JP2023184662A - istradefylline preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒に関する。また、本発明は、前記顆粒を含む経口固形製剤に関する。さらに、本発明は、前記経口固形製剤の製造方法、および前記経口固形製剤における溶出性の改善方法に関する。 The present invention relates to granules containing istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also relates to an oral solid preparation containing the granules. Furthermore, the present invention relates to a method for producing the oral solid preparation, and a method for improving dissolution properties in the oral solid preparation.
イストラデフィリンは、アデノシンＡ２受容体拮抗作用を有し、それ故、アデノシンＡ２受容体亢進に基づく疾患、例えば、パーキンソン病、老人性認知症、うつ病、喘息、骨粗鬆症等の治療等において有用である。 Istradefylline has an antagonistic effect on adenosine A2 receptors and is therefore used in the treatment of diseases based on adenosine A2 receptor enhancement, such as Parkinson's disease, senile dementia, depression, asthma, and osteoporosis. Useful.
イストラデフィリンは、水に対して溶解性が低いという特徴を有する。水に対する溶解性が低い薬物は、消化管内での溶解性の低さと溶解速度の遅さから、一般に、バイオアベイラビリティが低いと言われている。イストラデフィリンに関しても、溶解性、溶解速度等の向上、バイオアベイラビリティの改善等が望まれている。 Istradefylline is characterized by low solubility in water. Drugs with low solubility in water are generally said to have low bioavailability due to low solubility in the gastrointestinal tract and slow dissolution rate. Regarding istradefylline, improvements in solubility, dissolution rate, etc., and improvement in bioavailability are desired.
そこで、上記の観点から、イストラデフィリンを含む種々の製剤が開発されている。 Therefore, from the above point of view, various preparations containing istradefylline have been developed.
例えば、特許文献１には、０．５～２０μｍの平均粒径を有し、結晶化度が４０％以上であるイストラデフィリン微細結晶を含む固体医薬製剤が開示されている。 For example, Patent Document 1 discloses a solid pharmaceutical formulation containing microcrystals of istradefylline having an average particle size of 0.5 to 20 μm and a crystallinity of 40% or more.
また、特許文献２には、イストラデフィリンまたはその薬理学的に許容される塩と、結晶セルロースとを含有する固形製剤が開示されている。
Further,
しかし、特許文献１および２に記載されたようなイストラデフィリンを含む製剤においては、当該製剤からのイストラデフィリンの溶出性に関して、改善の余地があった。
However, in the formulations containing istradefylline as described in
そこで、本発明の一態様は、イストラデフィリンの溶出性が改善された新規の製剤を実現することを目的とする。 Therefore, one aspect of the present invention aims to realize a novel formulation in which the dissolution properties of istradefylline are improved.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、イストラデフィリンを含む製剤において、特定量のヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを含ませることにより、前記製剤からのイストラデフィリンの溶出性が改善されることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一態様は、以下の構成を包含する。
＜１＞イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルと、を含む顆粒であり、
当該顆粒中に、合計５.０質量％以上のヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを含むことを特徴とする、顆粒。
＜２＞＜１＞に記載の顆粒を含むことを特徴とする、経口固形製剤。
＜３＞錠剤であることを特徴とする、＜２＞に記載の経口固形製剤。
＜４＞イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形製剤の製造方法であり、
イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩に、少なくともヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを混合して、前記ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを合計５．０質量％以上含む混合物を得る工程を含むことを特徴とする、方法。
＜５＞イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形製剤からのイストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩の溶出性を改善する方法であって、
前記経口固形製剤において、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを含ませることを特徴とする、方法。
＜６＞イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピルセルロースと、ショ糖脂肪酸エステルと、を含む、経口固形製剤。
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that by including a specific amount of hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester in a preparation containing istradefylline, It was discovered for the first time that the dissolution properties of istradefylline were improved, leading to the completion of the present invention. That is, one embodiment of the present invention includes the following configuration.
<1> Granules containing istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester,
A granule characterized in that the granule contains a total of 5.0% by mass or more of hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester.
<2> An oral solid preparation comprising the granules described in <1>.
<3> The oral solid preparation according to <2>, which is a tablet.
<4> A method for producing an oral solid preparation containing istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with at least hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester, and the hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester is contained in a total of 5.0% by mass or more. A method characterized in that it comprises the step of obtaining a mixture.
<5> A method for improving the dissolution of istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof from an oral solid preparation containing istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
A method characterized in that the oral solid preparation contains hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester.
<6> An oral solid preparation containing istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydroxypropylcellulose, and sucrose fatty acid ester.
本発明の一態様によれば、イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩の溶出性が改善された新規の製剤を提供することができる。また、本発明の一態様によれば、イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩の溶出性を改善する方法を提供することができる。 According to one aspect of the present invention, it is possible to provide a novel formulation with improved dissolution properties of istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, according to one aspect of the present invention, it is possible to provide a method for improving the dissolution properties of istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明の実施の一形態について、以下に詳細に説明する。 One embodiment of the present invention will be described in detail below.
なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ～Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。 In this specification, unless otherwise specified, the numerical range "A to B" means "A or more and B or less".
〔１．概要〕
本発明の一実施形態に係る顆粒（以下、「本発明の顆粒」と称する。）は、イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩（以下、単に「イストラデフィリン」と称する場合がある。）と、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルと、を含む顆粒であり、当該顆粒中に、合計５.０質量％以上のヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを含むことを特徴とする。また、本発明の一実施形態に係る経口固形製剤（以下、「本発明の製剤」と称する。）は、上記の顆粒を含むことを特徴とする。
[1. overview〕
Granules according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "granules of the present invention") are istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as "istradefylline"). ) and hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester, characterized in that the granule contains 5.0% by mass or more of hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester in total. shall be. Furthermore, an oral solid preparation according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "preparation of the present invention") is characterized by containing the above-mentioned granules.
