RU2783061C1

RU2783061C1 - Method for monitoring the cardiotoxic effect of bedaquiline in older children and adolescents with respiratory tuberculosis

Info

Publication number: RU2783061C1
Application number: RU2022105898A
Authority: RU
Inventors: Елена Сергеевна Овсянкина; Людмила Владимировна Панова; Екатерина Александровна Крушинская; Вера Васильевна Березницкая; Ольга Андреевна Пискунова; Андрей Игоревич Нагаев; Атаджан Эргешов
Filing date: 2022-03-05
Publication date: 2022-11-08

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to pulmonology, and can be used to monitor the cardiotoxic effect of bedaquiline in older children and adolescents with respiratory tuberculosis. An ECG is obtained and analyzed with the determination of the corrected QT interval in the supine position and standing before the start of therapy with bedaquiline (Bdq) for the first month - 1 time per week, and then 1 time per month, the results of daily Holter ECG monitoring are performed and analyzed with the determination of the average day/night and daily heart rate, minimum and maximum heart rate, QT/QTc interval values at maximum and minimum heart rate, the duration of the average corrected QTc interval per day, the duration of rhythm pauses, the presence of concomitant arrhythmias and conduction disturbances before starting Bdq therapy. After 3 weeks of treatment, when registering a prolongation of the QTc interval>460 ms on the ECG in the supine position, repeated daily Holter ECG monitoring is performed with a dynamic assessment of heart rate parameters, the duration of QT and QTc intervals, manual assessment of QT and QTc intervals at the minimum and maximum heart rate and when identifying values of the QTc interval<450 ms. According to the manual assessment of the QTc interval at the minimum/maximum heart rate and the average corrected QT interval, after which a decision is made on the use of Bdq at a dosage of 400 mg and on the contraindication to prescribing Bdq with an average QTc>470 ms.

EFFECT: method provides an increase in the effectiveness of treatment by monitoring the cardiotoxic effect of Bdq.

1 cl

Description

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ).The invention relates to medicine and can be used in the treatment of respiratory tuberculosis in older children and adolescents with multidrug resistance (MDR) to mycobacterium tuberculosis (MBT).

Побочное действие лекарства - это нежелательные эффекты, которые входят в спектр фармакологической активности препарата и возникают при использовании лекарства в терапевтических дозах. При проведении противотуберкулезной химиотерапии побочные реакции по данным различных авторов возникают в 30,0-67,6% процентов случаев.Side effects of the drug are undesirable effects that are included in the spectrum of the pharmacological activity of the drug and occur when the drug is used in therapeutic doses. When conducting anti-tuberculosis chemotherapy, adverse reactions, according to various authors, occur in 30.0-67.6% of cases.

Развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты (ПТП) требует исключения из схемы одного или нескольких препаратов, а в ряде случаев отмены всей комбинации, что увеличивает срок пребывания пациентов в стационаре. Однако, зачастую исключение отдельных препаратов недостаточно обосновано и приводит к снижению эффективности лечения.The development of adverse reactions to anti-tuberculosis drugs (ATP) requires the exclusion of one or more drugs from the regimen, and in some cases the cancellation of the entire combination, which increases the length of stay of patients in the hospital. However, often the exclusion of individual drugs is not sufficiently justified and leads to a decrease in the effectiveness of treatment.

