RU2772939C2 - Pharmaceutical composition - Google Patents
Pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772939C2 RU2772939C2 RU2019125612A RU2019125612A RU2772939C2 RU 2772939 C2 RU2772939 C2 RU 2772939C2 RU 2019125612 A RU2019125612 A RU 2019125612A RU 2019125612 A RU2019125612 A RU 2019125612A RU 2772939 C2 RU2772939 C2 RU 2772939C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- cyclodextrin
- hydroxypropyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 120
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N Trappsol Cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 46
- ORRNXRYWGDUDOG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-fluoro-4-[(2-phenylacetyl)carbamothioylamino]phenoxy]-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(C(=O)NC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=S)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ORRNXRYWGDUDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 24
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 23
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 23
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- -1 mesylate salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 76
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 35
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 6
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229960004029 Silicic Acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N γ-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 4
- 229960002028 Atropine Sulfate Drugs 0.000 description 3
- JPKKQJKQTPNWTR-CHYDPLAESA-N CHEMBL3182372 Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-CHYDPLAESA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N Pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 3
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N TiO Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000460 iron oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001929 titanium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N Pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N β-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006007 Bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N Calcium silicate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N Esomeprazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000003002 Lymphoma, T-Cell, Peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229940068984 Polyvinyl Alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003635 deoxygenating Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007923 peripheral T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N α-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention belongs
[0001][0001]
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин, в частности, к фармацевтической композиции для перорального введения.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β -cyclodextrin, in particular to a pharmaceutical composition for oral administration.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention
[0002][0002]
Циклодекстрины и их производные широко известны как эксципиент для улучшения растворимости гидрофобного соединения в воде. Однако большинство из них представляют собой жидкие составы, в которых гидрофобное соединение, все или его часть, включено в циклодекстрин. Поэтому твердый состав, в который физически добавлен циклодекстрин или его производное для улучшения растворимости, недостаточно хорошо известен.Cyclodextrins and their derivatives are widely known as an excipient for improving the solubility of a hydrophobic compound in water. However, most of them are liquid formulations in which the hydrophobic compound, all or part of it, is included in the cyclodextrin. Therefore, a solid formulation to which a cyclodextrin or derivative thereof is physically added to improve solubility is not well known.
[0003][0003]
На сегодняшний день, в качестве соединения, обладающего превосходной ингибирующей активностью в отношении c-Met/VEGFR2 и проявляющего противоопухолевую активность, было сообщение о 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамиде (далее также называемом "соединение 1") (PTL 1 и 2 и NPL 1 и 2). Также сообщалось, что соединение 1 полезно в качестве терапевтического средства от остеопороза (PTL 3). Кроме того, также сообщалось о мезилатах соединения 1 и их кристаллах (PTL 4).To date, as a compound having excellent c-Met/VEGFR2 inhibitory activity and exhibiting antitumor activity, 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7 -methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide (hereinafter also referred to as "
[0004][0004]
Однако в этих сообщениях не упоминается фармацевтическая композиция, содержащая соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и циклодекстрин или его производное.However, these reports do not mention a pharmaceutical
Перечень цитируемых документовList of cited documents
Патентная литератураPatent Literature
[0005][0005]
PTL 1: WO 2009/125597PTL 1: W02009/125597
PTL 2: WO 2013/100014PTL 2: WO 2013/100014
PTL 3: WO 2015/046484PTL 3: W02015/046484
PTL 4: WO 2016/175305PTL 4: WO 2016/175305
Непатентная литератураNon-Patent Literature
[0006][0006]
NPL 1: Molecular Cancer Therapeutics; 12(12); pp. 2685-96, 2013NPL 1: Molecular Cancer Therapeutics; 12(12); pp. 2685-96, 2013
NPL 2: European Journal of Cancer; 48(6); p. 94; 2012NPL 2: European Journal of Cancer; 48(6); p. 94; 2012
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Техническая задачаTechnical task
[0007][0007]
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая обладает отличной стабильностью, распадаемостью и абсорбируемостью, которую можно легко получить, и которая содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.The present invention provides a pharmaceutical composition which is excellent in stability, disintegration and absorbability, which can be easily prepared, and which contains Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Решение задачиThe solution of the problem
[0008][0008]
В свете этого, автор настоящего изобретения обнаружил, что путем добавления гидроксипропил-β-циклодекстрина (HP-β-CD) к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли можно получить фармацевтическую композицию, которая обладает отличной стабильностью, обладает отличной стабильностью, распадаемостью и абсорбируемостью и ее можно легко получить, и таким образом, создал настоящее изобретение.In light of this, the present inventor has found that by adding hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) to Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition can be obtained which is excellent in stability, excellent in stability, disintegration and absorbability, and it can be easily obtained, and thus created the present invention.
[0009][0009]
Точнее, настоящее изобретение относится к следующим [1]-[35].More precisely, the present invention relates to the following [1]-[35].
[1] Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин.[1] A pharmaceutical composition containing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β- cyclodextrin.
[2] Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [1], где композиция характеризуется пиками при по меньшей мере 5 или более углах дифракции 2θ (±0,2°), выбранных из 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5 и 26,0 (А°), определенные методом порошковой рентгеновской дифрактометрии.[2] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the composition has peaks at at least 5 or more diffraction angles 2θ (±0.2°) selected from 6.5, 7.8, 9.6, 12 .4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 and 26.0 (A°) determined by X-ray powder diffractometry.
[3] Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [1] или [2], где композиция характеризуется пиками при углах дифракции 2θ (±0,2°) 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5 и 26,0 (А°), определенные методом порошковой рентгеновской дифрактометрии.[3] A pharmaceutical composition according to [1] or [2], wherein the composition has peaks at 2θ (±0.2°) diffraction angles of 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18, 8, 21.2, 23.0, 24.5 and 26.0 (A°) determined by X-ray powder diffractometry.
[4] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[3], где композиция характеризуется пиками при значениях химических сдвигов [δ (м.д.)] 162,6, 130,4, 103,1, 82,7, 73,3, 41,9 и 19,9 в 13С-ЯМР твердого тела.[4] A pharmaceutical composition according to any one of [1]-[3], wherein the composition exhibits peaks at chemical shift values [δ (ppm)] of 162.6, 130.4, 103.1, 82, 7, 73.3, 41.9 and 19.9 in 13 C-NMR of the solid.
[5] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], где композиция характеризуется пиками при по меньшей мере 5 или более полосах поглощения, выбранных из 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 и 553 (см-1) в инфракрасном спектре поглощения.[5] A pharmaceutical composition according to any one of [1]-[4], wherein the composition is characterized by peaks at at least 5 or more absorption bands selected from 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720, and 553 (see -1 ) in the infrared absorption spectrum.
[6] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[5], где гидроксипропил-β-циклодекстрин содержится в количестве 0,1-5,5 массовых частей в расчете на 1 массовую часть 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.[6] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5], wherein the hydroxypropyl-β-cyclodextrin is contained in an amount of 0.1 to 5.5 mass parts based on 1 mass part of 4-(2-fluoro- 4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[7] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[6], дополнительно содержащая производное кремниевой кислоты.[7] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [6] further comprising a silicic acid derivative.
[8] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[7], дополнительно содержащая производное целлюлозы.[8] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [7] further comprising a cellulose derivative.
[9] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[8], где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или гранулу.[9] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [8], wherein the pharmaceutical composition is a tablet or a granule.
[10] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[9], где фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения.[10] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [9], wherein the pharmaceutical composition is for oral administration.
[11] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[10], где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.[11] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [10], wherein the pharmaceutical composition is a tablet.
[12] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [1]-[10], где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, имеющую максимальный диаметр 5 мм или меньше.[12] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [10], wherein the pharmaceutical composition is a tablet having a maximum diameter of 5 mm or less.
[13] Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин, при этом фармацевтическая композиция получена путем физического смешивания.[13] A pharmaceutical composition containing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β- cyclodextrin, while the pharmaceutical composition is obtained by physical mixing.
[14] Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [13], где физическое смешивание представляет собой способ получения, который не включает стадию, на которой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль преобразовывают в состояние раствора при получении фармацевтической композиции.[14] The pharmaceutical composition according to [13], wherein physical mixing is a production method that does not include the step in which 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)- 7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is put into solution to form a pharmaceutical composition.
[15] Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [13] или [14], где физическое смешивание представляет собой смешивание или гранулирование.[15] The pharmaceutical composition according to [13] or [14], wherein the physical mixing is mixing or granulating.