本発明者らは、イストラデフィリンを含む製剤、とりわけ、溶出性の観点からイストラデフィリンと共に含まれる成分について詳細に検討を行った結果、以下の知見を得ることに成功した。
・イストラデフィリンと共に、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを含ませることにより、イストラデフィリンを含む顆粒および錠剤からのイストラデフィリンの溶出性が改善される。
The present inventors conducted a detailed study on formulations containing istradefylline, particularly the components contained together with istradefylline from the viewpoint of dissolution, and as a result, succeeded in obtaining the following knowledge.
- By including hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester together with istradefylline, the dissolution of istradefylline from granules and tablets containing istradefylline is improved.
ヒドロキシプロピルセルロースやショ糖脂肪酸エステルが、イストラデフィリンの溶出性に関連していることは、これまでに全く知られていなかった。したがって、本発明者らが得た上記知見は、極めて驚くべきことである。 It has never been known that hydroxypropylcellulose or sucrose fatty acid esters are related to the dissolution properties of istradefylline. Therefore, the above findings obtained by the present inventors are extremely surprising.
このように、本発明の顆粒（または製剤）は、上記の知見に基づく有利な効果を奏することから、有用な新規のイストラデフィリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む製剤を提供することができる。 As described above, since the granules (or preparations) of the present invention exhibit advantageous effects based on the above findings, it is an object of the present invention to provide a preparation containing a useful novel istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be done.
〔２．本発明の顆粒〕
本発明の顆粒は、有効成分として、イストラデフィリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。イストラデフィリンは、下記の式（１）で表される化合物であり、一般に、（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンと呼ばれる。
[2. Granules of the present invention]
The granules of the present invention contain istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Istradefylline is a compound represented by the following formula (1), and is generally referred to as (E)-8-(3,4-dimethoxystyryl)-1,3-diethyl-7-methyl-3,7- It is called dihydro-1H-purine-2,6-dione.
本明細書において、「薬学的に許容される塩」とは、医学的に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトまたはその他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を意味する。 As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt that is medically free from excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and is suitable for use in contact with human or other mammalian tissues. It means salt.
イストラデフィリンの薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知であり、任意のものが使用可能である。イストラデフィリンの薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；亜鉛塩；アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩；モルホリン、ピペリジン、リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩等が挙げられる。 Pharmaceutically acceptable salts of istradefylline are well known in the art, and any can be used. Pharmaceutically acceptable salts of istradefylline include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, and phosphate; acetate, oxalate, maleate, Organic acid salts such as fumarates, citrates, benzoates, methanesulfonates; alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; aluminum salts; zinc Salts; ammonium salts, tetramethylammonium salts; addition salts of morpholine, piperidine, lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid, and the like.
また、イストラデフィリンとしては、結晶または非晶質のものをいずれも使用でき、またその粒度も特に限定されない。例えば、本発明の一実施形態において、イストラデフィリンの粒子径（Ｄ５０）は、例えば、２１～１００μｍであることが好ましく、２１～４０μｍであることがより好ましい。上記の粒子径（Ｄ５０）の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としては、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（マスターサイザー３０００、マルバーン社製）を用いる方法等が挙げられる。 Further, as istradefylline, either crystalline or amorphous ones can be used, and the particle size is not particularly limited. For example, in one embodiment of the present invention, the particle diameter (D 50 ) of istradefylline is preferably 21 to 100 μm, more preferably 21 to 40 μm. Examples of methods for measuring the particle size (D 50 ) include a laser diffraction particle size distribution measuring method, and a specific example is a method using a laser diffraction scattering particle size distribution measuring device (Mastersizer 3000, manufactured by Malvern). etc.
本発明の顆粒は、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを含む。本発明の顆粒がヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを含むことにより、上記顆粒が適用された経口固形製剤からのイストラデフィリンの溶出性が改善されるという効果を奏する。 The granules of the present invention contain hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester. By containing hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester, the granules of the present invention have the effect of improving the dissolution of istradefylline from an oral solid preparation to which the granules are applied.
なお、本明細書における「ヒドロキシプロピルセルロース」は、モル置換度３の一般的なヒドロキシプロピルセルロースを意味し、モル置換度０．２～０．４の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」とは明確に区別される。すなわち、本明細書において「ヒドロキシプロピルセルロース」と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは異なる。 In addition, "hydroxypropyl cellulose" in this specification means general hydroxypropyl cellulose with a molar substitution degree of 3, and "low substitution degree hydroxypropyl cellulose" with a molar substitution degree of 0.2 to 0.4 is clearly defined. It is differentiated into That is, in this specification, "hydroxypropylcellulose" is different from low-substituted hydroxypropylcellulose.
本発明の顆粒に含まれるショ糖脂肪酸エステルは、医薬において使用可能なグレードであれば、特に限定されない。ショ糖脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル等が挙げられる。好ましくは、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、および／またはショ糖ラウリン酸エステルが用いられ、より好ましくは、ショ糖ステアリン酸エステルが用いられる。 The sucrose fatty acid ester contained in the granules of the present invention is not particularly limited as long as it is of a grade that can be used in medicine. Examples of sucrose fatty acid esters include sucrose behenate, sucrose stearate, sucrose palmitate, sucrose myristate, sucrose laurate, sucrose erucate, and sucrose oleate. etc. Preferably, sucrose stearate, sucrose palmitate, sucrose myristate, and/or sucrose laurate are used, and more preferably sucrose stearate is used.
