RU2772456C2 - Композиции и способы для предотвращения радиационного поражения и стимуляции регенерации ткани - Google Patents
Композиции и способы для предотвращения радиационного поражения и стимуляции регенерации ткани Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772456C2 RU2772456C2 RU2019128841A RU2019128841A RU2772456C2 RU 2772456 C2 RU2772456 C2 RU 2772456C2 RU 2019128841 A RU2019128841 A RU 2019128841A RU 2019128841 A RU2019128841 A RU 2019128841A RU 2772456 C2 RU2772456 C2 RU 2772456C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radiation
- connexin
- seq
- injury
- subject
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 264
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 title description 21
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 title description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 180
- 206010037759 Radiation injury Diseases 0.000 claims description 104
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims description 96
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 83
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 80
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims description 65
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 61
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 claims description 41
- 206010068142 Radiation sickness syndrome Diseases 0.000 claims description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 34
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 claims description 25
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 claims description 22
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 16
- 206010040882 Skin lesion Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims description 12
- 206010063562 Radiation skin injury Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 9
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 8
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000578 Peripheral Nerves Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010037765 Radiation pneumonitis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001525 Retina Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 136
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 120
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 120
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 118
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 69
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 68
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 65
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 63
- 108010069241 Connexin 43 Proteins 0.000 description 62
- 102100008407 GJA1 Human genes 0.000 description 62
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 62
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 59
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 51
- 102000010970 Connexin Human genes 0.000 description 48
- 108050001175 Connexin Proteins 0.000 description 48
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 47
- -1 HTV-Tat Proteins 0.000 description 44
- 229940019746 Antifibrinolytic amino acids Drugs 0.000 description 40
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 40
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 description 34
- 108010070792 GAT Proteins 0.000 description 32
- 102100000139 TRAF3IP2 Human genes 0.000 description 32
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 32
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 32
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 31
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102100011278 GJC1 Human genes 0.000 description 29
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 29
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 27
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 26
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 24
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 24
- NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 23
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 22
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 22
- 102100011265 GJA4 Human genes 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 22
- RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Arginine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- WHJKCPTVEYZNOG-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-5-methoxy-2-[4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol Chemical compound COCC1OC(OC)C(OC)C(OC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 WHJKCPTVEYZNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 101700000597 Antp Proteins 0.000 description 20
- 102100011282 GJA5 Human genes 0.000 description 20
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 20
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 19
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 19
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 19
- FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 18
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 18
- 102100003062 GJA8 Human genes 0.000 description 18
- 102100002067 GJD2 Human genes 0.000 description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 18
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 18
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 18
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 108010015417 connexin 36 Proteins 0.000 description 18
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 18
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 18
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 17
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 17
- 108010014510 connexin 40 Proteins 0.000 description 17
- 108010015426 connexin 45 Proteins 0.000 description 17
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 108010014633 connexin 50 Proteins 0.000 description 16
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 16
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 16
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 2-((2,6-Dichlorophenyl)imino)imidazolidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101710007450 GJC1 Proteins 0.000 description 14
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 14
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100011266 GJA3 Human genes 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 108010015408 connexin 37 Proteins 0.000 description 13
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 13
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 13
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 13
- 108010044655 lysylproline Proteins 0.000 description 13
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 13
- 230000001177 retroviral Effects 0.000 description 13
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 13
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 12
- 108010015433 connexin 46 Proteins 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 239000002609 media Substances 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 12
- PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N Arg-Gln Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 11
- NPDLYUOYAGBHFB-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Arginine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N NPDLYUOYAGBHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BVRPESWOSNFUCJ-LKTVYLICSA-N BNC210 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 BVRPESWOSNFUCJ-LKTVYLICSA-N 0.000 description 11
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 11
- 102100011274 GJC2 Human genes 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 11
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 11
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 11
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 11
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 11
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 10
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 10
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 200000000020 tissue injury Diseases 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 9
- 101710007425 GJA4 Proteins 0.000 description 9
- 101710007421 Gja6 Proteins 0.000 description 9
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 9
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 9
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 9
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 9
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 9
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-Methionine Natural products CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 8
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 8
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 8
- SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108060000131 arp1 Proteins 0.000 description 8
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 8
- 230000000475 sunscreen Effects 0.000 description 8
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 8
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 8
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 7
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 7
- 229940013399 Flumethasone Drugs 0.000 description 7
- 101710007428 GJA8 Proteins 0.000 description 7
- 101710007454 GJC2 Proteins 0.000 description 7
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- QOOWRKBDDXQRHC-RQJHMYQMSA-N L-lysyl-D-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 7
- XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- UEKYKRQIAQHOOZ-KBPBESRZSA-N Pro-Trp Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)[O-])C(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 UEKYKRQIAQHOOZ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 7
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 7
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 7
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 7
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 7
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 7
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 6
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 6
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N Cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100007406 FGF4 Human genes 0.000 description 6
- 101700036125 FGF4 Proteins 0.000 description 6
- 102100015913 GJB2 Human genes 0.000 description 6
- 101710007436 GJB2 Proteins 0.000 description 6
- 101710007473 GJD3 Proteins 0.000 description 6
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 6
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 description 6
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N Transportan Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N 0.000 description 6
- 101700032709 XRCC6 Proteins 0.000 description 6
- 102100009954 XRCC6 Human genes 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010025307 buforin II Proteins 0.000 description 6
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 6
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 6
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001235 proline group Chemical group [H]N1[C@@](C(=O)[*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 108010022344 tat peptide (49-57), Human immunodeficiency virus 1 Proteins 0.000 description 6
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 6
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 108010062760 transportan Proteins 0.000 description 6
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N (2S)-1-[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- 101710032514 ACTI Proteins 0.000 description 5
- 101710026103 Act79B Proteins 0.000 description 5
- 108010003596 Antennapedia Homeodomain Protein Proteins 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950006137 Dexfosfoserine Drugs 0.000 description 5
- 229940061607 Dibasic Sodium Phosphate Drugs 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N Diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 101710007464 GJD2 Proteins 0.000 description 5
- 229940015001 Glycerin Drugs 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- 229940045641 Monobasic Sodium Phosphate Drugs 0.000 description 5
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N O-phospho-L-threonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N Phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 5
- 102000004419 dihydrofolate reductase family Human genes 0.000 description 5
- 108020001096 dihydrofolate reductase family Proteins 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[2-[carboxylatomethyl(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000001402 polyadenylating Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000003361 porogen Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 5
- IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N val-gly Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NCC(O)=O IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LZDNBBYBDGBADK-KBPBESRZSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 4
- 108010062307 AAVALLPAVLLALLAP Proteins 0.000 description 4
- 101710041486 ACTR2 Proteins 0.000 description 4
- 101710041475 ACTR3 Proteins 0.000 description 4
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 4
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 4
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N Alanyl-Arginine Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N Asn-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 4
- 210000001130 Astrocytes Anatomy 0.000 description 4
- 101700062259 BAT2 Proteins 0.000 description 4
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 4
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 4
- 102100003170 CCL4 Human genes 0.000 description 4
- 101700040051 CCL4 Proteins 0.000 description 4
- 229960001927 Cetylpyridinium Chloride Drugs 0.000 description 4
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M Cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N Clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N Codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 101710004932 ECU01_0460 Proteins 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Exidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 108010061875 HN-1 peptide Proteins 0.000 description 4
- 210000003780 Hair Follicle Anatomy 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 4
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 4
- 101710026102 MIC-ACT-2 Proteins 0.000 description 4
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 description 4
- IMTUWVJPCQPJEE-IUCAKERBSA-N Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMTUWVJPCQPJEE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 4
- KLAONOISLHWJEE-UHFFFAOYSA-N Phenylalanyl-Glutamine Chemical compound NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 KLAONOISLHWJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N Pro-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 229920001785 Response element Polymers 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027699 Skin injury Diseases 0.000 description 4
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 4
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 4
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N Tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002372 Tetracaine Drugs 0.000 description 4
- 241000214655 Tetraodon Species 0.000 description 4
- KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N Thr-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N 0.000 description 4
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 108010015431 connexin 44 Proteins 0.000 description 4
- 108010015440 connexin 47 Proteins 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 4
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 4
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 4
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 4
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 4
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 4
- 230000003362 replicative Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 108010038756 tat Gene Products Proteins 0.000 description 4
- 102000015609 tat Gene Products Human genes 0.000 description 4
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 4
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 229940092705 Beclomethasone Drugs 0.000 description 3
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 3
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005274 Benzocaine Drugs 0.000 description 3
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N Benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 3
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003260 Chlorhexidine Drugs 0.000 description 3
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 3
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N DEOXYTHYMIDINE Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 229940120099 Dibucaine Drugs 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009108 Disks Large Homolog 4 Protein Human genes 0.000 description 3
- 108010048246 Disks Large Homolog 4 Protein Proteins 0.000 description 3
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N Doxycycline Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 3
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 3
- 101710007423 GJA3 Proteins 0.000 description 3
- 101710007426 GJA5 Proteins 0.000 description 3
- 101710007429 GJA9 Proteins 0.000 description 3
- 102100003063 GJA9 Human genes 0.000 description 3
- 102100009640 GJC3 Human genes 0.000 description 3
- 101710007455 GJC3 Proteins 0.000 description 3
- 102100002066 GJD3 Human genes 0.000 description 3
- 101710007472 GJD4 Proteins 0.000 description 3
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 3
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 description 3
- 102000005319 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Human genes 0.000 description 3
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 3
- HYXQKVOADYPQEA-CIUDSAMLSA-N Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HYXQKVOADYPQEA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HIZYETOZLYFUFF-BQBZGAKWSA-N Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O HIZYETOZLYFUFF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 3
- JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N Leucyl-Glutamine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 3
- 206010061225 Limb injury Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- OAPNERBWQWUPTI-YUMQZZPRSA-N Lys-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O OAPNERBWQWUPTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- FMIIKPHLJKUXGE-GUBZILKMSA-N Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FMIIKPHLJKUXGE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N Methadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 3
- TWOFBVMVSYSAFW-UFUGHDFUSA-P NC([NH3+])=N.NC([NH3+])=N.NCCCCNCCCN.C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound NC([NH3+])=N.NC([NH3+])=N.NCCCCNCCCN.C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 TWOFBVMVSYSAFW-UFUGHDFUSA-P 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 3
- 102000000470 PDZ domain Human genes 0.000 description 3
- 108050008994 PDZ domain Proteins 0.000 description 3
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 3
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N Pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proxymetacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940116821 SSD Drugs 0.000 description 3
- SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 3
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 3
- VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N Talwin Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C2(C)C(C)C1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- HYLXOQURIOCKIH-VQVTYTSYSA-N Thr-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N HYLXOQURIOCKIH-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 3
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 3
- STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003140 astrocytic Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002518 glial Effects 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000000012 isoleucine group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 3
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- 230000033667 organ regeneration Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 3
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional Effects 0.000 description 3
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- OPINTGHFESTVAX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Arginine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N OPINTGHFESTVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N (2S)-2-[[2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-7-(1-methylethyl)azulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 1,5-Pentanediol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-azaniumyl-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZQBJRVYLUFBBEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[diamino(3-formamidopropyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [O-]C(=O)C[N+](N)(N)CCCNC=O ZQBJRVYLUFBBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-Aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710026918 AC97 Proteins 0.000 description 2
- 229940063953 AMMONIUM LAURYL SULFATE Drugs 0.000 description 2
- 229940035674 ANESTHETICS Drugs 0.000 description 2
- 229940022659 Acetaminophen Drugs 0.000 description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 241000432074 Adeno-associated virus Species 0.000 description 2
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N Aminocaproic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N Aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N Ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000269328 Amphibia Species 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 2
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Phenylalanine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N Azelaic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003071 Bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N Bupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001113 Butorphanol Drugs 0.000 description 2
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N Butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 2
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960005091 Chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N Chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 2
- 229960004703 Clobetasol Propionate Drugs 0.000 description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N Clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 229920001405 Coding region Polymers 0.000 description 2
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 2
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229920000453 Consensus sequence Polymers 0.000 description 2
- 208000006343 Cutaneous Mastocytosis Diseases 0.000 description 2
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N Dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N Dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960001193 Diclofenac Sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960003722 Doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 2
- 229960003976 Etidocaine Drugs 0.000 description 2
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N Eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 2
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N Fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006236 Fenclofenac Drugs 0.000 description 2
- 229960002428 Fentanyl Drugs 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N Fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004369 Flufenamic Acid Drugs 0.000 description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N Flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N Fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 2
- 210000003976 Gap Junctions Anatomy 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 206010061431 Glial scar Diseases 0.000 description 2
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 240000001340 Gmelina philippensis Species 0.000 description 2
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000004877 Hand Injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N Hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N Hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCFDOSNHHZGBOY-ACZMJKKPSA-N Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JWBXCSQZLLIOCI-GUBZILKMSA-N Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C JWBXCSQZLLIOCI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Incidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Lysine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- 229960005280 Isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N Ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020437 Ki-67 Antigen Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 208000002473 Lacerations Diseases 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- DVCSNHXRZUVYAM-BQBZGAKWSA-N Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O DVCSNHXRZUVYAM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N Levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- 229960003406 Levorphanol Drugs 0.000 description 2
- 206010061223 Ligament injury Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004324 Lymphatic System Anatomy 0.000 description 2
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 102100000251 MKI67 Human genes 0.000 description 2
- 229940041033 Macrolides Drugs 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N Mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 2
- 229940041655 Meperidine Drugs 0.000 description 2
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 Metronidazole Drugs 0.000 description 2
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 2
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 2
- 229960000951 Mycophenolic Acid Drugs 0.000 description 2
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 2
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 2
- 229940053487 Niacinamide Drugs 0.000 description 2
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N Norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 2
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N Perfluorooctanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Petidina Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N Phenethyl alcohol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N Piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 2
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N Prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N Propoxycaine Chemical compound CCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003255 Propoxycaine Drugs 0.000 description 2
- 229940069956 Propoxyphene Drugs 0.000 description 2
- OLTAWOVKGWWERU-UHFFFAOYSA-N Proxazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C1=NOC(CCN(CC)CC)=N1 OLTAWOVKGWWERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229960001549 Ropivacaine Drugs 0.000 description 2
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N Ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 230000036191 S Phase Effects 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 2
- VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N Ser-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- UJTZHGHXJKIAOS-WHFBIAKZSA-N Ser-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O UJTZHGHXJKIAOS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N Spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229920000247 Superabsorbent polymer Polymers 0.000 description 2
- 101700043169 Synb Proteins 0.000 description 2
- 208000002459 Tendon Injury Diseases 0.000 description 2
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229940040944 Tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 2
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 2
- BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N Thr-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N 0.000 description 2
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine Kinase Proteins 0.000 description 2
- 229940042129 Topical Gel Drugs 0.000 description 2
- 229920001949 Transfer RNA Polymers 0.000 description 2
- FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N Trinitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N Triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 2
- OHGNSVACHBZKSS-KWQFWETISA-N Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C([O-])=O)=CNC2=C1 OHGNSVACHBZKSS-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- YBRHKUNWEYBZGT-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Threonine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(C(O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YBRHKUNWEYBZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 108010069429 Val-Pro-Met-Leu-Lys Proteins 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-6-[(1S,2S)-2-chloro-1-[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-4,5-dihydroxy-2-methylsulfanyloxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](SC)O1 UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 2
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000002364 anti-haemorrhagic Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 2
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 2
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-CTAPUXPBSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-CTAPUXPBSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002291 clindamycin phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010014654 connexin 56 Proteins 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 2
- 230000003588 decontaminative Effects 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- SEKVTWKYOIVNGT-UHFFFAOYSA-L disodium;dodecan-1-ol;sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCO SEKVTWKYOIVNGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 108091005938 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000001815 facial Effects 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 2
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 description 2
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 2
- 238000011068 load Methods 0.000 description 2
- 108010043322 lysyl-tryptophyl-alpha-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229940005931 ophthalmologic Fluoroquinolone antiinfectives Drugs 0.000 description 2
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 2
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229920002530 poly[4-(4-benzoylphenoxy)phenol] polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 2
- 229940093883 pramoxine Drugs 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 2
- 229960001801 proxazole Drugs 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 108010041189 rat connexin 39 Proteins 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 125000003616 serine group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- IHCDKJZZFOUARO-UHFFFAOYSA-M sulfacetamide sodium Chemical compound O.[Na+].CC(=O)[N-]S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IHCDKJZZFOUARO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004583 superabsorbent polymers (SAPs) Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 229940041075 systemic Fluoroquinolone antibacterials Drugs 0.000 description 2
- 201000008736 systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 2
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 2
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 2
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N β-Alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- YXBQLONCIPUQKO-UJPOAAIJSA-N (1R)-1-[(3aR,5R,6S,6aR)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)O[C@@H]2[C@@H](OCCCN(C)C)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 YXBQLONCIPUQKO-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- ICFDDEJRXZSWTA-KJFVXYAMSA-N (1S,5S,8aS,8bR)-1-[(1R)-1-hydroxyethyl]-5-methoxy-2-oxo-5,6,7,8,8a,8b-hexahydro-1H-azeto[1,2-b]isoindole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C2[C@@H](OC)CCC[C@@H]2[C@H]2N1C(=O)[C@@H]2[C@@H](C)O ICFDDEJRXZSWTA-KJFVXYAMSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N (1r,4r)-4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 1
- VYPKEODFNOEZGS-VIFPVBQESA-N (2R)-2-acetamido-3-(2-hydroxybenzoyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)C1=CC=CC=C1O VYPKEODFNOEZGS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 description 1
- FIWSRSRCWYARAJ-SQOFCNSWSA-N (2R,3R,4R,5S)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(Z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O FIWSRSRCWYARAJ-SQOFCNSWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N (2S)-1-[(2S)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N (2S)-2,5-bis(3-aminopropylamino)-N-[2-(dioctadecylamino)acetyl]pentanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CC(=O)NC(=O)[C@H](CCCNCCCN)NCCCN)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N 0.000 description 1
- NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-m Chemical compound O=C([C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N 0.000 description 1
- KYPMKDGKAYQCHO-RYUDHWBXSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 KYPMKDGKAYQCHO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- AUDFHJLSHQWFQQ-SFHVURJKSA-N (2S)-2-[[2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC1=C(CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AUDFHJLSHQWFQQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N (2S)-2-[[2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N (2S,3S)-2-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-[(1S,3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-6-[(2S,4R,5S,6R)-4-[(2S,4R,5S,6R)-4,5-dih Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N 0.000 description 1
- SHCYQUDTKWHARF-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1H-2-benzofuran-1-yl) 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 SHCYQUDTKWHARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVNJBATUHVXZKP-VAWYXSNFSA-N (3E)-6-chloro-5-fluoro-3-[hydroxy(thiophen-2-yl)methylidene]-2-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(\O)C1=CC=CS1 BVNJBATUHVXZKP-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3S,3aR,6R,6aR)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ZDHHGGFQZRPUSN-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[3-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)indol-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2C(CC2=NNN=N2)=C1 ZDHHGGFQZRPUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTOCKFCHJCDDX-UVTDQMKNSA-N (4Z)-4-benzylidene-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C1C(=O)NC(=O)\C2=C/C1=CC=CC=C1 JFTOCKFCHJCDDX-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- FLSUCZWOEMTFAQ-PRBGKLEPSA-N (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(1R,3S)-1-oxothiolan-3-yl]sulfanyl-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CC[S@@](=O)C1 FLSUCZWOEMTFAQ-PRBGKLEPSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- XAKKNLNAJBNLPC-MAYKBZFQSA-N (6R,7R)-3-[(E)-3-[(2-amino-2-oxoethyl)-ethyl-methylazaniumyl]prop-1-enyl]-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(fluoromethoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)/C=C/C[N+](C)(CC)CC(N)=O)C([O-])=O)C(=O)C(=N/OCF)\C1=NSC(N)=N1 XAKKNLNAJBNLPC-MAYKBZFQSA-N 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-{[(2-methyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanyl]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- QVTPFMPYKMLGGK-QPZANWORSA-N (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-6,6,9-trifluoro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-8,11,12,14,15,16-hexahydro-7H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(F)(F)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QVTPFMPYKMLGGK-QPZANWORSA-N 0.000 description 1
- PXGILEVFPBXLEB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-propan-2-ylazulene Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C(C)C)=C(C)C(C)=C21 PXGILEVFPBXLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(2-hydroxypropyl)amino]ethyl-(2-hydroxypropyl)amino]propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETULFFXNIHQLK-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-(2-fluorophenyl)benzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C#C)C=C1 YETULFFXNIHQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- ULIDRMKBVYYVIQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 ULIDRMKBVYYVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctanoate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRETXDDCKMOQNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)-1H-indole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)C2=CC=CC=C2N1 SRETXDDCKMOQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(Z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- IZGMROSLQHXRDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-propyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-yl)acetic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(CCC)(CC(O)=O)OCC2 IZGMROSLQHXRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZUWQAFWMLWCF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenyl-1-benzofuran-7-yl)propanoic acid Chemical compound C=1OC=2C(C(C(O)=O)C)=CC=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 ODZUWQAFWMLWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRXFKKPEBXIPMW-UHFFFAOYSA-N 2-(9H-fluoren-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3CC2=C1 LRXFKKPEBXIPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHSCYMOJHVOGDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1O GHSCYMOJHVOGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 4-(butylamino)benzoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2,4-pentanediol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJOHISYCKPIMT-UHFFFAOYSA-N 2-Methylundecane Chemical compound CCCCCCCCCC(C)C GTJOHISYCKPIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNFUTDLOCQQRQD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-4-carboxybutanoyl)amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SNFUTDLOCQQRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 2-[(Z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfonatoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 0.000 description 1
- SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-2,5-dimethylpyrrol-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIUAXFQEAMQRU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(butylamino)benzoyl]oxyethyl-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)C=C1 XTIUAXFQEAMQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 2-[[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ISXSJGHXHUZXNF-UHFFFAOYSA-N 2-[[10,13-dimethyl-17-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxycarbonylamino]ethyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1C=C2CC(OC(=O)NCCN(C)C)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 ISXSJGHXHUZXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXXSBRGLBOASF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-1,3-oxazol-5-yl]methoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound O1C(COC(C)(C)C(O)=O)=C(C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LNXXSBRGLBOASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCNNGGPKIBAHB-WFVOKNHCSA-N 2-[[8-[2-[(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-dihydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]-8-oxooctanoyl]-methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCCCCCC(=O)N(C)CCS(O)(=O)=O)CC[C@H]21 PSCNNGGPKIBAHB-WFVOKNHCSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTSYHPRVGNAQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-N-pyridin-2-yl-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound NCCO.OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 FVTSYHPRVGNAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXEUNRBWEAIPCN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC(C(Cl)C(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 GXEUNRBWEAIPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 2-methyl-3-[(2E,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-en-1-yl]-1,4-dihydronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCSIUSICFAMDD-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)N1CCCC1=O FQCSIUSICFAMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- ZXSGQNYQJIUMQN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpiperidin-1-ium-1-yl)propyl benzoate;chloride Chemical compound Cl.CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 ZXSGQNYQJIUMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXNCSQBTYNMHD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 NOXNCSQBTYNMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZMRGRLCWCLFW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3-bromophenyl)tetrazol-2-yl]-1-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound BrC1=CC=CC(C2=NN(CCC(=O)N3CCCCC3)N=N2)=C1 PLZMRGRLCWCLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLJRTDTWWRXOFG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound O1C(C(CC(O)=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YLJRTDTWWRXOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUORBURTMIUPMW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[2-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)ethyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C)CC1CCN1CC=C(C=2C=CC=CC=2)CC1 YUORBURTMIUPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAMNHTVFPWVHG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1H-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C PIAMNHTVFPWVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBCZMIEENEERJ-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1,2-diphenylpyrazolidine-3,5-dione;2-(4-chlorophenoxy)-N-[2-(diethylamino)ethyl]acetamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 ICBCZMIEENEERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQVMQEYROPXMQH-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C3OC2=C1 LQVMQEYROPXMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNRTXCRBJQVGN-UHFFFAOYSA-N 4-dodecan-6-ylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCCCC(CCCCC)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 GHNRTXCRBJQVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMARPFMJVCXSAV-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-diethoxy-4-pyrrol-1-ylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C(OCC)=C(N2C=CC=C2)C(OCC)=CC=1CC1=CN=C(N)N=C1N NMARPFMJVCXSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIZNWQBWDHNIH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)quinazolin-2-one Chemical compound N=1C(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 OAIZNWQBWDHNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXVKXXKKLBDDJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3,3a-dihydro-2H-[1,2]oxazolo[3,2-b][1,3]benzoxazin-9-one Chemical compound O1C2CCON2C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 XWXVKXXKKLBDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOGOQXCGBMIJV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-N-(3,4-dichlorophenyl)-5-hydroxy-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6}-benzothiepine-4-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ANOGOQXCGBMIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCKFPALGXKOOBK-NRYMJLQJSA-N 7332-27-6 Chemical compound C1([C@]2(O[C@]3([C@@]4(C)C[C@H](O)[C@]5(F)[C@@]6(C)C=CC(=O)C=C6CC[C@H]5[C@@H]4C[C@H]3O2)C(=O)CO)C)=CC=CC=C1 HCKFPALGXKOOBK-NRYMJLQJSA-N 0.000 description 1
- KGKQNDQDVZQTAG-UHFFFAOYSA-N 8-methylnonyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCOC(=O)C(C)(C)C KGKQNDQDVZQTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCUOMKMBMEYQV-GSLJADNHSA-N 9α-Fluoro-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ZOCUOMKMBMEYQV-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 108050000029 ACT domain Proteins 0.000 description 1
- 102000009153 ACT domain Human genes 0.000 description 1
- 101700033661 ACTB Proteins 0.000 description 1
- 102100011550 ACTB Human genes 0.000 description 1
- 102100008450 AFP Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- NSZFBGIRFCHKOE-LFZVSNMSSA-N AMCINAFAL Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CC)(CC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NSZFBGIRFCHKOE-LFZVSNMSSA-N 0.000 description 1
- 229950004850 AMCINAFAL Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229950004699 ANIROLAC Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 1
- 206010027652 Abdominal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710026100 Act57B Proteins 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N Actinospectacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N Adenosine monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 Adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- JQDFGZKKXBEANU-UHFFFAOYSA-N Alanyl-Cysteine Chemical compound CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O JQDFGZKKXBEANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N Alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001391 Alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 206010053779 Allergic cough Diseases 0.000 description 1
- LYRPNNXUPAXZGU-OJQZDGIKSA-N Alprostadil alfadex Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O.OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO LYRPNNXUPAXZGU-OJQZDGIKSA-N 0.000 description 1
- 240000008025 Alternanthera ficoidea Species 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 229950003408 Amcinafide Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N Amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229950010999 Amiprilose Drugs 0.000 description 1
- 229920002287 Amplicon Polymers 0.000 description 1
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- HDNJXZZJFPCFHG-UHFFFAOYSA-N Anitrazafen Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN=C(C)N=C1C1=CC=C(OC)C=C1 HDNJXZZJFPCFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002412 Anitrazafen Drugs 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 Antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- QCWJKJLNCFEVPQ-WHFBIAKZSA-N Asn-Gln Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O QCWJKJLNCFEVPQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GSMPSRPMQQDRIB-WHFBIAKZSA-N Asp-Gln Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O GSMPSRPMQQDRIB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- MQLZLIYPFDIDMZ-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O MQLZLIYPFDIDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N Astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004754 Astemizole Drugs 0.000 description 1
- 208000004120 Athletic Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229960003644 Aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 102100004569 BFSP1 Human genes 0.000 description 1
- 101700023229 BFSP1 Proteins 0.000 description 1
- 239000010752 BS 2869 Class D Substances 0.000 description 1
- 239000010753 BS 2869 Class E Substances 0.000 description 1
- 239000010754 BS 2869 Class F Substances 0.000 description 1
- 208000003766 Back Injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000560 Balsalazide disodium Drugs 0.000 description 1
- 210000002469 Basement Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 Basophils Anatomy 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N Bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N Benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001689 Benzydamine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N Betamethasone 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N Betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 Betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 208000007615 Blast Injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000001218 Blood-Brain Barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-Derived Neurotrophic Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-Derived Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N Bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N Brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004398 Broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 Budesonide Drugs 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N Butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N C=1C=[C-]NC=1 Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100005881 CCN3 Human genes 0.000 description 1
- 102100019461 CD28 Human genes 0.000 description 1
- 101700033362 CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102100013077 CD4 Human genes 0.000 description 1
- 101700022938 CD4 Proteins 0.000 description 1
- 102100019451 CD80 Human genes 0.000 description 1
- 101700080477 CD80 Proteins 0.000 description 1
- 108091007476 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 241000220450 Cajanus cajan Species 0.000 description 1
- 229940105847 Calamine Drugs 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Calypsol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- JNIIDKODPGHQSS-DHDCSXOGSA-N Capreomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)C(CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(N)CNC(=O)C1C1NC(N)=NCC1 JNIIDKODPGHQSS-DHDCSXOGSA-N 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N Capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- 229940041011 Carbapenems Drugs 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N Carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N Carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229960000662 Carumonam Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N Cathomycin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N Cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229950001334 Cefluprenam Drugs 0.000 description 1
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N Cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-UHFFFAOYSA-N Cefpirome Chemical compound C12SCC(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)=C(C([O-])=O)N2C(=O)C1NC(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 Ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 206010008424 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 206010061386 Chest injury Diseases 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940107080 Chlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229940046978 Chlorpheniramine Maleate Drugs 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N Cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 241000251556 Chordata Species 0.000 description 1
- 210000000349 Chromosomes Anatomy 0.000 description 1
- 210000000415 Chromosomes, Mammalian Anatomy 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- 210000002806 Clathrin-Coated Vesicles Anatomy 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N Clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229940030792 Clinac Drugs 0.000 description 1
- 229960003771 Cocaine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229950011211 Cormetasone Drugs 0.000 description 1
- 206010011024 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N Cortodoxone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- 229950002276 Cortodoxone Drugs 0.000 description 1
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-Dependent Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-Dependent Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclins Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclins Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- HMHQWJDFNVJCHA-ZPGBQQFCSA-N Cyclothialidine Chemical compound N([C@H]1COC(=O)C2=C(C)C(O)=CC(O)=C2CSC[C@H](NC1=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CCN1C(=O)C(N)CO HMHQWJDFNVJCHA-ZPGBQQFCSA-N 0.000 description 1
- OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229950005813 DIAMOCAINE Drugs 0.000 description 1
- 101710034658 DNASE1 Proteins 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N Deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 229960001378 Dequalinium chloride Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N Desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 Desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-RPRRAYFGSA-N Dexamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- 229950003099 Dexivacaine Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940045574 Dibucaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004515 Diclofenac Potassium Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N Diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 Diphenhydramine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L Dipotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004434 Doxycycline Monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GZBONOYGBJSTHF-QLRNAMTQSA-N Drocinonide Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GZBONOYGBJSTHF-QLRNAMTQSA-N 0.000 description 1
- 229950006082 Drocinonide Drugs 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229960000385 Dyclonine Drugs 0.000 description 1
- BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N Dyclonine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700048906 EBNA1 Proteins 0.000 description 1
- 229940022766 EGTA Drugs 0.000 description 1
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 1
- 206010027669 Ear injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001513 Elbow Anatomy 0.000 description 1
- 210000001671 Embryonic Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001163 Endosomes Anatomy 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 210000003989 Endothelium, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Enkephalin L Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 229950002798 Enlimomab Drugs 0.000 description 1
- 229950002107 Enolicam Drugs 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940114721 Enzymes FOR DISORDERS OF THE MUSCULO-SKELETAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011561 Epiroprim Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010051814 Eschar Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000005489 Esophageal Perforation Diseases 0.000 description 1
- 229960005309 Estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 1
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N Ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 229960000285 Ethambutol Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N Ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Etivex Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229960005293 Etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N Etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N Etofenamate Chemical compound OCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N Etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- 229960002217 Eugenol Drugs 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 229920001272 Exogenous DNA Polymers 0.000 description 1
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 1
- 101710003421 FGF Proteins 0.000 description 1
- BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N FLUAZACORT Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- 229960001629 FLUOROMETHOLONE ACETATE Drugs 0.000 description 1
- 229950003750 FLURETOFEN Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N FOSFOMYCIN Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 208000009891 Facial Injury Diseases 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-YFVJMOTDSA-N Farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO CRDAMVZIKSXKFV-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- 229940043259 Farnesol Drugs 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N Felbinac Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N Fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003537 Fenclorac Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 Fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N Fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002296 Fenpipalone Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 Fetus Anatomy 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- OPYFPDBMMYUPME-UHFFFAOYSA-N Flumizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C(F)(F)F)=N1 OPYFPDBMMYUPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGNFRKBIKYVLC-XTLNBZDDSA-N Flunisolide acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WEGNFRKBIKYVLC-XTLNBZDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 Fluocinolone Acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N Fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229950007253 Fluquazone Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N Fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000005705 Foot Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 229950008156 Furaprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950006099 Furobufen Drugs 0.000 description 1
- 229960004675 Fusidic Acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N Fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003107 GATC Proteins 0.000 description 1
- 101000232089 GJA9 Proteins 0.000 description 1
- 101000453853 GJD3 Proteins 0.000 description 1
- 101000343921 GJD4 Proteins 0.000 description 1
- 102100014444 GJD4 Human genes 0.000 description 1
- 101700014779 GLB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000396741 Gap junction alpha-3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000396745 Gap junction alpha-4 protein Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010063630 Genital injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- 102000004329 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000821 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SXGAGTVDWKQYCX-BQBZGAKWSA-N Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SXGAGTVDWKQYCX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229960004905 Gramicidin Drugs 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N Gramicidin S Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050002220 Green fluorescent protein, GFP Proteins 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@@]2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 1
- ROAIXOJGRFKICW-UHFFFAOYSA-N Haiprex Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3.OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 ROAIXOJGRFKICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 208000008135 Heart Injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 Heart Valves Anatomy 0.000 description 1
- 208000007796 Heat Stress Disorders Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 Hematopoietic System Anatomy 0.000 description 1
- 208000002287 Hemorrhoids Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 229940120060 Heroin Drugs 0.000 description 1
- 229940064366 Hespan Drugs 0.000 description 1
- 229940025878 Hesperidin Drugs 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-YEDPJISVSA-N Hesperidin Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C[C@@H](c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 QUQPHWDTPGMPEX-YEDPJISVSA-N 0.000 description 1
- 229940027278 Hetastarch Drugs 0.000 description 1
- UXNFIJPHRQEWRQ-UHFFFAOYSA-N Hexamethylenetetramine mandelate salt Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3.OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 UXNFIJPHRQEWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VLDVBZICYBVQHB-IUCAKERBSA-N His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CN=CN1 VLDVBZICYBVQHB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N Hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960002182 IMIPENEM Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N IMIPENEM Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 229960004260 INDOMETHACIN SODIUM Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Ilacox Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- 229950011445 Ilonidap Drugs 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-UHFFFAOYSA-N Indoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 229940076144 Interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N Interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 Interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 206010061245 Internal injury Diseases 0.000 description 1
- 229950004204 Intrazole Drugs 0.000 description 1