[16] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[15], где физическое смешивание представляет собой смешивание, метод сухого гранулирования или метод влажного гранулирования.[16] The pharmaceutical composition according to any one of [13] to [15], wherein the physical mixing is mixing, dry granulation method or wet granulation method.
[17] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[16], где физическое смешивание представляет собой смешивание, способ гранулирования путем дробления, способ гранулирования в псевдоожиженном слое, способ гранулирования во вращающемся слое, способ экструзионного гранулирования или способ гранулирования с большим усилием сдвига.[17] The pharmaceutical composition according to any one of [13] to [16], wherein the physical mixing is mixing, crushing granulation method, fluid bed granulation method, rotary bed granulation method, extrusion granulation method, or high shear force.
[18] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[17], где физическое смешивание представляет собой способ гранулирования в псевдоожиженном слое.[18] The pharmaceutical composition according to any one of [13] to [17], wherein the physical mixing is a fluidized bed granulation method.
[19] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[18], где композиция характеризуется пиками при по меньшей мере 5 или более углах дифракции 2θ (±0,2°), выбранными из 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5 и 26,0 (А°), определенными методом порошковой рентгеновской дифрактометрии.[19] A pharmaceutical composition according to any one of [13]-[18], wherein the composition is characterized by peaks at at least 5 or more diffraction angles 2θ (±0.2°) selected from 6.5, 7.8 , 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 and 26.0 (A°) determined by X-ray powder diffractometry.
[20] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[19], где композиция характеризуется пиками при углах дифракции 2θ (±0,2°) 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5 и 26,0 (А°), определенными методом порошковой рентгеновской дифрактометрии.[20] A pharmaceutical composition according to any one of [13]-[19], wherein the composition is characterized by peaks at 2θ (±0.2°) diffraction angles of 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 and 26.0 (A°) determined by X-ray powder diffractometry.
[21] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[20], где композиция характеризуется пиками при значениях химических сдвигов [δ (м.д.)] 162,6, 130,4, 103,1, 82,7, 73,3, 41,9 и 19,9 в 13С-ЯМР твердого тела.[21] A pharmaceutical composition according to any one of [13]-[20], wherein the composition is characterized by peaks at chemical shift values [δ(ppm)] of 162.6, 130.4, 103.1, 82, 7, 73.3, 41.9 and 19.9 in 13 C-NMR of the solid.
[22] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[21], где композиция характеризуется пиками при по меньшей мере 5 или более полосах поглощения, выбранных из 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 и 553 (см-1) в инфракрасном спектре поглощения.[22] A pharmaceutical composition according to any one of [13]-[21], wherein the composition is characterized by peaks at at least 5 or more absorption bands selected from 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720, and 553 (see -1 ) in the infrared absorption spectrum.
[23] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[22], где гидроксипропил-β-циклодекстрин содержится в количестве 0,1-5,5 массовых частей в расчете на 1 массовую часть 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.[23] The pharmaceutical composition according to any one of [13] to [22], wherein the hydroxypropyl-β-cyclodextrin is contained in an amount of 0.1 to 5.5 mass parts based on 1 mass part of 4-(2-fluoro- 4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[24] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[23], дополнительно содержащая производное кремниевой кислоты.[24] The pharmaceutical composition according to any one of [13] to [23], further comprising a silicic acid derivative.
[25] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[24], дополнительно содержащая производное целлюлозы.[25] The pharmaceutical composition according to any one of [13] to [24], further comprising a cellulose derivative.
[26] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[25], где фармацевтическая композиция представляет собой гранулу.[26] The pharmaceutical composition according to any one of [13] to [25], wherein the pharmaceutical composition is a granule.
[27] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[26], где фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения.[27] The pharmaceutical composition according to any one of [13] to [26], wherein the pharmaceutical composition is for oral administration.
[28] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[27], где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.[28] The pharmaceutical composition according to any one of [13] to [27], wherein the pharmaceutical composition is a tablet.
[29] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов [13]-[28], где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, имеющую максимальный диаметр 5 мм или меньше.[29] The pharmaceutical composition according to any one of [13] to [28], wherein the pharmaceutical composition is a tablet having a maximum diameter of 5 mm or less.
[30] Способ получения фармацевтической композиции, которую можно получить путем осуществления физического смешивания 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и гидроксипропил-β-циклодекстрина.[30] A method for producing a pharmaceutical composition that can be obtained by physically mixing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or its a pharmaceutically acceptable salt; and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
[31] Способ получения в соответствии с пунктом [30], где физическое смешивание представляет собой способ получения, который не включает стадию, на которой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль преобразовывают в состояние раствора при получении фармацевтической композиции.[31] The production method according to [30], wherein the physical mixing is a production method that does not include the step in which 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)- 7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is put into solution to form a pharmaceutical composition.
[32] Способ получения в соответствии с пунктом [30] или [31], где физическое смешивание представляет собой смешивание или гранулирование.[32] The production method according to [30] or [31], wherein the physical mixing is mixing or granulating.
[33] Способ получения в соответствии с любым из пунктов [30]-[32], где физическое смешивание представляет собой смешивание, метод сухого гранулирования или метод влажного гранулирования.[33] The production method according to any one of [30] to [32], wherein the physical mixing is mixing, a dry granulation method, or a wet granulation method.
[34] Способ получения в соответствии с любым из пунктов [30]-[33], где физическое смешивание представляет собой смешивание, метод гранулирования путем дробления, метод гранулирования в псевдоожиженном слое, метод гранулирования во вращающемся слое, метод экструзионного гранулирования или метод гранулирования с большим усилием сдвига.[34] The production method according to any one of [30] to [33], wherein the physical mixing is mixing, crushing granulation method, fluid bed granulation method, rotary bed granulation method, extrusion granulation method, or high shear force.
[35] Способ получения в соответствии с любым из пунктов [30]-[34], где физическое смешивание представляет собой метод гранулирования в псевдоожиженном слое.[35] The production method according to any one of [30] to [34], wherein the physical mixing is a fluid bed granulation method.
[0010][0010]
Настоящее изобретение также относится к следующим аспектам.The present invention also relates to the following aspects.
- Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения опухоли, содержащая 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин.- Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of a tumor, containing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
- Противоопухолевое средство, содержащее 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин.- An antitumor agent containing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
- Применение 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и гидроксипропил-β-циклодекстрина для получения противоопухолевого средства.- Use of 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β-cyclodextrin to produce an antitumor agent .
- Способ профилактики и/или лечения опухоли, включающий стадию введения субъекту фармацевтической композиции, содержащей 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин, в эффективном количестве для лечения и/или профилактики.- A method for preventing and/or treating a tumor, comprising the step of administering to a subject a pharmaceutical composition containing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β-cyclodextrin, in an effective amount for treatment and/or prophylaxis.
- Применение фармацевтической композиции, содержащей 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин, для профилактики и/или лечения опухоли.- Use of a pharmaceutical composition containing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β-cyclodextrin , for the prevention and/or treatment of tumors.
- Фармацевтическая композиция для ингибирования с-Met и/или VEGFR2, содержащая 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин.- Pharmaceutical composition for inhibiting c-Met and/or VEGFR2 containing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or its pharmaceutical an acceptable salt; and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
- Ингибитор для с-Met и/или VEGFR2, содержащий 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин.- An inhibitor for c-Met and/or VEGFR2 containing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
- Применение 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и гидроксипропил-β-циклодекстрина для получения ингибитора для с-Met и/или VEGFR2.- The use of 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β-cyclodextrin to obtain an inhibitor for c-Met and/or VEGFR2.
- Применение фармацевтической композиции, содержащей 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин для ингибирования с-Met и/или VEGFR2.- Use of a pharmaceutical composition containing 4-(2-fluoro-4-(3-(2-phenylacetyl)thioureido)phenoxy)-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl-β-cyclodextrin to inhibit c-Met and/or VEGFR2.
Этих аспекты могут включать указанные выше характерные признаки изобретения, представленного в настоящей заявке.These aspects may include the above characteristic features of the invention presented in this application.