本発明の一実施形態において、本発明の顆粒に含まれるヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルの量は、顆粒の質量を基準として、例えば、合計５.０質量％以上であり、好ましくは、合計７．０質量％以上であり、より好ましくは、合計１１．０質量％以上である。本発明の顆粒に含まれるヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルの量が上記範囲であると、十分な溶出性の確保という利点を有する。また、本発明の顆粒に含まれるヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルの量の上限は、例えば、合計５０質量％以下であり、好ましくは、合計４０質量％以下であり、より好ましくは、合計２５質量％以下である。本発明の顆粒に含まれるヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルの量が上記上限値を超えると、溶出性の改善効果が飽和する。 In one embodiment of the present invention, the amount of hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester contained in the granules of the present invention is, for example, 5.0% by mass or more in total, based on the mass of the granules, preferably , a total of 7.0% by mass or more, more preferably a total of 11.0% by mass or more. When the amount of hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester contained in the granules of the present invention is within the above range, it has the advantage of ensuring sufficient dissolution properties. Further, the upper limit of the amount of hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester contained in the granules of the present invention is, for example, a total of 50% by mass or less, preferably a total of 40% by mass or less, and more preferably, The total amount is 25% by mass or less. When the amount of hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester contained in the granules of the present invention exceeds the above upper limit, the effect of improving dissolution properties is saturated.
本発明の一実施形態において、本発明の顆粒に含まれるヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルの量は、例えば、２．５～２５ｍｇであり、好ましくは、３．５～１７．５ｍｇであり、より好ましくは、５．５～１５．０ｍｇである。 In one embodiment of the invention, the amount of hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester contained in the granules of the invention is, for example, 2.5 to 25 mg, preferably 3.5 to 17.5 mg. 5.5 to 15.0 mg, more preferably 5.5 to 15.0 mg.
本発明の一実施形態において、本発明の顆粒に含まれるイストラデフィリンの量は、顆粒の質量を基準として、例えば、１．０～８０質量％であり、好ましくは、１０～７０質量％であり、より好ましくは、２５～６０質量％である。 In one embodiment of the present invention, the amount of istradefylline contained in the granules of the present invention is, for example, 1.0 to 80% by weight, preferably 10 to 70% by weight, based on the weight of the granules. The content is more preferably 25 to 60% by mass.
本発明の一実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースおよびショ糖脂肪酸エステルは、それぞれ、結合剤および界面活性剤として添加される。 In one embodiment of the invention, hydroxypropyl cellulose and sucrose fatty acid esters are added as binders and surfactants, respectively.
本発明の顆粒は、上記以外の成分として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤等を含んでいてもよい。 The granules of the present invention may contain excipients, binders, disintegrants, colorants, etc. as components other than those mentioned above.
賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖、白糖、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられる。好ましくは、Ｄ－マンニトールが用いられる。 Excipients include, but are not particularly limited to, D-mannitol, lactose, sucrose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, crystalline cellulose, and the like. Preferably, D-mannitol is used.
結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、またはこれらの重合体の組み合わせ、アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、アラビアゴム等が挙げられる。 Examples of the binder include, but are not limited to, hypromellose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, a copolymer of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate, or a combination of these polymers, pregelatinized starch, Examples include gelatin, agar, gum arabic, and the like.
崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、バレイショデンプン等が挙げられる。好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。 Examples of the disintegrant include, but are not limited to, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, potato starch, and the like. Preferably, low-substituted hydroxypropylcellulose is used.
着色剤としては、特に限定されないが、例えば、黄色を呈する着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号アルミニウムレーキ、ベンガラ等）、赤色を呈する着色剤（例えば、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等）、黒色を呈する着色剤（例えば、黒酸化鉄、カーボンブラック、薬用炭等）、カラメル等が挙げられる。好ましくは、酸化鉄、カラメルが用いられ、より好ましくは、黄色三二酸化鉄が用いられる。 The coloring agent is not particularly limited, but includes, for example, a coloring agent that exhibits a yellow color (e.g., yellow iron sesquioxide, yellow iron oxide, food yellow No. 4 aluminum lake, red iron oxide, etc.), a colorant that exhibits a red color (e.g., yellow iron sesquioxide, yellow iron oxide, food yellow No. 4 aluminum lake, red iron oxide, etc.). Iron, Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102, etc.), colorants that exhibit black color (for example, black iron oxide, carbon black, medicinal charcoal, etc.), caramel, and the like. Preferably, iron oxide and caramel are used, and more preferably yellow iron sesquioxide is used.
前記各添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。 The content of each of the additives is not particularly limited, and can be appropriately set based on conventionally known techniques.
本発明の一実施形態において、本発明の顆粒は、表面がコーティング剤でコーティングされたものであってもよい。コーティング剤としては、特に限定されないが、例えば、酸化チタン、タルク、珪酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとアクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体等を含むものが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン等がコーティング剤の成分として用いられる。 In one embodiment of the present invention, the surface of the granules of the present invention may be coated with a coating agent. Coating agents include, but are not particularly limited to, those containing titanium oxide, talc, silicic acid, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, a copolymer of polyvinyl alcohol, acrylic acid, and methyl methacrylate, etc. It will be done. Preferably, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, etc. are used as components of the coating agent.
本発明の一実施形態において、本発明の顆粒は、イストラデフィリンを、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルと、必要に応じてその他の添加剤と共に造粒し、得られた造粒物（素顆粒）を、必要に応じてコーティング剤でコーティングして製造することが可能である。造粒方法は、特に限定されることなく、従来公知の技術を適用可能であり、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出造粒法等を適用できる。 In one embodiment of the present invention, the granules of the present invention are obtained by granulating istradefylline with hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester, and optionally other additives. (elementary granules) can be manufactured by coating them with a coating agent as necessary. The granulation method is not particularly limited, and conventionally known techniques can be applied, such as fluidized bed granulation, stirring granulation, extrusion granulation, and the like.
本発明の顆粒における水分含量（乾燥減量）は、特に限定されないが、５％以下であることが好ましく、１％以下であることがより好ましい。 The moisture content (loss on drying) of the granules of the present invention is not particularly limited, but is preferably 5% or less, more preferably 1% or less.
