RU2775474C1 - Газотранспортный перфторуглеродный гемокорректор и способ его получения - Google Patents
Газотранспортный перфторуглеродный гемокорректор и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2775474C1 RU2775474C1 RU2021112599A RU2021112599A RU2775474C1 RU 2775474 C1 RU2775474 C1 RU 2775474C1 RU 2021112599 A RU2021112599 A RU 2021112599A RU 2021112599 A RU2021112599 A RU 2021112599A RU 2775474 C1 RU2775474 C1 RU 2775474C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- emulsion
- perfluorocarbons
- perfluorocarbon
- perfluorocarbon emulsion
- pressure
- Prior art date
Links
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N Tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 171
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 65
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 34
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 claims abstract description 23
- UWEYRJFJVCLAGH-UHFFFAOYSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C21F UWEYRJFJVCLAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- -1 perfluoromethyl cyclohexylpiperidine Chemical compound 0.000 claims abstract description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000037227 Blood Loss Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 32
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 claims description 31
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 10
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 10
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 9
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 claims description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 33
- 229920002469 poly(p-dioxane) polymer Polymers 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 229950008618 Perfluamine Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- JAJLKEVKNDUJBG-UHFFFAOYSA-N perfluorotripropylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JAJLKEVKNDUJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N Perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N Perfluorotributylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 4
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4a,5,5,6,6,7,7,8,8,8a-octadecafluoronaphthalene;1-[1,2,2,3,3,4,5,5,6,6-decafluoro-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-decafluoropiperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C21F.FC1(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)N1C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000500474 Grapevine virus D Species 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- SEEJHICDPXGSRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6-undecafluoro-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)cyclohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F SEEJHICDPXGSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPKQVFBLQIXLT-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6-undecafluoro-6-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropyl)cyclohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F ITPKQVFBLQIXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZGMFAUFIVEGL-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6-undecafluoro-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutyl)cyclohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F XZZGMFAUFIVEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFEAAXPVUPDIKO-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,4,5,6,7-nonafluoro-3-(trifluoromethyl)indene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2C(F)(F)C(F)(F)C(F)(C(F)(F)F)C2=C1F QFEAAXPVUPDIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940068998 EGG YOLK PHOSPHOLIPIDS Drugs 0.000 description 1
- 210000002969 Egg Yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 229940116542 OTHER NUTRIENTS in ATC Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000000157 blood function Effects 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к способу получения газотранспортного гемокорректора на основе перфторуглеродной эмульсии и составу, полученному указанным способом. Способ получения газотранспортного гемокорректора на основе перфторуглеродной эмульсии, включающий смешивание жидких перфторуглеродов с эмульгирующим агентом и гомогенизацию смеси с помощью гомогенизатора высокого давления, при этом получение перфторуглеродной эмульсии проводят путем смешивания суммарного количества жидких перфторуглеродов: перфтордекалина и перфторметилциклогексилпиперидина с эмульгирующим агентом блок-сополимером окиси этилена и пропилена, гомогенизацию полученной смеси проводят на двух гомогенизаторах высокого давления с четырьмя экструзионными устройствами гомогенизаторов при одинаковом давлении 500-600 усл. ед., пропуская эмульсию перфторуглеродов последовательно через первое, затем через второе экструзионное устройство на первом гомогенизаторе, между которыми отсутствует буферная емкость для выравнивания давления, затем, пропуская эмульсию перфторуглеродов последовательно через первое, затем через второе экструзионное устройство на втором гомогенизаторе, между которыми также отсутствует буферная емкость для выравнивания давления, указанный цикл повторяется 4-5 раз до получения частиц эмульсии перфторуглеродов наноразмерного диаметра 55-89 нм с последующим разбавлением электролитным водным раствором соли - натрия хлорида с получением эмульсии перфторуглеродов при определенных условиях. Состав газотранспортного гемокорректора на основе перфторуглеродной эмульсии для возмещения кровопотери. Вышеописанный способ позволяет получить перфторуглеродную эмульсию с улучшенными качественными и количественными характеристиками. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 7 пр.
Description
Изобретение относится к медицинской области и касается способа получения газотранспортных гемокорректоров на основе перфторуглеродных эмульсий.
Способы получения газотранспортных гемокорректоров
Известно, что гемокорректоры - это растворы, предназначенные для коррекции или нормализации утраченных функций крови. Существуют несколько видов гемокорректоров: гемодинамического действия; дезинтоксикационного действия; регуляторы водно-солевого и кислотно-основного состояния; для парентерального питания; комплексного действия и переносчики кислорода (газотранспотрные).
В качестве основного компонента газотранспортных гемокорректоров используются химически инертные перфторорганические соединения (ПФОС) и их перфторуглеродные эмульсии (эмульсии ПФОС) или на основе органических веществ - гемоглобиновые переносчики. Сложность использования гемоглобиновых переносчиков связано с получением и очисткой гемоглобина из донорской крови, с дальнейшим капсулированием модифицированного гемоглобина для внутривенного использования. Более перспективными газотранспортными гемокорректорами считаются перфторуглеродные эмульсии.
Наиболее распространенные технологии и способы получения перфторуглеродных эмульсий - главных компонентов газотранспортных гемокорректоров - основаны на методах, использующих ультразвук или гомогенизацию под высоким давлением. Для получения эмульсий ПФОС в промышленных масштабах предпочтителен гомогенизационный способ, т.к. он позволяет получать эмульсии в больших количествах и с лучшими физико-химическими характеристиками, например, улучшенным по размеру распределением частиц. В способе получения для медико-биологических целей перфторуглеродных эмульсий используют, как правило, одновременно несколько типов жидких перфторорганических соединений (ПФОС) - перфторуглеродов (удельной плотности около 1,90-1,94 г/см3) и их наноэмульсии. Для создания стабильных конструкций эмульсий ПФОС используют перфторуглероды из группы (C8-C10), содержащих, например, перфтордекалин (ПФД) C10F18 или перфтортрипропиламин (ПФТПА) C9F21N, или перфтороктилбромид (ПФОБ) C8F17Br, второе - из группы (С11-С12), содержащей, например, перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) C12F23N или перфтортрибутиламин (ПФТБА) C12F27N. Данные перфторуглероды растворяют около 40-45 об.% кислорода (при рО2=760 мм рт.ст.) и 150-190 об. % углекислого газа (при рСО2=760 мм рт.ст.), вследствие чего, их начали использовать в качестве главного компонента - газоносителя при создании газотранспортных гемокорректоров.
