JP7506475B2 - Febuxostat preparations - Google Patents
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Description
本発明は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒に関する。また、本発明は、前記顆粒を含む錠剤に関する。さらに、本発明は、前記顆粒の製造方法、ならびに前記顆粒を適用した製剤の溶出性および崩壊性の改善方法に関する。 The present invention relates to granules containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof. The present invention also relates to tablets containing the granules. Furthermore, the present invention also relates to a method for producing the granules, and a method for improving the dissolution and disintegration properties of a preparation to which the granules are applied.
フェブキソスタットは、生体において尿酸の生合成を調節する作用を有しているため、痛風、高尿酸血症等の治療において有用である。 Febuxostat has the effect of regulating the biosynthesis of uric acid in the body, making it useful in the treatment of gout, hyperuricemia, etc.
フェブキソスタットに関する文献として、特許文献１が知られている。
特許文献１には、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の結晶多形体およびその製造方法が開示されている。また、上記化合物を有効成分として含むフェブキソスタット製剤が、現在市販されている。
本発明者らが検討した結果、フェブキソスタットには苦み、咽頭刺激があることがわかった。 As a result of the inventors' investigation, it was found that febuxostat has a bitter taste and causes pharyngeal irritation.
ここで、特許文献２に記載されるような従来のフェブキソスタットの錠剤の製法では、苦み、咽頭刺激を抑えることができないと考えられ、フェブキソスタットの苦み、咽頭刺激をマスキングする技術が必要であった。しかし、ポリマーによりコーティングを施す（マスキングする）と、溶出性が低下するという問題があった。また、フェブキソスタットを口腔内崩壊錠へ適用するためには、錠剤の崩壊性の改善も望まれていた。 Here, it is believed that the conventional manufacturing method for febuxostat tablets as described in Patent Document 2 cannot suppress the bitterness and pharyngeal irritation of febuxostat, and therefore a technique for masking the bitterness and pharyngeal irritation of febuxostat was necessary. However, there was a problem that coating (masking) with a polymer reduces dissolution. In addition, in order to apply febuxostat to an orally disintegrating tablet, it was also desired to improve the disintegration property of the tablet.
そこで、本発明の一態様は、フェブキソスタットの苦み、咽頭刺激をマスキングしつつ、溶出性を確保し、さらに崩壊性が改善された新規の製剤を実現することを目的とする。 Therefore, one aspect of the present invention aims to realize a new formulation that ensures dissolution properties and improves disintegration properties while masking the bitterness and pharyngeal irritation of febuxostat.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、フェブキソスタットを含む顆粒において、フェブキソスタットを含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することにより、前記顆粒を含む製剤の崩壊性が改善されること、および、他のコーティング剤に比べて前記顆粒を含む製剤からのフェブキソスタットの溶出性が顕著に高いことを初めて見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一態様は、以下の構成を包含する。
＜１＞フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されていることを特徴とする、顆粒。
＜２＞前記造粒物が、結合剤をさらに含む、＜１＞に記載の顆粒。
＜３＞前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、＜２＞に記載の顆粒。
＜４＞前記フェブキソスタットが、Ｇ型結晶である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の顆粒。
＜５＞フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒の製造方法であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆する工程を含むことを特徴とする、製造方法。
＜６＞前記造粒物を造粒する造粒工程を含み、
前記造粒工程は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩と、結合剤とを、溶媒に溶解または懸濁させることなく混合し、前記混合によって得られた混合物を造粒する工程である、＜５＞に記載の製造方法。
＜７＞フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒を含む製剤からのフェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩の溶出性を改善する方法であり、
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする、方法。
＜８＞フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒を含む製剤の崩壊性を改善する方法であり、
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする、方法。
＜９＞＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の顆粒を含む錠剤であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして１０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が５．５ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。
＜１０＞＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の顆粒を含む錠剤であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして２０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が７．０ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。
＜１１＞＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の顆粒を含む錠剤であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして４０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が８．５ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。
As a result of intensive research to solve the above problems, the present inventors have found for the first time that, in granules containing febuxostat, by coating a granulated material containing febuxostat with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer, the disintegration property of the preparation containing the granules is improved, and the dissolution property of febuxostat from the preparation containing the granules is significantly higher than that of other coating agents, and have completed the present invention. That is, one aspect of the present invention includes the following configuration.
<1> A granule, comprising a granule containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer.
<2> The granule according to <1>, wherein the granule further contains a binder.
<3> The granules described in <2>, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose.
<4> The granule according to any one of <1> to <3>, wherein the febuxostat is a G-type crystal.
<5> A method for producing granules containing febuxostat or a pharma- ceutical acceptable salt thereof,
A production method comprising a step of coating a granule containing febuxostat or a pharma- ceutical acceptable salt thereof with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer.
<6> A granulation step of granulating the granulated product,
The manufacturing method according to <5>, wherein the granulation step is a step of mixing febuxostat or a pharma- ceutical acceptable salt thereof with a binder without dissolving or suspending them in a solvent, and granulating the mixture obtained by the mixing.
<7> A method for improving dissolution property of febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof from a preparation containing granules containing febuxostat or a pharma-ceutically acceptable salt thereof,
A method for producing a granule comprising febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, the method comprising coating a granule comprising febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof with a coating layer comprising an aminoalkyl methacrylate copolymer.
<8> A method for improving disintegration of a formulation containing granules containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof,
A method for producing a granule comprising febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, the method comprising coating a granule comprising febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof with a coating layer comprising an aminoalkyl methacrylate copolymer.
<9> A tablet comprising the granules according to any one of <1> to <4>,
A tablet comprising 10 mg of febuxostat or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as febuxostat and having a diameter of 5.5 mm or less.
<10> A tablet comprising the granules according to any one of <1> to <4>,
A tablet comprising 20 mg of febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as febuxostat and having a diameter of 7.0 mm or less.
<11> A tablet comprising the granules according to any one of <1> to <4>,
A tablet comprising 40 mg of febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as febuxostat and having a diameter of 8.5 mm or less.
