RU2779358C1 - Method for creating an experimental model of tumor growth in conditions of hypothyroidism - Google Patents
Method for creating an experimental model of tumor growth in conditions of hypothyroidism Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779358C1 RU2779358C1 RU2021137771A RU2021137771A RU2779358C1 RU 2779358 C1 RU2779358 C1 RU 2779358C1 RU 2021137771 A RU2021137771 A RU 2021137771A RU 2021137771 A RU2021137771 A RU 2021137771A RU 2779358 C1 RU2779358 C1 RU 2779358C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hypothyroidism
- days
- tumor
- thyroid
- growth
- Prior art date
Links
- 208000003532 Hypothyroidism Diseases 0.000 title claims abstract description 76
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 title claims abstract description 73
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims abstract description 38
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 4
- 210000001991 Scapula Anatomy 0.000 claims 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 32
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 30
- 229940036555 Thyroid hormones Drugs 0.000 description 25
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 24
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 24
- 230000034994 death Effects 0.000 description 19
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 17
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 16
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine zwitterion Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 14
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 11
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 11
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 10
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 7
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 5
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 4
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 4
- 206010043709 Thyroid disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 229940035626 Thyrotropin Class in ATC Drugs 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000003284 homeostatic Effects 0.000 description 3
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 3
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 3
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N Lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 102000008079 Sterol Regulatory Element Binding Protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010074438 Sterol Regulatory Element Binding Protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 229940034208 Thyroxine Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2S,3R,4S,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SDDRHHMPSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2R)-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N Cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000003016 Hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N Methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008636 Neoplastic Process Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003635 Pituitary Gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000037165 Serum Concentration Effects 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 102100009392 TRH Human genes 0.000 description 1
- 108060008623 TRH Proteins 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940034199 Thyrotropin-Releasing Hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 Urokinase Drugs 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003693 proliferative and anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к онкологии, а именно к экспериментальной онкологии, и может быть использовано для изучения в эксперименте влияния гипотиреоза на рост злокачественных опухолей различной гистологической структуры у животных обоего пола.The invention relates to oncology, namely to experimental oncology, and can be used to study in an experiment the effect of hypothyroidism on the growth of malignant tumors of various histological structures in animals of both sexes.
Активность щитовидной железы регулируется изменением уровня гипофизарного гликопротеинового гормона - тиреотропного гормона (ТТГ). В свою очередь к факторам, которые регулируют синтез и секрецию ТТГ относятся тиреотропин-рилизинг гормон (ТГ-релизинг) и эффекты обратной циркуляции тиреоидных гормонов (ТГ) на уровне гипоталамуса и гипофиза. Следствием динамического взаимодействия этих двух доминирующих влияний на секрецию ТТГ, положительного эффекта ТГ-релизинга, с одной стороны, и отрицательных эффектов тиреоидных гормонов, с другой, является удивительно стабильная утренняя концентрация ТТГ в кровообращении и, как следствие, незначительное изменение уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы изо дня в день и год за годом. Это правило настолько тщательно соблюдается, что аномальный ТТГ в сыворотке крови у большинства пациентов, как полагают, указывает на наличие нарушения функции щитовидной железы. The activity of the thyroid gland is regulated by changes in the level of pituitary glycoprotein hormone - thyroid-stimulating hormone (TSH). In turn, the factors that regulate the synthesis and secretion of TSH include thyrotropin-releasing hormone (TH-releasing) and the effects of reverse circulation of thyroid hormones (TH) at the level of the hypothalamus and pituitary gland. The dynamic interaction of these two dominant influences on TSH secretion, the positive effect of TH releasing on the one hand, and the negative effects of thyroid hormones on the other, results in a surprisingly stable morning circulatory TSH concentration and, as a result, little change in circulating thyroid hormone levels. day after day and year after year. This rule is so carefully observed that abnormal serum TSH in most patients is considered to indicate the presence of thyroid dysfunction.
Была признана полезность измерений ТТГ, и ее использование значительно увеличилось из-за разработки иммунометрических методик для его точного количественного определения в сыворотке крови, хотя критерии определения «нормального диапазона» по-прежнему остаются предметом споров (см. Mariotti S, Beck-Peccoz P. Physiology of the Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis. 2021 Apr 20. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS, Kuohung W). The usefulness of TSH measurements has been recognized and its use has increased significantly due to the development of immunometric techniques to accurately quantify it in serum, although the criteria for defining a "normal range" is still a matter of controversy (see Mariotti S, Beck-Peccoz P. Physiology of the Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis 2021 Apr 20. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS, Kuohung W).
Динамическая способность поддерживать гибкие гомеостатические равновесия в ответ на экологические проблемы является отличительной чертой здорового состояния организма. Гормоны щитовидной железы принимают двойную роль в гомеостатической регуляции, действуя как контролирующие, так и контролируемые элементы. Они нацелены на широкий спектр метаболических эффектов, но одновременно сильно регулируются. The dynamic ability to maintain flexible homeostatic balances in response to environmental challenges is a hallmark of a healthy body. Thyroid hormones take on a dual role in homeostatic regulation, acting as both controlling and controlled elements. They target a wide range of metabolic effects but are also highly regulated.
Основное понимание контроля щитовидной железы с участием тиреотропина гипофиза было легко использовано для диагностики заболеваний щитовидной железы (см. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, et al. Woeber for the American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on hypothyroidism in adults KA. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid (2012) 22:1200–35.10.1089/thy.2012.0205). В результате измерение ТТГ, хотя и является косвенным показателем гомеостаза щитовидной железы, но стало центральным в современном тестировании функции щитовидной железы (см. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid (2014) 24:1670–751.10.1089/thy.2014.0028).The basic understanding of thyroid control involving pituitary thyrotropin has been readily used to diagnose thyroid disease (see Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, et al. Woeber for the American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on hypothyroidism in adults KA. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid (2012) 22:1200–35.10.1089/thy.2012.0205). As a result, TSH measurement, although an indirect measure of thyroid homeostasis, has become central to modern thyroid function testing (see Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement Thyroid (2014) 24:1670–751.10.1089/thy.2014.0028).
Наше знание механизмов, связанных с регуляцией тиреоидных гормонов, значительно изменилось в последние годы. Основная система является гораздо более сложной, чем считалось ранее, поэтому требует пересмотра устоявшихся упрощенных концепций и способствует многофакторным концепциям управления с обратной связью между щитовидной железой и гипофизом (см. Hoermann R, Midgley JEM, Giacobino A, Eckl WA, Wahl HG, Dietrich JW, et al. Homeostatic equilibria between free thyroid hormones and pituitary thyrotropin are modulated by various influences including age, body mass index and treatment. Clin Endocrinol (Oxf) (2014) 81:907–15.10.1111/cen.12527).Our knowledge of the mechanisms involved in the regulation of thyroid hormones has changed significantly in recent years. The underlying system is much more complex than previously thought, thus requiring a revision of established simplistic concepts and favoring multifactorial thyroid-pituitary feedback control concepts (see Hoermann R, Midgley JEM, Giacobino A, Eckl WA, Wahl HG, Dietrich JW , et al. Homeostatic equilibria between free thyroid hormones and pituitary thyrotropin are modulated by various influences including age, body mass index and treatment. Clin Endocrinol (Oxf) (2014) 81:907–15.10.1111/cen.12527).
Дисфункция щитовидной железы, в том числе гипотиреоз, встречается у женщин в 2–9 раз чаще (см. Vanderpump MPJ. The epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull. 2011;99:39–51. doi: 10.1093/bmb/ldr030), однако, помимо аспектов фертильности и метаболизма костей, возможное влияние пола на характеристики различных заболеваний не изучено должным образом, ни в одной стране - ни в клинических условиях, ни в эпидемиологических когортах.Thyroid dysfunction, including hypothyroidism, is 2 to 9 times more common in women (see Vanderpump MPJ. The epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull. 2011;99:39–51. doi: 10.1093/bmb/ldr030) However, apart from aspects of fertility and bone metabolism, the possible influence of gender on the characteristics of various diseases has not been adequately studied in any country, either in clinical settings or in epidemiological cohorts.
Гипотиреоз - это клинический синдром, связанный с дефицитом гормонов щитовидной железы и повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке, что может привести к гиперхолестеринемии (см. Shin D. J., Osborne T. F. Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected through Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2 (SREBP-2) The Journal of Biological Chemistry. 2003;278(36):34114–34118. doi: 10.1074/jbc.M305417200). Основной чертой гипотиреоза считается дефицит TГ. Однако у пациентов с субклиническим гипотиреозом уровни ТГ остаются в пределах нормы, и увеличивается только ТТГ, однако у этих пациентов также повышен уровень общего холестерина в сыворотке (см. Teixeira P. D. F., Reuters V. S., Ferreira M. M., et al. Lipid profile in different degrees of hypothyroidism and effects of levothyroxine replacement in mild thyroid failure. Translational Research. 2008;151(4):224–231. doi: 10.1016/j.trsl.2007.12.006.). Hypothyroidism is a clinical syndrome associated with thyroid hormone deficiency and elevated serum total cholesterol, which can lead to hypercholesterolemia (see Shin D. J., Osborne T. F. Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected through Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2 (SREBP-2) The Journal of Biological Chemistry. 2003;278(36):34114–34118. doi: 10.1074/jbc.M305417200). TG deficiency is considered the main feature of hypothyroidism. However, in patients with subclinical hypothyroidism, TG levels remain within the normal range, and only TSH increases, however, these patients also have elevated serum total cholesterol levels (see Teixeira P. D. F., Reuters V. S., Ferreira M. M., et al. Lipid profile in different degrees of hypothyroidism and effects of levothyroxine replacement in mild thyroid failure. Translational Research. 2008;151(4):224–231. doi: 10.1016/j.trsl.2007.12.006.).