Известен способ прогнозирования риска развития нежелательных побочных реакций при лечении туберкулеза легких [RU 2591615, С2, А61В 5/00, 20.07.2016], включающий проведение клинического, медико-социального исследований пациента при поступлении в стационар, причем, в первые 3-6 дней проводят клиническое, медико-социальное и лабораторное исследования пациента, где в качестве факторов риска при балльной оценке определяют распространенность туберкулезного процесса в легких - менее 2 сегментов «+1 балл», более 2 сегментов «+2 балла»; категорию больного - впервые выявленный «+2 балла», с рецидивом процесса «+1 балл», злоупотребление алкоголем - нет «0 баллов», есть «+1 балл»; пол - мужской «+1 балл», женский «+2 балла»; возраст 18-30 лет «+2 балла», 31-40 лет «+1 балл», 41 год и более «0 баллов»; аллергию в анамнезе - есть «+2 балла», нет «+1 балл»; гетерозигота - S2/S3; S1/S2; S3/n; S2/n; S1/S3 медленные ацетилляторы «+2 балла», гомозигота - n/n, S1/S1 быстрые ацетилляторы «0 баллов», подсчитывают сумму баллов и при сумме 1-4 балла прогнозируют вероятность развития нежелательных побочных реакций на специфическую химиотерапию как низкую, 5-9 - умеренную, 10-13 - высокую.A known method for predicting the risk of developing adverse reactions in the treatment of pulmonary tuberculosis [RU 2591615, C2, A61V 5/00, 20.07.2016], including conducting clinical, medical and social studies of the patient upon admission to the hospital, moreover, in the first 3-6 days conduct clinical, medico-social and laboratory studies of the patient, where the prevalence of the tuberculous process in the lungs is determined as risk factors in the scoring - less than 2 segments "+1 point", more than 2 segments "+2 points"; category of the patient - newly diagnosed "+2 points", with a relapse of the process "+1 point", alcohol abuse - no "0 points", there is "+1 point"; gender - male "+1 point", female "+2 points"; age 18-30 years old "+2 points", 31-40 years old "+1 point", 41 years old and over "0 points"; history of allergies - yes "+2 points", no "+1 point"; heterozygote - S2/S3; S1/S2; S3/n; S2/n; S1/S3 slow acetillators "+2 points", homozygote - n/n, S1/S1 fast acetillators "0 points", calculate the sum of points and with a sum of 1-4 points, the probability of developing adverse reactions to specific chemotherapy is predicted as low, 5 -9 - moderate, 10-13 - high.

Недостатком способа является относительно узкая область применения, поскольку он может использоваться только для прогнозирования риска развития нежелательных побочных реакций и не может быть использован для мониторинга кардиотоксического действия конкретных препаратов, например бедаквилина (Bdq), у детей и подростков больных туберкулезом органов дыхания. Что в отдельных практических случаях снижает эффективность лечения.The disadvantage of this method is a relatively narrow scope, since it can only be used to predict the risk of adverse reactions and cannot be used to monitor the cardiotoxic effect of specific drugs, such as bedaquiline (Bdq), in children and adolescents with respiratory tuberculosis. Which in some practical cases reduces the effectiveness of treatment.

Известно, что в 2018 году ВОЗ внесла изменения в рекомендации по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ): левофлоксацин/моксифлоксацин, бедаквилин (Bdq) и линезолид отнесены к препаратам, которые должны быть использованы в первоочередном порядке (группа А).It is known that in 2018, WHO made changes to the recommendations for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis (MDR) of Mycobacterium tuberculosis (MBT): levofloxacin / moxifloxacin, bedaquiline (Bdq) and linezolid are classified as drugs that should be used as a matter of priority (group BUT).

Эксперты ВОЗ пришли к выводу о том, что применение Bdq, исходя из возможности экстраполирования профиля «воздействие - реакция» (эффективность) со взрослых на детей, очевидно, не сопровождаются воздействиями, которые повысили бы риск неудачного исхода лечения у пациентов в возрасте 6-7 лет.WHO experts concluded that the use of Bdq, based on the possibility of extrapolating the exposure-response (efficacy) profile from adults to children, is obviously not accompanied by effects that would increase the risk of treatment failure in patients aged 6-7 years.

Вариабельность ограниченного размера выборки проводимых исследований не позволила прокомментировать профиль «воздействие - реакция» (безопасность), необходимо получение новых данных [1]. Bdq разрешен к применению у детей с 6 лет: старше 6 лет (15-30 кг) - 200 мг ежедневно в первые 2 недели, затем 100 мг 3 раза в неделю (с 3 недели перерыв между приемом препарата не менее 48 часов); старше 12 лет (более 30 кг) - 400 мг ежедневно в первые 2 недели, затем 200 мг 3 раза в неделю (с 3 недели перерыв между приемом препарата не менее 48 часов).The variability of the limited sample size of ongoing studies did not allow commenting on the exposure-response (safety) profile, new data are needed [1]. Bdq is approved for use in children from 6 years of age: older than 6 years (15-30 kg) - 200 mg daily for the first 2 weeks, then 100 mg 3 times a week (from 3 weeks the interval between taking the drug is at least 48 hours); over 12 years old (more than 30 kg) - 400 mg daily for the first 2 weeks, then 200 mg 3 times a week (from 3 weeks the interval between taking the drug is at least 48 hours).

