RU2779119C2 - Salt of mu-opioid receptor (mor) agonist, crystal form i of its fumarate salt, and their production method - Google Patents
Salt of mu-opioid receptor (mor) agonist, crystal form i of its fumarate salt, and their production method Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779119C2 RU2779119C2 RU2019136088A RU2019136088A RU2779119C2 RU 2779119 C2 RU2779119 C2 RU 2779119C2 RU 2019136088 A RU2019136088 A RU 2019136088A RU 2019136088 A RU2019136088 A RU 2019136088A RU 2779119 C2 RU2779119 C2 RU 2779119C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mor
- formula
- salt
- opioid receptor
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 16
- 102000037275 μ-opioid receptors Human genes 0.000 title abstract 5
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 title abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 1-methylpentyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 230000003364 opioid Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000000072 beta-Arrestins Human genes 0.000 description 3
- 108010080367 beta-Arrestins Proteins 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940005483 OPIOID ANALGESICS Drugs 0.000 description 2
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N Silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N methylphenylketone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZVVMFFDPVWHINW-LBPRGKRZSA-N tert-butyl N-[(1S)-4-oxo-2,3-dihydro-1H-naphthalen-1-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC(=O)C2=C1 ZVVMFFDPVWHINW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZGPXSSNPTNMA-JTQLQIEISA-N (1S)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl alcohol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVGSPCSQFOQQPW-OAHLLOKOSA-N 2-[(9R)-9-pyridin-2-yl-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl]acetaldehyde Chemical compound C([C@@](C1)(CC=O)C=2N=CC=CC=2)COC21CCCC2 NVGSPCSQFOQQPW-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- DJHGTASRHCFVNH-RYUDHWBXSA-N C(C)O[C@H]1CC[C@@H](C2=CC=CC=C12)N Chemical compound C(C)O[C@H]1CC[C@@H](C2=CC=CC=C12)N DJHGTASRHCFVNH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- YUMLNLMFBWBKSK-OHSXHVKISA-N C(C)O[C@H]1CC[C@@H](C2=CC=CC=C12)NCC[C@]1(CCOC2(CCCC2)C1)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C(C)O[C@H]1CC[C@@H](C2=CC=CC=C12)NCC[C@]1(CCOC2(CCCC2)C1)C1=NC=CC=C1 YUMLNLMFBWBKSK-OHSXHVKISA-N 0.000 description 1
- JJIWEGXYTJDWJK-WLHGVMLRSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.NC1CCCC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.NC1CCCC2=CC=CC=C12 JJIWEGXYTJDWJK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 102100005987 DSC3 Human genes 0.000 description 1
- 108060002385 DSC3 Proteins 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N Dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-UHFFFAOYSA-N Dynorphins Chemical compound C1CCC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)N1C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1C=CC(O)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009471 Gastroesophageal Reflux Diseases 0.000 description 1
- 206010017885 Gastrooesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061992 Haemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N Isoamyl alcohol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229940100688 Oral Solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 Oral Suspension Drugs 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 Oviducts Anatomy 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000399 Procedural Pain Diseases 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N Propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010037175 Psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010928 TGA analysis Methods 0.000 description 1
- 101700061395 TGA2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000090 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 201000006860 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- JQKFLNWRTBPECK-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;propane-1,2-diol Chemical compound COC.CC(O)CO JQKFLNWRTBPECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 238000004642 transportation engineering Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент Китая № CN201710242119.3, поданной 14 апреля 2017 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.This application claims priority from Chinese Patent Application No. CN201710242119.3 filed on April 14, 2017, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение относится к соли (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амина, кристаллической форме I его фумаратной соли и способу их получения, а также к применению соли и кристаллической формы I фумаратной соли в фармацевтической композиции и применению указанной соли, кристаллической формы I фумаратной соли и композиции в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с агонистом опиоидного рецептора (MOR).The present invention relates to the salt (1S,4S)-4-ethoxy-N-(2-((R)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-yl)ethyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amine, crystalline form I of its fumarate salt and a method for their preparation, as well as the use of salt and crystalline form I of the fumarate salt in a pharmaceutical composition and the use of this salt, crystalline form I of the fumarate salt and compositions in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of diseases associated with an opioid receptor agonist (MOR).
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Опиоидные рецепторы представляют собой важный класс сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR), которые являются мишенями для связывания эндогенных опиоидных пептидов и опиоидного лекарственного средства, причем активированные опиоидные рецепторы оказывают регуляторное действие в отношении иммунитета нервной системы и в отношении эндокринной системы, а опиоидное лекарственное средство является сильнейшим и широко применяемым аналгетиком центрального действия. Эндогенные опиоидные пептиды представляют собой продуцируемые естественным образом у млекопитающих опиоидные активные вещества, при этом известные в настоящее время эндогенные опиоидные пептиды в целом классифицируют на энкефалины, эндорфины, динорфины и неоэндорфины (Pharmacol Rev 2007; 59: 88-123). В центральной нервной системе находятся соответствующие опиоидные рецепторы, а именно рецепторы μ (MOR), δ (DOR), κ (KOR) и т.п. MOR является мишенью для эндогенных энкефалинов и опиоидных анальгетиков, таких как морфин.Opioid receptors are an important class of G protein-coupled receptors (GPCRs) that are targets for the binding of endogenous opioid peptides and the opioid drug, where activated opioid receptors have regulatory effects on the immune system of the nervous system and on the endocrine system, and the opioid drug the drug is the strongest and widely used analgesic of central action. Endogenous opioid peptides are naturally produced opioid active substances in mammals, with currently known endogenous opioid peptides being generally classified into enkephalins, endorphins, dynorphins and neoendorphins (Pharmacol Rev 2007; 59: 88-123). The corresponding opioid receptors are located in the central nervous system, namely the μ (MOR), δ (DOR), κ (KOR) receptors, and the like. MOR is a target for endogenous enkephalins and opioid analgesics such as morphine.