- 229920002459 Intron Polymers 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Isoniazid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001847 Jaw Anatomy 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 Knee Anatomy 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-2-aminohexanoic acid zwitterion Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N L-tyrosyl-L-tyrosine Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 229960004873 LEVOMENTHOL Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 Larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000007450 Leg Injury Diseases 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960004393 Lidocaine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 Ligaments Anatomy 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N Lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N Linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005015 Local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940083877 Local anesthetics for treatment of hemorrhoids and anal fissures for topical use Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N Loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 Loratadine Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 210000003712 Lysosomes Anatomy 0.000 description 1
- JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N Lysyl-Asparagine Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N MUPIROCIN Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001655002 Matthiola longipetala subsp. bicornis Species 0.000 description 1
- 241000539716 Mea Species 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229940041334 Meclofenamate Sodium Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N Medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940041616 Menthol Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N Mesalazine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGJQQNLRVNIKE-UHFFFAOYSA-N Meseclazone Chemical compound O1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)N2C1CC(C)O2 OJGJQQNLRVNIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000701 Meseclazone Drugs 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N Mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 229960005272 Mesterolone Drugs 0.000 description 1
- ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N Met-Met Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCSC ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DZMGFGQBRYWJOR-YUMQZZPRSA-N Met-Pro Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O DZMGFGQBRYWJOR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WEDDFMCSUNNZJR-WDSKDSINSA-N Met-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WEDDFMCSUNNZJR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960003377 Metandienone Drugs 0.000 description 1
- ANJQEDFWRSLVBR-VHUDCFPWSA-N Metenolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C ANJQEDFWRSLVBR-VHUDCFPWSA-N 0.000 description 1
- 229940042009 Methandrostenolone Drugs 0.000 description 1
- XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N Methandrostenolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 229960001116 Methenolone Drugs 0.000 description 1
- 229950010796 Methylprednisolone suleptanate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N Mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000289390 Monotremata Species 0.000 description 1
- LDXSPUSKBDTEKA-UHFFFAOYSA-N Morniflumate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(=O)OCCN2CCOCC2)=C1 LDXSPUSKBDTEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003128 Mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 206010028315 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 description 1
- NKDJNEGDJVXHKM-UHFFFAOYSA-N N,2-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-amine Chemical compound C1CCCC2=NN(C)C(NC)=C21 NKDJNEGDJVXHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCCC1 OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N N-DODECYL-N,N-DIMETHYLGLYCINATE Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSELIWGNAHBPAE-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-4-phenylpiperidin-1-yl]ethyl]aniline Chemical compound C1CC(OCCN(CC)CC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCNC1=CC=CC=C1 JSELIWGNAHBPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 229950006890 NAPROXOL Drugs 0.000 description 1
- 101700049309 NOS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100002496 NOS2 Human genes 0.000 description 1
- SASDKRJOYKDWNG-UHFFFAOYSA-N NP([O-])OCCC#N Chemical compound NP([O-])OCCC#N SASDKRJOYKDWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068655 Nail injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002957 Naked DNA Polymers 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N Nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 Nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N Naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 Naloxone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N Nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 229960003940 Naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000009801 Neck Injury Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010008267 Nerve Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010052639 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000808 Netilmicin Drugs 0.000 description 1
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 229960002950 Novobiocin Drugs 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 229960004534 ORGOTEIN Drugs 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030181 Oesophageal perforation Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- 229960004364 Olsalazine sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003655 Orpanoxin Drugs 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N Oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N Oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycontin Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N Oxymetholone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)\C(=C/O)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N P-Chlorocresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100007880 PCNA Human genes 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 102100018171 PPOX Human genes 0.000 description 1
- 102200091434 PPOX H20P Human genes 0.000 description 1
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N PUROMYCIN Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 PUROMYCIN Drugs 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic Elastase Human genes 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 210000001428 Peripheral Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IEHDJWSAXBGJIP-RYUDHWBXSA-N Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 IEHDJWSAXBGJIP-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 Phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 Phenylethyl Alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 Phenylmercuric Acetate Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M Phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N Phosphite Chemical compound [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000425347 Phyla <beetle> Species 0.000 description 1
- 229960001898 Phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N Pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 Pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 Polyimide Polymers 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 229940041153 Polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108050006987 Poxvirus Proteins 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003055 Prion Disease Diseases 0.000 description 1
- JQOHKCDMINQZRV-WDSKDSINSA-N Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 JQOHKCDMINQZRV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001309 Procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003795 Prodolic acid Drugs 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N Progesterone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC(=O)CC4)CC3)CC2)CC1 RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N 0.000 description 1
- 108010009063 Proliferating Cell Nuclear Antigen Proteins 0.000 description 1
- BEPSGCXDIVACBU-UHFFFAOYSA-N Prolyl-Histidine Chemical compound C1CCNC1C(=O)NC(C(=O)O)CC1=CN=CN1 BEPSGCXDIVACBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVUVRRPYYDHHGK-UHFFFAOYSA-N Prolyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C1CCCN1 GVUVRRPYYDHHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002244 Promethazine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N Proquazone Chemical compound N=1C(=O)N(C(C)C)C2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 Protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070378 Prothionamide Drugs 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229960003908 Pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N Pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- MVTQIFVKRXBCHS-AGQHCAQXSA-N Pyostacine Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)C(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O MVTQIFVKRXBCHS-AGQHCAQXSA-N 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N Pyrazinamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005206 Pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N Pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000332 Pyrrocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229950005007 RIFALAZIL Drugs 0.000 description 1
- 229960001487 RIMEXOLONE Drugs 0.000 description 1
- 102000014450 RNA Polymerase III Human genes 0.000 description 1
- 108010078067 RNA Polymerase III Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000970 Repeated sequence (DNA) Polymers 0.000 description 1
- 210000001533 Respiratory Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940002683 Retin-A Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- SGHWBDUXKUSFOP-KYALZUAASA-N Rifalazil Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)N=C2C(=O)C=3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C=3C(NC1=C(O)C=3)=C2OC1=CC=3N1CCN(CC(C)C)CC1 SGHWBDUXKUSFOP-KYALZUAASA-N 0.000 description 1
- 229940081192 Rifamycins Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N Rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N Rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- 229940081967 Rutin Drugs 0.000 description 1
- ANLWAEZHUOEOTI-GQKYHHCASA-N S-(chloromethyl) (6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCCl)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O ANLWAEZHUOEOTI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229940094944 SACCHARIDE ISOMERATE Drugs 0.000 description 1
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229950000125 Salcolex Drugs 0.000 description 1
- 229950009768 Salnacedin Drugs 0.000 description 1
- 229950010458 Sanfetrinem Drugs 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004761 Scalp Anatomy 0.000 description 1
- 229950002093 Seclazone Drugs 0.000 description 1
- PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CO)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006250 Sermetacin Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N Silver sulfadiazine Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004927 Skin cells Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M Sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008552 Soft Tissue Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283925 Spermophilus Species 0.000 description 1
- 206010041738 Sports injury Diseases 0.000 description 1
- 206010041899 Stab wound Diseases 0.000 description 1
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 1
- 229960000912 Stanozolol Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010086613 Streptodornase and Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 210000002536 Stromal Cells Anatomy 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 Sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 229950000153 Sulopenem Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 229960004492 Suprofen Drugs 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N Suprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 229940020707 Synercid Drugs 0.000 description 1
- PPKJUHVNTMYXOD-GKSTYDNOSA-N Synercid Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)CC2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PPKJUHVNTMYXOD-GKSTYDNOSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Syngestrets Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 210000003283 T-Lymphocytes, Helper-Inducer Anatomy 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VSVSLEMVVAYTQW-VSXGLTOVSA-N TRICLONIDE Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]2(C)C[C@@H]1Cl VSVSLEMVVAYTQW-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229950008073 TRICLONIDE Drugs 0.000 description 1
- 229950005400 Talosalate Drugs 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960001608 Teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000009056 Telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 Tendons Anatomy 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229950000997 Tesimide Drugs 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002494 Tetracaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 Tetracycline Drugs 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N Tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229950006500 Tetridamine Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N Thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 229960003053 Thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N Thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N Thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002190 Thoracic Injury Diseases 0.000 description 1
- 229920000401 Three prime untranslated region Polymers 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 229940104230 Thymidine Drugs 0.000 description 1
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N Thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- RIQIJXOWVAHQES-UNAKLNRMSA-N Tocoretinate Chemical compound C([C@@](OC1=C(C)C=2C)(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)CC1=C(C)C=2OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C RIQIJXOWVAHQES-UNAKLNRMSA-N 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N Tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002044 Tolmetin Sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000001559 Tooth Injury Diseases 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229950009227 Trafermin Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 Tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N Tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 Triamcinolone Acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N Triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229950000451 Triflumidate Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N Trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 Trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960000732 Tripelennamine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-STQMWFEESA-N Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Serine Chemical compound OCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 1
- 229920001807 Urea-formaldehyde Polymers 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N VANCOMYCIN Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 102100015249 VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 208000007089 Vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 Vancomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000143957 Vanessa atalanta Species 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 208000010019 Vascular System Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 description 1
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N Viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 1
- 229950001272 Viomycin Drugs 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000001144 Wounds and Injury Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003516 Zomepirac sodium Drugs 0.000 description 1
- 102000014776 Zonula Occludens-1 Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010078607 Zonula Occludens-1 Protein Proteins 0.000 description 1
- UPADRKHAIMTUCC-OWALTSPQSA-N [(2R,3R,4R,6S)-6-[(2R,2'R,3'S,3aR,4R,4'R,6S,7S,7aR)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-6-[(3aR,3'aS,4R,6'S,7R,7'R,7aS,7'aS)-7-(2,4-dihydroxy-6-methylbenzoyl)oxy-7'-hydroxyspiro[3a,6,7,7a-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-4,2'-4,6,7,7a-tetrahydro-3a Chemical compound O([C@@H]1CO[C@]2([C@@H]3OCO[C@H]31)O[C@H]1CO[C@H]([C@@H]([C@@H]1O2)O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@@H]1OC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@]3(C)O[C@]4(O[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@@H](OC(=O)C=6C(=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=6C)OC)[C@H](O[C@@H]6O[C@@H](C)[C@H](OC)[C@](C)(C6)[N+]([O-])=O)C5)[C@H](O)C4)O[C@@H]3[C@@H](C)O2)O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1)O)COC)C(=O)C1=C(C)C=C(O)C=C1O UPADRKHAIMTUCC-OWALTSPQSA-N 0.000 description 1
- PGAUJQOPTMSERF-QWQRBHLCSA-N [(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)C=C(C)[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]2(C)CC1 PGAUJQOPTMSERF-QWQRBHLCSA-N 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N [(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-17-(2-chloroacetyl)-6,9-difluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N [(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] benzoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@@H]1C)C(=O)CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N [(8S,9R,10S,13S,14S,16S,17R)-17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N 0.000 description 1
- XSXCZNVKFKNLPR-TXEUWIOXSA-N [(Z)-[(3R)-3-hydroxy-1-methyl-6-oxo-2,3-dihydroindol-5-ylidene]amino]urea Chemical compound NC(=O)N/N=C/1C(=O)C=C2N(C)C[C@H](O)C2=C\1 XSXCZNVKFKNLPR-TXEUWIOXSA-N 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N [2-[(6R,8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-17-acetyloxy-2-bromo-6,9-difluoro-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-PKWREOPISA-N [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-17-propanoyloxy-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-PKWREOPISA-N 0.000 description 1
- YZNQMPPBWQTLFJ-TUFAYURCSA-N [2-[(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YZNQMPPBWQTLFJ-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- MRECAIZOMKKXOZ-RPPPWEFESA-N [2-[(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MRECAIZOMKKXOZ-RPPPWEFESA-N 0.000 description 1
- GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] (E)-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010069490 alanyl-glycyl-seryl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 230000002009 allergen Effects 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M amfenac sodium hydrate Chemical compound O.[Na+].NC1=C(CC([O-])=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 230000003214 anti-biofilm Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic products Propionic acid derivatives Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940019336 antithrombotic Enzymes Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940000635 beta-Alanine Drugs 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000870 betamethasone benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000003397 biobrane Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 description 1
- 229930000006 bisabolols Natural products 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- 229960001780 bromelains Drugs 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 1
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N butyl 2-[(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-6-fluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoacetate Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2S)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M caprate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 229930003833 capsaicin Natural products 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002631 carbazochrome Drugs 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229950000726 cefetamet pivoxil Drugs 0.000 description 1
- ZINFAXPQMLDEEJ-GFVOIPPFSA-N cefoselis Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1C=CC(=N)N1CCO ZINFAXPQMLDEEJ-GFVOIPPFSA-N 0.000 description 1
- 229950001580 cefoselis Drugs 0.000 description 1
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 150000001838 cholestanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 150000001842 cholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 229950001983 cinnoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229950009185 clopirac Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N cocaine Natural products O([C@@H]1C[C@H]2CC[C@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 108010015404 connexin 38 Proteins 0.000 description 1
- 229920000407 conserved sequence Polymers 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 229920003020 cross-linked polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004703 cross-linked polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling Effects 0.000 description 1
- VLXJCDMPFNAMEL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid;N-[2-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-4-phenylpiperidin-1-yl]ethyl]aniline Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1.C1CC(OCCN(CC)CC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCNC1=CC=CC=C1 VLXJCDMPFNAMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- DDJSWKLBKSLAAZ-UHFFFAOYSA-N cyclotetrasiloxane Chemical compound O1[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]1 DDJSWKLBKSLAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083968 cyclothialidine Proteins 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N dequalinium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2[N+](CCCCCCCCCC[N+]3=C4C=CC=CC4=C(N)C=C3C)=C(C)C=C(N)C2=C1 LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective Effects 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950000250 dexamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N dilactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNDOBTSWAIDUCE-FPIMHUBQSA-L disodium;(3E)-3-[[4-(2-carboxylatoethylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-6-oxocyclohexa-1,4-diene-1-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(C(=O)NCCC(=O)[O-])=CC=C1N\N=C/1C=C(C([O-])=O)C(=O)C=C\1 GNDOBTSWAIDUCE-FPIMHUBQSA-L 0.000 description 1
- QQWFSVYVHLECFP-XBPUGJBTSA-L disodium;5-[(2Z)-2-(3-carboxy-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)hydrazinyl]-2-oxidobenzoate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1N\N=C\1C=C(C([O-])=O)C(=O)C=C/1 QQWFSVYVHLECFP-XBPUGJBTSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 101700026724 dltB Proteins 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000000534 elicitor Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000004651 endocytosis pathway Effects 0.000 description 1
- 108010075876 enlimomab Proteins 0.000 description 1
- 231100000317 environmental toxin Toxicity 0.000 description 1
- 231100000333 eschar Toxicity 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- ULANGSAJTINEBA-UHFFFAOYSA-N ethyl N-(3-benzoylphenyl)-N-(trifluoromethylsulfonyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ULANGSAJTINEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001493 etofenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940001501 fibrinolysin Drugs 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229950002335 fluazacort Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 1
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCCHNLNRBULBU-WZTVWXICSA-N flunixin meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O MGCCHNLNRBULBU-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 229960000469 flunixin meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229950008509 fluocortin butyl Drugs 0.000 description 1
- YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N fluorometholone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003928 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic Effects 0.000 description 1
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- KGNSGRRALVIRGR-UHFFFAOYSA-N gln-tyr Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KGNSGRRALVIRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003196 globin family Proteins 0.000 description 1
- 102000018146 globin family Human genes 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010085059 glutamyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002350 guaiazulen Drugs 0.000 description 1
- 229940057502 guaiazulene Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 229940048498 halobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052864 hemimorphite Inorganic materials 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000003372 histidine group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 102000020449 human GJA9 protein Human genes 0.000 description 1
- 102000019941 human GJD3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102000030032 human GJD4 protein Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic Effects 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 229950005954 ibuprofen piconol Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003317 isoflupredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229950004594 levomenol Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064003 local anesthetic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 description 1
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic Effects 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000034701 macropinocytosis Effects 0.000 description 1
- JFFTWGWKXDKILV-UHFFFAOYSA-J magnesium;2-carboxyphenolate;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O JFFTWGWKXDKILV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- JSWKNDSDVHJUKY-CYGWNLPQSA-N mersacidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]1[C@H](C)SC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC(C)C)NC1=O)C(=O)N[C@@H]1[C@H](C)SC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N/C=C/S[C@@H](C)C(NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC1=O)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)[C@H](C)CC)NC(=O)[C@H]1[C@@H](SC[C@H](N)C(=O)N1)C)C1=CC=CC=C1 JSWKNDSDVHJUKY-CYGWNLPQSA-N 0.000 description 1
- 108010067215 mersacidin Proteins 0.000 description 1
- 229940072739 mesalamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002740 methanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003900 methenamine hippurate Drugs 0.000 description 1
- 229960002786 methenamine mandelate Drugs 0.000 description 1
- 229960005270 methenolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000002741 methionine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003251 morniflumate Drugs 0.000 description 1
- 108010047634 mouse connexin 30.2 Proteins 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N nabumeton Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- LTRANDSQVZFZDG-SNVBAGLBSA-N naproxol Chemical compound C1=C([C@H](C)CO)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 LTRANDSQVZFZDG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic Effects 0.000 description 1
- OIXVKQDWLFHVGR-WQDIDPJDSA-N neomycin B sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO OIXVKQDWLFHVGR-WQDIDPJDSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003867 nerve cell Anatomy 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrotrophic Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004789 organ systems Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 108010070915 orgotein Proteins 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005244 oxymetholone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasites Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- CGIHFIDULQUVJG-UHFFFAOYSA-N phytantriol Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)(O)C(O)CO CGIHFIDULQUVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002370 phytantriol Natural products 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001369 piroxicam cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003219 poly( p-phenylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011528 polyamide (building material) Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001291 polyvinyl halide Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational Effects 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N pro glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000644 propagated Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002466 proquazone Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 210000004777 protein coat Anatomy 0.000 description 1
- 238000001711 protein immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037150 protein metabolism Effects 0.000 description 1
- 108010030416 proteoliposomes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethyl 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 239000003247 radioactive fallout Substances 0.000 description 1
- 101700056707 raraa Proteins 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 108091007521 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229930002876 rutin Natural products 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 235000012420 sanguinaria Nutrition 0.000 description 1
- 238000004570 scanning spreading resistance microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- YXEMRWDSRDEZLB-KOKFPPFCSA-M sodium;(1S,5S,8aS,8bR)-1-[(1R)-1-hydroxyethyl]-5-methoxy-2-oxo-5,6,7,8,8a,8b-hexahydro-1H-azeto[1,2-b]isoindole-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=C2[C@@H](OC)CCC[C@@H]2[C@H]2N1C(=O)[C@@H]2[C@@H](C)O YXEMRWDSRDEZLB-KOKFPPFCSA-M 0.000 description 1
- PHPHRWZFQRLJIA-UZUGEDCSSA-M sodium;(2S,3R,4S,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHPHRWZFQRLJIA-UZUGEDCSSA-M 0.000 description 1
- HVBBVDWXAWJQSV-UHFFFAOYSA-N sodium;(3-benzoylphenyl)-(difluoromethylsulfonyl)azanide Chemical compound [Na+].FC(F)S(=O)(=O)[N-]C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 HVBBVDWXAWJQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUEMQUIQAPPJDL-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound [Na+].OCC(O)C([O-])=O IUEMQUIQAPPJDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHYAQBLOGVNWNT-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].CC1=C(CC([O-])=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UHYAQBLOGVNWNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZJXLSCXDGPDZOL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[5-(4-chlorobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]acetate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=C(CC([O-])=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZJXLSCXDGPDZOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 231100001005 telangiectasia Toxicity 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N tetracopper;tetrazinc Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2] TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 229930007823 thymol Natural products 0.000 description 1
- 239000002407 tissue scaffold Substances 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- QGUALMNFRILWRA-UHFFFAOYSA-M tolmetin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC([O-])=O)N1C QGUALMNFRILWRA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 108010078749 trafermin Proteins 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950010156 tretinoin tocoferil Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001228 trophic Effects 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 230000002477 vacuolizing Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000989 vascularization Effects 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
- 229910000634 wood's metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N zinc;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3].[Zn+2] CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N β-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- DXJZITDUDUPINW-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O DXJZITDUDUPINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITLYYAIPBBHPX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O XITLYYAIPBBHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGGQAHUPUBWNF-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Methionine Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O SIGGQAHUPUBWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к применению С-концевых фрагментов альфа–коннексина для защиты от радиационного поражения, и может быть использовано в медицине. Изобретение обеспечивает сдерживание прогрессирования радиационного поражения у субъекта, а также предотвращение радиационного поражения у субъекта, подверженного риску такого поражения. 26 з.п. ф-лы, 4 ил., 11 табл., 3 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В этой заявке испрашивается приоритет по заявке США с № 62/459924, поданной 16 февраля 2017 года, которая таким образом включена посредством ссылки в ее полном объеме.
ОПИСАНИЕ ПОДАННОГО В ЭЛЕКТРОННОМ ВИДЕ ТЕКСТОВОГО ФАЙЛА
Сюда посредством ссылки полностью включено содержимое текстового файла, поданного в электронном виде наряду с этой заявкой: Копия в машиночитаемом формате списка последовательностей (имя файла: FIRS_007_01 WO_SeqList_ST25.txt, дата записи: 16 февраля 2017, размер файла 34 килобайта).
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Происходящие события выдвинули на первый план различные террористические действия, которые в конечном итоге могут быть направлены на организацию ядерного взрыва или распространение радиоактивных материалов с использованием устройства для распыления радиологического материала (например, «грязной» бомбы). В таком случае, в дополнение к травматическим повреждениям, вероятно подвергание населения воздействию больших доз внешнего и/или внутреннего ионизирующего излучения. В случае ядерного взрыва воздействие больших внешних доз сильного ионизирующего излучения может привести к появлению симптомов острой лучевой болезни (ARS) в дополнение или независимо от поражения кожи и подлежащих тканей, которое называется радиационным поражением кожи (CRI).
CRI определяется как поражение кожи в результате прямого или косвенного воздействия слабопроникающего излучения. В случае выпадения осадков горячие частицы на коже могут привести к высоким дозам острого локального радиоактивного облучения. Радиоактивное облучение вызывает поражение базальноклеточного слоя кожи и приводит к воспалению, эритеме, десквамации (шелушению), сильному покраснению, образованию пузырей, ослаблению фиброза, инфекции, изъязвлению и некрозу облученной ткани.
ARS описывает один или комбинацию клинических синдромов, возникающих после воздействия ионизирующего излучения. Синдромы ARS включают гемопоэтический синдром, желудочно-кишечный синдром, нейроваскулярный синдром, сердечный синдром и другие, и каждый из этих синдромов может возникнуть отдельно или в сочетании с другими. В ситуации ядерного взрыва радиоактивное облучение часто имеет место в сочетании с другими травматическими повреждениями, такими как ожоги, тупые травмы и открытые раны, которые могут осложняться инфицированием микроорганизмами. Комбинированное радиационное поражение описывает состояния, при которых радиационное поражение сочетается с другими поражениями, такими как ожоги, раны, инфекция или тупая травма.
Радиационный дерматит представляет собой радиационное поражение, которое происходит в результате лучевой терапии, такой как лучевая терапия или химиолучевая терапия, применяемая к субъекту в качестве лечения, например лечения рака. Радиационный дерматит является распространенным побочным эффектом или токсичностью таких терапий. Радиационный дерматит может быть острым, возникающим в течение приблизительно 90 дней после лучевой терапии, и/или хроническим. Проявления радиационного дерматита включают эритему, десквамацию, некроз, изъязвление, атрофию, телеангиэктазии, фиброз и/или другие изменения кожи. В случае тяжелого радиационного дерматит может потребоваться сокращение, прерывание или прекращение схемы лучевой терапии, что может отрицательно повлиять на эффективность лечения рака или другого заболевания.
Хотя ткани человека, поврежденные в результате механического нанесения раны, болезненных процессов и других причин, способны к заживлению, сложная структура и функция ткани редко, почти никогда, восстанавливаются полностью. Вместо этого при восстановлении почти всех тканей от повреждения у людей и других высших позвоночных преобладает образование рубцовой ткани. Наиболее знакомым примером этого являются изменившие цвет и фиброзные рубцы, которые остаются после заживления пореза или ссадины на коже. Во внимание меньше принимается то, что образование рубцовой глиальной ткани после поражения головного или спинного мозга является одним из основных препятствий на пути восстановления нервной функции после поражения центральной нервной системы (Silver and Miller JH, 2004). В настоящее время нет средств для лечения или предотвращения таких рубцов и стимуляции регенерации сложной структуры и функции ткани после поражения.
В данной области техники существует потребность в подходящих терапевтических средствах, которые могут лечить, предотвращать и/или сдерживать прогрессирование радиационного поражения, включая радиационный дерматит, CRI, ARS и их комбинации. Настоящее изобретение направлено на решение этой и других задач.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предоставляется выделенный полипептид, включающий С-концевую (карбоксиконцевую) аминокислотную последовательность альфа-коннексина (также называемую здесь альфа-коннексиновым С-концевым (ACT) полипептидом), или его консервативный вариант. Здесь предоставляется способ предотвращения, уменьшения и лечения радиационного поражения у субъекта, подверженного риску такого поражения, включающий введение субъекту одной или более предоставляемых здесь композиций (например, полипептидов, нуклеиновых кислот или векторов). Например, здесь предоставляются способы предотвращения, сдерживания прогрессирования и лечения радиационного поражения кожи (CRI), острой лучевой болезни (ARS), комбинированного радиационного поражения или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы предотвращения, сдерживания прогрессирования и лечения CRI, ARS и/или комбинированного радиационного поражения после воздействия ионизирующего излучения, например, в результате применения устройств для распыления радиологического материала, самодельных ядерных устройств, ядерного оружия или взрывов атомных электростанций. В некоторых вариантах осуществления здесь предоставляются способы предотвращения, сдерживания прогрессирования и лечения радиационного дерматита.
В некоторых вариантах осуществления здесь предоставляются способы предотвращения, сдерживания прогрессирования и лечения радиационного поражения, вызываемого воздействием солнца, рентгеновских и других диагностических устройств, соляриев и других источников ионизирующего излучения. Например, в некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции используются в способе предотвращения или сдерживания прогрессирования таких поражений до воздействия источника ионизирующего излучения или после воздействия, но до или рано после появления симптомов поражения.
В некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы предотвращения, уменьшения тяжести и лечения радиационного поражения у субъекта, подверженного риску такого поражения, включающие введение субъекту композиции, содержащей выделенный полипептид, включающий полипептид альфа-коннексина. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят до радиоактивного облучения субъекта. В других вариантах осуществления композицию вводят субъекту после радиоактивного облучения субъекта. Например, в некоторых вариантах композицию вводят субъекту через по меньшей мере один день после радиоактивного облучения. В некоторых вариантах осуществления способ предотвращает прогрессирование радиационного поражения. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят субъекту местно. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят субъекту местно в дозе от приблизительно 10 мкМ до приблизительно 2000 мкМ. В дальнейших вариантах осуществления композицию вводят субъекту в дозе, составляющей приблизительно 50 мкМ, приблизительно 100 мкМ, приблизительно 150 мкМ, приблизительно 200 мкМ, приблизительно 300 мкМ, приблизительно 400 мкМ, приблизительно 500 мкМ, приблизительно 600 мкМ, приблизительно 700 мкМ, приблизительно 800 мкМ, приблизительно 900 мкМ или приблизительно 1000 мкл. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят по схеме ежедневного введения доз. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят субъекту парентерально. В дальнейших вариантах осуществления композицию вводят субъекту внутривенным, подкожным, внутрибрюшинным или внутримышечным путем. Например, в некоторых вариантах осуществления композицию вводят субъекту путем внутривенной инъекции, подкожной инъекции, внутрибрюшинной инъекции или внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят субъекту парентерально в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг. В дальнейших вариантах осуществления композицию вводят субъекту в дозе, составляющей приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 15 мг/кг, приблизительно 20 мг/кг, приблизительно 25 мг/кг, приблизительно 30 мг/кг, приблизительно 35 мг/кг, приблизительно 40 мг/кг, приблизительно 45 мг/кг или приблизительно 50 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят по схеме ежедневного введения доз. В некоторых вариантах осуществления парентеральное введение композиции лечит, предотвращает и/или ингибирует прогрессирование внутреннего радиационного поражения.
В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение выбирают из группы, состоящей из CRI, ARS, радиационных ожогов, радиационного дерматита, радиационного поражения нервной системы или головного мозга, радиационного пневмонита, индуцированного облучением энтерита и внутреннего облучения. В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение представляет собой CRI. В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение представляет собой ARS. В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение представляет собой комбинированное радиационное поражение. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления радиационное поражение включает радиационное поражение в сочетании с ожогами, ранами, инфекцией или тупой травмой. В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение происходит в результате воздействия источника излучения, выбираемого из группы, состоящей из оружия массового уничтожения (WMD), ядерных взрывов и «грязных» бомб. В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение включает радиационный дерматит, который представляет собой специфический тип радиационного поражения, являющего результатом схем лучевой терапии или других интервенционных медицинских процедур. В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение происходит в результате воздействия солнца, рентгеновских и других диагностических устройств или источников ионизирующего излучения, таких как солярии. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь пептиды предоставляются в виде композиции (крема) для зашиты от солнца, солнцезащитного крема или композиции в виде лосьона для загара.
В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение возникает в ткани, выбираемой из группы, состоящей из кожи, сердца, кости, головного мозга, спинного мозга, роговицы, сетчатки, кроветворной системы, желудочно-кишечной системы и периферического нерва. В конкретных вариантах осуществления радиационное поражение возникает на коже. В некоторых вариантах осуществления средняя оценка поражения кожи снижается на по меньшей мере приблизительно 30% в присутствии полипептида по сравнению с контролем. В некоторых вариантах осуществления полипептид предотвращает образование рубцов. В некоторых вариантах осуществления полипептид стимулирует регенерацию ткани. В некоторых вариантах осуществления полипептид предотвращает поражение ткани.
В некоторых вариантах осуществления полипептид альфа-коннексина включает от 4 до 30 следующих друг за другом аминокислот самого С-конца альфа-коннексина. В некоторых вариантах осуществления полипептид состоит из 5-19 следующих друг за другом аминокислот самого С-конца альфа-коннексина. В некоторых вариантах осуществления альфа-коннексин представляет собой коннексин 37, коннексин 40, коннексин 43 или коннексин 45. В дальнейших вариантах осуществления полипептид включает аминокислотную последовательность, выбираемую из группы, состоящей из SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 и SEQ ID NO:5. В некоторых вариантах осуществления полипептид, кроме того, включает последовательность клеточной интернализации. В дальнейших вариантах осуществления последовательность клеточной интернализации включает аминокислотную последовательность белка, выбираемого из группы, состоящей из Антеннапедии (Antennapedia), TAT, HTV-Tat, Пенетратина, Antp-3A (мутанта Antp), Буфорина II, Транспортана, MAP (модельного амфипатического пептида), K-FGF, Ku70, Приона, pVEC, Pep-1, SynB 1, Pep-7, HN-1, BGSC (бис-гуанидиний-спермидин-холестерина) и BGTC (бис-гуанидиний-трен-холестерина). В некоторых вариантах осуществления последовательность клеточной интернализации представляет собой Antennapedia, и причем последовательность включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислотную последовательность, выбираемую из группы, состоящей из SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:12. В некоторых вариантах осуществления полипептид альфа-коннексина включает биотин на N-конце и/или С-конце полипептида. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит SEQ ID NO:91.
В некоторых вариантах осуществления композицию вводят местно. В некоторых вариантах композиция, кроме того, содержит гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы. В дальнейших вариантах осуществления гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 0,25% (в весовом отношении), приблизительно 0,5% (в весовом отношении), приблизительно 0,75% (в весовом отношении), приблизительно 1,00% (в весовом отношении), приблизительно 1,25% (в весовом отношении), приблизительно 1,5% (в весовом отношении) или приблизительно 2,0% (в весовом отношении). В некоторых вариантах осуществления композицию вводят системно. Например, в некоторых вариантах осуществления композицию вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления композиция для системного введения, кроме того, содержит один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, подходящих для системного введения субъекту. В некоторых вариантах осуществления композицию можно вводить как местно, так и системно субъекту, нуждающемуся в этом. Например, в некоторых вариантах осуществления субъекту, подвергшемуся радиационному поражению, вводят предоставляемую здесь композицию как местно, так и системно с целью лечения, предотвращения и/или сдерживания прогрессирования как CRI, так и ARS. Например, в некоторых вариантах осуществления субъекту вводят композицию, содержащую предоставляемый здесь полипептид, местно и вводят композицию, содержащую предоставляемый здесь полипептид, системно. В некоторых вариантах осуществления композиции для местного и системного введения содержат один и тот же полипептид альфа-коннексина. В некоторых вариантах осуществления субъекту, подвергшемуся радиационному поражению, вводят предоставляемую здесь композицию как местно, так и системно с целью лечения, предотвращения и/или сдерживания прогрессирование комбинированного радиационного поражения, включающего CRI и/или ARS в сочетании с ожогами, ранами, инфекцией или тупой травмой.
Дополнительные преимущества раскрытого способа и композиций будут частично изложены в последующем описании и частично будут поняты из описания или могут быть изучены при практическом использовании раскрытых способа и композиций. Преимущества раскрытого способа и композиций будут реализованы и достигнуты при помощи элементов и комбинаций, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что как предшествующее общее описание, так и последующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными и не ограничивают заявленное изобретение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Прилагаемые чертежи, которые включены в это описание и составляют его часть, иллюстрируют несколько вариантов осуществления раскрытого способа и композиций и вместе с описанием помогают объяснить принципы раскрытого способа и композиций.
Фиг. 1А, 1В и 1С показывают, что местное введение пептида АСТ эффективно в профилактике, уменьшении и лечении радиационного поражения кожи (CRI). Йоркширских свиней анестезировали и подвергали воздействию отдельных фракций электронов низких энергий (6 МэВ). Начиная с дня 1 и затем каждые 3 дня, участки кожи оценивали на эритему и десвамацию с использованием шкалы Кумара. Местное лечение гелем Granexin® (100 мкМ или 200 мкМ) или носителем начинали после замечания появления эритемы (оценка Кумара >1,0) и назначалось один раз в день на участки воздействия. На фиг. 1А продемонстрированы сравнения средних оценок поражения кожи в случае лечения гелем Granexin® (200 мкМ) и лечения носителем. На фиг. 1B показан эффект применения пептида ACT на места проявления поражения. Лечение гелем Granexin® (200 мкМ) (нижний ряд) сравнивали с лечением носителем (верхний ряд) в дни 1, 22 и 31. На фиг. 1C показано окрашивание H&E биоптатов кожи с участков облучения и необлученных контрольных участков, взятых у одного и того же животного в день 43 (конец исследования).
Фиг. 2 демонстрирует профилактическое действие пептида ACT по предотвращению и уменьшению CRI после воздействия. Облучаемые участки обрабатывали профилактически (до появления симптомов CRI) носителем или гелем Granexin® 1000 мкМ (начиная с дня 1; т.е. через день после радиоактивного облучения) по одинаковой схеме ежедневной обработки. Сравнения снимков, сделанных в день 21, показывают, что профилактическая обработка гелем Granexin® в концентрации 1000 мкМ предотвращает прогрессирование поражения и уменьшает степень тяжести поражения по сравнению с носителем в качестве контроля.
Фиг. 3 иллюстрирует схему производственного процесса для пептида ACT настоящего изобретения.
Фиг. 4 показывает, что полипептид ACT1 снижает раннюю смертность в модели облучения с GI-токсичностью. Мыши C57BL/6, ежедневно получавшие системно доставляемый пептид (10 мг/кг), показали более высокую выживаемость по сравнению с мышами, получавшими контрольный физиологический раствор.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрытый способ и композиции могут быть более понятны при обращении к последующему подробному описанию конкретных вариантов осуществления и включенным в него примерам, а также к чертежам и их предшествующему и последующему описанию.
Предоставляется выделенный полипептид, включающий С-концевую аминокислотную последовательность альфа-коннексина (также называемую здесь альфа-коннексиновым С-концевым (ACT) полипептидом), или его консервативный вариант. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции и способы имеют отношение к предотвращению, лечению и/или сдерживанию прогрессирования радиационного поражения. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции и способы имеют отношение к предотвращению, лечению и/или сдерживанию прогрессирования радиационного поражения кожи (CRI). В некоторых вариантах осуществления композиции и способы здесь имеют отношение к предотвращению, лечению и/или сдерживанию прогрессирования острой лучевой болезни (ARS). В некоторых вариантах осуществления композиции и способы здесь имеют отношение к предотвращению, лечению и/или сдерживанию прогрессирования комбинированного радиационного поражения.
Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что предоставляемые здесь композиции и способы способны оказывать профилактическое действие при радиационном поражении. Например, предоставляемые здесь композиции и способы предотвращают CRI, ARS или комбинированное радиационное поражение и/или сдерживают прогрессирование поражения после радиоактивного облучения, но до появления симптомов. Таким образом, предоставляемые композиции и способы могут использоваться для предотвращения, лечения или сдерживания прогрессирования определенных типов радиационного поражения, вызываемого устройствами для распыления радиологического материала, самодельными ядерными устройствами, ядерным оружием, взрывами атомных электростанций и т.п., в популяциях субъектов, подверженных высокому риску воздействия таких устройств, оружия и взрывов, и/или субъектов, которые недавно подверглись такому воздействию.
ARS, CRI и комбинированное радиационное поражение представляют собой конкретные типы радиационного поражения, которые происходят, например, в результате взрыва «грязной» бомбы или взрыва атомной электростанции. В некоторых вариантах осуществления композиции и способ, предоставляемые здесь, имеют отношение к предотвращению, лечению и/или сдерживанию прогрессирования внутреннего радиационное поражения, а также радиационного поражения кожи и подлежащих тканей. В некоторых вариантах осуществления композиции и способы, предоставляемые здесь, особенно полезны для предотвращения и/или сдерживания прогрессирования CRI и/или ARS и/или комбинированного радиационного поражения в популяциях субъектов, которые подвержены высокому риску возникновения CRI и/или ARS, и/или комбинированного радиационного поражения.
В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции применяются местно по отношению к субъекту с целью лечения, предотвращения и/или сдерживания прогрессирования поражения кожи и подлежащих тканей в результате радиоактивного облучения. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции вводятся субъекту системно с целью лечения, предотвращения и/или сдерживания прогрессирования системного поражения, такого как поражение внутренних органов, которое является результатом радиоактивного облучения. В некоторых вариантах осуществления одному и тому же субъекту вводят одну или более предоставляемых здесь композиций как местно с целью лечения, предотвращения и/или сдерживания прогрессирования поражения кожи и нижележащих тканей, так и системно с целью лечения, предотвращения и/или сдерживания прогрессирования внутреннего поражения (например, поражения системных органов).
Кроме того, неожиданное профилактическое действие предоставляемых способов и композиций полезно для предотвращения, лечения и сдерживания прогрессирования радиационного поражения, которое происходит в результате воздействия солнца, диагностических устройств и соляриев. Диагностические устройства, в которых используется ионизирующее излучение, включают, например, рентгеновские аппараты и компьютерные томографы (КТ). В некоторых вариантах осуществления способы и композиции могут использоваться для предотвращения, лечения или сдерживания прогрессирования радиационного поражения, вызываемого солнцем, диагностическим устройством или солярием, в популяциях субъектов, которые подвержены высокому риску воздействия уровней ионизирующего излучения от солнца, диагностического устройства или солярия, или тех, кто недавно испытал такое воздействие. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления композиции и способы, предоставляемые здесь, применяются по отношению к субъекту перед воздействием на субъекта солнца, диагностического устройства или солярия и/или применяются по отношению к субъекту после воздействия на субъекта солнца, диагностического устройства или солярия.
В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции находятся в форме солнцезащитного крема или крема для загара или продукта, который доступен на предприятии, которое предоставляет средства для загара и/или услуги солярия (например, лосьон для загара, ускоритель загара или масло для загара). В некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы и композиции для введения субъекту до использования субъектом солярия или перед воздействием солнца на субъекта с целью предотвращения, лечения или сдерживания прогрессирования радиационного поражения, которое может быть вызвано этим использованием или воздействием. В некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы и композиции для введения субъекту после использования субъектом солярия или после воздействия солнца на субъекта с целью предотвращения, лечения или сдерживания прогрессирования радиационного поражения, вызываемого этим использованием или воздействием.
В некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы и композиции для введения субъекту перед воздействием диагностического устройства или процедуры, которое испускает ионизирующее излучение, такого как рентгеновское сканирование или компьютерная томография (КТ), причем способы и композиции предотвращают, лечат или сдерживают прогрессирование радиационного поражения, вызываемого этим воздействием. В некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы и композиции для введения субъекту после воздействия диагностического устройства или процедуры, которое испускает ионизирующее излучение, причем способы и композиции предотвращают, лечат или сдерживают прогрессирование радиационного поражение, вызываемого этим воздействие.
Кроме того, неожиданное профилактическое действие предоставляемых способов и композиций полезно для предотвращения, лечения и сдерживания прогрессирования радиационного дерматита. Радиационный дерматит происходит в результате лучевой терапии, такой как терапия для лечения таких заболеваний, как рак. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы и композиции для введения субъекту после назначения лучевой терапии, с целью предотвращения, лечения или сдерживания прогрессирования радиационного поражения, вызываемого лучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы и композиции для введения субъекту после подвергания лучевой терапии, причем способы и композиции предотвращают, лечат или сдерживают прогрессирование радиационного поражения, вызываемого лучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь способы и композиции назначают субъекту в течение всего курса лечения с помощью лучевой терапии, причем способы и композиции предотвращают, лечат или сдерживают прогрессирование радиационного поражения, вызываемого лучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь способы и композиции назначают субъекту до, во время и/или после курса лучевой терапии, причем способы и композиции предотвращают, лечат или сдерживают прогрессирование радиационного поражения, вызываемого лучевой терапией.
Следует понимать, что раскрытые композиции и способы не ограничиваются конкретными способами синтеза, конкретными аналитическими методами или конкретными реагентами, если не указано иное, и, как таковые, могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Раскрыты материалы, композиции и компоненты, которые могут использоваться для раскрытых способов и композиций, могут использоваться в сочетании с ними, могут использоваться для их приготовления или являются их продуктами. Здесь раскрыты эти и другие материалы, и подразумевается, что в случае раскрытия комбинаций, подмножеств, взаимодействий, групп и т.д. этих материалов, то, хотя конкретная ссылка на каждую различную отдельную комбинацию и общие комбинации и перестановки этих соединений может не быть раскрыта в явном виде, каждая комбинация конкретно предусмотрена и описана здесь. Например, если раскрывается и обсуждается вектор, и обсуждается ряд векторных компонентов, включая промоторы, конкретно предусмотрена каждая и всякая комбинация и перестановка промоторов и других векторных компонентов и возможные модификации, если особо не указано обратное. Таким образом, если раскрыт класс молекул A, B и C, а также класс молекул D, E и F, и раскрыт пример комбинированной молекулы, A-D, то даже если каждая комбинация отдельно не указана, каждая предусмотрена отдельно и в совокупности. Таким образом, в этом примере каждая из комбинаций A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E и C-F конкретно предусмотрена и должна считаться раскрытой из раскрытия A, B и C; D, E и F; и примера комбинации A-D. Аналогично, любое подмножество или их комбинация также конкретно предусмотрено и раскрыто. Таким образом, например, подгруппа A-E, B-F и C-E конкретно предусмотрена и должна считаться раскрытой из раскрытия A, B и C; D, E и F; и примера комбинации A-D. Эта концепция применима ко всем аспектам этой заявки, включая, но без ограничения этим, стадии способов изготовления и применения раскрытых композиций. Таким образом, если существует множество дополнительных стадий, которые могут быть выполнены, понятно, что каждая из этих дополнительных стадий может быть выполнена с любым конкретным вариантом осуществления или комбинацией вариантов осуществления раскрытых способов, и что каждая такая комбинация конкретно предусмотрена и должна считаться раскрытой.
