RU2220722C1 - Method of preparing substance of light sensitizer for photodynamic therapy - Google Patents
Method of preparing substance of light sensitizer for photodynamic therapy Download PDFInfo
- Publication number
- RU2220722C1 RU2220722C1 RU2002122413/15A RU2002122413A RU2220722C1 RU 2220722 C1 RU2220722 C1 RU 2220722C1 RU 2002122413/15 A RU2002122413/15 A RU 2002122413/15A RU 2002122413 A RU2002122413 A RU 2002122413A RU 2220722 C1 RU2220722 C1 RU 2220722C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phthalocyanine
- substance
- acid
- phthalocyanines
- sulfochlorination
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к химии и химической технологии, а более конкретно к синтезу сульфозамещенных фталоцианинов алюминия. Сульфозамещенные фталоцианины находят в последнее время применение в медицине в качестве фотосенсибитазаторов для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей и других патологических новообразований. The present invention relates to chemistry and chemical technology, and more particularly to the synthesis of sulfosubstituted aluminum phthalocyanines. Sulfosubstituted phthalocyanines have recently been used in medicine as photosensitizers for photodynamic therapy (PDT) of malignant tumors and other pathological neoplasms.
Метод ФДТ основан на использовании веществ-фотосенсибилизаторов, которые при введении в организм локализуются преимущественно в опухоли, а при световом, в частности лазерном, возбуждении продуцируют цитотоксические вещества, прежде всего синглетный кислород. В настоящее время в клинической практике применяются фотосенсибилизаторы на основе сложных смесей производных гематопорфирина, например Fotofrin-2, хлорина (дигидропорфирина), например водорастворимый моно-L-аспартилхлорин e6 (препараты NPe6, MACE), синтетический хлорин - 5,10,15,20-тетракис(м-гидроксифенил)хлорин (препараты темопорфин, m-ТНРС, фоскан), производные бензопорфирина, являющиеся синтетическими аналогами хлорина, например бензопорфирин монокислота, а также лютециевый комплекс тексафирина (R. Bonnett, Chem. Soc. Rev., 24(1), 19-33 (1995)).The PDT method is based on the use of photosensitizing substances, which, when introduced into the body, are localized mainly in the tumor, and when light, in particular laser, excitation, they produce cytotoxic substances, primarily singlet oxygen. Currently, in clinical practice, photosensitizers are used based on complex mixtures of hematoporphyrin derivatives, for example Fotofrin-2, chlorin (dihydroporphyrin), for example, water-soluble mono-L-aspartylchlorin e 6 (NPe6, MACE preparations), synthetic chlorin - 5,10,15, 20-tetrakis (m-hydroxyphenyl) chlorin (preparations of temoporfin, m-THRS, foscan), benzoporphyrin derivatives, which are synthetic analogues of chlorin, for example benzoporphyrin monoacid, as well as texafirin lutetium complex (R. Bonnett, Chem. Soc. Rev., 24 (1), 19-33 (1995)).