Так, субклинический гипотиреоз определяется как повышенная концентрация ТТГ в сыворотке крови и нормальный уровень гормонов щитовидной железы в сыворотке, а также повышенный уровень холестерина (см. Song, Y., Zhang, X., Chen, W., & Gao, L. (2017). Cholesterol Synthesis Increased in the MMI-Induced Subclinical Hypothyroidism Mice Model. International journal of endocrinology, 2017, 7921071. https://doi.org/10.1155/2017/7921071). Thus, subclinical hypothyroidism is defined as elevated serum TSH and normal serum thyroid hormone levels, as well as elevated cholesterol (see Song, Y., Zhang, X., Chen, W., & Gao, L. ( 2017. Cholesterol Synthesis Increased in the MMI-Induced Subclinical Hypothyroidism Mice Model. International journal of endocrinology, 2017, 7921071. https://doi.org/10.1155/2017/7921071).
Экспериментальные подходы с использованием моделей на мышах для изучения действия тиреоидных гормонов до сих пор в основном включают мышей только одного пола или, иногда, даже не указывали пол мыши. Призыв к повышению осведомленности о влиянии пола на проявление, прогноз и лечение заболеваний был опубликован в журнале Nature в 2014 году и впоследствии был подтвержден Эндокринным обществом (см. Clayton JA, Collins FS. NIH to balance sex in cell and animals studies. Nature. 2014;509:282–283. doi: 10.1038/509282a; Hammes SR. Sex matters in preclinical research. Mol Endocrinol. 2014;28:1209–1210. doi: 10.1210/me.2014-1209). Experimental approaches using mouse models to study the action of thyroid hormones have so far mostly included mice of only one sex, or sometimes did not even indicate the sex of the mouse. A call for increased awareness of the influence of sex on the manifestation, prognosis, and treatment of diseases was published in Nature in 2014 and subsequently endorsed by the Endocrine Society (see Clayton JA, Collins FS. NIH to balance sex in cell and animals studies. Nature. 2014 ;509:282–283 doi: 10.1038/509282a; Hammes SR Sex matters in preclinical research Mol Endocrinol 2014;28:1209–1210 doi: 10.1210/me.2014-1209).
Кроме того, «Руководство по исследованию экономии и действия тиреоидных гормонов на грызунах и анализ клеточных моделей действия тиреоидных гормонов», опубликованное Американской тироидной ассоциацией в 2013 году, рекомендовало изучать самцов и самок грызунов отдельно, поскольку реакция на ТГ может отличаться в зависимости от половой принадлежности (см. Bianco AC, Anderson G, Forrest D, Galton VA, Gereben B, Kim BW, et al. American thyroid association guide to investigating thyroid hormone economy and action in rodent and cell models. Thyroid. 2014;24:88–168. doi: 10.1089/thy.2013.0109) .In addition, the American Thyroid Association's 2013 Guidelines for Investigating the Economy and Action of Thyroid Hormones in Rodent and Analyzing Cellular Models of Thyroid Hormone Action recommended that male and female rodents be studied separately, as response to TH may differ by sex. (See Bianco AC, Anderson G, Forrest D, Galton VA, Gereben B, Kim BW, et al. American thyroid association guide to investigating thyroid hormone economy and action in rodent and cell models. Thyroid. 2014;24:88–168 doi: 10.1089/thy.2013.0109) .
Используя мышиную модель, Rakov H. обнаружили заметные половые различия в функциональном поведении, метаболических и биохимических параметрах у мышей с гипотиреозом (см. Rakov, H., Engels, K., Hönes, G. S., Strucksberg, K. H., Moeller, L. C., Köhrle, J., Zwanziger, D., & Führer, D. (2016). Sex-specific phenotypes of hyperthyroidism and hypothyroidism in mice. Biology of sex differences, 7(1), 36. https://doi.org/10.1186/s13293-016-0089-3). Авторы показали, что пол является важным модификатором действия TГ, что приводит к различным фенотипическим, метаболическим и биохимическим признакам гипотиреоза у самцов и самок мышей. Using a mouse model, Rakov H. found marked sex differences in functional behavior, metabolic and biochemical parameters in mice with hypothyroidism (see Rakov, H., Engels, K., Hönes, G. S., Strucksberg, K. H., Moeller, L. C., Köhrle, J., Zwanziger, D., & Führer, D. (2016) Sex-specific phenotypes of hyperthyroidism and hypothyroidism in mice Biology of sex differences, 7(1), 36. https://doi.org/10.1186/ s13293-016-0089-3). The authors showed that gender is an important modifier of TH action, leading to different phenotypic, metabolic, and biochemical signs of hypothyroidism in male and female mice.
Важно отметить, что прямой линейной связи между концентрацией TГ в сыворотке и фенотипом, зависящим от пола, не наблюдалось. Широкий спектр ключевых факторов в действии TГ, таких как отдельные циркулирующие производные и метаболиты TГ, тканеспецифические переносчики TГ, негеномные эффекты и классическое ядерное действие TГ, иллюстрируют сложные механизмы взаимосвязи в организме (см. Fuhrer D, Brix K, Biebermann H. Understanding the healthy thyroid state in 2015. Eur Thyroid J. 2015;4(Suppl 1):1–8. doi: 10.1159/000431318.). It is important to note that a direct linear relationship between serum TG concentration and sex-dependent phenotype was not observed. A wide range of key factors in the action of TH, such as individual circulating TH derivatives and metabolites, tissue-specific TH transporters, non-genomic effects, and the classical nuclear action of TH, illustrate the complex mechanisms of interaction in the body (see Fuhrer D, Brix K, Biebermann H. Understanding the healthy thyroid state in 2015. Eur Thyroid J. 2015;4(Suppl 1):1–8. doi: 10.1159/000431318.).
Экспериментальные данные показали, что тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) оказывают пролиферативное и антиапоптотическое действие на опухолевые клетки рака молочной железы, регулируя экспрессию генов и стимулируя эстрогеноподобные эффекты (см. Goemann IM, Romitti M, Meyer ELS, Wajner SM, Maia AL. Role of thyroid hormones in the neoplastic process: an overview. Endocr Relat Cancer. 2017;24(11):R367-R38; Krashin E, Piekiełko-Witkowska A, Ellis M, Ashur-Fabian O. Thyroid hormones and cancer: a comprehensive review of preclinical and clinical studies. Front Endocrinol. 2019;10:59), что указывает на связь между дисфункцией щитовидной железы и риском рака молочной железы.Experimental data have shown that thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) have a proliferative and anti-apoptotic effect on breast cancer tumor cells, regulating gene expression and stimulating estrogen-like effects (see Goemann IM, Romitti M, Meyer ELS, Wajner SM, Maia AL . Role of thyroid hormones in the neoplastic process: an overview. Endocr Relat Cancer. 2017;24(11):R367-R38; Krashin E, Piekiełko-Witkowska A, Ellis M, Ashur-Fabian O. Thyroid hormones and cancer: a comprehensive review of preclinical and clinical studies. Front Endocrinol. 2019;10:59), indicating a link between thyroid dysfunction and breast cancer risk.
Однако эпидемиологические исследования дали противоречивые результаты (см. Tran TV, Kitahara CM, de Vathaire F, Boutron Ruault MC, Journy N. Thyroid dysfunction and cancer incidence: a systematic review and meta analysis. Endocr Relat Cancer. 2020;27(4):245-259). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8267139/ - cam43978-bib-0004 В нескольких исследованиях сообщалось, что более высокие уровни в крови ТТГ, как биомаркера гипотиреоза, связаны со снижением риска рака молочной железы (см. Kim EY, Chang Y, Lee KH, et al. Serum concentration of thyroid hormones in abnormal and euthyroid ranges and breast cancer risk: A cohort study. Int J Cancer. 2019;145(12):3257-3266; Yuan S, Kar S, Vithayathil M, et al. Causal associations of thyroid function and dysfunction with overall, breast and thyroid cancer: A two sample Mendelian randomization study. Int J Cancer. 2020;147(7):1895-1903) в то время как другие не сообщили об этой связи (см. Khan SR, Chaker L, Ruiter R, et al. Thyroid function and cancer risk: the rotterdam study. J Clin Endocrinol Metabol. 2016;101(12):5030‐5036). However, epidemiological studies have yielded conflicting results (see Tran TV, Kitahara CM, de Vathaire F, Boutron Ruault MC, Journy N. Thyroid dysfunction and cancer incidence: a systematic review and meta analysis. Endocr Relat Cancer. 2020;27(4): 245-259). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8267139/ - cam43978-bib-0004 Several studies have reported that higher blood levels of TSH, a biomarker of hypothyroidism, are associated with a reduced risk of breast cancer (See Kim EY, Chang Y, Lee KH, et al. Serum concentration of thyroid hormones in abnormal and euthyroid ranges and breast cancer risk: A cohort study. Int J Cancer. 2019;145(12):3257-3266; Yuan S, Kar S, Vithayathil M, et al. Causal associations of thyroid function and dysfunction with overall, breast and thyroid cancer: A two sample Mendelian randomization study. Int J Cancer. 2020;147(7):1895-1903) while while others have not reported this association (see Khan SR, Chaker L, Ruiter R, et al. Thyroid function and cancer risk: the rotterdam study. J Clin Endocrinol Metabol. 2016;101(12):5030-5036).