Здесь представлено множество последовательностей, и эти и другие последовательности можно найти в Genbank на сайте www.pubmed.gov. Специалисты в данной области техники сведущи в том, как устранить несоответствия и различия в последовательностях и приспособить композиции и способы, относящиеся к конкретной последовательности, к другим родственным последовательностям. Праймеры и/или зонды могут быть сконструированы для любой последовательности с учетом информации, раскрытой здесь и известной в данной области техники.
Предоставляемый здесь полипептид может представлять собой любой полипептид, включающий аминокислоты самого С-конца альфа-коннексина, причем полипептид не включает полноразмерный белок альфа-коннексина. Таким образом, в одном аспекте предоставляемый полипептид не включает цитоплазматический N-концевой домен альфа-коннексина. В другом аспекте предоставляемый полипептид не включает два экстраклеточных домена альфа-коннексина. В другом аспекте предоставляемый полипептид не включает четыре трансмембранных домена альфа-коннексина. В другом аспекте предоставляемый полипептид не включает цитоплазматический петлевой домен альфа-коннексина. В другом аспекте предоставляемый полипептид не включает ту часть последовательности цитоплазматического С-концевого домена альфа-коннексина, которая является ближайшей к четвертому трансмембранному домену. В альфа-коннексинах имеется консервативный остаток пролина или глицина, всяких раз расположенный приблизительно в 17-30 аминокислотах от самой С-концевой аминокислоты (таблица 2). Например, в случае Cx43 человека остаток пролина в положении аминокислоты 363 расположен на 19 аминокислот позади самого С-концевого изолейцина. В другом примере в случае Cx43 цыпленка остаток пролина в положении аминокислоты 362 расположен на 18 аминокислот позади самого С-концевого изолейцина. В другом примере в случае Cx45 человека остаток глицина в положении аминокислоты 377 расположен на 19 аминокислот позади самого С-концевого изолейцина. В другом примере в случае Cx33 крысы остаток пролина в положении аминокислоты 258 расположен на 28 аминокислот позади самого С-концевого метионина. Таким образом, в другом аспекте предоставляемый полипептид не включает аминокислоты, ближайшие к указанному консервативному остатку пролина или глицина альфа-коннексина. Таким образом, предоставляемый полипептид может включать от 4 до 30 аминокислот самого С-конца альфа-коннексина, в том числе 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 аминокислот самого С-конца альфа-коннексина.
Аминокислоты самого С-конца альфа-коннексина в предоставляемых пептидах могут быть фланкированы аминокислотами не альфа-коннексина или не ACT-пептида коннексина. Примеры фланкирующих аминокислот не альфа-коннексина и не ACT коннексина представлены здесь. Примером аминокислот не ACT коннексина являются 20-120 аминокислот С-конца Cx43 человека (SEQ ID NO:72). Другим примером могут быть 20-120 аминокислот С-конца Cx43 цыпленка (SEQ ID NO:73). Другим примером могут быть 20-120 аминокислот С-конца Cx45 человека (SEQ ID NO:74). Другим примером могут быть 20-120 аминокислот С-конца Cx45 цыпленка (SEQ ID NO:75). Другим примером могут быть 20-120 аминокислот С-конца Cx37 человека (SEQ ID NO:76). Другим примером могут быть 20-120 аминокислот С-конца Cx33 крысы (SEQ ID NO:77).
Примером не-альфа-коннексина является 239-аминокислотная последовательность усиленного зеленого флуоресцентного белка. В другом аспекте, учитывая, что ACT1, как установлено, является функциональным при слиянии с С-концом 239-аминокислотной последовательности GFP, ожидается, что пептиды ACT сохранят функцию при их фланкировании неконнексиновыми полипептидами из по меньшей мере до 239 аминокислот. Действительно, пока последовательность ACT сохраняется в виде свободного С-конца данного полипептида, пептид ACT способен достигать свои мишени. Таким образом, полипептиды, превышающие 239 аминокислот, в дополнение к пептиду ACT, могут осуществлять функцию по уменьшению воспаления, стимуляции заживления, повышению прочности на разрыв, уменьшению рубцевания и стимуляции регенерации ткани после поражения.
Коннексины представляют собой субъединичный белок канала межклеточных щелевых контактов, который отвечает за межклеточную связь (Goodenough and Paul, 2003). Основываясь на закономерностях консервативности нуклеотидной последовательности, гены, кодирующие белки коннексины, делятся на два семейства, называемые генами альфа- и бета-коннексинов. Самые С-концевые аминокислотные последовательности альфа-коннексинов характеризуются множеством отличительных и консервативных признаков (смотрите таблицу 2). Такая консервативность организации согласуется со способностью пептидов ACT образовывать характерные трехмерные структуры, взаимодействовать с множеством являющихся их партнерами белков, опосредовать взаимодействия с липидами и мембранами, взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами, включая ДНК, проходить через и/или блокировать мембранные каналы, и обеспечивать консенсусные мотивы для протеолитического расщепления, перекрестного сшивания белков, АДФ-рибозилирования, гликозилирования и фосфорилирования. Таким образом, предоставляемый полипептид взаимодействует с доменом белка, который обычно опосредует связывание указанного белка с С-концом альфа-коннексина. Например, сверхэкспрессируемый в нефробластоме белок (NOV) взаимодействует с C-концевым доменом Cx43 (Fu et al., J Biol. Chem. 2004 279 (35):36943-50). Считается, что этот и другие белки взаимодействуют с С-концом альфа-коннексинов и, кроме того, взаимодействуют с другими белками, образуя макромолекулярный комплекс. Таким образом, предоставляемый полипептид может ингибировать работу молекулярного аппарата, такого как, например, тот, который участвует в регуляции агрегации каналов щелевых контактов Cx43.
Используемые здесь термины «ингибировать», «ингибирующий» и «ингибирование» означает снижение активности, ответа, состояния, заболевания или другого биологического параметра. Это может включать, но без ограничения, полную потерю активности, ответа, состояния или заболевания. Это может также включать, например, снижение активности, ответа, состояния или заболевания на 10% по сравнению с исходным или контрольным уровнем. Таким образом, снижение может составлять 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или любую степень уменьшения между ними по сравнению с исходным или контрольным уровнями.
Последовательность ACT предоставляемого полипептида может быть из любого альфа-коннексина. Таким образом, альфа-коннексиновый компонент предоставляемого полипептида может быть от человека, мыши, быка, однопроходного, сумчатого, примата, грызуна, китообразного, млекопитающего, птицы, рептилии, земноводного, рыбы, хордового, протохордового или другого альфа-коннексина.
Таким образом, предоставляемый полипептид может включать ACT коннексина, выбираемого из группы, состоящей из коннексина 47 мыши, коннексина 47 человека, коннексина 46.6 человека, коннексина 46.6 коровы, коннексина 30.2 мыши, коннексина 30.2 крысы, коннексина 31.9 человека, коннексина 31.9 собаки, коннексина 44 овцы, коннексина 44 коровы, коннексина 33 крысы, коннексина 33 мыши, коннексина 36 человека, коннексина 36 мыши, коннексина 36 крысы, коннексина 36 собаки, коннексина 36 цыпленка, коннексина 36 полосатого данио, коннексина 35 мороновых, коннексина 35 мороновых, коннексина 35 тритона, коннексина 36 тетраодона, коннексина 37 человека, коннексина 37 шимпанзе, коннексина 37 собаки, коннексина 37 серого хомячка, коннексина 37 мыши, коннексина 37 средних хомяков, коннексина 37 крысы, коннексина 39 мыши, коннексина 39 крысы, коннексина 40.1 человека, коннексина 38 шпорцевых лягушек, коннексина 39.9 полосатого данио, коннексина 40 человека, коннексина 40 шимпанзе, коннексина 40 собаки, коннексина 40 коровы, коннексина 40 мыши, коннексина 40 крысы, коннексина 40 серого хомячка, коннексина 40 цыпленка, коннексина 43 человека, коннексина 43 мартышки, коннексина 43 дикого кролика, коннексина 43 суслика, коннексина 43 серого хомячка, коннексина 43 мохноногого хомячка, коннексина 43 крысы, коннексина 43 свиньи, коннексина 43 средних хомяков, коннексина 43 мыши, коннексина 43 морской свинки, коннексина 43 коровы, коннексина 43 евразийского ежа, коннексина 43 цыпленка, коннексина 43 шпорцевых лягушек, коннексина 43 дикого кролика, коннексина 43 карпа, коннексина 43 полосатого данио, коннексина 43 данио малабарского, коннексина 43.4 полосатого данио, коннексина 44.2 полосатого данио, коннексина 44.1 полосатого данио, коннексина 45 человека, коннексина 45 шимпанзе, коннексина 45 собаки, коннексина 45 мыши, коннексина 45 коровы, коннексина 45 крысы, коннексина 45 цыпленка, коннексина 45 тетраодона, коннексина 45 цыпленка, коннексина 46 человека, коннексина 46 шимпанзе, коннексина 46 мыши, коннексина 46 собаки, коннексина 46 крысы, коннексина 46 средних хомяков, коннексина 46 серого хомячка, коннексина 56 цыпленка, коннексина 39.9 полосатого данио, коннексина 49 коровы, коннексина 50 человека, коннексина 50 шимпанзе, коннексина 50 крысы, коннексина 50 мыши, коннексина 50 собаки, коннексина 49 овцы, коннексина 50 средних хомяков, коннексина 50 серого хомячка, коннексина 50 цыпленка, коннексина 59 человека или другого альфа-коннексина. Аминокислотные последовательности для альфа-коннексинов известны в данной области техники и включают последовательности, идентифицированные в таблице 1 по номеру доступа.
Таблица 1: Альфа-коннексины
Белок | № доступа | Белок | № доступа |
Коннексин 47 мыши | NP_536702 | Коннексин 43 мохноногого хомячка | AAR33085 |
Коннексин 47 человека | AAH89439 | Коннексин 43 крысы | AAH81842 |
Коннексин 46.6 человека | AAB94511 | Коннексин 43 свиньи | AAR33087 |
Коннексин 46.6 коровы | XP_582393 | Коннексин 43 средних хомяков | AAO61857 |
Коннексин 30.2 мыши | NP_848711 | Коннексин 43 мыши | AAH55375 |
Коннексин 30.2 крысы | XP_343966 | Коннексин 43 морской свинки | AAU06305 |
Коннексин 31.9 человека | AAM18801 | Коннексин 43 коровы | NP_776493 |
Коннексин 31.9 собаки | XP_548134 | Коннексин 43 евразийского ежа | AAR33083 |
Коннексин 44 овцы | AAD56220 | Коннексин 43 цыпленка | AAA53027 |
Коннексин 44 коровы | I46053 | Коннексин 43 шпорцевых лягушек | NP_988856 |
Коннексин 33 крысы | P28233 | Коннексин 43 дикого кролика | AAS89649 |
Коннексин 33 мыши | AAR28037 | Коннексин 43 карпа | AAG17938 |
Коннексин 36 человека | Q9UKL4 | Коннексин 43 полосатого данио | CAH69066 |
Коннексин 36 мыши | NP_034420 | Коннексин 43 данио малабарского | AAC19098 |
Коннексин 36 крысы | NP_062154 | Коннексин 43.4 полосатого данио | NP_571144 |
Коннексин 36 собаки | XP_544602 | Коннексин 44.2 полосатого данио | AAH45279 |
Коннексин 36 цыпленка | NP_989913 | Коннексин 44.1 полосатого данио | NP_571884 |
Коннексин 36 полосатого данио | NP_919401 | Коннексин 45 человека | I38430 |
Коннексин 35 мороновых | AAC31884 | Коннексин 45 шимпанзе | XP_511557 |
Коннексина мороновых 35 | AAC31885 | Коннексин 45 собаки | XP_548059 |
Коннексин 35 тритона | BAC22077 | Коннексин 45 мыши | AAH71230 |
Коннексин 36 тетраодона | CAG06428 | Коннексин 45 коровы | XP_588395 |
Коннексин 37 человека | I55593 | Коннексин 45 крысы | AAN17802 |
Коннексин 37 шимпанзе | XP_524658 | Коннексин 45 цыпленка | NP_990834 |
Коннексин 37 собаки | XP_539602 | Коннексин 45 тетраодона | CAF93782 |
Коннексин 37 серого хомячка | AAR98615 | Коннексин 45.6 цыпленка | I50219 |
Коннексин 37 мыши | AAH56613 | Коннексин 46 человека | NP_068773 |
Коннексин 37 средних хомяков | AAS83433 | Коннексин 46 шимпанзе | XP_522616 |
Коннексин 37 крысы | AAH86576 | Коннексин 46 мыши | NP_058671 |
Коннексин 39 мыши | NP_694726 | Коннексин 46 собаки | XP_543178 |
Коннексин 39 крысы | AAN17801 | Коннексин 46 крысы | NP_077352 |
Коннексин 40.1 человека | NP_699199 | Коннексин 46 средних хомяков | AAS83437 |
Коннексин 38 шпорцевых лягушек | AAH73347 | Коннексин 46 серого хомячка | AAS77618 |
Коннексин 39.9 полосатого данио | NP_997991 | Коннексин 56 цыпленка | A45338 |
Коннексин 40 человека | NP_859054 | Коннексин 39.9 полосатого данио | NP_997991 |
Коннексин 40 шимпанзе | XP_513754 | Коннексин 49 коровы | XP_602360 |
Коннексин 40 собаки | XP_540273 | Коннексин 50 человека | P48165 |
Коннексин 40 коровы | XP_587676 | Коннексин 50 шимпанзе | XP_524857 |
Коннексин 40 мыши | AAH53054 | Коннексин 50 крысы | NP_703195 |
Коннексин 40 крысы | AAH70935 | Коннексин 50 мыши | AAG59880 |
Коннексин 40 серого хомячка | AAP37454 | Коннексин 50 собаки | XP_540274 |
Коннексин 40 цыпленка | NP_990835 | Коннексин 49 овцы | AAF01367 |
Коннексин 43 человека | P17302 | Коннексин 50 средних хомяков | AAS83438 |
Коннексин 43 мартышки | AAR33082 | Коннексин 50 серого хомячка | AAR98618 |
Коннексин 43 дикого кролика | AAR33084 | Коннексин 50 цыпленка | BAA05381 |
Коннексин 43 суслика | AAR33086 | Коннексин 59 человека | AAG09406 |
Коннексин 43 серого хомячка | AAO61858 |
Таким образом, предоставляемый полипептид может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:89, SEQ ID NO:90 или SEQ ID NO:91 или его консервативные варианты или фрагменты.
Последовательность из 20-30 самых С-концевых аминокислот альфа-коннексинов характеризуется особой и консервативной организацией. Эта особая и консервативная организация должна включать мотив связывания PDZ типа II (Ф-x-Ф; где x=любая аминокислота и Ф=гидрофобная аминокислота; например, таблица 2, с выделением полужирным шрифтом) и ближайшие к этому мотиву, шарнирные остатки пролина (P) и/или глицина (G); встречающиеся с высокой частотой остатки фосфосерина (S) и/или фосфотреонина (T); и встречающиеся с высокой частотой положительно заряженные аминокислоты аргинин (R), лизин (K) и отрицательно заряженные аминокислоты аспарагиновая кислота (D) или глютаминовая кислота (E). В случае многих альфа-коннексинов остатки P и G встречаются в кластерных мотивах (например, в таблице 2, с выделением курсивом), ближайших к С-концевому мотиву связывания PDZ типа II. Фосфоаминокислоты S и T большинства альфа-коннексинов также, как правило, организованы в виде кластерных повторяющихся мотивов (например, таблица 2, с выделением подчеркиванием). Эта организация особенно характерна для Cx43, в случае которой 90% из 20 самых С-концевых аминокислот состоят из последних семи аминокислот. В следующем примере высокой консервативности последовательности, организация пептида ACT Cx43 является высококонсервативной у различных организмов от людей до рыб (например, сравните последовательности ACT Cx43 в случае человека и полосатого данио в таблице 2). В другом примере организация пептида ACT Cx45 является высококонсервативной у различных организмов от людей до птиц (например, сравните последовательности ACT Cx45 в случае людей и цыплят в Таблице 2). В другом примере организация пептида ACT Cx36 является высококонсервативной у различных организмов от приматов до рыб (например, сравните последовательности ACT Cx36 в случае шимпанзе и полосатого данио в таблице 2).
Таблица 2. Альфа-коннексиновые С-концевые (АСТ) аминокислотные последовательности
Ген | Последовательность | SEQ ID NO |
Альфа Cx43 человека | P SSRA SSR PRP D DLEI | (SEQ ID NO:1) |
Альфа Cx43 цыпленка | P S RA SSRA SSR PRP D DLEI | (SEQ ID NO:29) |
Альфа Cx43 полосатого данио | P CSRA SSRM SSRA R P D DLDV | (SEQ ID NO:90) |
Альфа Cx45 человека | G SNKS TA SSKS GDG KN SVWI | (SEQ ID NO:30) |
Альфа Cx45 цыпленка | G SNKSS A SSKS GDG KN SVWI | (SEQ ID NO:31) |
Альфа Cx46 человека | G RA SKAS RASS GRARP E DLAI | (SEQ ID NO:32) |
Альфа Cx46.6 человека | G SASS RD G K TVWI | (SEQ ID NO:33) |
Альфа Cx36 шимпанзе | P RVSV PNFG R TQ SSD SAYV | (SEQ ID NO:34) |
Альфа Cx36 цыпленка | P RMSM PNFG R TQ SSD SAYV | (SEQ ID NO:35) |
Альфа Cx36 полосатого данио | P RMSM PNFG R TQ SSD S AYV | (SEQ ID NO:90) |
Альфа Cx47 человека | P RAGSEK G SASS R DG KT TVWI | (SEQ ID NO:36) |
Альфа Cx40 человека | G HRL PHG YHSDKRRL SKASS KARSD DLSV | (SEQ ID NO:37) |
Альфа Cx50 человека | P ELTTDDAR P LSRL SKASS RARSD DLTV | (SEQ ID NO:38) |
Альфа Cx59 человека | P NHVV SLTN NLI GRRVP T DLQI | (SEQ ID NO:39) |
Альфа Cx33 крысы | P S CV SSS A VLTTIC SS DQVV PVG L SS FYM | (SEQ ID NO:40) |
Альфа Cx44 овцы | G R SSKA SKSS GG RARAA DLAI | (SEQ ID NO:41) |
Бета Cx26 человека | LC YLLIR YCSGK SKKPV | (SEQ ID NO:42) |
Таким образом, в одном аспекте предоставляемый полипептид включает один, два, три или все аминокислотные мотивы, выбираемые из группы, состоящей из 1) мотива связывания PDZ типа II, 2) шарнирных остатков пролина (P) и/или глицина (G); 3) кластеров из остатков фосфосерина (S) и/или фосфотреонина (T); и 4) встречающихся с высокой частотой положительно заряженных аминокислот аргинина (R) и лизина (K) и отрицательно заряженных аминокислот аспарагиновой кислоты (D) и/или глютаминовой кислоты (E). В другом аспекте предоставляемый полипептид включает мотив связывания PDZ типа II на С-конце, шарнирные остатки пролина (P) и/или глицина (G) вблизи мотива связывания PDZ и положительно заряженные остатки (K, R, D, E) вблизи шарнирных остатков.
PDZ-домены были первоначально идентифицированы как консервативные элементы последовательности в белке постсинаптического уплотнения PSD95/SAP90, супрессоре опухоли Drosophila dlg-A и в белке плотного контакта ZO-1. Хотя первоначально они назывались мотивами GLGF или DHR, теперь они известны под акронимом, представляющим собой эти первые три PDZ-содержащих белка (PSD95/DLG/ZO-1). Эти 80-90-аминокислотные последовательности в настоящее время идентифицированы в более чем 75 белках и типично экспрессируются в нескольких копиях в пределах одного белка. Таким образом, в одном аспекте предоставляемый полипептид может ингибировать связывание альфа-коннексина с белком, включающим PDZ-домен. PDZ-домен представляет собой особый тип модуля взаимодействия с белком, который имеет структурно четко определенный «карман» для взаимодействия, который может быть заполнен мотивом связывания PDZ, называемым здесь «мотивом для PDZ». Мотивы для PDZ представляют собой консенсусные последовательности, которые находятся обычно, но не всегда, на крайнем внутриклеточном С-конце. Классифицированы четыре типа мотивов для PDZ: тип I (S/T-x-Ф), тип II (Ф-x-Ф), тип III (Ψ-x-Ф) и тип IV (D-x-V), где x представляет собой любую аминокислоту, Ф представляет собой гидрофобный остаток (V, I, L, A, G, W, C, M, F), и Ψ представляет собой основный гидрофильный остаток (H, R, K). (Songyang, Z., et al. 1997. Science 275, 73-77). Таким образом, в одном аспекте предоставляемый полипептид включает мотив связывания PDZ типа II.
Следует отметить, что последовательность из 18 самых С-концевых аминокислот альфа-Cx37 представляет собой исключительную вариацию мотива пептида ACT. АСТ-подобная последовательность Cx37 представляет собой GQKPPSRPSSSASKKQ*YV (SEQ ID NO: 43). Таким образом, 4 аминокислоты С-конца Cx37 соответствуют только частично связывающему PDZ типа II домену. Вместо классического связывающего PDZ типа II домена, Cx37 содержит нейтральный Q* в положении 2, в котором можно было бы ожидать гидрофобную аминокислоту. Как таковой, Cx37 содержит то, что можно назвать последовательностью, подобной связывающему PDZ типа II домену. Тем не менее, в Cx37 строго сохраняются все другие аспекты организации пептидов ACT, включая кластерные остатки серина, часто встречающиеся остатки R и K и P-обогащенную последовательность вблизи последовательности, подобной связывающему PDZ домену. Принимая во внимание этот общий уровень консервативности ACT-подобной организации совместно с другими >70 альфа-коннексинами, перечисленными выше, следует понимать, что подобный АСТ Cx37 С-конец функционирует в предусмотренном качестве.
Для сравнения, бета-коннексин Cx26 представлен в таблице 2. Cx26 не имеет С-концевого мотива связывания PDZ типа II; менее 30% самых С-концевых аминокислот включают остатки S, T, R, D или E; в нем нет признаков мотивов вблизи мотива связывания PDZ типа II или подобного ему, содержащего кластеры шарнирных остатков P и G; и нет признаков кластерных повторяющихся мотивов из фосфоаминокислот серина и треонина. Cx26 имеет три остатка лизина (K), сгруппированных один за другим вблизи С-конца последовательности. Однако альфа-коннексин, исследованный в >70 альфа-коннексинах, перечисленных выше, как установлено, не демонстрировал этот признак домена из трех повторяющихся остатков К на С-конце (Cx26 является бета-коннексином, соответственно по определению не имеет ACT-домена).
Как здесь предусмотрено, уникальные функциональные характеристики этого относительно короткого участка аминокислот включают неожиданные роли в уменьшении воспаления, стимуляции заживления, уменьшении рубцевания, повышении прочности на разрыв и стимуляции регенерации сложной структуры и функции ткани после поражения тканей, настолько различных как кожа и головной мозг. Таким образом, в одном аспекте предоставляемый полипептид включает мотив связывания PDZ типа II (Ф-x-Ф; где x=любая аминокислота, и Ф=гидрофобная аминокислота). В другом аспекте, более 50%, 60%, 70%, 80%, 90% аминокислот предоставляемого полипептида ACT включают один или более из остатков аминокислот пролина (P), глицина (G), фосфосерина (S), фосфотреонина (T), аргинина (R), лизина (K), аспарагиновой кислоты (D) или глютаминовой кислоты (E).
Аминокислоты пролин (P), глицин (G), аргинин (R), лизин (K), аспарагиновая кислота (D) и глютаминовая кислота (E) являются необходимыми детерминантами структуры и функции белка. Остатки пролина и глицина обеспечивают крутые повороты в трехмерной структуре белков, обеспечивая образование свернутых конформаций полипептида, необходимых для функционирования. Заряженные аминокислотные последовательности часто находятся на поверхности свернутых белков и необходимы для химических взаимодействий, опосредованных полипептидом, включая белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия, фермент-субстратные взаимодействия и взаимодействия белок-нуклеиновая кислота. Таким образом, в другом аспекте участки, богатые пролином (P) и глицином (G), лизином (K), аспарагиновой кислотой (D) и глютаминовой кислотой (E), вблизи мотива связывания PDZ типа II, обеспечивают свойства, необходимые для предусмотренных действий пептидов ACT. В другом аспекте предоставляемый полипептид включает участки, богатые пролином (P) и глицином (G), лизином (K), аспарагиновой кислотой (D) и/или глютаминовой кислотой (E), вблизи мотива связывания PDZ типа II.
Фосфорилирование является самой распространенной посттрансляционной модификацией белков и имеет решающее значение для модуляции или модификации структуры и функции белков. Аспекты структуры и функции белка, модифицированного путем фосфорилирования, включают конформацию белка, белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия, взаимодействия белок-нуклеиновая кислота, воротный механизм каналов, транспорт белков и белковый обмен. Таким образом, в одном аспекте последовательности, богатые фосфосерином (S) и/или фосфотреонином (T), необходимы для модификации функции пептидов ACT, увеличения или уменьшения эффективности полипептидов в предусмотренных для них действиях. В другом аспекте предоставляемый полипептид включает последовательности или мотивы, богатые фосфосерином (S) и/или фосфотреонином (T).
В другом примере, касательно определения пептида ACT, в свете высокой степени способности к регенерации тканей/органов у низших животных, таких как рыба, весьма благоприятно, что метионин встречается вблизи N-конца последовательности ACT Cx43 полосатого данио (таблица 2). В дополнение к кодированию метионина триплет пар оснований для метионина является альтернативным сайтом начала трансляции. Если бы трансляция инициировалась с этого метионина, была бы получена последовательность SSRARPDDLDV (SEQ ID NO:89). В этом продукте трансляции сохранены все консервативные и отличительные признаки канонического пептида ACT. Конкретно, этот пептид включает С-концевой связывающий PDZ типа II домен и содержит домен, богатый остатками P, R и D, вблизи PDZ-связывающего домена. Кроме того, последовательность включает кластерный S-мотив со способностью к модуляции функции пептида ACT на его N-оконце. Это повышает привлекательную перспективу, что животные с высокой способностью к регенерации тканей/органов, такие как рыбы, могут напрямую транслировать последовательности пептидов ACT.
Таким образом, предоставляемый полипептид может включать С-концевую последовательность Cx43 человека. Таким образом, предоставляемый полипептид может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO:2. Полипептид может включать 9 аминокислот С-конца Cx40 человека. Таким образом, полипептид может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
При упоминании здесь конкретных белков предусматриваются варианты, производные и фрагменты. Варианты и производные белков хорошо известны специалистам в данной области техники и могут включать модификации аминокислотных последовательностей. Например, модификации аминокислотной последовательности, как правило, подразделяются на один или более из трех классов: служащие заменами, инсерционные или делеционные варианты. Вставки (инсерции) включают слияния с N- и/или C-концами, а также вставки внутрь последовательности одного или множества аминокислотных остатков. Эти вставки обычно будут вставками меньшего размера, чем вставки в виде слияний с N- и/или C-концами, например, порядка от одного до четырех остатков. Делеции характеризуются удалением одного или более аминокислотных остатков из последовательности белка. Эти варианты обычно получают путем сайт-специфического мутагенеза нуклеотидов в ДНК, кодирующей белок, тем самым получая ДНК, кодирующую вариант, и впоследствии экспрессируя ДНК в культуре рекомбинантных клеток. Способы создания мутаций по типу замены в заранее определенных сайтах в ДНК с известной последовательностью хорошо известны и включают, например, мутагенез с использованием праймера M13 и мутагенез с использованием ПЦР. Замены аминокислот, как правило, состоят из отдельных остатков, но могут происходить сразу в ряде различных мест; вставки обычно будут порядка приблизительно 1-10 аминокислотных остатков. Делеции или вставки предпочтительно выполняют связанными парами, т.е. делецию 2 остатков или вставку 2 остатков. Замены, делеции, вставки или любая их комбинация могут быть объединены для получения конечной конструкции. Мутации не должны помещать последовательность вне рамки считывания и, предпочтительно, не будут создавать комплементарные области, которые могли бы создавать вторичную структуру мРНК, если не требуется такое изменение вторичной структуры мРНК. Служащие заменами варианты являются такими, в которых был удален по меньшей мере один остаток, и на его место вставлен другой остаток. Такие замены, как правило, выполняются в соответствии со следующей таблицей 3 и называются консервативными заменами.
Таблица 3. Замены аминокислот
Первоначальный остаток | Примеры замен |
Ala | Ser |
Arg | Lys |
Asn | Gln |
Asp | Glu |
Cys | Ser |
Gln | Asn |
Glu | Asp |
Gly | Pro |
His | Gln |
Ile | Leu; Val |
Leu | Ile; Val |
Lys | Arg; Gln |
Met | Leu; Ile |
Phe | Met; Leu; Tyr |
Pro | Gly |
Ser | Thr |
Thr | Ser |
Trp | Tyr |
Tyr | Trp; Phe |
Val | Ile; Leu |
Например, замена одного аминокислотного остатка другим, который биологически и/или химически подобен, известна специалистам в данной области техники как консервативная замена. Например, в случае консервативной замены будет заменяться один гидрофобный остаток на другой или один полярный остаток на другой. Замены включают комбинации, представленные в таблице 3. Консервативно замещенные варианты каждой явно раскрытой последовательности включены в предоставляемые здесь полипептиды.
Как правило, консервативные замены практически не влияют на биологическую активность получающегося в результате полипептида. В конкретном примере консервативная замена представляет собой аминокислотную замену в пептиде, которая существенно не влияет на биологическую функцию пептида. Пептид может включать одну или более аминокислотных замен, например, 2-10 консервативных замен, 2-5 консервативных замен, 4-9 консервативных замен, например, 2, 5 или 10 консервативных замен.
Можно получить полипептид, содержащий одну или более консервативных замен, путем манипулирования нуклеотидной последовательностью, которая кодирует этот полипептид, используя, например, стандартные процедуры, такие как сайт-специфический мутагенез или ПЦР. Альтернативно, можно получить полипептид, содержащий одну или более консервативных замен, с использованием стандартных методов синтеза пептидов. Сканирование аланином может быть использовано для определения того, какие аминокислотные остатки в белке могут дозволить аминокислотную замену. В одном примере биологическая активность белка снижается не более чем на 25%, например, не более чем на 20%, например, не более чем на 10%, при замене аланином или другой консервативной аминокислотой (такой как те, которые перечисленные ниже), одной или более встречающихся в природе аминокислот.
Дополнительную информацию о консервативных заменах можно найти, среди прочего, в Ben-Bassat et al. (J. Bacteriol. 169:751-7, 1987), O'Regan et al. (Gene 77:237 51, 1989), Sahin Toth et al. (Protein Sci. 3:240-7, 1994), Hochuli et al. (Bio/Technology 6:1321-5, 1988) и в стандартных учебниках по генетике и молекулярной биологии.
Приводящий к замене или делеционный мутагенез может быть использован для вставки сайтов для N-гликозилирования (Asn-X-Thr/Ser) или O-гликозилирования (Ser или Thr). Делеция цистеина или других лабильных остатков также могут быть желательным. Делеции или замены потенциальных сайтов протеолиза, например, Arg, осуществляются, например, путем делеции одного из основных остатков или его замены остатком глютаминилом или гистидилом.
Некоторые посттрансляционные производные являются результатом действия рекомбинантных клеток-хозяев на экспрессированный полипептид. Остатки глютаминил и аспарагинил посттрансляционно часто дезамидируются до соответствующих остатков глютамила и аспарила. Альтернативно, эти остатки дезамидируются в умеренно кислых условиях. Другие посттрансляционные модификации включают гидроксилирование пролина и лизина, фосфорилирование гидроксильных групп остатков серила или треонила, метилирование о-аминогрупп боковых цепей лизина, аргинина и гистидина (TE Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, WH Freeman & Co., San Francisco pp 79-86 [1983]), ацетилирование N-концевого амина и, в некоторых случаях, амидирование С-концевого карбоксила.
Понятно, что существует множество аналогов аминокислот и пептидных аналогов, которые могут быть включены в раскрытые композиции. Например, существует множество D-аминокислот или аминокислот, которые имеют функциональный заместитель, отличный от аминокислот, представленных в таблице 3. Описаны оптические стереоизомеры встречающихся в природе пептидов, а также стереоизомеры пептидных аналогов. Эти аминокислоты могут быть легко включены в полипептидные цепи путем загрузки молекул тРНК выбранной аминокислотой и конструирования генетических конструкций, которые используют, например, терминирующие кодоны, для вставки аналоговой аминокислоты в пептидную цепь сайт-специфическим образом (Thorson et al., Methods in Molec. Biol. 77:43-73 (1991), Zoller, Current Opinion in Biotechnology, 3:348-354 (1992); Ibba, Biotechnology & Genetic Engineering Reviews 13:197-216 (1995), Cahill et al., TIBS, 14 (10):400-403 (1989); Benner, TIB Tech, 12:158-163 (1994); Ibba and Hennecke, Bio/technology, 12:678-682 (1994), все из которых включены сюда посредством ссылки, по меньшей мере, ради материала, относящегося к аналогам аминокислот).
Могут быть получены молекулы, которые напоминают полипептиды, но которые не связаны через природную пептидную связь. Например, связи для аминокислот или аналогов аминокислот могут включать CH2NH--, --CH2S--, --CH2----, --CH=CH-- (цис- и транс-), --COCH2--, --CH(OH)CH2--, и --CHH2SO-- (Эти и другие могут быть найдены в Spatola, A. F. in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983); Spatola, A. F., Vega Data (March 1983), Vol. 1, Issue 3, Peptide Backbone Modifications (общий обзор); Morley, Trends Pharm Sci (1980) pp. 463-468; Hudson, D. et al., Int J Pept Prot Res 14:177-185 (1979) (--CH2NH--, CH2CH2--); Spatola et al. Life Sci 38:1243-1249 (1986) (--CH H2--S); Hann J. Chem. Soc Perkin Trans. I 307-314 (1982) (--CH----, цис- и транс-); Almquist et al. J. Med. Chem. 23:1392-1398 (1980) (--COCH2--); Jennings-White et al. Tetrahedron Lett 23:2533 (1982) (--COCH2--); Szelke et al. European Appln, EP 45665 CA (1982): 97:39405 (1982) (--CH(OH)CH2--); Holladay et al. Tetrahedron. Lett 24:4401-4404 (1983) (--C(OH)CH2--); и Hruby Life Sci 31:189-199 (1982) (--CH2--S--); каждый из которых включен сюда посредством ссылки. Понятно, что пептидные аналоги могут иметь более одного атома между образующими связи атомами, например, β-аланин, γ-аминомасляная кислота и т.п.
Аналоги аминокислот и пептидные аналоги часто имеют улучшенные или желаемые свойства, такие как более бережливое производство, большая химическая стабильность, улучшенные фармакологические свойства (период полураспада, абсорбция, активность, эффективность и т.д.), измененная специфичность (например, широкий спектр биологических активностей), уменьшенная антигенность, большая способность к пересечению биологических барьеров (например, кишечника, кровеносных сосудов, гематоэнцефалического барьера) и другие.
D-аминокислоты могут использоваться для образования более стабильных пептидов, поскольку D-аминокислоты не распознаются пептидазами и т.п. Систематическое замещение одной или более аминокислот консенсусной последовательности на D-аминокислоту того же типа (например, D-лизин вместо L-лизина) может использоваться для получения более стабильных пептидов. Остатки цистеина могут использоваться для циклизации или связывания двух или более пептидов вместе. Это может быть полезным для удержания пептидов в конкретных конформациях (Rizo and Gierasch Ann. Rev. Biochem. 61:387 (1992), который включен сюда посредством ссылки).
Таким образом, предоставляемый полипептид может включать консервативный вариант С-конца альфа-коннексина (ACT). Как показано в таблице 4, пример одной консервативной замены в последовательности SEQ ID NO:2 приведен в последовательности SEQ ID NO:3. Пример трех консервативных замен в последовательности SEQ ID NO:2 приведен в последовательности SEQ ID NO:4. Таким образом, предоставляемый полипептид может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NQ:3 или SEQ TD NO:4.
Таблица 4. Последовательности вариантов полипептида ACT
Последовательность | SEQ ID NO |
RPRPDDLEI | SEQ ID NO:2 |
RPRPDDLEV | SEQ ID NO:3 |
RPRPDDVPV | SEQ ID NO:4 |
SSRASSRASSRPRPDDLEV | SEQ ID NO:44 |
RPKPDDLEI | SEQ ID NO:45 |
SSRASSRASSRPKPDDLEI | SEQ ID NO:46 |
RPKPDDLDI | SEQ ID NO:47 |
SSRASSRASSRPRPDDLDI | SEQ ID NO:48 |
SSRASTRASSRPRPDDLEI | SEQ ID NO:49 |
RPRPEDLEI | SEQ ID NO:50 |
SSRASSRASSRPRPEDLEI | SEQ ID NO:51 |
GDGKNSVWV | SEQ ID NO:52 |
SKAGSNKSTASSKSGDGKNSVWV | SEQ ID NO:53 |
GQKPPSRPSSSASKKLYV | SEQ ID NO: 54 |
Понятно, что одним из способов определения любых вариантов, модификаций или производных раскрытых здесь генов и белков является определение вариантов, модификаций и производных в виде идентичности последовательностей (также называемой здесь гомологией) с конкретными известными последовательностями. В частности, раскрыты варианты раскрытых здесь нуклеиновых кислот и полипептидов, которые имеют по меньшей мере 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% степенью идентичности последовательности с заданной или известной последовательностью. Специалисты в данной области техники легко поймут, как определить идентичность последовательностей двух белков или нуклеиновых кислот. Например, идентичность последовательности может быть вычислена после совмещения двух последовательностей так, чтобы идентичность последовательности находилась на самом высоком уровне.
Другой способ вычисления идентичности последовательности может быть выполнен с помощью опубликованных алгоритмов. Оптимальное совмещение последовательностей для сравнения может быть проведено с помощью алгоритма для определения локальной идентичности последовательностей Smith и Waterman (Adv. Appl. Math. 2: 482 (1981), с помощью алгоритма совмещения для определения идентичности последовательностей Needleman и Wunsch (J. Mol. Biol. 48: 443 (1970), с помощью способа поиска сходства Пирсона-Липмана (Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444 (1988)), с помощью выполнений с использованием вычислительных машин этих алгоритмов (GAP, BESTFTT, FASTA и TFASTA в пакете программ Wisconsin Genetics, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI.) или путем проверки. Эти ссылки включены сюда посредством ссылки во всей их полноте ради способов вычисления идентичности последовательностей.