Длительное применение опиоидных лекарственных средств может привести к возникновению устойчивости и побочных эффектов, таких как угнетение дыхания и запор, причем было показано, что такие побочные эффекты тесно связаны с функционированием β-аррестина. С целью уменьшения побочных эффектов опиоидов можно разработать лекарственные средства на основе лиганда MOR, характеризующегося отрицательной смещенной активностью в отношении β-аррестина, с помощью которых можно уменьшить побочные эффекты, опосредованные β-аррестином, и повысить терапевтический эффект; в исследовании оксаспиро-производных согласно настоящему изобретению, действующих в качестве селективного в отношении MOR лекарственного средства, в компании TrevenaInc обнаружили, что арильное замещение в положении бензила приводит к снижению активности (J. Med. Chem. 2013, 56, 8019-8031), однако в WO 2017063509 (заявка на патент № PCT/CN2016/101064, дата подачи 30 сентября 2016 г.) раскрыто воздействующее на MOR соединение, демонстрирующее высокую активность, значительное повышение показателя Emax, значительное улучшение в отношении hERG и характеризующееся единственной конфигурацией после циклизации арила в положении бензила, структура которого представлена формулой (II),Long-term use of opioid drugs can lead to resistance and side effects such as respiratory depression and constipation, and these side effects have been shown to be closely related to the functioning of β-arrestin. In order to reduce the side effects of opioids, it is possible to develop drugs based on the MOR ligand, which has a negative biased activity against β-arrestin, which can reduce the side effects mediated by β-arrestin and increase the therapeutic effect; in a study of the oxaspiro derivatives of the present invention acting as a MOR selective drug, TrevenaInc found that aryl substitution at the benzyl position results in decreased potency (J. Med. Chem. 2013, 56, 8019-8031), however, WO 2017063509 (Patent Application No. PCT/CN2016/101064, filed September 30, 2016) discloses an MOR-acting compound that exhibits high activity, a significant increase in Emax, a significant improvement in hERG, and has a single configuration after aryl cyclization in the position of benzyl, the structure of which is represented by formula (II),
Поскольку растворимость соединения, представленного формулой (II), является низкой, то для дополнительного улучшения растворимости соединения авторы настоящего изобретения провели исследования в отношении получения солей соединения, представленного формулой (II), при этом исследуемые кислоты включают фумаровую кислоту; к настоящему времени отсутствуют сообщения касательно соли соединения, представленного формулой (II), или ее кристаллической формы, при этом хорошо известно, что структура кристалла, выступающего в качестве фармацевтически активного ингредиента, часто затрагивает химическую и физическую стабильность лекарственного средства, а различия в условиях кристаллизации и условиях хранения могут привести к изменению кристаллической структуры соединения, что также иногда сопровождается образованием других разновидностей кристаллической формы. Как правило, аморфным фармацевтическим продуктам не свойственна монокристаллическая структура, и они часто характеризуются другими недостатками, такими как недостаточная стабильность продукта, сложность фильтрации, чрезмерная способность к агломерации и плохая текучесть. Из этого следует, что необходимо улучшить различные аспекты вышеуказанных продуктов.Since the solubility of the compound represented by formula (II) is low, in order to further improve the solubility of the compound, the present inventors conducted studies on the preparation of salts of the compound represented by formula (II), wherein the tested acids include fumaric acid; So far, there are no reports regarding the salt of the compound represented by formula (II) or its crystalline form, and it is well known that the structure of the crystal serving as a pharmaceutical active ingredient often affects the chemical and physical stability of the drug, and differences in crystallization conditions and storage conditions can lead to a change in the crystal structure of the compound, which is also sometimes accompanied by the formation of other varieties of the crystalline form. In general, amorphous pharmaceutical products do not have a single crystal structure and often suffer from other disadvantages such as insufficient product stability, difficult filtration, excessive agglomeration and poor flowability. It follows from this that it is necessary to improve various aspects of the above products.
Содержание настоящего изобретенияContent of the present invention
Техническое задание, которое предстоит решить с помощью настоящего изобретения, заключается в обеспечении фумаратной соли (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амина (представлен формулой (I)), ее кристаллической формы I и способа их получения, при этом соль характеризуется хорошей растворимостью, а кристаллическая форма характеризуется хорошей стабильностью.The challenge to be solved with the present invention is to provide the fumarate salt of (1S,4S)-4-ethoxy-N-(2-((R)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[ 4.5]deca-9-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amine (represented by formula (I)), its crystalline form I and the method for their preparation, wherein the salt is characterized by good solubility, and the crystalline the shape is characterized by good stability.
Технические решения согласно настоящему изобретению являются следующими.Technical solutions according to the present invention are as follows.
Настоящее изобретение предусматривает фумаратную соль (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амина в виде соединения, представленного формулой (II),The present invention provides (1S,4S)-4-ethoxy-N-(2-((R)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-yl)ethyl)-
В одном варианте осуществления стехиометрическое соотношение между (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амином и фумаровой кислотой составляет 1:1, при этом их структура представлена формулой (I),In one embodiment, the stoichiometric ratio between (1S,4S)-4-ethoxy-N-(2-((R)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-yl)ethyl )-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amine and fumaric acid is 1:1, while their structure is represented by formula (I),
Настоящее изобретение также предусматривает способ получения соли, при этом способ включает стадию проведения реакции (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амина с фумаровой кислотой.The present invention also provides a process for preparing a salt, the method comprising the step of reacting (1S,4S)-4-ethoxy-N-(2-((R)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5 ]deca-9-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amine with fumaric acid.
В одном варианте осуществления солеобразование проводят в растворителе, где указанный растворитель выбран из спиртов, простых эфиров или сложных эфиров, при этом указанный растворитель на основе спирта предпочтительно представляет собой метанол, этанол или изопропанол, указанный простой эфир предпочтительно представляет собой диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, и указанный растворитель на основе сложного эфира выбран из этилацетата, изопропилацетата и бутилацетата.In one embodiment, the salt formation is carried out in a solvent wherein said solvent is selected from alcohols, ethers or esters, said alcohol based solvent preferably being methanol, ethanol or isopropanol, said ether being preferably diethyl ether, methyl tert -butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, and said ester solvent is selected from ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate.
В другом варианте осуществления температура указанной реакции составляет 10-80°C.In another embodiment, the temperature of said reaction is 10-80°C.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает кристаллическую форму I соединения, представленного формулой (I), где порошковая рентгеновская дифрактограмма, представленная посредством угла дифракции 2θ, полученная с использованием Cu-Kα-излучения, демонстрирует характеристические пики при значениях угла дифракции 2θ, составляющих 5,76, 10,82, 11,47, 12,69, 13,86, 14,77, 15,27, 15,74, 17,26, 17,61, 18,34, 22,39, 23,06, 23,75 и 24,23, при этом диапазон погрешности для каждого из характеристических пиков 2θ составляет ±0,2.The present invention further provides a crystalline Form I of the compound represented by formula (I), wherein the X-ray powder diffraction pattern represented by the 2θ diffraction angle obtained using Cu-Kα radiation exhibits characteristic peaks at 2θ diffraction angle values of 5.76, 10 .82, 11.47, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 17.26, 17.61, 18.34, 22.39, 23.06, 23.75 and 24.23, with the error range for each of the 2θ characteristic peaks being ±0.2.
В одном варианте осуществления характеристические пики находятся при значениях угла дифракции 2θ, составляющих 5,76, 10,82, 11,47, 12,69, 13,86, 14,77, 15,27, 15,74, 17,26, 17,61, 18,34, 19,27, 19,94, 20,37, 21,42, 21,73, 22,02, 22,39, 23,06, 23,75, 24,23 и 24,73, при этом диапазон погрешности для каждого из характеристических пиков 2θ составляет ±0,2.In one embodiment, characteristic peaks are at 2θ diffraction angles of 5.76, 10.82, 11.47, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 17.26, 17.61, 18.34, 19.27, 19.94, 20.37, 21.42, 21.73, 22.02, 22.39, 23.06, 23.75, 24.23 and 24, 73, with the error range for each of the 2θ characteristic peaks being ±0.2.
В другом варианте осуществления характеристические пики находятся при значениях угла дифракции 2θ, составляющих 5,76, 7,86, 10,82, 11,47, 12,28, 12,69, 13,86, 14,77, 15,27, 15,74, 16,26, 17,26, 17,61, 18,34, 19,27, 19,94, 20,37, 21,42, 21,73, 22,02, 22,39, 23,06, 23,75, 24,23, 24,73, 25,54, 26,68, 28,59, 29,48, 31,04, 32,90 и 35,73, при этом диапазон погрешности для каждого из характеристических пиков 2θ составляет ±0,2.In another embodiment, characteristic peaks are at 2θ diffraction angles of 5.76, 7.86, 10.82, 11.47, 12.28, 12.69, 13.86, 14.77, 15.27, 15.74, 16.26, 17.26, 17.61, 18.34, 19.27, 19.94, 20.37, 21.42, 21.73, 22.02, 22.39, 23, 06, 23.75, 24.23, 24.73, 25.54, 26.68, 28.59, 29.48, 31.04, 32.90 and 35.73, while the error range for each of the characteristic peaks 2θ is ±0.2.