本発明の一態様によれば、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩の苦み、咽頭刺激をマスキングしつつ、溶出性を確保し、さらに崩壊性が改善された新規の製剤を提供することができる。また本発明の一態様によれば、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩の苦み、咽頭刺激をマスキングしつつ、他のコーティング剤に比べて製剤からの溶出性を改善する方法、および当該製剤の崩壊性を改善する方法を提供することができる。 According to one aspect of the present invention, it is possible to provide a novel formulation that ensures dissolution while masking the bitterness and pharyngeal irritation of febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and further improves disintegration properties. In addition, according to one aspect of the present invention, it is possible to provide a method for improving dissolution properties from a formulation compared to other coating agents while masking the bitterness and pharyngeal irritation of febuxostat or a pharma-ceutically acceptable salt thereof, and a method for improving the disintegration properties of the formulation.
以下、本発明の一実施形態について、詳細に説明する。 One embodiment of the present invention is described in detail below.
なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を示す「Ａ～Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。 In addition, unless otherwise specified in this specification, "A to B" indicating a numerical range means "A or more, B or less."
〔１．概要〕
本発明の一実施形態に係る顆粒（以下、「本発明の顆粒」と称する。）は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩（以下、単に「フェブキソスタット」と称する場合がある。）を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されていることを特徴とする顆粒である。また、本発明の顆粒は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を含む顆粒であり、アミノアルキルメタクリレートコポリマーが、前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物の表面に偏在することを特徴とする、顆粒ということもできる。
〔1. Overview〕
The granule according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "the granule of the present invention") is characterized in that a granule containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as "febuxostat") is coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer. The granule of the present invention can also be said to be a granule containing a granule containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and characterized in that the aminoalkyl methacrylate copolymer is unevenly distributed on the surface of the granule containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
本発明者らが検討した結果、フェブキソスタットには苦み、咽頭刺激があることがわかった。フェブキソスタットの苦み、咽頭刺激をマスキングするためにはポリマーによるコーティングが必要であるが、ポリマーによりコーティングを施すと、溶出性が低下するという問題があった。そこで本発明者らが鋭意検討した結果、以下の知見を得ることに成功した。
・フェブキソスタットを含む顆粒において、フェブキソスタットを含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することにより、前記顆粒を含む製剤の崩壊性が改善される。
・フェブキソスタットを含む顆粒において、フェブキソスタットを含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することにより、他のコーティング剤に比べて前記顆粒を含む製剤からのフェブキソスタットの溶出性が著しく向上する。
As a result of the study by the present inventors, it was found that febuxostat has bitterness and pharyngeal irritation. In order to mask the bitterness and pharyngeal irritation of febuxostat, coating with a polymer is necessary, but there is a problem that the dissolution property is reduced when the polymer is coated. Therefore, as a result of the intensive study by the present inventors, the following findings have been obtained.
In the case of granules containing febuxostat, by coating the granulated material containing febuxostat with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer, the disintegration property of the preparation containing the granules is improved.
In the case of granules containing febuxostat, by coating the granules containing febuxostat with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer, the dissolution of febuxostat from a preparation containing the granules is significantly improved compared to other coating agents.
本発明の顆粒を含む製剤は、マスキングを行っているにもかかわらず、溶出性が確保され、さらに当該製剤の崩壊性が良好となる。また顆粒にマスキングを行っていることから、フィルムコーティングのように錠剤全体にマスキングを行うこととは異なり、分割の影響が小さいというメリットがある。したがって、本発明の顆粒は、崩壊性が要求される口腔内崩壊錠（以下、「ＯＤ錠」と称する。）のみならず、溶出性が要求される通常の錠剤（普通錠）等においても有用である。 Despite the masking, the formulation containing the granules of the present invention ensures dissolution and has good disintegration properties. In addition, because the granules are masked, there is an advantage that the effect of division is small, unlike film coating, which masks the entire tablet. Therefore, the granules of the present invention are useful not only for orally disintegrating tablets (hereinafter referred to as "OD tablets"), which require disintegration properties, but also for ordinary tablets (regular tablets), which require dissolution properties.
このように、本発明の顆粒は、上記の知見に基づく有利な効果を奏することから、有用な新規のフェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を提供することができる。 As such, the granules of the present invention exhibit advantageous effects based on the above findings, and can provide a useful novel formulation containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
〔２．本発明の顆粒〕
本発明の顆粒は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を含む。また、本発明の顆粒において、上記造粒物は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されている。
2. Granules of the Present Invention
The granule of the present invention includes a granulated material containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof. In the granule of the present invention, the granulated material is coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer.
（フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩）
本発明の顆粒は、有効成分として、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む。フェブキソスタットは、下記の式（１）で表される化合物であり、一般に、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸と呼ばれる。
Febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof
The granule of the present invention contains febuxostat or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient. Febuxostat is a compound represented by the following formula (1), and is generally called 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid.
本明細書において、「薬学的に許容される塩」とは、医学的に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトまたはその他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を意味する。 As used herein, "pharmacologically acceptable salt" means a salt that is medically suitable for use in contact with the tissues of humans or other mammals without causing excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc.
フェブキソスタットの薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知であり、任意のものが使用可能である。フェブキソスタットの薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、２－ヒドロキシ酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酪酸、安息香酸、ジヒドロキシ安息香酸、パラヒドロキシ安息香酸メチル、ジヒドロキシ安息香酸メチル、ジヒドロキシ安息香酸エチル、トリヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ３－メトキシ安息香酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ドデシルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウム等の金属との塩、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ターシャリーブチルアミン、ベンジルアミン、ピリジン、ピロリジン、２，６－ルチジン等のアミンとの塩等が挙げられる。 Pharmaceutically acceptable salts of febuxostat are well known in the art, and any of them can be used. Examples of pharma- ceutically acceptable salts of febuxostat include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, 2-hydroxyacetic acid, trifluoroacetic acid, malic acid, butyric acid, benzoic acid, dihydroxybenzoic acid, methyl parahydroxybenzoate, methyl dihydroxybenzoate, ethyl dihydroxybenzoate, trihydroxybenzoic acid, 4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and the like. Examples of salts include salts with acid, ethanesulfonic acid, dodecylsulfonic acid, benzenesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid, salts with metals such as lithium, sodium, potassium, cesium, magnesium, calcium, zinc, and aluminum, and salts with amines such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, isobutylamine, tertiary butylamine, benzylamine, pyridine, pyrrolidine, and 2,6-lutidine.
