with a very high light absorption coefficient due to the presence of a conjugated system of 22 n-electrons. Photophysical properties of porphyrins underlie their use in magnetic resonance, nuclear and fluorescent medical diagnostics, as well as photosensitive agents in photodynamic therapy of cancer and ophthalmic diseases [Huynh E., Zheng G. Porphysome nanotechnology: A paradigm shift in lipid-based supramolecular structures // NanoToday. - 2014. - 9. - P.212-222]. One of the promising directions in the biomedical application of porphyrin derivatives is the creation of porphyrin-phospholipid nanoparticles (liposomes) on their basis, capable of acting as drug delivery systems to the necessary tissues [Luo D., Carter K.A. et al. Doxorubicin encapsulated in stealth liposomes conferred with light-triggered drug release. Biomaterials 75 (2016) 193-202; Luo D., Carter K.A. et al. Porphyrin-phospholipid liposomes with tunable leakiness. Journal of Controlled Release 220 (2015) 484-494]. The lipid shell of such systems provides encapsulation and high cell permeability of therapeutic agents, while porphyrins ensure their controlled release into the cellular environment due to the destruction of liposomes as a result of photoexcitation of covalently bound porphyrin fragments under the influence of external electromagnetic radiation. This approach allows for the local therapeutic effect of drugs and chemotherapeutic drugs, minimizing possible side effects on the body as a whole.
Кислородозависимая фотодинамическая реакция была открыта в конце XIX века, она стала основой фотодинамической терапии (ФДТ) - метода лечения онкологических заболеваний, некоторых заболеваний кожи или инфекционных заболеваний, основанного на применении светочувствительных веществ - фотосенсибилизаторов - и света определенной длины волны. Поглощение молекулами фотосенсибилизатора квантов света в присутствии кислорода приводит к фотохимическим реакциям, в результате которых молекулярный триплетный кислород превращается в синглетный, либо образуется большое количество высокоактивных кислородсодержащих радикалов. Синглетный кислород и радикалы вызывают гибель клеток по механизму некроза и апоптоза. Первые применяемые в клинике лечения опухолей фотосенсибилизаторы являлись в основном производными гематопорфирина, в том числе ацетилирование гематопорфирина с последующим гидролизом продукта этой реакции дает смесь, называемую производным гематопорфирина (HPD), которая также используется в фото динамической терапии. Первым патентованным препаратом-фотосенсибилизатором явился фотофрин II, хорошо зарекомендовавший себя при ФДТ различных злокачественных новообразований и являющийся самым распространенным в мире фотосенсибилизатором в настоящее время. Полным аналогом фотофрина II в России является первый отечественный фотосенсибилизатор фотогем, который представляет собой смесь мономерных и олигомерных производных гематопорфирина. При поглощении фотогем способен переходить в возбужденное состояние и затем либо флуоресцировать в красной области спектра, либо вызывать фототоксичные реакции в опухолевой ткани. Указанные свойства позволяют использовать его как для диагностики опухоли, так и для ее удаления [Гейниц А.В., Цыганова Г.И. Лазерные технологии в медицине: настоящее и будущее. // Материалы научно-практической конференции, 4-5 декабря 2014 г. М.: Лазерная медицина; 1014; 18(4): 11-12]. В настоящее время проводится направленный поиск таких фотосенсибилизаторов, обеспечивающих эффективную генерацию синглетного кислорода в дальней красной и ближней ИК-области 750-1500 нм (где находится максимальная проницаемость тканей), среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие способностью не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться. За последние 10 лет была разработана технология извлечения из растительного сырья комплекса биологически активных хлоринов, которые содержат в качестве основного компонента хлорин-е6. В результате были созданы фотосенсибилизаторы второго поколения - фотохлорин и фотодитазин [RU 2276976 С2, 27.05.2006]. Последние способны разрушать биологические субстраты после возбуждения светом с длиной волны в диапазоне 654-670 нм, чему соответствует эффективная глубина проникновения света до 7 мм вглубь тканей. Препараты имеют высокую степень фототоксичности, связанную с высоким квантовым выходом синглетного кислорода. Сохраняющаяся при этом способность препаратов флуоресцировать оставляет возможность для люминесцентной диагностики очагов неопластического изменения тканей. Общее токсическое действие при введении хлориновых фотосенсибилизаторов в организм значительно слабее, чем у гематопорфиринов или сульфированных фталоцианинов, а скорость выведения из организма больше, так фотосенс и фотогем сохраняются в организме более 3 месяцев, а водорастворимые хлориновые фотосенсибилизаторы - около 2 суток.Oxygen-dependent photodynamic reaction was discovered at the end of the 19th century, it became the basis of photodynamic therapy (PDT) - a method of treating oncological diseases, certain skin diseases or infectious diseases, based on the use of light-sensitive substances - photosensitizers - and light of a certain wavelength. The absorption of light quanta by photosensitizer molecules in the presence of oxygen leads to photochemical reactions, as a result of which molecular triplet oxygen is converted into singlet oxygen, or a large amount of highly active oxygen-containing radicals is formed. Singlet oxygen and radicals cause cell death by the mechanism of necrosis and apoptosis. The first photosensitizers used in the clinic for the treatment of tumors were mainly derivatives of hematoporphyrin, including acetylation of hematoporphyrin followed by hydrolysis of the product of this reaction gives a mixture called a hematoporphyrin derivative (HPD), which is also used in photodynamic therapy. The first patented photosensitizer drug was photofrin II, which has proven itself in PDT of various malignant neoplasms and is currently the most common photosensitizer in the world. A complete analogue of photofrin II in Russia is the first domestic photosensitizer photohem, which is a mixture of monomeric and oligomeric derivatives of hematoporphyrin. When absorbed, photoheme is able to go into an excited state and then either fluoresce in the red region of the spectrum or cause phototoxic reactions in the tumor tissue. These properties make it possible to use it both for the diagnosis of a tumor and for its removal [Geinits A.V., Tsyganova G.I. Laser technologies in medicine: present and future. // Proceedings of the scientific-practical conference, December 4-5, 2014. Moscow: Laser medicine; 1014; 18(4): 11-12]. Currently, a directed search is underway for such photosensitizers that provide efficient generation of singlet oxygen in the far red and near IR regions of 750-1500 nm (where the maximum tissue permeability is located), among derivatives of chlorins, bacteriochlorins, purpurins, benzoporphyrins, texafirins, etiopurpurines, naphthalene and phthalocyanines. In this case, of particular interest are photosensitizers that have the ability not only to rapidly accumulate in tumors, but also to decompose at a high rate. Over the past 10 years, a technology has been developed for extracting a complex of biologically active chlorins from plant raw materials, which contain chlorin-e6 as the main component. As a result, second-generation photosensitizers were created - photochlorin and photoditazine [RU 2276976 C2, 27.05.2006]. The latter are able to destroy biological substrates after excitation by light with a wavelength in the range of 654-670 nm, which corresponds to an effective depth of light penetration up to 7 mm deep into tissues. The preparations have a high degree of phototoxicity associated with a high quantum yield of singlet oxygen. The ability of preparations to fluoresce, which remains, leaves the possibility for luminescent diagnostics of foci of neoplastic tissue changes. The general toxic effect when chlorine photosensitizers are introduced into the body is much weaker than that of hematoporphyrins or sulfonated phthalocyanines, and the rate of excretion from the body is greater, so photosens and photohem remain in the body for more than 3 months, and water-soluble chlorine photosensitizers - about 2 days.