В мета-анализе обсервационных исследований, опубликованных до 2019 года, не было обнаружено статистически значимой связи между гипотиреозом и риском рака груди, но еще два недавних исследования сообщили о снижении риска рака груди, связанного с гипотиреозом (см. Yuan S, Kar S, Vithayathil M, et al. Causal associations of thyroid function and dysfunction with overall, breast and thyroid cancer: A two‐sample Mendelian randomization study. Int J Cancer. 2020;147(7):1895-1903; Weng CH, Okawa ER, Roberts MB, et al. Breast cancer risk in postmenopausal women with medical history of thyroid disorder in the women's health initiative. Thyroid. 2020;30(4):519-530). И наоборот, некоторые исследования (см. Yang H, Holowko N, Grassmann F, Eriksson M, Hall P, Czene K. Hyperthyroidism is associated with breast cancer risk and mammographic and genetic risk predictors. BMC Med. 2020;18(1):225; Weng CH, Okawa ER, Roberts MB, et al. Breast cancer risk in postmenopausal women with medical history of thyroid disorder in the women's health initiative. Thyroid. 2020;30(4):519-53) показали более высокий риск рака груди среди женщин с гипертиреозом по сравнению с женщинами без дисфункции щитовидной железы, что было подтверждено результатами мета-анализа и Менделирующего рандомизированного исследования (см. Yuan S, Kar S, Vithayathil M, et al. Causal associations of thyroid function and dysfunction with overall, breast and thyroid cancer: A two‐sample Mendelian randomization study. Int J Cancer. 2020;147(7):1895-1903). A meta-analysis of observational studies published up to 2019 did not find a statistically significant association between hypothyroidism and breast cancer risk, but two more recent studies reported a reduced risk of hypothyroidism-related breast cancer (see Yuan S, Kar S, Vithayathil M, et al. Causal associations of thyroid function and dysfunction with overall, breast and thyroid cancer: A two-sample Mendelian randomization study. Int J Cancer. 2020;147(7):1895-1903; Weng CH, Okawa ER, Roberts MB, et al.Breast cancer risk in postmenopausal women with medical history of thyroid disorder in the women's health initiative.Thyroid.2020;30(4):519-530). Conversely, some studies (see Yang H, Holowko N, Grassmann F, Eriksson M, Hall P, Czene K. Hyperthyroidism is associated with breast cancer risk and mammographic and genetic risk predictors. BMC Med. 2020;18(1): 225; Weng CH, Okawa ER, Roberts MB, et al. Breast cancer risk in postmenopausal women with medical history of thyroid disorder in the women's health initiative. Thyroid. 2020;30(4):519-53) showed a higher risk of cancer breasts among women with hyperthyroidism compared with women without thyroid dysfunction, as confirmed by the results of a meta-analysis and a Mendelian randomized trial (see Yuan S, Kar S, Vithayathil M, et al. Causal associations of thyroid function and dysfunction with overall, breast and thyroid cancer: A two-sample Mendelian randomization study. Int J Cancer. 2020;147(7):1895-1903).
Это могло быть, по крайней мере, частично, из-за лечения гипертиреоза, поскольку терапия радиоактивным йодом была связана с повышенным риском рака груди (см. Kitahara CM, Berrington de Gonzalez A, Bouville A, et al. Association of radioactive iodine treatment with cancer mortality in patients with hyperthyroidism. JAMA Int Med. 2019;179(8):1034 -1042), но мало исследований содержали эту информацию. В исследовании (см. Tran, T. V., Maringe, C., Benitez Majano, S., Rachet, B., Boutron-Ruault, M. C., & Journy, N. (2021). Thyroid dysfunction and breast cancer risk among women in the UK Biobank cohort. Cancer medicine, 10(13), 4604–4614. https://doi.org/10.1002/cam4.3978) не было выявлено связи между дисфункцией щитовидной железы и риском рака груди в целом. Женщины с гипотиреозом в анамнезе в течение 10 и более лет или с диагнозом до 40 лет имели более низкий риск рака груди. Менопаузальный статус и возраст наступления менопаузы изменили связь леченного гипотиреоза.This may have been, at least in part, due to treatment of hyperthyroidism, as radioactive iodine treatment has been associated with an increased risk of breast cancer (see Kitahara CM, Berrington de Gonzalez A, Bouville A, et al. Association of radioactive iodine treatment with cancer mortality in patients with hyperthyroidism. JAMA Int Med. 2019;179(8):1034 -1042), but few studies have provided this information. In a study (see Tran, T. V., Maringe, C., Benitez Majano, S., Rachet, B., Boutron-Ruault, M. C., & Journy, N. (2021). Thyroid dysfunction and breast cancer risk among women in the UK Biobank cohort. Cancer medicine, 10(13), 4604-4614. https://doi.org/10.1002/cam4.3978), there was no association between thyroid dysfunction and overall breast cancer risk. Women with a history of hypothyroidism for 10 years or more or diagnosed before age 40 had a lower risk of breast cancer. Menopausal status and age at menopause changed the association of treated hypothyroidism.
В исследование (см. Wu, C. C., Islam, M. M., Nguyen, P. A., Poly, T. N., Wang, C. H., Iqbal, U., Li, Y. J., & Yang, H. C. (2021). Risk of cancer in long-term levothyroxine users: Retrospective population-based study. Cancer science, 112(6), 2533–2541. https://doi.org/10.1111/cas.14908) было включено в общей сложности 601.733 случая и 2.406.932 контроля. У пациентов с гипотиреозом, получающих левотироксин, на 50% выше был риск рака различной локализации (AOR: 1,50,P <.0001) по сравнению контролем. Значительно повышенный риск также наблюдался для рака головного мозга (AOR: 1,90, 95% ДИ: 1,48-2,44; P <0,0001), рака кожи (AOR: 1,42, 95% CI: 1,17-1,72; P <0,0001), рака поджелудочной железы (AOR: 1,27, 95% CI: 1,01-1,60; P = 0,03) и рак молочной железы (AOR: 1,24, 95% CI: 1,15-1,33; P <0,0001). Результаты этого исследования показали, что использование левотироксина было значительно связано с повышенным риском рака. To study (see Wu, CC, Islam, MM, Nguyen, PA, Poly, TN, Wang, CH, Iqbal, U., Li, YJ, & Yang, HC (2021). Risk of cancer in long-term levothyroxine users: Retrospective population-based study, Cancer science, 112(6), 2533–2541, https://doi.org/10.1111/cas.14908), a total of 601,733 cases and 2,406,932 controls were included. Patients with hypothyroidism receiving levothyroxine had a 50% higher risk of multiple cancers (AOR: 1.50, P <.0001) compared to controls. A significantly increased risk was also observed for brain cancer (AOR: 1.90, 95% CI: 1.48-2.44; P <0.0001), skin cancer (AOR: 1.42, 95% CI: 1, 17-1.72; P <0.0001), pancreatic cancer (AOR: 1.27, 95% CI: 1.01-1.60; P =0.03) and breast cancer (AOR: 1.27; 24, 95% CI: 1.15-1.33; P <0.0001). The results of this study showed that the use of levothyroxine was significantly associated with an increased risk of cancer.
Левотироксин остается высокоэффективным средством лечения гипотиреоза; поэтому врачи должны тщательно продумывать терапию левотироксином и следить за состоянием пациентов, чтобы избежать отрицательных результатов. Однако, для подтверждения этих результатов и оценки потенциальных биологических механизмов необходимы дополнительные исследования.Levothyroxine remains a highly effective treatment for hypothyroidism; therefore, clinicians should carefully consider levothyroxine therapy and monitor patients to avoid adverse outcomes. However, more research is needed to confirm these results and evaluate potential biological mechanisms.
При изучении рака желудка на фоне гипотиреоза было показано, что распространенность гипотиреоза является независимым предиктором смертности от рака желудка. В рамках экологических исследований гипотиреоз, по-видимому, способствует канцерогенезу желудка у мужчин. В этой конкретной группе населения продолжаются клинические исследования, чтобы лучше понять взаимосвязь между раком желудка и гипотиреозом, чтобы обосновать возможное влияние йода на здоровье желудка людей. Более глубокое понимание факторов, влияющих на риск развития рака желудка, приведет к более эффективным рекомендациям по наблюдению за конкретными подгруппами пациентов (см. Pes, G. M., Fanciulli, G., Delitala, A. P., Piana, A. F., Dore, M. P. (2021). Spatial Association between Gastric Cancer Mortality and Goiter in Sardinia. Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP, 22(1), 105–10.https:// doi.org/ 10.31557/ APJCP.2021.22.1.105). In the study of gastric cancer in the presence of hypothyroidism, it was shown that the prevalence of hypothyroidism is an independent predictor of mortality from gastric cancer. In environmental studies, hypothyroidism appears to contribute to gastric carcinogenesis in men. Clinical studies are ongoing in this particular population to better understand the relationship between gastric cancer and hypothyroidism to substantiate the possible impact of iodine on people's stomach health. A better understanding of the factors that influence the risk of developing gastric cancer will lead to better recommendations for monitoring specific patient subgroups (see Pes, G. M., Fanciulli, G., Delitala, A. P., Piana, A. F., Dore, M. P. (2021). Spatial Association between Gastric Cancer Mortality and Goiter in Sardinia Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP, 22(1), 105–10.