Рекомендованная длительность назначения Bdq - 6 мес. (1 курс), более длительный срок назначения может рассматриваться на индивидуальной основе [1,2].The recommended duration of appointment Bdq - 6 months. (1 course), a longer appointment may be considered on a case-by-case basis [1,2].

К часто встречающимся нежелательным побочным реакциям (НПР) на Bdq относится удлинение интервала QT. В инструкции к препарату указано, что с осторожностью следует применять Bdq при удлинении интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) > 450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования); при декомпенсированной сердечной недостаточности; у пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT, развитием аритмии по типу "torsade de points"; у пациентов с клинически значимой брадикардией, электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия); при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT [3].Common adverse reactions (ADRs) to Bdq include prolongation of the QT interval. The instructions for the drug indicate that Bdq should be used with caution when prolonging the QT interval with correction according to the Frederick formula (QTcF) > 450 ms (with confirmation by repeated ECG examination); with decompensated heart failure; in patients with a personal or family history of congenital prolongation of the QT interval, the development of arrhythmia of the "torsade de points" type; in patients with clinically significant bradycardia, electrolyte disturbances (hypocalcemia, hypomagnesemia, hypokalemia); when used simultaneously with drugs that prolong the QT interval [3].

В отечественной и зарубежной научной литературе представлены многочисленные исследования по изучению частоты развития кардиотоксических побочных реакций на Bdq у взрослых больных туберкулезом.Numerous studies on the frequency of development of cardiotoxic adverse reactions to Bdq in adult patients with tuberculosis are presented in domestic and foreign scientific literature.

По данным этих исследований, кардиотоксические реакции отмечены у 2,2-12,7% больных, что потребовало отмены препарата [4, 5, 6, 7]. Среди детской группы населения данные исследования - единичные, число больных недостаточное, что затрудняет анализ частоты развития нежелательных побочных реакций на препарат [8, 9, 10, 11].According to these studies, cardiotoxic reactions were noted in 2.2-12.7% of patients, which required discontinuation of the drug [4, 5, 6, 7]. Among the children's population, these studies are single, the number of patients is insufficient, which makes it difficult to analyze the incidence of adverse reactions to the drug [8, 9, 10, 11].

Наиболее близким по технической сущности к предложенному является действующий способ мониторинга кардиотоксического действия Bdq [Клинические рекомендации «Туберкулез у детей». РОФ, 2020. - 54 с], при его назначении, в соответствии с которым осуществляют сбор анамнеза: наличие у пациента или близких родственников удлинения интервала QT или аритмии по типу «torsade de pointes», брадиаритмии и т.д, проводят и исследуют ЭКГ до назначения препарата, первый месяц - 1 раз в неделю, далее 1 раз в месяц и при удлинении интервала QTc более 440 мс (норма у детей от 1 года до 18 лет: 340-450 мс) отменяют Bdq [12]. Однако известно, что проведение стандартного ЭКГ-мониторинга у детей и подростков не отражает истинной динамики интервала QTc в течение суток и может привести к гиподиагностике нарушения адаптации интервала QT к частоте сердечных сокращений (ЧСС) [13].The closest in technical essence to the proposed is the current method of monitoring the cardiotoxic action of Bdq [Clinical guidelines "Tuberculosis in children". ROF, 2020. - 54 s], upon its appointment, in accordance with which anamnesis is taken: the patient or close relatives have a prolongation of the QT interval or arrhythmia of the "torsade de pointes" type, bradyarrhythmia, etc., an ECG is performed and examined before prescribing the drug, the first month - 1 time per week, then 1 time per month and if the QTc interval is longer than 440 ms (the norm in children from 1 to 18 years: 340-450 ms), Bdq is canceled [12]. However, it is known that standard ECG monitoring in children and adolescents does not reflect the true dynamics of the QTc interval during the day and can lead to underdiagnosis of impaired adaptation of the QT interval to heart rate (HR) [13].

Таким образом, недостатком наиболее близкого по технической сущности способа является его относительно низкая достоверность, что приводит, зачастую, к неоправданному отказу от применения Bdq и снижению эффективности лечения.Thus, the disadvantage of the method closest in technical essence is its relatively low reliability, which often leads to an unjustified refusal to use Bdq and a decrease in the effectiveness of treatment.