Среди многочисленных производных хлоринового ряда, получаемых из природного хлорофилла и изученных в качестве фотосенсибилизаторов, только производные хлорина-е6 с карбоксильными фрагментами формулыAmong the numerous derivatives of the chlorin series obtained from natural chlorophyll and studied as photosensitizers, only chlorin-e6 derivatives with carboxyl fragments of the formula
нашли реальное воплощение в медицинской практике и широко применяются в качестве разрешенных препаратов для ФДТ рака и других новообразований.found a real implementation in medical practice and are widely used as approved drugs for PDT of cancer and other neoplasms.
Одним из наиболее перспективных фотосенсибилизаторов является гексилоксипирофеофорбид-а (НРРН), который получают химической модификацией хлорина-е6, выделенного из Spirulina Pacifica algae. В заявке [WO 2004005289 А2, 15.01.2004] описан способ получения пирофеофорбида-а (в виде карбоновой кислоты) и его производных, включая 3-дивинил-3-(1'-гексилокси) этилпирофеофорбид-а (НРРН), из сине-зеленых водорослей спирулины (Spirulina Pacifica algae), из которых выделяют метилфеофорбид-а по методу, описанному в [US 5198460 А, 30.03.1993] путем криогенного разрушения клеток с последующей экстракцией, хроматографической очисткой и перекристаллизацией. Способ включает нагревание метилфеофорбида-а для осуществления декарбоксилирования и омыления с получением пирофеофорбида-а, и последующей обработкой кислотой и спиртом (для НРРН - гексиловым) в основных условиях для добавления спиртовой группы через винильную группу.One of the most promising photosensitizers is hexyloxypyropheophorbide-a (HPPH), which is obtained by chemical modification of chlorin-e6 isolated from Spirulina Pacifica algae. [WO 2004005289 A2, January 15, 2004] describes a method for the preparation of pyropheophorbide-a (as a carboxylic acid) and its derivatives, including 3-divinyl-3-(1'-hexyloxy)ethylpyropheophorbide-a (HPPH), from blue- green spirulina algae (Spirulina Pacifica algae), from which methylpheophorbide-a is isolated according to the method described in [US 5198460 A, 30.03.1993] by cryogenic destruction of cells, followed by extraction, chromatographic purification and recrystallization. The method includes heating methylpheophorbide-a to carry out decarboxylation and saponification to obtain pyropheophorbide-a, and subsequent treatment with acid and alcohol (for HPPH - hexyl) under basic conditions to add an alcohol group through the vinyl group.
В [A.J. Pallenberg, M.P. Dobhal, R.K. Pandey Efficient Synthesis of Pyropheophorbide-a and Its Derivatives // Org. Proc. Res. Dev. - 2004, - Vol. 8. - №2. - Р. 287-290; https://doi.org/10.1021/op034160h. дата обращения 13.11.2021] приведен упрощенный, заменяющий старый, требующий пяти этапов, метод получения гексилоксипирофеофорбида-а (НРРН), включающий два этапа обработки, - посредством конденсации Дикмана и последующего термического декарбоксилирования, которые происходят в одном и том же высококипящем растворителе. Новый метод не требует криогенной обработки или хроматографии, устраняя наиболее существенные препятствия на пути крупномасштабного получения НРРН и его гомологов.In [A.J. Pallenberg, M.P. Dobhal, R.K. Pandey Efficient Synthesis of Pyropheophorbide-a and Its Derivatives // Org. Proc. Res. dev. - 2004, - Vol. 8. - No. 2. - R. 287-290; https://doi.org/10.1021/op034160h. Retrieved November 13, 2021] a simplified, replacing the old, five-step method for the production of hexyloxypyropheophorbide-a (HPPH), which includes two processing steps, through Dieckmann condensation and subsequent thermal decarboxylation, which occur in the same high-boiling solvent, is given. The new method does not require cryogenic processing or chromatography, eliminating the most significant obstacles to the large-scale production of HPPH and its homologues.
В статье [Kozyrev A.N., et al., Characterization of Porphyrins, Chlorins, and Bacteriochlorins Formed via Allomerization of Bacteriochlorophyll a. Synthesis of Highly Stable Bacteriopurpurinimides and Their Metal Complexes // J. Org. Chem., - 2006, - 71. - 5, 1949-1960] описаны синтетические способы получения карбоксилпроизводных бактериохлорофилла-а, выделенного из пурпурных бактерий, таких как Rhodobacter sphaeroides, Rhodobacter Roseapersiana и Rhodobacter capsulata, окислительной деструкцией хлорофилла (алломеризацией) с получением стабильных продуктов -потенциальных фотосенсибилизаторов для фото динамической терапии.In the article [Kozyrev A.N., et al., Characterization of Porphyrins, Chlorins, and Bacteriochlorins Formed via Allomerization of Bacteriochlorophyll a. Synthesis of Highly Stable Bacteriopurpurinimides and Their Metal Complexes // J. Org. Chem., - 2006, - 71. - 5, 1949-1960] describe synthetic methods for obtaining carboxyl derivatives of bacteriochlorophyll-a isolated from purple bacteria, such as Rhodobacter sphaeroides, Rhodobacter Roseapersiana and Rhodobacter capsulata, by oxidative degradation of chlorophyll (allomerization) to obtain stable products - potential photosensitizers for photo dynamic therapy.