Настоящее изобретение также предусматривает способ получения кристаллической формы I, где указанный способ включает растворение соединения, представленного формулой (I), в растворителе, кристаллизацию, фильтрование и высушивание с получением целевой кристаллической формы I; при этом растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран; и кристаллизация представляет собой кристаллизацию при охлаждении, при этом охлаждение представляет собой комнатную температуру.The present invention also provides a method for obtaining crystalline Form I, wherein said method comprises dissolving a compound represented by formula (I) in a solvent, crystallizing, filtering, and drying to obtain the desired crystalline Form I; wherein the solvent is preferably tetrahydrofuran; and the crystallization is crystallization on cooling, where the cooling is room temperature.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции на основе соединения, представленного формулой (I), его кристаллической формы I, которая при этом содержит одно или более из фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ.The present invention further relates to a pharmaceutical composition based on the compound represented by formula (I), its crystalline form I, which contains one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения, представленного формулой (I), его кристаллической формы I, фармацевтической композиции на их основе в изготовлении лекарственного препарата для лечения соответствующих заболеваний, опосредованных агонистом опиоидного рецептора (MOR).The present invention further relates to the use of a compound represented by formula (I), its crystalline form I, a pharmaceutical composition based on them in the manufacture of a medicament for the treatment of related diseases mediated by an opioid receptor agonist (MOR).
Соответствующие заболевания, опосредованные агонистом опиоидного рецептора MOR согласно настоящему изобретению, выбраны из группы, состоящей из боли, иммунной дисфункции, воспаления, гастроэзофагеального рефлюкса, неврологических и психических заболеваний, заболеваний мочевыделительной и репродуктивной систем, сердечно-сосудистых заболеваний и респираторных заболеваний, предпочтительно представляют собой боль.Suitable diseases mediated by the MOR opioid receptor agonist of the present invention are selected from the group consisting of pain, immune dysfunction, inflammation, gastroesophageal reflux, neurological and psychiatric diseases, diseases of the urinary and reproductive systems, cardiovascular diseases and respiratory diseases, preferably are pain.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение соединения, представленного формулой (I), его кристаллической формы I, фармацевтической композиции на основе соединения, представленного формулой (I), фармацевтической композиции на основе кристаллической формы I в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения или лечения боли и заболеваний, связанных с болью.The present invention further provides for the use of a compound represented by formula (I), a crystalline form I thereof, a pharmaceutical composition based on a compound represented by formula (I), a pharmaceutical composition based on crystalline form I in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of pain and related diseases. with pain.
Боль согласно настоящему изобретению выбрана из послеоперационной боли, боли, обусловленной раком, нейропатической боли, травматической боли или боли, обусловленной воспалением.The pain according to the present invention is selected from postoperative pain, pain due to cancer, neuropathic pain, traumatic pain or pain due to inflammation.
Рак согласно настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичника, опухоли фаллопиевой трубы, опухоли яичника, гемофилии и лейкоза.The cancer according to the present invention is selected from the group consisting of breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, skin cancer, prostate cancer, ovarian cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor, hemophilia and leukemia.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение соединения, представленного формулой (I), его кристаллической формы I, фармацевтической композиции на основе соединения, представленного формулой (I), фармацевтической композиции на основе кристаллической формы I в изготовлении лекарственного препарата для агонистического или антагонистического воздействия на рецептор MOR.The present invention further provides for the use of a compound represented by formula (I), its crystalline form I, a pharmaceutical composition based on a compound represented by formula (I), a pharmaceutical composition based on crystalline form I in the manufacture of a medicament for agonistic or antagonistic effects on the MOR receptor.
Определение структуры и исследование формы кристалла полученной кристаллической формы I соединения, представленного формулой (I), проводили с применением порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализатора (TGA).Structure determination and crystal shape examination of the obtained crystalline form I of the compound represented by formula (I) was carried out using X-ray powder diffraction (XRPD), differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analyzer (TGA).
Способ перекристаллизации, применяемый в отношении кристаллической формы I, конкретно не ограничивается, и его можно осуществлять с применением общепринятых методик проведения перекристаллизации. Например, посредством растворения соединения, представленного формулой (I), в органическом растворителе и затем кристаллизации за счет добавления в антирастворитель, а после завершения кристаллизации – фильтрования и высушивания с получением требуемого кристалла.The recrystallization method applied to the crystalline form I is not particularly limited, and it can be carried out using conventional recrystallization techniques. For example, by dissolving the compound represented by formula (I) in an organic solvent and then crystallizing by adding to the anti-solvent, and after crystallization is completed, filtering and drying to obtain the desired crystal.
Способ кристаллизации согласно настоящему изобретению включает кристаллизацию при выпаривании, кристаллизацию при условиях окружающей среды, кристаллизацию при охлаждении, индуцированную затравкой кристаллизацию и т.п.The crystallization method of the present invention includes evaporative crystallization, ambient crystallization, cooling crystallization, seed-induced crystallization, and the like.
Исходным материалом, применяемым в способе получения кристаллической формы согласно настоящему изобретению, может быть любая форма соединения, представленного формулой (I), причем конкретная форма включает без ограничения аморфную форму, любую кристаллическую форму и т.п.The starting material used in the method for producing a crystalline form according to the present invention may be any form of the compound represented by formula (I), and the specific form includes, without limitation, an amorphous form, any crystalline form, and the like.
В описании и формуле изобретения настоящей заявки, если не указано иное, то научные и технические термины, применяемые в данном документе, имеют такие значения, которые обычно понятны специалистам в данной области. Однако для лучшего понимания настоящего изобретения ниже предоставлены определения и пояснения некоторых соответствующих терминов. Кроме того, если определения и пояснения терминов, предусмотренные настоящим изобретением, не соответствуют значениям, обычно понимаемым специалистами в данной области, то определения и пояснения терминов, предусмотренные настоящей заявкой, будут иметь преимущественную силу.In the description and claims of the present application, unless otherwise indicated, the scientific and technical terms used in this document have such meanings that are usually understood by specialists in this field. However, for a better understanding of the present invention, definitions and explanations of some relevant terms are provided below. In addition, if the definitions and explanations of terms provided by the present invention do not correspond to the meanings commonly understood by experts in this field, then the definitions and explanations of terms provided by this application will take precedence.
Термин «C1-6алкил» в настоящем изобретении обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и конкретные примеры включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1,2-диметилпропил и т.п.The term "C 1-6 alkyl" in the present invention means a linear or branched alkyl group containing 1-6 carbon atoms, and specific examples include, without limitation, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl , tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl , 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, and the like.
Термин «гидроксильная группа», применяемый в настоящем изобретении, обозначает группу -OH и т.п.The term "hydroxyl group" used in the present invention means a -OH group and the like.
Термин «цианогруппа», применяемый в настоящем изобретении, обозначает группу -CN и т.п.The term "cyano group" used in the present invention means a -CN group and the like.