Синтетические структурные аналоги порфиринов - фталоцианины - имеют несомненные преимущества как фотосенсибилизирующие средства для ФДТ по сравнению с клинически используемыми порфиринами - они сравнительно дешевы, устойчивы в растворах, имеют интенсивную полосу поглощения в красной области спектра, где прозрачность биологических тканей выше, и т.д. Из водорастворимых фталоцианинов наиболее изучены в качестве препаратов для ФДТ их сульфопроизводные, особенно хлоралюминиевый и цинковый комплексы. Их эффективность и механизм действия зависят от степени сульфирования, причем фотосенсибилизирующим эффектом обладает почти исключительно их мономерная форма. Различия в эффективности сульфопроизводных различной степени замещения обусловлены различной их локализацией на суборганельном уровне. В отличие от тетрасульфозамещенного фталоцианина алюминия (AlPcS4), локализующегося, по-видимому, лишь в сосудах и строме опухоли, его дисульфозамещенный аналог (AlPcS2) локализуется в интерстициальных и неопластических клетках опухоли. Имеются сообщения (R. Edrei, V. Gottfried, J.E. Van Lier, S. Kimel. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2, 191 (1998)), что оптимальными для ФДТ спектральными свойствами в растворах и способностью к накоплению в клетке в мономерной форме обладают образцы AlPcSn, состоящие из различных изомеров положения или компонентов с различной степенью замещения. Таким образом, смешанные образцы могут оказаться более эффективными сенсибилизаторами, чем индивидуальные соединения или их чистые изомеры.Synthetic structural analogues of porphyrins - phthalocyanines - have undoubted advantages as photosensitizing agents for PDT compared to clinically used porphyrins - they are relatively cheap, stable in solutions, have an intense absorption band in the red region of the spectrum, where the transparency of biological tissues is higher, etc. Of the water-soluble phthalocyanines, their sulfo derivatives, especially chloraluminium and zinc complexes, are the most studied as PDT preparations. Their effectiveness and mechanism of action depend on the degree of sulfonation, and their monomeric form almost exclusively has a photosensitizing effect. The differences in the effectiveness of sulfo derivatives of varying degrees of substitution are due to their different localization at the suborgan level. In contrast to tetrasulfo-substituted aluminum phthalocyanine (AlPcS 4 ), which is apparently localized only in the vessels and stroma of the tumor, its disulfo-substituted analogue (AlPcS 2 ) is localized in interstitial and neoplastic tumor cells. There are reports (R. Edrei, V. Gottfried, JE Van Lier, S. Kimel. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2, 191 (1998)) that the spectral properties in solutions that are optimal for PDT and the ability to accumulate in the cell in monomeric form AlPcS n samples consisting of various positional isomers or components with varying degrees of substitution. Thus, mixed samples may be more effective sensitizers than individual compounds or their pure isomers.
На основе сульфозамещенного фталоцианина алюминия создан препарат Фотосенс, который проходит сейчас клинические испытания в ведущих московских медицинских учреждениях. Он представляет собой смесь натриевых солей ди-, три- и тетрасульфозамещенных фталоцианинов оксиалюминия (в мольном соотношении): дисульфозамещенные изомеры - 20±5%, трисульфозамещенные изомеры - 60±10%, тетрасульфозамещенные изомеры - до 100%, поглощающий в красном диапазоне спектра с максимумом при 675 нм и молярным коэффициентом поглощения ε свыше 105. Результаты клинических испытаний показали довольно высокую терапевтическую эффективность Фотосенса по отношению к различным типам и локализациям опухолей.On the basis of sulfosubstituted aluminum phthalocyanine, the drug Photosens was created, which is currently undergoing clinical trials in leading Moscow medical institutions. It is a mixture of sodium salts of di-, tri- and tetrasulfosubstituted phthalocyanines of hydroxyaluminium (in molar ratio): disulfosubstituted isomers - 20 ± 5%, trisulfosubstituted isomers - 60 ± 10%, tetrasulfosubstituted isomers - up to 100%, absorbing in the red spectrum with with a maximum at 675 nm and a molar absorption coefficient ε over 10 5 . The results of clinical trials showed a rather high therapeutic efficacy of Photosens in relation to various types and localization of tumors.
Для получения сульфозамещенных фталоцианинов алюминия обычно используют реакцию сульфирования фталоцианина алюминия олеумом либо взаимодействие 4-сульфофталевой кислоты (либо смесей со стехиометрическими количествами производных о-фталевой кислоты - ангидрида, имида) с солями алюминия в присутствии мочевины. В этих условиях образуются либо исключительно 4-изомеры положения сульфогрупп, либо предпочтительно: известно, что при сульфировании олеумом сульфогруппа входит в основном в положение 4 (R.P. Linstead, F.T. Weiss. J. Chem. Soc. , 1950, 2975-2981; B.E. Майзлиш, В.Ф. Бородкин. Изв. ВУЗов, 1980, 23(3), 293-295). To obtain sulfosubstituted aluminum phthalocyanines, they usually use the reaction of aluminum phthalocyanine sulfonation with oleum or the interaction of 4-sulfophthalic acid (or mixtures with stoichiometric amounts of o-phthalic acid derivatives - anhydride, imide) with aluminum salts in the presence of urea. Under these conditions, either exclusively 4-isomers of the position of sulfo groups are formed, or it is preferable: when sulfonating with oleum, the sulfo group is mainly located in position 4 (RP Linstead, FT Weiss. J. Chem. Soc., 1950, 2975-2981; BE Meislish , V.F. Borodkin, Izv. VUZov, 1980, 23 (3), 293-295).
