RU2774617C1

RU2774617C1 - Method for prediction of the efficiency of androgenetic alopecia treatment with minoxidil

Info

Publication number: RU2774617C1
Application number: RU2021139616A
Authority: RU
Inventors: Николай Николаевич Потекаев; Аида Гусейхановна Гаджигороева; Татьяна Валерьевна Цимбаленко; Наталия Владиславовна Фриго; Марина Анатольевна Негашева; Елена Владимировна Михальчик
Filing date: 2021-12-29
Publication date: 2022-06-21

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine, namely dermatovenereology and cosmetology. Before prescribing treatment, anamnestic data are determined: duration of the disease, in years, hair density per 1 cm², average hair diameter and biochemical parameters: ATP content and sulfotransferase (ST) activity in hair follicles, while the effectiveness of minoxidil therapy is predicted by the values of discriminant functions: DF₁ and DF₂. If the value of DF₁ is greater than DF₂, the patient is predicted to have no effect of minoxidil therapy. When the value of DF₂is greater than DF₁, the effectiveness of therapy and the feasibility of therapy with minoxidil are predicted.

EFFECT: method makes it possible to increase the effectiveness of androgenetic alopecia (AGA) therapy in patients with various stages of AGA, improve the quality of life of patients while reducing potential risks and economic costs of treatment, if there is no need for it, to put into practice effective protocols for a personalized approach to AGA therapy.

1 cl, 5 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно дерматовенерологии и косметологии, и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях, имеющих в структуре отделение дерматовенерологии, косметологии, в кожно-венерологических диспансерах и специализированных отделениях профильных больниц, госпиталей, а также в медицинских учреждениях косметологической направленности для прогноза эффективности лечения андрогенетической алопеции.The invention relates to the field of medicine, namely dermatovenereology and cosmetology, and can be used in medical institutions that have a department of dermatovenereology, cosmetology, in skin and venereal dispensaries and specialized departments of specialized hospitals, hospitals, as well as in medical institutions of a cosmetology orientation to predict the effectiveness of the treatment of androgenetic alopecia.

Андрогенетическая алопеция (АГА) - естественный прогрессирующий процесс уменьшения плотности и толщины волос в лобно-теменной зоне, развивающийся в результате постепенного превращения терминальных волос¹ (¹Терминальные волосы - стержневые волосы, диаметром более 30 мкм) в веллюсные² (²Веллюсные волосы - пушковые волосы, диаметром менее 30 мкм.) у людей с генетической предрасположенностью [1]. Эти нарушения вызваны миниатюризацией фолликулов в течение нескольких лет, проявляющейся в виде их уменьшения в размере и глубине залегания. Помимо изменения самого фолликула, происходит патологический сдвиг в цикле роста волоса с укорочением фазы анагена³ (³Фаза анагена - стадия роста волоса.) и преждевременным наступлением фазы телогена⁴ (⁴Стадия телогена - стадия выпадения волоса.) волоса [2]. При этом увеличивается доля телогеновых волос⁵ (⁵ Телогеновые волосы - волосы в стадии телогена, в норме их доля не превышает 15%.) в пораженной зоне скальпа.Androgenetic alopecia (AGA) is a natural progressive process of reducing the density and thickness of hair in the fronto-parietal zone, which develops as a result of the gradual transformation of terminal hair ¹ ( ¹ Terminal hair - rod hair, more than 30 microns in diameter) into vellus ² ( ² Vellus hair - vellus hair with a diameter of less than 30 microns.) in people with a genetic predisposition [1]. These disorders are caused by the miniaturization of follicles over several years, manifested as a decrease in their size and depth. In addition to the change in the follicle itself, there is a pathological shift in the hair growth cycle with a shortening of the anagen ³ phase ( ³ Anagen phase - the stage of hair growth.) and the premature onset of the telogen ⁴ phase ( ⁴ Telogen stage - the stage of hair loss.) of the hair [2]. This increases the proportion of telogen hair ⁵ ( ⁵ Telogen hair - hair in the telogen stage, normally their proportion does not exceed 15%.) in the affected area of the scalp.

В целом, хотя точные молекулярные механизмы, лежащие в основе предрасположенности к АГА, остаются неизвестными, наиболее вероятным механизмом реализации процесса считается воздействие на волосяные фолликулы гормона дигидротестостерона, активного метаболита тестостерона, образующегося из тестостерона с участием фермента 5-альфаредуктаза.In general, although the exact molecular mechanisms underlying the predisposition to AGA remain unknown, the most likely mechanism of the process is thought to be exposure of the hair follicles to the hormone dihydrotestosterone, an active metabolite of testosterone formed from testosterone with the participation of the enzyme 5-alpha reductase.

Различные степени андрогенетического поредения волос переживают около 50% мужчин и женщин старше 40 лет [3, 4]. Длительное прогрессирующее течение АГА, усиленное выпадение волос, поредение волосяного покрова в косметически важных зонах значительно снижают качество жизни пациентов [5, 6].About 50% of men and women over 40 years of age experience various degrees of androgenetic hair thinning [3, 4]. Long-term progressive course of AGA, increased hair loss, thinning of the hairline in cosmetically important areas significantly reduce the quality of life of patients [5, 6].

Основной целью лечения АГА является стабилизация процесса прогрессирующего истончения волос и/или стимуляция их роста.The main goal of AGA treatment is to stabilize the process of progressive hair thinning and/or stimulate hair growth.

В настоящее время единственным терапевтически эффективным наружным лечением АГА с высокой степенью достоверности является препарат миноксидил (2-5% лосьон и 5% пена), продемонстрировавший высокие результаты при нанесении на лобную и теменную зоны [7] и включенный в руководство по лечению андрогенетической алопеции [8].Currently, the only therapeutically effective topical treatment for AGA with a high degree of certainty is minoxidil (2-5% lotion and 5% foam), which has shown good results when applied to the frontal and parietal zones [7] and is included in the guidelines for the treatment of androgenetic alopecia [ eight].

Миноксидил - это пролекарство, превращающееся в наружной корневой оболочке волосяного фолликула в сульфат миноксидила с помощью фермента сульфотрансферазы (СТ) [9]. Миноксидил сульфат открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в клеточных мембранах, что оказывает сосудорасширяющее действие [10]. Точный механизм, с помощью которого он эффективен при АГА, еще до конца не изучен, но возможными механизмами его действия являются сосудорасширяющие и способствующие ангиогенезу эффекты, а также способность стимулировать фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [11]. Миноксидил способствует росту волос, продлевая продолжительность анагена, укорачивая телоген и увеличивая миниатюризованные фолликулы [12].Minoxidil is a prodrug that is converted in the outer root sheath of the hair follicle to minoxidil sulfate by the enzyme sulfotransferase (CT) [9]. Minoxidil sulfate opens ATP-sensitive potassium channels in cell membranes, which has a vasodilating effect [10]. The exact mechanism by which it is effective in AGA is not yet fully understood, but possible mechanisms of action are vasodilating and angiogenesis-promoting effects, as well as the ability to stimulate vascular endothelial growth factor (VEGF) [11]. Minoxidil promotes hair growth by prolonging anagen duration, shortening telogen, and enlarging miniaturized follicles [12].

В клинической практике эффективность терапии АГА основана на динамическом наблюдении за выраженностью клинических симптомов заболевания - рост волос начинается в течение трех-восьми месяцев и стабилизируется через 12-18 месяцев; таким образом, рекомендуется год лечения, прежде чем оценивать его эффективность [15], тогда при отсутствии положительного лечебного эффекта лекарственного средства или незначительном улучшении состояния пациента лечащий врач меняет терапевтическую тактику. В связи с этим чрезвычайно актуальным в настоящее время является индивидуальное прогнозирование эффективности терапии заболеваний вообще и АГА в частности и оптимизация лечения путем применения персонифицированного подхода, позволяющего снизить как потенциальные риски применяемой терапии, так и экономические затраты на лечение.In clinical practice, the effectiveness of AGA therapy is based on the dynamic observation of the severity of the clinical symptoms of the disease - hair growth begins within three to eight months and stabilizes after 12-18 months; thus, a year of treatment is recommended before assessing its effectiveness [15], then in the absence of a positive therapeutic effect of the drug or a slight improvement in the patient's condition, the attending physician changes the therapeutic tactics. In this regard, it is currently extremely relevant to individually predict the effectiveness of therapy for diseases in general and AGA in particular, and optimize treatment through the use of a personalized approach that reduces both the potential risks of the therapy used and the economic costs of treatment.