Полезные эффекты изобретенияUseful effects of the invention
[0011][0011]
В соответствии с настоящим изобретением, предоставляется фармацевтическая композиция, которая обладает отличной стабильностью, распадаемостью и абсорбируемостью, которую можно легко получить и которая содержит соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и производное циклодекстрина.According to the present invention, a pharmaceutical composition is provided which is excellent in stability, disintegration and absorbability, which can be easily prepared, and which contains
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
[0012][0012]
[Фиг. 1] Фиг. 1 представляет результаты измерения методом порошковой рентгеновской дифракционной спектроскопии (XRD) мезилатной соли соединения 1.[Fig. 1] FIG. 1 shows the results of powder X-ray diffraction (XRD) measurement of the mesylate salt of
[Фиг. 2] Фиг. 2 представляет результаты XRD измерения НР-β-CD.[Fig. 2] FIG. 2 shows the results of XRD measurement of HP-β-CD.
[Фиг. 3] Фиг. 3 представляет результаты XRD измерения физически смешанного продукта мезилатной соли соединения 1 и НР-β-CD.[Fig. 3] FIG. 3 shows the results of XRD measurement of a physically mixed product of the mesylate salt of
[Фиг. 4] Фиг. 4 представляет результаты XRD измерения высушенного распылением продукта мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD.[Fig. 4] FIG. 4 shows the results of XRD measurement of the spray-dried
[Фиг. 5] Фиг. 5 представляет результаты измерения методом твердотельного протонного ядерного магнитного резонанса (13С-ЯМР) мезилатной соли соединения 1.[Fig. 5] FIG. 5 shows the results of solid-state proton nuclear magnetic resonance ( 13 C-NMR) measurement of the mesylate salt of
[Фиг. 6] Фиг. 6 представляет результаты 13С-ЯМР измерения HP-β-CD.[Fig. 6] FIG. 6 shows the results of 13 C-NMR measurement of HP-β-CD.
[Фиг. 7] Фиг. 7 представляет результаты 13С-ЯМР измерения физически смешанного продукта мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD.[Fig. 7] FIG. 7 shows the results of a 13 C-NMR measurement of a physically mixed product of
[Фиг. 8] Фиг. 8 представляет результаты измерения методом инфракрасной абсорбционной спектроскопии (ИК) мезилатной соли соединения 1.[Fig. 8] FIG. 8 shows the results of infrared absorption spectroscopy (IR) measurement of the mesylate salt of
[Фиг. 9] Фиг. 9 представляет результаты ИК-измерения HP-β-CD.[Fig. 9] FIG. 9 shows the results of IR measurement of HP-β-CD.
[Фиг. 10] Фиг. 10 представляет результаты ИК-измерения физически смешанного продукта мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD.[Fig. 10] FIG. 10 shows the results of IR measurement of a physically mixed product of
[Фиг. 11] Фиг. 11 представляет результаты ИК-измерения в характеристических областях мезилатной соли соединения 1, HP-β-CD и физически смешанного продукта мезилатной соли соединения 1 и НР-β-CD в указанном порядке сверху.[Fig. 11] FIG. 11 shows the results of IR measurement in the characteristic regions of the mesylate salt of
Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments
[0013][0013]
Активным ингредиентом фармацевтической композиции по настоящему изобретению является соединение 1. Соединение 1 представляет собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, и его структура показана ниже.The active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is
[0014][0014]
[Химическая формула 1][Chemical Formula 1]
[0015][0015]
В качестве фармацевтически приемлемой соли соединения 1 для использования в настоящем изобретении можно указать такие соли, как кислотно-аддитивные соли, и предпочтительной является мезилатная соль, и более предпочтительным является моно-мезилат.As the pharmaceutically acceptable salt of
[0016][0016]
Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль может представлять собой сольват (например, гидрат или т.п.) или несольватированную форму, и в настоящем изобретении обе формы включены в "соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль". Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно получить способом, описанным, например, в PTL 1 или 4.
[0017][0017]
Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в настоящем изобретении содержится в количестве предпочтительно 67% масс. или меньше, более предпочтительно от 5 до 40% масс., еще более предпочтительно от 10 до 20% масс., в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
[0018][0018]
В производное циклодекстрина включены не только α-циклодекстрин (α-CD), β-циклодекстрин (β-CD) и γ-циклодекстрин (γ-CD), но также гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-CD), сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин (SBE-β-CD) и т.п. Однако, с точки зрения растворимости, стабильности, абсорбирумости, и т.д., производное циклодекстрина по настоящему изобретению представляет собой гидроксипропил-β-циклодекстрин. Количество гидроксипропил-β-циклодекстрина для использования в настоящем изобретении может быть любым при условии, что абсорбирумость соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать в настоящем изобретении, улучшается и токсичность гидроксипропил-β-циклодекстрина не появляется.The cyclodextrin derivative includes not only α-cyclodextrin (α-CD), β-cyclodextrin (β-CD) and γ-cyclodextrin (γ-CD), but also hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), sulfobutyl ether -β-cyclodextrin (SBE-β-CD) and the like. However, in terms of solubility, stability, absorbency, etc., the cyclodextrin derivative of the present invention is hydroxypropyl-β-cyclodextrin. The amount of hydroxypropyl-β-cyclodextrin to be used in the present invention can be any as long as the absorbability of
[0019][0019]
Количество гидроксипропил-β-циклодекстрина для использования в настоящем изобретении предпочтительно составляет 30% масс. или больше, более предпочтительно от 60 до 95% масс., еще более предпочтительно от 76 до 85% масс., в расчете на общую массу фармацевтической композиции.The amount of hydroxypropyl-β-cyclodextrin for use in the present invention is preferably 30 wt%. or more, more preferably from 60 to 95 wt. -%, even more preferably from 76 to 85 wt. -%, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
[0020][0020]
Количество гидроксипропил-β-циклодекстрина для использования в настоящем изобретении предпочтительно составляет от 0,1 до 5,5 массовых частей, более предпочтительно от 4,0 до 5,0 массовых частей, в расчете на 1 массовую часть соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.The amount of hydroxypropyl-β-cyclodextrin to be used in the present invention is preferably 0.1 to 5.5 mass parts, more preferably 4.0 to 5.0 mass parts, based on 1 mass part of
[0021][0021]
В качестве примера фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно указать композицию, в которой соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин не образуют клатрат или частично образуют клатрат. Например, методом порошковой рентгеновской дифракционной спектроскопии, ЯМР твердого тела, ИК и т.д. можно подтвердить, что в фармацевтической композиции по настоящему изобретению присутствует композиция, в которой соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин не образуют клатрат.As an example of a pharmaceutical composition of the present invention, there can be mentioned a composition in which
[0022][0022]
Кроме того, ошибка пика при угле дифракции 2θ в спектре рентгеновской порошковой дифракции в настоящем изобретении составляет около ±0,2°. Это ошибка, вызванная оборудованием, используемым для измерения, получением образца, методом анализа данных или т.п. Поэтому, когда кристалл подвергают XRD измерению в настоящем изобретении, учитывается ошибка ±0,2° полученного дифракционного угла 2θ. Кроме того, по той же причине в настоящем изобретении ошибка пика при химическом сдвиге (м.д.) в спектре твердотельного 13С-ЯМР составляет около ±1,0 м.д., и ошибка пика при полосе поглощения (см-1) в инфракрасном спектре поглощения составляет около ±2 см-1.In addition, the peak error at a diffraction angle of 2θ in the X-ray powder diffraction spectrum in the present invention is about ±0.2°. This is an error caused by the equipment used for measurement, sample acquisition, data analysis method, or the like. Therefore, when a crystal is subjected to XRD measurement in the present invention, an error of ±0.2° of the obtained diffraction angle 2θ is taken into account. In addition, for the same reason, in the present invention, the peak error at chemical shift (ppm) in the solid-state 13 C-NMR spectrum is about ±1.0 ppm, and the peak error at absorption band (cm -1 ) in the infrared absorption spectrum is about ±2 cm -1 .
[0023][0023]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризующаяся пиками при по меньшей мере 5 или более углах дифракции (2θ±0,2°), выбранными из 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5 и 26,0 (А°), определенными методом порошковой рентгеновской дифрактометрии, предпочтительно характеризуется пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5 и 26,0 (А°).Pharmaceutical composition of the present invention characterized by peaks at at least 5 or more diffraction angles (2θ±0.2°) selected from 6.5, 7.8, 9.6, 12.4, 18.8, 21.2 , 23.0, 24.5 and 26.0 (A°) determined by powder X-ray diffractometry, preferably characterized by peaks at diffraction angles (2θ±0.2°) 6.5, 7.8, 9.6, 12 .4, 18.8, 21.2, 23.0, 24.5 and 26.0 (A°).