Те же типы идентичности последовательностей могут быть получены для нуклеиновых кислот, например, с помощью алгоритмов, раскрытых в Zuker, M. Science 244:48-52, 1989, Jaeger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:7706-7710, 1989, Jaeger et al. Method Enzymol. 83:281-306, 1989, которые включены сюда посредством ссылки, по меньшей мере, ради материала, относящегося к совмещению нуклеиновых кислот.
Таким образом, предоставляемый полипептид может включать аминокислотную последовательность с по меньшей мере 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% степенью идентичности последовательности с C-концом альфа-коннексина (AC). Таким образом, в одном аспекте предоставляемый полипептид включает аминокислотную последовательность с по меньшей мере 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% степенью идентичности последовательности с SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:89 или SEQ ID NO:90. В качестве примера предоставляется полипептид (SEQ ID NO:4) с 66% степенью идентичности последовательности с таким же участком из 9 аминокислот, который присутствует на С-конце Cx43 человека (SEQ ID NO:2).
Предоставляемые здесь полипептиды можно непосредственно добавить в пораженную ткань у субъекта. Однако эффективность цитоплазматической локализации предоставляемого полипептида повышается за счет транспортера для клеточной интернализации, химически связанного в цис- или транс-положении с полипептидом. Эффективность транспортеров для клеточной интернализации дополнительно повышается с помощью света или совместной трансдукции клеток пептидом Tat-HA.
Таким образом, предоставляемый полипептид может включать транспортер для или последовательность клеточной интернализации. Последовательность клеточной интернализации может быть любой последовательностью интернализации, известной или вновь открытой в данной области техники, или ее консервативными вариантами. Неограничивающие примеры транспортеров или последовательностей для клеточной интернализации включают последовательности Антеннапедии (Antennapedia), TAT, HTV-Tat, Пенетратина, Antp-3A (мутанта Antp), Буфорина II, Транспортана, MAP (модельного амфипатического пептида), K-FGF, Ku70, Приона, pVEC, Pep-1, SynB 1, Pep-7, HN-1, BGSC (бис-гуанидиний-спермидин-холестерина) и BGTC (бис-гуанидиний-трен-холестерина) (смотрите таблицу 5).
Таблица 5: Транспортеры для клеточной интернализации
Название | Последовательность | SEQ ID NO |
Antp | RQPKIWFPNRRKPWKK | (SEQ ID NO:7) |
HIV-Tat | GRKKRRQRPPQ | (SEQ ID NO:14) |
Пенетратин | RQIKIWFQNRRMKWKK | (SEQ ID NO:15) |
Antp-3A | RQIAIWFQNRRMKWAA | (SEQ ID NO:16) |
Tat | RKKRRQRRR | (SEQ ID NO:17) |
Буфорин II | TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK | (SEQ ID NO:18) |
Транспортан | GWTLNSAGYLLGKINKALAALA KKIL | (SEQ ID NO:19) |
модельный амфипатический пептид (MAP) | KLALKLALKALKAALKLA | (SEQ ID NO:20) |
K-FGF | AAVALLPAVLLALLAP | (SEQ ID NO:21) |
Ku70 | VPMLK-PMLKE | (SEQ ID NO:22) |
Прион | MANLGYWLLALFVTMWTDVGL CKKRPKP | (SEQ ID NO:23) |
pVEC | LLIILRRRIRKQAHAHSK | (SEQ ID NO:24) |
Pep-1 | KETWWETWWTEWSQPKKKRKV | (SEQ ID NO:25) |
SynB1 | RGGRLSYSRRRFSTSTGR | (SEQ ID NO:26) |
Pep-7 | SDLWEMMMVSLACQY | (SEQ ID NO:27) |
HN-1 | TSPLNIHNGQKL | (SEQ ID NO:28) |
BGSC (бис-гуанидиний-спермидин-холестерин) | ||
BGTC (бис-гуанидиний-трен-холестерин) |
Таким образом, предоставляемый полипептид может, кроме того, включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:14 (Bucci, M. et al. 2000. Nat. Med. 6, 1362-1367), SEQ ID NO:15 (Derossi, D., et al. 1994. Biol. Chem. 269, 10444-10450), SEQ ID NO:16 (Fischer, PM et al. 2000. J. Pept. Res. 55, 163-172), SEQ ID NO:17 (Frankel, AD & Pabo, C.O. 1988. Cell 55, 1189-1193; Green, M. & Loewenstein, P.M. 1988. Cell 55, 1179-1188), SEQ ID NO:18 (Park, C.B., et al. 2000. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 8245-8250), SEQ ID NO:19 (Pooga, M., et al. 1998. FASEB J. 12, 67-77), SEQ ID NO:20 (Oehlke, J. et al. 1998. Biochim. Biophys. Acta. 1414, 127-139), SEQ ID NO:21 (Lin, Y.Z., et al. 1995. J. Biol. Chem. 270, 14255-14258), SEQ ID NO:22 (Sawada, M, et al. 2003. Nature Cell Biol. 5, 352-357), SEQ ID NO:23 (Lundberg, P. et al. 2002. Biochem. Biophys. Res. Commun. 299, 85-90), SEQ ID NO:24 (Elmquist A. et al.., 2001. Exp. Cell Res. 269, 237-244), SEQ ID NO:25 (Morris, MC, et al. 2001. Nature Biotechnol. 19, 1173-1176), SEQ ID NO:26 (Rousselle, C. et al. 2000. Mol. Pharmacol. 57, 679-686), SEQ ID NO:27 (Gao, C. el al. 2002. Bioorg. Med. Chem. 10, 4057-4065) или SEQ ID NO:28 (Hong, FD & Clayman, G.L. 2000. Cancer Res. 60, 6551-6556). Предоставляемый полипептид может, кроме того, включать BGSC (бис-гуанидиний-спермидин-холестерин) или BGTC (бис-гуанидиний-трен-холестерин) (Vigneron, JP et al. 1998. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 9682-9686). Предшествующие ссылки включены сюда посредством ссылки во всей их полноте для рекомендации векторов и последовательностей для клеточной интернализации. Любые другие последовательности интернализации, известные сейчас или идентифицированные позднее, могут быть объединены с пептидом настоящего изобретения.
Предоставляемый полипептид может включать любую последовательность ACT (например, любой из пептидов ACT, раскрытых здесь) в комбинации с любой из предоставляемых здесь последовательностей клеточной интернализации. Примеры указанных комбинаций приведены в таблице 6. Таким образом, предоставляемый полипептид может включать последовательность Antennapedia, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7. Таким образом, предоставляемый полипептид может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:12.
Таблица 6: Полипептиды ACT с последовательностями клеточной интернализации (CIS).
CIS/ACT | Последовательность | SEQ ID NO |
Antp/ACT 2 | RQPKIWFPNRRKPWKK PSSRASSRASSRPRPDDLEI | SEQ ID NO:8 |
Antp/ACT 1 | RQPKIWFPNRRKPWKK RPRPDDLEI | SEQ ID NO:9 |
Antp/ACT 3 | RQPKIWFPNRRKPWKK RPRPDDLEV | SEQ ID NO:10 |
Antp/ACT 4 | RQPKIWFPNRRKPWKK RPRPDDVPV | SEQ ID NO:11 |
Antp/ACT 5 | RQPKIWFPNRRKPWKK KARSDDLSV | SEQ ID NO:12 |
HIV-Tat/ACT 1 | GRKKRRQRPPQ RPRPDDLEI | SEQ ID NO:56 |
Пенетратин/ACT 1 | RQIKIWFQNRRMKWKK RPRPDDLEI | SEQ ID NO:57 |
Antp-3A/ACT 1 | RQIAIWFQNRRMKWAA RPRPDDLEI | SEQ ID NO:58 |
Tat/ACT1 | RKKRRQRRR RPRPDDLEI | SEQ ID NO:59 |
Буфорин II/ACT 1 | TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK RPRPDDLEI | SEQ ID NO:60 |
Транспортан/ACT 1 | GWTLNSAGYLLGKINKALAALAKKIL RPRPDDLEI | SEQ ID NO:61 |
MAP/ACT 1 | KLALKLALKALKAALKLA RPRPDDLEI | SEQ ID NO:62 |
K-FGF/ACT 1 | AAVALLPAVLLALLAP RPRPDDLEI | SEQ ID NO:63 |
Ku70/ACT 1 | VPMLKPMLKE RPRPDDLEI | SEQ ID NO:64 |
Прион/ACT 1 | MANLGYWLLALFVTMWTDVGLCKKRPKP RPRPDDLEI |
SEQ ID NO:65 |
pVEC/ACT 1 | LLIILRRRIRKQAHAHSK RPRPDDLEI | SEQ ID NO:66 |
Pep-1/ACT 1 | KETWWETWWTEWSQPKKKRKV RPRPDDLEI | SEQ ID NO:67 |
SynB1/ACT 1 | RGGRLSYSRRRFSTSTGR RPRPDDLEI | SEQ D NO:68 |
Pep-7/ACT 1 | SDLWEMMMVSLACQY RPRPDDLEI | SEQ ID NO:69 |
HN-1/ACT 1 | TSPLNIHNGQKL RPRPDDLEI | SEQ ID NO:70 |
Также предоставляются выделенные нуклеиновые кислоты, кодирующие предоставляемые здесь полипептиды. Раскрываемые нуклеиновые кислоты состоят, например, из нуклеотидов, аналогов нуклеотидов или заместителей нуклеотидов. Неограничивающие примеры этих и других молекул обсуждаются здесь. Понятно, что, например, когда вектор экспрессируется в клетке, экспрессированная мРНК будет, как правило, состоять из A, C, G и U.
Под «выделенной нуклеиновой кислотой» или «очищенной нуклеиновой кислотой» подразумевается ДНК, которая не содержит генов, которые во встречающемся в природе геноме организма, из которого получена ДНК настоящего изобретению, фланкируют ген. Следовательно, термин включает, например, рекомбинантную ДНК, которая включена в вектор, такой как автономно реплицирующаяся плазмида или вирус; или встраивается в геномную ДНК прокариота или эукариота (например, трансген); или которая существует в виде отдельной молекулы (например, кДНК или геномного фрагмента или фрагмента кДНК, полученного с помощью ПЦР, расщепления рестрикционными эндонуклеазами или химического синтеза или синтеза in vitro). Он также включает рекомбинантную ДНК, которая является частью гибридного гена, кодирующего дополнительную полипептидную последовательность. Термин «выделенная нуклеиновая кислота» также относится к РНК, например молекуле мРНК, которая кодируется выделенной молекулой ДНК, или которая химически синтезирована, или которая отделена от или по существу не содержит по меньшей мере некоторых клеточных компонентов, например других типов молекул РНК или полипептидных молекул.
Таким образом, предоставляется выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:12.
Таким образом, предоставляемая нуклеиновая кислота может включать последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:79, SEQ ID NO:80, SEQ ID NO:81, SEQ ID NO:82, SEQ ID NO:83, SEQ ID NO:84, SEQ ID NO:85, SEQ ID NO:86, SEQ ID NO:87 SEQ ID NO:88 или SEQ ID NO:89.
Предоставляемая здесь нуклеиновая кислота может быть функционально связана с контролирующей экспрессию последовательностью. Также предоставляется вектор, включающий одну или более предоставляемых здесь нуклеиновых кислот, причем нуклеиновая кислота функционально связана с контролирующей экспрессию последовательностью. Существует ряд композиций и способов, которые могут использоваться для доставки нуклеиновых кислот в клетки либо in vitro, либо in vivo. Эти способы и композиции можно в большинстве случаев разделить на два класса: системы доставки на основе вирусов и системы доставки не на основе вирусов. Например, нуклеиновые кислоты могут быть доставлены путем применения ряда систем прямой доставки, таких как электропорация, липофекция, осаждение с использованием фосфата кальция, плазмиды, вирусные векторы, вирусные нуклеиновые кислоты, фаговые нуклеиновые кислоты, фаги, космиды или посредством переноса генетического материала в клетках или носители, такие как катионные липосомы. Подходящие средства для трансфекции, включая вирусные векторы, химические трансфектанты или физико-механические способы, такие как электропорация и прямая диффузия ДНК, описаны, например, Wolff, J.A., et al., Science, 247, 1465-1468 (1990); и Wolff, J.A. Nature, 352, 815-818 (1991). Такие способы хорошо известны в данной области техники и легко приспосабливаются для применения с композициями и способами, описанными здесь. В некоторых случаях способы будут модифицированы, чтобы специфически работать с большими молекулами ДНК. Кроме того, эти способы могут использоваться для целенаправленного воздействия на определенные заболевания и клеточные популяции с использованием таргетирующих характеристик носителя.
Векторы для переноса могут представлять собой любую нуклеотидную конструкцию, используемую для доставки генов в клетки (например, плазмиду), или в виде части общей стратегии для доставки генов, например, в виде части рекомбинантного ретровируса или аденовируса (Ram et al. Cancer Res 53:83-88 (1993).
Как здесь используются, плазмидные или вирусные векторы представляют собой агенты, которые транспортируют раскрытые нуклеиновые кислоты, такие как SEQ ID NO:6, в клетку без деградации и включают промотор, обеспечивающий экспрессию гена в клетках, в которые он доставляется. В некоторых вариантах осуществления промоторы происходят от либо вируса, либо ретровируса. Вирусными векторами являются, например, аденовирус, аденоассоциированный вирус, вирус герпеса, вирус коровьей оспы, полиовирус, вирус СПИДа, вирус нейротрофического синдрома, синдром Синдбис и другие РНК-содержащие вирусы, включая эти вирусы на основе ВИЧ. Также раскрыты любые семейства вирусов, которые обладают свойствами этих вирусов, которые делают их подходящими для применения в качестве векторов. Ретровирусы включают вирус лейкоза Малони у мышей, MMLV, и ретровирусы, которые экспрессируют желаемые свойства MMLV, в качестве вектора. Ретровирусные векторы способны переносить больший генетический груз, т.е. трансген или маркерный ген, чем другие вирусные векторы, и по этой причине являются широко используемым вектором. Однако они не так полезны в непролиферирующихся клетках. Аденовирусные векторы относительно стабильны, и с ними легко работать, они имеют высокие титры и могут доставляться в виде аэрозоля и могут трансфицировать неделящиеся клетки. Векторы на основе поксвируса являются большими и имеют несколько сайтов для встраивания генов, они являются термостабильными и могут храниться при комнатной температуре. Также раскрыт вирусный вектор, который был сконструирован так, чтобы подавлять иммунный ответ организма-хозяина, вызываемый вирусными антигенами. Векторы этого типа могут переносить кодирующие интерлейкин 8 или 10 области.
Вирусные векторы могут иметь большие способности к транзакциям (способность к введению генов), чем химические или физические способы введения генов в клетки. Как правило, вирусные векторы содержат неструктурные ранние гены, структурные поздние гены, транскрипт, полученный с помощью РНК-полимеразы III, инвертированные концевые повторы, необходимые для репликации и инкапсулирования, и промоторы для контроля транскрипции и репликации вирусного генома. При конструировании в качестве векторов из вирусов, как правило, удаляют один или более ранних генов, и ген или кассета ген/промотор вставляется в вирусный геном вместо удаленной вирусной ДНК. Конструкции этого типа могут переносить вплоть до 8 т.п.н. чужеродного генетического материала. Необходимые функции удаленных ранних генов, как правило, обеспечиваются клеточными линиями, которые были сконструированы для экспрессии продуктов ранних генов в транс.
Ретровирус представляет собой вирус животных, относящийся к семейству вирусов Retroviridae, включая любые типы, подсемейства, роды или тропизмы. Ретровирусные векторы, в общем, описаны Verma, I. M., Retroviral vectors for gene transfer. In Microbiology-1985, American Society for Microbiology, pp. 229-232, Washington, (1985), который включен сюда посредством ссылки. Примеры способов применения ретровирусных векторов для генной терапии описаны в патентах США с №№ 4868116 и 4980286; РСТ-заявках WO 90/02806 и WO 89/07136; и Mulligan, (Science 260:926-932 (1993)); учения в которых включены сюда посредством ссылки.
Ретровирус, по существу, представляет собой упаковку, которая содержит в себе груз в виде нуклеиновой кислоты. Груз в виде нуклеиновой кислотой переносится вместе с сигналом упаковки, который гарантирует, что реплицированные дочерние молекулы будут эффективно упакованы в упаковочный слой. В дополнение к сигналу упаковки существует ряд молекул, которые необходимы в цис-форме для репликации и упаковки реплицируемого вируса. Как правило, ретровирусный геном содержит гены gag, pol и env, которые участвуют в создании белковой оболочки. Это гены gag, pol и env, которые, как правило, заменяются чужеродной ДНК, которая должна быть перенесена в клетку-мишень. Ретровирусные векторы, как правило, содержат сигнал упаковки для включения в упаковочный слой, последовательность, которая сигнализирует о начале транскрипции единицы транскрипции gag, элементы, необходимые для обратной транскрипции, включая сайт связывания праймера для связывания тРНК-праймера обратной транскрипции, последовательности концевых повторов, которые руководят переключением цепей РНК во время синтеза ДНК, богатую пуринами последовательность 5' от 3' LTR, которая служит в качестве сайта для праймера для синтеза второй цепи ДНК, и специфические последовательности вблизи концов LTR, которые позволяют встраивать структуру ДНК ретровируса в геном хозяина. Удаление генов gag, pol и env позволяет встраивать приблизительно 8 т.п.н. чужеродной последовательности в вирусный геном, осуществлять обратную транскрипцию и после репликации упаковывать в новую ретровирусную частицу. Этого количества нуклеиновой кислоты достаточно для доставки от одного до множества генов в зависимости от размера каждого транскрипта.
Поскольку аппараты для репликации и белки упаковки в большинстве ретровирусных векторов были удалены (gag, pol и env), векторы, как правило, образуются при помещении их в пакующую линию клеток. Пакующая линия клеток представляет собой линию клеток, которая была трансфицирована или трансформирована ретровирусом, который содержит аппарат для репликации и упаковки, но не обладает каким-либо сигналом упаковки. Когда вектор, переносящий выбранную ДНК, трансфицируют в эти линии клеток, вектор, содержащий представляющий интерес ген, реплицируется и упаковывается в новые ретровирусные частицы с помощью аппарата, предоставляемого в цис-форме клеткой-помощником. Геномы для этого аппарата не упаковываются, потому что им не хватает необходимых сигналов.
Было описано конструирование дефектных по репликации аденовирусов (Berkner et al., J. Virology 61:1213-1220 (1987); Massie et al., Mol. Cell. Biol. 6:2872-2883 (1986); Haj-Ahmad et al., J. Virology 57:267-274 (1986); Davidson et al., J. Virology 61:1226-1239 (1987); Zhang "Generation and identification of recombinant adenovirus by liposome-mediated transfection and PCR analysis" BioTechniques 15:868-872 (1993)). Преимущество использования этих вирусов в качестве векторов заключается в том, что они ограничены в степени, в которой они могут заражать клетки других типов, поскольку они могут реплицироваться в исходной инфицированной клетке, но не способны образовывать новые инфекционные вирусные частицы. Было установлено, что рекомбинантные аденовирусы успешно выполняют перенос генов с высокой эффективностью после прямой доставки in vivo к эпителию дыхательных путей, гепатоцитам, эндотелию сосудов, паренхиме ЦНС и ряду других участков тканей (Morsy, J. Clin. Invest. 92:1580-1586 (1993); Kirshenbaum, J. Clin. Invest. 92:381-387 (1993); Roessler, J. Clin. Invest. 92:1085-1092 (1993); Moullier, Nature Genetics 4:154-159 (1993); La Salle, Science 259:988-990 (1993); Gomez-Foix, J. Biol. Chem. 267:25129-25134 (1992); Rich, Human Gene Therapy 4:461-476 (1993); Zabner, Nature Genetics 6:75-83 (1994); Guzman, Circulation Research 73:1201-1207 (1993); Bout, Human Gene Therapy 5:3-10 (1994); Zabner, Cell 75:207-216 (1993); Caillaud, Eur. J. Neuroscience 5:1287-1291 (1993); и Ragot, J. Gen. Virology 74:501-507 (1993)). Рекомбинантные аденовирусы успешно выполняют трансдукцию генов путем связывания со специфическими рецепторами клеточной поверхности, после чего вирус интернализуется с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза, так же, как аденовирус дикого типа или дефектный по репликации аденовирус (Chardonnet and Dales, Virology 40:462-477 (1970); Brown and Burlingham, J. Virology 12:386-396 (1973); Svensson and Persson, J. Virology 55:442-449 (1985); Seth, et al., J. Virol. 51:650-655 (1984); Seth, et al., Mol. Cell. Biol. 4:1528-1533 (1984); Varga et al., J. Virology 65:6061-6070 (1991); Wickham et al., Cell 73:309-319 (1993)).
Вирусный вектор может представлять собой вектор на основе аденовируса, у которого удален ген E1, и эти вироны образуются в линии клеток, такой как линия клеток 293 человека. В одном аспекте оба гена E1 и E3 удалены из генома аденовируса.
Другой тип вирусного вектора основан на аденоассоциированном вирусе (AAV). Этот дефектный парвовирус может инфицировать многие типы клеток и является непатогенным для человека. Векторы AAV-типа могут переносить приблизительно 4-5 т.п.н., и известно, что AAV дикого типа стабильно встраивается в хромосому 19. В качестве примера, этот вектор может представлять собой вектор P4.1 C, производимый Avigen, San Francisco, Calif, который может содержать ген тимидинкиназы вируса простого герпеса, HSV-tk, и/или маркерный ген, такой как ген, кодирующий зеленый флуоресцентный белок, GFP.
В другом типе вируса AAV, AAV содержит пару инвертированных концевых повторов (ITR), которые фланкируют по меньшей мере одну кассету, содержащую промотор, который управляет клеточноспецифической экспрессией, функционально связанный с гетерологичным геном. Гетерологичный в этом контексте относится к любой нуклеотидной последовательности или гену, которая не является родной для паровируса AAV или B19.
Как правило, кодирующие области AAV и B19 удаляются, что приводит к безопасному, не обладающему цитотоксичностью вектору. ITR AAV или их модификации обеспечивают инфективность и сайт-специфическую интеграцию, но не цитотоксичность, и промотор управляет клеточноспецифической экспрессией. Патент США с № 6261834 включен сюда посредством ссылки ради материала, относящегося к вектору AAV.
Таким образом, раскрытые векторы обеспечивают молекулы ДНК, которые способны интегрироваться в хромосому млекопитающего без существенной токсичности.
Вставленные гены в вирусном и ретровирусном векторе обычно содержат промоторы и/или энхансеры, которые помогают контролировать экспрессию желаемого продукта гена. Промотор, как правило, представляет собой последовательность или последовательности ДНК, которые функционируют, когда находятся в относительно фиксированном положении относительно сайта начала транскрипции. Промотор содержит основные элементы, необходимые для основного взаимодействия РНК-полимеразы и факторов транскрипции, и может содержать 5’ элементы и элементы ответа.
Молекулярно-генетические эксперименты с крупными вирусами герпеса человека обеспечили средство, с помощью которого большие гетерологичные фрагменты ДНК можно клонировать, размножать и устанавливать в клетках, допускающих инфицирование вирусами герпеса (Sun et al., Nature Genetics 8:33-41, 1994; Cotter and Robertson, Curr Opin Mol Ther 5:633-644, 1999). Эти крупные ДНК-содержащие вирусы (вирус простого герпеса (HSV) и вирус Эпштейна-Барр (EBV)) способны доставлять фрагменты гетерологичной ДНК человека >150 т.п.н. в определенные клетки. Рекомбинанты EBV могут сохранять большие куски ДНК в инфицированных B-клетках в виде эписомной ДНК. Отдельные клоны, несущие вставки генома человека размером вплоть до 330 т.п.н., казались генетически стабильными. Для сохранения этих эписом необходим специфический ядерный белок EBV, EBNA1, конститутивно экспрессируемый во время инфицирования EBV. Кроме того, эти векторы могут использоваться для трансфекции, когда большие количества белка могут транзиторно образовываться in vitro. Системы ампликонов вируса простого герпеса также используются для упаковки кусков ДНК >220 т.п.н. и для инфицирования клеток, которые могут стабильно сохранять ДНК в виде эписом.
Другие применимые системы включают, например, реплицирующиеся и ограниченные кругом хозяев нереплицирующиеся векторы на основе вируса коровьей оспы.
Раскрытые композиции могут доставляться к клеткам-мишеням различными путями. Например, композиции могут быть доставлены путем электропорации, или путем липофекции, или путем преципитации с использованием фосфата кальция. Выбранный механизм доставки будет зависеть отчасти от типа клетки-мишени и от того, происходит ли доставка, например, in vivo или in vitro.
Таким образом, композиции могут содержать, помимо раскрытых полипептидов, нуклеиновых кислот или векторов, например, липиды, такие как липосомы, такие как катионные липосомы (например, DOTMA, DOPE, DC-холестерин) или анионные липосомы. Липосомы могут, кроме того, включать белки для облегчения нацеливания на конкретную клетку, если это желательно. Композиция, содержащая соединение и катионную липосому, может вводиться в кровь афферентно к органу-мишени или вдыхаться в дыхательные пути для таргетирования клеток дыхательных путей. Относительно липосом смотрите, например, Brigham et al. Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol. 1:95-100 (1989); Feigner et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7413-7417 (1987); патент США с № 4897355. Кроме того, соединение может вводиться в виде компонента микрокапсулы, которая может быть нацелена на конкретные типы клеток, такие как макрофаги, или когда диффузия соединения или доставка соединения из микрокапсулы рассчитана на конкретную скорость или дозу.
В описанных выше способах, которые включают введение и поглощение экзогенной ДНК в клетки субъекта (т.е. трансдукцию или трансфекцию генов), доставка композиций к клеткам может осуществляться с помощью ряда механизмов. В качестве одного примера, доставка может осуществляться через липосому с использованием коммерчески доступных липосомных препаратов, таких как L1POFECTIN, LIPOFECTAMINE (GIBCO-BRL, Inc., Gaithersburg, Md.), SUPERFECT (Qiagen, Inc. Hilden, Германия) и TRANSFECTAM (Promega Biotec, Inc., Madison, WI.), а также другие липосомы, разработанные в соответствии со стандартными в данной области техники процедурами. Кроме того, раскрытая нуклеиновая кислота или вектор могут доставляться in vivo путем электропорации, технология которой доступна от Genetronics, Inc. (San Diego, Calif.), а также с помощью аппарата SONOPORATION (ImaRx Pharmaceutical Corp., Tucson, Ariz.).
Доставляемые в клетки нуклеиновые кислоты, которые должны быть интегрированы в геном клетки-хозяина, обычно содержат последовательности интеграции. Эти последовательности часто являются относящимися к вирусам последовательностями, особенно когда используются системы на основе вирусов. Эти системы вирусной интеграции также могут быть включены в нуклеиновые кислоты, которые должны быть доставлены с использованием системы доставки, не основанной на нуклеиновых кислотах, такой как липосома, так что нуклеиновая кислота, содержащаяся в системе доставки, может интегрироваться в геном хозяина.
Другие общие методы интеграции в геном хозяина включают, например, системы, предназначенные для стимулирования гомологичной рекомбинации с геномом хозяина. Эти системы, как правило, основываться на фланкирующей нуклеиновую кислоту, которая должна быть экспрессирована, последовательности, которая имеет достаточную степень гомологии с последовательностью-мишенью в геноме клетки-хозяина, чтобы происходила рекомбинация между векторной нуклеиновой кислотой и нуклеиновой кислотой-мишенью, вызывая интеграцию доставленной нуклеиновой кислоты в геном хозяина. Эти системы и способы, необходимые для стимулирования гомологичной рекомбинации, известны специалистам в данной области техники.
Композиции могут быть доставлены в клетки субъекта in vivo и/или ex vivo с помощью ряда механизмов, хорошо известных в данной области техники (например, поглощения голой ДНК, слияние липосом, внутримышечной инъекции ДНК с помощью генной пушки, эндоцитоза и т.п.).
Если используются способы ex vivo, клетки или ткани могут быть извлечены и сохранены вне организма в соответствии со стандартными протоколами, хорошо известными в данной области техники. Композиции могут быть введены в клетки с помощью любого механизма переноса генов, такого как, например, доставка генов, опосредованная фосфатом кальция, электропорация, микроинъекция или протеолипосомы. Затем трансдуцированные клетки могут быть инфузированы (например, в фармацевтически приемлемом носителе) или гомотопически трансплантированы обратно субъекту стандартными способами для типа клеток или тканей. Стандартные способы известны для трансплантации или инфузии различных клеток субъекту.
Как правило, нуклеиновые кислоты, которые доставляются в клетки, содержат контролирующие экспрессию системы. Например, встроенные гены в вирусных и ретровирусных системах обычно содержат промоторы и/или энхансеры, чтобы помочь контролировать экспрессию желаемого продукта гена. Промотор, как правило, представляет собой последовательность или последовательности ДНК, которые функционируют, когда находятся в относительно фиксированном положении относительно сайта начала транскрипции. Промотор содержит основные элементы, необходимые для основного взаимодействия РНК-полимеразы и факторов транскрипции, и может содержать 5’ элементы и элементы ответа.
Промоторы, контролирующие транскрипцию с векторов в клетках млекопитающих-хозяевах, могут быть получены из различных источников, например, геномов вирусов, таких как: полиомавирус, вакуолизирующий обезьяний вирус (SV40), аденовирус, ретровирусы, вирус гепатита В, цитомегаловирус или из гетерологичных промоторов млекопитающих, например, промотора бета-актина. Ранние и поздние промоторы вируса SV40 удобно получать в виде рестрикционного фрагмента SV40, который также содержит начало репликации вируса SV40 (Fiers et al., Nature, 273:113 (1978)). Немедленно-ранний промотор цитомегаловируса человека удобно получать в виде HindIII E-рестрикционного фрагмента (Greenway, P.J. et al., Gene 18:355-360 (1982)). Конечно, здесь также применимы промоторы из клетки-хозяина или родственных видов.
Энхансер, как правило, относится к последовательности ДНК, которая функционирует на фиксированном расстоянии от сайта начала транскрипции и может находится либо 5' (Laimins, L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78:993 (1981)), либо 3' (Lusky, M.L., et al., Mol. Cell. Bio. 3:1108 (1983)) относительно единицы транскрипции. Кроме того, энхансеры могут находиться в интроне (Banerji, J.L. et al., Cell 33: 729 (1983)), а также в самой кодирующей последовательности (Osborne, T.F. et al., Mol. Cell. Bio. 4:1293 (1984)). Их длина обычно составляет от 10 до 300 п.н., и они функционируют в цис-положении. Энхансеры функционирую для увеличения транскрипции с ближайших промоторов. Энхансеры также часто содержат элементы ответа, которые опосредуют регуляцию транскрипции. Промоторы также могут содержать элементы ответа, которые опосредуют регуляцию транскрипции. Энхансеры часто определяют регуляцию экспрессии гена. Хотя множество энхансерных последовательностей в настоящее время известно из генов млекопитающих (глобина, эластазы, альбумина, α-фетопротеина и инсулина), для общей экспрессии обычно будет использоваться энхансер из вируса эукариотических клеток. Примерами являются энхансер SV40 на поздней стороне начала репликации (п.о. 100-270), энхансер раннего промотора цитомегаловируса, энхансер полиомавируса на поздней стороне от начала репликации и энхансеры аденовируса.
Промотор и/или энхансер могут быть специфически активированы либо светом, либо специфическими химическими актами, которые запускают их функцию. Системы могут регулироваться такими реагентами, как тетрациклин и дексаметазон. Существуют также способы усиления экспрессии гена вирусного вектора с помощью облучения, такого как гамма-облучение, или воздействия алкилирующих химиотерапевтических средств.
В некоторых вариантах осуществления промоторная и/или энхансерная область может действовать как конститутивный промотор и/или энхансер для максимизации экспрессии области единицы транскрипции, которая должна быть транскрибирована. В некоторых конструкциях промоторная и/или энхансерная область будет активной во всех типах эукариотических клеток, даже если она экспрессируется только в конкретном типе клеток в конкретное время. Промотором этого типа является промотор CMV (650 оснований). Другими такими промоторами являются промоторы SV40, цитомегаловируса (полноразмерный промотор) и LTR ретровирусного вектора.
Было показано, что все специфические регуляторные элементы могут быть клонированы и использованы для конструирования экспрессионных векторов, которые селективно экспрессируются в определенных типах клеток, таких как клетки меланомы. Промотор глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) был использован для селективной экспрессии генов в клетках глиального происхождения.
Экспрессионные векторы, используемые в эукариотических клетках-хозяевах (дрожжевых клетках, клетках грибов, насекомых, растений, животных, человека или ядросодержащих клетках), также могут содержать последовательности, необходимые для терминации транскрипции, которые могут влиять на экспрессию мРНК. Эти области транскрибируются в виде полиаденилированных сегментов в нетранслируемой части мРНК, кодирующей белок тканевого фактора. 3'-нетранслируемые области также включают сайты терминации транскрипции. Единица транскрипции также может содержать область полиаденилирования. Одной пользой этой области является то, что она увеличивает вероятность того, что транскрибированная единица будет процессироваться и транспортироваться как мРНК. Идентификация и использование сигналов полиаденилирования в экспрессионных конструкциях хорошо известны. Гомологичные сигналы полиаденилирования могут быть использованы в трансгенных конструкциях. В некоторых единицах транскрипции область полиаденилирования происходит от сигнала полиаденилирования раннего гена SV40 и состоит из приблизительно 400 оснований. Транскрибированные единицы могут содержать другие стандартные последовательности отдельно или в комбинации с вышеуказанными последовательностями, увеличивающими экспрессию или стабильность конструкции.
Вирусные векторы могут включать последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую маркерный продукт. Этот маркерный продукт используется для определения того, доставлен ли ген в клетку, и экспрессируется ли он после доставки. Примерами маркерных генов являются ген lacZ E.coli, который кодирует β-галактозидазу, и зеленый флуоресцентный белок.
В некоторых вариантах осуществления маркер может быть селектируемым маркером. Примерами подходящих селектируемых маркеров для клеток млекопитающих являются дигидрофолатредуктаза (DHFR), тимидинкиназа, неомицин, аналог неомицина G418, гидромицин и пуромицин. Когда такие селектируемые маркеры успешно переносятся в клетку млекопитающего-хозяина, трансформированная клетка млекопитающего-хозяина может выжить, если находится под селективным давлением. Существуют два широко используемых различных вида схем селекции. Первый вид основан на клеточном метаболизме и использовании мутантной клеточной линии, у которой отсутствует способность к росту независимо от дополненной среды. Два примера: DHFR-клетки яичника китайского хомячка (CHO) и LTK-клетки мыши. У этих клеток отсутствует способность к росту без добавления таких питательных веществ, как тимидин или гипоксантин. Поскольку в этих клетках отсутствуют определенные гены, необходимые для полного пути синтеза нуклеотидов, они не могут выжить, если отсутствующие нуклеотиды не будут предоставлены в дополненной среде. Альтернативой дополнению среды является введение интактного гена DHFR или TK в клетки, в которых отсутствуют соответствующие гены, что изменяет их требования к росту. Отдельные клетки, которые не были трансформированы геном DHFR или TK, не будут способны выживать в средах без добавок.
Второй вид представляет собой доминантный отбор, который относится к схеме отбора, используемой в клетках любого типа, и не требует использования мутантной линии клеток. В этих схемах, как правило, используется лекарственное средство для остановки роста клетки-хозяина. Те клетки, которые имеют новый ген, будут экспрессировать белок, придающий лекарственную устойчивость, и выживать при отборе. В примерах такого доминантного отбора используются лекарственные средства неомицин (Southern P. and Berg P., J. Molec. Appl. Genet. 1:327 (1982)), микофеноловая кислота (Mulligan R.C. and Berg P. Science 209:1422 (1980)) или гигромицин (Sugden B. et al., Mol. Cell. Biol. 5:410-413 (1985)). В трех примерах используются бактериальные гены под эукатиотическим контролем для придания устойчивости к соответствующему лекарственному средству G418 или неомицину (генетицину), xgpt (микофеноловой кислоте) или гигромицину, соответственно. Другие включают аналог неомицина G418 и пурамицин.
Также предоставляется клетка, содержащая один или более из предоставляемых здесь векторов. Как здесь используется, «клетка», «клеточная линия» и «культура клеток» могут использоваться взаимозаменяемо, и все такие названия включают потомство. Раскрытая клетка может быть любой клеткой, используемой для клонирования или размножения предоставляемых здесь векторов. Таким образом, клетка может быть из любой первичной клеточной культуры или установленной клеточной линии. Способ может быть применен к любой клетке, в том числе прокариотической или эукариотической, такой как бактериальная клетка, клетка растения, животного и т.п. Тип клетки может быть выбран специалистом в данной области техники на основании выбора вектора и желаемого применения.
Раскрыты животные, получаемые в результате процесса трансфекции клетки внутри организма животного любой из молекул нуклеиновой кислоты или векторов, раскрытых здесь. Раскрыты животные, получаемые в результате процесса трансфекции клетки внутри организма животного любой из молекул нуклеиновой кислоты или векторов, раскрытых здесь, причем животным является млекопитающее. Также раскрыты животные, получаемые в результате процесса трансфекции клетки внутри организма животного любой из молекул нуклеиновой кислоты или векторов, раскрытых здесь, причем млекопитающим является мышь, крыса, кролик, корова, овца, свинья или примат.
Предоставляется композиция, содержащая один или более из предоставляемых здесь полипептидов, нуклеиновых кислот или векторов в фармацевтически приемлемом носителе. Таким образом, предоставляется композиция, содержащая комбинацию двух или более любых из предоставляемых здесь полипептидов АСТ в фармацевтически приемлемом носителе. Например, предоставляется композиция, содержащая SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:5 в фармацевтически приемлемом носителе.
Под «фармацевтически приемлемым» подразумевается материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, т.е. материал может быть введен субъекту вместе с нуклеиновой кислотой или вектором без вызова каких-либо нежелательных биологических эффектов или взаимодействия отрицательным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой оно содержится. Носитель, естественно, будет выбираться с целью минимизации любой деградации активного ингредиента и минимизации любых неблагоприятных побочных эффектов у субъекта, как это хорошо известно специалисту в данной области техники.