В исследовании (см. Shao, Y. Y., Cheng, A. L., & Hsu, C. H. (2021). An Underdiagnosed Hypothyroidism and Its Clinical Significance in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. The oncologist, 26(5), 422–426. https://doi.org/10.1002/onco.13755) у 20% пациентов с прогрессирующим гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), не получавших ранее системной терапии, был выявлен гипотиреоз. In a study (See Shao, Y. Y., Cheng, A. L., & Hsu, C. H. (2021). An Underdiagnosed Hypothyroidism and Its Clinical Significance in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. The oncologist, 26(5), 422–426. https:/ /doi.org/10.1002/onco.13755) hypothyroidism was detected in 20% of patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) who had not previously received systemic therapy.
Гипотиреоз, явный или субклинический, был связан с плохим прогнозом даже после поправки на другие потенциальные прогностические факторы. Этот результат согласуется с предыдущим исследованием пациентов с неоперабельным ГЦК, которое продемонстрировало, что повышенные уровни тиреотропина связаны с более запущенным заболеванием и снижением общей выживаемости больных (см. Pinter M, Haupt L, Hucke F et al. The impact of thyroid hormones on patients with hepatocellular carcinoma. PLoS One 2017;12:e0181878).Hypothyroidism, overt or subclinical, has been associated with poor prognosis even after adjusting for other potential prognostic factors. This result is consistent with a previous study of patients with inoperable HCC, which demonstrated that elevated thyrotropin levels are associated with more advanced disease and reduced overall patient survival (see Pinter M, Haupt L, Hucke F et al. The impact of thyroid hormones on patients with hepatocellular carcinoma. PLoS One 2017;12:e0181878).
Принимая во внимание высокую распространенность гипотиреоза среди пациентов с прогрессирующим ГЦК и то, что многие одобренные методы лечения позднего ГЦК могут вызывать гипотиреоз (см. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ et al. Management of immune‐related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2018;36:1714–1768; Di Nunno V, Frega G, Gatto L et al. Hypothyroidism in patients with hepatocellular carcinoma receiving cabozantinib: An unassessed issue. Future Oncol2019;15:563–565; Koizumi Y, Hirooka M, Hiraoka A et al. Lenvatinib‐induced thyroid abnormalities in unresectable hepatocellular carcinoma. Endocr J 2019;66:787–792; Tada T, Kumada T, Hiraoka A et al. Safety and efficacy of lenvatinib in elderly patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A multicenter analysis with propensity score matching. Hepatol Res 2020;50:75–83), существует рутинное обследование функции щитовидной железы у пациентов с запущенным ГЦК перед началом системного лечения.Given the high prevalence of hypothyroidism among patients with advanced HCC and that many approved treatments for late HCC can cause hypothyroidism (see Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ et al. Management of immune‐related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2018;36:1714–1768; Di Nunno V, Frega G, Gatto L et al. Hypothyroidism in patients with hepatocellular carcinoma receiving cabozantinib: An unassessed issue. Future Oncol2019;15:563–565; Koizumi Y, Hirooka M, Hiraoka A et al. Lenvatinib-induced thyroid abnormalities in unresectable hepatocellular carcinoma. Endocr J 2019;66:787–792; Tada T, Kumada T, Hiraoka A et al. Safety and efficacy of lenvatinib in elderly patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A multicenter analysis with propensity score matching. Hepatol Res 2020;50:75–83), routine testing exists thyroid function in patients with advanced HCC before starting systemic treatment.
Ввиду клинической ситуации, когда как женщины, так и мужчины страдают от гипотиреоза, а последствия заболевания, включая рак, могут зависеть от пола, целесообразно использовать модель на мышах для всестороннего исследования, характеристика влияния пола на действие тиреоидных гормонов. Следовательно, самцов и самок мышей необходимо изучать на предмет изменений метаболических и биохимических процессов в дополнение к анализу действия TГ на развитие злокачественной опухоли.In view of the clinical situation where both women and men suffer from hypothyroidism, and the consequences of the disease, including cancer, can be gender-specific, it is reasonable to use a mouse model to comprehensively characterize the effect of gender on the action of thyroid hormones. Therefore, male and female mice should be studied for changes in metabolic and biochemical processes in addition to the analysis of the effect of TG on the development of a malignant tumor.
Создание экспериментальных моделей является важной составной частью изучения природы злокачественных опухолей и поиска методов воздействия на них. Так, «Способ получения экспериментальных злокачественных опухолей легких» (см. Пат. RU № 2375758 С1, опубл. 10.12.2009, Бюл. № 34) и «Способ воспроизведения злокачественного процесса в эксперименте» (см. Пат. RU № 2388064 С1, опубл. 27.04.2010, Бюл. № 12) позволили воссоздать модели злокачественного поражения легких первичной и вторичной природы, что позволило изучить патогенез этих процессов, а также разработать способы воздействия (см. Пат. RU № 2546034 С1, опубл. 10.04.2015, Бюл. № 10 и см. Пат. RU № 2123342, опубл. 20.12.1998). The creation of experimental models is an important part of studying the nature of malignant tumors and searching for methods of influencing them. So, “Method for obtaining experimental malignant lung tumors” (see Pat. RU No. 2375758 C1, published on 10.12.2009, Bull. No. 34) and “Method for reproducing a malignant process in experiment” (see Pat. RU No. 2388064 C1, publ. 27.04.2010, Bull. No. 12) made it possible to recreate models of malignant lesions of the lungs of primary and secondary nature, which made it possible to study the pathogenesis of these processes, as well as to develop methods of exposure (see Pat. RU No. 2546034 C1, publ. 10.04.2015, Bull. No. 10 and see Pat. RU No. 2123342, published 20.12.1998).
Разработанный «Способ получения метастазов печени в эксперименте» (см. Пат. RU № 2538243 С1, опубл. 10.01.2015, Бюл. № 1) позволил показать этапы развития метастатического поражения печени и возможность метастазирования из метастазов печени в легкое.The developed "Method for obtaining liver metastases in the experiment" (see Pat. RU No. 2538243 C1, publ. 10.01.2015, Bull. No. 1) made it possible to show the stages of development of liver metastases and the possibility of metastasis from liver metastases to the lung.
Особый интерес имеют модели доказывающие, что коморбидная патология играет важную роль в развитии злокачественных опухолей. Так, «Способ модификации хронической болью злокачественного роста меланомы В16 у мышей» (см. Пат. RU № 2650587 С1, опубл. 16.04.2018, Бюл. № 11), «Способ стимуляции хронической болью злокачественного роста в легких крыс» (см. см. Пат. RU № 2676641 С1, опубл. 09.01.2019, Бюл. № 1) и «Способ отмены генетически детерминированного ингибирования роста злокачественной опухоли в эксперименте» (см. Пат. № 2718671 С1, опубл. 13.04.2020, Бюл. № 11) показали, что нейрогенная хроническая боль является фактором, стимулирующим рост и развитие злокачественных опухолей различного гистогенеза и даже отменяет замедление роста меланомы у животных, нокаутированных по гену урокиназы, что предполагает замедление ее развития. Of particular interest are models that prove that comorbid pathology plays an important role in the development of malignant tumors. So, "Method of modifying chronic pain of malignant growth of B16 melanoma in mice" (see Pat. RU No. 2650587 C1, publ. 16.04.2018, Bull. No. 11), "Method of stimulating chronic pain of malignant growth in the lungs of rats" (see. see Pat. RU No. 2676641 C1, publ. 09.01.2019, Bull. No. 1) and "Method of canceling genetically determined inhibition of the growth of a malignant tumor in the experiment" (see Pat. No. 2718671 C1, publ. 13.04.2020, Bull. No. 11) showed that neurogenic chronic pain is a factor stimulating the growth and development of malignant tumors of various histogenesis and even cancels the growth retardation of melanoma in urokinase knockout animals, which suggests a slowdown in its development.
Еще одним важным коморбидным заболеванием для развития рака является первичный иммунодефицит. Созданные экспериментальные модели роста злокачественных опухолей на фоне первичного иммунодефицита показали особенности развития неоплазмы в зависимости от гистологического строение двух разных опухолей (см. см. Пат. RU № 2750127 C1, опубл. 22.06.2021, Бюл. № 18; см. Пат. RU № 2751930 C1, опубл. 20.07.2021, Бюл. № 20).Another important comorbid disease for the development of cancer is primary immunodeficiency. The created experimental models of the growth of malignant tumors against the background of primary immunodeficiency showed the features of the development of neoplasm depending on the histological structure of two different tumors (see Pat. RU No. 2750127 C1, publ. 22.06.2021, Bull. No. 18; see Pat. RU No. 2751930 C1, published 07/20/2021, Bulletin No. 20).