При этом успешное персонифицированное лечение больных АГА возможно на основе учета не только клинических данных, но и более объективных, параклинических прогностических критериев, которые могут быть тесно связаны с патогенетическими механизмами АГА.At the same time, successful personalized treatment of patients with AGA is possible based on taking into account not only clinical data, but also more objective, paraclinical prognostic criteria, which can be closely related to the pathogenetic mechanisms of AGA.

Аденозинтрифосфат (АТФ) известен как универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах, в том числе как важнейший источник энергии [16], в том числе, и для синтеза белков-кератинов. В клетках волосяного фолликула внутриклеточный АТФ участвует в работе сигнальных путей [17] и трансмембранных каналов [18], а выделяемый вовне - в межклеточной коммуникации через пуринергические рецепторы [19]. Потребность волосяного фолликула в АТФ может изменяться в зависимости от стадии роста волоса, возрастая в период активного клеточного деления (фаза анагена) [20, 21]. В то же время, дигидротестостерон может останавливать превращение АТФ в циклический АМФ (цАМФ) за счет ингибирования аденилатциклазы, и в этом случае снижение уровня содержания цАМФ сопровождается временным повышением содержания АТФ на фоне выпадения волос [22]. У пациентов с АГА отмечено снижение уровня АТФ в луковицах волос, эпилированных с теменной зоны [23]. Таким образом, определение АТФ в луковицах волос, возможно, могло бы быть использовано, как для оценки тяжести АГА, так и для прогнозирования эффективности терапии АГА.Adenosine triphosphate (ATP) is known as a universal source of energy for all biochemical processes occurring in living systems, including as the most important source of energy [16], including for the synthesis of keratin proteins. In the cells of the hair follicle, intracellular ATP is involved in signaling pathways [17] and transmembrane channels [18], while the ATP released outside is involved in intercellular communication through purinergic receptors [19]. The need of the hair follicle for ATP may vary depending on the stage of hair growth, increasing during the period of active cell division (anagen phase) [20, 21]. At the same time, dihydrotestosterone can stop the conversion of ATP to cyclic AMP (cAMP) by inhibiting adenylate cyclase, and in this case, a decrease in the level of cAMP is accompanied by a temporary increase in the content of ATP against the background of hair loss [22]. Patients with AGA showed a decrease in the level of ATP in hair follicles epilated from the parietal zone [23]. Thus, the determination of ATP in hair follicles could possibly be used both to assess the severity of AGA and to predict the effectiveness of AGA therapy.

Эффективность терапии АГА зависит от многих факторов, в том числе от активности фермента СТ, причем рост волос прямо пропорционален его активности [9]. Предполагается, что эта изменчивость является результатом генетических и экологических факторов, способствующих переменной активности ферментов в фолликулах, что затрудняет достижение универсального подхода. Препараты, повышающие концентрацию СТ, такие как третиноин, усиливают эффект миноксидила при местном применении, в то время как средства, снижающие концентрацию СТ, такие как аспирин, снижают эффективность миноксидила. Только у 40% пациентов наблюдается косметически значимое улучшение, и, таким образом, определение количества фермента СТ для исключения нечувствительных к терапии пациентов может иметь клиническую значимость [13]. Таким образом, определение концентрации СТ в луковицах волос, возможно, могло бы быть использовано, для прогнозирования эффективности терапии АГА.The effectiveness of AGA therapy depends on many factors, including the activity of the CT enzyme, and hair growth is directly proportional to its activity [9]. This variability is hypothesized to be the result of genetic and environmental factors contributing to variable enzyme activity in follicles, making it difficult to achieve a one-size-fits-all approach. CT-increasing agents, such as tretinoin, increase the effect of minoxidil when applied topically, while CT-lowering agents, such as aspirin, reduce the effectiveness of minoxidil. Only 40% of patients show a cosmetically significant improvement, and thus quantification of the CT enzyme to exclude therapy-refractory patients may be of clinical significance [13]. Thus, determination of CT concentration in hair follicles could possibly be used to predict the effectiveness of AGA therapy.

Использование различных показателей для оценки качества лечения пациентов с андрогенетической алопецией миноксидилом отражено в единичных сообщениях.The use of various indicators to assess the quality of treatment of patients with androgenetic alopecia with minoxidil is reflected in a few reports.

В исследовании De Villez и др. было продемонстрировано, что наибольшая эффективность при лечении миноксидилом отмечается у пациентов с небольшой продолжительностью АГА (длительность до 10 лет), в случаях формирования ограниченных зон поредения (до 10 см в диаметре), сохранного роста миниатюризированных волос длиной 1 см и более [14].In a study by De Villez et al., it was demonstrated that the greatest efficacy in the treatment of minoxidil is noted in patients with a short duration of AGA (duration up to 10 years), in cases of formation of limited thinning zones (up to 10 cm in diameter), preserved growth of miniaturized hair 1 see and more [14].

В исследовании D. Whiting продемонстрировано отсутствие эффекта от лечения 2% миноксидилом у мужчин с АГА, в гистологических образцах которых выявлялось снижение плотности фолликулярных структур до 2 единиц на мм². Кроме этого, выявление в биоптатах значительного перифолликулярного воспаления и фиброза также приводило к снижению ответа на миноксидил [24].In a study by D. Whiting, there was no effect of treatment with 2% minoxidil in men with AGA, in whose histological samples a decrease in the density of follicular structures up to 2 units per mm ² was detected. In addition, the detection of significant perifollicular inflammation and fibrosis in biopsy specimens also led to a decrease in response to minoxidil [24].

Описан способ прогнозирования реакции пациента на лекарственное средство для лечения андроген-индуцированных заболеваний кожи, таких как алопеция, акне и гирсутизм. Вероятный ответ на применение лекарственного средства, а именно антиандрогенов и ингибиторов 5-альфа-редуктазы может быть определен путем создания генетического профиля пациента и сравнения его со стандартизированными значениями, каждое из которых представляет либо высокий, либо низкий ожидаемый эффект от применения антиандрогенных препаратов. [25].A method for predicting a patient's response to a drug for the treatment of androgen-induced skin diseases such as alopecia, acne, and hirsutism is described. The likely response to drug use, namely antiandrogens and 5-alpha reductase inhibitors, can be determined by creating a patient's genetic profile and comparing it to standardized values, each of which represents either a high or low expected effect from the use of antiandrogen drugs. [25].

Известен способ прогнозирования лечения миноксидилом пациентов с АГА, включающий локальное измерение кровотока на коже головы до и после нанесения препарата 5% миноксидила, заключающийся в том, что при изменении кровотока ниже порогового значения результат идентифицируется как маловероятный ответ на препарат 5% миноксидила, если изменение кровотока является положительным, пациенту рекомендован препарат миноксидила [27].There is a known method for predicting minoxidil treatment in patients with AGA, including local measurement of blood flow on the scalp before and after application of the drug 5% minoxidil, which consists in the fact that when the blood flow changes below the threshold value, the result is identified as an unlikely response to the drug 5% minoxidil, if the change in blood flow is positive, the patient is recommended minoxidil [27].

Задачей предлагаемого изобретения является разработка критериев прогноза эффективности терапии миноксидилом с использованием совокупности анамнестических, клинических и метаболических маркеров.The objective of the invention is to develop criteria for predicting the effectiveness of minoxidil therapy using a combination of anamnestic, clinical and metabolic markers.

Одним из возможных подходов к прогнозированию различных исходов терапии АГА может являться математический подход, осуществляемый с использованием многофакторного (множественного, или многомерного) дискриминантного анализа (МДА).One of the possible approaches to predicting various outcomes of AGA therapy can be a mathematical approach implemented using multivariate (multiple, or multivariate) discriminant analysis (MDA).

Сущность МДА заключается в поиске новых признаков, называемых дискриминантными функциями (ДФ), на основе использования совокупности исходных показателей. При этом полученные новые признаки (переменные) обладают свойством максимально хорошо (с высокой точностью) разделять друг от друга группы пациентов с разными диагнозами или, например, с разными исходами терапии, по отношению к которым решается задача дискриминации. Число ДФ при этом равно числу выборок. Каждой группе пациентов соответствует своя ДФ, имеющая следующий общий вид:The essence of MDA is to search for new features, called discriminant functions (DF), based on the use of a set of initial indicators. At the same time, the obtained new signs (variables) have the property of separating groups of patients with different diagnoses or, for example, with different outcomes of therapy, in relation to which the problem of discrimination is solved as well as possible (with high accuracy) from each other. The number of DFs in this case is equal to the number of samples. Each group of patients has its own DF, which has the following general form:

Y(1)=a₁₁X₁+a₁₂X₂+…+a_1mX_m+C₁ Y(1)=a ₁₁ X ₁ +a ₁₂ X ₂ +…+a _1m X _m +C ₁

Y(2)=a₂₁X₁+a₂₂X₂+…+a_2mX_m+C₂,Y(2)=a ₂₁ X ₁ +a ₂₂ X ₂ +…+a _2m X _m +C ₂ ,

где Y(1) и Y(2) - новые переменные, называемые дискриминантными функциями;where Y(1) and Y(2) are new variables called discriminant functions;

a₁₁, a₁₂, …, a_1m - это коэффициенты 1-ой ДФ на каждый из признаков (1, 2, …, m);a ₁₁ , a ₁₂ , …, a _1m are the coefficients of the 1st DF for each of the signs (1, 2, …, m);

a₂₁, а₂₂, …, a_2m - это коэффициенты 2-ой ДФ на каждый из признаков (1, 2, …, m).a ₂₁ , and ₂₂ , …, a _2m are the coefficients of the 2nd DF for each of the signs (1, 2, …, m).