[0024][0024]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно характеризуется пиками при значениях химических сдвигов [δ (м.д.)] 162,6, 130,4, 103,1, 82,7, 73,3, 41,9 и 19,9 в спектре твердотельного 13С-ЯМР.The pharmaceutical composition of the present invention preferably has peaks at chemical shift values [δ (ppm)] of 162.6, 130.4, 103.1, 82.7, 73.3, 41.9 and 19.9 in the spectrum solid-state 13 C-NMR.
[0025][0025]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно характеризуется пиками при по меньшей мере 5 или более полосах поглощения, выбранными из 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 и 553 (см-1) в инфракрасном спектре поглощения, более предпочтительно характеризуется пиками при полосах поглощения 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 и 553 (см-1).The pharmaceutical composition of the present invention preferably has peaks at at least 5 or more absorption bands selected from 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 and 553 (cm -1 ) in the infrared absorption spectrum, more preferably has peaks at absorption bands 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 and 553 (cm -1 ).
[0026][0026]
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получить путем физического смешивания. Физическое смешивание относится к способу получения, который не включает стадию, на которой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль преобразовывают в состояние раствора при получении фармацевтической композиции. В качестве примера физического смешивания можно указать смешивание с образованием однородной композиции путем применения соответствующей процедуры для двух или более типов твердых веществ, содержащих соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, гранулирования, которое осуществляют когда соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль находится в твердом состоянии и т.п.The pharmaceutical composition of the present invention can be obtained by physical mixing. Physical mixing refers to a production method that does not include a step in which
[0027][0027]
Примеры способа гранулирования, который можно использовать при получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают способ сухого гранулирования и способ влажного гранулирования. Конкретные примеры способа сухого гранулирования включают способ гранулирования путем дробления. Кроме того, примеры способа влажного гранулирования включают способ гранулирования в псевдоожиженном слое, способ гранулирования во вращающемся слое, способ экструзионного гранулирования и способ гранулирования с большим усилием сдвига, и предпочтительным является способ гранулирования в псевдоожиженном слое.Examples of a granulation method that can be used in preparing the pharmaceutical composition of the present invention include a dry granulation method and a wet granulation method. Specific examples of the dry granulation method include a crushing granulation method. Further, examples of the wet granulation method include a fluid bed granulation method, a rotary bed granulation method, an extrusion granulation method, and a high shear granulation method, and the fluid bed granulation method is preferred.
[0028][0028]
При физическом смешивании можно добавить растворитель, если это необходимо. В качестве примера растворителя можно указать воду, этанол, смешанный водо-этанольный раствор и т.п., и предпочтительным растворителем является вода. Когда такой растворитель используют при физическом смешивании, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать как таковую или после ее сушки.When physically mixing, a solvent can be added if necessary. As an example of the solvent, water, ethanol, water-ethanol mixed solution, and the like can be mentioned, and the preferred solvent is water. When such a solvent is used in physical mixing, the pharmaceutical composition of the present invention can be used as such or after drying.
[0029][0029]
При физическом смешивании можно дополнительно добавить флюидизатор или т.п. Примеры флюидизатора включают производные кремниевой кислоты, такие как светлая безводная кремниевая кислота, силикат кальция, алюмометасиликат магния, тальк, силикат алюминия и гидратированный диоксид кремния, и предпочтительной является светлая безводная кремниевая кислота.When physically mixing, a fluidizer or the like can be further added. Examples of the fluidizer include silicic acid derivatives such as light anhydrous silicic acid, calcium silicate, magnesium aluminometasilicate, talc, aluminum silicate and hydrated silica, and light anhydrous silicic acid is preferred.
При физическом смешивании можно добавить связующее. В качестве примера связующего можно указать производное целлюлозы, крахмал, повидон или поливиниловый спирт. Примеры производного целлюлозы включают гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу и метилцеллюлозу, и предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза.With physical mixing, a binder can be added. As an example of a binder, a cellulose derivative, starch, povidone or polyvinyl alcohol can be mentioned. Examples of the cellulose derivative include hydroxypropylcellulose, hypromellose and methylcellulose, and hydroxypropylcellulose is preferred.
[0030][0030]
В данном случае, количество флюидизатора, используемого в настоящем изобретении, обычно составляет 10% масс. или менее, предпочтительно от 0,1 до 2% масс., более предпочтительно от 0,2 до 1% масс., в расчете на общую массу фармацевтической композиции.In this case, the amount of fluidizer used in the present invention is usually 10 wt%. or less, preferably from 0.1 to 2 wt. -%, more preferably from 0.2 to 1 wt. -%, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
[0031][0031]
Примеры фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают таблетку, гранулу, порошок и мелкую гранулу, и предпочтительной является таблетка или гранула. В таблетку, гранулу, порошок и мелкую гранулу включен порошкообразный гранулированный материал, который быстро растворяется в полости рта и который можно принимать без воды.Examples of the pharmaceutical composition of the present invention include tablet, granule, powder and fine granule, and tablet or granule is preferred. In tablet, granule, powder, and fine granule, a powdered granular material is included that dissolves rapidly in the mouth and can be taken without water.
[0032][0032]
Кроме того, в качестве фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно указать таблетку. Таблетку также можно получить с использованием общеизвестного эксципиента, и также возможно получить таблетку из вышеуказанной гранулы с использованием общеизвестного способа. В качестве формы таблетки можно использовать обычную форму, такую как цилиндрическая форма, форма диска, линзовидная форма или стержнеобразная форма. Размер таблетки конкретно не ограничивается, при условии, что человек может принимать ее перорально, однако максимальный диаметр (диаметр) предпочтительно составляет 15 мм или менее, более предпочтительно 10 мм или менее. Кроме того, учитывая ее абсорбируемость и то, что ее вводят детям, и т.д., максимальный диаметр еще более предпочтительно составляет 5 мм или менее. Кроме того, с учетом абсорбируемости и простоты получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, предпочтительной является таблетка цилиндрической формы с максимальным диаметром 4 мм или менее. Нижний предел максимального диаметра таблетки конкретно не ограничивается, но обычно составляет 2 мм или более, учитывая удобство обращения с таблеткой.In addition, as the pharmaceutical composition of the present invention, a tablet can be mentioned. A tablet can also be made using a well-known excipient, and it is also possible to make a tablet from the above granule using a well-known method. As the tablet shape, a conventional shape such as a cylindrical shape, a disc shape, a lenticular shape, or a rod shape can be used. The size of the tablet is not particularly limited as long as it can be taken orally by a person, however, the maximum diameter (diameter) is preferably 15 mm or less, more preferably 10 mm or less. In addition, considering its absorbability and being administered to children, etc., the maximum diameter is even more preferably 5 mm or less. In addition, in view of absorbability and ease of preparation of the pharmaceutical composition of the present invention, a cylindrical tablet with a maximum diameter of 4 mm or less is preferable. The lower limit of the maximum tablet diameter is not particularly limited, but is generally 2 mm or more in view of the ease of handling of the tablet.