Термин «растворитель на основе кетона», применяемый в настоящем изобретении, обозначает соединение, в котором карбонильная группа (-C(=O)-) связана с двумя гидрокарбонильными группами, и кетон может быть классифицирован как алифатический кетон, алициклический кетон, ароматический кетон, насыщенный кетон и ненасыщенный кетон в соответствии с различными гидрокарбонильными группами в молекуле, при этом конкретные примеры включают без ограничения ацетон, ацетофенон, метилизобутилкетон или метилпирролидон.The term "ketone-based solvent" used in the present invention means a compound in which a carbonyl group (-C(=O)-) is bonded to two hydrocarbonyl groups, and the ketone can be classified as an aliphatic ketone, an alicyclic ketone, an aromatic ketone, saturated ketone and unsaturated ketone according to different hydrocarbonyl groups in the molecule, with specific examples including, without limitation, acetone, acetophenone, methyl isobutyl ketone, or methyl pyrrolidone.
Термин «растворитель на основе простого эфира», применяемый в настоящем изобретении, обозначает соединение с открытой цепью или циклическое соединение, содержащее эфирную связь -O- и 1-10 атомов углерода, при этом конкретные примеры включают без ограничения тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, монометиловый эфир пропиленгликоля, метил-трет-бутиловый эфир или 1,4-диоксан.The term "ether solvent" used in the present invention means an open chain compound or a cyclic compound containing an ether bond -O- and 1-10 carbon atoms, with specific examples including, without limitation, tetrahydrofuran, diethyl ether, monomethyl ether propylene glycol, methyl tert-butyl ether or 1,4-dioxane.
Термин «растворитель на основе спирта», применяемый в настоящем изобретении, обозначает группу, полученную путем замещения одного или более атомов водорода в «C1-6алкиле» одной или более «гидроксильными группами», причем «гидроксильная группа» и «C1-6алкил» определены выше, а конкретные примеры включают без ограничения метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, изопентиловый спирт или трифторэтанол.The term "alcohol-based solvent" used in the present invention means a group obtained by replacing one or more hydrogen atoms in "C 1-6 alkyl" with one or more "hydroxyl groups", wherein "hydroxyl group" and "C 1- 6 alkyl" are defined above, and specific examples include, without limitation, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, isopentyl alcohol, or trifluoroethanol.
Термин «растворитель на основе нитрила», применяемый в настоящем изобретении, обозначает группу, полученную путем замещения одного или более атомов водорода в «C1-6алкиле» одной или более «цианогруппами», причем «цианогруппа» и «C1-6алкил» определены выше, а конкретные примеры включают без ограничения ацетонитрил или пропионитрил.The term "nitrile-based solvent" used in the present invention means a group obtained by replacing one or more hydrogen atoms in "C 1-6 alkyl" with one or more "cyano" groups, wherein "cyano" and "C 1-6 alkyl » defined above, and specific examples include, without limitation, acetonitrile or propionitrile.
Термин «растворитель на основе сложного эфира», применяемый в настоящем изобретении, обозначает комбинацию низшей органической кислоты, содержащей 1-4 атома углерода, и низшего спирта, содержащего 1-6 атомов углерода, причем конкретные примеры включают без ограничения этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат.The term "ester-based solvent" used in the present invention means a combination of a lower organic acid containing 1-4 carbon atoms and a lower alcohol containing 1-6 carbon atoms, with specific examples including, without limitation, ethyl acetate, isopropyl acetate or butyl acetate.
Термин «смешанный растворитель», применяемый в настоящем изобретении, обозначает растворитель, полученный путем смешивания одного или более органических растворителей различных видов в определенном соотношении, или растворитель, полученный путем смешивания органического растворителя с водой в определенном соотношении; при этом смешанный растворитель предпочтительно представляет собой смешанный растворитель на основе спирта и простого эфира; причем смешанный растворитель на основе спирта и простого эфира предпочтительно представляет собой смешанный растворитель на основе метанола и диэтилового эфира, а их соотношение предпочтительно составляет 1:10.The term "mixed solvent" used in the present invention means a solvent obtained by mixing one or more organic solvents of various kinds in a certain ratio, or a solvent obtained by mixing an organic solvent with water in a certain ratio; wherein the mixed solvent is preferably an alcohol-ether mixed solvent; and the mixed solvent based on alcohol and simple ether is preferably a mixed solvent based on methanol and diethyl ether, and their ratio is preferably 1:10.
«Порошковая рентгеновская дифрактограмма или XRPD» в настоящем изобретении означает, что в соответствии с уравнением Брэгга 2d sin θ = nλ (где λ – длина волны рентгеновского излучения, λ=1,54056 Å, порядок дифракции n представляет собой любое положительное целое число, причем, как правило, регистрируют дифракционный пик первого порядка, n=1); если рентгеновское излучение падает при угле поворота θ (угол, представляющий собой угол падения, также называемый углом Брэгга) на атомную плоскость кристалла или часть образца кристалла с расстоянием между плоскостями матрицы d, то могут быть удовлетворены условия уравнения Брэгга и измерена порошковая рентгеновская дифрактограмма."X-ray powder diffraction pattern or XRPD" in the present invention means that according to the Bragg equation 2d sin θ = nλ (where λ is the X-ray wavelength, λ=1.54056 Å, the diffraction order n is any positive integer, and , as a rule, register a diffraction peak of the first order, n=1); if X-rays are incident at a rotation angle θ (an angle representing the angle of incidence, also called the Bragg angle) onto an atomic plane of a crystal or a part of a crystal sample with a distance between matrix planes d, then the conditions of the Bragg equation can be satisfied and an X-ray powder diffraction pattern can be measured.
Применяемая в настоящем изобретении «дифференциальная сканирующая калориметрия или DSC» относится к определению с помощью измерения разницы температур и разницы теплового потока между образцом и эталоном во время повышения температуры или при постоянной температуре образца для характеристики всех физических и химических изменений, связанных с температурными эффектами, и для получения информации касательно фазового перехода образца.As used in the present invention, "differential scanning calorimetry or DSC" refers to the determination by measurement of the temperature difference and heat flux difference between a sample and a reference during temperature rise or at a constant sample temperature to characterize all physical and chemical changes associated with temperature effects, and for information regarding the phase transition of the sample.
Применяемый в настоящем изобретении «2θ или угол 2θ» относится к углу дифракции, при этом θ представляет собой угол Брэгга, единицей измерения является ° или градус, и диапазон погрешности 2θ составляет от ±0,1 до ±0,5, предпочтительно от ±0,1 до ±0,3, более предпочтительно ±0,2.Used in the present invention, "2θ or angle 2θ" refers to the angle of diffraction, where θ is the Bragg angle, the unit is ° or degree, and the error range of 2θ is from ±0.1 to ±0.5, preferably from ±0 .1 to ±0.3, more preferably ±0.2.