〔３．本発明の製剤〕
本発明の一実施形態において、〔２．本発明の顆粒〕に記載の顆粒を含むことを特徴とする経口固形製剤（以下、「本発明の製剤」と称する。）を提供する。
[3. Preparation of the present invention]
In one embodiment of the present invention, [2. The present invention provides an oral solid preparation (hereinafter referred to as "preparation of the present invention"), which is characterized by containing the granules described in [Granes of the present invention].
本発明の製剤は、イストラデフィリンと共に、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを含む顆粒を含む。したがって、上記製剤からのイストラデフィリンの溶出性が改善されるという効果を奏する。 The formulation of the invention comprises granules containing hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid esters together with istradefylline. Therefore, the effect of improving the dissolution of istradefylline from the above formulation is achieved.
本明細書において、経口固形製剤は、経口で投与されるように成形された薬剤であれば特に限定されないが、例えば、錠剤（口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ドライシロップ等が挙げられる。本発明の製剤は、好ましくは、錠剤である。 As used herein, the oral solid preparation is not particularly limited as long as it is a drug that is shaped to be orally administered, and includes, for example, tablets (including orally disintegrating tablets), capsules, granules, powders, and dry syrups. etc. The formulation of the invention is preferably a tablet.
本発明の一実施形態において、本発明の製剤に含まれるヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルの量は、製剤の質量を基準として、例えば、合計１．８質量％以上であり、好ましくは、合計２．５質量％以上であり、より好ましくは、合計３．９質量％以上である。本発明の製剤に含まれるヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルの量が上記範囲であると、十分な溶出性の確保という利点を有する。また、本発明の製剤に含まれるヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルの量の上限は、例えば、合計１８．０質量％以下であり、好ましくは、合計１２．５質量％以下であり、より好ましくは、合計１０．０質量％以下である。本発明の製剤に含まれるヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルの量が上記上限値を超えると、溶出性の改善効果が飽和する。 In one embodiment of the present invention, the amount of hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester contained in the formulation of the present invention is, for example, 1.8% by mass or more in total, based on the mass of the formulation, preferably , a total of 2.5% by mass or more, more preferably a total of 3.9% by mass or more. When the amount of hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester contained in the formulation of the present invention is within the above range, it has the advantage of ensuring sufficient dissolution properties. Further, the upper limit of the amount of hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester contained in the formulation of the present invention is, for example, a total of 18.0% by mass or less, preferably a total of 12.5% by mass or less, More preferably, the total amount is 10.0% by mass or less. When the amount of hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester contained in the formulation of the present invention exceeds the above upper limit, the effect of improving dissolution properties is saturated.
本発明の一実施形態において、本発明の製剤に含まれるヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルの量は、例えば、２．５～２５ｍｇであり、好ましくは、３．５～１７．５ｍｇであり、より好ましくは、５．５～１２．５ｍｇである。 In one embodiment of the invention, the amount of hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester contained in the formulation of the invention is, for example, 2.5 to 25 mg, preferably 3.5 to 17.5 mg. 5.5 to 12.5 mg, more preferably 5.5 to 12.5 mg.
本発明の一実施形態において、本発明の製剤に含まれるイストラデフィリンの量は、製剤の質量を基準として、例えば、１．０～５０．０質量％であり、好ましくは、５．０～３０．０質量％であり、より好ましくは、１０．０～２０．０質量％である。 In one embodiment of the present invention, the amount of istradefylline contained in the formulation of the present invention is, for example, 1.0 to 50.0% by weight, preferably 5.0 to 50.0% by weight, based on the weight of the formulation. The content is 30.0% by mass, more preferably 10.0 to 20.0% by mass.
本発明の製剤は、上記顆粒の他に、製剤の種類や形態に合わせて種々の成分を含んでいてもよい。そのような成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、滑沢剤等が挙げられる。 The preparation of the present invention may contain various components in addition to the above-mentioned granules depending on the type and form of the preparation. Such ingredients include excipients, binders, disintegrants, colorants, lubricants, and the like.
賦形剤、結合剤、崩壊剤および着色剤としては、例えば、〔２．本発明の顆粒〕に記載したものが用いられる。 Examples of excipients, binders, disintegrants and coloring agents include [2. Granules of the present invention] are used.
滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、重質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミニウムゲル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、セタノール、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、無水ケイ酸水加物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが用いられる。 Examples of lubricants include, but are not limited to, carnauba wax, hydrated silicon dioxide, hydrated amorphous silicon oxide, dry aluminum hydroxide gel, magnesium silicate, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium oxide, and heavy lubricants. Silicic anhydride, sucrose fatty acid ester, aluminum hydroxide gel, stearyl alcohol, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, cetanol, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, sodium stearyl fumarate, talc, silicic anhydride hydrate, Examples include magnesium aluminate metasilicate. Preferably, magnesium stearate is used.
前記添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。 The content of the additives is not particularly limited, and can be appropriately set based on conventionally known techniques.
本発明の一実施形態において、本発明の製剤が錠剤、顆粒剤等である場合、当該錠剤、顆粒剤等の外側にさらにフィルムコーティングを設けてもよい。フィルムコーティングに用いられるコーティング剤としては、特に限定されないが、例えば、タルク、珪酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとアクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体等が挙げられる。好ましくは、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、タルク等が用いられる。 In one embodiment of the present invention, when the formulation of the present invention is a tablet, granule, etc., a film coating may be further provided on the outside of the tablet, granule, etc. Coating agents used for film coating are not particularly limited, but examples include talc, silicic acid, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, and a copolymer of polyvinyl alcohol, acrylic acid, and methyl methacrylate. . Preferably, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, talc, etc. are used.
本発明の一実施形態において、本発明の製剤は、イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピルセルロースと、ショ糖脂肪酸エステルと、を含む経口固形製剤である。 In one embodiment of the present invention, the formulation of the present invention is an oral solid formulation comprising istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydroxypropyl cellulose, and sucrose fatty acid ester.