Известен также способ получения сульфозамещенных фталоцианинов ряда металлов сульфохлорированием соответствующих незамещенных фталоцианинов хлорсульфоновой кислотой с последующим гидролизом образующихся сульфохлоридов. Так, при сульфохлорировании фталоцианина меди избытком хлорсульфоновой кислоты при 135-140oС образуется преимущественно продукт тетразамещения - тетрасульфохлорид (англ. пат. 1118785 (1968), С. А., 69, 87975 (1968)), гидролизом которого получена соответствующая, как указывают авторы (J. Kraska, W. Czajkowski. Roczn. Chem., 50, 845-856 (1976)), тетра-3-сульфокислота. Имеется также ряд других патентов, в которых описано сульфохлорирование фталоцианинов меди (а также кобальта) избытком хлорсульфоновой кислоты в температурном режиме от 135 до 150oС с образованием либо тетразамещенных продуктов, либо их смеси с продуктами тризамещения (англ. пат. 515637 (1939), С.А., 35, 59119 (1941); англ. пат. 749349 (1956), С.А., 50, 16123g (1941); англ. пат. 805562 (1958); пат. США 2288478 (1942); пат. США 3954392 (197б); франц. пат. 838935 (1939), С.А., 33, 68794 (1939)). Специальное исследование состава продуктов сульфохлорирования фталоцианинов хлорсульфоновой кислотой показало, что замещение протекает преимущественно в положение 3, давая сложные смеси изомеров положения с заместителями в положениях 3 и 4 (Е.Н. Федорова, Ф.П. Снегирева, В.Ф. Бородкин, М.И. Альянов. Труды Ивановского ХТИ, 1976, вып. 20, 70-73).There is also known a method for producing sulfosubstituted phthalocyanines of a number of metals by sulfochlorination of the corresponding unsubstituted phthalocyanines with chlorosulfonic acid, followed by hydrolysis of the resulting sulfochlorides. Thus, upon sulfochlorination of copper phthalocyanine with an excess of chlorosulfonic acid at 135-140 ° C, the tetrasulfonyl chloride product is mainly formed (tetrasulfonyl chloride (English Pat. 1118785 (1968), S. A., 69, 87975 (1968)), which hydrolysis obtained the indicate the authors (J. Kraska, W. Czajkowski. Roczn. Chem., 50, 845-856 (1976)), tetra-3-sulfonic acid. There are also a number of other patents that describe sulfochlorination of copper phthalocyanines (as well as cobalt) with an excess of chlorosulfonic acid in the temperature range from 135 to 150 o С with the formation of either tetra-substituted products or their mixture with trisubstitution products (English Pat. 515637 (1939) S.A. 35, 5911 9 (1941); English Pat. 749349 (1956), S.A. 50, 16123g (1941); English Pat. ); U.S. Pat. No. 3,954,392 (197b); French Pat. No. 838935 (1939), S.A. 33, 6879 4 (1939)). A special study of the composition of the products of phthalocyanine sulfochlorination with chlorosulfonic acid showed that the substitution occurs mainly at position 3, giving complex mixtures of positional isomers with substituents at positions 3 and 4 (E.N. Fedorova, F.P. Snegireva, V.F. Borodkin, M I. I. Alyanov. Proceedings of the Ivanovo KhTI, 1976, issue 20, 70-73).
Имеется также патент (пат. США 4530924 (1985), прототип), в котором описано сульфохлорирование фталоцианина алюминия хлорсульфоновой кислотой при 135-140oС с последующим превращением образующегося сульфохлорида в другие производные фталоцианина алюминия, в частности гидролизом в соответствующую тетрасульфокислоту. Однако использование этого метода дает сульфозамещенный фталоцианин алюминия более глубокой, чем требуется степени сульфирования, не обладающий стерильностью и алирогенностью, и поэтому непригодный для целей ФДТ.There is also a patent (US Pat. No. 4,530,924 (1985), prototype) which describes the sulfochlorination of aluminum phthalocyanine with chlorosulfonic acid at 135-140 ° C. , followed by the conversion of the resulting sulfochloride to other aluminum phthalocyanine derivatives, in particular by hydrolysis to the corresponding tetrasulfonic acid. However, the use of this method gives a sulfosubstituted aluminum phthalocyanine deeper than the degree of sulfonation required, lacking sterility and alirogenicity, and therefore unsuitable for PDT.