Применяемое в настоящем изобретении «расстояние между плоскостями или межплоскостное расстояние (показатель d)» отображает три единичных вектора a, b, c, выбранных из пространственной решетки, которые не параллельны друг другу и которые соединяют две смежные точки решетки, причем такие точки разделяют решетку на размещенные рядом единицы в форме параллелепипедов, называемые расстоянием между плоскостями. Пространственную решетку линейно разделяют в соответствии с установленной единицей в форме параллелепипеда и получают группу линейных сеток, которую называют пространственной решеткой или решеткой. Решетка отражает регулярность кристаллической структуры посредством геометрических точек и линий, а межплоскостное расстояние (т.е. расстояние между двумя смежными параллельными плоскостями) для плоскостей разных решеток является различной; при этом единицей измерения является Å или ангстрем.The "interplane spacing or interplanar spacing (d exponent)" used in the present invention represents three unit vectors a, b, c selected from a spatial lattice that are not parallel to each other and that connect two adjacent lattice points, such points dividing the lattice into parallelepiped-shaped units placed side by side, called the distance between the planes. The spatial grid is linearly divided in accordance with the established unit in the form of a parallelepiped and a group of linear grids is obtained, which is called a spatial grid or lattice. The lattice reflects the regularity of the crystal structure through geometric points and lines, and the interplanar distance (i.e., the distance between two adjacent parallel planes) for the planes of different lattices is different; in this case, the unit of measurement is Å or angstrom.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I), его кристаллическую форму I и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей. Фармацевтическая композиция может быть составлена в виде любой из фармацевтически приемлемых лекарственных форм. Например, соединение, представленное формулой (I), согласно настоящему изобретению, кристаллическая форма I или фармацевтический препарат могут быть составлены в виде таблетки, капсулы, пилюли, гранул, растворов, суспензий, сиропов, инъекционных форм (включая инъекционные растворы, стерильный порошок для инъекции и концентрированный раствор для инъекции), суппозитория, лекарственной формы для ингаляции или спрея.The present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I), its crystalline form I, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents. The pharmaceutical composition may be formulated in any of the pharmaceutically acceptable dosage forms. For example, a compound represented by formula (I) according to the present invention, a crystalline form I, or a pharmaceutical preparation may be formulated as a tablet, capsule, pill, granule, solution, suspension, syrup, injectable (including injectable solution, sterile powder for injection and concentrated solution for injection), suppository, inhalation or spray dosage form.
Кроме того, фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно также вводить пациенту или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, любым подходящим способом введения, таким как пероральное, парентеральное, ректальное, ингаляционное или местное введение. В случае использования фармацевтической композиции для перорального введения она может быть составлена в виде препарата для перорального применения, такого как твердый препарат для перорального применения, как например таблетка, капсула, пилюля, гранула или т.п.; или жидкий препарат для перорального применения, как например раствор для перорального применения, суспензия для перорального применения, сироп и т.п. В случае составления фармацевтического препарата в виде препарата для перорального применения он может дополнительно содержать подходящий наполнитель, связующее, разрыхлитель, смазывающее средство и т.п. В случае использования фармацевтического препарата для парентерального введения он может быть получен в виде инъекционного препарата, включая инъекционный раствор, стерильный порошок для инъекции и концентрированный раствор для инъекции. В случае составления фармацевтической композиции в виде инъекционного препарата она может быть получена путем общепринятых в современной фармацевтической области способов. В случае составления инъекционного препарата можно не осуществлять добавление какого-либо дополнительного средства к фармацевтическому препарату или же подходящее дополнительное средство можно добавлять в зависимости от природы лекарственного средства. В случае использования фармацевтического препарата для ректального введения он может быть составлен в суппозиторий или т. п. Для ингаляционного введения фармацевтический препарат может быть составлен в виде средства для ингаляции или спрея. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение, представленное формулой (I), согласно настоящему изобретению или его кристаллическая форма I присутствует в фармацевтической композиции или лекарственном препарате в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение, представленное формулой (I), согласно настоящему изобретению или его кристаллическая форма I присутствует в фармацевтической композиции или лекарственном препарате в стандартной лекарственной форме.In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may also be administered to a patient or subject in need of such treatment by any suitable route of administration such as oral, parenteral, rectal, inhalation, or topical administration. In the case of a pharmaceutical composition for oral administration, it may be formulated as an oral preparation such as a solid oral preparation such as a tablet, capsule, pill, granule or the like; or an oral liquid preparation such as an oral solution, an oral suspension, a syrup, and the like. When formulated as an oral preparation, the pharmaceutical preparation may further contain a suitable excipient, binder, disintegrant, lubricant, and the like. In the case of a pharmaceutical preparation for parenteral administration, it can be obtained as an injection preparation, including an injection solution, a sterile injection powder and a concentrated injection solution. In the case of formulating a pharmaceutical composition in the form of an injectable preparation, it can be obtained by conventional methods in the modern pharmaceutical field. In the case of formulating an injectable preparation, the addition of any additional agent to the pharmaceutical preparation may be omitted, or a suitable additional agent may be added depending on the nature of the drug. In the case of using the pharmaceutical preparation for rectal administration, it may be formulated into a suppository or the like. For inhalation administration, the pharmaceutical preparation may be formulated as an inhalant or spray. In some preferred embodiments, the compound represented by formula (I) according to the present invention, or its crystalline form I, is present in a pharmaceutical composition or medicament in a therapeutically and/or prophylactically effective amount. In some preferred embodiments, the compound represented by formula (I), according to the present invention, or its crystalline form I, is present in a pharmaceutical composition or drug product in unit dosage form.
Соединение, представленное формулой (I), согласно настоящему изобретению и его кристаллическую форму I можно использовать для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с агонистом опиоидного рецептора (MOR). Соответственно, настоящая заявка также относится к применению соединения, представленного формулой (I), согласно настоящему изобретению и его кристаллической формы I для изготовления лекарственного препарата, причем указанный лекарственный препарат применяют для лечения заболеваний, связанных с агонистом опиоидного рецептора (MOR). Кроме того, настоящая заявка также относится к способу подавления заболевания, связанного с агонистом опиоидного рецептора (MOR), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически и/или профилактически эффективного количества соединения, представленного формулой (I), согласно настоящему изобретению, его кристаллической формы I или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.The compound represented by formula (I) according to the present invention and its crystalline Form I can be used for the manufacture of a medicament for the treatment of an opioid receptor agonist (MOR) related disease. Accordingly, the present application also relates to the use of the compound represented by formula (I) according to the present invention and its crystalline form I for the manufacture of a medicament, said medicament being used to treat opioid receptor agonist (MOR) related diseases. In addition, the present application also relates to a method for suppressing an opioid receptor agonist (MOR) disease, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound represented by formula (I) according to the present invention, its crystalline form I or a pharmaceutical composition according to the present invention.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с агонистом опиоидного рецептора (MOR), которое выбрано из разновидностей боли.In some preferred embodiments, the disease is an opioid receptor agonist (MOR) disease that is selected from pain types.
Полезный эффект настоящего изобретенияBenefits of the present invention
По сравнению с предшествующим уровнем техники техническое решение согласно настоящему изобретению обладает следующими преимуществами.Compared with the prior art, the technical solution according to the present invention has the following advantages.
Исследования показали, что соединение, представленное формулой (I), полученное согласно настоящему изобретению, характеризуется превосходной растворимостью.Studies have shown that the compound represented by formula (I) obtained according to the present invention is excellent in solubility.