Однако, перфторуглероды не растворимы в воде и в других жидкостях, поэтому их можно использовать только в виде эмульсий с определенным размером перфторуглеродных частиц, покрытых слоем эмульгатора (проксанола/плюроника или фосфолипидов). Чем меньше по размеру частица эмульсии, тем лучше, т.к. эмульсия очень хорошо проникают через кожу (трансдермально) и доставляют кислород и другие питательные вещества (биологически активные соединения, например, сапропеля), адсорбированные на гидрофобной поверхности наночастицы эмульсии перфторуглеродов. Перфторсоединения первого типа (С8-С10) быстро (в течение месяца) выводятся из организма, но не обеспечивают достаточной стабильности их эмульсий, соединения же второго типа (С11-С12), напротив, придают эмульсии высокую стабильность, позволяющую хранить их без замораживания, но они в течение нескольких лет не выводятся из организма. Поэтому выбор соотношения между быстро выводящимися и медленно выводящимися перфторуглеродами, влияющими на стабильность, распределение среднего размера частиц в их эмульсиях, влияющих на количество побочных реакций и на седиментационную и агрегативную стабильность остаются важнейшими факторами при создании перфторуглеродных эмульсий для газотранспортных гемокорректоров биомедицинского назначения.
Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий для газотранспортных гемокорректоров, использующих, например, перфтордекалин (ПФД) и перфтортрипропиламин (ПФТПА), эмульгирующие агенты, например, блок-сополимер окиси этилена и пропилена (плюроник F-68, российский аналог - проксанол-268), фосфолипиды яичного желтка или соевые фосфолипиды и воду (авторское свидетельство СССР №797546, 1981 г.). В соответствии с этим способом, концентрация перфторуглеродов составляет 24 мас.% в физиологически приемлемой водной среде. К недостаткам данного изобретения следует отнести то, что перфторуглеродная эмульсия получается при данном способе достаточно долго (12 циклов эмульгации) низко концентрированной (не выше 24 мас.%), не может храниться в размороженном виде и невозможность стерилизации эмульсии.
В способе получения перфторуглеродной 20 мас.% эмульсии, приготовленной для медицинских целей на основе ПФД и ПФТПА - Fluosol-DA 20%, японской фирмы Грин Кросс корпор., в качестве эмульгатора использовался плюроник F-68 и фосфолипиды яичного желтка. Однако способ не позволил создать эмульсии с мелкодисперсным составом, средний диаметр частиц в составе данной эмульсии, был также крупный (-200 нм), в связи с тем, что при высоких температурах в процессе эмульгирования и пастеризации происходит укрупнение частиц эмульсии. Кроме того, частицы, использованных в составе эмульсии перфторуглеродов (средний размер 0,118 мкм, доля частиц размером от 0,2 до 0,5 мкм составляла 7,8%) достаточно быстро укрупняются даже при комнатной температуре (Mitsuno Т. et al., 1981). Данная эмульсия хранится только в замороженном виде, т.к. после 8-12 часов хранения при комнатной температуре происходит укрупнение частиц эмульсии и, в связи с этим, становится невозможным ее клиническое применение. Кроме этого, к недостаткам данного способа получения эмульсии в указанном изобретении следует отнести наличие тяжелых побочных реакций за счет крупных частиц и не стабильность эмульсии.
Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий - газотранспортных гемокорректоров (патент РФ №2070033, 1994 г.), в котором имеются высокоочищенные перфтордекалин и перфторметилциклогексилпиперидин концентрации ПФОС 20-40 мас.%, со средним размером частиц 100-150 нм. Однако способ имеют ряд недостатков, а именно длительный и не технологичный процесс приготовления эмульсии, т.к. эмульгация проходит в 3-х емкостях, при попеременном давлении, за счет повышения давления в гомогенизаторе в 1,1-1,2 раза при прохождении эмульсии в дополнительной емкости по сравнению с давлением при прохождении эмульсии в основных контурах. В эмульсии, приготовленной по данному способу, присутствуют крупнодисперсные частицы с диаметром свыше 0,2 мкм до 0,4%, что может увеличить количество побочных реакций. К недостаткам можно отнести получения эмульсии на одном гомогенизаторе высокого давления с одним экструзионным устройством, что приводит к длительному получению перфторуглеродной эмульсии со всеми вытекающими последствиями, приводящими к растеризации. Для устранения недостатков данной перфторуглеродной газотранспортной эмульсии необходимо улучшение способа получения.
Известен способ получения перфторуглеродной эмульсии - газотранспортного гемокорректора (патент РФ №2122404, 1997 г.), в котором имеются высокоочищенные перфтордекалин, перфторметилциклогексилпиперидин, перфтороктилбромид, перфтортрибутиламин, эмульгируемые проксанолом-268, со средним размером частиц 30-50 нм. Однако имеются некоторые недостатки, а именно длительный и не технологичный процесс приготовления эмульсии, связанный с получением эмульсии на одном гомогенизаторе высокого давления с одним экструзионным устройством, что приводит к длительному получению перфторуглеродной эмульсии со всеми вытекающими последствиями, приводящими к растеризации. Для устранения недостатков данной перфторуглеродной газотранспортной эмульсии необходимо улучшение способа получения.
Известен способ получения перфторуглеродной эмульсии - газотранспортного гемокорректора на основе бинарной смеси высоко очищенных перфтордекалина и перфторметилциклогексилпиперидина (патент РФ №2200582, 2001 г.) концентрации ПФОС 1-40 мас.%, эмульгируемые 0,2-8 мас.% проксанолом-268 до среднего размера частиц 25 нм. Однако имеются некоторые недостатки по стабильности эмульсии. К недостаткам можно отнести получения эмульсии на одном гомогенизаторе высокого давления с одним экструзионным устройством, что приводит к длительному получению перфторуглеродной эмульсии со всеми вытекающими последствиями, приводящими к растеризации. Для устранения недостатков данной перфторуглеродной газотранспортной эмульсии необходимо улучшение способа получения.