本明細書において、フェブキソスタットは、無水物の形態であってもよいし、水和物の形態であってもよいし、異性体の形態であってもよい。フェブキソスタットの水和物としては、例えば、Ａ型結晶、Ｇ型結晶等が挙げられる。 In the present specification, febuxostat may be in the form of an anhydrous form, a hydrate form, or an isomer form. Examples of hydrates of febuxostat include type A crystals and type G crystals.
Ａ型結晶は、特許３５４７７０７号公報に記載されたＡ晶であり、以下の物性を示す結晶である。
・反射角度２θで表わしてほぼ６．６２°、７．１８°、１２．８０°、１３．２６°、１６．４８°、１９．５８°、２１．９２°、２２．６８°、２５．８４°、２６．７０°、２９．１６°および３６．７０°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
・赤外分光分析において、１６７８ｃｍ－１付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する。
The A-type crystal is the A-type crystal described in Japanese Patent No. 3,547,707, and is a crystal exhibiting the following physical properties.
- Exhibits an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at approximately 6.62°, 7.18°, 12.80°, 13.26°, 16.48°, 19.58°, 21.92°, 22.68°, 25.84°, 26.70°, 29.16° and 36.70°, expressed in terms of reflection angles 2θ.
In infrared spectroscopy, it has a characteristic absorption around 1678 cm -1 that can be distinguished from other crystalline polymorphs.
Ｇ型結晶は、特許３５４７７０７号公報に記載されたＧ晶であり、以下の物性を示す結晶である。
・反射角度２θで表わしてほぼ６．８６°、８．３６°、９．６０°、１１．７６°、１３．７４°、１４．６０°、１５．９４°、１６．７４°、１７．５６°、２０．００°、２１．２６°、２３．７２°、２４．７８°、２５．１４°、２５．７４°、２６．０６°、２６．６４°、２７．９２°、２８．６０°、２９．６６°および２９．９８°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
・赤外分光分析において、１７０３ｃｍ－１および１６８４ｃｍ－１付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する。
The G-type crystal is the G crystal described in Japanese Patent No. 3,547,707, and is a crystal exhibiting the following physical properties.
- Exhibiting an X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at approximately 6.86°, 8.36°, 9.60°, 11.76°, 13.74°, 14.60°, 15.94°, 16.74°, 17.56°, 20.00°, 21.26°, 23.72°, 24.78°, 25.14°, 25.74°, 26.06°, 26.64°, 27.92°, 28.60°, 29.66° and 29.98°, expressed in terms of reflection angles 2θ.
In infrared spectroscopy, it has characteristic absorptions at around 1703 cm -1 and 1684 cm -1 that can be distinguished from other crystalline polymorphs.
本発明の一実施形態において、フェブキソスタットは、好ましくは、水和物の形態であり、より好ましくは、水和物のＧ型結晶である。 In one embodiment of the present invention, febuxostat is preferably in the form of a hydrate, more preferably a G-type crystal of the hydrate.
（造粒物）
本明細書において「造粒物」とは、当該技術分野で通常使用される意味であり、粉末状の成分を混合して粒状にしたものをいう。本発明の顆粒における造粒物は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含有する。
(Granulation)
As used herein, the term "granule" has the meaning commonly used in the art, and refers to a mixture of powdered ingredients shaped into granules. The granules of the present invention contain febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
本発明の一実施形態において、本発明の顆粒における造粒物は、結合剤をさらに含んでいてもよい。 In one embodiment of the present invention, the granules of the present invention may further contain a binder.
結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、またはこれらの重合体の組み合わせ、アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、アラビアゴム等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。 Binders include, but are not limited to, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate, or combinations of these polymers, pregelatinized starch, gelatin, agar, gum arabic, etc. Hydroxypropyl cellulose is preferably used.
本発明の一実施形態において、造粒物に含まれる結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）の量は、造粒物の質量を基準として、例えば、０．０１～３０．０質量％であり、好ましくは、０．１０～２０．０質量％であり、より好ましくは、１．０～１０．０質量％である。 In one embodiment of the present invention, the amount of binder (e.g., hydroxypropyl cellulose) contained in the granules is, for example, 0.01 to 30.0% by mass, preferably 0.10 to 20.0% by mass, and more preferably 1.0 to 10.0% by mass, based on the mass of the granules.
本発明の一実施形態において、本発明の顆粒における造粒物は、上記以外の成分として、賦形剤、崩壊剤等を含んでいてもよい。 In one embodiment of the present invention, the granules of the present invention may contain excipients, disintegrants, etc. as ingredients other than those mentioned above.
賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖、白糖、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられる。好ましくは、Ｄ－マンニトールが用いられる。 The excipients are not particularly limited, but examples include D-mannitol, lactose, sucrose, cornstarch, calcium phosphate, sorbitol, crystalline cellulose, etc. Preferably, D-mannitol is used.
崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、バレイショデンプン等が挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウムが用いられる。 Disintegrants include, but are not limited to, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, potato starch, etc. Croscarmellose sodium is preferably used.
造粒物中の前記各添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。 The content of each of the additives in the granules is not particularly limited and can be set appropriately based on conventionally known techniques.
（コーティング層）
本発明の顆粒におけるコーティング層は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含む。本発明の顆粒のコーティング層にアミノアルキルメタクリレートコポリマーを含めることにより、前記顆粒が適用された製剤の崩壊時間が短縮され、他のコーティング剤に比べてフェブキソスタットの溶出性が改善されるという効果を有する。
(Coating Layer)
The coating layer of the granule of the present invention contains an aminoalkyl methacrylate copolymer. By including an aminoalkyl methacrylate copolymer in the coating layer of the granule of the present invention, the disintegration time of the preparation to which the granule is applied is shortened, and the dissolution property of febuxostat is improved compared to other coating agents.
本発明の顆粒に含まれるアミノアルキルメタクリレートコポリマーは、医薬において使用可能なグレードであれば、特に限定されないが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック・ジャパン株式会社製の「オイドラギット（登録商標） Ｅ１００」）が好ましい。 The aminoalkyl methacrylate copolymer contained in the granules of the present invention is not particularly limited as long as it is of a grade suitable for use in pharmaceuticals, but aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit (registered trademark) E100, manufactured by Evonik Japan Co., Ltd.) is preferred.