Задачей изобретения является разработка способа мониторинга кардиотоксического действия Bdq у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания, обладающего более высокой достоверностью, и выработке в соответствии с этим более обоснованных рекомендаций по его применению в процессе лечения.The objective of the invention is to develop a method for monitoring the cardiotoxic effect of Bdq in older children and adolescents with respiratory tuberculosis, which has a higher reliability, and in accordance with this, to develop more reasonable recommendations for its use in the treatment process.

Требуемый технический результат заключается в повышении достоверности результатов мониторинга кардиотоксического действия Bdq у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания с целью повышения эффективности лечения.The required technical result is to increase the reliability of the results of monitoring the cardiotoxic effect of Bdq in older children and adolescents with respiratory tuberculosis in order to increase the effectiveness of treatment.

Поставленная задача решается, требуемый технический результат достигается тем, что, для определения кардиотоксического действия бедаквилина у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания проводят и анализируют ЭКГ с определением корригированного интервала QT в положении лежа и стоя до начала терапии бедаквилином первый месяц - 1 раз в неделю, а затем 1 раз в месяц, проводят и анализируют результаты суточного холтеровского ЭКГ-мониторирования с определением средней дневной/ночной и суточной частоты сердечных сокращений (ЧСС), минимальной и максимальной ЧСС, значения интервала QT/QTc на максимальной и минимальной ЧСС, длительности среднего корригированного интервала QTc за сутки, длительность пауз ритма, наличия сопутствующих нарушений ритма и проводимости перед началом терапии бедаквилином и через 3 недели лечения, и при регистрации значимого удлинения интервала QTc>460 мс на ЭКГ в положении лежа проводят повторное суточное холтеровское мониторирование ЭКГ с динамической оценкой параметров сердечного ритма, продолжительности интервалов QT и QTc, мануальной оценкой интервалов QT и QTc на минимальной и максимальной ЧСС и при выявлении нормальных или пограничных значений интервала QTc<450 мс по данным мануальной оценки интервала QTc на минимальной/максимальной ЧСС и среднего корригированного интервала QT принимают решение о возможности использовании Bdq в стандартной возрастной дозировке 400 мг, и о противопоказании к назначению при среднем QTc>470 мс.The problem is solved, the required technical result is achieved by the fact that, to determine the cardiotoxic effect of bedaquiline in older children and adolescents with respiratory tuberculosis, an ECG is performed and analyzed with the determination of the corrected QT interval in the supine position and standing before the start of bedaquiline therapy the first month - 1 time per week, and then once a month, conduct and analyze the results of daily Holter ECG monitoring with the determination of the average day / night and daily heart rate (HR), minimum and maximum heart rate, the values of the QT / QTc interval at the maximum and minimum heart rate, the duration of the average corrected QTc interval per day, the duration of rhythm pauses, the presence of concomitant arrhythmias and conduction disorders before the start of therapy with bedaquiline and after 3 weeks of treatment, and when a significant prolongation of the QTc interval>460 ms is registered on the ECG in the supine position, repeated daily Holter monitoring of the ECG is performed with dynamic assessment of heart rate parameters, the duration of QT and QTc intervals, manual assessment of QT and QTc intervals at the minimum and maximum heart rate and when normal or borderline values of the QTc interval <450 ms are detected according to the manual assessment of the QTc interval at the minimum / maximum heart rate and the average corrected interval QTs make a decision about the possibility of using Bdq at the standard age dosage of 400 mg, and about the contraindication to prescribing with an average QTc> 470 ms.

Предложенный способ мониторинга кардиотоксического действия Bdq у детей и подростков больных туберкулезом органов дыхания проводится следующим образом.The proposed method for monitoring the cardiotoxic effect of Bdq in children and adolescents with respiratory tuberculosis is carried out as follows.

Материалы и методы.Materials and methods.

Проведено когортное ретроспективно-проспективное исследование с 2015 г. по 2021 г., в которое включены 35 больных туберкулезом органов дыхания с МЛУ/широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) МБТ в возрасте 13-17 лет в схемах химиотерапии которых использовали Bdq.A cohort retrospective-prospective study was conducted from 2015 to 2021, which included 35 patients with respiratory tuberculosis with MDR/extensive drug resistance (XDR) MBT aged 13-17 years in whose chemotherapy regimens Bdq was used.