[0033][0033]
Кроме того, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представлена в виде таблетки цилиндрической формы диаметром 5 мм или менее, масса соединения 1 на таблетку составляет 10 мг или менее, с точки зрения размера и абсорбируемости таблетки. После получения таблетки иногда осуществляют процедуру упаковки множества таблеток в одну упаковку. В этом случае, если существует большая разница в диаметре и толщине цилиндрической формы, требуется время для регулирования упаковываемого количества при помощи счетной пластины с отверстиями, и во время этого процесса несколько таблеток может попасть в отверстие счетной пластины, или таблетки не могут попасть в отверстие, и, следовательно, может возникнуть избыток или недостаток упаковываемого количества. Поэтому, в случае таблетки, имеющей цилиндрическую форму диаметром 5 мм или менее, отношение толщины к диаметру цилиндрической формы обычно составляет, например, от 60 до 140%, предпочтительно от 80 до 120%.In addition, when the pharmaceutical composition of the present invention is presented as a cylindrical tablet with a diameter of 5 mm or less, the weight of
[0034][0034]
Кроме того, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, помимо соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и гидроксипропил-β-циклодекстрина, при необходимости можно использовать другие эксципиенты. Эксципиенты конкретно не ограничиваются, при условии, что их обычно используют в лекарственных продуктах в области фармацевтики, и в качестве примера можно указать, например, флюидизатор, разбавитель, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, покрывающий агент, краситель, отдушку, агент, маскирующий вкус, и т.п., однако она не ограничивается этим.In addition, in the pharmaceutical composition of the present invention, in addition to
[0035][0035]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению полезна в качестве противоопухолевого средства, поскольку соединение 1 обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении с-Met и ингибирующей активностью в отношении VEGFR2. Рак, который является мишенью, конкретно не ограничен, однако его примеры включают рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта [например, рак пищевода, рак желудка, желудочно-кишечные стромальные опухоли, рак двенадцатиперстной кишки, рак печени, рак желчных путей (например, рак желчного пузыря и желчного протока и т.д.), рак поджелудочной железы, рак тонкой кишки, рак толстой кишки (например, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки и т.д.) и т.д.], рак легких, рак молочной железы, рак яичников, рак матки (например, рак шейки матки, рак эндометрия и т.д.), рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, уротелиальный рак, саркому кости и мягких тканей, рак крови (например, В-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, периферическая Т-клеточная лимфома, миелодиспластический синдром, острый миелогенный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз и т.д.), множественную миелому, рак кожи и мезотелиому.The pharmaceutical composition of the present invention is useful as an antitumor agent because
ПримерыExamples
[0036][0036]
Далее настоящее изобретение будет дополнительно конкретно описано со ссылкой на примеры, однако изобретение не ограничивается ими. Хотя изобретение в достаточной степени описано с помощью примеров, должно быть понятно, что специалисты в данной области могут осуществлять различные изменения и модификации. Следовательно, такие изменения или модификации включены в изобретение, если они не являются отступлением от объема изобретения.Hereinafter, the present invention will be further specifically described with reference to examples, but the invention is not limited to them. Although the invention has been sufficiently described by way of examples, it should be understood that various changes and modifications can be made by those skilled in the art. Therefore, such changes or modifications are included in the invention unless they depart from the scope of the invention.
В качестве различных типов реагентов, используемых в примерах, использовались коммерчески доступные продукты, если не указано иное.Commercially available products were used as the various types of reagents used in the examples, unless otherwise indicated.
[0037][0037]
<Измерения методом порошковой рентгеновской дифракционной спектроскопии (XRD)><X-ray Powder Diffraction (XRD) Measurements>
Метод порошковой рентгеновской дифракции осуществляли путем легкого дробления соответствующего количества испытываемого образца в агатовой ступке, в соответствии с необходимостью, и последующего измерения в соответствии со следующими условиями испытания.The X-ray powder diffraction method was carried out by lightly crushing an appropriate amount of the test sample in an agate mortar, as required, and then measuring it according to the following test conditions.
[0038][0038]
Устройство: RINT-2100 Ultima/PC (изготовитель Rigaku Corporation)Device: RINT-2100 Ultima/PC (manufactured by Rigaku Corporation)
Нацеливание: CuKαTargeting: CuKα
Диапазон сканирования: 5,0-40,0°Scan Range: 5.0-40.0°
Ширина выборки: 0,02°Sample Width: 0.02°
Скорость сканирования: 2°/минScanning speed: 2°/min
Работу с устройством, включающим обработку данных, осуществляли в соответствии со способом и процедурой, установленными для каждого устройства.Work with the device, including data processing, was carried out in accordance with the method and procedure established for each device.
[0039][0039]
<Измерения методом протонного ядерного магнитного резонанса (13C-ЯМР)><Proton Nuclear Magnetic Resonance ( 13 C-NMR) Measurements>
13С-ЯМР измерения осуществляли на СМХ-300 Infinity (75.188829 МГц, изготовитель Chemagnetic, Inc.) с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта в случае, когда тетраметилсилан содержался в дейтерированном растворителе, и с использованием ЯМР растворителя в качестве внутреннего стандарта в других случаях. В каждом полученном спектре 13С-ЯМР все δ значения выражены в м.д. 13 C-NMR measurements were carried out on a CMX-300 Infinity (75.188829 MHz, manufactured by Chemagnetic, Inc.) using tetramethylsilane as an internal standard when tetramethylsilane was contained in a deuterated solvent, and using solvent NMR as an internal standard in other cases. . In each 13 C-NMR spectrum obtained, all δ values are expressed in ppm.
[0040][0040]
<Измерения методом инфракрасной абсорбционной спектрометрии (ИК)><Infrared Absorption Spectrometry (IR) Measurements>
ИК измерения осуществляли на FT-730 (HORIBA, Ltd.) способом с использованием KBr.IR measurements were carried out on an FT-730 (HORIBA, Ltd.) using the KBr method.
[0041][0041]
[Пример испытания 1] Испытание на растворимость 1[Test example 1]
<Пример состава 1><Composition example 1>
HP-β-CD (0,5925 г) растворяли в разбавленном McIlvaine буфере при рН 3,0 (50 мл) с последующим нагреванием до 37°С, таким образом получали раствор для испытания.HP-β-CD (0.5925 g) was dissolved in diluted McIlvaine buffer at pH 3.0 (50 ml) followed by heating to 37°C, thus obtaining a test solution.
<Сравнительный пример 1><Comparative Example 1>
Раствор для испытания получали путем нагревания разбавленного McIlvaine буфера при рН 3,0 (50 мл) до 37°С.The test solution was prepared by heating diluted McIlvaine buffer at pH 3.0 (50 ml) to 37°C.
<Сравнительный пример 2><Comparative Example 2>
Раствор для испытания получали таким же способом, как в Примере состава 1, с использованием γ-CD (0,5925 г) вместо HP-β-CD (0,5925 г).The test solution was prepared in the same manner as in Composition Example 1 using γ-CD (0.5925 g) instead of HP-β-CD (0.5925 g).
<Сравнительный пример 3><Comparative Example 3>
Раствор для испытания получали таким же способом, как в Примере состава 1, с использованием SBE-β-CD (0,5925 г) вместо HP-β-CD (0,5925 г).The test solution was prepared in the same manner as in Composition Example 1 using SBE-β-CD (0.5925 g) instead of HP-β-CD (0.5925 g).
[0042][0042]
Что касается Примера состава 1, Сравнительного примера 1 и Сравнительного примера 2, измеряли растворимость соединения 1 в зависимости от времени. К каждому из испытываемых растворов добавляли мезилатную соль соединения 1 (0,1185 г) с последующим перемешиванием при 37°С с использованием магнитной мешалки. Композиции Примера состава 1, Сравнительного примера 1, Сравнительного примера 2 и Сравнительного примера 3 показаны в Таблице 1.With respect to Composition Example 1, Comparative Example 1, and Comparative Example 2, the solubility of
[0043][0043]
[0044][0044]
Концентрацию соединения 1 в испытываемом растворе измеряли через 30, 60, 120 и 240 минут после начала испытания с использованием жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в следующих условиях.The concentration of
[0045][0045]
Устройство: Alliance 2690 (изготовитель Waters, Inc.)Device: Alliance 2690 (manufactured by Waters, Inc.)
Подвижная фаза А: 10 мМ водного раствора Na2HPO4 (рН 6,5)Mobile phase A: 10 mM Na 2 HPO 4 aqueous solution (pH 6.5)
Подвижная фаза В: ацетонитрилMobile phase B: acetonitrile
Градиент: подвижная фаза А/подвижная фаза В=6/4 (об/об)Gradient: mobile phase A/mobile phase B=6/4 (v/v)
Колонка: L-column 2 ODS, 100 мм × 3,0 мм, в.д.: 3 мкмColumn: L-
Длина волны: 240 нмWavelength: 240 nm
Работу с устройством, включающим обработку данных, осуществляли в соответствии со способом и процедурой, установленными для каждого устройства. Результаты показаны в Таблице 2.Work with the device, including data processing, was carried out in accordance with the method and procedure established for each device. The results are shown in Table 2.
[0046][0046]
[0047][0047]
Как показано в Таблице 2, было обнаружено, что когда присутствует одинаковое количество производного циклодекстрина, HP-β-CD показывает более высокую растворимость, чем γ-CD. С другой стороны, в случае SBE-β-CD, ошибка измерений концентрации соединения 1 в каждый момент измерения является большой, и трудно предсказать его абсорбирумость, когда его вводят человеку, и поэтому, было обнаружено, что SBE-β-CD не подходит для формулирования композиции с соединением 1.As shown in Table 2, it was found that when the same amount of cyclodextrin derivative is present, HP-β-CD shows higher solubility than γ-CD. On the other hand, in the case of SBE-β-CD, the measurement error of
[0048][0048]
[Пример испытания 2] Испытание на растворимость 2[Test example 2]
<Пример состава 2><Composition example 2>
Раствор для испытания получали таким же способом, как в Примере состава 1, с использованием HP-β-CD (0,0593 г) вместо HP-β-CD (0,5925 г).The test solution was prepared in the same manner as in Composition Example 1 using HP-β-CD (0.0593 g) instead of HP-β-CD (0.5925 g).