Известен способ получения перфторуглеродной эмульсии - газотранспортного гемокорректора (патент РФ №2206319 от 2003 г.) на основе бинарной смеси перфторуглеродов, как указывают авторы, с примесями быстро и медленно выводящихся ПФОС: перфтордекалина и перфторметилциклогексилпиперидина. Общая концентрацией перфторуглеродов с примесями в эмульсии в предпочтительном варианте составляет около 19,21 мас.%, например, в сравнении с известной эмульсией перфторана, где концентрация перфторуглеродов составляет 19,5 мас.%. Основной быстро выводящийся перфторуглерод в виде смеси цис- и транс-изомеров перфтордекалина в количестве 6 об.%; примеси быстро выводящихся перфторуглеродов, представляющих собой смесь перфторметилиндана, перфтор-1-метил-3-пропилциклогексана, транс-перфториндана, перфтор-4-оксодекалина, перфторбутилциклогексана, перфторпропилциклогексана, перфторэтилцикло-гексана, перфторбутилциклопентана, цис-перфтор-1-метил-2-этилциклогесана в количестве 0,7 об.%. В итоге получается общее количество ПФД (удельной плотности 1,917 г/см3) составляет 12,84 грамм с примесями, что меньше, например, в сравнении с известной эмульсией перфторана, где ПФД составляет 13 грамм. Другой перфторуглерод, можно предположить, что ПФМЦП, состоящий из медленно выводящегося перфтортретичного амина в виде смеси изомеров перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидина в количестве 2,3 об. %; примеси перфтортретичных аминов, представляющих собой смесь перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидина, перфторметил-(4 метилциклогексил)-амина, цис- и транс-изомеров перфторметилпропил-(4-метилциклогексил)-амина, смесь изомеров перфторметилпропил-(метилциклопентил)-амина и перфтор-N-(4-метилциклогексил)-1-метилпиперидин всего в количестве 1,0 об.%; Н-перфторалканы в количестве 0,02 об.%. В итоге получается общее количество ПФМЦП (удельной плотности 1,92 г/см3) составляет 6,37 грамм с примесями, что меньше, например, в сравнении с известной эмульсией перфторана, где ПФМЦП составляет 6,5 грамм. Бинарная смесь перфторуглеродов эмульгируется Проксанолом-168 сополимером полиоксиэтилена-полиоксипропилена с мол. мас. 8 тыс. Да, до среднего уровня частиц эмульсии 50 нм. К недостаткам данного изобретения является то, что в указанном составе используется Проксанол-168, вместо более лучшего эмульгатора Проксанола-268, также примеси, что недопустимо с точки зрения биомедицинского применения. Примеси быстро и медленно выводящихся ПФОС, таких как: перфтордекалин и перфторметилциклогексилпиперидин. Необходимо отметить, что во всех остальных рассмотренных патентах в данном литобзоре, используется бинарная смесь высоко очищенных ПФД и ПФМЦП. Для устранения недостатков данной перфторуглеродной эмульсии по патенту №2206319 необходимо избавиться от примесей быстро и медленно выводящихся ПФОС, которые значительно влияют на токсичность эмульсии и как следствие, не могут применяться в клинической практике. К недостаткам можно отнести получения эмульсии на одном гомогенизаторе высокого давления с одним экструзионным устройством, что приводит к длительному получению перфторуглеродной эмульсии со всеми вытекающими последствиями, приводящими к растеризации.
Известен способ получения перфторуглеродной эмульсии - газотранспортного гемокорректора (патент РФ №2557933 от 2014 г.), где используются смеси перфтордекалина (ПФД), перфтороктилбромида (ПФОБ), перфтортрипропиламина (ПФТПА), перфторметилциклогексил-пиперидина (ПФМЦП), перфтортрибутиламина (ПФТБА). Смеси указанных перфторуглеродов эмульгируются 10-30 мас.% поверхностно-активными веществами, в том числе проксанолом-268 до среднего размера частиц не более 150 нм, к готовой эмульсии добавляются электролиты. К недостаткам данного патента можно указать, что в формуле изобретения, являющимся главным патентно-защищающим фактором не приведены концентрации перфторуглеродов в эмульсии, их соотношения между собой, полученный крупный средний размер частиц, также не указано количество гомогенизаторов и их экструзионных устройств.
Известен способ получения перфторуглеродной эмульсии - газотранспортного гемокорректора на основе бинарной смеси высоко очищенных перфтордекалина и перфторметилцикло-гексилпиперидина (патент РФ №2307647, 2004 г.) концентрации ПФОС 0,5-50 об.%, эмульгируемые проксанолом-268 до среднего размера частиц 50-100 нм. Однако имеются некоторые недостатки, а именно длительный и не технологичный процесс приготовления эмульсии, а также при описанном способе получения перфторуглеродных эмульсий происходит увеличение температурного режима эмульгации до +60°С в емкостях и в самих контурах гомогенизатора (экструзионных устройствах), в связи с увеличением температуры происходит укрупнение частиц эмульсию до 150-200 нм, что не допустимо для медико-биологических целей. Для устранения недостатков данной перфторуглеродной газотранспортной эмульсии необходимо улучшение способа получения.
Известен способ получения перфторуглеродной эмульсии - газотранспортного гемокорректора патент РФ №2329788 (2006 г.) Концентрация ПФОС 20 мас.%, перфторуглероды эмульгируемые проксанолом-268. Весь процесс приготовления эмульсии проводят по меньшей мере в двух экструзионных устройствах высокого давления, пропуская эмульсию последовательно через основное и дополнительное экструзионные устройства. Однако имеются некоторые недостатки по времени эмульгации, стабильности эмульсии и среднему размеру частиц. Для устранения недостатков данной перфторуглеродной газотранспортной эмульсии необходимо улучшение способа получения.
Близок к заявляемому способу получения перфторуглеродной эмульсии - газотранспортного гемокорректора патент РФ №2200544 (2001 г.) концентрации ПФОС 1-40 мас.%, эмульгируемые 0,2-8 мас.% проксанолом-268 до среднего размера частиц 25 нм. Способ, в котором за счет 9-кратной (циклов) эмульгации и струйного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов, состоящей из смеси двух, трех, четырех, пяти перфторуглеродов через раствор проксанола-268 через один рабочий контур гомогенизатора получают 40 мас.% эмульсию ПФОС. Недостатком выше описанного способа создания перфторуглеродных эмульсий является длительное получение высококонцентрированных эмульсий из-за наличия одного контура (экструзионного устройства) на одном гомогенизаторе высокого давления. Это приводит к длительному нахождению оператора в стерильном боксе и возможной разстерилизации (осеменению) эмульсии. Для устранения недостатков данной перфторуглеродной газотранспортной эмульсии необходимо улучшение способа получения.