Техническим результатом настоящего изобретения является создание экспериментальной модели опухолевого роста на фоне гипотиреоза у крыс обоего пола для изучения влияния гипотиреоза на развитие злокачественных опухолей различной гистологической структуры у животных обоего пола.The technical result of the present invention is the creation of an experimental model of tumor growth against the background of hypothyroidism in rats of both sexes to study the effect of hypothyroidism on the development of malignant tumors of various histological structures in animals of both sexes.
Технический результат достигается тем, что самки (n=30) и самцы (n=30) белых беспородных крыс в течение 30 дней получают мерказолил в суточной дозе 2,5 мг/100г веса (суммарная доза составила 75 мг/100г веса). Через месяц в течение 3-х дней в крови животных определяют уровень тиреоидных гормонов Т3 и Т4, а также ТТГ. При получении стойкого гипотиреоза, животным обоего пола для изучения в эксперименте роста злокачественных опухолей различной гистологической структуры под кожу спины перевивают: одной группе самцов и самок по 15 животных аденокарциному Герена, другой группе самцов и самок по 15 животных саркому 45 (С45), в дозе по 2 млн клеток в 0,5 мл физиологического раствора. The technical result is achieved by the fact that females (n=30) and males (n=30) outbred rats receive Mercazolil at a daily dose of 2.5 mg/100 g of weight for 30 days (the total dose was 75 mg/100 g of weight). A month later, for 3 days, the level of thyroid hormones T3 and T4, as well as TSH, is determined in the blood of animals. Upon receipt of persistent hypothyroidism, animals of both sexes are transplanted under the skin of the back to study the growth of malignant tumors of various histological structures under the skin of the back: one group of males and females, 15 animals each, Guerin's adenocarcinoma, the other group of males and females, 15 animals each, sarcoma 45 (C45), at a dose 2 million cells in 0.5 ml of saline.
Изобретение «Способ создания экспериментальной модели опухолевого роста в условиях гипотиреоза» является новым, так как оно неизвестно в области экспериментальных исследований в онкологии о влиянии гипотиреоза на рост опухоли.The invention "Method for creating an experimental model of tumor growth in conditions of hypothyroidism" is new, since it is unknown in the field of experimental research in oncology about the effect of hypothyroidism on tumor growth.
Новизна изобретения заключается в создании экспериментальной модели развития злокачественного процесса на фоне гипотиреоза у самок и самцов крыс. Воспроизведение модели заключается в подкожной перевивке карциномы Герена или саркомы 45 на фоне стойкого гипотиреоза, имеет половую специфичность и у самок ослабляет злокачественный потенциал опухолей, тогда как у самцов не оказывает значимого влияния. The novelty of the invention lies in the creation of an experimental model of the development of a malignant process against the background of hypothyroidism in female and male rats. Reproduction of the model consists in subcutaneous transplantation of Guerin's carcinoma or sarcoma 45 against the background of persistent hypothyroidism, has a sex specificity and in females reduces the malignant potential of tumors, while in males it does not have a significant effect.
Изобретение «Способ создания экспериментальной модели опухолевого роста в условиях гипотиреоза» является промышленно применимым, так как может быть использовано в научно-исследовательских учреждениях онкологического профиля для воспроизведения экспериментальной модели роста злокачественных опухолей с разной гистоструктурой на самках и самцах крыс с гипотиреозом, изучение особенностей ее роста, поиска способов воздействия.The invention "Method of creating an experimental model of tumor growth under conditions of hypothyroidism" is industrially applicable, as it can be used in oncological research institutions to reproduce an experimental model of the growth of malignant tumors with different histostructures on female and male rats with hypothyroidism, to study the features of its growth , search for ways to influence.
«Способ создания экспериментальной модели опухолевого роста в условиях гипотиреоза» выполняется следующим образом. "Method of creating an experimental model of tumor growth in conditions of hypothyroidism" is performed as follows.
Белые нелинейные крысы обоего пола весом от 150 г в течение 30 дней ежедневно путем введения per os с помощью специального зонда получают фармакопейный тиреостатик - препарат «Мерказолил» («Акрихин» Россия) из расчета дозы 2,5 мг/100г веса для создания состояния гипотиреоза (основная группа). Животные не отказывались от еды, прибавили в весе, зарегистрировано ухудшение внешнего вида кожи и волосяного покрова, вялость и сонливость. Гипотиреоз у животных подтверждают определением содержания в сыворотке крови общего тироксина и тиреотропного гормона, радиоиммунным методом с помощью стандартных наборов (Immunotech, Чехия) результаты представлены в таблице 1. White non-linear rats of both sexes weighing from 150 g for 30 days daily by introducing per os with a special probe receive a pharmacopoeial thyreostatic drug "Merkazolil" ("Akrikhin" Russia) at a dose of 2.5 mg/100 g of weight to create a state of hypothyroidism (main group). The animals did not refuse to eat, gained weight, deterioration in the appearance of the skin and hairline, lethargy and drowsiness were recorded. Hypothyroidism in animals is confirmed by determining the content of total thyroxine and thyroid-stimulating hormone in the blood serum, by radioimmunoassay using standard kits (Immunotech, Czech Republic), the results are presented in Table 1.
Таблица 1Table 1
У самок крыс, получавших в течение 30 дней per os препарат «Мерказолил» вызвал снижение в крови уровня общего тироксина в 7,3 раза и повышение ТТГ в 1,6 раза (p<0,05). У самцов крыс, получавших в течение 30 дней препарат «Мерказолил» вызвал снижение уровня общего тироксина в 2 раза и повышение ТТГ в 1,5 раза (p<0,05) (таблица 1). Установленное у крыс обоего пола снижение в крови уровня общего тироксина и повышение содержания ТТГ после 30 дневного приема препарата «Мерказолил» в дозировке 2,5 мг/100г веса животного свидетельствует о формировании у животных стойкого гипотиреоза.In female rats treated per os for 30 days, Mercazolil caused a decrease in the blood level of total thyroxin by 7.3 times and an increase in TSH by 1.6 times (p<0.05). In male rats treated for 30 days, the drug "Mercazolil" caused a decrease in the level of total thyroxin by 2 times and an increase in TSH by 1.5 times (p<0.05) (table 1). The decrease in the level of total thyroxin in the blood and the increase in the content of TSH after 30 days of taking the drug "Mercazolil" at a dosage of 2.5 mg/100 g of animal weight, established in rats of both sexes, indicate the formation of persistent hypothyroidism in animals.
Для исследования влияния гипотиреоза на рост злокачественных опухолей различной гистологической структуры группам животных обоего пола (30 самцов и 30 самок), с подтвержденным гипотиреозом подкожно перевивают одной группе (по 15 самок и 15 самцов) - аденокарциному Герена, другой группе (по 15 самок и 15 самцов) - саркому-45 в дозировке по 2 млн клеток в 0,5 мл физиологического раствора.To study the effect of hypothyroidism on the growth of malignant tumors of various histological structures, groups of animals of both sexes (30 males and 30 females) with confirmed hypothyroidism are subcutaneously transplanted into one group (15 females and 15 males) - Guerin's adenocarcinoma, another group (15 females and 15 males) - sarcoma-45 at a dosage of 2 million cells in 0.5 ml of saline.
Для этого, соблюдая все условия асептики, описанные выше, ассистент фиксирует крысу спиной кверху, предварительно сбрив шерсть и обработав кожу 5% спиртовым раствором йода книзу от угла правой лопатки. Экспериментатор рукой в стерильной перчатке захватывает обработанную кожную складку, иглой шприца прокалывает кожу и вводит опухолевую взвесь. Затем извлекает иглу, и место введения плотно прижимает ватным тампоном, смоченным в 70% спирте с небольшим добавлением йода, на 1 минуту, чтобы исключить вытекание вводимой взвеси. Все манипуляции с животными производятся в боксе. Инструменты, посуду, руки дезинфицируют общепринятым способом. To do this, observing all the asepsis conditions described above, the assistant fixes the rat with its back up, having previously shaved off the hair and treated the skin with 5% alcohol solution of iodine downwards from the angle of the right shoulder blade. The experimenter grasps the treated skin fold with a hand in a sterile glove, pierces the skin with a syringe needle and injects the tumor suspension. Then the needle is removed, and the injection site is firmly pressed with a cotton swab dipped in 70% alcohol with a small addition of iodine for 1 minute to prevent leakage of the injected suspension. All manipulations with animals are performed in the box. Tools, utensils, hands are disinfected in the usual way.
Контролями самостоятельного роста опухоли служили половозрелые крысы обоего пола с подкожной перевивкой карциномы Герена (n=10 самок и n=10 самцов) и Саркомы-45 (n=10 самок и n=10 самцов) в той же дозе и объёме, что и у животных из основных групп, но без предварительного воспроизведения модели гипотиреоза.Mature rats of both sexes with subcutaneous inoculation of Guerin's carcinoma (n=10 females and n=10 males) and Sarcoma-45 (n=10 females and n=10 males) at the same dose and volume as in animals from the main groups, but without prior reproduction of the hypothyroidism model.
Особенности роста опухолей при стандартной перевивке карциномы Герена и перевивке на фоне гипотиреоза у крыс обоего пола представлены в таблицах 2 и 3. Features of tumor growth during standard inoculation of Guerin's carcinoma and inoculation against the background of hypothyroidism in rats of both sexes are presented in Tables 2 and 3.