Предложен [RU 2367434 С1, 20.09.2009] способ получения фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии, согласно которому хлорин-е6 суспензируют в апирогенной воде, добавляют при перемешивании N-метил-D-глюкамин и гидроокись натрия (NaOH), полученный раствор солей хлорина-еб фильтруют, добавляют в него вычисленное количество криостабилизатора и лиофилизуют.Proposed [RU 2367434 C1, 20.09.2009] a method for obtaining a photosensitizer for photodynamic therapy, according to which chlorin-e6 is suspended in pyrogen-free water, N-methyl-D-glucamine and sodium hydroxide (NaOH) are added with stirring, the resulting solution of salts of chlorin-eb filtered, added to it the calculated amount of cryostabilizer and lyophilized.
Вышесказанное указывает на то, что именно карбоксилпроизводные тетрапиррольных соединений перспективны в качестве фотосенсибилизаторов.The foregoing indicates that it is the carboxyl derivatives of tetrapyrrole compounds that are promising as photosensitizers.
Из уровня техники известны не только ди- и три-, но и монокарбоксилпроизводные порфиринов растительного происхождения, имеющие свойства фотосенсибилизаторов, например, коммерчески доступное соединение для исследовательских целей (3S,4S)-9-этенил-14-этил-4,8,13,18-тетраметил-20-оксо-3-форбинпропановая кислота (Pyropheophorbide-a (CAS 24533-72-0)) [https://www.scbt.com/p/pyropheophorbide-a-24533-72-0 дата обращения 13.11.2021; https://scifinder-n.cas.org/search/substance/61925e107af76159()33c58df/1 дата обращения 13.11.2021], способ получения которой не описан, однако раскрыта перспективность ее использования в фотодинамической терапии - сополимеры N-(2-гидроксипропил) метакриламида, конъюгированные с пирофеофорбидом-а, проявляют высокоселективное накопление в опухолях [Hackbarth, S. Islam, W. et al. Singlet oxygen phosphorescence detection in vivo identifies PDT-induced anoxia in solid tumors // Photochem Photobiol Sci. - 2019. - 18: - Р. 1304-1314].From the prior art, not only di- and tri-, but also monocarboxylic derivatives of porphyrins of plant origin are known, which have the properties of photosensitizers, for example, a commercially available compound for research purposes (3S,4S)-9-ethenyl-14-ethyl-4,8,13 ,18-tetramethyl-20-oxo-3-forbinpropanoic acid (Pyropheophorbide-a (CAS 24533-72-0)) [https://www.scbt.com/p/pyropheophorbide-a-24533-72-0 date of access 11/13/2021; https://scifinder-n.cas.org/search/substance/61925e107af76159()33c58df/1 accessed 11/13/2021], the production method of which is not described, however, the prospect of its use in photodynamic therapy is disclosed - N-(2- hydroxypropyl) methacrylamide conjugated with pyropheophorbide-a exhibit highly selective accumulation in tumors [Hackbarth, S. Islam, W. et al. Singlet oxygen phosphorescence detection in vivo identifies PDT-induced anoxia in solid tumors // Photochem Photobiol Sci. - 2019. - 18: - R. 1304-1314].
Широкому применению порфиринов в медицине препятствует их малая доступность и дороговизна (в том числе синтетических аналогов). В этой связи представляется актуальным рассмотрение такого источника порфиринов, как нефть. По разным оценкам, в нефти содержится до 0.1% петропорфиринов, что, учитывая объемы нефтедобычи, делает ее перспективным источником для их получения с целью дальнейшего прикладного использования, в том числе в медицинских целях. С другой стороны, разработка методов применения нефтяных порфиринов в создании порфирин-липидных липосом (т.н. «порфисом») позволит повысить доступность данного вида медикаментозной терапии и будет способствовать интенсификации биомедицинских исследований по данному направлению.The wide use of porphyrins in medicine is hindered by their low availability and high cost (including synthetic analogues). In this regard, it seems relevant to consider such a source of porphyrins as oil. According to various estimates, oil contains up to 0.1% petroporphyrins, which, given the volume of oil production, makes it a promising source for their production for further applied use, including for medical purposes. On the other hand, the development of methods for the use of petroleum porphyrins in the creation of porphyrin-lipid liposomes (the so-called "porphysomes") will increase the availability of this type of drug therapy and will contribute to the intensification of biomedical research in this area.
Кроме того, карбоксилпроизводные порфиринов могут найти применение в качестве гетерогенных катализаторов аналогично разработанным на основе синтетических порфиринов эффективным катализаторам процессов эпоксидирования, сульфоксидирования, демеркаптанизации, гидроксилирования, карбонилирования [Nakagaki, S., Ferreira, G. K. В., Ucoski, G.М., & De Freitas Castro, K. A. D. - 2013. Chemical reactions catalyzed by inetalloporphyrin-based metal-organic frameworks. Molecules, 18(6), 7279-7308. https://doi.org/10.3390/molecules18067279; Che, C.-M.; Huang, J.-S. Metalloporphyrin-based oxidation systems: From biomimetic reactions to application in organic synthesis. Chem. Commun. 2009, 27, 3996-4015].In addition, carboxyl derivatives of porphyrins can be used as heterogeneous catalysts similarly to efficient catalysts developed on the basis of synthetic porphyrins for epoxidation, sulfoxidation, demercaptanization, hydroxylation, carbonylation processes [Nakagaki, S., Ferreira, G. K. B., Ucoski, G. M., & De Freitas Castro, K. A. D. - 2013. Chemical reactions catalyzed by inetalloporphyrin-based metal-organic frameworks. Molecules, 18(6), 7279-7308. https://doi.org/10.3390/molecules18067279; Che, C.-M.; Huang, J.-S. Metalloporphyrin-based oxidation systems: From biomimetic reactions to application in organic synthesis. Chem. commun. 2009, 27, 3996-4015].
Способы получения карбоксил производных порфиринов карбоксилированием бромпроизводных порфиринов, в том числе деметаллированных нефтяных порфиринов, не выявлены заявителем из предшествующего уровня техники.Methods for obtaining carboxyl derivatives of porphyrins by carboxylation of bromo derivatives of porphyrins, including demetallated petroleum porphyrins, have not been identified by the applicant from the prior art.
Таким образом, технической проблемой, на решение которой направлено изобретение, является создание эффективного способа получения в мягких условиях монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, выделенных из тяжелой нефти, являющихся потенциально перспективными в качестве модельных соединений-биомиметиков. Изобретение также решает техническую проблему использования отходов нефтеперерабатывающего производства.Thus, the technical problem to which the invention is directed is the creation of an effective method for obtaining under mild conditions monocarboxylic derivatives of demetallated petroleum porphyrins isolated from heavy oil, which are potentially promising as model biomimetic compounds. The invention also solves the technical problem of using oil refinery waste.