Близок к заявляемому способу получения перфторуглеродной эмульсии - газотранспортного гемокорректора патент РФ №2308939 (2004 г.). Концентрации ПФОС 1-40 мас. %), перфторуглероды эмульгируемые проксанолом-268 концентрации 0,2-8 мас.% до среднего размера частиц 25-30 нм. Способ, в котором за счет многократной эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов, состоящей из смеси нескольких перфторуглеродов, через раствор проксанола-268 получают 40 мас.% эмульсию с помощью двух экструзионных устройств на одном гомогенизатора. К недостаткам данного способа получения эмульсии является длительное получение высоко концентрированных эмульсий из-за наличия двух экструзионных устройств на одном гомогенизаторе высокого давления. Для устранения недостатков данной перфторуглеродной газотранспортной эмульсии необходимо улучшение способа получения.
Близок к заявляемому способу получения перфторуглеродной эмульсии - газотранспортного гемокорректора патент РФ №2415664 (2009 г.). В предпочтительном варианте с концентрацией ПФОС 19,5-20 мас.%, эмульгируемые 4-4,2 мас.%) проксанолом-268 до среднего размера частиц 30-120 нм. Способ, в котором за счет многократной эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов, состоящей из смеси нескольких перфторуглеродов, через раствор проксанола-268 эмульсию с помощью двух гомогенизаторов высокого давления с четырьмя экструзионными устройствами с двумя буферными емкостями для выравнивания давления между экструзионными устройствами. К недостаткам данного способа получения эмульсии является значительное увеличение времени получения перфторуглеродной эмульсии из-за двух буферных емкостей для выравнивания давления между четырьмя экструзионными устройствами.
Раскрытие изобретения
Задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения газотранспортного гемокорректора на основе перфторуглеродных эмульсий.
Поставленная задача решается тем, что согласно изобретения, способ получения газотранспортного гемокорректора на основе перфторуглеродной эмульсии, включающий смешивание жидких перфторуглеродов с эмульгирующим агентом и гомогенизацию смеси с помощью гомогенизатора высокого давления, отличающийся тем, что получение перфторуглеродной эмульсии проводят смешиванием суммарного количества жидких перфторуглеродов: перфтордекалина (ПФД) от 5 до 130 г/л и перфторметилциклогексилпиперидина (ПФМЦП) от 3 до 80 г/л с эмульгирующим агентом блок-сополимером окиси этилена и пропилена - полоксамера от 0,1618 мас.% до 4,23 мас.%, гомогенизацию полученной смеси проводят на двух гомогенизаторах высокого давления с четырьмя экструзионными устройствами гомогенизаторов при одинаковом давлении 500-600 усл. ед., пропуская эмульсию перфторуглеродов последовательно через первое, затем через второе экструзионное устройство на первом гомогенизаторе, между которыми отсутствует буферная емкость для выравнивания давления, затем, пропуская эмульсию перфторуглеродов последовательно через первое, затем через второе экструзионное устройство на втором гомогенизаторе, между которыми также отсутствует буферная емкость для выравнивания давления, указанный цикл повторяется 4-5 раз, до получения частиц эмульсии перфторуглеродов наноразмерного диаметра 55-89 нм, с последующим разбавлением электролитным водным раствором соли - натрия хлорида 5,5-8,9 г/л, с получением эмульсии перфторуглеродов с концентрацией от 0,8 мас.% до 21 мас.%.
Способ получения, отличающийся тем, что дополнительно в электролитный раствор соли вводят: калия хлорида - 0,34-0,55 г/л, магния хлорида - 0,13-0,21 г/л, натрия гидрокарбоната - 0,55-0,89 г/л, натрия дигидрофосфата - 0,13-0,21 г/л, глюкозы - 1,0-2,0 г/л.
Способ получения, отличающийся тем, что смесь перфторуглеродов, проходящая последовательно через четыре экструзионные устройства, состоит из перфторуглеродов группы C8-C10: перфтордекалина липофильного и перфторуглеродов из группы С11-С12: перфторметилциклогексилпиперидина липофобного удельной плотности 1,90-1,94 г/см3.
Способ получения, отличающийся тем, что смесь перфторуглеродов, проходящая последовательно через четыре экструзионные устройства, эмульгируется эмульгирующим агентом - поверхностно-активным веществом - блок-сополимером окиси этилена и пропилена - полоксамером с молекулярной массой 2-20 тыс.
Способ получения, отличающийся тем, что смесь перфторуглеродов и полоксамера, проходящая последовательно через четыре экструзионные устройства до получения среднего размера частиц 55-89 нм, разбавленная электролитным раствором солей, может стерилизоваться динамической ультрафильтрацией с диаметром пор 200 нм, после чего распределение частиц перфторуглеродной эмульсии по размеру составляет: до 100 нанометров 88%, от 100 до 200 нанометров 12%.
Состав газотранспортного гемокорректора на основе перфторуглеродной эмульсии для возмещения кровопотери, полученный предлагаемым способом, отличающийся тем, что состоит из ПФД от 5 до 130 г/л, ПФМЦП от 3 до 80 г/л, полоксамера 1,618 мас.% до 42,3 г/л, натрия хлорида - 5,5-8,9 г/л и воды, и, необязательно: калия хлорида - 0,34-0,55 г/л, магния хлорида - 0,13-0,21 г/л, натрия гидрокарбоната - 0,55-0,89 г/л, натрия дигидрофосфата - 0,13-0,21 г/л, глюкозы - 1,0-2,0 г/л.
Полученный предлагаемым способом состав перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что может применяться как газотранспортный гемокорректор для возмещения кровопотери.
Предлагаемый способ получения газотранспортного гемокорректора на основе перфторуглеродной эмульсии имеет существенное преимущество перед имеющимися традиционными методам получения, в том, что, во-первых, вместо одного гомогенизатора высокого давления с двумя экструзионными устройствами и буферной емкостью между ними используются два гомогенизатора и четыре экструзионных устройства, что позволяет уменьшить время приготовления перфторуглеродной эмульсии на 25% и улучшить ее качество, т.е. размерность и стабильность, во-вторых, в предлагаемом способе получения был найден оригинальный выход по отказу от обеих буферных емкостей между гомогенизаторами (за счет установления одинакового давления на всех четырех экструзионных устройствах), служившими для выравнивания давления между экструзионными устройствами и имеющими большой объем заполнения. Эти вспомогательные емкости усложняли и удлиняли сложный процесс гомогенизации эмульсии, отказ от них позволил:
а) сократить время гомогенизации эмульсии до наноразмерного уровня,
б) уменьшить время нахождения оператора в стерильном боксе,
в) уменьшить количество стерильных узлов и стыков,
г) упростить технологию приготовления наноразмерной эмульсии,
д) упростить стерилизацию технологического оборудования,
е) улучшить качество и количество эмульсии,
ж) уменьшить себестоимость и энергоемкость продукции.