Кристаллическая форма I демонстрирует более высокую точку плавления, лучшую растворимость, более высокую чистоту и отсутствие какого-либо изменения формы кристалла (определено посредством XRPD) в условиях высокой температуры и высокой влажности; кристаллическая форма I соединения, представленного формулой (I), полученная с помощью технического решения согласно настоящему изобретению может соответствовать медицинским требованиям в отношении производства, транспортировки и хранения, а способ получения является стабильным, воспроизводимым и контролируемым, при этом его можно адаптировать для промышленного производства.Crystal form I shows a higher melting point, better solubility, higher purity and no crystal shape change (determined by XRPD) under high temperature and high humidity conditions; the crystalline form I of the compound represented by formula (I) obtained by the technical solution of the present invention can meet medical requirements for production, transportation and storage, and the production method is stable, reproducible and controllable, and can be adapted for industrial production.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 изображена XRPD-спектрограмма кристаллической формы I соединения, представленного формулой (I).In FIG. 1 is an XRPD spectrogram of a crystalline form I of the compound represented by formula (I).
На фиг. 2 изображена DSC-спектрограмма кристаллической формы I соединения, представленного формулой (I).In FIG. 2 is a DSC spectrogram of a crystalline form I of the compound represented by formula (I).
На фиг. 3 изображена TGA-спектрограмма кристаллической формы I соединения, представленного формулой (I).In FIG. 3 is a TGA spectrogram of a crystalline form I of the compound represented by formula (I).
Подробное описание предпочтительного варианта осуществленияDetailed Description of the Preferred Embodiment
Ниже по тексту настоящее изобретение дополнительно и более подробно поясняется с помощью вариантов осуществления, которые предназначены лишь для иллюстрации технического решения согласно настоящему изобретению, а не для ограничения сущности и объема настоящего изобретения. Below in the text, the present invention is additionally and in more detail explained using embodiments, which are intended only to illustrate the technical solution according to the present invention, and not to limit the essence and scope of the present invention.
Условия проведения испытаний для оборудования, применяемого в эксперименте, являются следующими.The test conditions for the equipment used in the experiment are as follows.
1. Дифференциальный сканирующий калориметр (DSC)1. Differential Scanning Calorimeter (DSC)
Модель прибора: система Mettler Toledo DSC3+ STARe Instrument model: Mettler Toledo DSC3 + STAR e system
Продувочный газ: азот (50 мл/мин.)Purge gas: nitrogen (50 ml/min.)
Скорость нагревания: 10,0°C/мин.Heating rate: 10.0°C/min.
Диапазон температур: 20-250°CTemperature range: 20-250°C
2. Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD)2. Powder X-ray diffraction (XRPD)
Модель прибора: Порошковый рентгеновский дифрактометр Rigaku UltimaIVInstrument model: Powder X-ray diffractometer Rigaku UltimaIV
Излучение: монохромное Cu-Kα-излучение (λ=1,5418 Å)Radiation: monochrome Cu-Kα radiation (λ=1.5418 Å)
Способ сканирования: θ/2θ, диапазон сканирования: 3-45°Scanning method: θ/2θ, scanning range: 3-45°
Напряжение: 40 кВ, сила тока: 40 мAVoltage: 40 kV, Current: 40 mA
3. Термогравиметрический анализ (TGA)3. Thermogravimetric analysis (TGA)
Модель прибора: система Mettler Toledo TGA2 STARe Instrument model: Mettler Toledo TGA2 STAR e system
Продувочный газ: азотPurge gas: nitrogen
Скорость нагревания: 10,0°C/мин.Heating rate: 10.0°C/min.
Диапазон температур: 20-250°C. Temperature range: 20-250°C.
Сравнительный эксперимент 1. Получение (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амина (соединение 19 или соединение, представленное формулой (II))
Стадия 1
(S)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-трет-бутилкарбамат 11a(S)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-tert-butylcarbamate 11a
(S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин 10a (3 г, 20,41 ммоль, полученный с помощью способа, раскрытого в «Angewandte Chemie-International Edition, 45(28), 4641-4644, 2006») растворяли в 100 мл дихлорметана, затем в раствор добавляли триэтиламин (5,7 мл, 40,82 ммоль) и Ошибка! Недопустимый объект гиперссылки.(4,9 г, 22,45 ммоль) и перемешивали с обеспечением протекания реакции в течение 12 часов. Реакционную смесь последовательно промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором бикарбоната (100 мл), органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, представляющего собой указанное в заголовке соединение 11a (5,6 г, бледно-желтое масло), который применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.(S)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine 10a (3 g, 20.41 mmol, prepared by the method disclosed in Angewandte Chemie-International Edition, 45(28), 4641-4644, 2006") was dissolved in 100 ml dichloromethane, then triethylamine (5.7 ml, 40.82 mmol) was added to the solution and Error! Invalid hyperlink object. (4.9 g, 22.45 mmol) and stirred to allow the reaction to proceed for 12 hours. The reaction mixture was washed successively with water (100 ml) and saturated bicarbonate solution (100 ml), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, then filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which is the title compound 11a (5.6 d, pale yellow oil), which was used directly in the next step without further purification.
MS, масса/заряд (ESI): 248,3 [M+1].MS, mass/charge (ESI): 248.3 [M+1].
Стадия 2
(S)-трет-бутил(4-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)карбамат 11b(S)-tert-butyl(4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamate 11b
Неочищенный продукт, представляющий собой (S)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-трет-бутилкарбамат 11a (5,6 г, 20,41 ммоль), растворяли в 90 мл смеси ацетона и воды (объем/объем = 2:1), добавляли сульфат магния (5,5 г, 45,66 ммоль), затем медленно добавляли перманганат калия (7,22 г, 45,66 ммоль) при перемешивании, смесь перемешивали с обеспечением протекания реакции в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением н-гексана и EtOAc в качестве элюента с получением указанного в заголовке продукта 11b (3,1 г, грязно-белое твердое вещество) с выходом 52%.The crude product, which is (S)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-tert-butylcarbamate 11a (5.6 g, 20.41 mmol), was dissolved in 90 ml of a mixture of acetone and water (v/v = 2:1), magnesium sulfate (5.5 g, 45.66 mmol) was added, then potassium permanganate (7.22 g, 45.66 mmol) was added slowly with stirring, the mixture was stirred to allow the reaction to proceed for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography using n-hexane and EtOAc as eluent to give the title product 11b (3.1 g, off-white solid) in 52% yield.
MS, масса/заряд (ESI): 262,3 [M+1].MS, mass/charge (ESI): 262.3 [M+1].
Стадия 3Stage 3
(1S,4S)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-трет-бутилкарбамат 14a(1S,4S)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-tert-butylcarbamate 14a
(S)-трет-бутил(4-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)карбамат 11b (100 мг, 0,883 ммоль) растворяли в 5 мл толуола, температуру понижали до 0°C, затем добавляли (R)-2-метил-CBS-оксазол-боран (0,1 мл, 0,076 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин., затем добавляли комплекс боран-метилсульфид (0,88 мл, 0,76 ммоль) и перемешивали с обеспечением протекания реакции в течение 2 часов. Для гашения реакции добавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл × 3), органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с применением дихлорметана и метанола в качестве элюента с получением указанного в заголовке продукта 14a (60 мг, белое твердое вещество) с выходом 60%.(S)-tert-butyl(4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamate 11b (100 mg, 0.883 mmol) was dissolved in 5 ml of toluene, the temperature was lowered to 0°C, then the (R)-2-methyl-CBS-oxazole-borane (0.1 ml, 0.076 mmol) and stirred for 5 minutes, then borane-methyl sulfide complex (0.88 ml, 0.76 mmol) was added and stirred with ensuring the reaction proceeds within 2 hours. 50 ml saturated sodium chloride solution was added to quench the reaction, then extracted with EtOAc (30 ml × 3), the organic phases were combined and washed with saturated sodium chloride solution (30 ml × 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate concentrated under reduced pressure, the residue was purified by thin layer chromatography using dichloromethane and methanol as eluent to give the title product 14a (60 mg, white solid) in 60% yield.