При этом отнесение пациента к той или иной группе выполняется по максимальному значению ДФ после расчета значений ДФ для каждой группы по набору переменных (X1, Х2, …, X12). Набор ДФ позволяет отнести любого пациента по значению его исходных показателей к той или иной группе пациентов [28].In this case, the assignment of a patient to a particular group is performed by the maximum value of DF after calculating the values of DF for each group according to a set of variables (X1, X2, ..., X12). A set of DFs makes it possible to classify any patient according to the value of his initial indicators to one or another group of patients [28].

В дерматологии методология дискриминантного анализа применялась, в частности, для дифференциации клинико-иммунологических особенностей аллергических заболеваний кожи [29], а также в сифилидологии [30, 31].In dermatology, the methodology of discriminant analysis was used, in particular, to differentiate the clinical and immunological features of allergic skin diseases [29], as well as in syphilidology [30, 31].

Для прогнозирования эффективности терапии АГА методология дискриминантного анализа до настоящего времени не использовалась.To predict the effectiveness of AGA therapy, the methodology of discriminant analysis has not yet been used.

В связи с этим задачей настоящего изобретения явилась разработка способа прогнозирования эффективности терапии АГА на основе совокупности анамнестических, клинических и метаболических маркеров, доступных практическому здравоохранению, с использованием математического подхода, основанного на применении многофакторного дискриминантного анализа, который ранее для этой цели не использовался.In this regard, the task of the present invention was to develop a method for predicting the effectiveness of AGA therapy based on a combination of anamnestic, clinical and metabolic markers available to practical healthcare, using a mathematical approach based on the use of multivariate discriminant analysis, which was not previously used for this purpose.

Известен способ прогнозирования ответа на лечение миноксидилом у пациентов с АГА на основе колориметрического анализа активности СТ в луковицах эпилированных волос. В частности, активность SULT1A1 может быть использована в качестве индикатора реакции на миноксидил. Для обеспечения более персонализированной терапии авторы предлагают проведение генетического теста на аллели гена SULT1A [32].There is a known method for predicting the response to treatment with minoxidil in patients with AGA based on colorimetric analysis of the activity of ST in epilated hair follicles. In particular, SULT1A1 activity can be used as an indicator of the response to minoxidil. To provide more personalized therapy, the authors propose a genetic test for the alleles of the SULT1A gene [32].

Недостатком данного способа является то, что авторы для прогнозирования эффективности терапии используют только один фактор, влияющий на эффективность терапии, а именно колориметрический анализ активности СТ в луковицах эпилированных волос, в то время как данный способ не учитывает другие факторы, как клинические, так и метаболические, не использует математический анализ комплекса полученных результатов с использованием современных статистических методов многомерного анализа.The disadvantage of this method is that the authors use only one factor influencing the effectiveness of therapy to predict the effectiveness of therapy, namely, a colorimetric analysis of ST activity in epilated hair follicles, while this method does not take into account other factors, both clinical and metabolic. , does not use mathematical analysis of the complex of obtained results using modern statistical methods of multivariate analysis.

В ретроспективном исследовании A. Goren 2014 и соавт. оценивалась активность ферментов СТ SULT1A1 в волосяном фолликуле для прогнозирования ответа на миноксидил у пациентов с андрогенетической алопецией. Авторы продемонстрировали, что тест для определения активности СТ может использоваться как предикторный с чувствительностью 95% и специфичностью 73% [26].In a retrospective study by A. Goren et al. evaluated the activity of SULT1A1 CT enzymes in the hair follicle to predict the response to minoxidil in patients with androgenetic alopecia. The authors demonstrated that the test for determining CT activity can be used as a predictor with a sensitivity of 95% and a specificity of 73% [26].

Недостатком данного способа является то, что авторы для прогнозирования эффективности терапии используют только единичный фактор, влияющий на эффективность терапии, а именно чувствительность пациента к миноксидилу на основании определения активности ферментов СТ SULT1A1 в волосяном фолликуле, в то время как данный способ не учитывает влияние совокупности признаков (анамнестические, клинические, биохимические/метаболические признаки) на основе использования современных статистических методов многомерного анализа.The disadvantage of this method is that the authors use only a single factor that affects the effectiveness of therapy to predict the effectiveness of therapy, namely, the patient's sensitivity to minoxidil based on the determination of the activity of SULT1A1 CT enzymes in the hair follicle, while this method does not take into account the influence of a combination of signs (history, clinical, biochemical/metabolic signs) based on the use of modern statistical methods of multivariate analysis.

Данные способы являются наиболее близкими к заявленному и выбраны в качестве прототипов.These methods are closest to the claimed and selected as prototypes.

Отличие предлагаемого способа от прототипов заключается в том, что в предлагаемом изобретении для персонализированной оценки прогноза эффективности лечения АГА у каждого конкретного пациента определяют не только комплекс общепринятых показателей (пол, возраст, стадия заболевания, данные трихоскопии), но проводят ряд дополнительных информативных лабораторных тестов (концентрация АТФ, активность СТ в луковице волоса), а также определяют ряд анамнестических и клинических показателей (длительность заболевания, плотность волос на см², средний диаметр волоса), которые до настоящего времени для этой цели не применялись. Кроме того, в предлагаемом изобретении используется математический инструмент - многофакторный/многомерный дискриминантный анализ, с помощью которого рассчитываются значения двух линейных дискриминантных функций ДФ₁ и ДФ₂ для показателей двух групп пациентов (1-я - пациенты, у которых эффект лечения АГА миноксидилом отсутствует, 2-я - пациенты, у которых терапия АГА миноксидилом оказывается эффективной), и при значении ДФ₁ больше ДФ₂ пациенту прогнозируют отсутствие эффекта терапии миноксидилом, а при ДФ₂ больше ДФ₁ прогнозируют эффективность терапии и целесообразность проведения терапии миноксидилом.The difference between the proposed method and the prototypes lies in the fact that in the proposed invention, for a personalized assessment of the prognosis of the effectiveness of AGA treatment in each individual patient, not only a set of generally accepted indicators (gender, age, stage of the disease, trichoscopy data) is determined, but a number of additional informative laboratory tests are carried out ( ATP concentration, CT activity in the hair follicle), as well as determine a number of anamnestic and clinical indicators (disease duration, hair density per cm ² , average hair diameter), which have not been used for this purpose so far. In addition, the proposed invention uses a mathematical tool - multivariate/multivariate discriminant analysis, which calculates the values of two linear discriminant functions DF ₁ and DF ₂ for indicators of two groups of patients (1st - patients in whom the effect of AGA treatment with minoxidil is absent, 2nd - patients in whom AGA therapy with minoxidil is effective), and if DF ₁ is greater than DF ₂ , the patient is predicted to have no effect of minoxidil therapy, and if DF ₂ is greater than DF ₁ , the effectiveness of therapy and the feasibility of minoxidil therapy are predicted.

Применение способа расширяет возможности для персонализации прогнозирования эффективности терапии АГА благодаря применению дополнительных высокоинформативных тестов (методология определения АТФ и СТ в луковице волоса), а также использованию технологии обработки результатов исследований методом многомерного дискриминантного анализа, позволяющим объединить разноплановые показатели и перевести их в интегральный показатель дискриминантной функции.The application of the method expands the possibilities for personalizing the prediction of the effectiveness of AGA therapy due to the use of additional highly informative tests (methodology for determining ATP and CT in the hair follicle), as well as the use of technology for processing research results by the method of multivariate discriminant analysis, which allows combining diverse indicators and converting them into an integral indicator of the discriminant function .

Способ позволяет повысить эффективность терапии АГА у пациентов с различными стадиями АГА, улучшить качество жизни пациентов при одновременном снижении потенциальных рисков и экономических затрат на лечение (если необходимость в нем отсутствует), внедрить в практику эффективные протоколы персонифицированного подхода к терапии АГА.EFFECT: method allows to increase the effectiveness of AGA therapy in patients with various stages of AGA, improve the quality of life of patients while reducing potential risks and economic costs of treatment (if there is no need for it), put into practice effective protocols for a personalized approach to AGA therapy.