Предлагаемы способ получения газотранспортного гемокорректора на основе эмульсии перфторуглеродов увеличивает стабильность за счет липофильно-липофобного баланса входящих в состав перфторуглеродов и ускоряет изготовления эмульсии. Увеличения липофобных перфторсоединений в эмульсии не изменяет распределение частиц эмульсии по размеру и ее средний размер частиц (см. таблица 1), но повышает стабильность при хранении в незамороженном виде (см. таблица 2), повышает эффективность и газотранспортные свойства (см. таблица 3, 5), увеличивает сорбционную поверхность для переноса биологически активных соединений органам и тканям (см. таблица 4), позволяет использовать состав, как газотранспортный перфторуглеродный гемокорректор для возмещения кровопотерь (см. таблица 6).
Предлагаемы способ получения газотранспортного гемокорректора на основе эмульсии перфторуглеродов с четырьмя экструзионным устройствами и отсутствием двух буферных емкостей позволяет сократить время получения эмульсии на 25% в сравнении со способами-аналогами.
Предлагаемы способ получения газотранспортного гемокорректора на основе эмульсии перфторуглеродов с четырьмя экструзионным устройствами и отсутствием двух буферных емкостей позволяет создавать многокомпонентные эмульсии, что улучшает физико-химические и расширяет медико-биологические свойства, увеличивает эффективность эмульсии.
Предлагаемы способ получения газотранспортного гемокорректора на основе эмульсии перфторуглеродов с четырьмя экструзионным устройствами и отсутствием двух буферных емкостей позволяет создавать концентрированные эмульсии, что увеличивает количество выпускаемой продукции.
Предлагаемый способ получения газотранспортного гемокорректора на основе эмульсии перфторуглеродов с четырьмя экструзионным устройствами и отсутствием двух буферных емкостей позволяет создавать стабильные эмульсии, что увеличивает качество и уровень безопасного применения.
Краткое описание рисунка
Изобретение поясняется схемой (фиг. 1) процесса, предназначенного для осуществления способа получения перфторуглеродной эмульсии, на которой изображена гомогенизационная система, состоящая из: верхней (перфторуглеродной) емкости «ПФОС» для смеси перфторуглеродов, трубопровода, соединяющего емкость «ПФОС» с нижней (основной) емкостью «ПАВ+ПФОС» со смесью полоксамера (ПАВ) и перфторуглеродов (ПФОС), трубопровода, соединяющего емкости «ПАВ+ПФОС» с первым экструзионным устройством «ЭУ 1» первого гомогенизатора высокого давления «ГВД 1», трубопровода, соединяющих со вторым экструзионным устройством «ЭУ 2» первого гомогенизатора высокого давления, трубопровода, соединяющих с третьим экструзионным устройством «ЭУ 3» второго гомогенизатора высокого давления «ГВД 2», трубопровода, соединяющих с четвертым экструзионным устройством «ЭУ 4» второго гомогенизатора высокого давления, трубопровода, соединяющего основную емкость «ПАВ+ПФОС» с емкостью «ПАВ+ПФОС+РС»: электролитным раствором солей (PC) + полоксамер (ПАВ) + перфторуглероды (ПФОС), трубопровода соединяющего с системой динамической стерилизационной ультрафильтрацией «ДУФ», соединяющего с расфасовочной емкостью (флакон) с лекарственной формой эмульсии ПФОС.
Способ получения перфторуглеродной эмульсии осуществляется следующим образом: для получения предэмульсии (микронных размеров), смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней емкости «ПФОС» по трубопроводу в нижнюю (основную) емкость «ПАВ+ПФОС» с эмульгирующим агентом - полоксамером (ПАВ) и через трубопровод предэмульсия поступает в первое экструзионное устройство «ЭУ 1» первого гомогенизатора высокого давления, где устанавливается постоянное давлении ~500-600 усл. ед. Затем предэмульсия из первого экструзионного устройства «ЭУ 1» поступает через трубопровод во второе экструзионного устройства «ЭУ 2», где устанавливается такое же давление ~500-600 усл. ед. Далее предэмульсия поступает через трубопровод в третье экструзионное устройство «ЭУ 3», где устанавливается такое же давление ~500-600 усл. ед., затем в четвертое экструзионное устройство «ЭУ 4», где устанавливается такое же давление ~500-600 усл. ед. На этом первый цикл получения предэмульсии замкнулся: предэмульсия вместо одной гомогенизационной обработки («раздробления» до наноразмеров) в первом экструзионном устройстве получила дополнительную (вторую) равноценную обработку («раздробление») во втором экструзионном устройстве, что сокращает время приготовления наноразмерной эмульсии. Далее из второго экструзионного устройства предэмульсия поступает в третье и четвертое экструзионное устройства второго гомогенизатора высокого давления. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, начинается третий цикл эмульгации в первом и втором гомогенизаторе и т.д. Такая цикличность работы двух дезинтеграторов уменьшает время создания частиц перфторуглеродных эмульсий до наноуровня на 25% по сравнению со способами аналогами. После получения наноразмерной перфторуглеродной эмульсии ее смешивают в емкости «ПАВ+ПФОС+РС» с электролитным раствором солей «РС» для получения готовой лекарственной формы. Затем лекарственная форма перфторуглеродной эмульсии поступает в динамическую ультрафильтрационную систему «ДУФ» (диаметр пор 200 нм) для фильтрации и стерилизации, с последующим поступлением готовой лекарственной формы перфторуглеродной эмульсии в емкость для розлива во флаконы.
Подробное описание изобретения
Способ получения
Пример 1. Способ получения 0,8 мас. % эмульсии ПФОС.
Перфторуглеродную смесь, состоящую из медленно выводящегося ПФМЦП и быстро выводящегося ПФД в количестве 8 г/л (или 4 мл ПФОС в 1 л, т.к. удельная плотность перфторуглеродов 1,90-1,94), содержащий навески (жидкие) 5 г/л ПФД и 3 г/л ПФМЦП, смешивали с 996 мл водного раствора полоксамера, содержащего 1,618 грамм эмульгатора.