本発明の製剤の成形は、特に限定されることなく、どのような形状も採用することができる。本発明の製剤が錠剤である場合、例えば、円形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状等であり得る。また、本発明の製剤が錠剤である場合、単層錠、積層錠、有核錠等であってもよい。 The formulation of the present invention can be formed into any shape without particular limitations. When the formulation of the present invention is a tablet, it may be, for example, circular, oval, spherical, rod-shaped, donut-shaped, or the like. Furthermore, when the preparation of the present invention is a tablet, it may be a single-layer tablet, a laminated tablet, a dry-coated tablet, or the like.
本発明の製剤における水分含量（乾燥減量）は、特に限定されないが、１０％以下であることが好ましく、３％以下であることが好ましい。 The water content (loss on drying) in the formulation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 10% or less, more preferably 3% or less.
また、本発明の製剤が錠剤である場合、その硬度は、特に限定されないが、例えば、２０～１５０Ｎ程度であることが好ましく、４０～１００Ｎ程度あることがより好ましい。〔４．その他〕
本発明の一実施形態において、イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形製剤の製造方法であり、イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩に、少なくともヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを混合して、前記ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを合計５．０質量％以上含む混合物を得る工程を含むことを特徴とする方法（以下、「本発明の製造方法」と称する。）を提供する。
Further, when the preparation of the present invention is a tablet, its hardness is not particularly limited, but is preferably about 20 to 150N, more preferably about 40 to 100N. [4. others〕
In one embodiment of the present invention, there is provided a method for producing an oral solid preparation containing istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at least hydroxypropylcellulose and A method characterized by comprising a step of mixing sucrose fatty acid esters to obtain a mixture containing 5.0% by mass or more of the hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid esters (hereinafter referred to as "the method of the present invention"). ).
本発明の製造方法において、「混合物」は、イストラデフィリンと、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルとが混合された状態のものであれば特に限定されない。混合物としては、例えば、イストラデフィリンと、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルとが混じり合った組成物、前記組成物を造粒した顆粒等が挙げられる。なお、必要に応じて、「混合物」には、その他の添加剤が混合されていてもよい。 In the production method of the present invention, the "mixture" is not particularly limited as long as it is a mixture of istradefylline, hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester. Examples of the mixture include a composition in which istradefylline is mixed with hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester, and granules obtained by granulating the composition. Note that other additives may be mixed in the "mixture" as necessary.
本発明の製造方法は、例えば、造粒物の製造工程、および混合打錠工程を含み得る。例えば、実施例に記載の方法により、イストラデフィリンを含む造粒物（Ａ粒）およびイストラデフィリンを含まない別の造粒物（Ｂ粒）を製造する。次いで、得られたＡ粒およびＢ粒を混合し、滑沢剤を添加して打錠することにより、本発明の製剤（錠剤）を得ることができる。その他、本発明の製造方法には、イストラデフィリンと、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルとが混じり合った組成物（混合物）を直接打錠して、錠剤を得ることも含まれる。 The manufacturing method of the present invention may include, for example, a granulated product manufacturing step and a mixed tableting step. For example, a granulated product containing istradefylline (Grain A) and another granulated product not containing Istradefylline (Grain B) are produced by the method described in the Examples. Next, the preparation (tablet) of the present invention can be obtained by mixing the obtained grains A and B, adding a lubricant, and tableting. In addition, the production method of the present invention also includes obtaining tablets by directly compressing a composition (mixture) in which istradefylline, hydroxypropylcellulose, and/or sucrose fatty acid ester are mixed.
本発明の製造方法において、各構成要素（例えば、「イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩」、「経口固形製剤」、「ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステル」等）の説明は、〔２．本発明の顆粒〕および〔３．本発明の製剤〕に記載したものが援用される。 In the production method of the present invention, description of each component (e.g., "istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof," "oral solid preparation," "hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester," etc.) is [2. Granules of the present invention] and [3. Preparations of the present invention] are incorporated herein by reference.
また、本発明の一実施形態において、イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形製剤からのイストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩の溶出性を改善する方法であって、前記経口固形製剤において、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを含ませることを特徴とする方法（以下、「本発明の溶出性改善方法」と称する。）を提供する。 In one embodiment of the present invention, there is also provided a method for improving the dissolution of istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof from an oral solid preparation containing istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Accordingly, there is provided a method (hereinafter referred to as "dissolution improving method of the present invention") characterized in that the oral solid preparation contains hydroxypropylcellulose and/or sucrose fatty acid ester.
本発明の安定化方法において、各構成要素（例えば、「イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩」、「経口固形製剤」、「ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステル」等）の説明は、〔２．本発明の顆粒〕および〔３．本発明の製剤〕に記載したものが援用される。 In the stabilization method of the present invention, each component (for example, "istradefylline or a pharmaceutically acceptable salt thereof", "oral solid preparation", "hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester", etc.) The explanation is [2. Granules of the present invention] and [3. Preparations of the present invention] are incorporated herein by reference.
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。 The present invention is not limited to the embodiments described above, and various modifications can be made within the scope of the claims, and embodiments obtained by appropriately combining technical means disclosed in different embodiments. are also included within the technical scope of the present invention.
本発明の一実施例について以下に説明する。 An embodiment of the present invention will be described below.
〔測定および評価方法〕
実施例および比較例における評価を、以下の方法で行った。
[Measurement and evaluation method]
Evaluations in Examples and Comparative Examples were performed by the following method.
（溶出試験）
第１７改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法／即放性製剤）に準じ、試験液としてｐＨ６．８(ポリソルベート１％)９００ｍＬを用いて溶出試験を実施した。詳細は以下の通りである。
(Elution test)
A dissolution test was conducted according to the dissolution test method (paddle method/immediate release formulation) of the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia, using 900 mL of pH 6.8 (polysorbate 1%) as a test solution. Details are as follows.