Основания для создания изобретенияReasons for creating an invention

Основанием для создания изобретения явились результаты, полученные в ходе выполнения НИР «Разработка и внедрение в московское здравоохранение инновационных методов и подходов к профилактике, диагностике и терапии заболеваний кожи и подкожно-жировой клетчатки», №государственной регистрации темы: АААА-А17-117122290023-8, фрагмент «Персонализированная терапия пациентов с андрогенетической алопецией в зависимости от результатов морфометрических и биохимических исследований волос».The basis for the creation of the invention was the results obtained in the course of the research work "Development and implementation in Moscow healthcare of innovative methods and approaches to the prevention, diagnosis and treatment of diseases of the skin and subcutaneous fat", state registration number of the topic: AAAA-A17-117122290023-8 , fragment "Personalized therapy of patients with androgenetic alopecia depending on the results of morphometric and biochemical studies of hair".

Целью исследования явился отбор наиболее информативных показателей для прогнозирования эффективности терапии АГА миноксидилом, а также изучение возможности использования для целей персонализации терапии многофакторного дискриминантного анализа.The aim of the study was to select the most informative indicators for predicting the effectiveness of AGA minoxidil therapy, as well as to study the possibility of using multivariate discriminant analysis for the purposes of therapy personalization.

Объектом исследования явились 55 пациентов с АГА (13 мужчин, 42 женщины) в возрасте от 19 до 45 лет.The object of the study were 55 patients with AGA (13 men, 42 women) aged 19 to 45 years.

Для проведения исследований методом многофакторного (множественного, многомерного) дискриминантного анализа (МДА) пациенты были разделены на 2 группы:To conduct research using the method of multivariate (multiple, multivariate) discriminant analysis (MDA), patients were divided into 2 groups:

1-я - пациенты, у которых эффект лечения АГА миноксидилом отсутствует (15 чел., 27%);group 1 - patients in whom the effect of AGA treatment with minoxidil is absent (15 people, 27%);

2-я - пациенты, у которых терапия АГА миноксидилом оказывается эффективной (40 чел., 73%).2nd - patients in whom AGA therapy with minoxidil is effective (40 people, 73%).

При выполнении НИР применялись методы:When performing research, the following methods were used:

- клинического обследования пациентов;- clinical examination of patients;

- лабораторной диагностики (определение содержания АТФ и активности СТ в луковицах эпилированных волос);- laboratory diagnostics (determination of ATP content and ST activity in epilated hair follicles);

- инструментального исследования (фототрихограмма с подсчетом плотности волос на см², % волос в стадии телогена, % веллусных волос, среднего диаметра волос).- instrumental study (phototrichogram with calculation of hair density per cm ² , % of hair in the telogen stage, % of vellus hair, average hair diameter).

Полученные данные обработаны с использованием пакета статистических программ «Statistica 10.0». Различия между группами и подгруппами считались статистически значимыми при значении р<0,05, для оценки достоверности различий использовался критерий Манна-Уитни.The obtained data were processed using the Statistica 10.0 statistical software package. Differences between groups and subgroups were considered statistically significant at p<0.05, and the Mann-Whitney test was used to assess the significance of differences.

Для осуществления прогнозирования эффективности терапии АГА миноксидилом с использованием совокупности наиболее информативных показателей и расчетом дискриминантных функций был проведен многофакторный дискриминантный анализ. Расчет показателей МДА проводился с использованием пакета программ «Statistica 10.0». Проверка точности отнесения пациентов к той или иной группе с помощью МДА (чувствительность решающих правил) проводилась с помощью линейных классификационных функций; проверка различимости групп - путем подсчета Биквадрата расстояния Махалонобиса. Оценка достоверности разделения пациентов на 2 группы и информативности признаков оценивалась по F-критерию Фишера (критический уровень значимости при проверке статистических гипотез р=0,05).To predict the effectiveness of AGA therapy with minoxidil using a combination of the most informative indicators and calculating discriminant functions, a multivariate discriminant analysis was carried out. The MDA indicators were calculated using the Statistica 10.0 software package. Checking the accuracy of assigning patients to a particular group using MDA (sensitivity of decision rules) was carried out using linear classification functions; checking the distinguishability of groups - by calculating the Bisquare of the Mahalanobis distance. The assessment of the reliability of the division of patients into 2 groups and the information content of the signs was assessed by Fisher's F-test (critical significance level when testing statistical hypotheses, p = 0.05).

В результате проведения исследований было установлено, что из всех применявшихся показателей (длительность заболевания, концентрация АТФ и активность СТ в луковице волоса, плотность волос на см², % волос в стадии телогена, % веллусных волос, средний диаметр волоса) наиболее информативными (р<0,05) для разделения пациентов с АГА на 2 подгруппы (с эффективностью лечения миноксидилом и с отсутствием эффекта от лечения) явились следующие 5 показателей: длительность заболевания, концентрация АТФ и активность СТ в луковице волоса, плотность волос и средний диаметр волоса.As a result of the research, it was found that of all the indicators used (duration of the disease, ATP concentration and ST activity in the hair follicle, hair density per cm ² , % of hair in the telogen stage, % of vellus hair, average hair diameter) the most informative (p< 0.05) to divide patients with AGA into 2 subgroups (with the effectiveness of treatment with minoxidil and with no effect of treatment), the following 5 indicators were used: duration of the disease, ATP concentration and CT activity in the hair follicle, hair density and average hair diameter.

Результаты сравнительного изучения информативности показателей в зависимости от эффективности терапии миноксидиломThe results of a comparative study of the information content of indicators depending on the effectiveness of minoxidil therapy

Результаты применения МДАResults of using MDA

В ходе выполнения МДА для двух групп пациентов (1-я - пациенты, у которых эффект лечения АГА миноксидилом отсутствует, 2-я - пациенты, у которых терапия АГА миноксидилом оказывается эффективной), были определены коэффициенты линейных классификационных функций для каждого из 5-ти использованных показателей (таблица 2)During the MDA for two groups of patients (1st - patients in whom the effect of AGA treatment with minoxidil is absent, 2nd - patients in whom AGA therapy with minoxidil is effective), the coefficients of linear classification functions were determined for each of the 5 indicators used (table 2)

При этом были получены следующие значения дискриминантных функций:In this case, the following values of discriminant functions were obtained:

ДФ₁ = 1,44 х длительность заболевания + 0,085 х АТФ + 0,106 х СТ + 0,158 х плотность волос + 0,4 х средний диаметр волоса - 32,449DF ₁ \u003d 1.44 x disease duration + 0.085 x ATP + 0.106 x ST + 0.158 x hair density + 0.4 x average hair diameter - 32.449

ДФ₂ = 1,49 х длительность заболевания + 0,164 х АТФ + 0,152 х СТ + 0,183 х плотность волос + 0,436 х средний диаметр волоса - 41,144DF ₂ \u003d 1.49 x disease duration + 0.164 x ATP + 0.152 x ST + 0.183 x hair density + 0.436 x average hair diameter - 41.144

Оценка чувствительности решающих правил в двух группах пациентов показала, что при проверке линейными классифицирующими функциями к 1 группе было неверно отнесено 4 объекта (пациента), ко 2 группе - 3 объекта (пациента). При этом правильное отнесение к группе 2 (пациенты, у которых лечение оказалось эффективным) классифицировалось в 92,50% случаев, а правильное отнесение к группе 1 (пациенты, у которых лечение оказалось неэффективным) - в 73,33% случаев. Точность дифференциации пациентов на предмет наличия/отсутствия эффекта от лечения в целом составила 87,27% (таблица 3).The evaluation of the sensitivity of the decision rules in two groups of patients showed that when checking with linear classifying functions, 4 objects (patients) were incorrectly assigned to group 1, and 3 objects (patients) were incorrectly assigned to group 2. At the same time, the correct assignment to group 2 (patients in whom the treatment turned out to be effective) was classified in 92.50% of cases, and the correct assignment to group 1 (patients in whom the treatment turned out to be ineffective) was classified in 73.33% of cases. The accuracy of differentiating patients for the presence / absence of the effect of treatment as a whole was 87.27% (table 3).

Расчет квадрата расстояний Махаланобиса показал наличие существенных различий между группами (расстояние Махалонобиса = 2,865, таблица 4).The calculation of the squared Mahalanobis distances showed significant differences between the groups (Mahalanobis distance = 2.865, table 4).