Получены информированные согласия от родителей детей на применение Bdq.Informed consent was obtained from the parents of the children for the use of Bdq.

В период с 2015 г. по 2018 г. Bdq получили 16 человек. В связи с отсутствием в РФ рекомендаций по применению Bdq у детей, мониторинг переносимости препарата проводился в соответствии с действующими клиническими рекомендациями «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя» (2015 г.) и инструкцией по применению препарата: сбор анамнеза (наличие у пациента или близких родственников удлинения интервала QT или аритмии по типу «torsade de pointes», брадиаритмии и т.д.); контроль ЭКГ с оценкой интервала QT: до назначения Bdq, первый месяц - 1 раз в неделю; далее 1 раз в месяц. В случае удлинения интервала QT более 440 мс - отмена препарата.Between 2015 and 2018, 16 people received Bdq. Due to the lack of recommendations on the use of Bdq in children in the Russian Federation, the drug tolerance was monitored in accordance with the current clinical guidelines "Federal Clinical Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Respiratory Tuberculosis with Multidrug and Extensively Drug-Resistant Pathogen" (2015) and instructions for the use of the drug: taking anamnesis (the patient or close relatives have a prolongation of the QT interval or arrhythmia of the "torsade de pointes" type, bradyarrhythmia, etc.); ECG control with assessment of the QT interval: before the appointment of Bdq, the first month - 1 time per week; then 1 time per month. If the QT interval is longer than 440 ms, the drug should be discontinued.

С целью исключения ортостатической реакции проводят клиноортостатическую пробу и проводят оценку динамики интервала QT при регистрации ЭКГ в ходе ортостатической пробы обладает диагностической значимостью, позволяя в ряде случаев выявить больных с подозрением на первичный синдром удлиненного интервала QT. После перехода в вертикальное положение отмечается умеренное увеличение частоты синусового ритма, при этом у здоровых пациентов длительность интервала QT уменьшается (соответственно, интервал QTc значимо не меняется). В случае выраженной синусовой тахикардии, интервал QTc может удлиняться значительно (более 470 мс). С целью оценки адаптации интервала QT к ЧСС до начала терапии бедаквилином, проводится ЭКГ в положении стоя, затем пациент в течение 2 минут стоит и при нормализации ЧСС повторно проводится ЭКГ исследование в положении стоя (с оценкой QTc).In order to exclude an orthostatic reaction, a clinoorthostatic test is performed and the dynamics of the QT interval is assessed during ECG registration during an orthostatic test. It has diagnostic significance, allowing in some cases to identify patients with suspected primary long QT interval syndrome. After the transition to a vertical position, there is a moderate increase in the frequency of sinus rhythm, while in healthy patients the duration of the QT interval decreases (respectively, the QTc interval does not change significantly). In the case of severe sinus tachycardia, the QTc interval may be significantly prolonged (more than 470 ms). In order to assess the adaptation of the QT interval to heart rate, before the start of therapy with bedaquiline, an ECG is performed in a standing position, then the patient stands for 2 minutes, and when the heart rate returns to normal, an ECG study is repeated in a standing position (with QTc assessment).

С целью подтверждения достижения требуемого технического результата с 2019 г. по 2021 г. Bdq получили 19 человек.In order to confirm the achievement of the required technical result from 2019 to 2021, 19 people received Bdq.

Мониторинг переносимости препарата включал следующие процедуры.Tolerability monitoring of the drug included the following procedures.

1. ЭКГ-мониторинг с определением корригированного интервала QT в положении стоя и лежа (по формуле Bazetta, Framingham) до старта терапии бедаквилином, первый месяц - 1 раз в неделю, далее 1 раз в месяц.1. ECG monitoring with the determination of the corrected QT interval in the standing and lying position (according to the Bazetta, Framingham formula) before the start of bedaquiline therapy, the first month - 1 time per week, then 1 time per month.