溶出試験装置に上記試験液を入れた容器をセットした後、試料を投入して、５０ｒｐｍの回転速度で装置を作動させ、規定された時間（５分、１５分、３０分、６０分、１２０分）毎に試験液を採取した。 After setting the container containing the above test liquid in the dissolution test device, the sample was put in and the device was operated at a rotation speed of 50 rpm for the specified time (5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes). A sample of the test solution was taken every 1 minute).
採取した試験液中のイストラデフィリン量を、紫外・可視吸光光度法（ＵＶ）により測定し、表示量（表１、３、４に記載のイストラデフィリン量）に対する百分率を溶出率（％）として求めた。 The amount of istradefylline in the collected test solution was measured by ultraviolet/visible spectrophotometry (UV), and the percentage of the indicated amount (the amount of istradefylline listed in Tables 1, 3, and 4) was expressed as the dissolution rate (%). I asked for it as.
なお、上記試料としては、実施例１～７および比較例１の場合は錠剤１個を用い、実施例８～１１および比較例２～６の場合は練合品５０ｍｇを用いた。 In addition, as the above-mentioned sample, in the case of Examples 1 to 7 and Comparative Example 1, one tablet was used, and in the case of Examples 8 to 11 and Comparative Examples 2 to 6, 50 mg of the kneaded product was used.
（崩壊試験）
第１７改正日本薬局方の崩壊試験法（即崩性製剤）に準じて、補助盤なしで崩壊性試験を実施し、錠剤が崩壊したときの崩壊時間を測定した。
(Collapse test)
A disintegration test was conducted without an auxiliary board according to the disintegration test method (immediately disintegrating preparation) of the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia, and the disintegration time when the tablet disintegrated was measured.
〔実施例１〕
（Ａ粒の製造）
イストラデフィリン、Ｄ－マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ」）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖脂肪酸エステル（三菱ケミカルフーズ株式会社製の「サーフホープ（登録商標）Ｊ１８１６」／ショ糖ステアリン酸エステル）、および黄色三二酸化鉄を精製水と共に混合して造粒した。得られた造粒物を、解砕し、乾燥した後、整粒し、Ａ粒とした。
[Example 1]
(Manufacture of A grains)
Istradefylline, D-mannitol, hydroxypropyl cellulose (HPC-L manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), low-substituted hydroxypropyl cellulose, sucrose fatty acid ester (Surf Hope (registered trademark) manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) ) J1816''/sucrose stearate) and yellow iron sesquioxide were mixed with purified water and granulated. The obtained granules were crushed, dried, and sized to obtain A grains.
（Ｂ粒の製造）
Ｄ－マンニトール、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、および黄色三二酸化鉄を精製水と共に混合して造粒し、乾燥後、整粒し、Ｂ粒とした。
(Manufacture of B grains)
D-mannitol, ethyl cellulose, corn starch, crospovidone, light anhydrous silicic acid, and yellow iron sesquioxide were mixed with purified water and granulated, dried and sized to obtain B granules.
（混合・打錠）
上記Ａ粒、上記Ｂ粒、アスパルテームおよび軽質無水ケイ酸を混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠末とした。前記打錠末を直径７．０ｍｍの円形状の杵を用いて打錠し、錠剤（口腔内崩壊錠）を得た。
(mixing/tableting)
The above grains A, grains B, aspartame, and light anhydrous silicic acid were mixed. Magnesium stearate was added to the resulting mixture and mixed to form a tablet powder. The tablet powder was compressed using a circular punch with a diameter of 7.0 mm to obtain a tablet (orally disintegrating tablet).
なお、各成分の分量については、表１を参照のこと。 Please refer to Table 1 for the amounts of each component.
〔実施例２〕
Ｄ－マンニトールの量を１７．７４ｍｇに変更し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ」）の量を２．５ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
[Example 2]
By the same method as Example 1, except that the amount of D-mannitol was changed to 17.74 mg and the amount of hydroxypropyl cellulose ("HPC-L" manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) was changed to 2.5 mg. Got the tablets.
〔実施例３〕
Ｄ－マンニトールの量を１６．７４ｍｇに変更し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ」）の量を３．５ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
[Example 3]
By the same method as in Example 1, except that the amount of D-mannitol was changed to 16.74 mg and the amount of hydroxypropyl cellulose ("HPC-L" manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) was changed to 3.5 mg. Got the tablets.
〔実施例４〕
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ」）をヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－ＳＳＬ」）に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。
[Example 4]
Tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that hydroxypropyl cellulose (“HPC-L” manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) was replaced with hydroxypropyl cellulose (“HPC-SSL” manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.). Obtained.
〔実施例５〕
Ｄ－マンニトールの量を１６．７４ｍｇに変更し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－ＳＳＬ」）の量を３．５ｍｇに変更した以外は、実施例４と同様の方法により、錠剤を得た。
[Example 5]
By the same method as in Example 4, except that the amount of D-mannitol was changed to 16.74 mg and the amount of hydroxypropyl cellulose ("HPC-SSL" manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) was changed to 3.5 mg. Got the tablets.
〔実施例６〕
Ｄ－マンニトールの量を１５．２４ｍｇに変更し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－ＳＳＬ」）の量を５ｍｇに変更した以外は、実施例４と同様の方法により、錠剤を得た。
[Example 6]
Tablets were prepared in the same manner as in Example 4, except that the amount of D-mannitol was changed to 15.24 mg and the amount of hydroxypropyl cellulose (“HPC-SSL” manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) was changed to 5 mg. Obtained.
〔実施例７〕
Ｄ－マンニトールの量を１９．７４ｍｇに変更し、ショ糖脂肪酸エステルを除いた以外は、実施例２と同様の方法により、錠剤を得た。
[Example 7]
Tablets were obtained in the same manner as in Example 2, except that the amount of D-mannitol was changed to 19.74 mg and the sucrose fatty acid ester was omitted.