本発明の一実施形態において、コーティング層に含まれるアミノアルキルメタクリレートコポリマーの量は、顆粒の質量を基準として、例えば、０．０１～３０．０質量％であり、好ましくは、０．５～１５．０質量％であり、より好ましくは、１．０～１０．０質量％である。 In one embodiment of the present invention, the amount of aminoalkyl methacrylate copolymer contained in the coating layer is, for example, 0.01 to 30.0% by mass, preferably 0.5 to 15.0% by mass, and more preferably 1.0 to 10.0% by mass, based on the mass of the granules.
本発明の一実施形態において、本発明の顆粒におけるコーティング層は、上記以外の成分を含んでいてもよい。そのような成分としては、特に限定されないが、例えば、酸化チタン、タルク、珪酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとアクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体等を含むものが挙げられる。好ましくは、タルクが用いられる。 In one embodiment of the present invention, the coating layer in the granules of the present invention may contain components other than those mentioned above. Such components are not particularly limited, but include, for example, titanium oxide, talc, silicic acid, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, and copolymers of polyvinyl alcohol, acrylic acid, and methyl methacrylate. Talc is preferably used.
コーティング層中の前記成分の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。 The content of the above components in the coating layer is not particularly limited and can be set appropriately based on conventionally known techniques.
〔３．本発明の製剤〕
本発明の一実施形態において、〔２．本発明の顆粒〕に記載の顆粒を含むことを特徴とする製剤（以下、「本発明の製剤」と称する。）を提供する。
3. Preparations of the Present Invention
In one embodiment of the present invention, there is provided a preparation comprising the granules described in [2. Granules of the present invention] (hereinafter referred to as "the preparation of the present invention").
本発明の製剤は、フェブキソスタットを含む顆粒を含み、前記顆粒がアミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されていることを特徴とする。したがって、他のコーティング剤に比べて製剤からのフェブキソスタットの溶出性が改善され、さらに製剤の崩壊性が改善されるという効果を奏する。 The formulation of the present invention is characterized in that it contains granules containing febuxostat, and the granules are coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer. Therefore, compared to other coating agents, the dissolution of febuxostat from the formulation is improved, and further the disintegration of the formulation is improved.
本明細書において、製剤は、経口で投与されるように成形された薬剤であれば特に限定されないが、例えば、錠剤（ＯＤ錠を含む）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ドライシロップ等が挙げられる。本発明の製剤は、好ましくは、錠剤である。 In this specification, the formulation is not particularly limited as long as it is a drug that is formed to be administered orally, and examples of the formulation include tablets (including OD tablets), capsules, granules, powders, dry syrups, etc. The formulation of the present invention is preferably a tablet.
本発明の一実施形態において、本発明の製剤に含まれるフェブキソスタットの量は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。本発明の顆粒に含まれるフェブキソスタットの量は、好ましくは、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇであり得る。 In one embodiment of the present invention, the amount of febuxostat contained in the formulation of the present invention is not particularly limited and can be appropriately set based on conventionally known techniques. The amount of febuxostat contained in the granules of the present invention can be preferably 40 mg, 20 mg, or 10 mg.
本発明の製剤は、上記顆粒の他に、製剤の種類や形態に合わせて種々の成分を含んでいてもよい。そのような成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等が挙げられる。 In addition to the granules, the formulation of the present invention may contain various ingredients according to the type and form of the formulation. Such ingredients include excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, etc.
賦形剤、結合剤および崩壊剤としては、例えば、〔２．本発明の顆粒〕に記載したものが用いられる。 As the excipient, binder and disintegrant, for example, those described in [2. Granules of the present invention] can be used.
着色剤としては、特に限定されないが、例えば、黄色を呈する着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号アルミニウムレーキ、ベンガラ等）、赤色を呈する着色剤（例えば、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等）、黒色を呈する着色剤（例えば、黒酸化鉄、カーボンブラック、薬用炭等）、カラメル等が挙げられる。好ましくは、酸化鉄、カラメルが用いられ、より好ましくは、黄色三二酸化鉄が用いられる。 The coloring agent is not particularly limited, but examples thereof include yellow coloring agents (e.g., yellow ferric oxide, yellow ferric oxide, food yellow No. 4 aluminum lake, red iron oxide, etc.), red coloring agents (e.g., ferric oxide, food red No. 2, food red No. 3, food red No. 102, etc.), black coloring agents (e.g., black ferric oxide, carbon black, medicinal charcoal, etc.), caramel, etc. Preferably, ferric oxide and caramel are used, and more preferably, yellow ferric oxide is used.
滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、重質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミニウムゲル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、セタノール、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、無水ケイ酸水加物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが用いられる。 The lubricant is not particularly limited, but examples thereof include carnauba wax, hydrous silicon dioxide, hydrous amorphous silicon oxide, dried aluminum hydroxide gel, magnesium silicate, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium oxide, heavy anhydrous silicic acid, sucrose fatty acid ester, aluminum hydroxide gel, stearyl alcohol, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, cetanol, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, sodium stearyl fumarate, talc, anhydrous silicic acid hydrate, magnesium aluminometasilicate, etc. Magnesium stearate is preferably used.
前記添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。 The content of the additives is not particularly limited and can be set appropriately based on conventionally known techniques.
本発明の一実施形態において、本発明の製剤が錠剤、顆粒剤等である場合、当該錠剤、顆粒剤等の外側にさらにフィルムコーティングを設けてもよい。フィルムコーティングに用いられるコーティング剤としては、特に限定されないが、例えば、タルク、珪酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとアクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体等が挙げられる。好ましくは、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、タルク等が用いられる。 In one embodiment of the present invention, when the formulation of the present invention is a tablet, granule, or the like, a film coating may be further provided on the outside of the tablet, granule, or the like. The coating agent used for the film coating is not particularly limited, but examples thereof include talc, silicic acid, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, and copolymers of polyvinyl alcohol, acrylic acid, and methyl methacrylate. Preferably, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, talc, or the like is used.
本発明の一実施形態において、本発明の製剤は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されている顆粒を含む製剤であり、前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして１０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が５．５ｍｍ以下であることを特徴とする錠剤である。 In one embodiment of the present invention, the formulation of the present invention is a formulation containing granules in which a granulated material containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer, and is a tablet containing 10 mg of febuxostat or a pharma-ceutically acceptable salt thereof as febuxostat and having a diameter of 5.5 mm or less.