Задачей предлагаемого изобретения была разработка способа получения субстанции фотосенсибилизатора для ФДТ, представляющей собой смесь натриевых солей ди-, три- и тетрасульфозамещенных фталоцианинов оксиалюминия состава (в мольном соотношении): дисульфозамещенные изомеры - 20±5%, трисульфозамещенные изомеры - 60±10%, тетрасульфозамещенные изомеры - до 100%, обладающей стерильностью и апирогенностью. The objective of the invention was to develop a method for producing a substance of a photosensitizer for PDT, which is a mixture of sodium salts of di-, tri- and tetrasulfosubstituted phthalocyanines of hydroxyaluminium composition (in molar ratio): disulfosubstituted isomers - 20 ± 5%, trisulfosubstituted isomers - tetrasulfide-substituted 60 ± 10% 10 ± 10% isomers - up to 100%, with sterility and pyrogen-free.
Для решения поставленной задачи предлагается использовать реакцию сульфохлорирования фталоцианина хлоралюминия хлорсульфоновой кислотой нагреванием их смеси в весовом соотношении 1:10 при 115-118oС. Образующуюся смесь сульфохлоридов гидролизуют в соответствующие сульфокислоты фталоцианина оксиалюминия, их очистку осуществляют кипячением в разбавленной соляной кислоте и затем в изопропиловом спирте с последующим переводом в натриевые соли, растворы которых обрабатывают активированным углем, затем стерилизуют микрофильтрацией и упаривают с последующим высушиванием продукта при 108-110o в стерильных условиях. Для анализа состава сульфозамещенных фталоцианинов оксиалюминия, полученных методом сульфохлорирования фталоцианина хлоралюминия хлорсульфоновой кислотой, а именно определения степени сульфирования и положения сульфогрупп, нами использован метод ион-парной хроматографии продуктов их окислительной деструкции - соответствующих фталевых кислот: самой фталевой и изомерных 3- и 4-сульфофталевой кислот. Анализ показал, что количество образующейся 3-сульфофталевой кислоты превышает количество 4-изомера примерно в 2,5 раза. Таким образом, полученный нами сульфозамещенный фталоцианин оксиалюминия представляет собой смесь продуктов различной степени сульфирования, причем заселенность заместителей в стерически затрудненных - соседних к макрокольцу - положениях бензольных колец (положения 3 и 6) существенно (примерно в 2,5 раза) превышает таковую в удаленных от макрокольца положениях (положения 4 и 5). Благодаря такому строению эти соединения обладают повышенной растворимостью в водных растворах и, что особенно важно, при составе дисульфозамещенные изомеры - 20±5%, трисульфозамещенные изомеры - 60±10%, тетрасульфозамещенные изомеры - до 100% образуют истинные водные растворы, не проявляющие склонности к агрегации в широких пределах концентраций. Последнее важно для практических применений в качестве сред для флуоресцентной диагностики и ФДТ - агрегированные растворы не флуоресцируют и не обнаруживают фотодинамического эффекта, при облучении в присутствии кислорода они не образуют синглетного кислорода (R. Edrei, V. Gottfried. J.E. Van Lier, S. Kimel. J. Porphyrins Phthalocyanines, 2, 191 (1998).To solve this problem, it is proposed to use the sulfochlorination reaction of phthalocyanine of chloroaluminum with chlorosulfonic acid by heating their mixture in a weight ratio of 1:10 at 115-118 o C. The resulting mixture of sulfochlorides is hydrolyzed into the corresponding sulfonic acids of phthalocyanine hydroxyaluminium, they are purified by boiling in dilute hydrochloric acid and then in isopropyl alcohol, followed by conversion to sodium salts, the solutions of which are treated with activated carbon, then sterilized by microfiltration and one evaporation they come with subsequent drying of the product at 108-110 o in sterile conditions. To analyze the composition of sulfosubstituted phthalocyanines of oxyaluminium obtained by sulfochlorination of