Оценка различий между группами по F-критерию показала высокую достоверность (F-критерий между 1 и 2 группами составил 5,779; р<0,0003). Оценка информативности каждого из признаков в двух группах показала, что наиболее информативным признаком для диагностики эффекта/отсутствие эффекта лечения является показатель количества волос (на см²) (F=5,942; р=0,018). Следующими по значимости для диагностики признаками являются АТФ и СТ (таблица 5).Evaluation of differences between groups by F-test showed high reliability (F-test between groups 1 and 2 was 5.779; p<0.0003). Evaluation of the informativeness of each of the signs in two groups showed that the most informative sign for diagnosing the effect/lack of treatment effect is the number of hairs (per cm ² ) (F=5.942; p=0.018). The next most important signs for diagnosis are ATP and ST (Table 5).

Таким образом, для определения принадлежности пациента к одной из групп по отсутствию/наличию эффекта лечения на основании проведения МДА рассчитываются значения двух ДФ по индивидуальным данным для 5-ти показателей. При этом пациент относится к той группе, для которой получена наибольшая величина ДФ. При значении ДФ₁>ДФ₂ прогнозируют отсутствие эффекта от лечения миноксидилом, а при значении ДФ₂>ДФ₁ - наличие эффекта лечения этим препаратом.Thus, to determine whether a patient belongs to one of the groups according to the absence/presence of the treatment effect, based on the MDA, the values of two DFs are calculated according to individual data for 5 indicators. In this case, the patient belongs to the group for which the highest DF value was obtained. When the value of DF ₁ >DF ₂ predict the absence of the effect of treatment with minoxidil, and when the value of DF ₂ >DF ₁ - the presence of the effect of treatment with this drug.

Значения дискриминантных функций и дискриминантных коэффициентов, полученные на основании обработки результатов исследования пациентов с АГА методом многомерного дискриминантного анализа, могут рассматриваться в качестве математической модели прогнозирования персонализации эффективности терапии АГА.The values of discriminant functions and discriminant coefficients obtained on the basis of processing the results of a study of patients with AGA by the method of multivariate discriminant analysis can be considered as a mathematical model for predicting the personalization of the effectiveness of AGA therapy.

Раскрытие настоящего изобретенияDisclosure of the present invention

Предлагаемый Способ осуществляется следующим образом.The proposed Method is carried out as follows.

Пациент с АГА проходит клинико-анамнестическое и лабораторное обследование.A patient with AGA undergoes a clinical, anamnestic and laboratory examination.

При этом определяются значения следующих показателей:In this case, the values of the following indicators are determined:

1. Длительность заболевания (лет) (анамнестические данные)1. Duration of the disease (years) (anamnestic data)

2. Содержание АТФ в луковицах эпилированных волос. Эпилированные луковицы получают вручную, извлекая волосы из зоны алопеции с помощью пинцета. С помощью микроскопии отбирается 5 луковиц волос в стадии анагена. Содержание АТФ измеряется с использованием метода хемилюминесценции. Для проведения реакции луковицы эпилированных волос инкубируют в буферном растворе, что приводит к экстракции АТФ. Оценка содержания АТФ проводится на хемилюминометре с использованием реагента на основе смеси люциферин-люциферазы (Sigma). Расчет проводится по калибровочной зависимости, полученной для стандартного раствора АТФ (Sigma).2. Content of ATP in epilated hair follicles. Epilated follicles are obtained by hand, removing hair from the alopecia zone with tweezers. Using microscopy, 5 hair follicles in the anagen stage are selected. The ATP content is measured using the chemiluminescence method. To carry out the reaction, epilated hair follicles are incubated in a buffer solution, which leads to the extraction of ATP. The assessment of the ATP content is carried out on a chemiluminometer using a reagent based on a mixture of luciferin-luciferase (Sigma). The calculation is carried out according to the calibration dependence obtained for a standard ATP solution (Sigma).

3. Содержание СТ в луковицах эпилированных волос. Эпилированные луковицы получают вручную, извлекая волосы из зоны алопеции с помощью пинцета. С помощью микроскопии отбирается 5 луковиц волос в стадии анагена. Содержание СТ оценивается при помощи метода спектрофотометрии. Для проведения реакции луковицы волос инкубируют в буферном растворе. Определение активности сульфотрансфераз в луковицах проводят с помощью пара-нитрофенилсульфата. Сульфотрансферазная активность в луковицах волос оценивается количеству образовавшегося паранитрофенола, который поглощает при длине волны 405-414 нм. Измеряемый показатель - оптическое поглощение буферного раствора при 414 нм.3. CT content in epilated hair follicles. Epilated follicles are obtained by hand, removing hair from the alopecia zone with tweezers. Using microscopy, 5 hair follicles in the anagen stage are selected. The content of ST is estimated using the method of spectrophotometry. To carry out the reaction, the hair follicles are incubated in a buffer solution. The determination of the activity of sulfotransferases in the bulbs is carried out using para-nitrophenyl sulfate. Sulfotransferase activity in hair follicles is estimated by the amount of paranitrophenol formed, which absorbs at a wavelength of 405-414 nm. The measured indicator is the optical absorption of the buffer solution at 414 nm.

4. Плотность волос (на 1 см²). Определяется путем анализа изображений, полученных с помощью цифрового видеодерматоскопа Fotofinder с использованием специализированной программы Trchoscience Pro.4. Density of hair (per ¹ cm2). It is determined by analyzing images obtained with the Fotofinder digital video dermatoscope using the specialized Trchoscience Pro software.

5. Средний диаметр волоса (мкм). Определяется путем анализа изображений, полученных с помощью цифрового видеодерматоскопа Fotofinder с использованием специализированной программы Trchoscience Pro.5. Average hair diameter (µm). It is determined by analyzing images obtained with the Fotofinder digital video dermatoscope using the specialized Trchoscience Pro software.

После получения результатов изучения всех перечисленных параметров у данного конкретного пациента вычисляют значения дискриминантных функций по формулам, полученным в ходе проведения многомерного дискриминантного анализа:After obtaining the results of studying all the listed parameters in this particular patient, the values of the discriminant functions are calculated according to the formulas obtained during the multivariate discriminant analysis:

ДФ₂ = 1,49 х длительность заболевания + 0,16 4х АТФ + 0,152 х СТ + 0,183 х плотность волос + 0,436 х средний диаметр волоса - 41,144DF ₂ \u003d 1.49 x disease duration + 0.16 4x ATP + 0.152 x ST + 0.183 x hair density + 0.436 x average hair diameter - 41.144

Рассчитываются значения двух ДФ по индивидуальным данным результатов исследований пациента, и при значении ДФ₁>ДФ₂ у пациента прогнозируют отсутствие эффекта терапии миноксидилом, а при значении ДФ₂>ДФ₁ прогнозируют эффективность терапии миноксидилом.The values of two DF are calculated according to the individual data of the results of the patient's studies, and if the value of DF ₁ >DF ₂ in the patient, the absence of the effect of minoxidil therapy is predicted, and if the value of DF ₂ >DF ₁ , the effectiveness of minoxidil therapy is predicted.

Примеры осуществления СпособаMethod Implementation Examples

Пример 1.Example 1

Пациентка №17, женщина, 30 лет. Длительность потери волос 6 лет. При первичном приеме на основании наружного осмотра и анализа фототрихограммы диагностирована I стадия АГА по классификации Людвига. По результатам фототрихограммы в теменной зоне определены плотность волос - 224,0 на 1 см² и средний диаметр волос - 61 мкм. Определены биохимические показатели волос: содержание АТФ - 37,3 нг/лук, активность сульфотрансферазы - 57,5 ед/лук.Patient No. 17, female, 30 years old. The duration of hair loss is 6 years. At the initial admission, on the basis of an external examination and analysis of the phototrichogram, stage I of AGA according to the Ludwig classification was diagnosed. According to the results of the phototrichogram in the parietal zone, the hair density was determined - 224.0 per 1 cm ² and the average hair diameter - 61 microns. Biochemical parameters of hair were determined: ATP content - 37.3 ng/onion, sulfotransferase activity - 57.5 units/onion.

Полученные данные использованы для вычисления значения дискриминантных функций по формулам, полученным в ходе проведения многомерного дискриминантного анализа, а именно:The obtained data were used to calculate the value of discriminant functions according to the formulas obtained in the course of multivariate discriminant analysis, namely:

ДФ₁ = 1,44 х 6 + 0,085 х 37,3 + 0,106 х 57,5 + 0,158 х 224 + 0,4 х 61 - 32,449 = 45,25;DF ₁ \u003d 1.44 x 6 + 0.085 x 37.3 + 0.106 x 57.5 + 0.158 x 224 + 0.4 x 61 - 32.449 \u003d 45.25;

ДФ₂ = 1,49 х 6 + 0,16 4х 37,3 + 0,152 х 57,5 + 0,183 х 224 + 0,436 х 61 - 41,144 = 50,24.DF ₂ \u003d 1.49 x 6 + 0.16 4 x 37.3 + 0.152 x 57.5 + 0.183 x 224 + 0.436 x 61 - 41.144 \u003d 50.24.