Предоставляемая здесь композиция может, кроме того, содержать любое известное или вновь открытое вещество, которое можно вводить в рану, повреждение ткани, очаг воспаления или рак. Например, предоставляемая композиция может, кроме того, содержать один или более классов антибиотиков (например, аминогликозиды, цефалоспорины, хлорамфеникол, клиндамицин, эритромицины, фторхинолоны, макролиды, азолиды, метронидазол, пенициллин, тетрациклины, триметоприм-сульфаметоксазол, ванкомицин), стероиды (например, андраны (например, тестостерон), холестаны (например, холестерин), холевые кислоты (например, холевую кислоту), кортикостероиды (например, дексаметазон), эстрагены (например, эстрадиол), прегнаны (например, прогестерон), наркотические и ненаркотические анальгетики (например, морфин, кодеин, героин, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, оксидон, пропоксифен, фентанил, метадон, налоксон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин), химиотерапию (например, противораковые средства, такие как, но без ограничения, алтретамин, аспарагиназу, блеомицин, бусульфан, карбоплатин, каррунстин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, диэтилстилбестерол, этинилэстрадиол, этопозид, флоксуридин, флударабин, фторурацил, флутамид, гозерелин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, леупролид, левамизол, ломустин, мехлоретамин, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, паклитаксел, пентастатин, пипоброман, пликамицин, преднизон, прокарбазин, стрептозоцин, тамоксифен, тенипозид, винбластин, винкристин), противовоспалительные средства (например, алклофенак; алклометазона дипропионат; алгестон ацетонид; альфа-амилазу; амцинафал; амцинафид; амфенак натрия; амиприлозы гидрохлорид; анакинру; аниролак; анитразафен; апазон; бальсалазид динатрия; бендазак; беноксапрофен; бензидамина гидрохлорид; бромелаины; броперамол; будесонид, карпрофен, циклопрофен, цинтазон, клипрофен, клобетазола пропионат; клобетазона бутират; клопирак; клотиказона пропионат; корметазона ацетат; кортодоксон; деканоат; дефлазакорт; делатестрил; депо-тестостерон; десонид; дезоксиметазон; дексаметазона дипропионат; диклофенак калия; диклофенак натрия; дифлоразона диацетат; дифлумидон натрия; дифлунизал; дифлупреднат; дифталон; диметилсульфоксид; дроцинонид; эндризон; энлимомаб; эноликам натрия; эпиризол; этодолак; этофенамат; фелбинак; фенамол; фенбуфен; фенклофенак; фенклорак; фендозал; фенпипалон; фентиазак; флазалон; флуазакорт; флуфенамовую кислоту; флумизол; флунизолида ацетат; флуниксин; флуниксин меглумин; флуокортинбутил; фторметолона ацетат; флуквазон; флурбипрофен; флуретофен; флутиказона пропионат; фурапрофен; фуробуфен; галцинонид; галобетазола пропионат; галопредона ацетат; ибуфенак; ибупрофен; ибупрофен алюминия; ибупрофен-пиконол; илонидап; индометацин; индометацин натрия; индопрофен; индоксол; интразол; изофлупредона ацетат; изоксепак; изоксикам; кетопрофен; лофемизола гидрохлорид; ломоксикам; лотепреднол этабонат; меклофенамат натрия; меклофенамовую кислоту; меклоризона дибутират; мефенамовую кислоту; месаламин; месеклазон; местеролон; метандростенолон; метенолон; метенолона ацетат; метилпреднизолона сулептанат; морнифлумат; набуметон; нандролон; напроксен; напроксен натрия; напроксол; нимазон; олсалазин натрия; орготеин; орпаноксин; оксандролан; оксапрозин; оксифенбутазон; оксиметолон; паранилина гидрохлорид; пентосан полисульфат натрия; фенбутазона натрия глицерат; пирфенидон; пироксикам; пироксикам циннамат; пироксикам оламин; пирпрофен; предназат; прифелон; продоловую кислоту; проквазон; проксазол; цитрат проксазола; римексолон; ромазарит; салколекс; салнацедин; салсалат; сангвинария хлорид; секлазон; серметацин; станозолол; судоксикам; сулиндак; супрофен; талметацин; талнифлумат; талосалат; тебуфелон; тенидап; тенидап натрия; теноксикам; тесикам; тесимид; тестостерон; смеси эфиров тестостерона; тетридамин; тиопинак; тиксокортол пивалат; толметин; толметин натрия; триклонид; трифлумидат; зидометацин; зомепирак натрия), или антигистаминные препараты (например, этаноламины (например, дифенгидрамин, карбиноксамин), этилендиамин (например, трипеленнамин пириламин), алкиламин (например, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, бромфенирамин, трипролидин), другие антигистаминные препараты, такие как астемизол, лоратадин, фексофенадин, брофенирамин, клемастин, ацетаминофен, псевдоэфедрин, трипролидин).
Композиции могут вводиться местно, перорально или парентерально. Например, композиции могут вводиться экстракорпорально, внутричерепно, интравагинально, внутрианально, подкожно, внутрикожно, внутрисердечно, внутрижелудочно, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, трансдермально, интраназально или ингаляционно. Используемый здесь термин «внутричерепное введение» означает прямую доставку веществ в головной мозг, включая, например, интратекальную, интрацистернальную, интравентрикулярную или транссфеноидальную доставку через катетер или иглу.
Парентеральное введение композиции, если оно используется, обычно характеризуется инъекцией. Инъецируемые препараты могут быть приготовлены в обычных формах, либо в виде жидких растворов или суспензий, в твердых формах, подходящих для растворения суспензии в жидкости перед инъекцией, либо в виде эмульсий. Совсем недавно пересмотренный подход для парентерального введения включает использование системы с медленным или длительным высвобождением, так что поддерживается постоянная доза. Смотрите, например, патент США с № 3610795, который включен сюда посредством ссылки.
Используемый здесь термин «местное введение через нос» означает доставку композиций в нос и носовые проходы через одну или обе ноздри и может включать доставку с помощью распылительного или капельного механизма или путем превращения в аэрозоль нуклеиновой кислоты или вектора. Введение композиций с помощью ингалятора может осуществляться через нос или рот через доставку с помощью распылительного или капельного механизма. Доставка также может осуществляться непосредственно в любую область дыхательной системы (например, легкие) посредством интубации.
В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции могут применяться местно один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день или более. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции могут применяться местно один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней или один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции могут применяться местно по мере необходимости. Например, в некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции могут применяться во время или после появления или усиления выраженности симптомов радиационного поражения. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции могут применяться местно один раз в день в течение приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55, приблизительно 60, приблизительно 65, приблизительно 70, приблизительно 75, приблизительно 80, приблизительно 85, приблизительно 90, приблизительно 95, приблизительно 100 или более дней подряд. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции содержат предоставляемый здесь пептид ACT и гель и могут применяться местно. В дальнейших вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции содержат SEQ ID NO:91. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции содержат SEQ ID NO:91 и гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы, причем композиции применяются местно.
В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции включают гель для местного применения, называемый «Granexin®». В некоторых вариантах осуществления Granexin® включает 1,25% гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы и пептид ACT1. Химическая структура пептида ACT1 в Granexin®: биотин-Ahx-Arg-Gln-Pro-Lys-Ile-Trp-Phe-Pro-Asn-Arg-Arg-Lys-Pro-Trp-Lys-Lys-Arg-Pro-Arg-Pro-Asp-Asp-Leu-Glu-Ile-OH (SEQ ID NO: 91), где Ahx представляет собой L-2-аминогексановую кислоту (6-аминогексановую кислоту). В некоторых вариантах осуществления Granexin®, кроме того, включает один или более консервантов, растворителей, буферных веществ, стабилизаторов, комплексообразующих агентов и/или любых дополнительных фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей.
В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции вводят местно и/или системно за приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 24, приблизительно 48 или более часов перед воздействием ионизирующего излучения. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции вводят местно и/или системно через приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 24, приблизительно 48 или более часов после воздействия ионизирующего излучения. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции вводят местно и/или системно в период времени от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов после воздействия ионизирующего излучения, или от приблизительно 4 до приблизительно 24 часов после воздействия, или от приблизительно 10 до приблизительно 36 часов после воздействия. В конкретных вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции применяют местно через приблизительно 24 часа после воздействия ионизирующего излучения. В некоторых вариантах осуществления тонкий слой предоставляемой здесь композиции (например, композиции, содержащей предоставляемый здесь пептид ACT и гель), наносят на участки, подвергшиеся воздействию ионизирующего излучения. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы лечения воздействия ионизирующего излучения, включающие местное нанесение на участок воздействия слоя композиции, содержащей SEQ ID NO:91 и гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы.
В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции могут вводиться системно один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день или более. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции могут вводиться системно один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней или один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции могут вводиться системно по мере необходимости до или после воздействия ионизирующего излучения. Например, в некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции могут вводиться во время или после появления или усиления выраженности симптомов радиационного поражения. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции могут вводиться системно один раз в день в течение приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55, приблизительно 60, приблизительно 65, приблизительно 70, приблизительно 75, приблизительно 80, приблизительно 85, приблизительно 90, приблизительно 95, приблизительно 100 или более дней подряд. В некоторых вариантах осуществления композиции, предусмотренные здесь для системной доставки субъекту, нуждающемуся в этом, содержат предоставляемый здесь пептид ACT. В некоторых вариантах осуществления композиции, предусмотренные здесь для системной доставки субъекту, нуждающемуся в этом, содержат полипептид ACT1 (SEQ ID NO:2). В дальнейших вариантах осуществления композиции, предусмотренные здесь для системной доставки субъекту, нуждающемуся в этом, содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции вводят системно через приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 24, приблизительно 48 или более часов после воздействия ионизирующего излучения. В конкретных вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции вводят системно через 24 часа после воздействия ионизирующего излучения. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции вводят системно после воздействия ионизирующего излучения и до появления симптомов ARS. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции вводят системно после воздействия ионизирующего излучения и после появления симптомов ARS, причем композиции лечат, ингибируют или сдерживают прогрессирование ARS.
Точное требуемое количество композиций будет меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста, веса и общего состояния субъекта, тяжести аллергического заболевания, подвергаемого лечению, конкретной используемой нуклеиновой кислоты или вектора, ее способа введения и т.п. Таким образом, невозможно указать точное количество для каждой композиции. Однако подходящее количество может быть определено специалистом со средним уровнем компетентности в данной области техники, используя лишь обычные эксперименты, приведенные здесь
Материалы могут находиться в растворе или суспензии (например, включены в микрочастицы, липосомы или клетки). Они могут быть нацелены на конкретный тип клеток через антитела, рецепторы или лиганды рецепторов. Следующие ссылки являются примерами использования этой технологии для нацеливания конкретных белков на опухолевую ткань (Senter, et al., Bioconjugate Chem., 2:447-451, (1991); Bagshawe, K. D., Br. J. Cancer, 60:275-281, (1989); Bagshawe, et al., Br. J. Cancer, 58:700-703, (1988); Senter, et al., Bioconjugate Chem., 4:3-9, (1993); Battelli, et al., Cancer Immunol. Immunother., 35:421-425, (1992); Pietersz and McKenzie, Immunolog. Reviews, 129:57-80, (1992); и Roffler, et al., Biochem. Pharmacol, 42:2062-2065, (1991)). Носители, такие как «стелс» и другие конъюгированные с антителами липосомы (включая липид-опосредованное нацеливание лекарственного средства на рак толстой кишки), рецептор-опосредованное нацеливание ДНК через клеточноспецифические лиганды, таргетирование опухоли с использованием целенаправленных лимфоцитов и высокоспецифичное таргетирование клеток глиомы мыши in vivo с использованием терапевтических ретровирусов. Следующие ссылки являются примерами использования этой технологии для нацеливания специфических белков на опухолевую ткань (Hughes et al., Cancer Research, 49:6214-6220, (1989); и Litzinger and Huang, Biochimica et Biophysica Acta, 1104:179-187, (1992)). Как правило, рецепторы участвуют в путях эндоцитоза, как конститутивных, так и индуцированных лигандом. Эти рецепторы группируются в клатрин-покрытых ямках, попадают в клетку через клатрин-покрытые везикулы, проходят через подкисленную эндосому, в которой рецепторы сортируются, и затем либо возвращаются на поверхность клетки, становятся хранящимися внутриклеточно, либо подвергаются деградации в лизосомах. Пути интернализации служат различным функциям, таким как поглощение питательных веществ, удаление активированных белков, клиренс макромолекул, ситуационно-обусловленное проникновение вирусов и токсинов, диссоциация и деградация лиганда и регуляция на уровне рецепторов. Многие рецепторы идут более чем одним внутриклеточным путем, в зависимости от типа клетки, концентрации рецептора, типа лиганда, валентности лиганда и концентрации лиганда. Рассмотрены молекулярные и клеточные механизмы рецептор-опосредованного эндоцитоза (Brown and Greene, DNA and Cell Biology 10:6, 399-409 (1991)).
Подходящие носители и содержащие их препараты описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 1995. Как правило, подходящее количество фармацевтически приемлемой соли используется в препарате для придания препарату изотоничности. Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают, но без ограничения ими, физиологический раствор, раствор Рингера и раствор Рингера с декстрозой. рН раствора может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 8, от приблизительно 7 до приблизительно 7,5. Другие носители включают препараты с замедленным высвобождением, такие как содержащие антитело полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, матрицы из которых имеют форму профилированных изделий, например пленок, липосом или микрочастиц. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что определенные носители могут быть более предпочтительными в зависимости, например, от пути введения и концентрации вводимой композиции.
Фармацевтические носители известны специалистам в данной области техники. Они чаще всего будут представлять собой стандартные носители для введения лекарственных средств людям, включая растворы, такие как стерильная вода, физиологический раствор и забуференные растворы при физиологическом рН. Композиции можно вводить внутримышечно или подкожно. Другие соединения будут вводиться в соответствии со стандартными процедурами, используемыми специалистами в данной области техники.
Фармацевтические композиции могут включать носители, загустители, разбавители, буферы, консерванты, поверхностно-активные вещества и т.п. в дополнение к выбранной молекуле. Фармацевтические композиции могут также включать один или более активных ингредиентов, таких как противомикробные средства, противовоспалительные средства, обезболивающие средства и т.п.
Фармацевтическая композиция может вводиться рядом способов в зависимости от того, желательно ли местное или системное лечение, и от участка тела, подлежащего лечению. Введение может осуществляться местно (в том числе в глаза, вагинально, ректально, интраназально), перорально, путем ингаляции или парентерально, например, путем инъекции с использованием капельницы, подкожной, внутрибрюшинной или внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется путем местного применения. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется путем системного введения. Системное введение включает, например, энтеральное или парентеральное введение. В некоторых вариантах осуществления системное введение осуществляется путем внутривенной инъекции, подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, внутримышечной инъекции или ингаляции. В некоторых вариантах осуществления системное введение осуществляется путем аэрозольной доставки.
Препараты для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Носители на водной основе включают воду, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая физиологический раствор и забуференные среды. Носители для парентерального введения включают раствор хлорида натрия, раствор Рингера с декстрозой, декстрозу и хлорид натрия, раствор Рингера с лактатом или жирные масла. Носители для внутривенного введения включают пополняющие жидкости и пищевые добавки, пополняющие электролиты (например, основанные на растворе Рингера с декстрозой) и т.п. Могут также присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, противомикробные препараты, антиоксиданты, комплексообразующие агенты, инертные газы и т.п.
Препараты для местного применения могут включать мази, лосьоны, кремы, гели (например, гель на основе полоксамера), капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и т.п. могут быть необходимыми или желательными. Раскрытые композиции могут быть введены, например, в микроволокне, полимере (например, коллагене), наносфере, аэрозоле, лосьоне, креме, ткани, пластике, сконструированном тканевом каркасе, матричном материале, таблетке, имплантируемом контейнере, порошке, масле, смоле, повязке на рану, шарике, микрошарике, шарике с медленным высвобождением, капсуле, инъекционных препаратах, капельнице, насосном устройстве, силиконовых имплантатах или любых биосконструированных материалах. В некоторых вариантах осуществления препарат для местного применения представляет собой крем для защиты от солнца, солнцезащитный крем или подобный препарат. Такие композиции могут поглощать, фильтровать, отражать или блокировать ультрафиолетовое излучение солнца или другого источника ультрафиолетового излучения. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются препараты, которые функционируют как для уменьшения воздействия ультрафиолетового излучения, так и для предотвращения, лечения или сдерживания прогрессирования радиационного поражения в результате ультрафиолетового излучения. В других вариантах осуществления препарат для местного применения представляет собой лосьон для загара, ускоритель загара, масло для загара или аналогичный препарат. В некоторых вариантах осуществления крем для защиты от солнца, солнцезащитный крем, лосьон для загара, ускоритель загара или масло для загара включает количество предоставляемых здесь полипептидов, которое может предотвратить, лечить или сдерживать прогрессирование радиационного поражения, вызываемого ультрафиолетовым светом (например, от солнца, солярия или другого источника). Например, в некоторых вариантах осуществления солнцезащитный крем включает концентрацию предоставляемого здесь полипептида (например, от приблизительно 0,001% (в весовом отношении) до приблизительно 5,0% (в весовом отношении) или от приблизительно 10 мкМ до приблизительно 2000 мкМ.
В одном аспекте предусмотренный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полоксамер. Полоксамеры, упоминаемые под торговым названием Pluronics®, представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества, которые образуют прозрачные термообратимые гели в воде. Полоксамеры представляют собой триблоксополимеры полиэтиленоксид-полипропиленоксид-полиэтиленоксид (PEO-PPO-PEO). Две полиэтиленоксидные цепи являются гидрофильными, но полипропиленовая цепь является гидрофобной. Эти гидрофобные и гидрофильные характеристики несут ответственность при помещении в водные растворы. Цепи PEO-PPO-PEO принимают форму небольших цепей, причем гидрофобные центры собираются вместе с образованием мицелл. Как правило, мицеллы, последовательно, имеет тенденцию к гелеобразованию, поскольку они объединяются в группы с образованием твердых веществ (гели), в которых вода присутствует только в небольшом количестве вблизи гидрофильных концов. При охлаждении он становится жидким, но затвердевает при нагревании. Эта характеристика делает его полезным в приготовлении фармацевтических средств, поскольку его можно ввести в шприц для точного измерения дозы, когда он холодный. Когда он нагревается до температуры тела (при нанесении на кожу), он густеет до идеальной консистенции (особенно в сочетании с соевым лецитином/изопропилпальмитатом), что способствует правильному функционированию и адгезии. Pluronic® F127 (F127) широко используется, поскольку его легко получить, и соответственно он используется в таких фармацевтических применениях. F127 имеет отношение EO:PO:EO=100:65:100, которое по весу имеет отношение PEO:PPO=2:1. Гель на основе плюроника представляет собой водный раствор и, как правило, содержит 20-30% F-127. Таким образом, предоставляемые композиции могут вводиться в F127.
Наполнители для применения в гелях для местного применения хорошо известны в данной области техники, и их примеры можно найти в Справочнике по фармацевтическим наполнителям (Rowe, R. C. et al, APhA Publications; 5th ed., 2005). Примеры наполнителей могут включать воски, различные сахара и типы крахмала, полимеры, гели, смягчающие вещества, загустители, модификаторы реологических свойств, увлажнители, глицерин, органические основные соединения, производные целлюлозы, желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли и растворители. Примеры модификаторов реологических свойств включают карбопол, гидроксипропилцеллюлозу, (C26-28)алкилдиметикон, (C26-28)алкилметикон, полифенилсесквиоксан, триметилсилоксисиликат, кроссполимеры циклопентасилоксана и диметикона/винилтриметилсилоксисиликата, коллоидальную двуокись кремния (например, Cab-O-Sil M5P) и их смеси. Примеры смягчающих средств включают глицерин, пентиленгликоль, натриевую соль пирролидонкарбоновой кислоты, ланолин, изомерат сахарида, стеароксидиметикон, стеарилдиметикон и их смеси. Смягчающие средства могут быть полезны для предотвращения обезвоживания рогового слоя, возникающего из-за использования в препарате безводных растворителей. Примеры органических оснований включают 2-амино-2-метилпропанол, ниацинамид, метаноламины, триэтаноламины, трисамино, AMP-95, AmP-Ultra PC 2000, триизопропаноламин, диизопропаноамин, Neutrol TE, Ethomeen и их смеси. Органическое основание может сделать рН лекарственного средства основным или нейтральным.
Другие типичные наполнители включают водорастворимые порогены (порообразователи). Водорастворимый пороген является добавкой, которая может облегчать поглощение воды и ее диффузию в гель. Может быть использован любой подходящий пороген, но в некоторых вариантах осуществления пороген может включать хлорид натрия, хлорид калия, сахарозу, глюкозу, лактозу, сорбит, ксилит, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт или их смеси.
Полимеры также могут действовать как наполнители в гелях для местного применения. Типичные полимеры включают гидрофильные полиуретаны, гидрофильные полиакрилаты, сополимеры карбоксиметилцеллюлозы и акриловой кислоты, N-винилпирролидон, полигидроксикислоты, полиангидриды, полиортоэфиры, полиамиды, поликарбонаты, полиалкилены (например, полиэтилен и полипропилен), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), полиалкиленоксиды (например, полиэтиленоксид), полиалкилентерефталаты (например, полиэтилентерефталат), поливиниловые спирты, простые поливиниловые эфиры, сложные поливиниловые эфиры, поливинилгалогениды (например, поливинилхлорид), поливинилпирролидон, полисилоксаны, поливинилацетаты, полистиролы, уретановые сополимеры, целлюлозу, дериватизированные целлюлозы (например, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или ацетат целлюлозы), альгинаты, полиакриловую кислоту, производные полиакриловой кислоты, сополимеры акриловой кислоты, метакриловую кислоту, производные метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты, полимасляную кислоту, поливалериановую кислоту, сополимер лактида и капролактона, их сополимеры и их смеси.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полимеры могут быть сверхвпитывающими полимерами (SAP). Полимер считается сверхвпитывающим, в соответствии с определением IUPAC, рассматривается как полимер, который может впитывать и удерживать чрезвычайно большое количество воды относительно его собственной массы. SAP могут впитывать воду в 500 раз больше своего собственного веса и могут набухать в 1000 раз по сравнению с их первоначальным объемом. Конкретные представляющие интерес SAP включают полиакрилат натрия, полиуретан Tecophilic TG-2000 и полимеры, полученные с использованием сополимера акриламида, сополимера этилена и малеинового ангидрида, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, сополимеров поливинилового спирта, поливинилпирролиндона и сшитого полиэтиленоксида.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения могут использоваться полимеры, которые являются относительно гидрофобными. Может использоваться любой подходящий гидрофобный полимер. Однако типичные полимеры, которые являются относительно гидрофобными, включают ароматические полиуретаны, силиконовый каучук, полисилоксаны, поликапролактон, поликарбонат, поливинилхлорид, полиэтилен, поли-L-лактид, поли-DL-гликолид, полиэфирэфиркетон (PEEK), полиамид, полиимид и поливинилацетат. Кроме того, можно использовать гидрофобную гелевую основу и/или модификатор реологических свойств.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полимеры могут действовать в качестве загустителей в лекарственных средствах. В частности, полимерная часть геля может действовать как вязкоупругое вещество и может удерживать гель в месте нанесения вместе с диспергированными в нем полипептидами альфа-коннексина.
В некоторых других вариантах осуществления гель, который включает полимер, может обладать способностью к растеканию, так что он образует тонкую пленку при нанесении на поверхность кожи. Эта пленка может сделать возможным нанесение содержащихся полипептидов альфа-коннексина на обширную область и может способствовать сохранению полипептидов альфа-коннексина на пораженной области кожи.
Другие наполнители могут включать различные ионные или неионные соединения для поддержания стабильности препарата, тем самым защищая от деэмульгирования, осаждения, агломерации или разложения компонентов препарата, которая(ое) может снизить его терапевтическую или эстетическую ценность.
Примеры ионных соединений могут включать соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия; катионные, анионные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как додецилсульфат натрия (SDS), перфтороктаноат (PFOA), перфтороктансульфонат (PFOS), лаурилсульфат аммония (ALS), сульфат лаурилового эфира натрия (SLES), алкилбензолсульфонат, бромид цетилтриметиламмония (CTAB), хлорид цетилпиридиния (CPC), полиэтоксилированный талловый амин (POEA), хлорид бензалкония (BAC), хлорид бензетония, додецилбетаин, кокамидопропилбетаин и кокоамфоглицинат.
Примеры неионных соединений, которые могут действовать как наполнители, включают неионные поверхностно-активные вещества, такие как поверхностно-активные вещества семейства Pluronic, Tween, AMP и Brij; и поверхностно-активные вещества, полученные из биологических источников, например природные или полусинтетические поверхностно-активные вещества, такие как олеиновая кислота, сорбиттриолеат, сорбитмоноолеат, лецитин, кокамид MEA, кокамид DEA и кокамидопропилбетаин. Поверхностно-активные вещества (как ионные, так и неионные) могут снижать энергию на поверхности раздела и могут способствовать растеканию препарата для местного применения по более обширной области.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения растворители-наполнители могут использоваться в качестве носителя для полипептидов альфа-коннексина и других наполнителей. Полимерные цепи могут взаимодействовать с растворителем и подвергаться набуханию, образуя сеть, которая может придавать вязкоупругие свойства препарату для местного применения. В некоторых вариантах осуществления препарата для местного применения растворитель может испаряться при нанесении, оставляя остаточный слой в виде пленки полимера вместе с захваченными полипептидами альфа-коннексина.
Типичные наполнители-растворители, которые могут применяться в гидрофильных препаратах, могут включать диметилизосорбид, пропиленгликоль, глицерин, изопропанол, этанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, этоксидигликоль или их смеси. Типичные наполнители-растворители, которые могут применяться в гидрофобных препаратах, могут включать каприновые/каприловые триглицериды, изопропилмиристат, минеральное масло, изододекан, изодецилнеопентаноат, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, метоксиполиэтиленгликоль, циклопентасилоксан, циклотетрасилоксан, диметикон, каприлилметикон или их смеси.
В дополнение к полипептидам альфа-коннексина и наполнителям, препарат для местного применения может также включать по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, такое как противомикробные средства, средства от угревой сыпи, противовоспалительные средства, обезболивающие средства, анестезирующие средства, антигистаминные препараты, антисептики, иммунодепрессанты, антигеморрагические средства, вазодилататоры, ранозаживляющие средства, антибиопленочные агенты и их смеси.
Примеры противомикробных средств включают пенициллины и родственные препараты, карбапенемы, цефалоспорины и родственные препараты, эритромицин, аминогликозиды, бацитрацин, грамицидин, мупироцин, хлорамфеникол, тиамфеникол, фузидат натрия, линкомицин, клиндамицин, макролиды, новобиоцин, полимиксины, рифамицины, спектиномицин, тетрациклины, ваномицин, тейкопланин, стрептограмины антифолатные агенты, включая сульфонамиды, триметоприм и его комбинации и пириметамин, синтетические антибактериальные средства, включая нитрофураны, метенамин манделат и метенамин гиппурат, нитроимидазолы, хинолоны, фторхинолоны, изониазид, этамбутол, пиразинамид, парааминосалициловую кислоту (PAS), циклосерин, капреомицин, этионамид, протионамид, тиацетазон, виомицин, эвеминомицин, гликопептид, гликликлин, кетолиды, оксазолидинон; имипенен, амикацин, нетилмицин, фосфомицин, гентамицин, цефтриаксон, зирацин, линезолид, синерцид, азтреонам и метронидазол, эпироприм, санфетринем натрия, биапенем, динемицин, цефлупренам, цефоселис, санфетринем целексетил, цефпиром, мерсацидин, рифалазил, косан, ленапенем, венеприм, сулопенем, ритипенам аоксил, циклотиалидин, микакоцидин А, карумонам, цефозопран и цефетамет пивоксил.
Примеры местных средств от угревой сыпи включают адапален, азелаиновую кислоту, бензоилпероксид, клиндамицин и клиндамицина фосфат, доксициклин, эритромицин, кератолитики, такие как салициловая кислота и ретиноевая кислота («Ретин-А»), норгестимат, органические пероксиды, ретиноиды такие как изотретиноин и третиноин, сульфацетамид натрия и тазаротен. Конкретные средства от угревой сыпи включают адапален, азелаиновую кислоту, бензоилпероксид, клиндамицин (например, клиндамицина фосфат), доксициклин (например, доксициклина моногидрат), эритромицин, изотретиноин, норгестимат, сульфацетамид натрия, тазаротен, этретинат и ацитретин.
Примеры антигистаминных препаратов включают дифенгидрамина гидрохлорид, дифенгидрамина салицилат, дифенгидрамин, хлорфенирамина гидрохлорид, хлорфенирамина малеат, изотипендила гидрохлорид, трипеленнамина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, метдилазина гидрохлорид и т.п. Примеры местных анестетиков включают дибукаина гидрохлорид, дибукаин, лидокаина гидрохлорид, лидокаин, бензокаин, 2-(диэтиламино)этилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид, прокаина гидрохлорид, тетракаин, тетракаина гидрохлорид, хлорпрокаина гидрохлорид, оксипрокаина гидрохлорид, мепивакаин, кокаина гидрохлорид, пиперокаина гидрохлорид, диклонин и диклонина гидрохлорид.
Примеры антисептических средств включают спирты, четвертичные аммониевые соединения, борную кислоту, хлоргексидин и производные хлоргексидина, йод, фенолы, терпены, бактерицидные вещества, дезинфицирующие средства, в том числе тимеросал, фенол, тимол, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, хлоргексидидин, повидон йод, цетилпиридиния хлорид, эвгенол и триметиламмония бромид.
Примеры противовоспалительных средств включают нестероидные противовоспалительные средства (NSAlD); производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен и напроксен; производные уксусной кислоты, такие как индометацин; производные эноликовой кислоты, такие как мелоксикам, ацетаминофен; метилсалицилат; моногликоль салицилат; аспирин; мефенамовую кислоту; флуфенамовую кислоту; индометацин; диклофенак; альклофенак; диклофенак натрия; ибупрофен; кетопрофен; напроксен; пранопрофен; фенопрофен; сулиндак; фенклофенак; клиданак; флурбипрофно; фентиазак; буфексамак; пироксикам; фенилбутазон; оксифенбутазон; клофезон; пентазоцин; мепиризол; тиамид гидрохлорид; стероиды, такие как клобетазола пропионат, бетаметазона дипропионат, галобетазола пропионат, дифлоразона диацетат, флуоцинонид, галцинонид, амцинонид, дезоксиметазон, триамцинолона ацетонид, мометазона фуроат, флутиказона пропионат, бетаметазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, флутиказона пропионат, дезонид, фторцинолона ацетонид, гидрокортизона валерат, предникарбат, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, гидрокортизон и другие, известные в данной области техники, преднизолон, дексаметазон, флуоцинолона ацетонид, гидрокортизона ацетат, преднизолона ацетат, метилпреднизолон, дексаметазона ацетат, бетаметазон, бетаметазона валерат, флуметазон, фторметолон, беклометазона дипропионат, флуоцинонид, местные кортикостероиды, и могут представлять собой один из кортикостероидов с низкой активностью, такой как гидрокортизон, гидрокортизон-21-моноэфиры (например, гидрокортизон-21-ацетат, гидрокортизон-21-бутират, гидрокортизон-21-пропионат, гидрокортизон-21-валерат и т.д.), гидрокортизон-17,21-диэфиры (например, гидрокортизон-17,21-диацетат, гидрокортизон-17-ацетат-21-бутират, гидрокортизон-17,21-дибутират и т.д.), алклометазон, дексаметазон, флуметазон, преднизолон или метилпреднизолон, или могут представлять собой кортикостероид с более высокой активностью, такой как клобетазола пропионат, бетаметазона бензоат, бетаметазона дипропионат, дифлоразона диацетат, флуоцинонид, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид.
Примеры обезболивающих средств включают альфентанил, бензокаин, бупренорфин, буторфанол, бутамбен, капсаицин, клонидин, кодеин, дибукаин, энкефалин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, индометацин, лидокаин, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, никоморфин, опий, оксибупрокаин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, прамоксин, пропаракаин, пропоксифен, проксиметакаин, суфентанил, тетракаин и трамадол.
Примеры анестезирующих средств включают спирты, такие как фенол; бензилбензоат; каламин; хлороксиленол; диклонин; кетамин; ментол; прамоксин; резорцин; троклозан; прокаиновые препараты, такие как бензокаин, бупивакаин, хлорпрокаин; цинхокаин; кокаин; дексивакаин; диамокаин; дибукаин; этидокаин; гексилкаин; левобупивакаин; лидокаин; мепивакаин; оксетазаин; прилокаин; прокаин; пропаракаин; пропоксикаин; пиррокаин; ризокаин; родокаин; ропивакаин; тетракаин; и производные, такие как фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, включая бупивакаина HCl, хлорпрокаина HCl, диамокаина цикламат, дибукаина HCl, диклонина HCl, этидокаина HCl, левобупивакаина HCl, лидокаина HCl, мепивакаина HCl, прамоксина HCl, прилокаина HCl, пракаина HCl, пропаракаина HCl, пропоксикаина HCl, ропивакаина HCl и тетракаина HCl.
Примеры антигеморрагических средств включают тромбин, фитонадион, протаминсульфат, аминокапроновую кислоту, транексамовую кислоту, карбазохром, карбаксохром сульфанат натрия, рутин и гесперидин.
Помимо биоактивного полипептидного компонента настоящее изобретение может также содержать другие активные агенты, такие как ниацинамид, фитантриол, фарнезол, бисаболол и салициловая кислота. Ожидается, что некоторые дополнительные активные агенты будут действовать синергетически с биоактивным пептидным компонентом или увеличат срок годности препарата.
Примеры способов лечения ран, которые могут использоваться вместе с лекарственным средством настоящего изобретения, включают фибринолитические ферменты, такие как фибринолизин, дезоксирибонуклеаза, стрептокиназа и стрептодорназа, средства для некрэктомии ткани, содержащие лизоцима хлорид, противомикробные средства, содержащие гентамицина сульфат, сульфадиазин серебра, бацитрацин и фрадиомицина сульфат, инкарнантные препараты, содержащие трафермин, букладезин натрия, третиноин токоферрил (токоретинат), альпростадил альфадекс, солкосерил (экстракт из гемолизированной крови молодого крупного рогатого скота) и алкоксу, препараты йода, содержащие белый мягкий сахар, повидон-йод и иодин, и препараты, содержащие в качестве активных ингредиентов бендазак, диметилизопропилазулен (гвайазулен) и адреналин.
В дополнение к полипептидам альфа-коннексина, наполнителям и другим терапевтическим средствам, гели могут также включать другие соединения, которые улучшают органолептические свойства препарата для местного применения.
Примеры таких соединений включают отдушки, красители и красители; комплексообразующие агенты, в том числе, но без ограничения этим, эдетат динатрия (EDTA), EGTA, CP94, лимонную кислоту; консерванты, в том числе, но без ограничения этим, соединения четвертичного аммония, такие как бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетримид, деквалиния хлорид и цетилпиридиния хлорид; препараты ртути, такие как фенилртути нитрат, фенилртути ацетат и тимеросал; спиртовые препараты, например, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт; антибактериальные сложные эфиры, например сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты; и другие противомикробные средства, такие как хлоргексидин, хлоркрезол, бензойная кислота и полимиксин.
В некоторых вариантах осуществления предоставляется препарат для местного применения, содержащий по меньшей мере один полипептид альфа-коннексина и гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы, причем гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы стабилизирует полипептид альфа-коннексина. В некоторых вариантах осуществления гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы стабилизирует полипептид альфа-коннексина, так что после 3 месяцев хранения при 5°С можно определить с помощью аналитических способов по меньшей мере 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% полипептида альфа-коннексина. В некоторых вариантах осуществления полипептид альфа-коннексина присутствует в препарате в концентрации, составляющей приблизительно 0,0025% (в весовом отношении), приблизительно 0,005% (в весовом отношении), приблизительно 0,0075% (в весовом отношении), приблизительно 0,010% (в весовом отношении), приблизительно 0,015% (в весовом отношении), приблизительно 0,020% (в весовом отношении), приблизительно 0,025% (в весовом отношении), приблизительно 0,030% (в весовом отношении), приблизительно 0,035% (в весовом отношении), приблизительно 0,040% (в весовом отношении), приблизительно 0,045% (в весовом отношении), приблизительно 0,050% (в весовом отношении), приблизительно 0,055% (в весовом отношении), приблизительно 0,060% (в весовом отношении), приблизительно 0,065% (в весовом отношении), приблизительно 0,070% (в весовом отношении), приблизительно 0,075% (в весовом отношении), приблизительно 0,080% (в весовом отношении), приблизительно 0,085% (в весовом отношении), приблизительно 0,090% (в весовом отношении), приблизительно 0,095% (в весовом отношении), приблизительно 0,100% (в весовом отношении), приблизительно 0,150% (в весовом отношении), приблизительно 0,200% (в весовом отношении), приблизительно 0,250% (в весовом отношении), приблизительно 0,500% (в весовом отношении), приблизительно 0,750% (в весовом отношении), приблизительно 1,00% (в весовом отношении), приблизительно 1,50% (в весовом отношении), приблизительно 2,00% (в весовом отношении), приблизительно 2,50% (в весовом отношении) или приблизительно 3,00% (в весовом отношении), или приблизительно 3,50% (в весовом отношении), или приблизительно 4,00% (в весовом отношении), или приблизительно 4,50% (в весовом отношении), или приблизительно 5,00% (в весовом отношении) или более. В одном варианте осуществления полипептид альфа-коннексина присутствует в препарате в концентрации от приблизительно 0,005% (в весовом отношении) до приблизительно 1,00% (в весовом отношении).
В других вариантах осуществления лекарственный продукт настоящего изобретения представляет собой прозрачный бесцветный гель, который содержит 0,0072% (в весовом отношении) (20 мкМ) пептида ACT, 0,018% (в весовом отношении) (50 мкМ) пептида ACT, 0,036% (в весовом отношении) (100 мкМ) пептида ACT, 0,072% (в весовом отношении) (200 мкМ) пептида ACT или 0,36% (в весовом отношении) (1000 мкМ) пептида ACT. Пептид ACT может быть растворен в полутвердой лекарственной форме, которая содержит >0% воды, >10% воды, >20% воды, >30% воды, >40% воды, >50% воды, >60% воды, >70% воды, >80% воды или >90% воды и 0,25% гелеобразующего агента (полимера), 0,55% гелеобразующего агента (полимера), 0,75% гелеобразующего агента (полимера), 1,00% гелеобразующего агента (полимера), 1,25% гелеобразующего агента (полимера), 1,50% гелеобразующего агента (полимера), 1,75% гелеобразующего агента (полимера), 2,00% гелеобразующего агента (полимера), 2,25% гелеобразующего агента (полимера) или 2,50% гелеобразующего агента (полимера), или 3,00% гелеобразующего агента (полимера), или 3,50% гелеобразующего агента (полимера), или 4,00% гелеобразующего агента (полимера), или 4,50% гелеобразующего агента (полимера), или 5,00% гелеобразующего агента (полимера).
В некоторых вариантах осуществления пептид АСТ может быть хорошо сохранен и соответственно забуферен до приблизительно рН 5,5, приблизительно рН 6, приблизительно рН 6,5, приблизительно рН 7, приблизительно рН 7,5 или приблизительно рН 8. В некоторых вариантах осуществления композиции для местного применения качественный и количественный состав соответствует составу, приведенному в таблице 7.