なお、上記実施例２～７の各成分量の詳細については、表１を参照のこと。 Please refer to Table 1 for details of the amounts of each component in Examples 2 to 7 above.
実施例１～７で製造した錠剤の錠厚、硬度および崩壊時間は、それぞれ、表２に示す通りであった。 The tablet thickness, hardness, and disintegration time of the tablets produced in Examples 1 to 7 were as shown in Table 2.
〔比較例１〕
（Ｂ粒の製造）
Ｄ－マンニトール、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、および黄色三二酸化鉄を精製水と共に混合して造粒し、乾燥後、整粒し、Ｂ粒とした。
[Comparative example 1]
(Manufacture of B grains)
D-mannitol, ethyl cellulose, corn starch, crospovidone, light anhydrous silicic acid, and yellow iron sesquioxide were mixed with purified water and granulated, dried and sized to obtain B granules.
（混合・打錠）
イストラデフィリンおよび上記Ｂ粒を混合し、得られた混合物にステアリン酸マグネシウムをさらに混合して打錠末とした。この打錠末を打錠し、錠剤を得た。
(mixing/tableting)
Istradefylline and the above B grains were mixed, and magnesium stearate was further mixed into the resulting mixture to form a tablet powder. This tablet powder was compressed to obtain tablets.
なお、各成分の分量については、表３を参照のこと。 Please refer to Table 3 for the amounts of each component.
〔比較例２〕
イストラデフィリンおよびＤ－マンニトールを乳鉢に投入し、そこへ水を適量添加し、練合した。得られた練合品を真空乾燥し、３０Ｍ篩で篩過し、練合品の試料を調製した。
[Comparative example 2]
Istradefylline and D-mannitol were placed in a mortar, an appropriate amount of water was added thereto, and the mixture was kneaded. The obtained kneaded product was vacuum dried and passed through a 30M sieve to prepare a sample of the kneaded product.
なお、各成分の分量については、表４を参照のこと。 Please refer to Table 4 for the amounts of each component.
〔実施例８〕
Ｄ－マンニトールの量を２７．５ｍｇに変更し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ」）２．５ｍｇを追加した以外は、比較例２と同様の方法により、練合品の試料を調製した。
[Example 8]
A kneaded product was prepared in the same manner as in Comparative Example 2, except that the amount of D-mannitol was changed to 27.5 mg and 2.5 mg of hydroxypropyl cellulose (“HPC-L” manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) was added. Samples were prepared.
〔実施例９〕
Ｄ－マンニトールの量を２７．５ｍｇに変更し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－ＳＳＬ」）２．５ｍｇを追加した以外は、比較例２と同様の方法により、練合品の試料を調製した。
[Example 9]
A kneaded product was prepared in the same manner as in Comparative Example 2, except that the amount of D-mannitol was changed to 27.5 mg and 2.5 mg of hydroxypropyl cellulose (“HPC-SSL” manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) was added. Samples were prepared.
〔実施例１０〕
Ｄ－マンニトールの量を２９ｍｇに変更し、ショ糖脂肪酸エステル１ｍｇを追加した以外は、比較例２と同様の方法により、練合品の試料を調製した。
[Example 10]
A sample of the paste was prepared in the same manner as in Comparative Example 2, except that the amount of D-mannitol was changed to 29 mg and 1 mg of sucrose fatty acid ester was added.
〔実施例１１〕
Ｄ－マンニトールの量を２８ｍｇに変更し、ショ糖脂肪酸エステル２ｍｇを追加した以外は、比較例２と同様の方法により、練合品の試料を調製した。
[Example 11]
A sample of the kneaded product was prepared in the same manner as in Comparative Example 2, except that the amount of D-mannitol was changed to 28 mg and 2 mg of sucrose fatty acid ester was added.
〔比較例３〕
Ｄ－マンニトールの量を２９ｍｇに変更し、ラウリル硫酸ナトリウム１ｍｇを追加した以外は、比較例２と同様の方法により、練合品の試料を調製した。
[Comparative example 3]
A sample of the kneaded product was prepared in the same manner as in Comparative Example 2, except that the amount of D-mannitol was changed to 29 mg and 1 mg of sodium lauryl sulfate was added.
〔比較例４〕
Ｄ－マンニトールの量を２８ｍｇに変更し、ラウリル硫酸ナトリウム２ｍｇを追加した以外は、比較例２と同様の方法により、練合品の試料を調製した。
[Comparative example 4]
A sample of the kneaded product was prepared in the same manner as in Comparative Example 2, except that the amount of D-mannitol was changed to 28 mg and 2 mg of sodium lauryl sulfate was added.
〔比較例５〕
Ｄ－マンニトールの量を２９ｍｇに変更し、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール１ｍｇを追加した以外は、比較例２と同様の方法により、練合品の試料を調製した。
[Comparative example 5]
A sample of the kneaded product was prepared in the same manner as in Comparative Example 2, except that the amount of D-mannitol was changed to 29 mg and 1 mg of polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol was added.
〔比較例６〕
Ｄ－マンニトールの量を２８ｍｇに変更し、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール２ｍｇを追加した以外は、比較例２と同様の方法により、練合品の試料を調製した。
[Comparative example 6]
A sample of the kneaded product was prepared in the same manner as in Comparative Example 2, except that the amount of D-mannitol was changed to 28 mg and 2 mg of polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol was added.
なお、上記実施例８～１１および比較例３～６の各成分量の詳細については、表４を参照のこと。 Please refer to Table 4 for details of the amounts of each component in Examples 8 to 11 and Comparative Examples 3 to 6.
〔結果〕
上記実施例１～７および比較例１で製造した錠剤、ならびに実施例８～１１および比較例２～６で調製した練合品の試料について、イストラデフィリンの溶出試験を行った結果を図１～８に示す。
〔result〕
Figure 1 shows the results of an istradefylline dissolution test performed on the tablets manufactured in Examples 1 to 7 and Comparative Example 1 and the kneaded products prepared in Examples 8 to 11 and Comparative Examples 2 to 6. Shown in ~8.