Полученное значение ДФ₂>ДФ₁ прогнозирует эффективность терапии миноксидилом.The resulting value of DF ₂ >DF ₁ predicts the effectiveness of minoxidil therapy.

Пациентке была проведена терапия миноксидилом 5% наружно, путем нанесения 1 мл раствора на область алопеции 2 раза в день. На 2-м визите (через 3 месяца терапии) пациентка продемонстрировала значимое улучшение: наблюдалось увеличение плотности волос до 264 на 1 см², увеличение среднего диаметра волос до 68 мкм. По обзорным фотографиям отмечалось клиническое улучшение - уменьшение степени поредения волос.The patient was treated with minoxidil 5% externally, by applying 1 ml of the solution to the alopecia area 2 times a day. At the 2nd visit (after 3 months of therapy), the patient showed a significant improvement: there was an increase in hair density up to 264 per 1 cm ² , an increase in the average hair diameter up to 68 microns. According to the overview photographs, there was a clinical improvement - a decrease in the degree of hair thinning.

Таким образом, на основании определения обозначенных выше 5-ти показателей до лечения и применения метода многомерного дискриминационного анализа по сравнению значений двух дискриминантных функций была спрогнозирована эффективность терапии миноксидилом, и данная терапия действительно оказала положительный эффект при лечении пациентки.Thus, based on the determination of the above 5 indicators before treatment and the application of the method of multivariate discriminatory analysis by comparing the values of two discriminant functions, the effectiveness of minoxidil therapy was predicted, and this therapy actually had a positive effect in the treatment of the patient.

Пример 2.Example 2

Пациент №40, мужчина, 36 лет. Длительность потери волос 5 лет. При первичном приеме на основе наружного осмотра и анализа фототрихограммы диагностирована 2 стадия АГА по классификации Норвуда-Гамильтона. По результатам фототрихограммы в теменной зоне определены плотность волос - 206,0 на см² и средний диаметр волос - 64 мкм. Определены биохимические показатели волос: содержание АТФ 20,5 нг/лук, активность сульфотрансферазы - 41 ед/лук.Patient No. 40, male, 36 years old. The duration of hair loss is 5 years. At the initial admission, based on external examination and phototrichogram analysis, stage 2 AGA was diagnosed according to the Norwood-Hamilton classification. According to the results of the phototrichogram in the parietal zone, the hair density was determined - 206.0 per cm ² and the average hair diameter - 64 microns. Biochemical parameters of hair were determined: ATP content 20.5 ng/onion, sulfotransferase activity - 41 units/onion.

ДФ₁ = 1,44 х 5 + 0,085 х 20,5 + 0,106 х 41 + 0,158 х 206 + 0,4 х 64 - 32,449 = 39;DF ₁ \u003d 1.44 x 5 + 0.085 x 20.5 + 0.106 x 41 + 0.158 x 206 + 0.4 x 64 - 32.449 \u003d 39;

ДФ₂ = 1,49 х 6 + 0,16 4х 37,3 + 0,152 х 57,5 + 0,183 х 224 + 0,436 х 61 - 41,144 = 41,5.DF ₂ \u003d 1.49 x 6 + 0.16 4 x 37.3 + 0.152 x 57.5 + 0.183 x 224 + 0.436 x 61 - 41.144 \u003d 41.5.

Полученное значение ДФ₂>ДФ₁ прогнозировало эффективность терапии миноксидилом.The obtained value of DF ₂ >DF ₁ predicted the effectiveness of minoxidil therapy.

Пациенту была проведена терапия миноксидилом 5% наружно, путем нанесения 1 мл раствора на область алопеции 2 раза в день. На 2-м визите (через 3 месяца терапии) пациент продемонстрировал значимое улучшение: наблюдалось увеличение плотности волос до 225 на 1 см², увеличение среднего диаметра волос до 72 мкм. По обзорным фотографиям отмечалось клиническое улучшение - увеличение густоты волос и уменьшение выраженности поредения волос.The patient was treated with minoxidil 5% externally, by applying 1 ml of the solution to the alopecia area 2 times a day. At the 2nd visit (after 3 months of therapy), the patient showed a significant improvement: there was an increase in hair density up to 225 per 1 cm ² , an increase in the average hair diameter up to 72 microns. According to survey photographs, clinical improvement was noted - an increase in hair density and a decrease in the severity of hair thinning.

Таким образом, у данного пациента на основании определения обозначенных выше 5-ти показателей до лечения и применения метода многомерного дискриминационного анализа по сравнению значений двух дискриминантных функций была спрогнозирована эффективность терапии миноксидилом, и данная терапия действительно оказала положительный эффект при его лечении.Thus, in this patient, based on the determination of the above 5 indicators before treatment and the use of the method of multivariate discriminatory analysis by comparing the values of two discriminant functions, the effectiveness of minoxidil therapy was predicted, and this therapy really had a positive effect in his treatment.

Пример 3.Example 3

Пациентка №48, женщина, 34 года. Длительность потери волос 5 лет. При первичном приеме на основе наружного осмотра и анализа фототрихограммы диагностирована II стадия АГА по классификации Людвига. По результатам фототрихограммы в теменной зоне определены плотность волос - 202,0 на см² и средний диаметр волос - 59 мкм. Определены биохимические показатели волос: содержание АТФ - 3,3 нг/лук, активность сульфотрансферазы - 4,3 ед/лук.Patient No. 48, female, 34 years old. The duration of hair loss is 5 years. At the initial appointment, based on external examination and phototrichogram analysis, stage II AGA according to the Ludwig classification was diagnosed. According to the results of the phototrichogram in the parietal zone, the hair density was determined - 202.0 per cm ² and the average hair diameter - 59 microns. Biochemical parameters of hair were determined: ATP content - 3.3 ng/onion, sulfotransferase activity - 4.3 units/onion.

ДФ₁ = 1,44 х 5 + 0,085 х 3,3 + 0,106 х 4,3 + 0,158 х 202 + 0,4 х 59 - 32,449 = 31;DF ₁ \u003d 1.44 x 5 + 0.085 x 3.3 + 0.106 x 4.3 + 0.158 x 202 + 0.4 x 59 - 32.449 \u003d 31;

ДФ₂ = 1,49 х 3 + 0,16 4х 3,3 + 0,152 х 4,3 + 0,183 х 202 + 0,436 х 59 - 41,144 = 30,19.DF ₂ \u003d 1.49 x 3 + 0.16 4 x 3.3 + 0.152 x 4.3 + 0.183 x 202 + 0.436 x 59 - 41.144 \u003d 30.19.

Полученное значение ДФ₁>ДФ₂ у пациентки прогнозировало отсутствие эффекта терапии миноксидилом.The obtained value of DF ₁ >DF ₂ in the patient predicted the absence of the effect of minoxidil therapy.

Пациентке была проведена терапия миноксидилом 5% наружно, путем нанесения 1 мл раствора на область алопеции 2 раза в день. На 2-м визите (через 3 месяца терапии) у пациентки было отмечено отсутствие эффекта терапии: плотность волос не увеличилась и осталась равной 202 на 1 см², диаметр волос снизился и составил 55 мкм. По обзорным фотографиям отмечалось сохранение поредения волос II ст. АГА по классификации Людвига.The patient was treated with minoxidil 5% externally, by applying 1 ml of the solution to the alopecia area 2 times a day. At the 2nd visit (after 3 months of therapy), the patient showed no effect of therapy: the hair density did not increase and remained equal to 202 per 1 cm ² , the hair diameter decreased and amounted to 55 μm. According to survey photographs, the preservation of hair thinning of the II st. AHA according to Ludwig's classification.

Таким образом, у данной пациентки на основании определения обозначенных выше 5-ти показателей до лечения и применения метода многомерного дискриминационного анализа по сравнению значений двух дискриминантных функций было спрогнозировано отсутствие эффективности терапии миноксидилом, и данная терапия действительно оказалась неэффективной.Thus, in this patient, based on the determination of the above 5 indicators before treatment and the use of the method of multivariate discriminatory analysis by comparing the values of two discriminant functions, the lack of effectiveness of minoxidil therapy was predicted, and this therapy really turned out to be ineffective.