Таблица 2table 2
Динамика роста опухолей и выживаемость у самок крыс Dynamics of tumor growth and survival in female rats
с карциномой Герена with Guerin's carcinoma
Гипотиреоз +ГеренHypothyroidism + Guerin
(V опухолей см3)(V tumor cm3)
ГеренGuerin
(V опухолей см3)(V tumor cm3)
Примечание. 1-значимые отличия по сравнению с показателями у животных контрольной группы p<0,05.Note. 1-significant differences compared with the indicators in animals of the control group p<0.05.
Подкожная опухоль у самок крыс основной группы (n=15) начала определяться через 4 дня после перевивки, ее средний объем в этот период составил 0,125 см3. Опухоль выходила у 80% самок, тогда как у 20% (n=3) крыс-самок с гипотиреозом карцинома Герена не перевилась. На этапе 1 неделя роста объем опухоли возрастал в 18,2 раза, по сравнению с 4 днями роста, через 10 дней в 5,8 раза, по сравнению с предыдущим этапом, через 2 недели в 2,1 раза. Через 3 недели после перевивки рост карциномы Герена замедлялся и объемы опухоли у самок основной группы превышали показатели через 18 дней в 1,4 раза (p<0,05). По мере роста опухолевого узла с 11 суток на коже покрывающей опухоль выявлены очаги аллопеции, которые далее увеличивались. Через 24 дня роста опухолей у самок основной группы зафиксирована гибель первого животного. Средняя продолжительность жизни составила 29 суток, максимальная – 33 дня (таблица 1). Subcutaneous tumor in female rats of the main group (n=15) began to be determined 4 days after inoculation, its average volume during this period was 0.125 cm 3 . The tumor came out in 80% of females, while in 20% (n=3) female rats with hypothyroidism, Guerin's carcinoma did not survive. At stage 1 week of growth, the volume of the tumor increased by 18.2 times, compared with 4 days of growth, after 10 days by 5.8 times, compared with the previous stage, after 2 weeks by 2.1 times. 3 weeks after inoculation, the growth of Guerin's carcinoma slowed down and tumor volumes in females of the main group exceeded those after 18 days by 1.4 times (p<0.05). As the tumor node grew from day 11, alopecia foci were detected on the skin covering the tumor, which further increased. After 24 days of tumor growth in females of the main group, the death of the first animal was recorded. The average life expectancy was 29 days, the maximum was 33 days (Table 1).
У крыс-самок контрольной группы (n=10), рост карциномы Герена на фоне нормальных показателей тиреоидных гормонов и ТТГ, подкожная опухоль определялась через 4 суток, средний объем опухолевого узла был 0,165 см3, перевиваемость опухоли составила 100%. Через 1 неделю после перевивки средний объем опухоли возрос в 1,9 раза, по сравнению с показателями через 4 дня, через 10 дней в 5,8 раза, через 2 недели в 2,4 раза по сравнению с предыдущими этапами. Через 18 дней эксперимента средний объем опухоли увеличился в 1,3 раза (p<0,05), а через 3 недели в 1,9 раза, по сравнению с предыдущими этапами измерения. У самок крыс контрольной группы, начиная со второй недели, были отмечены некрозы опухоли. Гибель первого животного в контрольной группе зафиксирована на 13 сутки, последнего на 26 сутки, средняя продолжительность жизни составила 18 дней.In female rats of the control group (n=10), the growth of Guerin's carcinoma against the background of normal thyroid hormones and TSH, the subcutaneous tumor was determined after 4 days, the average volume of the tumor node was 0.165 cm 3 , the transplantability of the tumor was 100%. After 1 week after inoculation, the average tumor volume increased by 1.9 times compared with the figures after 4 days, after 10 days by 5.8 times, after 2 weeks by 2.4 times compared with the previous stages. After 18 days of the experiment, the average tumor volume increased by 1.3 times (p<0.05), and after 3 weeks by 1.9 times, compared with the previous measurement stages. In female rats of the control group, starting from the second week, tumor necrosis was noted. The death of the first animal in the control group was recorded on the 13th day, the last on the 26th day, the average life expectancy was 18 days.
Было установлено, что у самок с ростом карциномы Герена на фоне гипотиреоза на всех этапах измерения опухолей, средние объемы были меньше, чем у животных контрольной группы: через 4 день в 1,3 раза (p<0,05), через 7 и 10 дней в 1,4 раза (p<0,05), через 14 дней в 1,5 раза (p<0,05), через 18 дней в 1,3 раза (p<0,05) и через 21 день в 1,4 раза (p<0,05). При этом выживаемость крыс-самок основной группы оказалась в 1,6 раза больше (p<0,05), по сравнению с крысами контрольной группы. Первая гибель животных основной группы наступила через 24 дня, на 11 дней позже, по сравнению с первой гибелью животных контрольной группы.It was found that in females with the growth of Guerin's carcinoma against the background of hypothyroidism at all stages of tumor measurement, the average volumes were less than in animals of the control group: after 4 days by 1.3 times (p<0.05), after 7 and 10 days by 1.4 times (p<0.05), after 14 days by 1.5 times (p<0.05), after 18 days by 1.3 times (p<0.05) and after 21 days in 1.4 times (p<0.05). At the same time, the survival rate of female rats of the main group was 1.6 times higher (p<0.05) compared to the rats of the control group. The first death of the animals of the main group occurred after 24 days, 11 days later, compared with the first death of the animals of the control group.
Исследование динамики роста перевивной карциномы Герена на фоне гипотиреоза у самцов крыс представлено в таблице 3.The study of the growth dynamics of Guerin transplanted carcinoma against the background of hypothyroidism in male rats is presented in Table 3.
Таблица 3Table 3
Динамика роста опухолей и выживаемость у самцов крыс с карциномой Герена на фоне гипотиреозаDynamics of tumor growth and survival in male rats with Guerin's carcinoma against the background of hypothyroidism
Гипотиреоз +ГеренHypothyroidism + Guerin
(V опухолей см3) (V tumor cm3)
ГеренGuerin
(V опухолей см3)(V tumor cm3)
Примечание. 1-значимые отличия по сравнению с показателями у животных контрольной группы p<0,05.Note. 1-significant differences compared with the indicators in animals of the control group p<0.05.
Подкожная опухоль у самцов крыс основной группы (n=15) начала определяться через 4 дня после перевивки, ее средний объем в этот период составил 0,0375см3. Опухоль выходила у 100 % самцов. На этапе 1 неделя роста объем опухоли возрастал в 13,3 раза, по сравнению с 4 днями роста, через 10 дней в 15,9 раза, по сравнению с предыдущим этапом, через 2 недели в 1,96 раза (p<0,05), через 18 дней в 2,9 раза. Через 3 недели после перевивки объемы опухоли у самцов основной группы возросли в 1,6 раза, по сравнению с показателями через 18 дней. Через 20 дня роста опухолей у самцов основной группы зафиксирована гибель первого животного. Средняя продолжительность жизни составила 23,7 суток, максимальная – 25 дней (таблица 2).The subcutaneous tumor in male rats of the main group (n=15) began to be detected 4 days after inoculation, its average volume during this period was 0.0375 cm 3 . The tumor came out in 100% of males. At stage 1 week of growth, the tumor volume increased by 13.3 times, compared with 4 days of growth, after 10 days by 15.9 times, compared with the previous stage, after 2 weeks by 1.96 times (p<0.05 ), after 18 days by 2.9 times. Three weeks after inoculation, tumor volumes in males of the main group increased by 1.6 times, compared with those after 18 days. After 20 days of tumor growth in males of the main group, the death of the first animal was recorded. The average life expectancy was 23.7 days, the maximum was 25 days (Table 2).
У самцов контрольной группы (n=10) подкожная опухоль также начала определяться через 4 суток после перевивки, объем составил 0,5 см3 , через 7 дней средний объем возрос в 7,6 раза, через 10 дней в 3,9 раза, через 14 дней в 2,8 раза, по сравнению с предыдущими этапами измерения. Через 18 дней рост опухоли замедлился и средний объем возрос в 1,3 раза (p<0,05), а через 21 день еще в 1,5 раза (p<0,05). Гибель первого животного в контрольной группе зафиксирована через 14 суток после перевивки карциномы Герена, а последнего через 29 дней, средняя продолжительность жизни составила 27 суток. In males of the control group (n=10), the subcutaneous tumor also began to be detected 4 days after inoculation, the volume was 0.5 cm 3 , after 7 days the average volume increased by 7.6 times, after 10 days by 3.9 times, after 14 days 2.8 times, compared with the previous measurement steps. After 18 days, tumor growth slowed down and the average volume increased by 1.3 times (p<0.05), and after 21 days by another 1.5 times (p<0.05). The death of the first animal in the control group was recorded 14 days after the inoculation of Guerin's carcinoma, and the last after 29 days, the average life expectancy was 27 days.