錠剤を用いた実験例により、以下の結果を得た。すなわち、比較例１により、ヒドロキシプロピルセルロースおよびショ糖脂肪酸エステルのいずれも含まない錠剤は、溶出率が低いことが分かった（図４）。 The following results were obtained in an experimental example using tablets. That is, according to Comparative Example 1, it was found that the tablet containing neither hydroxypropylcellulose nor sucrose fatty acid ester had a low dissolution rate (FIG. 4).
また、実施例１～６と比較例１との比較により、ヒドロキシプロピルセルロースおよびショ糖脂肪酸エステルを含む錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびショ糖脂肪酸エステルのいずれも含まない錠剤と比べて、溶出率が高いことが分かった（図１、２および４）。 Furthermore, by comparing Examples 1 to 6 and Comparative Example 1, it was found that tablets containing hydroxypropyl cellulose and sucrose fatty acid ester had a higher dissolution rate than tablets containing neither hydroxypropyl cellulose nor sucrose fatty acid ester. (Figures 1, 2 and 4).
さらに、実施例７と比較例１との比較により、ヒドロキシプロピルセルロースのみを含む（ショ糖脂肪酸エステルを含まない）錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびショ糖脂肪酸エステルのいずれも含まない錠剤と比べて、溶出率が高いことが分かった（図３および４）。 Furthermore, a comparison between Example 7 and Comparative Example 1 revealed that tablets containing only hydroxypropylcellulose (not containing sucrose fatty acid ester) had lower It was found that the elution rate was high (Figures 3 and 4).
また、練合品の試料を用いた実験例により、以下の結果を得た。すなわち、実施例８～１１と比較例２との比較により、ヒドロキシプロピルセルロースまたはショ糖脂肪酸エステルのいずれかを含む練合品の試料は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびショ糖脂肪酸エステルのいずれも含まない練合品の試料と比べて、溶出率が高いことが分かった（図５および８）。 In addition, the following results were obtained in an experimental example using a sample of the kneaded product. That is, by comparing Examples 8 to 11 and Comparative Example 2, it was found that the sample of the paste containing either hydroxypropyl cellulose or sucrose fatty acid ester was different from that of the paste containing neither hydroxypropyl cellulose nor sucrose fatty acid ester. It was found that the dissolution rate was higher than that of the combined sample (Figures 5 and 8).
また、実施例１０～１１と比較例３～６との比較により、界面活性剤の中でもショ糖脂肪酸エステルを用いた場合に、溶出率が高くなることが分かった（図６～８）。 Further, by comparing Examples 10 to 11 and Comparative Examples 3 to 6, it was found that the elution rate was higher when sucrose fatty acid ester was used among the surfactants (FIGS. 6 to 8).
以上の結果より、イストラデフィリンと共に、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを顆粒または練合品（混合物）に含ませることにより、当該顆粒または練合品（混合物）からのイストラデフィリンの溶出率が高まる（溶出性が改善される）ことが示された。また、前記顆粒を含む錠剤とすることにより、当該錠剤からのイストラデフィリンの溶出率が高まる（溶出性が改善される）ことが示された。 From the above results, by including hydroxypropyl cellulose and/or sucrose fatty acid ester together with istradefylline in the granules or kneaded product (mixture), istradefylline can be extracted from the granules or kneaded product (mixture). It was shown that the dissolution rate was increased (dissolution properties were improved). It was also shown that by forming a tablet containing the granules, the dissolution rate of istradefylline from the tablet increases (dissolution is improved).
［処方例１］
Ａ粒の製造工程において酸化チタンおよびヒドロキシプロピルセルロースを入れること、混合打錠工程においてＤ－マンニトールを入れないこと、各成分の分量を表５に記載した量に変更したこと、および（Ａ粒の製造）を以下に記載した方法に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得る。
[Prescription example 1]
Adding titanium oxide and hydroxypropyl cellulose in the manufacturing process of A grains, not adding D-mannitol in the mixing tableting process, changing the amounts of each ingredient to those listed in Table 5, and ( Tablets are obtained by the same method as in Example 1, except that the method (manufacturing) was changed to the method described below.
（Ａ粒の製造）
イストラデフィリン、Ｄ－マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－ＳＳＬ」）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖脂肪酸エステル（三菱ケミカルフーズ株式会社製の「サーフホープ（登録商標）Ｊ１８１６」／ショ糖ステアリン酸エステル）、および黄色三二酸化鉄を精製水と共に混合して造粒する。得られた造粒物を、解砕し、乾燥した後、整粒し、Ａ粒とする。酸化チタンおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－ＳＳＬ」）を精製水に溶解させた液を、Ａ粒にスプレーして、コーティングする。
(Manufacture of A grains)
Istradefylline, D-mannitol, hydroxypropylcellulose (HPC-SSL manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), low-substituted hydroxypropylcellulose, sucrose fatty acid ester (Surf Hope (registered trademark) manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) ) J1816''/sucrose stearate) and yellow iron sesquioxide are mixed with purified water and granulated. The obtained granules are crushed, dried, and then sized to form A grains. A solution prepared by dissolving titanium oxide and hydroxypropyl cellulose (HPC-SSL manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) in purified water is sprayed onto the A grains to coat them.
本発明の錠剤は、イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩の溶出性が改善されているため、イストラデフィリンの新規製剤として（例えば、パーキンソン病、老人性認知症、うつ病、喘息、骨粗鬆症等の治療等において）、好適に利用することができる。 Since the tablets of the present invention have improved dissolution properties of istradefylline or its pharmaceutically acceptable salt, they can be used as new formulations of istradefylline (for example, for Parkinson's disease, senile dementia, depression, asthma, etc.). , in the treatment of osteoporosis, etc.).
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