<Пример состава 3><Composition Example 3>
Раствор для испытания получали таким же способом, как в Примере состава 1, с использованием HP-β-CD (0,1185 г) вместо HP-β-CD (0,5925 г).The test solution was prepared in the same manner as in Composition Example 1 using HP-β-CD (0.1185 g) instead of HP-β-CD (0.5925 g).
<Пример состава 4><Composition Example 4>
Раствор для испытания получали таким же способом, как в Примере состава 1, с использованием HP-β-CD (0,3555 г) вместо HP-β-CD (0,5925 г).The test solution was prepared in the same manner as in Composition Example 1 using HP-β-CD (0.3555 g) instead of HP-β-CD (0.5925 g).
[0049][0049]
Что касается Примеров состава 1-4, растворимость соединения 1 в зависимости от времени измеряли таким же способом, как в Примере испытания 1. К каждому из испытываемых растворов добавляли мезилатную соль соединения 1 (0,1185 г) с последующим перемешиванием при 37°С с использованием магнитной мешалки. Композиции Примеров состава 1-4 показаны в Таблице 3.With respect to Composition Examples 1 to 4, the solubility of
[0050][0050]
[0051][0051]
Концентрацию соединения 1 в испытываемом растворе измеряли через 30, 60, 120 и 240 минут после начала испытания с использованием жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в тех же условиях. Результаты показаны в Таблице 4.The concentration of
[0052][0052]
[0053][0053]
Как показано в Таблице 4, было обнаружено, что растворимость мезилатной соли соединения 1 улучшается в присутствии HP-β-CD, и она показывает более высокую растворимость, когда HP-β-CD присутствует в большем количестве.As shown in Table 4, the solubility of the mesylate salt of
[0054][0054]
[Пример испытания 3] XRD измерение[Test example 3] XRD measurement
<Пример состава 5><Composition Example 5>
Физически смешанный продукт (26,6 г, РМ продукт) мезилатной соли соединения 1 получали путем смешивания мезилатной соли соединения 1 (5,0 г) и HP-β-CD (22,8 г) в ступке.A physically mixed product (26.6 g, PM product) of
[0055][0055]
Результаты измерений методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRD) мезилатной соли соединения 1 показаны на Фиг. 1, результаты XRD измерений HP-β-CD показаны на Фиг. 2, результаты XRD измерений физически смешанного продукта мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD, полученного в Примере состава 5, показаны на Фиг. 3, и результаты XRD измерений высушенного распылением продукта мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD, полученного в Сравнительном примере 4, описанном ниже, показаны на Фиг. 4.The results of X-ray powder diffractometry (XRD) measurements of the mesylate salt of
[0056][0056]
На основании этих результатов было обнаружено, что при XRD измерении физически смешанного продукта мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD продукт характеризуется пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5 и 26,0 (А°), отражающими мезилатную соль соединения 1.Based on these results, it was found that in XRD measurement of the physically mixed product of
[0057][0057]
[Пример испытания 4] 13С-ЯМР измерения[Test example 4] 13 C-NMR measurement
Результаты измерений методом твердотельного протонного ядерного магнитного резонанса (13С-ЯМР) мезилатной соли соединения 1 показаны на Фиг. 5, результаты 13С-ЯМР измерений HP-β-CD показаны на Фиг. 6, и результаты 13С-ЯМР измерений физически смешанного продукта мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD, полученного в Примере состава 5, показаны на Фиг. 7.The results of solid-state proton nuclear magnetic resonance ( 13 C-NMR) measurements of the mesylate salt of
[0058][0058]
На основании этих результатов было обнаружено, что при измерении методом твердотельного протонного ядерного магнитного резонанса (13С-ЯМР) физически смешанного продукта мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD продукт характеризуется пиками при значениях химических сдвигов [δ (м.д.)] 162,6, 130,4, 103,1, 82,7, 73,3, 41,9 и 19,9, отражающи мезилатную соль соединения 1.Based on these results, it was found that when measured by solid-state proton nuclear magnetic resonance ( 13 C-NMR) of the physically mixed product of the mesylate salt of
[0059][0059]
[Пример испытания 5] ИК-измерения[Test example 5] IR measurements
Результаты измерений методом инфракрасной абсорбционной спектроскопии (IR) мезилатной соли соединения 1 показаны на Фиг. 8, результаты ИК-измерений HP-β-CD показаны на Фиг. 9, и результаты ИК-измерений физически смешанного продукта мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD, полученного в Примере состава 5, показаны на Фиг. 10. Кроме того, результаты ИК-измерений в их характеристических областях показаны на Фиг. 11.The results of infrared absorption spectroscopy (IR) measurements of the mesylate salt of
[0060][0060]
На основании этих результатов было обнаружено, что при измерении методом инфракрасной абсорбционной спектроскопией физически смешанного продукта мезилатной соли соединения 1 и НР-β-CD продукт характеризуется пиками при полосах поглощения (см-1) 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720 и 553, отражающие мезилатную соль соединения 1.Based on these results, it was found that when measured by infrared absorption spectroscopy of the physically mixed product of the mesylate salt of
[0061][0061]
[Пример испытания 6] Испытание на стабильность[Test example 6] Stability test
<Сравнительный пример 4><Comparative Example 4>
Мезилатную соль соединения 1 (5,0 г) и HP-β-CD (22,8 г) растворяли в смешанном растворе воды (100,0 г), этанола (250,0 г) и дихлорметана (150,0 г) с последующей распылительной сушкой с использованием распылительной сушилки (GB22, изготовитель Yamato Scientific Co., Ltd.), таким образом был получен высушенный распылением продукт (19,2 г, SD продукт) мезилатной соли соединения 1.The mesylate salt of compound 1 (5.0 g) and HP-β-CD (22.8 g) was dissolved in a mixed solution of water (100.0 g), ethanol (250.0 g) and dichloromethane (150.0 g) with followed by spray drying using a spray dryer (GB22, manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.), whereby a spray-dried product (19.2 g, SD product) of the mesylate salt of
[0062][0062]
Композиции и способы получения Примера состава 5 и Сравнительного примера 4 показаны в Таблице 5.The compositions and preparation methods of Formulation Example 5 and Comparative Example 4 are shown in Table 5.
[0063][0063]
[0064][0064]
Что касается Примера состава 5 и Сравнительного примера 4, оценивали изменение общего родственных примесей соединения 1 в каждом составе в зависимости от времени. Каждый состав обертывали полиэтиленовой/целлофановой ламинированной пленкой и затем помещали в алюминиевый пакет с осушителем и дезоксигенирующим агентом и концентрацию соединения 1 в препаратах, хранимых при 5, 25 и 40°С в течение 1 месяца, и составах, хранимых при 60°С в течение 1 недели, измеряли с использованием жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в следующих условиях.With respect to Formulation Example 5 and Comparative Example 4, the change in total related impurities of
[0065][0065]
Устройство: Alliance 2690 (изготовитель Waters, Inc.)Device: Alliance 2690 (manufactured by Waters, Inc.)
Подвижная фаза А: 10 мМ водного раствора Na2HPO4 (рН 6,5)Mobile phase A: 10 mM Na 2 HPO 4 aqueous solution (pH 6.5)
Подвижная фаза В: ацетонитрилMobile phase B: acetonitrile
Градиент: показан в Таблице 6Gradient: shown in Table 6
Колонка: L-column 2 ODS, 150 мМ × 4,6 мМ, в.д.: 5 мкмColumn: L-
Длина волны: 220 нмWavelength: 220 nm
[0066][0066]
[0067][0067]
Работу с устройством, включающим обработку данных, осуществляли в соответствии со способом и процедурой, установленными для каждого устройства. Результаты показаны в Таблице 7.Work with the device, including data processing, was carried out in accordance with the method and procedure established for each device. The results are shown in Table 7.