また、本発明の一実施形態において、本発明の製剤は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されている顆粒を含む製剤であり、前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして２０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が７．０ｍｍ以下であることを特徴とする錠剤である。 In one embodiment of the present invention, the formulation of the present invention is a formulation containing granules in which a granulated material containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer, and is a tablet containing 20 mg of febuxostat or a pharma-ceutically acceptable salt thereof as febuxostat and having a diameter of 7.0 mm or less.
さらに、本発明の一実施形態において、本発明の製剤は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されている顆粒を含む製剤であり、前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして４０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が８．５ｍｍ以下であることを特徴とする錠剤である。 Furthermore, in one embodiment of the present invention, the formulation of the present invention is a formulation containing granules in which a granulated product containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer, and is a tablet containing 40 mg of febuxostat or a pharma-ceutically acceptable salt thereof as febuxostat and having a diameter of 8.5 mm or less.
本発明の製剤の成形は、特に限定されることなく、どのような形状も採用することができる。本発明の製剤が錠剤である場合、例えば、円形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状等であり得る。また、本発明の製剤が錠剤である場合、単層錠、積層錠、有核錠等であってもよい。 The formulation of the present invention may be formed in any shape without any particular limitations. When the formulation of the present invention is a tablet, it may be, for example, circular, elliptical, spherical, rod-shaped, or doughnut-shaped. When the formulation of the present invention is a tablet, it may be a single-layer tablet, a layered tablet, a dry-coated tablet, or the like.
本発明の製剤における水分含量（乾燥減量）は、特に限定されないが、１０％以下であることが好ましく、５％以下であることがより好ましく、３％以下であることがさらに好ましい。 The moisture content (loss on drying) of the formulation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 10% or less, more preferably 5% or less, and even more preferably 3% or less.
また、本発明の製剤が錠剤である場合、その硬度は、特に限定されないが、例えば、２０～２００Ｎ程度であることが好ましく、５０～１５０Ｎ程度あることがより好ましい。 When the formulation of the present invention is a tablet, its hardness is not particularly limited, but is preferably, for example, about 20 to 200 N, and more preferably about 50 to 150 N.
〔４．その他〕
本発明の一実施形態において、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒の製造方法であり、前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆する工程を含むことを特徴とする、製造方法（以下、「本発明の製造方法」と称する。）を提供する。
[4. Other]
In one embodiment of the present invention, there is provided a method for producing granules containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, the method comprising a step of coating a granule containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer (hereinafter referred to as the "production method of the present invention").
本発明の製造方法は、例えば、造粒物の製造工程、コーティング層での被覆工程および混合打錠工程を含み得る。例えば、実施例に記載の方法により、フェブキソスタットを含む造粒物を製造する。次いで、得られた造粒物をコーティング層で被覆する（Ａ粒）。また、別途、フェブキソスタットを含まないＢ粒を製造する。その後、得られたＡ粒およびＢ粒を混合し、滑沢剤等を添加して打錠することにより、本発明の製剤（錠剤）を得ることができる。 The manufacturing method of the present invention may include, for example, a granulation manufacturing step, a coating step with a coating layer, and a mixing and tableting step. For example, a granulation containing febuxostat is manufactured by the method described in the Examples. The obtained granulation is then coated with a coating layer (particles A). Separately, particles B not containing febuxostat are manufactured. The obtained particles A and B are then mixed, and a lubricant or the like is added and the mixture is tableted to obtain the formulation (tablet) of the present invention.
また、本発明の製造方法は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩と、結合剤とを、溶媒に溶解または懸濁させることなく混合し、前記混合によって得られた混合物を造粒する工程を含んでいてもよい。造粒工程において、フェブキソスタットと、結合剤とを、溶媒に溶解または懸濁させることなく混合すると（換言すれば、フェブキソスタットと、結合剤とを、粉末状態で混合すると）、結合剤が造粒物全体に均一に分布しないと考えられる。その結果、粉体間の結合力が落ち、錠剤内部の顆粒間結合に弱い部分を生み出し、その結果、崩壊性の改善が期待できる。 The manufacturing method of the present invention may also include a step of mixing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof with a binder without dissolving or suspending it in a solvent, and granulating the mixture obtained by the above mixing. If febuxostat and a binder are mixed in the granulation step without dissolving or suspending them in a solvent (in other words, if febuxostat and a binder are mixed in a powder state), it is considered that the binder is not uniformly distributed throughout the granules. As a result, the binding force between the powder particles is reduced, creating weak intergranular bonds inside the tablet, which is expected to result in improved disintegration.
すなわち、本発明の一実施形態において、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒の製造方法であり、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩と、結合剤とを、溶媒に溶解または懸濁させることなく混合し、前記混合によって得られた混合物を造粒する工程（造粒工程）、および前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆する工程を含むことを特徴とする、製造方法を提供する。 That is, in one embodiment of the present invention, there is provided a method for producing granules containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, which comprises a step of mixing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof with a binder without dissolving or suspending it in a solvent, granulating the mixture obtained by the mixing (granulation step), and a step of coating the granules containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer.
また、本発明の一実施形態において、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒を含む製剤からのフェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩の溶出性を他のコーティング剤に比べて改善する方法であり、前記顆粒において、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする方法（以下、「本発明の溶出性改善方法」と称する。）を提供する。 In one embodiment of the present invention, there is provided a method for improving the dissolution property of febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof from a preparation containing granules containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, as compared to other coating agents, characterized in that the granules are coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer (hereinafter referred to as the "dissolution improvement method of the present invention").
本発明の溶出性改善方法は、上述の通り、フェブキソスタットの苦み、咽頭刺激をマスキングしつつ、他のコーティング剤に比べてフェブキソスタット製剤の溶出性を改善することができる。したがって、本発明の溶出性改善方法は、安定なフェブキソスタット製剤を設計するうえで、極めて有用である。 As described above, the dissolution improvement method of the present invention can improve the dissolution of febuxostat formulations compared to other coating agents while masking the bitterness and pharyngeal irritation of febuxostat. Therefore, the dissolution improvement method of the present invention is extremely useful in designing stable febuxostat formulations.
さらに、本発明の一実施形態において、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒を含む製剤の崩壊性を改善する方法であり、前記顆粒において、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする方法（以下、「本発明の崩壊性改善方法」と称する。）を提供する。 Furthermore, in one embodiment of the present invention, there is provided a method for improving the disintegrability of a formulation containing granules containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, characterized in that the granules are coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer (hereinafter referred to as the "disintegrability improving method of the present invention").