При удлинении QT/QTc в положении стоя более 0.500 в сочетании с тахикардией, с целью исключения ортостатической реакции проводили клиноортостатическую пробу (после предшествующего ЭКГ в положении стоя, ребенок в течение 2 минут стоит, при нормализации ЧСС, повторно проводится ЭКГ исследование в положении стоя).When QT/QTc lengthening in the standing position is more than 0.500 in combination with tachycardia, in order to exclude the orthostatic reaction, a clinoorthostatic test was performed (after the previous ECG in the standing position, the child stands for 2 minutes, with normalization of the heart rate, the ECG study is repeated in the standing position) .

2. Холтеровское ЭКГ-мониторирование с определением средней дневной/ночной и суточной частоты сердечных сокращений (ЧСС), минимальной и максимальной ЧСС и значения интервала QT/QTc на максимальной и минимальной ЧСС с автоматическим подсчетом длительности среднего корригированного интервала QT (средний QTc за сутки, длительность пауз ритма, наличие сопутствующих нарушений ритма и проводимости) до старта терапии бедаквилином и через 3 недели лечения, по показаниям дополнительно.2. Holter ECG monitoring with determination of average day/night and daily heart rate (HR), minimum and maximum heart rate and QT/QTc interval values at maximum and minimum heart rate with automatic calculation of the duration of the average corrected QT interval (average QTc per day, duration of rhythm pauses, the presence of concomitant arrhythmias and conduction disturbances) before the start of bedaquiline therapy and after 3 weeks of treatment, additionally according to indications.

После получения результатов по этапам 1 и 2 принимают следующие варианты решения.After receiving the results of steps 1 and 2, the following solutions are adopted.

При нормальных показателях интервала QTc (<450 мс) по данным ЭКГ (лежа и стоя) - противопоказаний для назначения Bdq (возрастная доза 400 мг) нет.With normal QTc interval (<450 ms) according to ECG (lying and standing) - there are no contraindications for prescribing Bdq (400 mg age dose).

При выявлении удлинения интервала QTc>460 мс на ЭКГ покоя и удлинения QTc>470 мс по данным клиноортостатической пробы проводится повторное суточное холтеровское мониторирование, по результатам которого при нормальных или пограничных значениях интервала QTc (<450 мс) по данным мануальной оценки интервала QTc на минимальной/максимальной ЧСС и среднего корригированного интервала QT по данным автоматического анализа принимают решение о продолжении терапии Bdq, а противопоказанием к назначению и критерием отмены Bdq в процессе лечения служит средний QTc>470 мс.If QTc interval prolongation >460 ms is detected on resting ECG and QTc prolongation>470 ms according to clinoorthostatic test, repeated 24-hour Holter monitoring is performed, according to the results of which, with normal or borderline values of the QTc interval (<450 ms), according to manual assessment of the QTc interval at a minimum /maximum heart rate and the average corrected QT interval according to automatic analysis, they decide to continue therapy with Bdq, and the average QTc>470 ms serves as a contraindication for prescribing and a criterion for canceling Bdq during treatment.

С целью оценки наличия статистической взаимосвязи между изучаемым фактором риска (проведение мониторинга по стандартной ЭКГ) и исходом (отмена Bdq) проведен расчет критерия χ² Пирсона.In order to assess the presence of a statistical relationship between the studied risk factor (monitoring according to a standard ECG) and the outcome (cancellation ^of Bdq), Pearson's chi-square test was calculated.

Результаты.Results.

Удлинение интервала QT более 440 мс при проведении стандартного ЭКГ исследования в положении лежа у пациентов, получающих Bdq в период с 2015 г. по 2018 г. отмечено в 3 (18,8%) из 16 случаев. Выявленные изменения расценены как кардиотоксическое действие бедаквилина.Prolongation of the QT interval of more than 440 ms during a standard ECG study in the supine position in patients receiving Bdq in the period from 2015 to 2018 was noted in 3 (18.8%) of 16 cases. The revealed changes were regarded as a cardiotoxic effect of bedaquiline.

Проведение мониторинга по разработанной методике в период с 2019 г. по 2021 г. позволило провести дифференцированную оценку причин удлинения интервала QT: кардиотоксическое действие Bdq и/или вторичное удлинение интервала QTc на фоне тахикардии (нарушение адаптации интервала QT к ЧСС). В результате, у 12 (63,2%) из 19 подростков изменения выявленные на ЭКГ, расценены, как функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и не потребовали отмены препарата.Monitoring according to the developed methodology in the period from 2019 to 2021 made it possible to carry out a differentiated assessment of the causes of QT interval prolongation: cardiotoxic effect of Bdq and/or secondary prolongation of the QTc interval against the background of tachycardia (impaired adaptation of the QT interval to heart rate). As a result, in 12 (63.2%) of 19 adolescents, the changes detected on the ECG were regarded as functional disorders of the cardiovascular system and did not require discontinuation of the drug.