У самцов основной группы, при росте карциномы Герена на фоне гипотиреоза, по сравнению с показателями у контрольных животных средние объемы опухоли, на этапах эксперимента с 4 по 14 день оказались меньше: через 4 суток в 13,3 раза, через 7 дней в 7,5 раза, через 10 дней в 1,9 раза (p<0,05), через 14 дней в 2,6 раза. Однако через 18 дней и через 21 сутки не выявлено значимых отличий в объемах опухоли. Средняя продолжительность жизни у животных не имела значимых отличий, по сравнению с показателями у самцов контрольной группы. In males of the main group, with the growth of Guerin's carcinoma against the background of hypothyroidism, compared with the indicators in control animals, the average tumor volumes at the stages of the experiment from 4 to 14 days turned out to be less: after 4 days by 13.3 times, after 7 days by 7, 5 times, after 10 days by 1.9 times (p<0.05), after 14 days by 2.6 times. However, after 18 days and after 21 days, there were no significant differences in tumor volumes. The average life expectancy in animals did not have significant differences compared with those in males of the control group.
Исследование динамики роста объемов опухоли и продолжительности жизни у самок крыс с перевивкой саркомы 45 на фоне гипотиреоза представлено в таблице 4.The study of the growth dynamics of tumor volumes and life expectancy in female rats with sarcoma 45 inoculation against the background of hypothyroidism is presented in Table 4.
Таблица 4Table 4
Динамика роста опухолей и выживаемость у самок крыс Dynamics of tumor growth and survival in female rats
с перевивной саркомой 45 (С 45)with grafted sarcoma 45 (C 45)
Гипотиреоз +С45Hypothyroidism + C45
(V опухолей см3) (V tumor cm3)
С45C45
(V опухолей см3)(V tumor cm3)
Примечание. 1-значимые отличия по сравнению с показателями у животных контрольной группы p<0,05.Note. 1-significant differences compared with the indicators in animals of the control group p<0.05.
Подкожная опухоль С45 у самок крыс основной группы (n=15) начала определяться через 4 дня после перевивки, ее средний объем в этот период составил 0,29 см3. Опухоль выходила у 100 % самок. На этапе 1 неделя роста объем опухоли возрастал в 2,3 раза, по сравнению с 4 днями роста, через 10 дней в 1,4 раза (p<0,05), по сравнению с предыдущим этапом, через 2 недели в 1,46 раза (p<0,05). Subcutaneous tumor C45 in female rats of the main group (n=15) began to be determined 4 days after inoculation, its average volume during this period was 0.29 cm 3 . The tumor came out in 100% of females. At stage 1 week of growth, the volume of the tumor increased by 2.3 times, compared with 4 days of growth, after 10 days by 1.4 times (p<0.05), compared with the previous stage, after 2 weeks by 1.46 times (p<0.05).
Через 18 дней после перевивки рост саркомы замедлялся, и объемы опухоли не имели значимых отличий по сравнению с предыдущим сроком измерения. Через 24 дня роста опухолей у самок основной группы зафиксирована гибель первого животного. Средняя продолжительность жизни составила 32 дня, максимальная – 33 дня (таблица 4). 18 days after inoculation, the growth of sarcoma slowed down, and tumor volumes did not have significant differences compared to the previous measurement period. After 24 days of tumor growth in females of the main group, the death of the first animal was recorded. The average life expectancy was 32 days, the maximum - 33 days (Table 4).
У крыс-самок контрольной группы (n=10), рост Саркомы-45 на фоне нормальных показателей тиреоидных гормонов и ТТГ, подкожная опухоль определялась через 4 суток, средний объем опухолевого узла был 0,23 см3, перевиваемость опухоли составила 100%. Через 1 неделю после перевивки средний объем опухоли возрос в 4,8 раза, по сравнению с показателями через 4 дня, через 10 дней в 2,8 раза, через 2 недели в 1,8 раза по сравнению с предыдущими этапами. In female rats of the control group (n=10), the growth of Sarcoma-45 against the background of normal thyroid hormones and TSH, the subcutaneous tumor was determined after 4 days, the average volume of the tumor node was 0.23 cm 3 , the transplantability of the tumor was 100%. After 1 week after inoculation, the average tumor volume increased by 4.8 times compared with the indicators after 4 days, after 10 days by 2.8 times, after 2 weeks by 1.8 times compared with the previous stages.
Через 18 дней эксперимента средний объем опухоли увеличился в 1,3 раза (p<0,05). Гибель первого животного в контрольной группе зафиксирована на 12 сутки, последнего на 20 сутки, средняя продолжительность жизни составила 18 дней.After 18 days of the experiment, the average tumor volume increased by 1.3 times (p<0.05). The death of the first animal in the control group was recorded on the 12th day, the last on the 20th day, the average life expectancy was 18 days.
Было установлено, что у самок с ростом Саркомы-45 на фоне гипотиреоза на всех этапах измерения опухолей, средние объемы были меньше, чем у животных контрольной группы: через 4 день в 1,4 раза (p<0,05), через 7 и 10 дней в 1,6 раза и в 3,2 раза (p<0,05), через 14 дней в 3,9 раза, через 18 дней в 4,8 раза. It was found that in females with the growth of Sarcoma-45 against the background of hypothyroidism at all stages of tumor measurement, the average volumes were less than in animals of the control group: after 4 days by 1.4 times (p<0.05), after 7 and 10 days by 1.6 times and 3.2 times (p<0.05), after 14 days by 3.9 times, after 18 days by 4.8 times.
При этом выживаемость крыс-самок основной группы оказалась в 1,8 раза больше (p<0,05), по сравнению с крысами контрольной группы. Первая гибель животных основной группы наступила на 12 дней позже, по сравнению с первой гибелью животных контрольной группы.At the same time, the survival rate of female rats of the main group was 1.8 times higher (p<0.05) compared to the rats of the control group. The first death of the animals of the main group occurred 12 days later than the first death of the animals of the control group.
Динамика роста перевивной саркомы С45 на фоне гипотиреоза у самцов крыс и средняя продолжительность жизни животных представлены в таблице 5.The dynamics of the growth of transplanted C45 sarcoma against the background of hypothyroidism in male rats and the average life expectancy of animals are presented in Table 5.
Таблица 5Table 5
Динамика роста опухолей и выживаемость у самцов крыс Tumor Growth Dynamics and Survival in Male Rats
с перевивной С-45 with interchangeable S-45
Гипотиреоз + С45Hypothyroidism + C45
(V опухолей см3)(V tumor cm3)
С45C45
(V опухолей см3)(V tumor cm3)
Примечание. 1-значимые отличия по сравнению с показателями у животных контрольной группы p<0,05.Note. 1-significant differences compared with the indicators in animals of the control group p<0.05.
Подкожная опухоль С-45 у самцов крыс основной группы (n=15) начала определяться через 4 дня после перевивки, ее средний объем в этот период составил 0,125 см3. Опухоль выходила у 100 % самок. На этапе 1 неделя роста объем опухоли возрастал в 3,1 раза, по сравнению с 4 днями роста, через 10 дней в 7,1 раза, по сравнению с предыдущим этапом, через 2 недели в 1,5 раза (p<0,05), через 18 дней в 2,3раза и через 21 день в 1,6 раза. Средняя продолжительность жизни составила 21 день, максимальная – 22 дня (таблица 5). У крыс-самцов контрольной группы (n=10), рост Саркомы -45 на фоне нормальных показателей тиреоидных гормонов и ТТГ, подкожная опухоль определялась через 4 суток, средний объем опухолевого узла был 0,25 см3, перевиваемость опухоли составила 100%. Через 1 неделю после перевивки средний объем опухоли возрос в 2,2 раза, по сравнению с показателями через 4 дня, через 10 дней в 6 раз, через 2 недели в 1,25 раза (p<0,05) по сравнению с предыдущими этапами. Через 18 дней эксперимента средний объем опухоли увеличился в 2,2 раза, через 3 недели в 1,3 раза (p<0,05). Гибель первого животного в контрольной группе зафиксирована на 14 сутки, последнего на 22 сутки, средняя продолжительность жизни составила 20 дней. У самцов основной группы, при росте Саркомы-45 на фоне гипотиреоза, по сравнению с показателями у контрольных животных средние объемы опухоли, на этапах эксперимента с 4 по 7 день оказались меньше: через 4 суток в 2 раза, через 7 дней в 1,4 раза (p<0,05). На этапах через 10 дней – 21 сутки роста саркомы -45 значимых отличий в объемах опухоли у самцов основной и контрольной групп не выявлено. Средняя продолжительность жизни у самцов основной группы не имела значимых отличий, по сравнению с показателями у самцов контрольной группы. Subcutaneous tumor C-45 in male rats of the main group (n=15) began to be determined 4 days after inoculation, its average volume during this period was 0.125 cm 3 . The tumor came out in 100% of females. At stage 1 week of growth, the volume of the tumor increased by 3.1 times, compared with 4 days of growth, after 10 days by 7.1 times, compared with the previous stage, after 2 weeks by 1.5 times (p<0.05 ), after 18 days by 2.3 times and after 21 days by 1.6 times. The average life expectancy was 21 days, the maximum was 22 days (Table 5). In male rats of the control group (n=10), the growth of Sarcoma was -45 against the background of normal thyroid hormones and TSH, the subcutaneous tumor was determined after 4 days, the average volume of the tumor node was 0.25 cm 3 , the transplantability of the tumor was 100%. In 1 week after inoculation, the average tumor volume increased by 2.2 times compared with the indicators after 4 days, after 10 days by 6 times, after 2 weeks by 1.25 times (p<0.05) compared with the previous stages . After 18 days of the experiment, the average tumor volume increased by 2.2 times, after 3 weeks by 1.3 times (p<0.05). The death of the first animal in the control group was recorded on the 14th day, the last on the 22nd day, the average life expectancy was 20 days. In males of the main group, with the growth of Sarcoma-45 against the background of hypothyroidism, compared with the indicators in control animals, the average tumor volumes at the stages of the experiment from 4 to 7 days turned out to be less: after 4 days by 2 times, after 7 days by 1.4 times (p<0.05). At the stages after 10 days - 21 days of sarcoma growth -45 significant differences in tumor volumes in males of the main and control groups were not revealed. The average life expectancy in the males of the main group did not have significant differences, compared with the indicators in the males of the control group.