MS, масса/заряд (ESI): 208,3 [M-55].MS, mass/charge (ESI): 208.3 [M-55].
Стадия 4
(1S,4S)-4-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-трет-бутилкарбамат 19a(1S,4S)-4-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-tert-butylcarbamate 19a
Неочищенный продукт, представляющий собой (1S)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-трет-бутилкарбамат 14a (850 мг, 3,23 ммоль), оксид серебра (76 мг, 0,33 ммоль) и этилиодид (1,3 мл, 16,15 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов, затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, представляющего собой указанное в заголовке соединение 19a (800 мг, желтое масло), который применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.The crude product is (1S)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-tert-butylcarbamate 14a (850 mg, 3.23 mmol), silver oxide (76 mg, 0.33 mmol) and ethyl iodide (1.3 ml, 16.15 mmol) were dissolved in dichloromethane (30 ml), the reaction mixture was stirred for 48 hours, then filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which is the title compound 19a ( 800 mg, yellow oil) which was used directly in the next step without further purification.
MS, масса/заряд (ESI): 236,1 [M-55].MS, mass/charge (ESI): 236.1 [M-55].
Стадия 5Stage 5
(1S,4S)-4-этокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амин 19b(1S,4S)-4-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amine 19b
Неочищенный продукт, представляющий собой соединение 19a (698 мг, 2,4 ммоль), растворяли в 4 мл дихлорметана, добавляли 8 мл 4 М хлороводорода в 1,4-диоксане, реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растирали в EtOAc (30 мл), фильтровали, осадок на фильтре растворяли в смешанном растворе дихлорметана и метанола (20 мл, объем:объем=5:1), pH реакционной смеси регулировали с помощью насыщенного раствора бикарбоната до 7-8, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, промывали с помощью смешанного раствора (30 мл × 2) дихлорметана и метанола (объем:объем=5:1), фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, представляющего собой указанное в заголовке соединение 19b (310 мг, желтая жидкость), который применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.The crude compound 19a (698 mg, 2.4 mmol) was dissolved in 4 ml dichloromethane, 8 ml 4 M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was added, and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, triturated in EtOAc (30 ml), filtered, the filter cake was dissolved in a mixed solution of dichloromethane and methanol (20 ml, v:v = 5:1), the pH of the reaction mixture was adjusted with saturated bicarbonate solution to 7-8, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, washed with a mixed solution (30 ml × 2) of dichloromethane and methanol (v:v=5:1), filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product as indicated the title compound 19b (310 mg, yellow liquid) was used directly in the next step without further purification.
MS, масса/заряд (ESI): 191,1 [M+1].MS, mass/charge (ESI): 191.1 [M+1].
Стадия 6
(1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амин 19(1S,4S)-4-ethoxy-N-(2-((R)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethyl)-1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalene-1-amine 19
(R)-2-(9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил)этаналь 5a (500 мг, 1,85 ммоль, получен с помощью способа, раскрытого в заявка на патент № WO 2012129495), неочищенный продукт, представляющий собой соединение 19b (310 мг, 1,85 ммоль), растворяли в дихлорэтане (30 мл), перемешивали в течение 40 мин, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (980 мг, 4,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната (30 мл × 3) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл × 3), органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии с применением дихлорметана и метанола в качестве элюента с получением указанного в заголовке продукта 19 (280 мг, желтое вязкое твердое вещество) с выходом 35%.(R)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanal 5a (500 mg, 1.85 mmol, prepared by the method disclosed in the patent application No. WO 2012129495), the crude compound 19b (310 mg, 1.85 mmol) was dissolved in dichloroethane (30 ml), stirred for 40 min, sodium triacetoxyborohydride (980 mg, 4.63 mmol) was added and reaction the mixture was stirred for 2 hours. The mixture was washed successively with saturated bicarbonate solution (30 ml × 3) and saturated sodium chloride solution (30 ml × 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by thin layer chromatography using dichloromethane and methanol as eluent to give the title product 19 (280 mg, yellow viscous solid) in 35% yield.
Сравнительный эксперимент 2. Очистка (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амина (соединение, представленное формулой (II))
Продукт сравнительного эксперимента 1 (100 мг) помещали в реакционную колбу, затем добавляли этанол (0,1 мл), смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником до растворения, затем охлаждали до к. т. для осаждения, фильтровали, высушивали; выход составлял 55%.The product of comparative experiment 1 (100 mg) was placed in a reaction flask, then ethanol (0.1 ml) was added, the mixture was heated and refluxed until dissolved, then cooled to RT to precipitate, filtered, dried; the yield was 55%.
Вариант осуществления 1. Получение кристаллической формы I
Получение кристаллической формы I фумаратной соли (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-аминаPreparation of crystalline form I of (1S,4S)-4-ethoxy-N-(2-((R)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-yl)ethyl) fumarate salt -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amine
Фумаратную соль (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4.5]дека-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-амина (50 мг, 0,09 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2,5 мл), затем фумаровую кислоту (23,2 мг, 0,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,25 мл) и по каплям добавляли в вышеуказанный раствор; после перемешивания раствор становился прозрачным, его нагревали до слабого кипения и перемешивали до растворения. Затем раствор естественным образом охлаждали до к. т., перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь затем фильтровали, осадок на фильтре капельно промывали с помощью EtOAc (1 мл × 3) и собирали, высушивали в вакууме с получением твердого вещества (25 мг, выход 50%); XRPD-спектрограмма кристаллического образца показана на фиг. 1, а его DSC-спектрограмма показана на фиг. 2, при наличии 2 эндотермических пиков и 1 экзотермического пика; подробные данные представлены в таблице ниже.(1S,4S)-4-ethoxy-N-(2-((R)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]deca-9-yl)ethyl)-1,2 fumarate salt ,3,4-Tetrahydronaphthalene-1-amine (50 mg, 0.09 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2.5 ml), then fumaric acid (23.2 mg, 0.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (0.25 ml) and added dropwise to the above solution; after stirring, the solution became transparent, it was heated to a slight boil and stirred until dissolved. The solution was then naturally cooled to rt, stirred for 16 hours. The reaction mixture was then filtered, the filter cake was dropwise washed with EtOAc (1 ml x 3) and collected, dried in vacuo to give a solid (25 mg, 50% yield); An XRPD spectrogram of a crystalline sample is shown in FIG. 1 and its DSC spectrogram is shown in FIG. 2, with 2 endothermic peaks and 1 exothermic peak; details are shown in the table below.
Можно увидеть, что значение начальной точки максимального эндотермического пика составляет приблизительно 162,48oC, при этом пиковое значение составляет приблизительно 163,49°C; характеристические пики при 2θ представлены в таблице ниже.It can be seen that the value of the starting point of the maximum endothermic peak is approximately 162.48 o C, while the peak value is approximately 163.49°C; characteristic peaks at 2θ are presented in the table below.
Таблица 1. Характеристические пики кристаллической формы ITable 1. Characteristic peaks of crystalline form I
TGA-спектрограмма, представленная на фиг. 3, указывает на то, что кристаллическая форма I представляла собой ангидрид.The TGA spectrogram shown in Fig. 3 indicates that crystalline form I was an anhydride.