本発明の崩壊性改善方法は、上述の通り、フェブキソスタット製剤の崩壊性を改善することができる。したがって、本発明の崩壊性改善方法は、例えば、ＯＤ錠等のフェブキソスタット製剤を設計するうえで、極めて有用である。 As described above, the disintegration improvement method of the present invention can improve the disintegration of febuxostat formulations. Therefore, the disintegration improvement method of the present invention is extremely useful in designing febuxostat formulations such as OD tablets.
上記本発明の製造方法、本発明の溶出性改善方法および本発明の崩壊性改善方法において、各構成要素（例えば、「フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩」、「造粒物」、「コーティング層」等）の説明は、〔２．本発明の顆粒〕および〔３．本発明の製剤〕に記載したものが援用される。 In the above-mentioned manufacturing method of the present invention, the method for improving dissolution property of the present invention, and the method for improving disintegration property of the present invention, the explanations of each component (e.g., "febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof," "granules," "coating layer," etc.) are given in [2. Granules of the present invention] and [3. Formulations of the present invention].
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。 The present invention is not limited to the above-described embodiments, and various modifications are possible within the scope of the claims. The technical scope of the present invention also includes embodiments obtained by appropriately combining the technical means disclosed in different embodiments.
本発明の一実施例について以下に説明する。 One embodiment of the present invention is described below.
〔測定および評価方法〕
実施例および比較例における評価を、以下の方法で行った。
[Measurement and evaluation methods]
The evaluations in the examples and comparative examples were carried out by the following methods.
（１．溶出試験）
第１７改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法／即放性製剤）に準じ、試験液としてｐＨ１．２(ポリソルベート０．５％、図１)およびｐＨ６．８(ポリソルベート１％、図２)９００ｍＬを用いて溶出試験を実施した。詳細は以下の通りである。
(1. Dissolution Test)
In accordance with the dissolution test method (paddle method/immediate release preparations) of the 17th Edition of the Japanese Pharmacopoeia, dissolution tests were carried out using 900 mL of test solutions of pH 1.2 (0.5% polysorbate, Figure 1) and pH 6.8 (1% polysorbate, Figure 2). The details are as follows.
溶出試験装置に上記試験液を入れた容器をセットした後、試料を投入して、５０ｒｐｍの回転速度で装置を作動させ、規定された時間（５分、１５分、３０分、６０分、１２０分）毎に試験液を採取した。 After placing the container containing the test liquid in the dissolution test apparatus, the sample was added and the apparatus was operated at a rotation speed of 50 rpm, and the test liquid was collected at specified intervals (5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, and 120 minutes).
採取した試験液中のフェブキソスタット量を、紫外・可視吸光光度法（ＵＶ）により測定し、フェブキソスタット４０ｍｇに対する百分率を溶出率（％）として求めた。 The amount of febuxostat in the collected test solution was measured by ultraviolet-visible spectrophotometry (UV), and the percentage relative to 40 mg of febuxostat was calculated as the dissolution rate (%).
（２．崩壊試験）
第１７改正日本薬局方の崩壊試験法（即崩性製剤）に準じて、補助盤なしで崩壊性試験を実施し、錠剤が崩壊したときの崩壊時間を測定した。
2. Disintegration Test
According to the disintegration test method (rapidly disintegrating preparations) of the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia, a disintegration test was carried out without an auxiliary disk, and the disintegration time when the tablet disintegrated was measured.
（３．錠厚の測定）
錠剤の厚さ（錠厚）を、シックネスゲージを用いて測定した。なお、錠径については、例えば、シックネスゲージまたはノギスを用いて測定することができる。
(3. Measurement of Tablet Thickness)
The thickness of the tablets (tablet thickness) was measured using a thickness gauge. The tablet diameter can be measured using, for example, a thickness gauge or a vernier caliper.
（４．硬度の測定）
硬度計（ＥＲＷＥＫＡ製）を用いて、錠剤の硬度を測定した。
(4. Hardness Measurement)
The hardness of the tablets was measured using a hardness tester (manufactured by ERWEKA).
（５．錠剤水分値の測定）
錠剤水分値は、カールフィッシャー水分計により測定される。
(5. Measurement of tablet moisture content)
Tablet moisture value is measured by a Karl Fischer moisture meter.
〔実施例１〕
（Ａ粒の製造）
フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製の「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ５０Ｃ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ微粉」）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ ヘルスアンドニュートリション社製の「アクジゾル（登録商標）」）を精製水と共に混合して造粒した。得られた造粒物を湿式整粒し、乾燥した後、整粒し、造粒末を得た。別に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック・ジャパン株式会社製の「オイドラギット（登録商標） Ｅ１００」）を無水エタノールに加えて溶解した後、精製水とタルクを分散させてコーティング液とした。前記造粒末をコーティング液でコーティングして、乾燥した後、整粒し、Ａ粒とした。
Example 1
(Production of A grains)
Febuxostat hydrate G type crystals, D-mannitol ("PEARLITOL 50C" manufactured by ROQUETTE), hydroxypropylcellulose ("HPC-L fine powder" manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), and croscarmellose sodium ("Acdysol (registered trademark)" manufactured by FMC Health and Nutrition Co., Ltd.) were mixed with purified water and granulated. The obtained granules were wet sized, dried, and sized to obtain granulated powder. Separately, aminoalkyl methacrylate copolymer E ("Eudragit (registered trademark) E100" manufactured by Evonik Japan Co., Ltd.) was added to anhydrous ethanol and dissolved, and then purified water and talc were dispersed therein to obtain a coating liquid. The granulated powder was coated with the coating liquid, dried, and sized to obtain A grains.
（Ｂ粒の製造）
Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製の「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ５０Ｃ」）、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製の「コーンスターチ（Ｗ）」）、エチルセルロース（ＴＨＥ ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製の「エトセルスタンダード７ＦＰプレミアム」）、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学社製の「アドソリダー－１０１」）およびクロスポビドン（Ｉ．Ｓ．Ｐ社製の「ポリプラスドン ＩＮＦ－１０」）を精製水と共に混合して造粒し、乾燥した後、整粒し、Ｂ粒とした。
(Production of B grains)
D-mannitol ("PEARLITOL 50C" manufactured by ROQUETTE), corn starch ("Corn Starch (W)" manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.), ethyl cellulose ("Ethocel Standard 7FP Premium" manufactured by THE DOW CHEMICAL Corporation), light anhydrous silicic acid ("Adsolider-101" manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.), and crospovidone ("Polyplasdone INF-10" manufactured by ISP) were mixed with purified water, granulated, dried, and then sized to obtain granule B.