Таблица 7: Качественный и количественный состав лекарственного средства в виде геля
Ингредиенты | Сорт | Функция | Концентрация (% в весовом отношении) |
Пептид 328967 (пептид ACT) | -- | Активный ингредиент | 0,0072; 0,018 0,036; 0,072 |
Метилпарабен | NF | Консервант | 0,17 |
Пропилпарабен | NF | Консервант | 0,02 |
Глицерин | USP | Растворитель | 5,0 |
Одноосновный фосфат натрия | USP | Буферное вещество | 0,263 |
Двухосновный фосфат натрия | USP | Буферное вещество | 0,044 |
Пропиленгликоль | USP | Растворитель | 3,0 |
Динатрия эдетат | USP | Комплексообразующий агент | 0,05 |
D-маннит | USP | Стабилизатор | 0,05 |
Гидроксиэтилцеллюлоза, 250HHX | NF | Гелеобразующий агент | 1,25% |
Очищенная вода, сколько нужно | USP | Растворитель | 100% |
В приведенной ниже таблице 8 указана последовательность пептида ACT1, в которой Ahx относится к L-2-аминогексановой кислоте, также известной как 6-аминогексановая кислота:
Таблица 8: Последовательность пептида 328967 (ACT1) (SEQ ID NO: 91)
Биотин-Ahx-Arg-Gln-Pro-Lys-lle-Trp-Phe-Pro-Asn-Arg-Arg-Lys-Pro-Trp-Lys-Lys-Arg-Pro-Arg-Pro-Asp-Asp-Leu-Glu-lle-OH |
Общие свойства пептида 328967 перечислены в таблице 9 ниже.
Таблица 9: Общие физические свойства пептида 328967
Внешний вид | Порошок белого до почти белого цвета |
Молекулярная масса | 3597,33±2,0 атомных единиц массы |
Противоион | AcOH |
Растворимость | Растворимый в воде при комнатной температуре |
В некоторых аспектах наполнители, используемые в лекарственном препарате для местного применения, выбирают из группы, состоящей из одного или более следующих компонентов:
Метилпарабен
Пропилпарабен
Глицерин
Фосфат натрия, одноосновный
фосфат натрия, двухосновный
Пропиленгликоль
Динатрия эдетат (EDTA)
D-маннит
Гидроксиэтилцеллюлоза, 250 HHX
Очищенная вода.
В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат для местного применения содержит пептид, D-маннит, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду. Указанный препарат может, кроме того, содержать один или более из метилпарабена, пропилпарабена, глицерина, одноосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата натрия, пропиленгликоля и эдетата динатрия (EDTA). В дальнейших вариантах осуществления гидроксиэтилцеллюлоза представляет собой 250 HHX. В других вариантах осуществления пептид представляет собой полипептид альфа-коннексина.
В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат для местного применения содержит пептид в концентрации от приблизительно 0,001% (в весовом отношении) до приблизительно 0,5% (в весовом отношении) (например, приблизительно 0,0072%, 0,018%, 0,036% или 0,072% (в весовом отношении)); метилпарабен в концентрации от приблизительно 0,1% (в весовом отношении) до приблизительно 0,25% (в весовом отношении) (например, приблизительно 0,17% (в весовом отношении)); пропилпарабен в концентрации от приблизительно 0,01% (в весовом отношении) до приблизительно 0,03% (в весовом отношении) (например, приблизительно 0,02% (в весовом отношении)); глицерин в концентрации от приблизительно 1% (в весовом отношении) до приблизительно 10% (в весовом отношении) (например, приблизительно 5% (в весовом отношении)); одноосновный фосфат натрия в концентрации от приблизительно 0,1% (в весовом отношении) до приблизительно 0,5% (в весовом отношении) (например, приблизительно 0,263% (в весовом отношении)); двухосновный фосфат натрия в концентрации от приблизительно 0,02% до приблизительно 0,06% (например, приблизительно 0,044% (в весовом отношении)); пропиленгликоль в концентрации от приблизительно 1% (в весовом отношении) до приблизительно 5% (в весовом отношении) (например, приблизительно 3% (в весовом отношении); EDTA в концентрации от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1% (например, приблизительно 0,05%) (в весовом отношении)); D-маннит в концентрации от приблизительно 0,01% (в весовом отношении) до приблизительно 0,1% (в весовом отношении) (например, приблизительно 0,05% (в весовом отношении)); гидроксиэтилцеллюлозу в концентрации от приблизительно 0,5% до приблизительно 2,5% (например, приблизительно 1,25% (в весовом отношении) и очищенную воду в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% (например, приблизительно 1%). В дальнейших вариантах осуществления пептид представляет собой полипептид альфа-коннексина.
Полученные в результате исследований in vitro и in vivo, эти стабилизаторы и наполнители включены в лекарственный препарат, поскольку они не вызывают раздражение, не окрашивают и не являются иммуногенными. Исследования стабильности показали, что пептид ACT1 является более стабильным в гелеобразующем агенте гидроксиэтилцеллюлозе, 250 HHX (1,25%) по сравнению с гелями Pluronic. Пептид ACT в лекарственном препарате, содержащем 1,25% гидроксиэтилцеллюлозы, падает только до 98% от указанной на этикетке концентрации (т.е. исходной концентрации) при хранении при 5°C в течение трех месяцев и до 84% от указанной на этикетке концентрации при хранении при 25°C в течение того же срока. В одном аспекте настоящего изобретения эдетат динатрия (EDTA) и маннит включены в лекарственный препарат для обеспечения стабильности пептида ACT1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения маннит присутствует в препарате в количестве от 0,01% (в весовом отношении) до 1,6% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 1,5% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 1,4% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 1,3% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 1,2% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 1,1% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 1,0% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 0,9% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 0,8% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 0,7% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 0,6% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 0,5% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 0,4% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 0,3% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 0,2% (в весовом отношении), от 0,01% (в весовом отношении) до 0,1% (в весовом отношении) или от 0,01% (в весовом отношении) до 0,05% (в весовом отношении). В конкретных вариантах осуществления маннит присутствует в препарате в количестве приблизительно 0,05% (в весовом отношении).
В других аспектах буферное вещество включено в препарат для местного применения для поддержания рН в определенном диапазоне. Подходящие буферные вещества могут включать, но без ограничения ими, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, забуференные молочной кислотой растворы, забуференные яблочной кислотой растворы, забуференные янтарной кислотой растворы, боратные буферы, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид аммония. Фосфатные соли, такие как мононатрийфосфат (NaH2PO4; также известный как одноосновный фосфат натрия), динатрия гидрофосфат (Na2HPO4; также известный как двухосновный фосфат натрия), монокалийфосфат (KH2PO4), дикалия фосфат (K2HPO4) и их смеси. В некоторых вариантах осуществления фосфатный буфер обеспечивает лучшую стабильность по сравнению с цитратным буфером. В некоторых аспектах буферная емкость при 25 мМ оказалась соответствующей для лекарственного продукта. Буфер необходим для контроля рН гелевой системы и для поддержания стабильности пептидного лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления диапазон pH препарата для местного применения может составлять от pH 2 до pH 12, от pH 4 до pH 10 или от pH 6 до pH 8. В некоторых вариантах осуществления оптимальный диапазон pH составляет от приблизительно рН 5,0 до приблизительно рН 7,0. В других вариантах осуществления pH препарата для местного применения настоящего изобретения составляет 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 или 8,0. В других аспектах пропиленгликоль в количестве 3% обеспечивает лучшую растворимость парабенов в водной системе.
В некоторых вариантах осуществления препарат с пептидом АСТ, включенным в гидроксиэтилцеллюлозу, обеспечивает возможность крупномасштабного производства продукта с характеристиками, которые делают его удобным для клинического лечения, а также удовлетворяющим желаемым требованиям к хранению и стабильности. В то время как в случае препарата для ACT1 с использованием геля Pluronic может потребоваться относительно длительное время включения, составляющее приблизительно 2,5 часа, и производятся только 50-граммовые партии, препарат с гидроксиэтилцеллюлозой обеспечивает значительно более быстрое включение пептида ACT в гель и производство намного больших партий. Например, при использовании геля Pluronic F127 в препарате для местного применения требуется более часа для включения полимера, и препарат должен быть помещен в водяную баню для облегчения включения. Напротив, гидроксиэтилцеллюлоза (например, HEC 250 HHX) легко включается при комнатной температуре и гидратируется в течение 30 минут. Таким образом, использование гидроксиэтилцеллюлозы может облегчить крупномасштабное производство. В случае процесса производства с использованием геля Pluronic может потребоваться холодная ванна для доведения его вязкости до желаемого диапазона и потребоваться больше энергии, чем в случае процесса производства с использованием гидроксиэтилцеллюлозы. Кроме того, конечный препарат в геле Pluronic может быть очень жидким в условиях хранения при 5°C.
Было обнаружено, что гидроксиэтилцеллюлоза (HEC) является подходящим гелеобразующим агентом и приемлемым носителем лекарственного препарата настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления гелеобразующим агентом является гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), 250 HHX. В некоторых вариантах осуществления процент (в весовом отношении) HEC находится в диапазоне 1-5%. В других вариантах осуществления процент (в весовом отношении) HEC составляет 1,25%. При производстве HEC очищенную целлюлозу подвергают реакции с гидроксидом натрия с образованием набухшей щелочной целлюлозы. Обработанная щелочью целлюлоза более химически активна, чем целлюлоза. При взаимодействии щелочной целлюлозы с этиленоксидом получают ряд простых эфиров гидроксиэтилцеллюлозы. В этой реакции атомы водорода в гидроксильных группах целлюлозы заменяются гидроксиэтильными группами, которые придают гелю растворимость в воде. В этом изобретении предусматривается, что можно использовать один простой эфир HEC или смесь простых эфиров HEC с разной молекулярной массой и структурой. Подходящие сорта HEC для фармацевтических целей хорошо известны и полностью описаны в фармацевтической литературе. Подходящие коммерчески доступные сорта HEC включают, но без ограничения ими, Fuji HEC-HP; Fuji HEC-AG 15; NATRO-SOL 250HR; NATROSOL 250 MH; NATROSOL 250G; CELLOSIZE QP 30000; TYLOSE H SERIES; NATROSOL 180L; NATROSOL 300H; TYLOSE P-X; NATROSOL 250М; CELLOSIZE WP 4400; CELLOSIZE UT 40; NATROSOL 250H4R; Tylose H20P; NATROSOL LR; TYLOSE MHB; NATROSOL 250HHP; HERCULES N 100; CELLOSIZE WP 300; TYLOSE P-Z SERIES; NATROSOL 250H; TYLOSE PS-X; Cellobond НЕС 400; CELLOSIZE QP; CELLOSIZE QP 1500; NATRO-SOL 250; Простой эфир гидроксиэтилцеллюлозы; HESPAN; TYLOSE MHB-Y; NATROSOL 240JR; Гидроксиэтилкрахмал; CELLOSIZE WP; CELLOSIZE WP 300H; Простой эфир 2-гидроксиэтилцеллюлозы; BL 15; CELLOSIZE QP 4400; CELLOSIZE QP3; TYLOSE MB; Целлюлозы гидроксиэтилат; CELLOSIZE WPO 9H17; CELLOSIZE 4400H16; Гидроксиэтиловый эфир целлюлозы; Гидроксиэтилцеллюлозу; Гидроксилэтилцеллюлозу (HEC); Гидроксиэтилцеллюлозу 100H (celocell 100h); TYLOSE MH-XP; NATROSOL 250HX; Natrosol; Daicel EP 500; НЕС-Unicel; HEC (Гидроксиэтилцеллюлозу); Cellosize; HEC-A1 5000; Fuji HEC-AL 15; HEC-Unicel QP 09L; Целлюлозу, простые эфиры, 2-гидроксиэтиловый эфир; Unicel QP 52000H; HEC-QP 4400; SP 250 (целлюлозу); Hetastarch; Целлюлозу, простые эфиры, 2-гидроксиэтиловый эфир; Glutofix 600; FL 52; Fuji HEC-AX 15F; Tylose H 300P; HEC-Unicel QP 300H; Tylose H 300; Daicel SP 550; Daicel SE 600; Unicel QP 15000; HEC-QP 100 MH; HEC-QP 9H; OET; Daicel EP 850; H. E. Целлюлозу; Cellobond 25T; Unicel QP 100 MH; Tylose H 4000; SE 850K; Tylomer H 20; Daicel SE 850K; Tylose H 30000YP; Unicel QP 4400; SP 407; Tylose H 100000; Daicel SP 200; Culminal HEC 5000PR; Tylopur H 300; Daicel SP 750; Sanhec; BL 15 (производное целлюлозы); Unicel QP 300H; Tylomer H 200; J 164; Tylose H 10; Tylose H 20; AH 15; Daicel SP 600; Daicel SE 900; HEC-Unicel QP 4400H; AX 15; Daicel SP 800; Fuji HEC-AW 15F; HEC-SE 850; HEC-A 5-25CF; Metolose 90SEW; AW 15 (полисахарид); Cellobond HEC 5000; HEC-QP 100M; Cellobond HEC 15A; Tylose H 15000YP2; Walocel HT 6.000 PFV; 2-гидроксиэтилцеллюлозу( тип Natrosol 250HRCS); Fuji HEC-BL 20; Fuji HEC-SY 25F; Telhec; HEC-SP 200; HEC-AH 15; HEC-Unicel QP 30000H; смотрите HEC 10A; Daicel SP 400; Admiral 3089FS; Fuji HEC-A 5000F; HEC-SP 400; Гидроксиэтилметилцеллюлозу (HEMC); Гидроксиэтилцеллюлозу (HEC); Гидроксиэтилкрахмал (CAS №: 9004-62-0); Гидроксиэтилцеллюлозу; "Natrosol" [Aqualon]; HEC; 2-гидроксиэтилцеллюлозу; NATROSOL 150L; TYLOSE MHB-YP; Гидроксиэтиловый эфир целлюлозы; NATROSOL 250L; CELLOSIZE WP 400H; TYLOSE P; Целлюлозу, 2-гидроксиэтиловый эфир; TYLOSE MH-K; NATROSOL 250HHR.
В других вариантах осуществления лекарственный препарат настоящего изобретения упаковывают во флакон по 20 мл (USP Type I, боросиликатное прозрачное сцинтилляционное стекло с винтовой крышкой с конусом с множеством уплотнением из карбомидной смолы). В качестве консерванта используется смесь метилпарабена в количестве 0,17% (в весовом отношении) и пропилпарабена 0,02% (в весовом отношении).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения или предотвращения радиационного поражения у субъекта, подверженного риску такого поражения, включающий введение субъекту препарата для местного применения, содержащего по меньшей мере один полипептид альфа-коннексина и гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы, причем гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы стабилизирует полипептид альфа-коннексина. В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат настоящего изобретения может использоваться для уменьшения чрезмерного образования рубцов, связанного с радиационным поражением. В этих вариантах осуществления лекарственный препарат настоящего изобретения может применяться во время радиоактивного облучения, через 1 час после радиоактивного облучения, через 2 часа после радиоактивного облучения, через 3 часа после радиоактивного облучения, через 4 часа после радиоактивного облучения, через 5 часов после радиоактивного облучения, через 6 часов после радиоактивного облучения, через 7 часов после радиоактивного облучения, через 8 часов после радиоактивного облучения, через 9 часов после радиоактивного облучения, через 10 часов после радиоактивного облучения, через 11 часов после радиоактивного облучения, через 12 часов после радиоактивного облучения, через 13 часов после радиоактивного облучения, через 14 часов после радиоактивного облучения, через 15 часов после радиоактивного облучения, через 16 часов после радиоактивного облучения, через 17 часов после радиоактивного облучения, через 18 часов после радиоактивного облучения, через 19 часов после радиоактивного облучения, через 20 часов после радиоактивного облучения, через 21 час после радиоактивного облучения, через 22 часа после радиоактивного облучения, через 23 часа после радиоактивного облучения, через 24 часа после радиоактивного облучения, через 48 часов после радиоактивного облучения, через 72 часа после радиоактивного облучения или после этого.
В других аспектах лекарственный препарат изготавливают с использованием следующих стадий:
Стадия 1. В химический стакан подходящего размера добавьте пропиленгликоль, глицерин, метилпарабен и пропилпарабен. Смешайте с помощью пропеллерной мешалки до полного растворения парабенов.
Стадия 2. В промышленный сосуд добавьте очищенную воду (часть I), EDTA, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и D-маннит. Смешайте с помощью пропеллерной мешалки до получения прозрачного раствора.
Стадия 3: Добавьте раствор, полученный на стадии 1, в промышленный сосуд. Ополосните химический стакан очищенной водой (часть II, разделенной приблизительно на 3 равные части) и добавьте ополаскиватель обратно в сосуд. Продолжайте перемешивание пропеллерной мешалкой до тех пор, пока раствор не станет визуально гомогенным.
Стадия 4: При перемешивании до гомогенности добавьте гидроксиэтилцеллюлозу в промышленный сосуд со стадии 3. Смешивайте до полного диспергирования полимера.
Стадия 5: В отдельный химический стакан добавьте очищенную воду (часть III) и полипептид альфа-коннексина (например, пептид 328967, пептид ACT1). Смешайте с помощью мешалки или пропеллерной мешалки до полного растворения пептида и образования геля.
Стадия 6: При непрерывном перемешивании пропеллерной мешалкой добавьте раствор лекарственного средства со стадии 5 в промышленный сосуд. Ополосните химический стакан очищенной водой (часть IV, разделенной приблизительно на 3 равные части) и добавьте ополаскиватель обратно в сосуд. Смешайте, пока гель не станет гомогенным.
Схема производственного процесса представлена на фиг. 3.
Препараты полипептидов альфа-коннексинов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, подробно описаны в патенте США с № 8846605, который включен сюда посредством ссылки. Содержание патентов США с № 7786074; 788839; 8357668; 8809257; 8859733; 8916515; и 394351; 9408381; 9844214; и 9855313 в полном объеме также включено сюда посредством ссылки.
Композиции для перорального введения включают порошки или гранулы, суспензии или растворы в воде или неводной среде, капсулы, саше или таблетки. Могут быть желательны загустители, корригенты, разбавители, эмульгаторы, диспергирующие добавки или связующие вещества.
Некоторые из композиций потенциально могут вводиться в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания, образованной путем взаимодействия с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, хлорная кислота, азотная кислота, тиоциановая кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота и фумаровая кислота, или путем реакции с неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид аммония, гидроксид калия, и органическими основаниями, такими как моно-, ди-, триалкил- и ариламины и замещенные этаноламины.
Эффективные дозы и схемы введения композиций могут быть определены эмпирически, и такие определения могут быть сделаны в пределах навыков специалиста в данной области техники. Диапазоны доз для введения композиций являются такими, которые являются достаточно большими для вызова желаемого эффекта, при котором симптомы нарушения оказываются затронутыми. Доза не должна быть настолько большой, чтобы вызывать нежелательные побочные эффекты, такие как нежелательные перекрестные реакции, анафилактические реакции и т.п. Как правило, доза будет меняться в зависимости от возраста, состояния, пола и степени тяжести заболевания у пациента, пути введения или от того, включены ли другие лекарственные препараты в схему, и может быть определена специалистом в данной области техники. Доза может быть скорректирована конкретным врачом в случае каких-либо противопоказаний. Доза может варьировать и может вводиться в виде одного или более введений дозы ежедневно, в течение одного или нескольких дней. Руководство может быть найдено в литературе для соответствующих доз для данных классов фармацевтических продуктов. Диапазон доз в значительной степени зависит от применения композиций настоящего изобретения, тяжести состояния и пути их введения.
Например, в применениях в качестве лабораторного инструмента для исследования, композиции с пептидом ACT могут использоваться в дозах до 0,01% в отношении веса к объему. Доза может составлять от всего 0,0002% в отношении веса к объему и, возможно, до 20% в отношении веса к объему при местном лечении кожных ран. Значительно более высокие концентрации композиций сами по себе или в сочетании с другими соединениями могут использоваться в таких применениях, как терапия рака/опухоли, или в качестве раннего концентрированного болюса сразу после острого поражения ткани, такого как CRI. Рекомендуемые верхние пределы дозы для парентеральных путей введения, например, внутримышечных, интрацеребральных, внутрисердечных и интраспинальных, могут составлять вплоть до 1% в отношении веса к объему или в объемном отношении в зависимости от тяжести поражения. Этот верхний предел дозы может варьировать в зависимости от состава, в зависимости, например, от того, как полипептид(ы) комбинируется с другими агентами, стимулирующими его действию или действующими совместно с полипептидом(ами).
В случае непрерывной доставки предоставляемых полипептидов, например, в сочетании с внутривенным капельным введением, могут использоваться верхние пределы 0,01 г/кг веса тела в течение периодов времени, определяемых врачом на основании улучшения состояния. В другом примере верхние пределы концентрации предоставляемых нуклеиновых кислот, доставляемых местно, например, в кожные раны, будут составлять 5-10 мкг/см2 раны в зависимости, например, от того, как нуклеиновая кислота комбинируется с другими агентами, стимулирующими ее действие или действующими совместно с нуклеиновыми кислотами. Введение будет повторяться с частотой, определяемой доктором на основании улучшения. В другом примере верхние пределы концентрации предоставляемых нуклеиновых кислот, доставляемых внутрь, например, внутримышечно, интрацеребрально, внутрисердечно и интраспинально, будут составлять 50-100 мкг/мл раствора. Опять же, частота будет определяться врачом на основе улучшения.
Также раскрыто предварительная обработка участка предоставляемыми полипептидами до хирургического вмешательства. Концентрация полипептидов может составлять 10-200 мкМ в смеси с 10-30% гелем на основе плюроника или любым таким носителем, который обеспечивает проникновение пептида(ов) в представляющий интерес участок в течение по меньшей мере 3-6 часов до хирургического вмешательства. Эта допроцедурная обработка может улучшить последующую ответную реакцию в виде заживления на хирургическое вмешательство, включая снижение воспалительной реакции.
Также раскрыто лечение субъекта, подверженного риску радиоактивного облучения, предоставляемыми полипептидами. В некоторых аспектах это лечение предотвращает последующее радиационное поражение, такое как радиационное поражение кожи. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые полипептиды вводят в концентрации от приблизительно 10 мкМ до приблизительно 1000 мкМ. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые полипептиды вводят в концентрации, составляющей приблизительно 1 мкМ, приблизительно 5 мкМ, приблизительно 10 мкМ, приблизительно 15 мкМ, приблизительно 20 мкМ, приблизительно 25 мкМ, приблизительно 30 мкМ, приблизительно 35 мкМ, приблизительно 40 мкМ, приблизительно 45 мкМ, приблизительно 50 мкМ, приблизительно 55 мкМ, приблизительно 60 мкМ, приблизительно 65 мкМ, приблизительно 70 мкМ, приблизительно 75 мкМ, приблизительно 80 мкМ, приблизительно 85 мкМ, приблизительно 90 мкМ, приблизительно 95 мкМ, приблизительно 100 мкМ, приблизительно 110 мкМ, приблизительно 120 мкМ, приблизительно 130 мкМ, приблизительно 140 мкМ, приблизительно 150 мкМ, приблизительно 160 мкМ, приблизительно 170 мкМ, приблизительно 180 мкМ, приблизительно 190 мкМ, приблизительно 200 мкМ, приблизительно 225 мкМ, приблизительно 250 мкМ, приблизительно 275 мкМ или приблизительно 300 мкМ, или приблизительно 400 мкМ, или приблизительно 500 мкМ, или приблизительно 600 мкМ, или приблизительно 700 мкМ, или приблизительно 800 мкМ, или приблизительно 900 мкМ, или приблизительно 1000 мкМ, или приблизительно 1200 мкМ, или приблизительно 1500 мкМ, или приблизительно 2000 мкМ. В некоторых вариантах осуществления предоставляемые полипептиды вводят в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 100 мкМ. В других вариантах осуществления предоставляемые полипептиды вводят в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 200 мкМ. В еще одних вариантах осуществления предоставляемые полипептиды вводят в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 1000 мкМ.
В некоторых вариантах осуществления композицию вводят субъекту системно. Например, в некоторых вариантах композицию вводят путем ингаляции. В других вариантах осуществления композицию вводят субъекту парентерально. Например, в некоторых вариантах осуществления композицию вводят субъекту путем внутривенной инъекции, подкожной инъекции, внутрибрюшинной инъекции или внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят субъекту парентерально в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, или от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, или от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, или от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг, или от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят субъекту в дозе, составляющей приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 4 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 6 мг/кг, приблизительно 7 мг/кг, приблизительно 8 мг/кг, приблизительно 9 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 15 мг/кг, приблизительно 20 мг/кг, приблизительно 25 мг/кг, приблизительно 30 мг/кг приблизительно 35 мг/кг, приблизительно 40 мг/кг, приблизительно 45 мг/кг, приблизительно 50 мг/кг, приблизительно 60 мг/кг, приблизительно 70 мг/кг, приблизительно 80 мг/кг, приблизительно 90 мг/кг или приблизительно 100 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления предоставляемые полипептиды вводят субъекту по схеме ежедневного введения доз. В других аспектах предоставляемые полипептиды вводят субъекту по схеме еженедельного введения доз. В других аспектах предоставляемые полипептиды вводят субъекту по схеме ежемесячного введения доз.
В некоторых вариантах осуществления предоставляемые полипептиды вводят субъекту за по меньшей мере приблизительно 2 года, по меньшей мере приблизительно 1 год, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 60 дней, по меньшей мере приблизительно 30 дней, по меньшей мере приблизительно 20 дней, по меньшей мере приблизительно 10 дней, по меньшей мере приблизительно 7 дней, по меньшей мере, приблизительно 3 дня, по меньшей мере приблизительно 1 день, по меньшей мере приблизительно 23 часа, по меньшей мере приблизительно 22 часа, по меньшей мере приблизительно 21 час, по меньшей мере приблизительно 20 часов, по меньшей мере приблизительно 19 часов, по меньшей мере приблизительно 18 часов, по меньшей мере приблизительно 17 часов, по меньшей мере приблизительно 16 часов, по меньшей мере приблизительно 15 часов, по меньшей мере приблизительно 14 часов, по меньшей мере приблизительно 13 часов, по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 11 часов, по меньшей мере приблизительно 10 часов, по меньшей мере приблизительно 9 часов, по меньшей мере приблизительно 8 часов, по меньшей мере приблизительно 7 часов, по меньшей мере приблизительно 6 часов, по меньшей мере приблизительно 5 часов, по меньшей мере приблизительно 4 часа, по меньшей мере приблизительно 3 часа, по меньшей мере приблизительно 2 часа или по меньшей мере приблизительно 1 час до радиоактивного облучения. В других вариантах осуществления предоставляемые полипептиды вводят субъекту через по меньшей мере приблизительно 1 час, по меньшей мере приблизительно 2 часа, по меньшей мере приблизительно 3 часа, по меньшей мере приблизительно 4 часа, по меньшей мере приблизительно 5 часов, по меньшей мере приблизительно 6 часов, по меньшей мере приблизительно 7 часов, по меньшей мере, приблизительно 8 часов, по меньшей мере приблизительно 9 часов, по меньшей мере приблизительно 10 часов, по меньшей мере, приблизительно 11 часов, по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 13 часов, по меньшей мере приблизительно 14 часов, по меньшей мере приблизительно 15 часов, по меньшей мере приблизительно 16 часов, по меньшей мере приблизительно 17 часов, по меньшей мере приблизительно 18 часов, по меньшей мере приблизительно 19 часов, по меньшей мере приблизительно 20 часов, по меньшей мере приблизительно 21 час, по меньшей мере приблизительно 22 часа, при по меньшей мере приблизительно 23 часов, по меньшей мере приблизительно 1 день, по меньшей мере приблизительно 3 дня, по меньшей мере приблизительно 7 дней, по меньшей мере приблизительно 10 дней, по меньшей мере приблизительно 20 дней, по меньшей мере приблизительно 30 дней, по меньшей мере приблизительно 60 дней, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 1 год или по меньшей мере приблизительно 2 года после радиоактивного облучения. В некоторых аспектах предоставляемые полипептиды вводят от по меньшей мере приблизительно 1 дня до по меньшей мере приблизительно 30 дней после радиоактивного облучения. В конкретных вариантах осуществления предоставляемые полипептиды вводят через по меньшей мере приблизительно 1 день после радиоактивного облучения.
В некоторых вариантах осуществления ткань, подвергаемая облучению, включает, без ограничения, кожу, сердце, кость, головной мозг, спинной мозг, роговицу, сетчатку и периферический нерв. В некоторых аспектах ткань, подвергаемая облучению, представляет собой кожу. В некоторых аспектах предотвращение радиационного поражения с помощью предоставляемых полипептидов у субъекта, подверженного риску оказания такого поражения, оценивают путем определения средней оценки поражения кожи. В некоторых вариантах осуществления средняя оценка поражения кожи является сниженной на по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80% или по меньшей мере приблизительно 90% в присутствии предоставляемых полипептидов по сравнению с контролем. В конкретных вариантах осуществления средняя оценка поражения кожи является сниженной на по меньшей мере приблизительно 30% в присутствии предоставляемых полипептидов по сравнению с контролем.
Используемый здесь термин «оценка поражения кожи» относится к любым способам оценки степени поражения кожи и подлежащих тканей. Например, в некоторых вариантах осуществления оценку поражения кожи получают с использованием шкалы, известной как шкала Кумара, пример которой приведен в таблице 11. Таким образом, термин «средняя оценка поражения кожи», используемый здесь, представляет собой среднее значение оценок, полученных с использованием любого способа оценки и оценки поражения кожи и подлежащих тканей.
В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение, происходящее в результате радиоактивного облучения, включает, без ограничения, радиационное поражение кожи (CRI; т.е. поражение кожи и подлежащих тканей в результате острого радиоактивного облучения), острую лучевую болезнь (ARS; серьезное заболевание, которое возникает после острой высокой дозы проникающего через все тело излучения), радиационные ожоги, радиационный дерматит, радиационное поражение нервной системы или головного мозга, радиационный пневмонит и радиационный энтерит. В некоторых аспектах радиационное поражение является радиационным поражением кожи. В других аспектах радиационное поражение представляет собой радиационные ожоги. В еще одном аспекте радиационное поражение представляет собой радиационный дерматит.
В некоторых вариантах осуществления ARS включает любой один или более из гемопоэтического синдрома или синдрома поражения костного мозга; желудочно-кишечного синдрома; нервно-сосудистого синдрома; сердечнососудистого синдрома или синдрома поражения центральной нервной системы. Эти термины используются взаимозаменяемо с другими терминами, известными в данной области техники, такими как «ARS с целенаправленным поражением гемопоэза», «ARS с целенаправленным поражением костного мозга», «ARS с целенаправленным поражением желудочно-кишечного тракта (GI)», «ARS с целенаправленным поражением сердца» и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъект, подвергшийся воздействию ионизирующего излучения, может иметь любой один или любую комбинацию этих синдромов. В некоторых вариантах осуществления синдромы обозначаются, например, как.
В некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь композиции и способы применимы для лечения субъекта, имеющего комбинированное радиационное поражение. В некоторых вариантах осуществления субъект с комбинированным радиационным поражением имеет повреждение кожи, радиационные ожоги, CRI, ARS, радиационный дерматит и/или любое другое поражение или синдром, связанный с воздействием ионизирующего излучения. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы и композиции для лечения различных последствий воздействия ионизирующего излучения, и они могут включать местное, а также системное применение предоставляемых композиций.
В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение происходит в результате взрыва грязной бомбы. Грязная бомба представляет собой взрывное устройство, которое рассеивает вредные радиологические вещества. Воздействие высоких уровней радиации от грязной бомбы может привести к появлению симптомов острой лучевой болезни или радиационных ожогов. Радиоактивное облучение вызывает поражение базальноклеточного слоя кожи и приводит к воспалению, эритеме, десквамации, сильному покраснению, образованию пузырей и изъязвлению облученного участка.
В некоторых вариантах осуществления раны и ожоги, загрязненные радионуклидами, способствуют системному поглощению радионуклидов, что значительно усложняет местную деконтаминацию и сортировку раненных и больных. В других вариантах осуществления радионуклидное загрязнение также препятствует заживлению ран. Поэтому в некоторых аспектах предоставляемые полипептиды предотвращают системное поглощение радионуклидов из очага радиационного поражения. В других аспектах предоставляемые полипептиды предотвращают или лечат радиационное поражение путем уменьшения кровоизлияния, тяжести поражения в виде термического ожога и образования рубцовой ткани в очаге радиационного поражения. В еще одних аспектах предоставляемые полипептиды стимулируют регенерации ткани в очаге радиационного поражения.
Также предоставляются материалы, включающие предоставляемые здесь композиции (например, полипептиды, нуклеиновые кислоты или векторы). Например, предоставляются материалы, используемые для лечения ран и/или радиационного поражения, причем материалы покрыты полипептидом АСТ. Неограничивающие примеры материалов, используемых для лечения ран, включают бинты, стерильные полоски, шовный материал, скобы или трансплантаты (например, кожные трансплантаты).
Например, материал (например, бинт, стерильная полоска, шовный материал, скоба, трансплантат) может быть пропитан предоставляемым полипептидом в концентрации в диапазоне 10-200 мкМ. Затем материал может быть высушен и запечатан в стерильный контейнер. Материал также может быть погружен в жидкий 10-30% гель на основе плюроника при 4°С, содержащий полипептид в концентрации 10-200 мкМ. Затем материал может быть доведен до приблизительно комнатной температуры, чтобы гель полимеризовался, оставляя слой пропитанного полипептидом геля вокруг материала, который можно запечатать в стерильный контейнер. Полипептид также может быть включен в сшиваемую гидрогелевую систему, такую как сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA) или полиуретан, которые затем могут быть превращены в материалы для лечения ран (например, бинт, стерильную полоску, шовный материал, скобу, трансплантат). Таким образом, предоставляются композитные гидрогель-пептидные материалы.
Также раскрыты медицинские имплантаты, покрытые предоставляемым полипептидом перед имплантацией субъекту. Например, общая проблема при таких операциях по установке имплантатов заключается в образовании усадочной капсулы вокруг имплантата в результате образования рубцовой ткани, что приводит к чрезмерному затвердеванию, сжатию и, в конечном итоге, деформации представляющей интерес ткани. Использование полипептидов настоящего изобретения в или на имплантате может уменьшить или предотвратить эту деформацию. Неограничивающие примеры медицинских имплантатов включают: протезирование конечностей, грудные имплантаты, протезы полового члена, протезы яичек, искусственные глаза, лицевые имплантаты, искусственные суставы, протезы клапанов сердца, сосудистые протезы, зубные протезы, лицевые протезы, клапан с наклонным диском, клапан с возвратом шариков, ушной протез, носовой протез, кардиостимулятор, кохлеарный имплантат и заменители кожи (например, свиной гетеротрансплантат/свиная кожа, BIOBRANE, культивируемые кератиноциты).
Здесь предоставляется способ стимулирования заживления ран после поражения ткани у субъекта, включающий введение субъекту одной или более предоставляемых здесь композиций (например, полипептидов, нуклеиновых кислот или векторов) в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых вариантах осуществления рана является результатом радиационного поражения кожи. Кроме того, предоставляется способ лечения субъекта с поражением ткани (например, CRI), включающий введение субъекту одной или более предоставляемых здесь композиций (например, полипептидов, нуклеиновых кислот или векторов) в фармацевтически приемлемом носителе.
«Стимулировать», «стимулирование» и «содействие» относятся к увеличению активности, ответной реакции, состояния, заболевания или другого биологического параметра. Это может включать, но без ограничения, инициирование активности, ответной реакции, состояния или заболевания. Это может также включать, например, увеличение активности, ответной реакции, состояния или заболевания на 10% по сравнению с исходным или контрольным уровнем. Таким образом, увеличение может составлять 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или любую степень увеличения между ними по сравнению с исходным или контрольным уровнями.
Термин «лечить» или «лечение» означает способ уменьшения последствий заболевания или состояния. Лечение может также относиться к способу устранения первопричины заболевания или состояния, а не только симптомов. Лечение может быть любым снижением по сравнению с исходным уровнем и может быть, но без ограничения, полным удалением заболевания, состояния или симптомов заболевания или состояния. Например, раскрытый способ стимулирования заживления ран считается лечением, если у субъекта с заболеванием наблюдается снижение на 10% одного или более симптомов заболевания по сравнению с исходными уровнями у того же субъекта или контрольных субъектов. Таким образом, снижение может составлять 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или любую степень снижения между ними по сравнению с исходным или контрольным уровнями.
В некоторых аспектах настоящим изобретением предоставляются композиции и способы для предотвращения ARS, CRI, комбинированного радиационного поражения и/или радиационного дерматита; или сдерживания прогрессирования поражения в результате ARS, CRI, комбинированного лучевого поражения и/или радиационного дерматита в конкретной популяции пациентов, причем популяция пациентов включает субъектов, подверженных риску такого поражения.
Используемый здесь термин «субъект» включает, но без ограничения ими, животных, растения, бактерии, вирусы, паразиты и любой другой организм или существо, который имеет нуклеиновую кислоту. Субъектом может быть позвоночное, конкретнее, млекопитающее (например, человек, лошадь, свинья, кролик, собака, овца, коза, не являющийся человеком примат, корова, кошка, морская свинка или грызун), рыба, птица или рептилия или земноводное. Субъектом может быть беспозвоночное, конкретнее членистоногие (например, насекомые и ракообразные). Термин не обозначает конкретный возраст или пол. Таким образом, охватываются, как подразумевается, взрослые и новорожденные субъекты, а также плоды, будь то мужчины или женщины. В некоторых вариантах осуществления пациент относится к субъекту, пораженному заболеванием или нарушением. В некоторых вариантах осуществления популяция пациентов относится к конкретной, определенной совокупности субъектов, имеющих заболевание или нарушение или подверженных риску развития конкретного заболевания или нарушения. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы лечения, предотвращения или уменьшения тяжести радиационного поражения в популяции пациентов, включающей солдат и/или гражданских лиц, присутствующих в районе, подверженном войне и/или терроризму. В некоторых вариантах осуществления настоящим изобретением предоставляются способы лечения, предотвращения или уменьшения тяжести радиационного поражения в популяции пациентов, включающей субъектов с раком, получающих лучевую терапию. Термин «пациент» включает людей и субъектов-пациентов ветеринарных клиник.
Предоставляемый способ может уменьшать образование рубцовой ткани у субъекта после поражения ткани. Под «рубцовой тканью» подразумевается волокнистая (фиброзная) соединительная ткань, которая образуется в очаге поражения или заболевания в любой ткани организма, что вызвано сверхпродукцией дезорганизованного коллагена и других белков соединительной ткани, которая функционирует, чтобы залатать разрыв в ткани. Рубцовая ткань может заменять пораженную кожу и подлежащие мышцы, пораженную сердечную мышцу или пораженные участки внутренних органов, таких как печень. Плотная и толстая, она обычно бледнее окружающей ткани, поскольку она плохо снабжается кровью, и хотя она структурно заменяет разрушенную ткань, она не может выполнять функции отсутствующей ткани. Она состоит из коллагеновых волокон, которые часто ограничивают нормальную эластичность в вовлеченной ткани. Следовательно, рубцовая ткань может ограничивать диапазон мышечного движения или препятствовать правильной циркуляции жидкости при затрагивании лимфатической или кровеносной системы. Глиальная рубцовая ткань после поражения головного или спинного мозга является одним из основных препятствий на пути восстановления нервной функции после поражения центральной нервной системы. Уменьшение образования рубцовой ткани может оцениваться по популяции типов клеток в очаге поражения. Например, уменьшение образования глиальной рубцовой ткани можно оценить по увеличению отношения нейронов к астроцитам. Уменьшение образования рубцовой ткани можно определить путем простого измерения ширины рубца или площади рубцовой ткани (Wilgus et al., 2003). Кроме того, могут быть сделаны гистологические оценки восстановления структурной сложности в заживающей ткани по сравнению с нормальной тканью.