phthalocyanine of chloroaluminum with chlorosulfonic acid, namely, to determine the degree of sulfonation and the position of sulfo groups, we used ion-pair chromatography of the products of their oxidative degradation - the corresponding phthalic and isomeric sulfophthalophosphates 3- and 4 acids. The analysis showed that the amount of 3-sulfophthalic acid formed exceeds the amount of the 4-isomer by about 2.5 times. Thus, the sulfosubstituted phthalocyanine oxyaluminium obtained by us is a mixture of products of various degrees of sulfonation, and the population of substituents in sterically hindered - adjacent to the macro ring - positions of benzene rings (positions 3 and 6) significantly (about 2.5 times) exceeds that in the remote from macro ring positions (positions 4 and 5). Due to this structure, these compounds have increased solubility in aqueous solutions and, most importantly, with disulfosubstituted isomers — 20 ± 5%, trisulfosubstituted isomers — 60 ± 10%, and tetrasulfosubstituted isomers — up to 100% form true aqueous solutions that are not prone to aggregation over a wide range of concentrations. The latter is important for practical applications as media for fluorescence diagnostics and PDT - aggregated solutions do not fluoresce and do not exhibit a photodynamic effect, when irradiated in the presence of oxygen they do not form singlet oxygen (R. Edrei, V. Gottfried. JE Van Lier, S. Kimel J. Porphyrins Phthalocyanines, 2, 191 (1998).
Пример 1. Example 1
Технологический процесс получения субстанции препарата "Фотосенс". The technological process of obtaining the substance of the drug "Photosense".
1. Сульфохлорирование фталоцианина хлоралюминия. 1. Sulfochlorination of phthalocyanine of chloroaluminium.
В реактор загружают 10,0 кг хлорсульфоновой кислоты, нагревают до 100oС. Затем загружают 1,0 кг фталоцианина хлоралюминия. Далее процесс ведут в токе азота. Массу нагревают до 118oС и перемешивают при этой температуре в течение 5 часов. По окончании выдержки массу охлаждают до 20-25oС и выливают на холодную (-2-0)oС воду. Полученную суспензию сульфохлорида фталоцианина хлоралюминия фильтруют. Получают 8,5 кг пасты сульфохлорида. Выход по стадии 95%.10.0 kg of chlorosulfonic acid are charged into the reactor, heated to 100 ° C. Then, 1.0 kg of chloroaluminum phthalocyanine is charged. Next, the process is carried out in a stream of nitrogen. The mass is heated to 118 o C and stirred at this temperature for 5 hours. At the end of the exposure, the mass is cooled to 20-25 o C and poured into cold (-2-0) o C water. The resulting suspension of chloroaluminum phthalocyanine sulfochloride is filtered. 8.5 kg of sulfochloride paste are obtained. The yield is 95%.
2. Гидролиз сульфохлорида РсА1. 2. Hydrolysis of RSA1 sulfochloride.
В реактор загружают 10 л воды, 8,5 кг пасты сульфохлорида и добавляют 10%-ный раствор NaOH до рН 8,5-9,0 (26,8 кг). Суспензию нагревают до 50-60oС и перемешивают при этой температуре 1 час, следя за тем, чтобы рН реакционной массы находился в пределах 8,5-9,0. Раствор препарата из реактора подвергают фильтрованию, получают 50 л раствора натриевой соли сульфокислоты фталоцианина оксиалюминия с массовой долей основного вещества 3%. Выход по стадии 98%.10 l of water, 8.5 kg of sulfochloride paste are charged into the reactor, and a 10% NaOH solution is added to a pH of 8.5-9.0 (26.8 kg). The suspension is heated to 50-60 o C and stirred at this temperature for 1 hour, making sure that the pH of the reaction mass is in the range of 8.5-9.0. A solution of the drug from the reactor is filtered, get 50 l of a solution of sodium salt of phthalocyanine hydroxyaluminium sulfonic acid with a mass fraction of the main substance of 3%. Yield 98%.
3. Очистка и сушка сульфокислоты РсА1. 3. Cleaning and drying of sulfonic acid RSA1.