（混合・打錠）
上記Ａ粒、上記Ｂ粒、Ｄ－マンニトール（Ｍｅｒｃｋ社製の「Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００」）、アスパルテーム（味の素社製）、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学社製の「アドソリダー－１０１」）およびペパーミントミクロン（高砂香料社製の「ペパーミントミクロン Ｈ－８１５５０」）を混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合し、打錠末とした。前記打錠末をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤を得た。
(Mixing and tableting)
The above-mentioned A granules, the above-mentioned B granules, D-mannitol ("Parteck M100" manufactured by Merck), aspartame (manufactured by Ajinomoto Co., Inc.), light anhydrous silicic acid ("Adsolider-101" manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), and peppermint micron ("Peppermint Micron H-81550" manufactured by Takasago International Corporation) were mixed. Magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) was added to the obtained mixture and mixed to obtain tablet powder. The tablet powder was tableted using a rotary tablet press to obtain tablets.
〔比較例１〕
（Ａ粒の製造）
フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製の「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ５０Ｃ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ微粉」）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ ヘルスアンドニュートリション社製の「アクジゾル（登録商標）」）を精製水と共に混合して造粒した。得られた造粒物を湿式整粒し、乾燥した後、整粒し、Ａ粒とした。
Comparative Example 1
(Production of A grains)
Febuxostat hydrate G-type crystals, D-mannitol ("PEARLITOL 50C" manufactured by ROQUETTE), hydroxypropylcellulose ("HPC-L micropowder" manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), and croscarmellose sodium ("Akdisol (registered trademark)" manufactured by FMC Health and Nutrition Co., Ltd.) were mixed with purified water and granulated. The obtained granules were wet-sized, dried, and then sized to obtain A granules.
（Ｂ粒の製造）
Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製の「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ５０Ｃ」）、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製の「コーンスターチ（Ｗ）」）、エチルセルロース（ＴＨＥ ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製の「エトセルスタンダード７ＦＰプレミアム」）、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学社製の「アドソリダー－１０１」）およびクロスポビドン（Ｉ．Ｓ．Ｐ社製の「ポリプラスドン ＩＮＦ－１０」）を精製水と共に混合して造粒し、乾燥した後、整粒し、Ｂ粒とした。
(Production of B grains)
D-mannitol ("PEARLITOL 50C" manufactured by ROQUETTE), corn starch ("Corn Starch (W)" manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.), ethyl cellulose ("Ethocel Standard 7FP Premium" manufactured by THE DOW CHEMICAL Corporation), light anhydrous silicic acid ("Adsolider-101" manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.), and crospovidone ("Polyplasdone INF-10" manufactured by ISP) were mixed with purified water, granulated, dried, and then sized to obtain granule B.
（混合・打錠）
上記Ａ粒、上記Ｂ粒、アスパルテーム（味の素社製）、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学社製の「アドソリダー－１０１」）およびペパーミントミクロン（高砂香料社製の「ペパーミントミクロン Ｈ－８１５５０」）を混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合し、打錠末とした。前記打錠末をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤を得た。
(Mixing and tableting)
The above-mentioned A granules, the above-mentioned B granules, aspartame (manufactured by Ajinomoto Co., Ltd.), light anhydrous silicic acid ("Adsolider-101" manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), and peppermint micron ("Peppermint Micron H-81550" manufactured by Takasago International Corporation) were mixed. Magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) was added to the obtained mixture and mixed to obtain tablet powder. The tablet powder was tableted using a rotary tablet press to obtain tablets.
〔比較例２〕
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥをエチルセルロース（ＴＨＥ ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製の「エトセルスタンダード７プレミアム」）に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
Comparative Example 2
Tablets were obtained in the same manner as in Example 1, except that aminoalkyl methacrylate copolymer E was changed to ethyl cellulose ("Ethocel Standard 7 Premium" manufactured by The Dow Chemical Company).
なお、上記実施例１および比較例１～２の各成分量については、表１を参照のこと。表１中、フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶４１．１４ｍｇは、フェブキソスタット４０ｍｇに相当する。 For the amounts of each component in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2, see Table 1. In Table 1, 41.14 mg of febuxostat hydrate G-type crystals corresponds to 40 mg of febuxostat.
〔結果-１〕
上記実施例１および比較例１～２で製造した錠剤の硬度および崩壊時間を、上記〔測定および評価方法〕に記載の方法により、測定および評価した。結果を表２に示す。
[Result-1]
The hardness and disintegration time of the tablets produced in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 were measured and evaluated by the methods described in the above "Measurement and Evaluation Methods." The results are shown in Table 2.
表２より、実施例１では、比較例１～２に比して、崩壊時間が早まる結果となった。また、実施例１と比較例１～２とは、錠剤の硬度において、有意な差はなかった。 As can be seen from Table 2, the disintegration time was faster in Example 1 than in Comparative Examples 1 and 2. In addition, there was no significant difference in tablet hardness between Example 1 and Comparative Examples 1 and 2.
このことから、フェブキソスタットを、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆した顆粒を含む錠剤とすることにより、当該錠剤の崩壊性が改善されることが分かった。 This shows that the disintegration properties of febuxostat tablets containing granules coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer can be improved.
〔結果-２〕
上記実施例１および比較例２で製造した錠剤の溶出試験を、上記〔測定および評価方法〕に記載の方法により、測定および評価した。結果を図１～２に示す。
[Result-2]
The tablets produced in Example 1 and Comparative Example 2 were subjected to dissolution tests and evaluated according to the method described in the above "Measurement and Evaluation Methods." The results are shown in Figures 1 and 2.
図１～２より、実施例１では、比較例２に比して、強酸性の溶媒および中性付近の溶媒中で、溶出率が高い結果となった。 As can be seen from Figures 1 and 2, Example 1 had a higher dissolution rate in strongly acidic and near-neutral solvents than Comparative Example 2.