В дополнение к уменьшению образования фиброзной ткани у субъекта после поражения ткани, предоставляемые композиции и способы также могут использоваться для лечения нарушений, связанных с патологическим увеличением образования фиброзной ткани у субъекта, таких как, например, псориаз, кожный и системный мастоцитоз, астма, экзема, синусит, атеросклероз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, фиброз легких и муковисцидоз. Уменьшение образования фиброзной ткани у субъекта может быть определено согласно клинической оценке врача, оценивающего, привело ли лечение к восстановлению нормальной структуры и функции данной ткани и/или органа у субъекта. В качестве примера, при псориазе врач оценит кожу субъекта, чтобы определить, произошло ли уменьшение пятен на приподнятой красной коже, покрытой чешуйчатыми белыми образованиями. Некоторые виды псориаза характеризуются прыщами (пустулезный псориаз) или обожженным видом (эритродермический псориаз). В таких случаях врач определит, привело ли лечение к уменьшению этих симптомов. В случае ткани или органа у субъекта, в отношении которого врач считает, что биопсия является клинически доступной и/или необходимой, или в модели заболевания человека на животном, будут подготовлены куски ткани биоптатов, и будет оценена гистологическая структура ткани клиническим патологом и/или обученным гистопатологом, чтобы определить, произошло ли уменьшение фиброза и восстановление нормальной структуры и функции ткани. Площадь фиброза относительно нормальной ткани также может быть количественно оценена на таких гистологических препаратах.
Предоставляемый способ может восстанавливать нормальные механические свойства ткани, такие как прочность на разрыв, после поражения ткани у субъекта. «Прочность на разрыв» относится к величине усилия или напряжения, необходимого для разрыва ткани или раны.
Прочность на разрыв подвергнутых лечению ран может составлять 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100% от непораженных тканей в течение 3 месяцев после лечения. Таким образом, предоставляется способ восстановления механических свойств ткани, в том числе увеличения прочности на разрыв зажившего поражения, чтобы приблизиться или достичь таковой нормальной неповрежденной ткани, у субъекта, включающий введение субъекту одной или более предоставляемых здесь композиций (например, полипептидов, нуклеиновых кислот или векторов) в фармацевтически приемлемом носителе.
Тип ран, который будет важен в отношении прочности на разрыв/способность к растяжению, будет включать повреждения мышечно-скелетных структур/тканей и кожи, покрывающей эти структуры. Например, предоставляемые способы могут увеличить прочность на разрыв суставов сочленяющихся костей, костей, хрящей, сухожилий или связок. Предоставляемые способы также могут увеличить прочность на разрыв кожи при более высоких степенях усилий/напряжения, такой как кожа, покрывающая локоть, колено или ступню. Наиболее распространенные проблемы, связанные с заживлением повреждений суставов, заключаются в том, что чрезмерное образование рубцов в этих областях приводит к сокращению и не способности к растяжению залеченной области сустава. Это имеет серьезные косметологические и психологические последствия. Свойства пептидов помогут модулировать и уменьшить образование такой рубцовой ткани, что приводит к большей подвижности сустава.
Предоставляемый способ может увеличить регенерацию ткани после поражения ткани у субъекта. Под «регенерацией» подразумевается обновление, повторный рост или восстановление организма или части тела, ткани или вещества после поражения или как нормальный процесс в организме. В отличие от рубцевания, регенерация ткани включает восстановление ткани до ее первоначального структурного, функционального и физиологического состояния. Это также упоминается здесь как «сложность» ткани. Восстановление может быть частичным или полным, т.е. восстановлением на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или любой степенью восстановления между ними по сравнению с исходными или контрольными уровнями. В качестве примера, в случае поражения кожи регенерация ткани может включать восстановление волосяных фолликулов, железистых структур, кровеносных сосудов, мышц или жира. В случае поражения головного мозга регенерация тканей может включать поддержание или восстановление нейронов. В качестве примера, в случае кожи увеличение регенерации ткани может быть оценено путем измерения объема фиброзной рубцовой ткани по отношению к нормальной регенерированной коже в виде отношения. В качестве другого примера можно сделать подсчет дискретных регенерирующихся структур, таких как регенерирующиеся кожные железы, приведенных к объему области раны.
В одном аспекте регенерация ткани включает рекрутирование и дифференцировку стволовых клеток для замены пораженных клеток. Используемый здесь термин «стволовая клетка» представляет собой недифференцированную клетку, обнаруживаемую среди дифференцированных клеток в ткани или органе или введенную из внешнего источника, например, в случае эмбриональных стволовых клеток, стволовых клеток костного мозга взрослого субъекта, которые могут сами обновляться и дифференцироваться с выходом основных специализированных типов клеток ткани или органа. Основные роли стволовых клеток в живом организме заключается в поддержании и восстановлении тканей, в которых они находятся. Под дифференцировкой стволовых клеток подразумевается процесс, посредством которого неспециализированная клетка (например, стволовая клетка) приобретает признаки специализированной клетки, такой как клетка кожи, нервная клетка, клетка сердца, печени или мышечная клетка. В качестве примера, в случае поражения кожи регенерация ткани может включать дифференцировку стволовых клеток, присутствующих в эпителии, в волосяных фолликулах (Alonso and Fuchs, 2003). В случае поражения головного мозга регенерация тканей может включать дифференцировку стволовых клеток в нейроны. Предоставляемый способ может усиливать дифференцировку стволовых клеток после поражения ткани у субъекта. Усиление дифференцировки стволовых клеток может быть определено путем обеспечения клинически приемлемых генетических или других средств маркировки эндогенных или трансплантированных стволовых клеток и определения частоты дифференцировки и включения маркированных стволовых клеток в структуры нормальной ткани. В качестве другого примера известно, что определенные структуры, такие как волосяные фолликулы, регенерируются из эндогенных стволовых клеток после поражения ткани. Таким образом, количество волосяных фолликулов, приведенное к площади поражения ткани, будет служить количественной оценкой усиления дифференцировки стволовых клеток.
Предоставляемый способ может уменьшить воспаление у субъекта. Под «воспалением», «воспалительной реакцией» или «иммунным ответом» подразумевается реакция живых тканей на поражение, инфекцию или раздражение, для которой характерно покраснение, повышение температуры в очаге поражения, припухлость, боль и потеря функции, вызванные усилением кровотока и притоком иммунных клеток и секрецией. Воспаление является реакцией организма на вторжение инфекционных микроорганизмов и приводит к увеличению притока крови к пораженному участку, выбросу химических веществ, которые притягивают лейкоциты, увеличению потока плазмы и появлению моноцитов (или астроцитов в случае головного мозга) для избавления от дебриса. Все, что стимулирует воспалительную реакцию, считается воспалительным. Таким образом, в дополнение к уменьшению воспаления у субъекта в ответ на поражение ткани предоставляемые композиции и способы также могут использоваться для лечения нарушений, связанных с патологическим увеличением уровней клеток воспаления, включая, например, астму, экзему, синусит, атеросклероз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, кожный и системный мастоцитоз, псориаз и рассеянный склероз. Лечение предоставляемым полипептидом может также уменьшить зуд, например, при заживлении ран. Обычно зуд возникает в результате выброса гистамина тучными клетками. Предоставляемый полипептид может уменьшить дегрануляцию тучных клеток и выброс гистамина. Таким образом, предоставляемый полипептид может использоваться для лечения состояний, включающих выброс гистамина, включая, но без ограничения этим, зуд, расчесывание, раздражение в пазухе, аллергический кашель, покраснение глаз, астму и экзему.
Уменьшение воспаления можно определить по уменьшению плотности типов клеток воспаления, таких как, например, моноциты или астроциты. Уменьшение воспаления можно определить по уменьшению плотности типов клеток воспаления, таких как, например, нейтрофилы, тучные клетки, базофилы и моноциты. Уменьшение воспаления можно рассчитать путем измерения активности нейтрофилов in vivo (Jones et al., 1994). Кроме того, такие факторы, как частота дегрануляции тучных клеток, или измерение уровней гистамина или уровней активных форм кислорода, могут использоваться в качестве определений уменьшения воспаления. Уровень воспаления можно также косвенно определить путем проверки уровней транскрипции некоторых генов с помощью количественной ОТ-ПЦР, например, для таких генов, как интерферон-альфа, -бета и -гамма, фактор некроза опухолей-альфа, интерлейкин-1 бета, -2, -4, -5, -6, -8, - 12, - 18, -23, -27, CD4, CD28, CD80, CD86, MHCII и iNOS. Измеряя уровни провоспалительных цитокинов в тканях и/или жидкостях организма субъекта, включая плазму, можно определить уменьшение воспаления. Следует отметить, что механизм действия пептида ACT может заключаться в ингибировании миграции воспалительных клеток и/или ингибировании провоспалительных химических веществ (гистамина, активных форм кислорода) и провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-1, IL-6, IL-8 и фактор некроза опухоли (TNF).
Предоставляемый способ может ингибировать пролиферацию трансформированной клетки у субъекта. Под трансформированной клеткой подразумевается новообразование, раковая или опухолевая клетка, которая делится и размножается анормально с неконтролируемым ростом. Таким образом, ингибирование пролиферации (т.е. гиперплазии) указанных трансформированных клеток приводит к уменьшению роста и, следовательно, злокачественности рака. Репрезентативный, но не ограничивающий список раковых заболеваний, для лечения которых могут использоваться описанные композиции и способы, является следующим: глиома, лимфома, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, грибковый микоз, болезнь Ходжкина, миелоидный лейкоз, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак нервной системы, рак головы и шеи, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почки, рак легких, такой как мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, нейробластома, глиобластома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак кожи, рак печени, меланома, плоскоклеточный рак полости рта, горла, гортани и легких, рак толстой кишки, рак шейки матки, карциному шейки матки, рак молочной железы и эпителиальный рак, рак почки, рак мочеполовой системы, рак легких, рак пищевода, карциному головы и шеи, рак толстой кишки, гемопоэтические раки, рак яичка, рак толстой и прямой кишки, рак простаты или рак поджелудочной железы. Таким образом, предоставляемый способ может использоваться для лечения рака у субъекта. Например, предоставляемый способ может использоваться для лечения глиомы у субъекта.
Ингибирование пролиферации трансформированных клеток можно определить с помощью ряда маркеров пролиферации клеток и их наборов, например, для иммуноокрашивания Ki67/MIB-1, индексов мечения 3Н-тимидином или бромдезоксиуридином, фракции S-фазы ДНК, экспрессии ядерного антигена пролиферирующихся клеток, потенциального времени удвоения и анализа белков, ассоциированных с областью ядрышкового организатора (AgNOR). Поскольку пролиферативная активность опухоли зависит как от доли клеток, участвующих в цикле (ростовой фракции), так и от скорости клеточного цикла, фактическая пролиферативная активность опухоли вполне может быть определена с помощью уравнения [PA=оценки Ki67 или MIB-1 X AgNOR] (Pich et al., 2004). В другом примере гистопатологи имеют опыт в оценке срезов тканей биопсии с использованием простых качественных и количественных показателей митоза для определения пролиферации в популяциях трансформированных клеток.
Для исследования рака были разработаны различные модели на мышах. Существуют конкретные модели на мыши определенных типов рака, например, рака мочевого пузыря, рака шейки матки, рака эндометрия, рака желудочно-кишечного тракта, рака мочеполовой системы, рака головы и шеи, гемопоэтического рака, рака почки, рака легких, рака молочной железы, меланомы, миеломы, рака нервной системы, рака ротовой полости, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, саркомы, рака кожи. Эти модели хорошо описаны и используются. Благоприятные эффекты полипептидов, нуклеиновых кислот или векторов, предоставляемых здесь, могут быть изучены на любой из этих моделей. Например, модель рака кожи на мыши может легко использоваться для демонстрации. Рак можно культивировать, применяя ксенотрансплантатную модель выращивания раковых тканей человека с использованием особой, свободной от патогенов, гомозиготной инбредной мыши (голой мыши) (Yoo, 2004). Предоставляемые здесь полипептиды, нуклеиновые кислоты или векторы могут вводиться местно, например, в случае полученных с помощью биоинженерии материалов, таких как мембраны из полых волокон (Orlandini and Margaria. 1983; Ming Chu et al., 1998), и микроволокона, шарики с медленным высвобождением, иглы для подкожных инъекций, постоянные катетеры, которые могут быть вставлены локально в растущую раковую опухоль, или вводиться системно для достижения своей цели, например, для внутривенных инфузий, внутримышечных, внутрибрюшинных инъекций. Это лечение может быть назначено само по себе или в сочетании с другими терапевтическими соединениями, например, химиотерапевтическими средствами.
Предоставляемый способ может ингибировать метастазирование трансформированной клетки у субъекта. Под «метастазированием» подразумевается перенос раковых клеток из исходного очага в одно или более мест в других частях тела, обычно с помощью кровеносных сосудов или лимфатической системы. Метастазирование можно разбить на ряд событий. Во-первых, миграция раковых клеток начинает процесс, посредством которого опухолевые клетки покидают первичное место роста, часто проникая через базальную мембрану и двигаясь в направлении локальной сосудистой сети. Интравазация описывает процесс проникновения раковых клеток в сосудистую сеть и распространения в отдаленные места. Экстравазация относится к процессу выделения раковых клеток из сосудистой системы. Наконец, на пролиферацию раковых клеток в отдаленном месте оказывает сильное влияние локальная доступность факторов роста, влияние стромальных клеток и окружающая среда в виде экстраклеточного матрикса (так называемая «почва»), а также доступность питательных веществ и факторов, обеспечиваемых с помощью результирующей васкуляризации растущей опухоли. Таким образом, предоставляемые композиции и способы могут ингибировать метастазирование трансформированной клетки у субъекта путем ингибирования миграции (т.е. метастатической миграции) указанной клетки. Канцерогенез является результатом дезорганизации клеточного цикла, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Определенные клеточные процессы-механизмы, которые контролируют продвижение по клеточному циклу и прохождение через фазы между митозами в качестве контрольных точек, не регулируются. Обычно эти события являются высококонсервативными из-за существования консервативных механизмов и молекул, таких как гены клеточного цикла и их продукты. Ингибирование метастатической миграции может быть определено по уровням таких генов и продуктов клеточного цикла, например, циклинов, циклинзависимых киназ (Cdks), ингибиторов Cdk (CKI) и экстраклеточных факторов (т.е. факторов роста). Революционные методы с использованием лазерной цитометрии и коммерческого программного обеспечения доступны для количественной оценки и оценки циклических процессов в клетках и клеточного роста. Измерения фракции S-фазы, включая значения плоидности, с использованием гистограмм и оценки таких показателей, как митотический индекс и индексы времени удвоения опухолевых клеток, предоставляют врачу соответствующую информацию для оценки агрессивности опухоли.
Как здесь используется, поражение ткани может быть вызвано, например, царапиной, порезом, рваной раной, раздавленной раной, компрессионной раной, растяжением, укушенной раной, ссадиной, пулевой раной, взрывным поражением, пирсингом тела, колотой раной, ожоговой раной, ветровым ожогом, солнечным ожогом, химическим ожогом, хирургической раной, хирургическим вмешательством, медицинским вмешательством, отторжение хозяином после трансплантации клетки, ткани или органа, фармацевтическим эффектом, фармацевтическим побочным эффектом, пролежнем, радиационным поражением, косметической раной кожи, внутренним поражением органа, процессом заболевания (например, астмой, раком), инфекцией, инфекционным агентом, процессом развития, процессом созревания (например, акне), генетической аномалией, аномалией развития, токсином окружающей среды, аллергеном, травмой скальпа, травмой лица, травмой челюсти, травмой стопы, травмой пальцев ног, травмой пальцев, повреждением костей, повреждением половых органов, повреждением суставов, поражением экскреторных органов, повреждением глаз, повреждением роговицы, повреждением мышц, поражением жировой ткани, поражением легких, поражением дыхательных путей, грыжей, повреждением заднего прохода, геморроем, травмой ушей, травмой сетчатки, травмой кожи, травмой живота, травмой рук, травмой ног, спортивной травмой, повреждением спины, травмой при родах, травмой при преждевременных родах, токсическим укусом, укусом, травмой сухожилий, травмой связок, поражением сердца, поражением клапанов сердца, поражением сосудистой системы, повреждением хряща, поражением лимфатической системы, черепно-мозговой травмой, вывихом, перфорацией пищевода, фистулой, повреждением ногтя, инородным телом, переломом, обморожением, травмой руки, нарушением при тепловом стрессе, рваной раной, травмой шеи, самоповреждением, шоком, травмой мягких тканей, повреждением спинного мозга, повреждением позвоночника, растяжением, растяжением, повреждением сухожилия, повреждением связки, повреждением хряща, повреждением грудной клетки, повреждением зуба, травмой, поражением нервной системы, старением, аневризмой, инсультом, поражением пищеварительного тракта, инфарктом или ишемическим повреждением.
В некоторых вариантах осуществления поражение ткани является результатом радиационного поражения. В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение включает, без ограничения, радиационное поражение кожи (т.е. поражение кожи и подлежащих тканей от острого радиоактивного облучения), острую лучевую болезнь (т.е. серьезное заболевание, которое возникает после острой высокой дозы проникающего через все тело излучения), радиационные ожоги, радиационный дерматит, радиационное поражение нервной системы или головного мозга, радиационный пневмонит и радиационный энтерит. В некоторых аспектах радиационное поражение является радиационным поражением кожи. В других аспектах радиационное поражение представляет собой радиационные ожоги. В еще одном аспекте радиационное поражение представляет собой радиационный дерматит. В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение кожи происходит в результате взрыва «грязной» бомбы.
В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение возникает в ткани, включающей, без ограничения, кожу, сердце, кость, головной мозг, спинной мозг, роговицу, сетчатку и периферический нерв. В некоторых аспектах радиационное поражение возникает на коже. В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение ткани вызывает поражение базальноклеточного слоя кожи. В некоторых аспектах радиационное поражение базальноклеточного слоя кожи приводит к симптомам, включающим, но без ограничения ими, воспаление, эритему, десквамацию, сильное покраснение, образование пузырей и изъязвление облученного участка.
В некоторых вариантах осуществления раны и ожоги, загрязненные радионуклидами, способствуют системному поглощению радионуклидов, что значительно усложняет местную деконтаминацию и сортировку раненных и больных. В других вариантах осуществления радионуклидное загрязнение также препятствует заживлению ран. Поэтому в некоторых аспектах предоставляемые полипептиды предотвращают или лечат радиационное поражение путем предотвращения системного поглощения радионуклидов из раны или ожога в очаге радиационного поражения. В других аспектах предоставляемые полипептиды предотвращают или лечат радиационное поражение путем уменьшения кровоизлияния, тяжести поражения в виде термического ожога и образования рубцовой ткани в очаге радиационного поражения. В еще одних аспектах предоставляемые полипептиды стимулируют регенерации ткани в очаге радиационного поражения.
Пептиды и/или другие препараты, воплощающие настоящее изобретение, будут модулировать миграцию и пролиферацию клеток, тем самым уменьшая воспаление, ускоряя заживление ран, уменьшая рубцевание и, в конечном счете, способствуя восстановлению, регенерации и восстановлению структуры и функции во всех тканях. Заживление ран, после применения пептидов, будет включать значительное уменьшение фиброза, следовательно, уменьшение рубцевания кожных ран и фиброзных участков при поражениях внутренних тканей, стимулирование регенерации ткани и восстановлению структуры и функции ткани и органа.
Указанные пептиды и/или другие препараты могут использоваться для лечения внутреннего поражения, вызванного наружным поражением. В некоторых вариантах осуществления наружное поражение вызвано радиационным поражением. В некоторых вариантах осуществления внутреннее поражение может быть вызвано радионуклеотидами, которые вызывают внутреннее системное загрязнение через загрязненные ожоги и раны. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления предоставляемые здесь способы и композиции обеспечивают лечение, предотвращение и/или ингибирование прогрессирования внутреннего радиационного поражения. Внутреннее радиационное поражение в некоторых вариантах осуществления является результатом системного радиационного загрязнения. Системное радиационное загрязнение может быть результатом прямого введения радионуклеотидов или проникновения радионуклеотидов из загрязненных ожогов и ран. В некоторых аспектах радиационное поражение включает, без ограничения, радиационное поражение кожи (т.е. повреждение кожи и подлежащих тканей в результате острого радиоактивного облучения), острую лучевую болезнь (т.е. серьезное заболевание, которое возникает после острой высокой дозы проникающего через все тело излучения), радиационные ожоги, радиационный дерматит, радиационное поражение нервной системы или головного мозга, радиационный пневмонит и радиационный энтерит. В некоторых аспектах радиационное поражение является радиационным поражением кожи. В других аспектах радиационное поражение представляет собой радиационные ожоги. В еще одном аспекте радиационное поражение представляет собой радиационный дерматит. В некоторых вариантах осуществления радиационное поражение кожи происходит в результате взрыва «грязной» бомбы.
Поражение внутренних органов вызывает фиброзную реакцию, которая приводит к потере структуры и функции в системах органов. В центральной нервной системе (ЦНС) эта реакция на поражение опосредуется астроцитами (фибробластоподобными клетками в ЦНС) и, соответственно, впоследствии будет называться астроцитарной реакцией. Варианты осуществления настоящего изобретения будут ослаблять эту фиброзную/астроцитарную реакцию, следовательно, помогая в восстановлении и регенерации пораженных тканей и восстановлении структуры и функции тканей и органов. Дальнейшие варианты осуществления настоящего изобретения включают использование указанных пептидов и/или других препаратов для увеличения ангиогенеза путем стимуляции ангиогенных факторов, таких как, но без ограничения этим, VEGF, и увеличения дифференцировки сосудистых тканей, тем самым увеличивая приток крови к очагу поражения ткани. Увеличенное кровоснабжение раневого участка, стимулируемое средствами лечения авторов настоящего изобретения, приведет к уменьшению рубцевания наружных и внутренних ран и будет способствовать улучшенному восстановлению и регенерации тканей и органов. Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают применение указанных пептидов и/или других препаратов для регенерации тканей и органов при введении в сочетании со стволовыми клетками и/или лекарственными средствами, и/или другими эндогенными и/или клиническими схемами, способствующими мобилизации стволовых клеток и/или регенерация тканей. Стволовые клетки помогут в регенерации тканей, и лечение авторов настоящего изобретения будет способствовать дифференцировке прямо и/или косвенно с помощью процессов, которые включают, но без ограничения этим, уменьшение образования фиброзного/астроцитарного рубца, тем самым восстанавливая нормальную структуру и функцию ткани.
Композиции и способы способствуют созданию благоприятной среды in vivo для регенерации и восстановления структуры и функции тканей и органов. Регенеративные процессы, которым помогает пептид авторов настоящего изобретения, включают, но не ограничения ими, внутренние и внешние поражения, регенерацию тканей, органов или других частей тела, заживление и восстановление функций после окклюзии и ишемии сосудов, инсульта головного мозга, инфаркта миокарда, повреждения спинного мозга, повреждения головного мозга, повреждения периферических нервов, повреждения сетчатки, повреждения костей, радиоактивного облучения и других повреждений тканей, вызывающих разрушение, повреждение или же являющихся результатом, но без ограничения, травмы, хирургического вмешательства, рака, врожденного порока развития и порока развития, а также заболеваний, вызывающих прогрессирующую потерю структуры и функции ткани, включая, помимо прочего, диабет, бактериальные, вирусные и прионные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, СПИД и другие наследственные, экологически обусловленные или идиопатические заболевания, вызывающие потерю структуры и функции ткани/органа/части тела. Кроме того, предоставляемые пептиды могут вводиться с лекарственными средствами или другими соединениями, стимулирующими регенерацию тканей и клеток, включающими, но без ограничения этим, трофические факторы в процессах, включающих, но без ограничения этим, регенерацию головного мозга, сетчатки, спинного мозга и периферической нервной системы (например, NGF, FGF, нейротрофины, нейрегулины, эндотелины, GDNF, BDNF, BMP, TGF, Wnt).
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают доставку указанных пептидов и/или других препаратов с использованием таких методов, как, но без ограничения ими, все последовательности Antennapedia и соответствующие векторы клеточной интернализации (например, домен трансдукции белка TAT, все пептиды TAT, все белки слияния ТАТ), вирусные векторы доставки генов, экспрессионные ДНК-векторы и любой другой метод доставки, который может помочь доставить пептид авторов настоящего изобретения в тканевой и/или клеточный центр действия отдельно или в сочетании с другими агентами, включающими, но без ограничения, кофакторы, способствующие этой доставке (например, включая, но без ограничения этим, TAT-HA2) и/или стволовые клетки, лекарственные средства и другие препараты, которые помогают в восстановлении, регенерации и восстановлении структуры и функции органов и тканей.
Композиции, раскрытые здесь, и композиции, необходимые для осуществления раскрытых способов, могут быть изготовлены с использованием любого способа, известного специалистам в данной области техники, для этого конкретного реагента или соединения, если специально не указано иное.
Например, предоставляемые нуклеиновые кислоты могут быть получены с использованием стандартных способов химического синтеза или могут быть получены с использованием ферментативных способов или любого другого известного способа. Такие способы могут варьировать от стандартного ферментативного расщепления с последующим выделением нуклеотидных фрагментов (смотрите, например, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition (Cold Spring Harbor Laboratoiy Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989), главы 5, 6) до чисто синтетических способов например, цианоэтилфосфорамидитным способом с использованием ДНК-синтезатора Milligen and Beckman System 1Plus (например, автоматического синтезатора модели 8700 Milligen-Biosearch, Burlington, Mass или ABI модели 380B). Синтетические способы, применимые для получения олигонуклеотидов, также описаны Ikuta et al., Ann. Rev. Biochem. 53:323-356 (1984) (фосфотриэфирный и фосфитный триэфирный способ) и Narang et al., Methods Enzymol, 65:610-620 (1980) (фосфотриэфирный способ). Молекулы нуклеопротеинов могут быть получены с использованием известных способов, таких как способы, описанные Nielsen et al., Bioconjug. Chem. 5:3-7 (1994).
Один из способов получения раскрытых полипептидов, таких как SEQ ID NO:2, заключается в соединении двух или более пептидов или полипептидов вместе методами белковой химии. Например, пептиды или полипептиды могут быть химически синтезированы с использованием доступного в настоящее время лабораторного оборудования, используя химию с использованием Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонила) или Boc (трет-бутилоксикарбоноила) (Applied Biosystems, Inc., Foster City, Calif.). Специалист в данной области техники может легко понять, что пептид или полипептид, соответствующий раскрытым белкам, например, может быть синтезирован с использованием стандартных химических реакций. Например, пептид или полипептид может быть синтезирован и не отщеплен от смолы, используемой для его синтеза, тогда как другой фрагмент пептида или белка может быть синтезирован и впоследствии отщеплен от смолы, тем самым снимая защиту концевой группы, которая функционально блокирована на другом фрагменте. В результате реакций конденсации пептидов эти два фрагмента могут быть ковалентно связаны через пептидную связь на их С- и N-конце, соответственно, с образованием белка или его фрагмента (Grant G A (1992) Synthetic Peptides: A User Guide. W.H. Freeman and Co., N.Y. (1992); Bodansky M and Trost B., Ed. (1993) Principles of Peptide Synthesis. Springer-Verlag Inc., NY (который включен сюда посредством ссылки, по меньшей мере, ради материала, относящегося к синтезу пептидов.) Альтернативно, пептид или полипептид независимо синтезируют in vivo, как здесь описано. После выделения эти независимые пептиды или полипептиды могут быть связаны с образованием пептида или его фрагмента через аналогичные реакции конденсации пептидов.
Например, ферментативное лигирование клонированных или синтетических пептидных сегментов позволяет соединять относительно короткие пептидные фрагменты с получением более крупных пептидных фрагментов, полипептидов или целых белковых доменов (Abrahmsen L et al., Biochemistry, 30:4151 (1991). Альтернативно, встречающееся в природе химическое лигирование синтетических пептидов может быть использовано для синтетического конструирования больших пептидов или полипептидов из более коротких пептидных фрагментов. Этот способ состоит из двухэтапной химической реакции (Dawson et al. Synthesis of Proteins by Native Chemical Ligation. Science, 266:776-779 (1994)). Первым этапом является хемоселективная реакция незащищенного синтетического пептида-тиоэфира с другим незащищенным пептидным сегментом, содержащим N-концевой остаток Cys, с получением промежуточного соединения, связанного с тиоэфиром, в качестве первоначального продукта ковалентного соединения. Без изменения условий реакции это промежуточное соединение подвергается спонтанной, быстрой внутримолекулярной реакции с образованием встречающейся в природе пептидной связи в месте лигирования (Baggiolini M et al. (1992) FEBS Lett. 307:97-101; Clark-Lewis I et al., J. Biol. Chem., 269:16075 (1994); Clark-Lewis I et al., Biochemistry, 30:3128 (1991); Rajarathnam K et al., Biochemistry 33:6623-30 (1994)).
Альтернативно, связывают незащищенные пептидные сегменты химически, причем связь, образуемая между пептидными сегментами в результате химического лигирования, представляет собой неприродную (непептидную) связь (Schnolzer, M. et al. Science, 256: 221 (1992)). Этот метод был использован для синтеза аналогов белковых доменов, а также больших количеств относительно чистых белков с полной биологической активностью ((deLisle Milton R C et al., Techniques in Protein Chemistry IV. Academic Press, New York, pp. 257-267 (1992)).
Раскрыты способы изготовления композиций, а также промежуточных продуктов, приводящих к композициям. Существует ряд способов, которые могут использоваться для изготовления этих композиций, таких как синтетические химические способы и стандартные методы молекулярной биологии. Понятно, что способы изготовления этих и других раскрытых композиций конкретно раскрыты. Раскрыты молекулы нуклеиновых кислот, полученные способом, включающим функциональное связывание нуклеиновой кислоты, кодирующей раскрытый здесь полипептид, и последовательности, контролирующей экспрессию этой нуклеиновой кислоты. Раскрыты клетки, полученные в результате процесса трансформации клетки любой из раскрытых здесь нуклеиновых кислот. Раскрыты любые их раскрытых пептидов, полученные способом экспрессии любых из раскрытых здесь нуклеиновых кислот. Раскрыты животные, полученные в результате процесса трансфекции клетки внутри организма животного любой из молекул нуклеиновых кислот, раскрытых здесь. Раскрыты животные, полученные в результате процесса трансфекции клетки внутри организма животного любой из молекул нуклеиновых кислот, раскрытых здесь, причем животным является млекопитающее. Также раскрыты животные, полученные в результате процесса трансфекции клетки внутри животного любой из молекул нуклеиновых кислот, раскрытых здесь, причем млекопитающим является мышь, крыса, кролик, корова, овца, свинья или примат. Также раскрыты животные, полученные путем добавления к животному любой из раскрытых здесь клеток.
Описанные выше материалы, а также другие материалы могут быть упакованы вместе в любом подходящем сочетании в виде набора, применимого для выполнения или помощи в выполнении раскрытого способа. Полезно, если компоненты набора в данном наборе разработаны и адаптированы для совместного применения в раскрытом способе. Например, раскрыты наборы для ускорения заживления ран, при этом набор включает один или более полипептидов, нуклеиновых кислот или векторов, предоставляемых здесь, в фармацевтически приемлемом носителе. Такие наборы могут также включать гели, повязки, ленты Millipore, Q-наконечники с лекарственными средствами, спреи, опоры, сиропы, жидкости, одноразовые пробирки или пакеты. Наборы также могут содержать инструкции по правильному использованию и информацию о безопасности продукта или препарата. Наборы могут содержать информацию о дозе в зависимости от применения и способа введения, определяемого врачом.
Раскрытые способы и композиции применимы к многочисленным областям, включая, но без ограничения, инструменты для лабораторных исследований. Эти препараты играют регуляторные роли в нескольких клеточных процессах, например, пролиферации клеток, миграции клеток. Эти препараты могут использоваться в лаборатории в модельных системах как in vitro, так и in vivo для изучения различных клеточных процессов, регулирований клеточного цикла, поведения клеток, реакций клеток, органов или тканей на тестируемые соединения и т.д. Препараты могут поставляться сами по себе или в комбинации с другими соединениями или как часть набора, такого как набор для анализа пролиферации клеток. Набор может содержать препараты, упомянутые здесь, сами по себе или в сочетании с другими соединениями. Такой набор будет включать инструкции, предназначенные для облегчения эксперимента. Другие применения раскрыты, очевидны из раскрытия и/или будут понятны специалистам в данной области техники.
Примеры
Пример 1. Эффективность местного применения Granexin® в лечении и предотвращении радиационного поражения кожи - исследование отложенного применения.
Из-за сходства кожи свиньи и человека свинья считается оптимальной моделью на крупном животном для изучения CRI. Валидационные исследования подтверждают, что йоркширские свиньи являются лучшей моделью на животном для оценки эффективности медицинских контрмер по предотвращению и сдерживанию прогрессирования CRI, в случае которого кожное облучение в 45 Гр (в виде одной дозы) приводит к контролируемому, воспроизводимому радиационному поражению всей толщины кожи; без вызова системной заболеваемости или смертности. Используя эту подтвержденную модель CRI на йоркширских свиньях, было проведено исследование эффективности и реакции на дозу для оценки эффективности местного применения Granexin® с целью предотвращения и сдерживания прогрессирования и уменьшения степени тяжести CRI. Использовали четыре животных (2 самца и 2 самки йоркширских свиней (S&S Farms)), приблизительно 3-месячного возраста, 32,4-41,1 кг при облучении. В день 0 каждое животное анестезировали и подвергали воздействию отдельных фракций электронов низких энергий (6 МэВ) с использованием линейного ускорителя Varian CL1NAC 21EX для 10 отдельных участков диаметром 4 см на околопозвоночной задней поверхности кожи при острой целевой дозе 45 Гр. Было установлено, что параметры облучения имитируют характерные особенности снижения дозы на глубине, связанные с бета-облучением, сходным с бета-энергией Sr-90 и других вероятных изотопов из RDD (радиологического распыляющего устройства). Для каждого участка использовалась свинцовая защита, чтобы ограничить поле генерируемого конусом (15×15 см2) электронного пучка требуемой областью воздействия в виде круга диаметром 4 см. Тканеэквивалентный заполнитель (8 мм) помещали на поверхность кожи, чтобы гарантировать, что более 90% предписанной дозы будет ограничено максимальной глубиной 2 см. Для облучения экспозиция (мониторные единицы, MU) рассчитывалась по формуле: MU=Доза/((Общий выходной коэффициент) X (Коэффициент нормализации)), где: MU - настройка блока монитора; Доза представляет собой номинальную доставленную дозу в сГр; Коэффициент общего выходного излучения представляет собой коэффициент выходного излучения, который включает соответствующий конус и вырез свинца на расстоянии 100 см от источника до поверхности; и Коэффициент нормализации представляет собой выходное излучение, измеренное в день облучения.
Цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить эффективность местного применения Granexin® в лечении и предотвращении радиационного поражения кожи на его модели с использованием йоркширской свиньи. Конкретнее, исследование проводилось для оценки того, может ли гель Granexin® замедлять прогрессирование и/или уменьшать тяжесть симптомов, связанных с CRI.
Granexin® представляет собой гель для местного применения, содержащий 1,25% геля на основе гидроксиэтилцеллюлозы и пептид ACT1. Химическая структура пептида ACT1 в Granexin® такова: биотин-Ahx-Arg-Gln-Pro-Lys-Ile-Trp-Phe-Pro-Asn-Arg-Arg-Lys-Pro-Trp-Lys-Lys-Arg-Pro-Arg-Pro-Asp-Asp-Leu-Glu-Ile-OH (SEQ ID NO:91), где Ahx представляет собой L-2-аминогексановую кислоту (6-аминогексановую кислоту). Granexin®, использованный в настоящем примере, также включал следующие неактивные ингредиенты:
Консерванты: метилпарабен (0,17% в весовом отношении) и пропилпарабен (0,02% в весовом отношении)
Растворители: глицерин (5% в весовом отношении), пропиленгликоль (3% в весовом отношении) и очищенную воду (достаточное количество)
Буферные вещества: одноосновный фосфат натрия (0,263% в весовом отношении) и двухосновный фосфат натрия (0,044% в весовом отношении)
Комплексообразующий агент: эдетат динатрия (0,05% в весовом отношении)
Стабилизатор: D-маннит (0,05% в весовом отношении).
В исследовании гель Granexin® упаковывали в виде контейнеров для применения для одного пациента, содержащих 5 г геля в каждом тюбике. Granexin® представляет собой прозрачный, без запаха, гипоаллергенный и простой в применении гель.
В этом исследовании местное лечение с использованием Granexin® (100 мкМ или 200 мкМ) или лечение носителем начинали после замечания появления эритемы (оценка Кумара >1,0) на любом участке (между 11-14 днями после поражения в результате радиоактивного излучения) и продолжали на протяжении всего исследования. Начиная с дня 1 и каждые 3 дня после этого протоколировали эритему, десквамацию и повреждение (струп, изъязвление и некроз), и участки кожи систематически (вслепую) оценивали на предмет эритемы и десквамации с использованием шкалы Кумара.
Результаты лечения показаны в таблице 10 ниже и проиллюстрированы на фиг. 1А. Шкала Кумара показана в таблице 11.
Таблица 10: Сравнения средних оценок поражения кожи (± SD)
День после облучения | Носитель (n=8) | Granexin 100 мкМ (n=8) | Granexin 200 мкМ (n=8) |
19 | 1,88 ± 0,25 | 1,63 ± 0,48 | 1,63 ± 0,75 |
22 | 2,38 ± 0,48 | 1,75 ± 0,50 | 1,88 ± 0,75 |
28 | 3,63 ± 0,25 | 2,88 ± 1,25 | 2,50 ± 1,73 |
31 | 3,75 ± 0,29 | 3,00 ± 1,35 | 2,63 ± 1,60 |
Таблица 11: Шкала Кумара
Оценка | Оценка изменений кожи |
1,0 | Отсутствие эффекта |
1,5 | Минимальная эритема, мягкая сухая кожа |
2,0 | Умеренная эритема, сухая кожа |
2,5 | Выраженная эритема, сухая десквамация |
3,0 | Сухая десквамация, минимальная сухая корочка |
3,5 | Сухая десквамация, сухая корочка, поверхностные минимальные струпья |
4,0 | Пятнистая влажная десквамация, умеренные струпья |
4,5 | Сливная влажная десквамация, язвы, большие глубокие струпья |
5,0 | Открытая рана, полная потеря слоя кожи |
5,5 | Некроз |
Последующие моменты времени демонстрируют явные визуальные различия лечений, как показано на фиг. 1B.
Результаты исследование показали, что на участках облучения, обработанных Granexin® (100 мкМ или 200 мкМ), отмечалось уменьшение эритемы и развития десквамации, в соответствии с оценкой по шкале Кумара, по сравнению с участками, обработанными носителем. Таким образом, композиция оказалась эффективной в профилактике прогрессирования поражения и степени его тяжести, уменьшении эритемы и развития десквамации.