Пример 4.Example 4

Пациент №47, мужчина, 32 года. Длительность потери волос 12 лет. При первичном приеме на основе наружного осмотра и анализа фототрихограммы диагностирована 3 стадия АГА по классификации Норвуда-Гамильтона. По результатам фототрихограммы в теменной зоне определены плотность волос - 165,0 на 1 см² и средний диаметр волос 48 мкм. Определены биохимические показатели волос: содержание АТФ - 4 нг/лук, активность сульфотрансферазы - 12,8 ед/лук.Patient No. 47, male, 32 years old. The duration of hair loss is 12 years. At the initial admission, based on external examination and phototrichogram analysis, stage 3 AGA was diagnosed according to the Norwood-Hamilton classification. According to the results of the phototrichogram in the parietal zone, the hair density was determined - 165.0 per 1 cm ² and the average hair diameter was 48 microns. Biochemical parameters of hair were determined: ATP content - 4 ng/onion, sulfotransferase activity - 12.8 units/onion.

Полученные данные были использованы для вычисления значения дискриминантных функций по формулам, полученным в ходе проведения многомерного дискриминантного анализа, а именно:The obtained data were used to calculate the value of discriminant functions according to the formulas obtained in the course of multivariate discriminant analysis, namely:

ДФ₁ = 1,44 х 12 + 0,085 х 4 + 0,106 х 12,8 + 0,158 х 165 + 0,4 х 48 - 32,449 = 31,8;DF ₁ \u003d 1.44 x 12 + 0.085 x 4 + 0.106 x 12.8 + 0.158 x 165 + 0.4 x 48 - 32.449 \u003d 31.8;

ДФ₂ = 1,49 х 12 + 0,164х 4 + 0,152 х 12,8 + 0,183 х 165 + 0,436 х 48 - 41,144 = 30,46.DF ₂ \u003d 1.49 x 12 + 0.164 x 4 + 0.152 x 12.8 + 0.183 x 165 + 0.436 x 48 - 41.144 \u003d 30.46.

Полученное значение ДФ₁>ДФ₂ у пациента прогнозировало отсутствие эффекта терапии миноксидилом.The obtained value of DF ₁ >DF ₂ in the patient predicted the absence of the effect of minoxidil therapy.

Пациенту была проведена терапия миноксидилом 5% наружно, путем нанесения 1 мл раствора на область алопеции 2 раза в день. На 2-м визите (через 3 месяца терапии) пациент продемонстрировал отсутствие улучшений: наблюдалось снижение плотности волос до 160 на 1 см², диаметр волос практически не изменился и составил 47 мкм. По обзорным фотографиям отмечалось ухудшение состояния волос, снижение их густоты.The patient was treated with minoxidil 5% externally, by applying 1 ml of the solution to the alopecia area 2 times a day. At the 2nd visit (after 3 months of therapy), the patient showed no improvement: a decrease in hair density to 160 per 1 cm ² was observed, the hair diameter remained practically unchanged and amounted to 47 μm. According to survey photographs, a deterioration in the condition of the hair, a decrease in their density, was noted.

Таким образом, у данного пациента на основании определения обозначенных выше 5-ти показателей до лечения и применения метода многомерного дискриминационного анализа по сравнению значений двух дискриминантных функций было спрогнозировано отсутствие эффективности терапии миноксидилом, и данная терапия действительно оказалась неэффективной.Thus, in this patient, based on the determination of the above 5 indicators before treatment and the use of the method of multivariate discriminatory analysis by comparing the values of two discriminant functions, the lack of effectiveness of minoxidil therapy was predicted, and this therapy really turned out to be ineffective.

Источники информацииSources of information

1. Blumeyer A, Tosti A, Messenger A, et al. Evidence-based (S3) guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men. J Dtsch Dermatol Ges. 2011 Oct;9 Suppl 6:S1-S57.1. Blumeyer A, Tosti A, Messenger A, et al. Evidence-based (S3) guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men. J Dtsch Dermatol Ges. 2011 Oct;9 Suppl 6:S1-S57.

2. Alsantali A, Shapiro J. Androgens and hair loss. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009 Jun;16(3):246-253.2. Alsantali A, Shapiro J. Androgens and hair loss. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009 Jun;16(3):246-253.

3. Shapiro J. Clinical practice: Hair loss in women. N Engl J Med. 2007;357(16): 1620-1630.3. Shapiro J. Clinical practice: Hair loss in women. N Engl J Med. 2007;357(16): 1620-1630.

4. Rhodes T, Girman CJ, Savin RC, et al. Prevalence of male pattern hair loss in 18-49 year old men. Dermatol Surg. 1998;24:1330-1332.4. Rhodes T, Girman CJ, Savin RC, et al. Prevalence of male pattern hair loss in 18-49 year old men. Dermatol Surg. 1998;24:1330-1332.

5. Cash TF. The psychological effects of androgenetic alopecia in men. J Am Acad Dermatol. 1992;26:926-931.5. Cash TF. The psychological effects of androgenetic alopecia in men. J Am Acad Dermatol. 1992;26:926-931.

6. Girman C, Rhodes T, Lilly F, et al. Effects of self-perceived hair loss in a community sample of men. Dermatology. 1998;197:223-229.6. Girman C, Rhodes T, Lilly F, et al. Effects of self-perceived hair loss in a community sample of men. Dermatology. 1998;197:223-229.

7. Blumeyer A, Tosti A, Messenger A, et al. Evidence-based (S3) guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men. J Dtsch Dermatol Ges. 2011 Oct;9 Suppl 6:S1-S57.7. Blumeyer A, Tosti A, Messenger A, et al. Evidence-based (S3) guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men. J Dtsch Dermatol Ges. 2011 Oct;9 Suppl 6:S1-S57.

8. Kanti V, Messenger A et al. Evidence based (s3) guidelines for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men, 2017.8. Kanti V, Messenger A et al. Evidence based (s3) guidelines for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men, 2017.

9. Roberts J, Desai N, McCoy J, et al. Sulfotransferase activity in plucked hair follicles predicts response to topical minoxidil in the treatment of female androgenetic alopecia. Dermatol Ther. 2014;27:252-254.9. Roberts J, Desai N, McCoy J, et al. Sulfotransferase activity in plucked hair follicles predicts response to topical minoxidil in the treatment of female androgenetic alopecia. Dermatol Ther. 2014;27:252-254.

10. Jahangir A, Terzic A. KATP channel therapeutics at the bedside. J Mol Cell Cardiol. 2005;39:99-112.10. Jahangir A, Terzic A. KATP channel therapeutics at the bedside. J Mol Cell Cardiol. 2005;39:99-112.

11. Marubayashi A, Nakaya Y, Fukui K, et al. Minoxidil-induced hair growth is mediated by adenosine in cultured dermal papilla cells: possible involvement of sulfonylurea receptor 2B as a target of minoxidil. J Invest Dermatol. 2001;117:1594-1600.11. Marubayashi A, Nakaya Y, Fukui K, et al. Minoxidil-induced hair growth is mediated by adenosine in cultured dermal papilla cells: possible involvement of sulfonylurea receptor 2B as a target of minoxidil. J Invest Dermatol. 2001;117:1594-1600.

12. York K, Meah N, Bhoyrul B, Sinclair R. A review of the treatment of male pattern hair loss. Expert Opin Pharmacother. 2020 Apr;21(5):603-612. doi: 10.1080/14656566.2020.1721463. Epub 2020 Feb 17.12. York K, Meah N, Bhoyrul B, Sinclair R. A review of the treatment of male pattern hair loss. Expert Opin Pharmacother. 2020 Apr;21(5):603-612. doi: 10.1080/14656566.2020.1721463. Epub 2020 Feb 17.

13. Goren A, Shapiro J, Roberts J, et al. Clinical utility and validity of minoxidil response testing in androgenetic alopecia. Dermatol Ther. 2015;28:13-16.13. Goren A, Shapiro J, Roberts J, et al. Clinical utility and validity of minoxidil response testing in androgenetic alopecia. Dermatol Ther. 2015;28:13-16.

14. De Villez RL. Topical minoxidil therapy in hereditary androgenetic alopecia. Arch Dermatol. 1985;121:197-202.14. De Villez RL. Topical minoxidil therapy in hereditary androgenetic alopecia. Arch Dermatol. 1985;121:197-202.

15. Olsen EA, Weiner MS. Topical minoxidil in male pattern baldness: effects of discontinuation of treatment. J Am Acad Dermatol. 1987;17:97-101.15. Olsen EA, Weiner MS. Topical minoxidil in male pattern baldness: effects of discontinuation of treatment. J Am Acad Dermatol. 1987;17:97-101.