このことから、フェブキソスタットを、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆した顆粒を含む錠剤とすることにより、当該錠剤からのフェブキソスタットの溶出性が改善されることが分かった。 This shows that dissolution of febuxostat from tablets containing granules coated with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer can be improved.
［処方例１］
フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製の「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ５０Ｃ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ」）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ ヘルスアンドニュートリション社製の「アクジゾル（登録商標）」）を精製水と共に混合して造粒する。得られた造粒物を湿式整粒し、乾燥した後、乾式整粒し、造粒末を得る。得られた造粒末を予熱する。別に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック・ジャパン株式会社製の「オイドラギット（登録商標） Ｅ１００」）を無水エタノールに加えて溶解した後、精製水とタルク（林化成社製の「タルカンハヤシ」）を分散させてコーティング液とする。前記造粒末をコーティング液でコーティングして、乾燥した後、整粒し、Ａ粒とする。
[Formulation Example 1]
Febuxostat hydrate G crystals, D-mannitol (PEARLITOL 50C, manufactured by ROQUETTE), hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), and croscarmellose sodium (Acdizol (registered trademark) manufactured by FMC Health and Nutrition Co., Ltd.) are mixed with purified water and granulated. The resulting granules are wet sized, dried, and then dry sized to obtain granulated powder. The resulting granulated powder is preheated. Separately, aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit (registered trademark) E100, manufactured by Evonik Japan Co., Ltd.) is added to anhydrous ethanol and dissolved, and then purified water and talc (Talcan Hayashi, manufactured by Hayashi Kasei Co., Ltd.) are dispersed therein to obtain a coating liquid. The granulated powder is coated with the coating liquid, dried, and sized to obtain grain A.
（混合・打錠）
上記Ａ粒、Ｄ－マンニトール（Ｍｅｒｃｋ社製の「Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００」）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ ヘルスアンドニュートリション社製の「アクジゾル（登録商標）」）を混合する。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加え混合し、打錠末とする。前記打錠末をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠径８．５ｍｍ、錠厚３．９ｍｍの錠剤を得る。
(Mixing and tableting)
The above-mentioned A grains, D-mannitol ("Parteck M100" manufactured by Merck), and croscarmellose sodium ("Acdysol (registered trademark)" manufactured by FMC Health and Nutrition) are mixed. Magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) is added to the obtained mixture and mixed to obtain tablet powder. The tablet powder is compressed using a rotary tablet press to obtain tablets with a tablet diameter of 8.5 mm and a tablet thickness of 3.9 mm.
［処方例２］
各成分量を表３に記載の量に変更した以外は、処方例１と同様の方法により、錠径７．０ｍｍ、錠厚３．４ｍｍの錠剤を得る。
[Formulation Example 2]
Tablets having a diameter of 7.0 mm and a thickness of 3.4 mm are obtained in the same manner as in Formulation Example 1, except that the amounts of each component are changed to those shown in Table 3.
［処方例３］
各成分量を表３に記載の量に変更した以外は、処方例１と同様の方法により、錠径５．５ｍｍ、錠厚２．９ｍｍの錠剤を得る。
[Formulation Example 3]
Tablets having a diameter of 5.5 mm and a thickness of 2.9 mm are obtained in the same manner as in Formulation Example 1, except that the amounts of each component are changed to those shown in Table 3.
なお、各成分の分量については、表３を参照のこと。表３中、フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶４１．１４ｍｇは、フェブキソスタット４０ｍｇに相当し、フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶２０．５７ｍｇは、フェブキソスタット２０ｍｇに相当し、フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶１０．２８ｍｇは、フェブキソスタット１０ｍｇに相当する。また、各処方例の錠剤水分値を表４に示す。 For the amount of each component, see Table 3. In Table 3, 41.14 mg of febuxostat hydrate G crystals corresponds to 40 mg of febuxostat, 20.57 mg of febuxostat hydrate G crystals corresponds to 20 mg of febuxostat, and 10.28 mg of febuxostat hydrate G crystals corresponds to 10 mg of febuxostat. Tablet moisture values for each formulation example are shown in Table 4.
本発明によれば、フェブキソスタットの溶出性および崩壊性が改善された新規の製剤を実現することができる。よって、本発明は、フェブキソスタットを含む医薬品の製造にかかる分野、および、痛風、高尿酸血症等の治療にかかる分野において好適に利用することができる。 According to the present invention, a novel formulation with improved dissolution and disintegration properties of febuxostat can be realized. Therefore, the present invention can be suitably used in the fields of manufacturing pharmaceuticals containing febuxostat and in the fields of treating gout, hyperuricemia, etc.
Claims (14)
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆する工程を含むことを特徴とする、製造方法。 A method for producing a granule comprising febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, comprising:
A production method comprising a step of coating a granule containing febuxostat or a pharma- ceutical acceptable salt thereof with a coating layer containing an aminoalkyl methacrylate copolymer.
前記造粒工程は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩と、結合剤とを、溶媒に溶解または懸濁させることなく混合し、前記混合によって得られた混合物を造粒する工程である、請求項７に記載の製造方法。 The granulation step includes granulating the granulated material,
The method according to claim 7, wherein the granulation step is a step of mixing febuxostat or a pharma- ceutical acceptable salt thereof with a binder without dissolving or suspending them in a solvent, and granulating the mixture obtained by the mixing .
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする、方法。 A method for improving the dissolution property of febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof from a formulation comprising granules containing febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, comprising:
A method for producing a granule comprising febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, the method comprising coating a granule comprising febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof with a coating layer comprising an aminoalkyl methacrylate copolymer.
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする、方法。 A method for improving the disintegration property of a formulation comprising granules containing febuxostat or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, comprising:
A method for producing a granule comprising febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, the method comprising coating a granule comprising febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof with a coating layer comprising an aminoalkyl methacrylate copolymer.
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして１０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が５．５ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。 A tablet comprising the granules according to any one of claims 1 to 6 ,
A tablet comprising 10 mg of febuxostat or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as febuxostat and having a diameter of 5.5 mm or less.
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして２０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が７．０ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。 A tablet comprising the granules according to any one of claims 1 to 6 ,
A tablet comprising 20 mg of febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as febuxostat and having a diameter of 7.0 mm or less.
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして４０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が８．５ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。 A tablet comprising the granules according to any one of claims 1 to 6 ,
A tablet comprising 40 mg of febuxostat or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as febuxostat and having a diameter of 8.5 mm or less.
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