Для получения предэмульсии (микронных размеров), смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней емкости «ПФОС» по трубопроводу в нижнюю (основную) емкость «ПАВ+ПФОС» с эмульгирующим агентом - полоксамером (ПАВ) и через трубопровод предэмульсия поступает в первое экструзионное устройство «ЭУ 1» первого гомогенизатора высокого давления, где устанавливается постоянное давлении ~500-600 усл. ед. Затем предэмульсия из первого экструзионного устройства поступает через трубопровод во второе экструзионного устройства «ЭУ 2», где устанавливается такое же давление ~500-600 усл. ед. Далее предэмульсия поступает через трубопровод в третье экструзионное устройство «ЭУ 3», где устанавливается такое же давление ~500-600 усл. ед., затем в четвертое экструзионное устройство «ЭУ 4», где устанавливается такое же давление ~500-800 усл. ед. На этом первый цикл получения предэмульсии замкнулся: предэмульсия вместо одной гомогенизационной обработки («раздробления» до наноразмеров) в первом экструзионном устройстве получила дополнительную (вторую) равноценную обработку («раздробление») во втором экструзионном устройстве, что сокращает время приготовления наноразмерной эмульсии. Далее из второго экструзионного устройства предэмульсия поступает в третье и четвертое экструзионное устройства второго гомогенизатора высокого давления. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, начинается третий цикл эмульгации в первом и втором гомогенизаторах и т.д. Такая цикличность работы двух дезинтеграторов уменьшает время создания частиц перфторуглеродных эмульсий до наноуровня на 25%, по сравнению со способами аналогами. После получения наноразмерной перфторуглеродной эмульсии ее смешивают в емкости «ПАВ+ПФОС+РС» с электролитным раствором солей «РС» для получения готовой лекарственной формы. Затем лекарственная форма перфторуглеродной эмульсии поступает в динамическую ультрафильтрационную систему «ДУФ» (диаметр пор 200 нм) для фильтрации и стерилизации, с последующим поступлением готовой лекарственной формы перфторуглеродной эмульсии в емкость для розлива во флаконы.
Полученная предлагаемым способом конечная рецептура имела следующий состав: перфторуглероды 0,8 мас.%, из них: быстро выводящийся ПФД - 5 г/л, медленно выводящийся ПФМЦП - 3 г/л, полоксамер - 1,618 г/л, солевой раствор: натрия хлорида - 5,5-8,9 г/л и воду, и, необязательно: калия хлорида - 0,34-0,55 г/л, магния хлорида- 0,13-0,21 г/л, натрия гидрокарбоната- 0,55-0,89 г/л, натрия дигидрофосфата - 0,13-0,21 г/л, глюкозу - 1,0-2,0 г/л. Полученную предлагаемым способом эмульсию можно применять, как газотранспортный гемокорректор для возмещения кровопотери.
Пример 2. Способ получения 21 мас.% эмульсии ПФОС.
Перфторуглеродную смесь, состоящую из медленно выводящегося ПФМЦП и быстро выводящегося ПФД в количестве 210 г/л (или 105 мл ПФОС в 1 л, т.к. удельная плотность перфторуглеродов 1,90-1,94), содержащий навески (жидкие) 130 г/л ПФД и 80 г/л ПФМЦП, смешивали с 895 мл водного раствора полоксамера, содержащего 42,3 грамм эмульгатора. Полученную бинарную смесь перфторуглеродов и полоксамера пропускали через четыре экструзионных устройства двух гомогенизаторов высокого давления, как описано в способе получения, в примере 1.
Полученная предлагаемым способом конечная рецептура имела следующий состав: перфторуглероды 21 мас.%, из них: быстро выводящийся ПФД - 130 г/л, медленно выводящийся ПФМЦП - 80 г/л, полоксамер - 42,3 г/л, солевой раствор: натрия хлорида - 5,5-8,9 г/л и воду, и, необязательно: калия хлорида - 0,34-0,55 г/л, магния хлорида - 0,13-0,21 г/л, натрия гидрокарбоната- 0,55-0,89 г/л, натрия дигидрофосфата - 0,13-0,21 г/л, глюкозу - 1,0-2,0 г/л. Полученную предлагаемым способом эмульсию можно применять, как газотранспортный гемокорректор для возмещения кровопотери.
Пример 3. Способ получения 19,5 мас.% эмульсии ПФОС.
Перфторуглеродную смесь, состоящую из медленно выводящегося ПФМЦП и быстро выводящегося ПФД в количестве 195 г/л (или 97,5 мл ПФОС в 1 л, т.к. удельная плотность перфторуглеродов 1,90-1,94), содержащий навески (жидкие) 130 г/л ПФД и 65 г/л ПФМЦП, смешивали с 902,5 мл водного раствора полоксамера, содержащего 40 грамм эмульгатора. Полученную бинарную смесь перфторуглеродов и полоксамера пропускали через четыре экструзионных устройства двух гомогенизаторов высокого давления, как описано в способе получения, в примере 1.
Полученная предлагаемым способом конечная рецептура имела следующий состав: перфторуглероды 19,5 мас.%, из них: быстро выводящийся ПФД - 130 г/л, медленно выводящийся ПФМЦП - 65 г/л, полоксамер - 40 г/л, солевой раствор: натрия хлорида - 5,5-8,9 г/л и воду, и, необязательно: калия хлорида - 0,34-0,55 г/л, магния хлорида - 0,13-0,21 г/л, натрия гидрокарбоната - 0,55-0,89 г/л, натрия дигидрофосфата - 0,13-0,21 г/л, глюкозу - 1,0-2,0 г/л. Полученную предлагаемым способом эмульсию можно применять, как газотранспортный гемокорректор для возмещения кровопотери.
Пример 4. Способ получения 13 мас.% эмульсии ПФОС.
Перфторуглеродную смесь, состоящую из медленно выводящегося ПФМЦП и быстро выводящегося ПФД в количестве 130 г/л (или 65 мл ПФОС в 1 л, т.к. удельная плотность перфторуглеродов 1,90-1,94), содержащий навески (жидкие) 80 г/л ПФД и 50 г/л ПФМЦП, смешивали с 935 мл водного раствора полоксамера, содержащего 26,18 грамм эмульгатора. Полученную бинарную смесь перфторуглеродов и полоксамера пропускали через четыре экструзионных устройства двух гомогенизаторов высокого давления, как описано в способе получения, в примере 1.