Раствор препарата загружают в 4 стеклянных аппарата примерно поровну, затем туда же загружают по ≈60 л 10%-ного раствора НСl. Суспензию перемешивают 30 минут и выдерживают без размешивания не менее 10 часов. Верхний осветленный слой декантируют с помощью вакуума. Промывку 10%-ным раствором НСl с декантацией повторяют до отсутствия в фильтрате сульфат-ионов. Суспензию сульфокислоты после декантации отжимают на отбойной центрифуге. Пасту сушат в вакууме при 105-110oС до содержания влаги не более 5%, получают около 1,3 кг сульфокислоты. Выход по стадии 98%.The solution of the drug is loaded into 4 glass apparatuses approximately equally, then ≈60 L of a 10% HCl solution is loaded into the same. The suspension is stirred for 30 minutes and incubated for at least 10 hours without stirring. The upper clarified layer is decanted using vacuum. The washing with a 10% HCl solution with decantation is repeated until there are no sulfate ions in the filtrate. A suspension of sulfonic acid after decantation is squeezed in a centrifuge. The paste is dried in vacuum at 105-110 o C to a moisture content of not more than 5%, get about 1.3 kg of sulfonic acid. Yield 98%.
4. Очистка сульфокислоты. 4. Purification of sulfonic acid.
В аппарат загружают 80 кг 5%-ного раствора НС1 и 1,3 кг высушенной сульфокислоты. Суспензию нагревают до 50-60oС, перемешивают при этой температуре и фильтруют. Осадок сульфокислоты на фильтре промывают 45 л 5%-ного раствора НСl, нагретого до 50-60oС, и отжимают вакуумом. Сульфокислоту высушивают в вакууме, получают 1,1 кг продукта. Выход по стадии 83%.80 kg of a 5% HC1 solution and 1.3 kg of dried sulfonic acid are loaded into the apparatus. The suspension is heated to 50-60 o C, stirred at this temperature and filtered. The sulfonic acid precipitate on the filter is washed with 45 L of a 5% HCl solution, heated to 50-60 o C, and squeezed out under vacuum. The sulfonic acid is dried in vacuo, 1.1 kg of product are obtained. The output of the stage is 83%.
Далее в реактор загружают 10,0 л изопропилового спирта и 1,1 кг сульфокислоты с предыдущей стадии очистки. Суспензию нагревают до 80-85oС (кипение) и перемешивают при этой температуре. Затем суспензию фильтруют и промывают горячим изопропиловым спиртом. Осадок на фильтре отжимают азотом, отжатую сульфокислоту РсА1 высушивают в вакууме. Получают 1,0 кг чистой сульфокислоты. Выход по стадии 98%.Next, 10.0 L of isopropyl alcohol and 1.1 kg of sulfonic acid from the previous purification step are charged into the reactor. The suspension is heated to 80-85 o C (boiling) and stirred at this temperature. Then the suspension is filtered and washed with hot isopropyl alcohol. The filter cake was squeezed with nitrogen, the pressed pcA1 sulfonic acid was dried in vacuo. Obtain 1.0 kg of pure sulfonic acid. Yield 98%.
5. Получение Na соли сульфокислоты фталоцианина оксиалюминия. В емкость загружают 4,2 л свежеприготовленной деионизованной воды и 0,09 кг сульфокислоты фталоцианина оксиалюминия. К полученной суспензии прибавляют при размешивании 0,1 л 10%-ного раствора гидроксида натрия до рН 7,30-7,40. Полученный раствор выдерживают в течение не менее 12 часов и подвергают осветлительному фильтрованию через стекловолокно (≈1 мкм), затем фильтруют через мембрану 0,45 мкм. Полученный раствор передают на финишные стадии получения субстанции препарата "Фотосенс". 5. Obtaining Na salt of sulfonic acid phthalocyanine hydroxyaluminium. 4.2 l of freshly prepared deionized water and 0.09 kg of phthalocyanine hydroxyaluminium sulfonic acid are charged into a container. To the resulting suspension is added with stirring 0.1 l of a 10% solution of sodium hydroxide to a pH of 7.30-7.40. The resulting solution was incubated for at least 12 hours and subjected to clarification filtering through glass fiber (≈1 μm), then filtered through a 0.45 μm membrane. The resulting solution is passed to the final stages of obtaining the substance of the drug "Photosense".