[0068][0068]
[0069][0069]
Как показано в Таблице 7, было обнаружено, что физически смешанный продукт мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD обладает отличной стабильностью по сравнению с высушенным распылением продуктом.As shown in Table 7, the physically mixed product of
[0070][0070]
[Пример испытания 7] Испытание на абсорбирумость[Test Example 7] Absorption Test
<Сравнительный пример 5><Comparative Example 5>
Гранулирование осуществляли с использованием гранулятора с большим усилием сдвига (FM-VG-25, изготовитель Powrex Corporation) при добавлении 14% раствора повидона (466 г) к мезилатной соли соединения 1 (1564,2 г), D-манниту (1188 г) и натрий крахмалгликоляту (33 г) с получением, таким образом, влажного порошка. Влажный порошок сушили с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (NFLO-5, изготовитель Freund Corporation), а затем смешивали с использованием миксера (CV-20, изготовитель Tokuju Corporation) с натрий крахмалгликолятом (158,4 г) и стеаратом магния (26,4 г), получая таким образом гранулы для таблетирования. Гранулы для таблетирования формовали в таблетки, используя таблетировочную машину (VELG 0512SW2MZ, изготовитель Kikusui Seisakusho Ltd.), и затем на них наносили распылением раствор для покрытия, полученный путем добавления гипромеллозы (64,8 г), макрогола 6000 (8,1 г), оксида титана (8,1 г) и желтого оксида железа (0,081 г), с использованием машины для нанесения покрытий (DRC-300, изготовитель Powrex Corporation), таким образом, были получены таблетки с покрытием.Granulation was carried out using a high shear granulator (FM-VG-25, manufactured by Powrex Corporation) adding 14% povidone solution (466 g) to
[0071][0071]
Композиции и способы получения Примера состава 5, Сравнительного примера 4 и Сравнительного примера 5 показаны в Таблице 8.The compositions and preparation methods of Formulation Example 5, Comparative Example 4 and Comparative Example 5 are shown in Table 8.
[0072][0072]
[0073][0073]
Что касается Примера состава 5, Сравнительного примера 4 и Сравнительного примера 5, каждый состав вводили животным в следующих условиях и оценивали абсорбирумость.With regard to Formulation Example 5, Comparative Example 4, and Comparative Example 5, each formulation was administered to animals under the following conditions, and absorbability was evaluated.
[0074][0074]
Используемые животные: собаки породы бигль (3 особи мужского пола, Kitayama Labes Co., Ltd.)Animals used: Beagle dogs (3 males, Kitayama Labes Co., Ltd.)
Условия кормления: голодали в течение 20 часов с предыдущего дняFeeding conditions: fasted for 20 hours from the previous day
Доза: 100 мг/животное (в расчете на соединение 1)Dose: 100 mg/animal (based on Compound 1)
Способ введения: вводили с 50 мл водыMethod of administration: injected with 50 ml of water
Предварительная обработка: Пентагастрин вводили внутримышечно (10 мкг/0,1 мл/кг) за 30 минут до введения состава и после этого вводили два раза с интервалом 45 минут. Внутривенную инъекцию атропин сульфата вводили внутривенно (20 мкг/0,04 мл/кг) за 30 минут до введения состава.Pre-treatment: Pentagastrin was administered intramuscularly (10 μg/0.1 ml/kg) 30 minutes prior to the administration of the composition and thereafter administered twice with an interval of 45 minutes. An intravenous injection of atropine sulfate was administered intravenously (20 μg/0.04 ml/kg) 30 minutes prior to formulation administration.
[0075][0075]
Результаты показаны в Таблице 9.The results are shown in Table 9.
[0076][0076]
[0077][0077]
Как показано в Таблице 9, было обнаружено, что абсорбция мезилатной соли соединения 1 улучшается при добавлении HP-β-CD, и физически смешанный продукт мезилатной соли соединения 1 и HP-β-CD показывает абсорбирумость, которая сопоставима с высушенным распылением продуктом.As shown in Table 9, absorption of the mesylate salt of
[0078][0078]
[Пример испытания 8] Испытание на абсорбирумость 2[Test example 8]
<Пример состава 6><Composition Example 6>
Гранулирование осуществляли с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (FL-LABO (special), изготовитель Freund Corporation), распыляя при этом 5% раствор гидроксипропилцеллюлозы (1000 г) на мезилатную соль соединения 1 (296, 3 г), HP-β-CD (1350 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (8,8 г), получая таким образом гранулированный материал. Стеарат магния (10 г) добавляли к гранулированному материалу и смешивали в полиэтиленовом мешке, получая таким образом гранулы.Granulation was carried out using a fluid bed granulator (FL-LABO (special), manufactured by Freund Corporation) while spraying a 5% solution of hydroxypropyl cellulose (1000 g) onto the mesylate salt of Compound 1 (296.3 g), HP-β-CD ( 1350 g) and light anhydrous silicic acid (8.8 g), thus obtaining a granular material. Magnesium stearate (10 g) was added to the granular material and mixed in a polyethylene bag, thus obtaining granules.
[0079][0079]
Композиции Примера состава 5 и Примера состава 6 показаны в Таблице 10.The compositions of Formulation Example 5 and Formulation Example 6 are shown in Table 10.
[0080][0080]
[0081][0081]
Что касается Примера состава 5 и Примера состава 6, каждый состав вводили животным в следующих условиях и оценивали абсорбирумость.With respect to Formulation Example 5 and Formulation Example 6, each formulation was administered to animals under the following conditions, and absorbability was evaluated.
[0082][0082]
Используемые животные: собаки породы бигль (3 особи мужского пола, Kitayama Labes Co., Ltd.)Animals used: Beagle dogs (3 males, Kitayama Labes Co., Ltd.)
Условия кормления: голодали в течение 20 часов с предыдущего дняFeeding conditions: fasted for 20 hours from the previous day
Доза: 400 мг/животное (в расчете на соединение 1)Dose: 400 mg/animal (based on Compound 1)
Способ введения: вводили с 50 мл водыMethod of administration: injected with 50 ml of water
Предварительная обработка: Пентагастрин вводили внутримышечно (10 мкг/0,1 мл/кг) за 30 минут до введения состава и после этого вводили два раза с интервалом 45 минут. Внутривенную инъекцию атропин сульфата вводили внутривенно (20 мкг/0,04 мл/кг) за 30 минут до введения состава.Pre-treatment: Pentagastrin was administered intramuscularly (10 μg/0.1 ml/kg) 30 minutes prior to the administration of the composition and thereafter administered twice with an interval of 45 minutes. An intravenous injection of atropine sulfate was administered intravenously (20 μg/0.04 ml/kg) 30 minutes prior to formulation administration.
[0083][0083]
Результаты показаны в Таблице 11.The results are shown in Table 11.
[0084][0084]
[0085][0085]
Как показано в Таблице 11, было обнаружено, что гранулы, полученные путем гранулирования мезилатной соли соединения 1 и НР-β-CD, показывают абсорбирумость, сопоставимую с физически смешанным продуктом вышеуказанных.As shown in Table 11, it was found that the granules obtained by granulating the mesylate salt of
[0086][0086]
[Пример испытания 9] Испытание на абсорбирумость 3[Test Example 9]
<Пример состава 7><Composition Example 7>
Гранулирование осуществляли с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (NFLO-5, изготовитель Freund Corporation), распыляя при этом 5% раствор гидроксипропилцеллюлозы (3000 г) на мезилатную соль соединения 1 (888,8 г), HP-β-CD (4050 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (26,3 г), получая таким образом гранулированный материал. Две партии гранулированного материала смешивали с использованием смесителя (CV-20, изготовитель Tokuju Corporation) со стеаратом магния (60 г), получая таким образом гранулы.Granulation was carried out using a fluid bed granulator (NFLO-5, manufactured by Freund Corporation) while spraying a 5% solution of hydroxypropyl cellulose (3000 g) onto
[0087][0087]
<Пример состава 8><Composition Example 8>
Гранулирование осуществляли с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (NFLO-5, изготовитель Freund Corporation), распыляя при этом 5% раствор гидроксипропилцеллюлозы (3000 г) на мезилатную соль соединения 1 (888, 8 г), HP-β-CD (4050 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (26,3 г), получая таким образом гранулированный материал. Стеарат магния (2,16 г) добавляли к части (396,4 г) гранулированного материала и смешивали в полиэтиленовом мешке, получая таким образом гранулы. Гранулы формовали в таблетки с диаметром 4 мм с использованием таблетировочной машины (VELG 0512SW2MZ, изготовитель Kikusui Seisakusho Ltd.) и затем на них наносили распылением раствор для покрытия, полученный путем добавления воды (480,0 г), гипромеллозы (32,0 г), макрогола 6000 (4,0 г), оксида титана (4,0 г) и желтого оксида железа (0,2 г), с использованием машины для нанесения покрытий (HC-FZ-LABO, изготовитель Freund Corporation), таким образом получали таблетки с покрытием из таблеток с диаметром 4 мм.Granulation was carried out using a fluid bed granulator (NFLO-5, manufactured by Freund Corporation) while spraying a 5% solution of hydroxypropyl cellulose (3000 g) onto
[0088][0088]
<Пример состава 9><Composition Example 9>
Часть (292,1 г) гранул, полученных в Примере состава 7, формовали в таблетки с диаметром 3,5 мм с использованием таблетировочной машины (VELG 0512SW2MZ, изготовитель Kikusui Seisakusho Ltd.) и затем на них наносили распылением раствор для покрытия, полученный путем добавления воды (540,0 г), гипромеллозы (48,0 г), макрогола 6000 (6,0 г), оксида титана (6,0 г) и желтого оксида железа (0,3 г), с использованием машины для нанесения покрытий (HC-FZ-LABO, изготовитель Freund Corporation), таким образом получали таблетки с покрытием из таблеток с диаметром 3,5 мм.A portion (292.1 g) of the granules obtained in Formulation Example 7 was formed into tablets with a diameter of 3.5 mm using a tablet machine (VELG 0512SW2MZ, manufactured by Kikusui Seisakusho Ltd.), and then they were sprayed with a coating solution obtained by adding water (540.0 g), hypromellose (48.0 g), macrogol 6000 (6.0 g), titanium oxide (6.0 g) and iron oxide yellow (0.3 g), using a spreader coatings (HC-FZ-LABO, manufactured by Freund Corporation), thus obtaining coated tablets from tablets with a diameter of 3.5 mm.