Техническим результатом изобретения является получение монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов. Техническим результатом также может быть названо использование отходов нефтепереработки.The technical result of the invention is the production of monocarboxy derivatives of demetallized petroleum porphyrins. The technical result can also be called the use of oil refining waste.
Техническая проблема решается, и указанный технический результат достигается заявляемым способом получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, включающим:The technical problem is solved, and the specified technical result is achieved by the claimed method for obtaining monocarboxy derivatives of demetallized petroleum porphyrins, including:
- получение монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием деметаллированных нефтяных порфиринов с N-бромсукцинимидом в соотношении 1:1-1,5 в подходящем растворителе с добавлением избытка пиридина при перемешивании и кипячении, и выделением монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов известными методами;- obtaining monobromo derivatives of demetalized petroleum porphyrins by reacting demetallized petroleum porphyrins with N-bromosuccinimide in a ratio of 1:1-1.5 in a suitable solvent with the addition of an excess of pyridine with stirring and boiling, and isolating monobromo derivatives of demetallized petroleum porphyrins by known methods;
- получение эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием в подходящем растворителе монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком карбоксилирующего агента, полученного при взаимодействии эквимольных количеств охлажденного гидрида натрия в подходящем растворителе со сложным эфиром гидроксикарбоновой кислоты;- obtaining esters of monocarboxylic derivatives of demetalized petroleum porphyrins by reacting in a suitable solvent monobromo derivatives of demetallated petroleum porphyrins with an excess of a carboxylating agent obtained by reacting equimolar amounts of chilled sodium hydride in a suitable solvent with a hydroxycarboxylic acid ester;
- получение целевого продукта - монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием в подходящем растворителе при кипячении эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком трифторуксусной кислоты и выделении целевого продукта известными методами.- obtaining the target product - monocarboxy derivatives of demetalized petroleum porphyrins by interaction in a suitable solvent by boiling esters of monocarboxy derivatives of demetalized petroleum porphyrins with an excess of trifluoroacetic acid and isolating the target product by known methods.
Заявляемый способ осуществляют следующим образом.The inventive method is carried out as follows.
Синтез монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов проводят в несколько стадий.The synthesis of monocarboxy derivatives of demetallized petroleum porphyrins is carried out in several stages.
На первой стадии получают монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием деметаллированных нефтяных порфиринов с бромирующим агентом.At the first stage, monobromo derivatives of demetallized petroleum porphyrins are obtained by the interaction of demetallated petroleum porphyrins with a brominating agent.
В качестве исходного соединения используют деметаллированные нефтяные порфирины общей формулы I, которые получают из тяжелой нефти или продуктов ее переработки, представляющие собой смесь порфиринов переменного состава.As the starting compound, demetallated petroleum porphyrins of general formula I are used, which are obtained from heavy oil or products of its processing, which are a mixture of porphyrins of variable composition.
где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.where: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 is alkyl consisting of 1-12 carbon atoms; n: 1-2.
В заявляемом способе может быть использованы нефтяные порфирины, деметаллизация которых проведена любым известным способом, в том числе по методике [Dean, R.A. Reaction of metal etioporphyrins on dissolution in sulphuric acid / R.A Dean., R.B Girdler // Chem. Indust. - 1960. - V. 14. - P. 100-101].In the claimed method, petroleum porphyrins can be used, the demetallization of which was carried out by any known method, including the method [Dean, R.A. Reaction of metal etioporphyrins on dissolution in sulphuric acid / R.A Dean., R.B Girdler // Chem. Industry. - 1960. - V. 14. - P. 100-101].
При реализации заявляемого способа были использованы деметаллированные нефтяные порфирины, полученные из высокочистых нефтяных ванадилпорфиринов, выделенного сульфокатионитным методом из ДМФА-экстракта асфальтенов тяжелой нефти Смородинского месторождения, как описано в [Mironov, N.; Milordov, D.; Abilova, G.; Tazeeva, E.; Yakubova, S.; Yakubov, M. Preparative-scale purification of petroleum vanadyl porphyrins by sulfuric acid loaded macroporous silica. J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2020. - 24 - 528-537] взаимодействием концентрированной серной кислоты и высокочистых нефтяных ванадилпорфиринов в виде порошка, либо в виде раствора в хлороформе при перемешивании в среде аргона при охлаждении до 0°С в течение нескольких минут, последующем разбавлением ледяной водой, нейтрализацией избытка кислоты водным раствором NaOH до слабощелочной реакции, и экстрагированием хлороформом выпавших в осадок свободных порфириновых оснований. Растворенные в хлороформе деметаллированные порфирины несколько раз промывают деионизированной водой и отгоняют растворитель на роторном испарителе.When implementing the proposed method, demetallated petroleum porphyrins were used, obtained from high-purity petroleum vanadylporphyrins, isolated by the sulfocationite method from DMF-extract of heavy oil asphaltenes from the Smorodinsky field, as described in [Mironov, N.; Milordov, D.; Abilova, G.; Tazeeva, E.; Yakubova, S.; Yakubov, M. Preparative-scale purification of petroleum vanadyl porphyrins by sulfuric acid loaded macroporous silica. J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2020. - 24 - 528-537] by the interaction of concentrated sulfuric acid and high-purity petroleum vanadylporphyrins in the form of a powder, or in the form of a solution in chloroform with stirring in an argon atmosphere while cooling to 0 ° C for several minutes, followed by dilution with ice water, neutralization an excess of acid with an aqueous solution of NaOH until a slightly alkaline reaction, and extraction with chloroform of the precipitated free porphyrin bases. The demetallized porphyrins dissolved in chloroform are washed several times with deionized water and the solvent is distilled off on a rotary evaporator.
Используемые в заявляемом способе деметаллированные нефтяные порфирины формулы I представляют собой черный порошок с фиолетовым оттенком, без запаха, хорошо растворимый в хлороформе, дихлорметане, дихлорэтане.Used in the claimed method, demetallized petroleum porphyrins of formula I are a black powder with a purple tint, odorless, readily soluble in chloroform, dichloromethane, dichloroethane.
УФ-спектроскопия - λmax, CHCl3 (нм): 399, 499, 533, 566, 616. Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([М]+): расчетное значение для C32H36N4 - 476.29, эксп. - m/z 476.261.UV spectroscopy - λ max , CHCl 3 (nm): 399, 499, 533, 566, 616. Mass spectrum MALDI-VP ([M] + ): calculated value for C 32 H 36 N 4 - 476.29, exp. - m/z 476.261.
Монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II получают по приведенной ниже схеме аналогично [Kato A. et al. Selective meso-monobromination of 5,15-diarylporphyrins via organopalladium porphyrins // J. of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2004. - Vol. 08. - №. 10, pp. 1222-1227] взаимодействием при перемешивании и кипячении в среде подходящего растворителя с добавлением избытка пиридина деметаллированных нефтяных порфиринов с N-бромсукцинимидом в соотношении от 1:1 до 1:1,5. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах с микрофракционированным сорбентом силикагеля СТХ-1А толщиной 100 мкм марки Sorbfil (ТУ 26-11-17-89, ТУ 4215-002-43636866-2007). Выделяют продукт известными методами.Monobromo derivatives of demetallated petroleum porphyrins of formula II are prepared according to the scheme below, analogously to [Kato A. et al. Selective meso-monobromination of 5,15-diarylporphyrins via organopalladium porphyrins // J. of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2004. - Vol. 08.- no. 10, pp. 1222-1227] by interaction with stirring and boiling in a suitable solvent medium with the addition of an excess of pyridine demetalized petroleum porphyrins with N-bromosuccinimide in a ratio of 1:1 to 1:1.5. Control over the reaction is carried out by thin layer chromatography (TLC) on plates with microfractionated silica gel sorbent CTX-1A 100 μm thick brand Sorbfil (TU 26-11-17-89, TU 4215-002-43636866-2007). The product is isolated by known methods.
где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.where: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 is alkyl consisting of 1-12 carbon atoms; n: 1-2.
Полученные монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II являются смесью продуктов, представляют собой черный порошок, без запаха, хорошо растворимый в хлороформе.The obtained monobromo derivatives of demetallized petroleum porphyrins of formula II are a mixture of products, they are a black powder, odorless, readily soluble in chloroform.
Использование эквимольных количеств реагентов или небольшого избытка N-бромсукцинимида приводит к образованию монобромпроизводного согласно результатам масс-спектроскопии.The use of equimolar amounts of reagents or a slight excess of N-bromosuccinimide leads to the formation of a monobromo derivative according to the results of mass spectroscopy.
Применение 5-10 кратного избытка пиридина и кипячение реакционной смеси приводит к увеличению выхода и позволяет существенно сократить время реакции.The use of a 5–10 fold excess of pyridine and refluxing the reaction mixture leads to an increase in the yield and can significantly reduce the reaction time.
В качестве подходящего растворителя применяют хлорсодержащие алифатические углеводороды (хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, и т.д.).As a suitable solvent, chlorinated aliphatic hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, dichloroethane, etc.) are used.
Характеристики производных деметаллированных нефтяных порфиринов, в том числе монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II представлены в примерах конкретного выполнения.Characteristics of demetallated petroleum porphyrin derivatives, including monobromo derivatives of demetallated petroleum porphyrins of formula II, are presented in specific examples.
Спектры электронного поглощения в УФ- и видимом диапазонах снимали на спектрометре ПЭ-5400УФ (Экросхим, Россия) в кварцевых кюветах с толщиной слоя раствора 1 см.Electronic absorption spectra in the UV and visible ranges were recorded on a PE-5400UF spectrometer (Ekroskhim, Russia) in quartz cuvettes with a solution layer thickness of 1 cm.
Масс-спектры матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (МАЛДИ) регистрировали на приборе Ultra Flex III MALDI-TOF/TOF (Bruker Daltonik GmbH, Германия) в линейном режиме с использованием Nd:YAG лазера (355 нм). Идентификация порфиринов осуществлялась по сигналам молекулярных катион-радикалов ([М]+).Matrix-assisted laser desorption/ionization (MALDI) mass spectra were recorded on an Ultra Flex III MALDI-TOF/TOF instrument (Bruker Daltonik GmbH, Germany) in the linear mode using a Nd:YAG laser (355 nm). Identification of porphyrins was carried out by the signals of molecular radical cations ([M] + ).
Инфракрасные спектры получили на приборе Spectrum One FT-IR Spectrometer (PerkinElmer, США), для чего наносили образец очищенных порфиринов в виде раствора в толуоле на диск из KBr и высушивали до образования тонкой пленки.Infrared spectra were obtained on a Spectrum One FT-IR Spectrometer (PerkinElmer, USA), for which a sample of purified porphyrins in the form of a solution in toluene was applied to a KBr disk and dried to form a thin film.
На следующей стадии (стадия 2) проводят карбоксилирование монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II с получением эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов и последующей деэтерификацией.At the next stage (stage 2) carry out the carboxylation of monobromo derivatives of demetallized petroleum porphyrins of formula II to obtain esters of monocarboxy derivatives of demetallated petroleum porphyrins and subsequent deesterification.
Карбоксилирование монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II осуществляют взаимодействием в подходящем растворителе монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком карбоксилирующего агента до окончания прохождения реакции, которое контролируют методом ТСХ.The carboxylation of the monobromo derivatives of the demetallated petroleum porphyrins of formula II is carried out by reacting the monobromo derivatives of the demetallated petroleum porphyrins with an excess of a carboxylating agent in a suitable solvent until the reaction is completed, which is monitored by TLC.
где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.where: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 is alkyl consisting of 1-12 carbon atoms; n: 1-2.
В качестве карбоксилирующего агента используют гидрид натрия и сложный эфир гидроксикарбоновой кислоты в эквимольных количествах аналогично [Qiang Chen et al. Simple and catalyst-free synthesis of meso -O-, -S-, and -C- substituted porphyrins // Org. Lett. 2014, 16, 1590-1593]: при охлаждении и перемешивании готовят раствор карбоксилирующего агента из раствора в тетрагидрофуране гидрида натрия и сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты, взятых в равном мольном соотношении, перемешивают в течение времени, необходимого до повышения температуры до комнатной, и проводят карбоксилирование. Для этого к полученному карбоксилирующему агенту, взятому в избытке, добавляют прикапыванием раствор монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II в подходящем растворителе с последующим проведением реакции при кипячении с получением эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы III, которые выделяют известными способами. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).Sodium hydride and hydroxycarboxylic acid ester are used as the carboxylic agent in equimolar amounts, similar to [Qiang Chen et al. Simple and catalyst-free synthesis of meso -O-, -S-, and -C- substituted porphyrins // Org. Lett. 2014, 16, 1590-1593]: with cooling and stirring, a solution of a carboxylating agent is prepared from a solution in tetrahydrofuran of sodium hydride and a hydroxycarboxylic acid ester, taken in an equal molar ratio, stirred for the time necessary to raise the temperature to room temperature, and carboxylation is carried out . For this, a solution of monobromo derivatives of demetallated petroleum porphyrins of formula II in a suitable solvent is added dropwise to the obtained carboxylation agent, taken in excess, followed by reaction at boiling to obtain esters of monocarboxy derivatives of demetallated petroleum porphyrins of formula III, which are isolated by known methods. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (TLC).