Полученная предлагаемым способом конечная рецептура имела следующий состав: перфторуглероды 13 мас.%, из них: быстро выводящийся ПФД - 80 г/л, медленно выводящийся ПФМЦП - 50 г/л, полоксамер - 26,18 г/л, солевой раствор: натрия хлорида - 5,5-8,9 г/л и воду, и, необязательно: калия хлорида - 0,34-0,55 г/л, магния хлорида - 0,13-0,21 г/л, натрия гидрокарбоната - 0,55-0,89 г/л, натрия дигидрофосфата - 0,13-0,21 г/л, глюкозу - 1,0-2,0 г/л. Полученную предлагаемым способом эмульсию можно применять, как газотранспортный гемокорректор для возмещения кровопотери.
Пример 5. Способ получения 8 мас.% эмульсии ПФОС.
Перфторуглеродную смесь, состоящую из медленно выводящегося ПФМЦП и быстро выводящегося ПФД в количестве 80 г/л (или 40 мл ПФОС в 1 л, т.к. удельная плотность перфторуглеродов 1,90-1,94), содержащий навески (жидкие) 50 г/л ПФД и 30 г/л ПФМЦП, смешивали с 960 мл водного раствора полоксамера, содержащего 16,18 грамм эмульгатора. Полученную бинарную смесь перфторуглеродов и полоксамера пропускали через четыре экструзионных устройства двух гомогенизаторов высокого давления, как описано в способе получения, в примере 1.
Полученная предлагаемым способом конечная рецептура имела следующий состав: перфторуглероды 8 мас.%, из них: быстро выводящийся ПФД - 50 г/л, медленно выводящийся ПФМЦП - 30 г/л, полоксамер - 16,18 г/л, солевой раствор: натрия хлорида - 5,5-8,9 г/л и воду, и, необязательно: калия хлорида - 0,34-0,55 г/л, магния хлорида - 0,13-0,21 г/л, натрия гидрокарбоната - 0,55-0,89 г/л, натрия дигидрофосфата - 0,13-0,21 г/л, глюкозу - 1,0-2,0 г/л. Полученную предлагаемым способом эмульсию можно применять, как газотранспортный гемокорректор для возмещения кровопотери.
Пример 6. Способ получения 5 мас.% эмульсии ПФОС.
Перфторуглеродную смесь, состоящую из медленно выводящегося ПФМЦП и быстро выводящегося ПФД в количестве 50 г/л (или 25 мл ПФОС в 1 л, т.к. удельная плотность перфторуглеродов 1,90-1,94), содержащий навески (жидкие) 30 г/л ПФД и 20 г/л ПФМЦП, смешивали с 975 мл водного раствора полоксамера, содержащего 16,18 грамм эмульгатора. Полученную бинарную смесь перфторуглеродов и полоксамера пропускали через четыре экструзионных устройства двух гомогенизаторов высокого давления, как описано в способе получения, в примере 1.
Полученная предлагаемым способом конечная рецептура имела следующий состав: перфторуглероды 5 мас.%, из них: быстро выводящийся ПФД - 30 г/л, медленно выводящийся ПФМЦП - 20 г/л, полоксамер - 16,18 г/л, солевой раствор: натрия хлорида - 5,5-8,9 г/л и воду, и, необязательно: калия хлорида - 0,34-0,55 г/л, магния хлорида - 0,13-0,21 г/л, натрия гидрокарбоната - 0,55-0,89 г/л, натрия дигидрофосфата - 0,13-0,21 г/л, глюкозу - 1,0-2,0 г/л. Полученную предлагаемым способом эмульсию можно применять, как газотранспортный гемокорректор для возмещения кровопотери.
Пример 7. Способ получения 3 мас.% эмульсии ПФОС.
Перфторуглеродную смесь, состоящую из медленно выводящегося ПФМЦП и быстро выводящегося ПФД в количестве 30 г/л (или 15 мл ПФОС в 1 л, т.к. удельная плотность перфторуглеродов 1,90-1,94), содержащий навески (жидкие) 20 г/л ПФД и 10 г/л ПФМЦП, смешивали с 985 мл водного раствора полоксамера, содержащего 6,18 грамм эмульгатора. Полученную бинарную смесь перфторуглеродов и полоксамера пропускали через четыре экструзионных устройства двух гомогенизаторов высокого давления, как описано в способе получения, в примере 1.
Полученная предлагаемым способом конечная рецептура имела следующий состав: перфторуглероды 3 мас.%, из них: быстро выводящийся ПФД - 20 г/л, медленно выводящийся ПФМЦП - 10 г/л, полоксамер - 6,18 г/л, солевой раствор: натрия хлорида - 5,5-8,9 г/л и воду, и, необязательно: калия хлорида - 0,34-0,55 г/л, магния хлорида - 0,13-0,21 г/л, натрия гидрокарбоната - 0,55-0,89 г/л, натрия дигидрофосфата - 0,13-0,21 г/л, глюкозу - 1,0-2,0 г/л. Полученную заявленным способом эмульсию можно применять как газотранспортный гемокорректор для возмещения кровопотери.