MS, масса/заряд (ESI): 435,5 [M+1].MS, mass/charge (ESI): 435.5 [M+1].
1H-ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 8,43-8,66 (m, 1H), 7,69-7,80 (m, 1H), 7,42-7,52 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,23 (s, 4H), 6,51 (s, 2H), 4,26-4,35 (m, 1H), 3,85-3,97 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,39-3,51 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 1H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 1H), 1,85-2,07 (m, 3H), 1,20-1,84 (m, 12H), 1,11 (t, 3H), 0,93-1,03 (m, 1H), 0,57-0,72 (m, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43-8.66 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.28-7.36(m, 1H), 7.23(s, 4H), 6.51(s, 2H), 4.26-4.35(m, 1H), 3.85 -3.97(m, 1H), 3.60(m, 3H), 3.39-3.51(m, 1H), 2.52-2.61(m, 1H), 2.30-2 .45 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 1H), 1.85-2.07 (m, 3H), 1.20-1.84 (m, 12H), 1.11 (t, 3H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.57-0.72 (m, 1H).
Вариант осуществления 2. Сравнение растворимости соли согласно настоящему изобретению и свободного основания в воде
Тестируемый образец: соединение, представленное формулой (II) (свободное основание), полученное в сравнительном эксперименте 2, и продукт, полученный в варианте осуществления 1 (соединение, представленное формулой (I)).Test sample: the compound represented by formula (II) (free base) obtained in
Растворитель: чистая вода.Solvent: pure water.
Способ проведения экспериментаExperiment method
Тестируемые образцы взвешивали и добавляли в чистую воду, затем перемешивали посредством магнитной мешалки в течение ночи, затем фильтровали и разбавляли до определенного объема для осуществления ввода образцов.The test samples were weighed and added to pure water, then stirred with a magnetic stirrer overnight, then filtered and diluted to a certain volume to carry out the introduction of samples.
Хроматографические условия HPLC: в качестве подвижной фазы применяли смесь ацетонитрил – 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты (50:50), длина волны обнаружения – 264 нм, объем вводимой пробы – 10 мкл, скорость потока – 1,0 мл/мин.HPLC chromatographic conditions: as a mobile phase, a mixture of acetonitrile - 0.1% aqueous solution of trifluoroacetic acid (50:50) was used, the detection wavelength was 264 nm, the volume of the injected sample was 10 μl, the flow rate was 1.0 ml/min.
Результаты экспериментаExperiment results
Таблица 2. Сравнение растворимости фумаратной соли согласно настоящему изобретению и свободного основания в водеTable 2. Comparison of the solubility of the fumarate salt of the present invention and the free base in water
Заключение экспериментаConclusion of the experiment
В соответствии с таблицей 2 фумаратная соль согласно настоящему изобретению обладает лучшей растворимостью в воде, чем свободное основание.According to Table 2, the fumarate salt of the present invention has better water solubility than the free base.
Вариант осуществления 3. Исследование стабильности кристаллической формы I Embodiment 3 Stability Study of Crystalline Form I
Образец кристаллической формы I, полученный посредством варианта осуществления 2, помещали на плоскую поверхность в защищенных от света герметичных условиях и проводили исследование на стабильность образца при длительном хранении (25°C, 60% RH), при этом период между отбором проб составлял 5 дней, и XRPD применяли для определения происходило ли изменение кристаллической формы.A sample of crystalline Form I obtained by
Результаты экспериментаExperiment results
Дифрактограмма XRPD-пиков образца кристаллической формы I оставалась без изменений при условии длительного хранения образца (25°C, 60% RH).The diffraction pattern of the XRPD peaks of the crystalline form I sample remained unchanged under the condition of long-term storage of the sample (25°C, 60% RH).
Несмотря на то, что выше по тексту описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области будет понятно, что они являются лишь примерами реализации, при этом в отношении вариантов осуществления можно выполнять различные модификации и изменения без отступления от принципов и сути настоящего изобретения. Таким образом, объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.While specific embodiments of the present invention have been described above, those skilled in the art will appreciate that they are merely exemplary implementations, and various modifications and changes can be made to the embodiments without departing from the principles and spirit of the present invention. Thus, the scope of the present invention is defined by the appended claims.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710242119.3 | 2017-04-14 | ||
| CN201710242119 | 2017-04-14 | ||
| PCT/CN2018/082935 WO2018188643A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-04-13 | Opioid receptor (mor) agonist salt, fumarate salt i crystal form thereof and preparation method thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019136088A RU2019136088A (en) | 2021-05-14 |
| RU2019136088A3 RU2019136088A3 (en) | 2021-06-16 |
| RU2779119C2 true RU2779119C2 (en) | 2022-09-01 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010051476A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin a-binding anti-inflammatory analgesic |
| RU2459806C2 (en) * | 2006-07-18 | 2012-08-27 | Грюненталь Гмбх | Substituted heteroaryl derivatives |
| WO2012129495A1 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Trevena, Inc. | Opioid receptor ligands and methods of using and making same |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2459806C2 (en) * | 2006-07-18 | 2012-08-27 | Грюненталь Гмбх | Substituted heteroaryl derivatives |
| WO2010051476A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin a-binding anti-inflammatory analgesic |
| WO2012129495A1 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Trevena, Inc. | Opioid receptor ligands and methods of using and making same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Xiao-Tao Chen, Philip Pitis, et al.: "Structure-Activity Relationships and Discovery of a G Protein Biased μ Opioid Receptor Ligand, [(3-Methoxythiophen-2-yl)methyl]({ 2-[(9R)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro-[4.5]decan-9-yl]ethyl} )amine (TRV130), for the Treatment of Acute Severe Pain", Journal of Medicinal Chemistry, 2013, v.56(20), pp.8019-8031(doi:10.1021/jm4010829). * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7153030B2 (en) | Opioid Receptor (MOR) Agonist Salt, Its Fumarate Salt I Crystalline Form, and Process for Making Same | |
| CN108727347B (en) | Crystal form of opioid receptor (MOR) agonist and preparation method thereof | |
| WO2016200919A1 (en) | Crystalline forms of a histone deacetylase inhibitor | |
| CN109937200B (en) | Crystal form of benzofuran derivative free alkali and preparation method thereof | |
| CN108778282B (en) | Crystalline form of GnRH receptor antagonist and preparation method thereof | |
| US20220002302A1 (en) | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| TW201815793A (en) | Crystalline form of free alkali of imidazo isoindole derivative and a preparation method thereof | |
| RU2779119C2 (en) | Salt of mu-opioid receptor (mor) agonist, crystal form i of its fumarate salt, and their production method | |
| TWI745764B (en) | Crystalline form of opioid receptor agonist and manufacturing method thereof | |
| JP2015521179A (en) | Agomelatine acid group composite and its production method and use | |
| EP3650444B1 (en) | Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
| TWI717859B (en) | Crystalline form of opioid receptor agonist and manufacturing method thereof | |
| TW201904954A (en) | Salt of benzopiperidin derivative, crystal form and salt thereof, and preparation method of crystal form thereof | |
| RU2791189C2 (en) | Crystal forms of free base of benzofuran derivative and production method | |
| TW201904972A (en) | Crystal form of imidazoisoindole derivative free base and preparation method thereof |