При сравнении частоты отмены Bdq в группах, в зависимости от применяемой методики контроля интервала QT, установлена статистическая взаимосвязь между изучаемым фактором риска (проведение мониторинга по стандартной ЭКГ) и исходом (отмена Bdq) (χ²=3.896; р=0.049).When comparing the frequency of Bdq cancellation in groups, depending on the QT interval control technique used, a statistical relationship was established between the studied risk factor (monitoring according to standard ECG) and outcome (Bdq cancellation) (χ ² =3.896; p=0.049).

Таким образом, разработанная методика может быть использована для дифференцированной оценки причин удлинения интервала QT у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания с МЛУ/ШЛУ МБТ, что позволит безопасно включать бедаквилин в режимы химиотерапии.Thus, the developed method can be used for a differentiated assessment of the causes of QT interval prolongation in older children and adolescents with respiratory tuberculosis with MDR/XDR MBT, which will make it possible to safely include bedaquiline in chemotherapy regimens.

В результате следует отметить, что, в предложении заявителя достигается требуемый технический результат, который заключается в повышении достоверности результатов мониторинга кардиотоксического действия Bdq у детей старшего возраста и подростков больных туберкулезом органов дыхания с целью повышения эффективности лечения.As a result, it should be noted that the applicant's proposal achieves the required technical result, which is to increase the reliability of the results of monitoring the cardiotoxic effect of Bdq in older children and adolescents with respiratory tuberculosis in order to increase the effectiveness of treatment.

ЛитератураLiterature

1. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment - Drug-Resistant Tuberculosis Treatment. 2020. - 32 p. https://www.who.int/publications/i/item/9789240007048.1. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment - Drug-Resistant Tuberculosis Treatment. 2020. - 32 p.m. https://www.who.int/publications/i/item/9789240007048.

2. Клинические рекомендации «Туберкулез у детей». РОФ, 2020. - 54 с.2. Clinical guidelines "Tuberculosis in children". ROF, 2020. - 54 p.

3. Справочник лекарственных средств VIDAL. Сиртуро (Sirturo) инструкция по применению. https://www.vidal.ru/drugs/sirturo_41138#side_effects.3. VIDAL medicines guide. Sirturo (Sirturo) instructions for use. https://www.vidal.ru/drugs/sirturo_41138#side_effects.

4. Review of available evidence on the use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: Data analysis report Prepared for: The World Health Organization MARCH 8, 2017.4. Review of available evidence on the use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: Data analysis report Prepared for: The World Health Organization MARCH 8, 2017.

5. Можокина Г.Н., Самойлова А.Г. Кардиотоксические свойства фторхинолонов и бедаквилина // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97. - №4. - С. 56-62.5. Mozhokina G.N., Samoilova A.G. Cardiotoxic properties of fluoroquinolones and bedaquiline // Tuberculosis and lung diseases. - 2019. - T. 97. - No. 4. - S. 56-62.

6. Борисов С.Е., Филиппов А.В., Иванова Д.А., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Гармаш Ю.Ю. Эффективность и безопасность основанных на использовании бедаквилина режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания: непосредственные и окончательные результаты // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97, №5. - С. 28-40.6. Borisov S.E., Filippov A.V., Ivanova D.A., Ivanushkina T.N., Litvinova N.V., Garmash Yu.Yu. Efficacy and safety of bedaquiline-based chemotherapy regimens in patients with respiratory tuberculosis: immediate and final results // Tuberculosis and Lung Diseases. - 2019. - T. 97, No. 5. - S. 28-40.

7. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. - Geneva: WHO, 2013. - 57 p.7. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. - Geneva: WHO, 2013. - 57 p.