Таким образом, у самок нелинейных белых крыс с установленным гипотиреозом (по низким величинам в сыворотке крови общего тироксина и повышенному содержанию ТТГ) увеличение объемов опухолевых узлов карциномы Герена и Саркомы-45, перевиваемых подкожно, развивалось медленнее, чем в группе контроля, а продолжительность жизни животных была значимо дольше. У самцов нелинейных белых крыс с установленным гипотиреозом (по низким величинам в сыворотке крови общего тироксина и повышенному содержанию ТТГ) увеличение объемов опухолевых узлов карциномы Герена и Саркомы-45, перевиваемой подкожно развивалось не равномерно, в сроки до 14 дней медленнее, однако затем не отличались от показателей групп контроля. При этом продолжительность жизни не имела значимых отличий.Thus, in female non-linear white rats with established hypothyroidism (according to low values of total thyroxin in the blood serum and an elevated content of TSH), an increase in the volume of tumor nodes of Guerin's carcinoma and Sarcoma-45 transplanted subcutaneously developed more slowly than in the control group, and life expectancy animals was significantly longer. In male non-linear white rats with established hypothyroidism (according to low values of total thyroxin in the blood serum and an elevated content of TSH), the increase in the volume of tumor nodes of Guerin's carcinoma and Sarcoma-45 transplanted subcutaneously did not develop evenly, in terms of up to 14 days more slowly, but then did not differ from indicators of control groups. However, there was no significant difference in life expectancy.
Технико-экономическая эффективность «Способ создания экспериментальной модели опухолевого роста в условиях гипотиреоза» заключается в том, что воспроизведение экспериментальной модели влияния гипотиреоза на развитие злокачественной опухоли (карциномы Герена или Саркомы-45) у животных обоего пола позволило установить уменьшение злокачественного потенциала опухоли у самок крыс за счёт уменьшения ее роста и увеличения продолжительности жизни животных, а также отсутствие влияния на рост опухолей и продолжительность жизни у самцов. Это дает возможность изучать патогенез злокачественного роста на фоне коморбидной патологии, какой является гипотиреоз, что важно для клиники, а также проводить поиск адекватных воздействий на опухоль. Способ экономичен, доступен.The technical and economic efficiency of the "Method for creating an experimental model of tumor growth in conditions of hypothyroidism" lies in the fact that the reproduction of an experimental model of the effect of hypothyroidism on the development of a malignant tumor (Guerin or Sarcoma-45 carcinoma) in animals of both sexes made it possible to establish a decrease in the malignant potential of the tumor in female rats due to a decrease in its growth and an increase in the life expectancy of animals, as well as the absence of an effect on the growth of tumors and life expectancy in males. This makes it possible to study the pathogenesis of malignant growth against the background of comorbid pathology, which is hypothyroidism, which is important for the clinic, as well as to search for adequate effects on the tumor. The method is economical, accessible.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2779358C1 true RU2779358C1 (en) | 2022-09-06 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2804844C1 (en) * | 2022-09-19 | 2023-10-06 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Method for obtaining contrast-enhanced ct images of liver of small laboratory rodents during intravital radiation imaging to asses the presence and growth dynamics of malignant neoplasms |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2715891C1 (en) * | 2019-08-26 | 2020-03-04 | Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (ВМедА) | Method for simulation of tumor growth dynamics in experiment |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2715891C1 (en) * | 2019-08-26 | 2020-03-04 | Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (ВМедА) | Method for simulation of tumor growth dynamics in experiment |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЗАПОРОЖАН В.Н. и др. РОЛЬ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ РНК В РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО НАДЗОРА И ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ НА ПРИМЕРЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ В УСЛОВИЯХ ПАТОЛОГИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / Казанский медицинский журнал, 2013 г, том 94, N 3, стр. 340-343. МУРАВЬЕВА А.Б. и др. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ГИПОТИРЕОЗА. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ГИПОТИРЕОЗА / Национальная ассоциация ученых (НАУ), 2016, N I (17), стр. 44-45. LOPEZ-FONTANA C.M. et al. Experimental hypothyroidism increases apoptosis in dimethylbenzanthracene-induced mammary tumors / ONCOLOGY REPORTS, 2013, 30, pages 1651-1660. JORDAN B.F. et al. Thyroid Status is a Key Modulator of Tumor Oxygenation: Implication for Radiation Therapy / RADIATION RESEARCH, 2007, 168, pages 428-432. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2804844C1 (en) * | 2022-09-19 | 2023-10-06 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Method for obtaining contrast-enhanced ct images of liver of small laboratory rodents during intravital radiation imaging to asses the presence and growth dynamics of malignant neoplasms |
| RU2804844C9 (en) * | 2022-09-19 | 2023-11-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Method for obtaining contrast-enhanced ct images of liver of small laboratory rodents during intravital radiation imaging to asses the presence and growth dynamics of malignant neoplasms |
| RU2818124C1 (en) * | 2023-07-09 | 2024-04-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина" (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина) | Method for experimental simulation of hypothyroidism in laboratory rats |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner: population-based and in vitro studies | |
| Beierwaltes et al. | Familial increase in the thyroxine-binding sites in serum alpha globulin | |
| Lazarus | Lithium and thyroid | |
| Shu et al. | Hepcidin as a key iron regulator mediates glucotoxicity-induced pancreatic β-cell dysfunction | |
| Fang et al. | IRE1α‑XBP1 signaling pathway regulates IL‑6 expression and promotes progression of hepatocellular carcinoma | |
| Ingbar et al. | Studies of thyroid function and the peripheral metabolism of I 131-labeled thyroxine in patients with treated Graves' disease | |
| Biondi et al. | Recommendations for treatment of hypothyroidism with levothyroxine and levotriiodothyronine: a 2016 position statement of the Italian Society of Endocrinology and the Italian Thyroid Association | |
| Zhang et al. | Peroxisome proliferator-activated receptor alpha acts as a mediator of endoplasmic reticulum stress-induced hepatocyte apoptosis in acute liver failure | |
| Gao et al. | Adrenomedullin blockade suppresses sunitinib-resistant renal cell carcinoma growth by targeting the ERK/MAPK pathway | |
| Wu et al. | Vitamin D protects against high glucose-induced pancreatic β-cell dysfunction via AMPK-NLRP3 inflammasome pathway | |
| Sumis et al. | Social isolation induces autophagy in the mouse mammary gland: link to increased mammary cancer risk | |
| Xing et al. | Metformin and exenatide upregulate hepatocyte nuclear factor-4α, sex hormone binding globulin levels and improve hepatic triglyceride deposition in polycystic ovary syndrome with insulin resistance rats | |
| Shan et al. | Enhanced PDGF signaling in gestational diabetes mellitus is involved in pancreatic β-cell dysfunction | |
| Christensen et al. | Course fo glomerular filtration rate in albuminuric type 2 diabetic patients with or without diabetic glomerulopathy | |
| Wu et al. | Genetic ablation of the mitochondrial calcium uniporter (MCU) does not impair T cell-mediated immunity in vivo | |
| Sesmilo et al. | Serum free triiodothyronine (T3) to free thyroxine (T4) ratio in treated central hypothyroidism compared with primary hypothyroidism and euthyroidism | |
| Chen et al. | mTOR inhibitor improves testosterone-induced myocardial hypertrophy in hypertensive rats | |
| Ding et al. | Bile acid promotes liver regeneration via farnesoid X receptor signaling pathways in rats | |
| Yamamoto et al. | Role of peroxisome proliferator‐activated receptor‐gamma (PPARγ) during liver regeneration in rats | |
| Li et al. | The DR1‑CSE/H 2 S system inhibits renal fibrosis by downregulating the ERK1/2 signaling pathway in diabetic mice | |
| RU2779358C1 (en) | Method for creating an experimental model of tumor growth in conditions of hypothyroidism | |
| Li et al. | Regenerating islet‐derived protein 3 gamma (Reg3g) ameliorates tacrolimus‐induced pancreatic β‐cell dysfunction in mice by restoring mitochondrial function | |
| Ross et al. | Oxytocin does not attenuate the ex vivo production of inflammatory cytokines by lipopolysaccharide-activated monocytes and macrophages from healthy male and female donors | |
| Liu et al. | Concomitant use of rapamycin and rosiglitazone delays the progression of polycystic kidney disease in Han: SPRD rats: A study of the mechanism of action | |
| Chadha et al. | Effect of epoprostenol on the thyroid gland: enlargement and secretion of thyroid hormone |