Дальнейшую обработку препарата проводят в асептических условиях. Further processing of the drug is carried out under aseptic conditions.
В емкость загружают 4,2 л раствора Na соли сульфокислоты фталоцианина оксиалюминия и 0,09 кг активного угля. Массу перемешивают в течение 20-30 минут при комнатной температуре, затем фильтруют через стекловолокно (≈1 мкм). Отфильтрованный раствор передают на стерилизующее фильтрование на мембране 0,2 мкм и затем на распылительную сушилку. Высушенный продукт собирают в подготовленную стерильную приемную емкость. По окончании сушки приемную емкость с продуктом переносят в термосушильный шкаф и досушивают при 108-110oС. По окончании емкость с готовой субстанцией охлаждают до комнатной температуры. Получают 77 г субстанции препарата "Фотосенс". Выход по стадии 91%. Выход готовой субстанции, считая на исходный фталоцианин хлоралюминия 67,5%. Анализ полученной субстанции показывает ее соответствие требуемому составу. Испытания на стерильность и пирогенность по стандартным методикам ГФ показали их стерильность и апирогенность.4.2 l of a solution of Na salt of phthalocyanine hydroxyaluminium sulfonic acid and 0.09 kg of activated carbon are loaded into the container. The mass is stirred for 20-30 minutes at room temperature, then filtered through glass fiber (≈1 μm). The filtered solution is transferred to sterilizing filtration on a 0.2 μm membrane and then to a spray dryer. The dried product is collected in a prepared sterile collection container. At the end of the drying, the receiving container with the product is transferred to a thermo-drying cabinet and dried at 108-110 o C. At the end, the container with the finished substance is cooled to room temperature. Get 77 g of the substance of the drug "Photosens". The stage yield is 91%. The yield of the finished substance, considering the initial phthalocyanine of chloroaluminum 67.5%. Analysis of the obtained substance shows its compliance with the required composition. Tests for sterility and pyrogenicity according to standard GF methods showed their sterility and pyrogen-free.
Пример 2. Example 2
Как в примере 1, однако сульфохлорирование фталоцианина хлоралюминия ведут при температуре 115oС в течение 9 часов. Анализ полученной субстанции показывает ее соответствие требуемому составу. Испытания на стерильность и пирогенность по стандартным методикам ГФ показали их стерильность и апирогенность.As in example 1, however, sulfochlorination of phthalocyanine of chloroaluminum is carried out at a temperature of 115 o C for 9 hours. Analysis of the obtained substance shows its compliance with the required composition. Tests for sterility and pyrogenicity according to standard GF methods showed their sterility and pyrogen-free.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать смесь натриевых солей ди-, три- и тетрасульфозамещенных фталоцианинов оксиалюминия определенного состава: дисульфозамещенные изомеры - 20±5%: (в мольном соотношении), трисульфозамещенные изомеры - 60±10%, тетрасульфозамещенные изомеры - до 100%, обладающую стерильностью и апирогенностью, пригодную для использования в качестве субстанции фотосенсибилизатора для ФДТ. Thus, the proposed method allows to obtain a mixture of sodium salts of di-, tri- and tetrasulfosubstituted phthalocyanines of oxyaluminium of a certain composition: disulfosubstituted isomers - 20 ± 5%: (in molar ratio), trisulfosubstituted isomers - 60 ± 10%, tetrasulfosubstituted isomers - up to 100% possessing sterility and pyrogen-free, suitable for use as a substance of a photosensitizer for PDT.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002122413/15A RU2220722C1 (en) | 2002-08-21 | 2002-08-21 | Method of preparing substance of light sensitizer for photodynamic therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002122413/15A RU2220722C1 (en) | 2002-08-21 | 2002-08-21 | Method of preparing substance of light sensitizer for photodynamic therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2220722C1 true RU2220722C1 (en) | 2004-01-10 |
| RU2002122413A RU2002122413A (en) | 2004-03-10 |
Family
ID=32091582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002122413/15A RU2220722C1 (en) | 2002-08-21 | 2002-08-21 | Method of preparing substance of light sensitizer for photodynamic therapy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2220722C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2479585C1 (en) * | 2012-02-17 | 2013-04-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Photosensitiser for photodynamic therapy |