Избыток карбоксилирующего агента, как и добавление к нему раствора монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов прикапыванием увеличивает полноту прохождения реакции и выход продукта на этой стадии. Используют не менее чем пятикратный избыток карбоксилирующего агента, преимущественно десятикратный.An excess of a carboxylating agent, as well as adding a solution of monobromo derivatives of demetallized petroleum porphyrins to it by dropping, increases the completeness of the reaction and the yield of the product at this stage. At least a fivefold excess of the carboxylating agent is used, preferably a tenfold excess.
В качестве сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты используют, например, метиловый эфир 3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 4-гидроксибутановой кислоты, метиловый эфир 5-гидроксипентановой кислоты, метиловый эфир 6-гидроксигексановой кислоты и т.д.As the hydroxycarboxylic acid ester, for example, 3-hydroxypropionic acid methyl ester, 4-hydroxybutanoic acid methyl ester, 5-hydroxypentanoic acid methyl ester, 6-hydroxyhexanoic acid methyl ester, etc. are used.
В качестве подходящего растворителя используют ТГФ, ДМФА.THF, DMF are used as a suitable solvent.
Полученные эфиры монокарбоксилпроизводных деметаллированныъх нефтяных порфиринов формулы III являются смесью продуктов.The resulting esters of monocarboxy derivatives of demetallated petroleum porphyrins of the formula III are a mixture of products.
Перевод эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированныъх нефтяных порфиринов формулы III в целевой продукт монокарбоксилпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы IV осуществляют по нижеприведенной схеме кипячением в подходящем растворителе с избытком трифторуксусной кислоты.The transfer of esters of monocarboxylic derivatives of demetallated petroleum porphyrins of the formula III to the target product of the monocarboxylic derivatives of demetallated petroleum porphyrins of the formula IV is carried out according to the scheme below by boiling in a suitable solvent with an excess of trifluoroacetic acid.
где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.where: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 is alkyl consisting of 1-12 carbon atoms; n: 1-2.
При реализации способа к полученному на стадии 2 эфирам монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы III в подходящем растворителе приливают избыток трифторуксусной кислоты и кипятят в течение нескольких часов при температуре кипения растворителя до окончания реакции, которую контролируют методом ТСХ. Выделяют целевой продукт - монокарбоксилпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы IV - известными методами.When implementing the method, an excess of trifluoroacetic acid obtained in stage 2 is added to the esters of monocarboxylic derivatives of demetallated petroleum porphyrins of formula III in a suitable solvent and boiled for several hours at the boiling temperature of the solvent until the end of the reaction, which is controlled by TLC. The target product is isolated - monocarboxylic derivatives of demetallated petroleum porphyrins of the formula IV - by known methods.
В качестве подходящего растворителя на этой стадии используют тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и т.д., преимущественно хлороформ.Suitable solvents in this step are tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, etc., preferably chloroform.
Полученные монокарбоксилпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы IV является смесью продуктов, представляет собой черный порошок, без запаха, хорошо растворимы в растворителях (тетрагидрофуран (ТГФ), хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и т.д.).The resulting monocarboxy derivatives of demetallated petroleum porphyrins of formula IV are a mixture of products, a black powder, odorless, readily soluble in solvents (tetrahydrofuran (THF), chloroform, dichloromethane, dichloroethane, etc.).
Изобретение иллюстрируется примерами конкретной реализации.The invention is illustrated by examples of a specific implementation.
Получение монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфириновPreparation of monobromo derivatives of demetallized petroleum porphyrins
Пример 1.Example 1
В круглодонную колбу наливают 20 мл хлороформа (хч, «ЭКОС-1») и добавляют деметаллированные нефтяные порфирины (50 мг, 0.1 ммоль, Mn=501 г/моль), выделенные из тяжелой нефти Смородинского месторождения. Перемешивают на магнитной мешалке до полного растворения нефтяных порфиринов. Медленно прикапывают раствор N-бромсукцинимида (99%, Alfa Aesar) (19.6 мг, 0.11 ммоль), растворенного в 20 мл хлороформа в течение 2 часов при комнатной температуре и перемешивают в течение 48 часов. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Полученную смесь промывают деионизированной водой (3×30 мл) и упаривают (концентрируют) на ротационном испарителе (Hei-VAP Core HL, Heidolph Instruments). Продукт очищают колоночной хроматографией с использованием микрокристаллической целлюлозы (СС31, Whatman) в качестве неподвижной фазы, раствора гексан (хч, «ЭКОС-1»)/толуол (хч, «ЭКОС-1») в соотношении 1:1 для элюирования примесей и ацетонитрила (хч, «ЭКОС-1») для элюирования бромированных нефтяных порфиринов. Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта 16 мг (28%).20 ml of chloroform (chemically pure, "EKOS-1") is poured into a round-bottomed flask and demetalized petroleum porphyrins (50 mg, 0.1 mmol, M n =501 g/mol) isolated from heavy oil from the Smorodinsky field are added. Stirred on a magnetic stirrer until complete dissolution of the oil porphyrins. A solution of N-bromosuccinimide (99%, Alfa Aesar) (19.6 mg, 0.11 mmol) dissolved in 20 ml of chloroform was slowly added dropwise over 2 hours at room temperature and stirred for 48 hours. The progress of the reaction is monitored by TLC. The resulting mixture was washed with deionized water (3×30 ml) and evaporated (concentrated) on a rotary evaporator (Hei-VAP Core HL, Heidolph Instruments). The product is purified by column chromatography using microcrystalline cellulose (CC31, Whatman) as a stationary phase, a solution of hexane (chemically pure, "ECOS-1")/toluene (chemically pure, "ECOS-1") in a ratio of 1:1 to elute impurities and acetonitrile (chemically pure, "ECOS-1") for the elution of brominated petroleum porphyrins. A black, odorless crystalline powder is obtained. Product yield 16 mg (28%).