[0089][0089]
Композиции и лекарственные формы для Примеров состава 7-9 показаны в Таблице 12.Compositions and dosage forms for Formulation Examples 7-9 are shown in Table 12.
[0090][0090]
[0091][0091]
Что касается указанных выше, каждый состав вводили животным в следующих условиях и оценивали абсорбирумость.With respect to the above, each formulation was administered to animals under the following conditions and absorbability was evaluated.
[0092][0092]
Используемые животные: собаки породы бигль (6 особи мужского пола, Kitayama Labes Co., Ltd.)Animals used: Beagle dogs (6 males, Kitayama Labes Co., Ltd.)
Условия кормления: голодали в течение 20 часов с предыдущего дняFeeding conditions: fasted for 20 hours from the previous day
Доза: 200 мг/животное (в расчете на соединение 1)Dose: 200 mg/animal (based on Compound 1)
Способ введения: вводили с 50 мл водыMethod of administration: injected with 50 ml of water
Предварительная обработка: Внутривенную инъекцию атропин сульфата вводили внутривенно (20 мкг/0,04 мл/кг) за 30 минут до введения состава. Когда испытание осуществляли при низком внутрижелудочном рН, пентагастрин вводили внутримышечно (10 мкг/0,1 мл/кг) за 30 минут до введения состава и после этого вводили два раза с интервалом 45 минут, а когда испытание осуществляли при высоком внутрижелудочном рН, внутривенно вводили омепразол (1 мг/0,25 мл/кг) за 30 минут до введения состава и через 60 минут после его введения один раз.Pretreatment: An intravenous injection of atropine sulfate was administered intravenously (20 μg/0.04 ml/kg) 30 minutes prior to formulation administration. When the test was performed at low intragastric pH, pentagastrin was administered intramuscularly (10 μg/0.1 ml/kg) 30 minutes before the administration of the composition and thereafter administered twice with an interval of 45 minutes, and when the test was carried out at high intragastric pH, intravenously administered omeprazole (1 mg / 0.25 ml / kg) 30 minutes before the introduction of the composition and 60 minutes after its administration once.
В результате было обнаружено, что таблетки, содержащие мезилатную соль соединения 1 и HP-β-CD, показывают абсорбирумость, сопоставимую с гранулами, на которую не влияет внутрижелудочный рН.As a result, tablets containing the mesylate salt of
[0093][0093]
Хотя настоящее изобретение было подробно описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, специалистам в данной области техники будет очевидно, что возможны различные изменения и модификации без отступления от сути и объема изобретения. Настоящая заявка основана на патентной заявке Японии, поданной 15 февраля 2017 года (патентная заявка №2017-026203), полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки. Кроме того, все ссылочные документы, цитируемые в настоящей заявке, включены посредством ссылки во всей их полноте.Although the present invention has been described in detail with reference to specific embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications are possible without departing from the spirit and scope of the invention. This application is based on the Japanese patent application filed February 15, 2017 (Patent Application No. 2017-026203), the entire content of which is hereby incorporated by reference. In addition, all reference documents cited in this application are incorporated by reference in their entirety.
Claims (42)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017026203 | 2017-02-15 | ||
| JP2017-026203 | 2017-02-15 | ||
| PCT/JP2018/005140 WO2018151177A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-02-14 | Pharmaceutical composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019125612A3 RU2019125612A3 (en) | 2021-03-16 |
| RU2019125612A RU2019125612A (en) | 2021-03-16 |
| RU2772939C2 true RU2772939C2 (en) | 2022-05-27 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2589713C2 (en) * | 2011-12-28 | 2016-07-10 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Agent intensifying action of anti-cancer agents |
| WO2016175305A1 (en) * | 2015-04-30 | 2016-11-03 | 大鵬薬品工業株式会社 | Mesylic acid salt of acylthiourea compound, crystal thereof, and production processes therefor |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2589713C2 (en) * | 2011-12-28 | 2016-07-10 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Agent intensifying action of anti-cancer agents |
| WO2016175305A1 (en) * | 2015-04-30 | 2016-11-03 | 大鵬薬品工業株式会社 | Mesylic acid salt of acylthiourea compound, crystal thereof, and production processes therefor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th ed. Eds: ROWE R.C. et al. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2009. 888 pages. ARUN R. et al. Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review // Sci Pharm, 2008, Vol. 76, P. 567-598. YOKOO M. et al. 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Acts as a Novel Anticancer Agent // PLoS ONE, 2015, Vol. 10 (11), Article e0141946. GEORGE S.J. et al. Studies on the Preparation, Characterization, and Solubility of 2-HP-β-Cyclodextrin-Meclizine HCl Inclusion Complexes // Journal of Young Pharmacists, 2012, Vol. 4 (4), P. 220-227. JANTARAT C. et al. Curcumin-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Inclusion Complex Preparation Methods: Effect of Common Solvent Evaporation, Freeze Drying, and pH Shift on Solubility and Stability of Curcumin // Trop J Pharm Res, 2014, Vol. 13 (8), P. 1215-1223. ALONSO E.C.P. et al. Development of carvedilol-cyclodextrin inclusion complexes using fluid-bed granulation: a novel solid-state complexation alternative with techn * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3053739C (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2013079234A (en) | Pharmaceutical composition of n-methyl-2-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1h-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide | |
| JP2022174317A (en) | Oral pharmaceutical composition and method for producing the same | |
| JP2020525422A (en) | Oral solid pharmaceutical composition containing a proton pump inhibitor, oral solid pharmaceutical preparation containing the same, and method for producing the same | |
| CA2728890C (en) | Amide derivative-containing pharmaceutical composition | |
| RU2772939C2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN110179796B (en) | Benzofuran derivative composition and preparation method thereof | |
| JP2020536126A (en) | Oral bendamustine preparation | |
| JP7378279B2 (en) | Pharmaceutical tablet containing nilotinib as an active ingredient and method for producing the same | |
| JP2007186450A (en) | Paroxetine hydrochloride-containing preparation and method for producing the same | |
| JP6199922B2 (en) | Irbesartan-containing tablets with improved chemical stability | |
| JPWO2019230937A1 (en) | Oral solid preparation with excellent dissolution | |
| JP2018104425A (en) | Tablet containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JP7506475B2 (en) | Febuxostat preparations | |
| JP6233911B2 (en) | Irbesartan-containing tablets with improved chemical stability | |
| Tomás | Hydrochlorothiazide Tablets formulated in a Ternary system with Cyclodextrin and Nanoclay | |
| JP2023516358A (en) | Pharmaceutical compositions of kinase inhibitors | |
| JP2024501690A (en) | Pharmaceutical compositions of multi-targeted protein kinase inhibitors and uses thereof | |
| WO2020048641A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a magnesium oxide salt complex of febuxostat and method for the preparation thereof |