16. Adachi K., Takayasu S., Takashima I., Takashima I, Kano M., Kondo S. Human hair follicles: metabolism and control mechanisms. J. Soc Cosmet Chem. 1970, V. 21, p.901-924.16. Adachi K., Takayasu S., Takashima I., Takashima I, Kano M., Kondo S. Human hair follicles: metabolism and control mechanisms. J. Soc Cosmetic Chem. 1970, v. 21, p. 901-924.

17. Rogers G.E. Hair follicle differentiation and regulation. Int. J. Dev. Biol. 2004, V. 48, №2-3, p.163-170.17. Rogers G.E. Hair follicle differentiation and regulation. Int. J. Dev. Biol. 2004, V. 48, No. 2-3, p.163-170.

18. Shorter K., Farjo N., Picksley S.M., Randall V.A. Human hair follicles contain two forms of ATP-sensitive potassium channels, only one of which is sensitive to minoxidil. FASEB. J. 2008, V. 22, №6, p.1725-1736.18. Shorter K., Farjo N., Picksley S.M., Randall V.A. Human hair follicles contain two forms of ATP-sensitive potassium channels, only one of which is sensitive to minoxidil. FASEB. J. 2008, V. 22, No. 6, p.1725-1736.

19. Greig A.V.N., Linge C., Burnstock G. Purinergic receptors are part of a signalling system for proliferation and differentiation in distinct cell lineages in human anagen hair follicles. Purinergic Signalling. 2008, V. 4, №4, p.331-338.19. Greig A.V.N., Linge C., Burnstock G. Purinergic receptors are part of a signaling system for proliferation and differentiation in distinct cell lineages in human anagen hair follicles. Purinergic Signalling. 2008, V. 4, No. 4, p.331-338.

20. Adachi K., Takayasu S., Takashima I., Takashima I, Kano M., Kondo S. Human hair follicles: metabolism and control mechanisms. J. Soc.Cosmet.Chem. 1970, V. 21, p.901-924.20. Adachi K., Takayasu S., Takashima I., Takashima I, Kano M., Kondo S. Human hair follicles: metabolism and control mechanisms. J. Soc.Cosmet.Chem. 1970, v. 21, p. 901-924.

21. Cipriani C., Moretti G., Rampini E., Divano C. Adenyl-cyclase activity in rat-hair-cycle. Arch. Derm. Res. 1976, V. 256, №3, p.319-325.21. Cipriani C., Moretti G., Rampini E., Divano C. Adenyl-cyclase activity in the rat-hair-cycle. Arch. Derm. Res. 1976, V. 256, No. 3, p. 319-325.

22. Gazzani G., Roncoroni S., Corsi M., Falchi M., Ferrero M.E. Increased cAMP levels in human hair follicles due to local treatment with trichoriboside. Int. J. Tissue React. 1994. Vol.16, №2, p.73-77.22. Gazzani G., Roncoroni S., Corsi M., Falchi M., Ferrero M.E. Increased cAMP levels in human hair follicles due to local treatment with trichoriboside. Int. J. Tissue React. 1994. Vol.16, No.2, p.73-77.

23. Михальчик E.B., Смолина H.B., Гаджигороева А.Г., и др. Комплекс показателей для оценки состояния волоса человека / Методические рекомендации. 2014 г.23. Mikhalchik E.V., Smolina H.V., Gadzhigoroeva A.G., et al. A set of indicators for assessing the state of human hair / Guidelines. 2014

24. Whiting DA. Diagnostic and predictive value of horizontal sections of scalp biopsy specimens in male pattern androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 1993 May;28(5 Pt 1):755-63. doi: 10.1016/0190-9622(93)70106-4. Erratum in: J Am Acad Dermatol 1993 Oct;29(4):554. PMID: 8496421.24. Whiting D.A. Diagnostic and predictive value of horizontal sections of scalp biopsy specimens in male pattern androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 1993 May;28(5 Pt 1):755-63. doi: 10.1016/0190-9622(93)70106-4. Erratum in: J Am Acad Dermatol 1993 Oct;29(4):554. PMID: 8496421.

25. Патент US 20120232045 A1. Andy Ofer GOREN, Sharon Keene. Methods and systems for prognosis of a patient's response to treatment of androgenetic skin disorders.25. Patent US 20120232045 A1. Andy Ofer GOREN, Sharon Keene. Methods and systems for prognosis of a patient's response to treatment of androgenetic skin disorders.

26. Goren A, Castano JA, McCoy J, Bermudez F, Lotti T. Novel enzymatic assay predicts minoxidil response in the treatment of androgenetic alopecia. Dermatol Ther. 2014 May-Jun;27(3): 171-3. doi: 10.1111/dth. 12111. Epub 2013 Nov 27. PMID: 24283387.26. Goren A, Castano JA, McCoy J, Bermudez F, Lotti T. Novel enzymatic assay predicts minoxidil response in the treatment of androgenetic alopecia. Dermatol Ther. 2014 May-Jun;27(3):171-3. doi: 10.1111/dth. 12111. Epub 2013 Nov 27. PMID: 24283387.

27. Патент WO 2017007921 A2. Andy Ofer Goren, John Mccoy. Systems and methods for treatment of androgenetic alopecia with minoxidil based on noninvasive predictive response testing.27. Patent WO 2017007921 A2. Andy Ofer Goren, John McCoy. Systems and methods for treatment of androgenetic alopecia with minoxidil based on noninvasive predictive response testing.

28. Михалевич И.М. Основы прикладной статистики: методические рекомендации / И.М. Михалевич, Н.Ю. Рожкова ИГИУВ. Иркутск, 2006. - 90 с.; Кузнецов Е.А., Негашева М.А., Анохин В.Н., Волов Н.А., Ли Е.Д., Бычкова О.П. Математическая модель диагностики ишемической болезни сердца методом многофакторного дискриминантного анализа. Российский кардиологический журнал. М., 2001, №5, стр. 60-65.28. Mikhalevich I.M. Fundamentals of applied statistics: guidelines / I.M. Mikhalevich, N.Yu. Rozhkova IGIUV. Irkutsk, 2006. - 90 p.; Kuznetsov E.A., Negasheva M.A., Anokhin V.N., Volov N.A., Li E.D., Bychkova O.P. Mathematical model for diagnosing coronary heart disease using multivariate discriminant analysis. Russian journal of cardiology. M., 2001, No. 5, pp. 60-65.

29. Бибарсова Г.И. Клинико-иммунологические особенности аллергических заболеваний кожи. Автореф. дисс. канд. мед. наук.; М., 2017.29. Bibarsova G.I. Clinical and immunological features of allergic skin diseases. Abstract diss. cand. honey. Sciences.; M., 2017.

30. Е.В. Соколовский Серологическая резистентность после лечения сифилиса (причины и факторы развития, профилактика и лечение) Автореф. дисс. докт. мед. наук.; СПб., 1995.30. E.V. Sokolovsky Serological resistance after treatment of syphilis (causes and factors of development, prevention and treatment) Abstract of the thesis. diss. doc. honey. Sciences.; SPb., 1995.

31. Фриго Н.В. Современные критерии дифференциальной диагностики раннего скрытого сифилиса и ложноположительных результатов стандартных серологических реакций на сифилис Автореф. дисс. докт. мед. наук.; М., 2001.31. Frigo N.V. Modern criteria for the differential diagnosis of early latent syphilis and false-positive results of standard serological tests for syphilis Abstract of the thesis. diss. doc. honey. Sciences.; M., 2001.

32. Патент US 20140220609 A1. Andy Ofer GOREN, John McCoy. Systems and methods for predicting response to minoxidil for the treatment of androgenetic alopecia.32. Patent US 20140220609 A1. Andy Ofer GOREN, John McCoy. Systems and methods for predicting response to minoxidil for the treatment of androgenetic alopecia.

Claims

A method for predicting the effectiveness of treatment of androgenetic alopecia with minoxidil by studying anamnestic, clinical and metabolic parameters, characterized in that before prescribing treatment with minoxidil in a patient, the duration of the disease, the ATP content and the activity of sulfotransferase (ST) in the hair follicles, hair density per 1 cm ² are additionally determined, average hair diameter and predict the effectiveness of minoxidil therapy according to the following values of discriminant functions of multivariate discriminant analysis:

DF ₁ \u003d 1.44 x disease duration + 0.085 x ATP + 0.106 x ST + 0.158 x hair density + 0.4 x average hair diameter - 32.449

DF ₂ \u003d 1.49 x disease duration + 0.16 4x ATP + 0.152 x ST + 0.183 x hair density + 0.436 x average hair diameter - 41.144,

When the value of DF ₁ is greater than DF ₂ , the patient is predicted the absence of the effect of minoxidil therapy, and when the value of DF ₂ is greater than DF ₁ , the effectiveness of therapy and the feasibility of therapy with minoxidil are predicted.