Данные УФ-спектроскопии (ПЭ-5400УФ, Экросхим) полученного продукта λmax (нм) в CHCl3, 408, 510, 548, 577. ИК-спектр (KBr, ν, см-1) 753 (С-Br). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([М]+): рассчетн. знач. для C32H35 79BrN4 - 554.20, для C32H35 8lBrN4 - 556.20, эксп. - m/z 554.358, 556.266.UV spectroscopy data (PE-5400UF, Ekroshim) of the obtained product λ max (nm) in CHCl 3 , 408, 510, 548, 577. IR spectrum (KBr, ν, cm -1 ) 753 (С-Br). Mass spectrum of MALDI-VP ([M] + ): calcd. value for C 32 H 35 79 BrN 4 - 554.20, for C 32 H 35 8l BrN 4 - 556.20, exp. - m/z 554.358, 556.266.
Пример 2.Example 2
Пример 2 осуществляют в условиях примера 1, однако к раствору в хлороформе деметаллированных нефтяных порфиринов, выделенных из тяжелой нефти Смородинского месторождения, добавляют 0.5 мл пиридина (чда, ЭКОС-1) и медленно прикапывают раствор N-бромсукцинимида (26.7 мг, 0.15 ммоль) в хлороформе при перемешивании и кипячении (температура 60°С) с обратным холодильником до окончания реакции в течение 2 часов. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Затем смесь охлаждают, промывают деионизированной водой и концентрируют на ротационном испарителе. Продукт очищают колоночной хроматографией. Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта 41 мг (71%).Example 2 is carried out under the conditions of example 1, however, 0.5 ml of pyridine (analytical grade, EKOS-1) is added to a solution in chloroform of demetallized petroleum porphyrins isolated from heavy oil of the Smorodinsky field, and a solution of N-bromosuccinimide (26.7 mg, 0.15 mmol) is slowly added dropwise in chloroform with stirring and boiling (temperature 60°C) under reflux until the end of the reaction within 2 hours. The progress of the reaction is monitored by TLC. The mixture is then cooled, washed with deionized water and concentrated on a rotary evaporator. The product is purified by column chromatography. A black, odorless crystalline powder is obtained. Product yield 41 mg (71%).
Данные УФ-спектроскопии полученного продукта λmax (нм) в CHCl3, 408, 510, 548, 577. ИК-спектр (KBr, ν, см-1) 753 (С-Br). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([М]+): рассчетн. знач. для C32H35 79BrN4 - 554.20, для C32H35 81BrN4 -556.20, эксп. - m/z 554.376, 556.298.UV spectroscopy data of the obtained product λ max (nm) in CHCl 3 , 408, 510, 548, 577. IR spectrum (KBr, ν, cm -1 ) 753 (C-Br). Mass spectrum of MALDI-VP ([M] + ): calcd. value for C 32 H 35 79 BrN 4 - 554.20, for C 32 H 35 81 BrN 4 -556.20, exp. - m/z 554.376, 556.298.
Получение монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринаPreparation of monocarboxy derivatives of demetallized petroleum porphyrins
Пример 3.Example 3
Раствор гидрида натрия (60% в минеральном масле, Biochem) (NaH, 16.8 мг, 0.7 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) (хч, ЭКОС-1) перемешивают на магнитной мешалке при температуре 0°С. Медленно добавляют раствор метилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты (99.75%, TRC Canada) (72.8 мг, 0.7 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) в течение 20 минут. Продолжают перемешивание еще 1 час до достижения комнатной температуры. Затем добавляют растворенные в тетрагидрофуране (2 мл) монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов (40 мг, 0.07 ммоль) по примеру 2 и перемешивают полученную смесь до окончания реакции в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником (температура 66°С). Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Реакционную смесь охлаждают, приливают хлороформ (30 мл) и экстрагируют деионизированной водой (3×30 мл). Органический слой упаривают на ротационном испарителе.A solution of sodium hydride (60% in mineral oil, Biochem) (NaH, 16.8 mg, 0.7 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) (chemically pure, EKOS-1) was stirred on a magnetic stirrer at 0°C. A solution of 3-hydroxypropionic acid methyl ester (99.75%, TRC Canada) (72.8 mg, 0.7 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was added slowly over 20 minutes. Continue stirring for another 1 hour until room temperature is reached. Then, monobromo derivatives of demetallated petroleum porphyrins (40 mg, 0.07 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (2 ml) according to example 2 are added and the resulting mixture is stirred until the reaction is completed for 5 hours at reflux (temperature 66°C). The progress of the reaction is monitored by TLC. The reaction mixture is cooled, chloroform (30 ml) is added and extracted with deionized water (3×30 ml). The organic layer is evaporated on a rotary evaporator.
Затем к остатку добавляют хлороформ (10 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) (99%, Panreac) и кипятят в течение 6 часов с обратным холодильником (температура 62°С). Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Промывают деионизированной водой (2×20 мл) и концентрируют на ротационном испарителе. Целевой продукт очищают колоночной хроматографией (микрокристаллическая целлюлоза (СС31, Whatman), ацетон/хлороформ 1:1, ацетон (хч, ЭКОС-1)).Then chloroform (10 ml) and trifluoroacetic acid (1 ml) (99%, Panreac) were added to the residue and refluxed for 6 hours (temperature 62°C). The progress of the reaction is monitored by TLC. Wash with deionized water (2×20 ml) and concentrate on a rotary evaporator. The target product is purified by column chromatography (microcrystalline cellulose (CC31, Whatman), acetone/chloroform 1:1, acetone (chemically pure, ECOS-1)).
Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта 21 мг (52%).A black, odorless crystalline powder is obtained. Product yield 21 mg (52%).
Данные УФ-спектроскопии полученного продукта λmax (нм) в CHCl3, 405, 507, 542, 568. ИК-спектр (KBr, ν, см-1) 1685 (С=O). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([M+Na]+): рассчетн. знач. для C35H40N4O3Na - 587.30, эксп. - m/z 587.185.UV spectroscopy data of the obtained product λ max (nm) in CHCl 3 , 405, 507, 542, 568. IR spectrum (KBr, ν, cm -1 ) 1685 (C=O). Mass spectrum of MALDI-VP ([M+Na] + ): calcd. value for C 35 H 40 N 4 O 3 Na - 587.30, exp. - m/z 587.185.
Пример 4.Example 4
Пример 4 осуществляют в условиях примера 3, однако используют метиловый эфир 5-гидроксипентановой кислоты (92.5 мг, 0.7 ммоль). Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта составил 18 мг (42%).Example 4 is carried out under the conditions of example 3, however, 5-hydroxypentanoic acid methyl ester (92.5 mg, 0.7 mmol) is used. A black, odorless crystalline powder is obtained. The product yield was 18 mg (42%).