| RU2499608C1 (en) * | 2012-08-03 | 2013-11-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Contrast agent for magnetic resonant tumour diagnosis |
| RU2720799C1 (en) * | 2019-07-03 | 2020-05-13 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Method of determining fractional composition of sulphonated aluminum phthalocyanine |
-
2002
- 2002-08-21 RU RU2002122413/15A patent/RU2220722C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СУХИН Г.М. и др. Результаты биологических испытаний нового типа фотосенсибилизатора на основе хлорина при диагностике и терапии злокачественных новообразований. Международные медицинские обзоры. - 1996, т. 4, № 5. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2479585C1 (en) * | 2012-02-17 | 2013-04-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Photosensitiser for photodynamic therapy |
| RU2499608C1 (en) * | 2012-08-03 | 2013-11-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Contrast agent for magnetic resonant tumour diagnosis |
| RU2720799C1 (en) * | 2019-07-03 | 2020-05-13 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Method of determining fractional composition of sulphonated aluminum phthalocyanine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002122413A (en) | 2004-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5330741A (en) | Long-wavelength water soluble chlorin photosensitizers useful for photodynamic therapy and diagnosis of tumors | |
| US5166197A (en) | Phthalocyanine photosensitizers for photodynamic therapy | |
| DK172284B1 (en) | Purified hematoporphyrin derivative for the diagnosis and treatment of tumors as well as methods for preparing the purified derivatives and compositions containing them | |
| Banfi et al. | Zinc phthalocyanines-mediated photodynamic therapy induces cell death in adenocarcinoma cells | |
| Sobotta et al. | Photochemical studies and nanomolar photodynamic activities of phthalocyanines functionalized with 1, 4, 7-trioxanonyl moieties at their non-peripheral positions | |
| CN104262350B (en) | Phthalocyanine metal complex as well as preparation method and application thereof | |
| CN103755713B (en) | A kind of eight sulfonic phthalocyanin and its preparation method and application | |
| Davila et al. | Photosensitized oxidation of biomaterials and related model compounds | |
| CN109575061B (en) | Water-soluble anticancer photosensitizer and preparation and application thereof | |
| JP2004503555A (en) | Substituted metal phthalocyanines and their production and use | |
| CN109796483B (en) | Water-soluble cationic photosensitizer and preparation and application thereof | |
| Moussaron et al. | Lipophilic phthalocyanines for their potential interest in photodynamic therapy: synthesis and photo-physical properties | |
| US5889181A (en) | Process for the syntheses of monosulphonated phthalocyanines, naphthobenzoporphyrazines and porphyrins via a modified meerwein reaction | |
| CN112409365B (en) | 3-sulfopropane sulfydryl modified phthalocyanine, preparation method thereof and application thereof in pharmaceutical field | |
| CN113683602B (en) | Heptamethine cyanine micromolecule for multi-modal treatment of hypoxic tumors, and preparation method and application thereof | |
| CN104650129B (en) | A kind of silicon phthalocyanine of axial ester bond connection piperidines or morpholine derivative | |
| RU2220722C1 (en) | Method of preparing substance of light sensitizer for photodynamic therapy | |
| RU2476218C1 (en) | Photosensitisers for photodynamic therapy | |
| Paquette et al. | BIOLOGICAL ACTIVITIES OF PHTHALOCYANINES‐XL PHOTOTOXICITY OF SULFONATED ALUMINUM NAPHTHALOCYANINES TOWARDS V‐79 CHINESE HAMSTER CELLS | |
| EP3792265A1 (en) | Oxazine compound and application thereof | |
| CN114409687B (en) | Photosensitive medicine capable of switching light treatment modes in tumor and preparation method and application thereof | |
| US6984656B2 (en) | Core modified porphyrins | |
| CN109456334B (en) | Cyclo-monosubstituted amphiphilic phthalocyanine photosensitizer and preparation and application thereof | |
| RU2810784C1 (en) | Method of obtaining water-soluble metal complex of chlorin e6 with copper | |
| RU2193563C2 (en) | Octa-4,5-carboxyphthalocyanines as photosensitizing agents for photodynamic therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 1-2004 FOR TAG: (72) |
|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 1-2004 FOR TAG: (72) |