8. Крушинская E.A., Панова Л.В., Овсянкина E.C. К вопросу об эффективности и безопасности применения бедаквилина в схемах химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков // Вестник ЦНИИТ. - 2020. - Т. 12, №3. - С. 43-49.8. Krushinskaya E.A., Panova L.V., Ovsyankina E.C. On the issue of the effectiveness and safety of bedaquiline in chemotherapy regimens for respiratory tuberculosis with multidrug and extensive drug resistance MBT in older children and adolescents. Vestnik TsNIIT. - 2020. - V. 12, No. 3. - S. 43-49.

9. Jenkins НЕ, Tolman AW, Yuen CM, Parr JB, Keshavjee S, Perez-Velez CM, et al. Incidence of multidrug-resistant tuberculosis disease in children: systematic review and globalestimates. Lancet. 2014; 383:1572-9. http://dx.d0i.0rg/l 0.1016/SO140-6736(14)60195-19. Jenkins HE, Tolman AW, Yuen CM, Parr JB, Keshavjee S, Perez-Velez CM, et al. Incidence of multidrug-resistant tuberculosis disease in children: systematic review and globalestimates. Lancet. 2014; 383:1572-9. http://dx.d0i.0rg/l0.1016/SO140-6736(14)60195-1

10. Аксенова B.A., Клевно Н.И., Пахлавонова А.Д., Казаков А.В., Сокольская Е.А. Опыт применения препарата бедаквилин в схеме лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (клиническое наблюдение). Медицинский Совет. 2020; (17):91-97. https://d0i.0rg/l0.21518/2079-701Х-2020-17-91-97.10. Aksenova B.A., Klevno N.I., Pakhlavonova A.D., Kazakov A.V., Sokolskaya E.A. Experience with the use of the drug bedaquiline in the treatment regimen for multidrug-resistant tuberculosis (clinical observation). Medical advice. 2020; (17):91-97. https://d0i.0rg/l0.21518/2079-701Х-2020-17-91-97.

11. Gubkina M.F., Khokhlova J.Y., Yukhimenko N.V., Petrakova I.Y. Prolonged use of bedaquiline in the treatment for MDR-TB in a child. ID Cases 26 (2021) e01311. https://d0i.0rg/l0.1016/j.idcr.2021.e01311.11. Gubkina M.F., Khokhlova J.Y., Yukhimenko N.V., Petrakova I.Y. Prolonged use of bedaquiline in the treatment for MDR-TB in a child. ID Cases 26 (2021) e01311. https://d0i.0rg/l0.1016/j.idcr.2021.e01311.

12. Нормативные параметры ЭКГ у детей и подростков. // Под редакцией Школьниковой М.А., Миклашевич И.М., Калинин Л.А. Москва, 2010 - С. 232.12. Normative ECG parameters in children and adolescents. // Edited by Shkolnikova M.A., Miklashevich I.M., Kalinin L.A. Moscow, 2010 - S. 232.

13. Желудочковые нарушения ритма. Желудочковые тахикардии и внезапная сердечная смерть. Клинические рекомендации. https://cr/minzdrav.gov.ru/recomend/569_1.13. Ventricular arrhythmias. Ventricular tachycardia and sudden cardiac death. Clinical guidelines. https://cr/minzdrav.gov.ru/recomend/569_1.

Claims

A method for monitoring the cardiotoxic effect of bedaquiline in older children and adolescents with respiratory tuberculosis, which consists in obtaining and analyzing an ECG with determining the corrected QT interval in the supine position and standing before the start of bedaquiline therapy (Bdq) the first month - 1 time per week, and then, once a month, the results of 24-hour Holter ECG monitoring are performed and analyzed with the determination of the average day/night and daily heart rate, minimum and maximum heart rates, QT/QTc interval values at the maximum and minimum heart rates, the duration of the average corrected QTc interval per day, the duration of rhythm pauses, the presence of concomitant arrhythmias and conduction disturbances before the start of Bdq therapy and after 3 weeks of treatment, when registering an elongation of the QTc interval> 460 ms on the ECG in the supine position, repeated daily Holter monitoring of the ECG with a dynamic assessment of the parame heart rate, QT and QTc intervals, manual assessment of QT and QTc intervals at minimum and maximum heart rates and when QTc interval values <450 ms are detected according to manual assessment of the QTc interval at minimum / maximum heart rate and the average corrected QT interval , after which a decision is made on the use of Bdq at a dosage of 400 mg and on the contraindication to the appointment of Bdq with an average QTc> 470 ms.