Данные УФ-спектроскопии полученного продукта λmax, CHCl3 (нм): 405, 506, 543, 567. ИК-спектр (KBr, ν, см-1) 1683 (С=0). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([M+Na]+): рассчетн. знач. для C37H44N4O3Na - 615.30, эксп. - m/z 615.177.UV spectroscopy data of the obtained product λ max , CHCl 3 (nm): 405, 506, 543, 567. IR spectrum (KBr, ν, cm -1 ) 1683 (C=0). Mass spectrum of MALDI-VP ([M+Na] + ): calcd. value for C 37 H 44 N 4 O 3 Na - 615.30, exp. - m/z 615.177.
Таким образом, впервые предложен синтетический способ получения в мягких условиях из нефтяных порфиринов с хорошими выходами монокарбоксилпроизводных деметаллированных порфиринов, которые могут быть потенциально перспективными в качестве фотосенсибилизаторов при фотодинамической терапии (ФДТ), а также в органическом синтезе в качестве гетерогенных катализаторов. Изобретение также решает техническую проблему использования отходов нефтеперерабатывающего производства.Thus, for the first time, a synthetic method was proposed for obtaining under mild conditions from petroleum porphyrins with good yields of monocarboxy derivatives of demetallated porphyrins, which can be potentially promising as photosensitizers in photodynamic therapy (PDT), as well as in organic synthesis as heterogeneous catalysts. The invention also solves the technical problem of using oil refinery waste.
Claims (10)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2783726C1 true RU2783726C1 (en) | 2022-11-16 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2054476C1 (en) * | 1993-07-14 | 1996-02-20 | Мещерякова Аделия Леонидовна | Method of producing 18-carboxy-20-(carboxymethyl)-8-ethenyl-13-ethyl-2,3-dihydro- 3,7,12,17-tetramethyl-21h,23h-porphyn-2-propionic acid or its salts |
| RU2367434C1 (en) * | 2008-04-22 | 2009-09-20 | Виктор Александрович Борисов | Photosensitiser and method for preparing thereof |
| WO2013062670A2 (en) * | 2011-08-26 | 2013-05-02 | North Carolina State University | New routes to trans a,b-substituted bacteriochlorins |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2054476C1 (en) * | 1993-07-14 | 1996-02-20 | Мещерякова Аделия Леонидовна | Method of producing 18-carboxy-20-(carboxymethyl)-8-ethenyl-13-ethyl-2,3-dihydro- 3,7,12,17-tetramethyl-21h,23h-porphyn-2-propionic acid or its salts |
| RU2367434C1 (en) * | 2008-04-22 | 2009-09-20 | Виктор Александрович Борисов | Photosensitiser and method for preparing thereof |
| WO2013062670A2 (en) * | 2011-08-26 | 2013-05-02 | North Carolina State University | New routes to trans a,b-substituted bacteriochlorins |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CZERNUSZEWICZ R.S. et al. Fingerprinting Petroporphyrin Structures with Vibrational Spectroscopy. 4. Resonance Raman Spectra of Nickel(II) Cycloalkanoporphyrins: Structural Effects Due To Exocyclic Ring Size, Inorg. Chem. 1996, v. 35, p. 199-209, doi: 10.1021/ic950749o. * |
| NAKAGAKI S. et al. Chemical Reactions Catalyzed by Metalloporphyrin-Based Metal-Organic Frameworks, Molecules, 2013, v. 18, no. 6, p. 7279-7308. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5648485A (en) | β, β-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins | |
| PL188811B1 (en) | Synthetic metal-substituted bacteriochlorophilic derivatives and their application | |
| EP2526103A1 (en) | A process for the preparation of novel porphyrin derivatives and their use as pdt agents and fluorescence probes | |
| JP2003515538A (en) | Esters of chlorophyll and bacteriochlorophyll, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2002312154A1 (en) | Water-soluble porphyrin derivatives for photodynamic therapy, their use and manufacture | |
| Sen et al. | Light-driven antimicrobial therapy of palladium porphyrins and their chitosan immobilization derivatives and their photophysical-chemical properties | |
| Liao et al. | Tetraphenylporphyrin derivatives possessing piperidine group as potential agents for photodynamic therapy | |
| CN113200913B (en) | Light-activated type I photosensitizer and preparation method and application thereof | |
| Pandey et al. | Syntheses of water-soluble cationic porphyrins and chlorins | |
| CN109456210B (en) | Hypocrellin peri-and 2-amino-substituted derivative and preparation method and application thereof | |
| Cui et al. | Water-soluble sulfonate porphyrin functionalized hyaluronic acid with comb-like structure: potential photosensitizers for photodynamic therapy | |
| RU2783726C1 (en) | Method for producing monocarboxylic derivatives of demetallised petroleum porphyrins | |
| CN113480551A (en) | Targeted phenoxazine porphyrin, preparation method and application thereof as triplet photosensitizer | |
| CN112409365A (en) | 3-sulfopropane sulfydryl modified phthalocyanine, preparation method thereof and application thereof in pharmaceutical field | |
| EP3792265A1 (en) | Oxazine compound and application thereof | |
| CN108358972B (en) | Phenanthroline ruthenium complex photosensitive dye and preparation method and application thereof | |
| CN113336799B (en) | Dicyano-containing iridium complex and preparation method and application thereof | |
| US10723694B2 (en) | Propargyl-functionalized macrocyclic compounds | |
| CN113603698A (en) | Phthalocyanine-perphenazine conjugate with type I photosensitive reaction and photothermal synergistic effect and application in pharmaceutical field | |
| RU2810784C1 (en) | Method of obtaining water-soluble metal complex of chlorin e6 with copper | |
| CN109021030B (en) | Novel phosphorescent ruthenium complex and preparation method and application thereof | |
| CN114907381B (en) | Photosensitizer with thiadiazolo [3,4-g ] quinoxaline structure with distorted molecular framework, preparation and application thereof | |
| RU2707754C1 (en) | Fluorinated porphyrin derivatives exhibiting anti-tumor activity | |
| RU2220722C1 (en) | Method of preparing substance of light sensitizer for photodynamic therapy | |
| RU2697418C1 (en) | METHOD OF PRODUCING A DIPOTASSIUM SALT OF THE 2,4-DI(α-METHOXYETHYL)DEUTEROPORPHYRIN IX ACETYLACETONATE YTTERBIUM COMPLEX |