Claims (6)
1. Способ получения газотранспортного гемокорректора на основе перфторуглеродной эмульсии, включающий смешивание жидких перфторуглеродов с эмульгирующим агентом и гомогенизацию смеси с помощью гомогенизатора высокого давления, отличающийся тем, что получение перфторуглеродной эмульсии проводят смешиванием суммарного количества жидких перфторуглеродов: перфтордекалина (ПФД) от 5 до 130 г/л и перфторметилциклогексилпиперидина (ПФМЦП) от 3 до 80 г/л с эмульгирующим агентом блок-сополимером окиси этилена и пропилена - полоксамера от 0,1618 мас.% до 4,23 мас.%, гомогенизацию полученной смеси проводят на двух гомогенизаторах высокого давления с четырьмя экструзионными устройствами гомогенизаторов при одинаковом давлении 500-600 усл. ед., пропуская эмульсию перфторуглеродов последовательно через первое, затем через второе экструзионное устройство на первом гомогенизаторе, между которыми отсутствует буферная емкость для выравнивания давления, затем, пропуская эмульсию перфторуглеродов последовательно через первое, затем через второе экструзионное устройство на втором гомогенизаторе, между которыми также отсутствует буферная емкость для выравнивания давления, указанный цикл повторяется 4-5 раз до получения частиц эмульсии перфторуглеродов наноразмерного диаметра 55-89 нм, с последующим разбавлением электролитным водным раствором соли - натрия хлорида 5,5-8,9 г/л, с получением эмульсии перфторуглеродов с концентрацией от 0,8 мас.% до 21 мас.%.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно в электролитный раствор соли вводят: калия хлорида - 0,34-0,55 г/л, магния хлорида - 0,13-0,21 г/л, натрия гидрокарбоната - 0,55-0,89 г/л, натрия дигидрофосфата - 0,13-0,21 г/л, глюкозы - 1,0-2,0 г/л.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь перфторуглеродов, проходящая последовательно через четыре экструзионные устройства, состоит из перфторуглеродов группы C8-C10: перфтордекалина липофильного и перфторуглеродов из группы С11-С12: перфторметилциклогексилпиперидина липофобного удельной плотности 1,90-1,94 г/см3.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь перфторуглеродов, проходящая последовательно через четыре экструзионные устройства, эмульгируется эмульгирующим агентом - поверхностно-активным веществом - блок-сополимером окиси этилена и пропилена - полоксамером с молекулярной массой 2-20 тыс.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь перфторуглеродов и полоксамера, проходящая последовательно через четыре экструзионные устройства до получения среднего размера частиц 55-89 нм, разбавленная электролитным раствором солей, может стерилизоваться динамической ультрафильтрацией с диаметром пор 200 нм, после чего распределение частиц перфторуглеродной эмульсии по размеру составляет: до 100 нанометров 88%, от 100 до 200 нанометров 12%.
6. Состав газотранспортного гемокорректора на основе перфторуглеродной эмульсии для возмещения кровопотери, поученный способом по пп. 1-5.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2775474C1 true RU2775474C1 (ru) | 2022-07-01 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2200544C1 (ru) * | 2001-06-29 | 2003-03-20 | Воробьев Сергей Иванович | Способ получения стерильных перфторуглеродных эмульсий для искусственных перфторуглеродных кровезаменителей |
WO2004017907A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Barnes-Jewish Hospital | Blood clot-targeted nanoparticles |
RU2308939C2 (ru) * | 2004-11-05 | 2007-10-27 | Сергей Иванович Воробьев | Способ получения синтетических перфторуглеродных кровезаменителей и других сред на основе перфторуглеродных эмульсий |
RU2415664C2 (ru) * | 2009-02-11 | 2011-04-10 | Сергей Иванович Воробьев | Перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических целей: способ получения кровезамещающего состава |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2200544C1 (ru) * | 2001-06-29 | 2003-03-20 | Воробьев Сергей Иванович | Способ получения стерильных перфторуглеродных эмульсий для искусственных перфторуглеродных кровезаменителей |
WO2004017907A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Barnes-Jewish Hospital | Blood clot-targeted nanoparticles |
RU2308939C2 (ru) * | 2004-11-05 | 2007-10-27 | Сергей Иванович Воробьев | Способ получения синтетических перфторуглеродных кровезаменителей и других сред на основе перфторуглеродных эмульсий |
RU2415664C2 (ru) * | 2009-02-11 | 2011-04-10 | Сергей Иванович Воробьев | Перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических целей: способ получения кровезамещающего состава |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Воробьев С.И. и др. Биологические и физико-химические действия синтетических эмульгаторов перфторуглеродных кровезаменителей//В сборнике: Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты. Сборник научных трудов. Под общ. ред. В.Н. Зеленкова. Москва, 2016. С. 220-229. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1042794C (zh) | 高氟化有机化合物的改良乳剂 | |
CN103313729B (zh) | 包括半氟化烷烃的o/w型乳剂 | |
SU797546A3 (ru) | Способ получени эмульсии, способнойпЕРЕНОСиТь КиСлОРОд | |
Matsuki et al. | Blood oxygenation using microbubble suspensions | |
US7842730B2 (en) | Medical emulsion of perfluororganic compounds and method for the production thereof | |
RU2393849C2 (ru) | Эмульсия перфторорганических соединений медицинского назначения, способ ее приготовления и способ ее применения | |
US8748497B2 (en) | Optimized fluorocarbon emulsions for blood substitutes and other therapeutic uses | |
RU2775474C1 (ru) | Газотранспортный перфторуглеродный гемокорректор и способ его получения | |
Peng et al. | Injectable oxygen: interfacing materials chemistry with resuscitative science | |
DE60022759T2 (de) | Erythropoietin formulierungen des mehrfachdosis-typs | |
RU2367415C2 (ru) | Перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты) | |
AU2016377361B2 (en) | Compositions of fluorocarbon nanoemulsion, and methods of preparation and use thereof | |
RU2070033C1 (ru) | Способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей | |
RU2745290C2 (ru) | Эмульсия перфторуглеродных соединений медико-биологического назначения и способ её получения | |
WO2015147705A2 (ru) | Способ приготовления стерильной наноэмульсии перфторорганических соединений | |
WO2007105978A1 (fr) | Émulsion perfluorocarbonée de transfert de gaz destinée à une utilisation médicale et biologique : composition, procédé de production et agent curatif (variantes) | |
JPS59130813A (ja) | 癌化学療法補助剤 | |
RU2631608C1 (ru) | Высокодисперсная эмульсия на основе перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами | |
RU2415664C2 (ru) | Перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических целей: способ получения кровезамещающего состава | |
RU2308939C2 (ru) | Способ получения синтетических перфторуглеродных кровезаменителей и других сред на основе перфторуглеродных эмульсий | |
RU2329788C2 (ru) | Перфторуглеродно-жировые эмульсии с газотранспортными и энергетическими свойствами для медицинского назначения: состав, способ получения и средство для лечения | |
RU2200544C1 (ru) | Способ получения стерильных перфторуглеродных эмульсий для искусственных перфторуглеродных кровезаменителей | |
RU2307647C2 (ru) | Способ получения синтетических перфторуглеродных кровезамещающих составов и других сред на основе перфторуглеродных эмульсий | |
KR810000695B1 (ko) | 산소 운반 가능한 플루오로카아본 유탁액의 제조방법 | |
WO2023287316A1 (en) | Gas transmission emulsion for intravenous administration |