Наблюдения более низких оценок по шкале Кумара при использовании Granexin® 100 мкМ и 200 мкМ соответствовали микроскопическим гистопатологическим данным. Кожную ткань собирали с каждого участка облучения, фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине, обрабатывали до парафинового блока, срезов и окрашивали гематоксилином и эозином (H&E). Срезы исследовали (вслепую) под микроскопом. Гель Granexin® был более эффективным в уменьшении тяжести поражения, чем в участках, которые обрабатывали гелем-носителем, в соответствии с оценкой по окрашиванию H & E биопсий, полученных при конечной аутопсии животных (день 43; конец исследования) (фиг. 1C). Гистопатологическое исследование показало дозозависимые эффекты, причем концентрация Granexin® 200 мкМ была очень эффективной в уменьшении степени тяжести (изъязвления, инфильтрация нейтрофилами).
Пример 2: Лечение композицией с полипептидом ACT для предотвращения и сдерживания прогрессирования CRI после воздействия ионизирующего излучения - исследование раннего применения (начало лечения через 24 часа после облучения).
С целью оценки способности Granexin® к предотвращению прогрессирования CRI кожи, тяжести и изъязвления, облученные участки профилактически обрабатывали (до проявления симптомов CRI) носителем или гелем Granexin® 1000 мкМ. Granexin® применяли, начиная с 24 часов после воздействия, и продолжали один раз в день в течение 30 дней. Вкратце, в день 0 каждое животное анестезировали и подвергали воздействию отдельных фракций электронов низких энергий (6 МэВ) с использованием линейного ускорителя Varian CLINAC 21EX в целевой дозе 45 Гр. Granexin® или гель-носитель наносили один раз в день, начиная с 24 часов после радиоактивного облучения.
Облученные участки, обработанные гелем Granexin®, показали замедленное прогрессирование поражения и изъязвление и уменьшенную степень тяжести поражения CRI по сравнению с участками, обработанными гелем-носителем. Сравнения снимков, сделанных в день 21, показывают, что профилактическая обработка гелем Granexin® в концентрации 1000 мкМ предотвращает развитие радиационного поражения кожи по сравнению с контролем (фиг. 2).
Эти данные показали, что Granexin® оказывает благоприятный эффект в виде как предотвращения, так и лечения радиационного поражения кожи. Данные, кроме того, документируют кривую положительной зависимости ответа от дозы.
Пример 3. Лечение композицией с полипептидом ACT в модели частичного облучения тела мыши с нацеливанием на GI.
В этом исследовании мышей C557BL/6 (n=40; 20 самок и 20 самцов) подвергали частичному облучению тела одной дозой 15,6 при 50 сГр/мин с использованием источника гамма-излучения 60Co. Ионизационная камера типа Farmer использовалась для обеспечения количественного определения дозы облучения в режиме реального времени. Животных облучали в специально разработанном приспособлении для фиксации, в котором их левая тазовая конечность была вытянута и поддерживалась в таком положении, чтобы обеспечить экранирование с помощью структуры из Cerrobend®. Этот способ экранирования 5% костного мозга служит для спасения мышей от гемопоэтического синдрома. Начиная с 24 часов после воздействия, животным ежедневно вводили 0,9% хлорид натрия (носитель) или 10 мг/кг ACT11 (полипептида ACT1), доставляемого внутрибрюшинно вплоть до 21 дня. Половина животных (за вычетом тех, которые умерли в дни 1-7) были умерщвлены в день 8, чтобы сделать возможным гистологическое исследование органов GI (ожидаются результаты гистологии). Предварительные анализы выживаемости Каплана-Майера показывают, что системное лечение с помощью ACT11 оказывает ранний эффект на смертность животных (фиг. 4). Следовательно, результаты исследования показали, что полипептид ACT1 уменьшает радиационное поражение от облучения.
Понятно, что раскрытый способ и композиции не ограничиваются конкретной методологией, протоколами и реагентами, которые описаны, поскольку они могут варьировать. Также следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который будет ограничиваться только прилагаемой формулой изобретения.
Следует отметить, что используемые здесь и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа «a», «an» и «the» включают множественное число, если только контекст явно не указывает на иное. Таким образом, например, ссылка на «полипептид» включает множество таких полипептидов, ссылка на «полипептид» является ссылкой на один или более полипептидов и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники и т.д.
«Необязательный» или «необязательно» означает, что впоследствии описанное событие, обстоятельство или материал могут возникать или присутствовать или могут не возникать или не присутствовать, и что описание включает случаи, когда событие, обстоятельство или материал возникает или присутствует, и случаи, когда он не возникает или не присутствует.
Диапазоны могут быть представлены здесь как от «приблизительно» одного конкретного значения и/или до «приблизительно» другого конкретного значения. В случае представления такого диапазона также специально предусматривается и считается раскрытым диапазон от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения, если контекст специально не указывает на иное. Точно так же, когда значения представлены в виде приближенных значений с использованием предшествующего «приблизительно», будет понятно, что конкретное значение образует другой, специально предусмотренный вариант осуществления, который следует рассматривать как раскрытый, если контекст специально не указывает на иное. Далее будет понятно, что конечные точки каждого из диапазонов являются значимыми как по отношению к другой конечной точке, так и независимо от другой конечной точки, если контекст специально не указывает на иное. Наконец, следует понимать, что все отдельные значения и поддиапазоны значений, содержащиеся в явно раскрытом диапазоне, также специально предусмотрены и должны считаться раскрытыми, если контекст специально не указывает на иное. Вышеизложенное применяется независимо от того, раскрыты ли в конкретных случаях некоторые или все из этих вариантов осуществления явным образом.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют те же значения, в которых они обычно понимаются специалистом в области техники, к которой относятся раскрытый способ и композиции. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые здесь описаны, могут использоваться при практическом применении или проверке способа и композиций настоящего изобретения, особенно полезные способы, устройства и материалы являются такими, которые описаны. Приведенные здесь публикации и материал, ради которого они приведены, тем самым специально включены посредством ссылки. Ничто здесь не должно быть истолковано как признание того, что настоящее изобретение не имеет права предшествовать такому раскрытию в силу предшествующего изобретения. Не допускается, что любая ссылка представляет собой известный уровень техники. Обсуждение ссылок констатирует, что утверждают их авторы, и заявители сохраняют за собой право оспаривать точность и актуальность цитируемых документов. Будет понятно, что, хотя здесь упоминается ряд публикаций, такая ссылка не означает признание того, что любой из этих документов является частью общих знаний в данной области техники.
Во всем описании и формуле изобретения этого описания слово «включать (содержать)» и варианты этого слова, такие как «включающий (содержащий)» и «включает (содержит)», означает «включающий, но не ограничивающийся перечисленным», и, как предполагается, не исключает, например, другие добавки, компоненты, целые числа или шаги.
Специалисты в данной области техники распознают или смогут установить, используя не более чем обычные эксперименты, множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления способа и композиций, описанных здесь. Такие эквиваленты, как предполагается, охватываются следующей формулой изобретения.
Список литературы
Alonso L, Fuchs E. Stem cells of the skin epithelium. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Sep. 30; 100 Suppl 1:11830-5, 2003
Barker R J, Price R L, Gourdie R G. Increased association of ZO-1 with Connexin43 during remodeling of cardiac gap junctions. Circ Res. February 22; 90(3):317-24 (2002).
Bucci, M. et al. In vivo delivery of the caveolin-1 scaffolding domain inhibits nitric oxide synthesis and reduces inflammation. Nat. Med. 6, 1362-1367 (2000).
Chien K R. Stem cells: lost in translation. Nature. April 8; 428(6983):607-608 (2004).
Derossi, D., Joliot, A. H., Chassaing, G. & Prochiantz, A. The third helix of Antennapedia homeodomain translocates through biological membranes. J. Biol. 679-686 (2000).
Elmquist, A., Lindgren, M., Bartfai, T. & Langel, U. VE-cadherin-derived cell-penetrating peptide, pVEC, with carrier functions. Exp. Cell Res. 269, 237-244 (2001).
Elder D., Elenitsas R, Jawaorsky C, & Johnson B. Lever's histopathology of the skin. Lippincott-Raven Publishers, (1997).
Fawcett J W, Asher R A. The glial scar and central nervous system repair. Brain Res. Bull. 49:377-391 (1999).
Fischer, P. M. et al. Structure-activity relationship of truncated and substituted analogues of the intracellular delivery vector Penetratin. J. Pept. Res. 55, 163-172 (2000).
Frankel, A. D. & Pabo, C. O. Cellular uptake of the Tat protein from human immunodeficiency virus. Cell 55, 1189-1193 (1988).
Fu C T, Bechberger J F, Ozog M A, Perbal B, Naus C. CCN3 (NOV) interacts with Connexin43 in C6 glioma cells: possible mechanism of Connexin-mediated growth suppression. J Biol. Chem. August 27; 279(35):36943-50 (2004).
Gao, C. et al. A cell-penetrating peptide from a novel pVII-pIX phage-displayed random peptide library. Bioorg. Med. Chem. 10, 4057-4065 (2002).
Giepmans B N. Gap junctions and Connexin-interacting proteins. Cardiovasc Res. May 1; 62(2):233-45 (2004).
Goodenough D A, Paul D L. Beyond the gap: functions of unpaired connexon channels. Nat Rev Mol Cell Biol. April; 4(4):285-94 (2003).
Green, M. & Loewenstein, P. M. Autonomous functional domains of chemically synthesized human immunodeficiency virus tat trans-activator protein. Cell 55, 1179-1188 (1988).
Hayashi T, Matesic D F, Nomata K, Kang K S, Chang C, Trosko J E. Stimulation of cell proliferation and inhibition of gap junctional intercellular communication by linoleic acid. Cancer Lett. 112:103-111 (1997).
Hayashi T, Nomata K, Chang C, Ruch R J, Trosko J E. Cooperative effects of v-myc and c-Ha-ras oncogenes on gap junctional intercellular communication and tumorigenicity in rat liver epithelial cells. Cancer Lett. 128:145-154 (1998).
Hayashi T, Trosko J E, Hamada K. Inhibition of gap junctional intercellular communication in rat liver epithelial cells with transforming RNA. FEBS Lett. 491:200-206 (2001).
Hong, F. D. & Clayman, G. L. Isolation of a peptide for targeted drug delivery into human head and neck solid tumors. Cancer Res. 60, 6551-6556 (2000).
Kajstura J, Rota M, Whang B, Cascapera S, Hosoda T, Bearzi C, Nurzynska D, Kasahara H, Zias E, Bonafe M, Nadal-Ginard B, Torella D, Nascimbene A, Quaini F, Urbanek K, Leri A, Anversa P. Bone marrow cells differentiate in cardiac cell lineages after infarction independently of cell fusion. Circ Res. January 7; 96(1):127-37 (2005).
Lin, Y. Z., Yao, S. Y., Veach, R. A., Torgerson, T. R. & Hawiger, J. Inhibition of nuclear translocation of transcription factor NF-KB by a synthetic peptide containing a cell membrane-permeable motif and nuclear localization sequence. J. Biol. Chem. 270, 14255-14258 (1995).
Lundberg, P. et al. Cell membrane translocation of the N-terminal (1-28) part of the prion protein. Biochem. Biophys. Res. Commun. 299, 85-90 (2002).
Matsushita M, Noguchi H, Lu Y F, Tomizawa K, Michiue H, Li S T, Hirose K, Bonner-Weir S, Matsui H. Photo-acceleration of protein release from endosome in the protein transduction system. FEBS Lett. 13; 572(1-3):221-6. (2004).
Morris, M. C., Depollier, J., Mery, J., Heitz, F. & Divita, G. A peptide carrier for the delivery of biologically active proteins into mammalian cells. Nature Biotechnol. 19, 1173-1176 (2001).
Norenberg M D. Astrocyte responses to CNS injury. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53:213-220 (1994).
Oehlke, J. et al. Cellular uptake of an.alpha.-helical amphipathic model peptide with the potential to deliver polar compounds into the cell interior non-endocytically. Biochim. Biophys. Acta. 1414, 127-139 (1998).
Park, C. B., Yi, K. S., Matsuzaki, K., Kim, M. S. & Kim, S. C. Structure-activity analysis of buforin II, a histone H2A-derived antimicrobial peptide: the proline hinge is responsible for the cell-penetrating ability of buforin II. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 8245-8250 (2000).
Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 2nd ed. San Diego, Calif.: Academic; 1986.
Pich A, Chiusa L, Navone R. Prognostic relevance of cell proliferation in head and neck tumors Annals of Oncology 2004 15(9):1319-1329.
Pooga, M., Hallbrink, M., Zorko, M. & Langel, U. Cell penetration by transportan. FASEB J. 12, 67-77 (1998).
Poss K D, Wilson L G, Keating M T. Heart regeneration in zebrafish. Science. December 13; 298(5601):2188-90 (2002).
Rousselle, C. et al. New advances in the transport of doxorubicin through the blood-brain barrier by a peptide vector-mediated strategy. Mol. Pharmacol. 57(4):679-86 (2000).
Sawada, M., Hayes, P. & Matsuyama, S. Cytoprotective membrane-permeable peptides designed from the Bax-binding domain of Ku70. Nature Cell Biol. 5, 352-357 (2003).
Silver J, Miller J H. Regeneration beyond the glial scar. Nat Rev Neurosci. February; 5(2):146-56 (2004).
Songyang, Z. et al. Recognition of unique carboxyl-terminal motifs by distinct PDZ domains. Science 275, 73-77 (1997).
Tsao M S, Smith J D, Nelson K G, Grisham J W. A diploid epithelial cell line from normal adult rat liver with phenotypic properties of ‘oval’ cells. Exp. Cell Res. 154:38-52 (1984).
Vigneron, J. P. et al. Guanidinium-cholesterol cationic lipids: Efficient vectors for the transfection of eukaryotic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 9682-9686 (1998).
Wadia J S, Stan R V, Dowdy S F. Transducible TAT-HA fusogenic peptide enhances escape of TAT-fusion proteins after lipid raft macropinocytosis. Nat. Med. 10(3):310-5. (2004).
Ming Y. W. Chua, Milton H. Lipskya, Lorrin K. Yeea,c, John Epsteina, Katharine A. Whartenbya, Scott Freemane, Tian M. Chena, Edward Chuc,d, Edwin N. Formanb, Paul Calabresia Predictive Sensitivity of Human Cancer Cells in vivo Using Semipermeable Polysulfone Fibers Pharmacology 1998; 56:318-326
Orlandini G C, Margaria R. Evaluation of the efficiency of a new hollow fiber plasmapheresis filter. Int J Artif Organs. 1983 July; 6 Suppl 1:103-6.
Wilgus T A, Vodovotz Y, Vittadini E, Clubbs E A, Oberysztn T M. Reduction of scar formation in full-thickness wounds with topical celecoxib treatment. Wound Rep Reg 2003; 11:25-34.
Последовательности
SEQ ID NO:1 (ACT2)
PSSRASSRASSRPRPDDLEI
SEQ ID NO:2 (ACT1)
RPRPDDLEI
SEQ ID NO:3 (ACT3)
RPRPDDLEV
SEQ ID NO:4 (ACT4)
RPRPDDVPV
SEQ ID NO:5 (ACT5)
KARSDDLSV
SEQ ID NO:6
aga cct cgg cct gat gac ctg gag att
SEQ ID NO:7 (Antp)
RQPKIWFPNRRKPWKK
SEQ ID NO:8 (Antp/ACT2)
RQPKIWFPNRRKPWKKPSSRASSRASSRPRPDDLEI
SEQ ID NO:9 (Antp/ACT1)
RQPKIWFPNRRKPWKKRPRPDDLEI
SEQ ID NO:10 (Antp/ACT3)
RQPKIWFPNRRKPWKKRPRPDDLEV
SEQ ID NO:11 (Antp/ACT4)
RQPKIWFPNRRKPWKKRPRPDDVPV
SEQ ID NO:12 (Antp/ACT5)
RQPKIWFPNRRKPWKKKARSDDLSV
SEQ ID NO:13 (кодирует полипептид с SEQ ID NO:9)
cgg cag ccc aag atc tgg ttc ccc aac cgg aag ccc tgg aag cgg ccc ggc ccg acg acc tgg aga tc
SEQ ID NO:14 (HIV-Tat)
GRKKRRQRPPQ
SEQ ID NO:15 (Пенетратин)
RQIKIWFQNRRMKWKK
SEQ ID NO:16 (Antp-3A)
RQIAIWFQNRRMKWAA
SEQ ID NO:17 (Tat)
RKKRRQRRR
SEQ ID NO:18 (Буфорин II)
TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK
SEQ ID NO:19 (Транспортан)
GWTLNSAGYLLGKINKALAALAKKIL
SEQ ID NO:20 (модельный амфипатический пептид)
KLALKLALKALKAALKLA
SEQ ID NO:21 (K-FGF)
AAVALLPAVLLALLAP
SEQ ID NO:22 (Ku70)
VPMLK-PMLKE
SEQ ID NO:23 (Прион)
MANLGYWLLALFVTMWTDVGLCKKRPKP
SEQ ID NO:24 (pVEC)
LLIILRRRIRKQAHAHSK
SEQ ID NO:25 (Pep-1)
KETWWETWWTEWSQPKKKRKV
SEQ ID NO:26 (SynB1)
RGGRLSYSRRRFSTSTGR
SEQ ID NO:27 (Pep-7)
SDLWEMMMVSLACQY
SEQ ID NO:28 (HN-1)
TSPLNIHNGQKL
SEQ ID NO:29 (Альфа Cx43 цыпленка)
PSRASSRASSRPRPDDLEI
SEQ ID NO:30 (Альфа Cx45 человека)
GSNKSTASSKSPDPKNSVWI
SEQ ID NO:31 (Альфа Cx45 цыпленка)
GSNKSSASSKSGDGKNSVWI
SEQ ID: 32 (Альфа Cx46 человека)
GRASKASRASSGRARPEDLAI
SEQ ID: 33 (Альфа Cx46.6 человека)
GSASSRDGKTVWI
SEQ ID NO:34 (Альфа Cx36 шимпанзе)
PRVSVPNFGRTQSSDSAYV
SEQ ID NO:35 (Альфа Cx36 цыпленка)
PRMSMPNFGRTQSSDSAYV
SEQ ID NO:36 (Альфа Cx47 человека)
PRAGSEKGSASSRDGKTTVWI
SEQ ID NO:37 (Альфа Cx40 человека)
GYHSDKRRLSKASSKARSDDLSV
SEQ ID NO:38 (Альфа Cx50 человека)
PLSRLSKASSRARSDDLTV
SEQ ID NO:39 (Альфа Cx59 человека)
PNHVVSLTNNLIGRRVPTDLQI
SEQ ID NO:40 (Альфа Cx33 крысы)
PSCVSSSAVLTTICSSDQVVPVGLSSFYM
SEQ ID NO:41 (Альфа Cx44 овцы)
GRSSKASKSSGGRARAADLAI
SEQ ID NO:42 (Бета Cx26 человека)
LCYLLIRYCSGKSKKPV
SEQ ID: 43 (Альфа Cx37 человека)
G QK PP SRP SSSAS K KQ*YV
SEQ ID 44: (консервативный вариант Cx43)
SSRASSRASSRPRPDDLEV
SEQ ID 45: (консервативный вариант Cx43)
RPKPDDLEI
SEQ ID 46: (консервативный вариант Cx43)
SSRASSRASSRPKPDDLEI
SEQ ID 47: (консервативный вариант Cx43)
RPKPDDLDI
SEQ ID 48: (консервативный вариант Cx43)
SSRASSRASSRPRPDDLDI
SEQ ID 49: (консервативный вариант Cx43)
SSRASTRASSRPRPDDLEI
SEQ ID 50: (консервативный вариант Cx43)
RPRPEDLEI
SEQ ID 51: (conservative Cx43 variant)
SSRASSRASSRPRPEDLEI,
SEQ ID 52: (консервативный вариант Cx45)
GDGKNSVWV
SEQ ID 53: (консервативный вариант Cx45)
SKAGSNKSTASSKSGDGKNSVWV
SEQ ID 54: (консервативный вариант Cx37)
GQKPPSRPSSSASKKLYV
SEQ ID NO: 55 (неактивный контрольный пептид)
RQPKIWFPNRRKPWKIELDDPRPR
SEQ ID NO:56 (HIV-Tat/ACT1)
GRKKRRQRPPQ RPRPDDLEI
SEQ ID NO:57 (Пенетратин/ACT 1)
RQIKIWFQNRRMKWKK RPRPDDLEI
SEQ ID NO:58 (Antp-3A/ACT1)
RQIAIWFQNRRMKWAA RPRPDDLEI
SEQ ID NO:59 (Tat/ACT 1)
RKKRRQRRR RPRPDDLEI
SEQ ID NO:60 (Буфорин II/ACT1)
TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK RPRPDDLEI
SEQ ID NO:61 (Транспортан/ACT1)
GWTLNSAGYLLGKINKALAALAKKIL RPRPDDLEI
SEQ ID NO:62 (MAP/ACT1)
KLALKLALKALKAALKLA RPRPDDLEI
SEQ ID NO:63 (K-FGF/ACT1)
AAVALLPAVLLALLAP RPRPDDLEI
SEQ ID NO:64 (Ku70/ACT1)
VPMLKPMLKE RPRPDDLEI
SEQ ID NO:65 (Прион/ACT1)
MANLGYWLLALFVTMWTDVGLCKKRPKP RPRPDDLEI
SEQ ID NO:66 (pVEC/ACT1)
LLIILRRRIRKQAHAHSK RPRPDDLEI
SEQ ID NO:67 (Pep-1/ACT1)
KETWWETWWTEWSQPKKKRKV RPRPDDLEI
SEQ ID NO:68 (SynB1/ACT1)
RGGRLSYSRRRFSTSTGR RPRPDDLEI
SEQ ID NO:69 (Pep-7/ACT1)
SDLWEMMMVSLACQY RPRPDDLEI
SEQ ID NO:70 (HN-1/ACT1)
TSPLNIHNGQKL RPRPDDLEI
SEQ ID NO:72 (от 20 до 120 остатков, фланкирующих аминокислоту 363 Cx43 человека)
KGKSDPYHATSGALSPAKDCGSQKYAYFNGCSSPTAPLSPMSPPGYKLVTGDRNNSSCRNYNKQASEQNWANYSAEQNRMGQAGSTISNSHAQPFDFPDD NQNSKKLAAGHELQPLAIVD
SEQ ID NO:73 (от 20 до 120 остатков, фланкирующих аминокислоту 362 Cx43 цыпленка)
KTDPYSHSGTMSPSKDCGSPKYAYYNGCSSPTAPLSPMSPPGYKLVTGDRNNSSCRNYNKQASEQNWANYSAEQNRMGQAGSTISNSHAQPFDFADEHQN TKKLASGHELQPLTIVDQRP
SEQ ID NO:74 (от 20 до 120 остатков, фланкирующих аминокислоту 377 Cx45 человека)
LGFGTIRDSLNSKRRELEDPGAYNYPFTWNTPSAPPGYNIAVKPDQIQYTELSNAKIAYKQNKANTAQEQQYGSHEENLPADLEALQREIRMAQERLDLA VQAYSHQNNPHGPREKKAKV
SEQ ID NO:75 (от 20 до 120 остатков, фланкирующих аминокислоту 375 Cx45 цыпленка)
GFGTIRDTLNNKRKELEDSGTYNYPFTWNTPSAPPGYNIAVKPDQMQYTELSNAKMAYKQNKANIAQEQQYGSNEENIPADLENLQREIKVAQERLDMAIQAYNNQNNPGSSSREKKSKA.
SEQ ID NO:76 (от 20 до 120 остатков, фланкирующих аминокислоту 313 Cx37 человека)
PYLVDCFVSRPTEKTIFIIFMLVVGLISLVLNLLELVHLLCRCLSRGMRARQGQDAPPTQGTSSDPYTDQVFFYLPVGQGPSSPPCPTYNGLSSSEQNWA NLTTEERLASSRPPLFLDPP
SEQ ID NO:77 (от 20 до 120 остатков, фланкирующих аминокислоту 258 Cx33 крысы)
CGSKEHGNRKMRGRLLLTYMASIFFKSVFEVAFLLIQWYLYGFTLSAVYICEQSPCPHRVDCFLSRPTEKTIFILFMLVVSMVSFVLNVIELFYVLFKAI KNHLGNEKEEVYCNPVELQK.
SEQ ID NO:78 (усиленный зеленый флуоресцентный белок)
MVSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTLTYGVQCFSRYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTIFFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHNVYIMADKQKNGIKVNFKIRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNH YLSTQSALSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITLGMDELYK
SEQ ID NO:78 (ACT2)
CCCTCCTCCCGGGCCTCCTCCCGGGCCTCCTCCCGGCCCCGGCCCGACGACCTGGAGATC
SEQ ID NO:79 (ACT 1)
CGGCCCCGGCCCGACGACCTGGAGATC
SEQ ID NO:80 (ACT3)
CGGCCCCGGCCCGACGACCTGGAGGTG
SEQ ID NO:81 (ACT4)
CGGCCCCGGCCCGACGACGTGCCCGTG
SEQ ID NO:82 (ACT5)
AAGGCCCGGTCCGACGACCTGTCCGTG
SEQ ID NO:83 (Antp)
CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAG
SEQ ID NO:84 (Antp/ACT2)
CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAGCCCTCCTCCCGGGCCTCCTCCCGGGCCTCCTCCCGGCCCCGGCCCGACGACCTGGAGATC
SEQ ID NO:85 (Antp/ACT1)
CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAGCGGCCCCGGCCCGACGACCTGGAGATC
SEQ ID NO:86 (Antp/ACT3)
CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAGCG GCCCCGGCCCGACGACCTGGAGGTG
SEQ ID NO:87 (Antp/ACT 4) CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAGCG GCCCCGGCCCGACGACGTGCCCGTG
SEQ ID NO:88 (Antp/ACT5)
CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAGAA GGCCCGGTCCGACGACCTGTCCGTG
SEQ ID NO:89 (Альфа Cx43 полосатого данио)
PCSRASSRMSSRARPDDLDV
SEQ ID NO:90 (Альфа Cx36 цыпленка)
PRVSVPNFGRTQSSDSAYV
SEQ ID NO:91 (Пептид 328967 (ACT 1))
Biotin-Ahx-Arg-Gln-Pro-Lys-Ile-Trp-Phe-Pro-Asn-Arg-Arg-Lys-Pro-Trp-Lys-Lys-Arg-Pro-Arg-Pro-Asp-Asp-Leu-Glu-Ile-OH
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> FirstString Research, Inc.
Ghatnekar, Gautam
<120> КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РАДИАЦИОННОГО
ПОРАЖЕНИЯ И СТИМУЛЯЦИИ РЕГЕНЕРАЦИИ ТКАНИ
<130> FIRS-007/01WO
<160> 91
<150> Заявка США 62/459924
<151> 2017-02-16
<170> FastSEQ для Windows версии 4.0
<210> 1
<211> 20
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 1
Pro Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ile
20
<210> 2
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 2
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 3
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Val
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 4
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Val Pro Val
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 5
Lys Ala Arg Ser Asp Asp Leu Ser Val
1 5
<210> 6
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 6
agacctcggc ctgatgacct ggagatt 27
<210> 7
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 7
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 8
<211> 36
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 8
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Pro Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp
20 25 30
Asp Leu Glu Ile
35
<210> 9
<211> 25
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 9
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 10
<211> 25
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 10
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Val
20 25
<210> 11
<211> 25
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 11
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Val Pro Val
20 25
<210> 12
<211> 25
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 12
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Lys Ala Arg Ser Asp Asp Leu Ser Val
20 25
<210> 13
<211> 74
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 13
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gcccggcccg 60
acgacctgga gatc 74
<210> 14
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 14
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Pro Pro Gln
1 5 10
<210> 15
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 15
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 16
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 16
Arg Gln Ile Ala Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Ala Ala
1 5 10 15
<210> 17
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 17
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
1 5
<210> 18
<211> 21
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 18
Thr Arg Ser Ser Arg Ala Gly Leu Gln Phe Pro Val Gly Arg Val His
1 5 10 15
Arg Leu Leu Arg Lys
20
<210> 19
<211> 26
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 19
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Lys
1 5 10 15
Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
20 25
<210> 20
<211> 18
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 20
Lys Leu Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Ala Leu Lys Ala Ala Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 21
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 21
Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro
1 5 10 15
<210> 22
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 22
Val Pro Met Leu Lys Pro Met Leu Lys Glu
1 5 10
<210> 23
<211> 28
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 23
Met Ala Asn Leu Gly Tyr Trp Leu Leu Ala Leu Phe Val Thr Met Trp
1 5 10 15
Thr Asp Val Gly Leu Cys Lys Lys Arg Pro Lys Pro
20 25
<210> 24
<211> 18
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 24
Leu Leu Ile Ile Leu Arg Arg Arg Ile Arg Lys Gln Ala His Ala His
1 5 10 15
Ser Lys
<210> 25
<211> 21
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 25
Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln Pro Lys
1 5 10 15
Lys Lys Arg Lys Val
20
<210> 26
<211> 18
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 26
Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe Ser Thr Ser Thr
1 5 10 15
Gly Arg
<210> 27
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 27
Ser Asp Leu Trp Glu Met Met Met Val Ser Leu Ala Cys Gln Tyr
1 5 10 15
<210> 28
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 28
Thr Ser Pro Leu Asn Ile His Asn Gly Gln Lys Leu
1 5 10
<210> 29
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 29
Pro Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ile
<210> 30
<211> 20
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 30
Gly Ser Asn Lys Ser Thr Ala Ser Ser Lys Ser Pro Asp Pro Lys Asn
1 5 10 15
Ser Val Trp Ile
20
<210> 31
<211> 20
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 31
Gly Ser Asn Lys Ser Ser Ala Ser Ser Lys Ser Gly Asp Gly Lys Asn
1 5 10 15
Ser Val Trp Ile
20
<210> 32
<211> 21
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 32
Gly Arg Ala Ser Lys Ala Ser Arg Ala Ser Ser Gly Arg Ala Arg Pro
1 5 10 15
Glu Asp Leu Ala Ile
20
<210> 33
<211> 13
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 33
Gly Ser Ala Ser Ser Arg Asp Gly Lys Thr Val Trp Ile
1 5 10
<210> 34
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 34
Pro Arg Val Ser Val Pro Asn Phe Gly Arg Thr Gln Ser Ser Asp Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Val
<210> 35
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 35
Pro Arg Met Ser Met Pro Asn Phe Gly Arg Thr Gln Ser Ser Asp Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Val
<210> 36
<211> 21
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 36
Pro Arg Ala Gly Ser Glu Lys Gly Ser Ala Ser Ser Arg Asp Gly Lys
1 5 10 15
Thr Thr Val Trp Ile
20
<210> 37
<211> 23
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 37
Gly Tyr His Ser Asp Lys Arg Arg Leu Ser Lys Ala Ser Ser Lys Ala
1 5 10 15
Arg Ser Asp Asp Leu Ser Val
20
<210> 38
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 38
Pro Leu Ser Arg Leu Ser Lys Ala Ser Ser Arg Ala Arg Ser Asp Asp
1 5 10 15
Leu Thr Val
<210> 39
<211> 22
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 39
Pro Asn His Val Val Ser Leu Thr Asn Asn Leu Ile Gly Arg Arg Val
1 5 10 15
Pro Thr Asp Leu Gln Ile
20
<210> 40
<211> 29
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 40
Pro Ser Cys Val Ser Ser Ser Ala Val Leu Thr Thr Ile Cys Ser Ser
1 5 10 15
Asp Gln Val Val Pro Val Gly Leu Ser Ser Phe Tyr Met
20 25
<210> 41
<211> 21
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 41
Gly Arg Ser Ser Lys Ala Ser Lys Ser Ser Gly Gly Arg Ala Arg Ala
1 5 10 15
Ala Asp Leu Ala Ile
20
<210> 42
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 42
Leu Cys Tyr Leu Leu Ile Arg Tyr Cys Ser Gly Lys Ser Lys Lys Pro
1 5 10 15
Val
<210> 43
<211> 18
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 43
Gly Gln Lys Pro Pro Ser Arg Pro Ser Ser Ser Ala Ser Lys Lys Gln
1 5 10 15
Tyr Val
<210> 44
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 44
Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val
<210> 45
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 45
Arg Pro Lys Pro Asp Asp Leu Glu Ile
1 5
<210> 46
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 46
Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Lys Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ile
<210> 47
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 47
Arg Pro Lys Pro Asp Asp Leu Asp Ile
1 5
<210> 48
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 48
Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Asp Ile
<210> 49
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 49
Ser Ser Arg Ala Ser Thr Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ile
<210> 50
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 50
Arg Pro Arg Pro Glu Asp Leu Glu Ile
1 5
<210> 51
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 51
Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Glu Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ile
<210> 52
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 52
Gly Asp Gly Lys Asn Ser Val Trp Val
1 5
<210> 53
<211> 23
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 53
Ser Lys Ala Gly Ser Asn Lys Ser Thr Ala Ser Ser Lys Ser Gly Asp
1 5 10 15
Gly Lys Asn Ser Val Trp Val
20
<210> 54
<211> 18
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 54
Gly Gln Lys Pro Pro Ser Arg Pro Ser Ser Ser Ala Ser Lys Lys Leu
1 5 10 15
Tyr Val
<210> 55
<211> 24
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 55
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Ile
1 5 10 15
Glu Leu Asp Asp Pro Arg Pro Arg
20
<210> 56
<211> 20
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 56
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Pro Pro Gln Arg Pro Arg Pro Asp
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ile
20
<210> 57
<211> 25
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 57
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 58
<211> 25
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 58
Arg Gln Ile Ala Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Ala Ala
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 59
<211> 18
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 59
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu
1 5 10 15
Glu Ile
<210> 60
<211> 30
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 60
Thr Arg Ser Ser Arg Ala Gly Leu Gln Phe Pro Val Gly Arg Val His
1 5 10 15
Arg Leu Leu Arg Lys Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25 30
<210> 61
<211> 35
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 61
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Lys
1 5 10 15
Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu Arg Pro Arg Pro Asp Asp
20 25 30
Leu Glu Ile
35
<210> 62
<211> 27
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 62
Lys Leu Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Ala Leu Lys Ala Ala Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ala Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 63
<211> 25
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 63
Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 64
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 64
Val Pro Met Leu Lys Pro Met Leu Lys Glu Arg Pro Arg Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ile
<210> 65
<211> 37
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 65
Met Ala Asn Leu Gly Tyr Trp Leu Leu Ala Leu Phe Val Thr Met Trp
1 5 10 15
Thr Asp Val Gly Leu Cys Lys Lys Arg Pro Lys Pro Arg Pro Arg Pro
20 25 30
Asp Asp Leu Glu Ile
35
<210> 66
<211> 27
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 66
Leu Leu Ile Ile Leu Arg Arg Arg Ile Arg Lys Gln Ala His Ala His
1 5 10 15
Ser Lys Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 67
<211> 30
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 67
Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln Pro Lys
1 5 10 15
Lys Lys Arg Lys Val Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25 30
<210> 68
<211> 27
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 68
Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe Ser Thr Ser Thr
1 5 10 15
Gly Arg Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 69
<211> 24
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 69
Ser Asp Leu Trp Glu Met Met Met Val Ser Leu Ala Cys Gln Tyr Arg
1 5 10 15
Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20
<210> 70
<211> 21
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 70
Thr Ser Pro Leu Asn Ile His Asn Gly Gln Lys Leu Arg Pro Arg Pro
1 5 10 15
Asp Asp Leu Glu Ile
20
<210> 71
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 71
Lys Gly Lys Ser Asp Pro Tyr His Ala Thr Ser Gly Ala Leu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Lys Asp Cys Gly Ser Gln Lys Tyr Ala Tyr Phe Asn Gly Cys Ser
20 25 30
Ser Pro Thr Ala Pro Leu Ser Pro Met Ser Pro Pro Gly Tyr Lys Leu
35 40 45
Val Thr Gly Asp Arg Asn Asn Ser Ser Cys Arg Asn Tyr Asn Lys Gln
50 55 60
Ala Ser Glu Gln Asn Trp Ala Asn Tyr Ser Ala Glu Gln Asn Arg Met
65 70 75 80
Gly Gln Ala Gly Ser Thr Ile Ser Asn Ser His Ala Gln Pro Phe Asp
85 90 95
Phe Pro Asp Asp Asn Gln Asn Ser Lys Lys Leu Ala Ala Gly His Glu
100 105 110
Leu Gln Pro Leu Ala Ile Val Asp
115 120
<210> 72
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 72
Lys Thr Asp Pro Tyr Ser His Ser Gly Thr Met Ser Pro Ser Lys Asp
1 5 10 15
Cys Gly Ser Pro Lys Tyr Ala Tyr Tyr Asn Gly Cys Ser Ser Pro Thr
20 25 30
Ala Pro Leu Ser Pro Met Ser Pro Pro Gly Tyr Lys Leu Val Thr Gly
35 40 45
Asp Arg Asn Asn Ser Ser Cys Arg Asn Tyr Asn Lys Gln Ala Ser Glu
50 55 60
Gln Asn Trp Ala Asn Tyr Ser Ala Glu Gln Asn Arg Met Gly Gln Ala
65 70 75 80
Gly Ser Thr Ile Ser Asn Ser His Ala Gln Pro Phe Asp Phe Ala Asp
85 90 95
Glu His Gln Asn Thr Lys Lys Leu Ala Ser Gly His Glu Leu Gln Pro
100 105 110
Leu Thr Ile Val Asp Gln Arg Pro
115 120
<210> 73
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 73
Leu Gly Phe Gly Thr Ile Arg Asp Ser Leu Asn Ser Lys Arg Arg Glu
1 5 10 15
Leu Glu Asp Pro Gly Ala Tyr Asn Tyr Pro Phe Thr Trp Asn Thr Pro
20 25 30
Ser Ala Pro Pro Gly Tyr Asn Ile Ala Val Lys Pro Asp Gln Ile Gln
35 40 45
Tyr Thr Glu Leu Ser Asn Ala Lys Ile Ala Tyr Lys Gln Asn Lys Ala
50 55 60
Asn Thr Ala Gln Glu Gln Gln Tyr Gly Ser His Glu Glu Asn Leu Pro
65 70 75 80
Ala Asp Leu Glu Ala Leu Gln Arg Glu Ile Arg Met Ala Gln Glu Arg
85 90 95
Leu Asp Leu Ala Val Gln Ala Tyr Ser His Gln Asn Asn Pro His Gly
100 105 110
Pro Arg Glu Lys Lys Ala Lys Val
115 120
<210> 74
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 74
Gly Phe Gly Thr Ile Arg Asp Thr Leu Asn Asn Lys Arg Lys Glu Leu
1 5 10 15
Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Asn Tyr Pro Phe Thr Trp Asn Thr Pro Ser
20 25 30
Ala Pro Pro Gly Tyr Asn Ile Ala Val Lys Pro Asp Gln Met Gln Tyr
35 40 45
Thr Glu Leu Ser Asn Ala Lys Met Ala Tyr Lys Gln Asn Lys Ala Asn
50 55 60
Ile Ala Gln Glu Gln Gln Tyr Gly Ser Asn Glu Glu Asn Ile Pro Ala
65 70 75 80
Asp Leu Glu Asn Leu Gln Arg Glu Ile Lys Val Ala Gln Glu Arg Leu
85 90 95
Asp Met Ala Ile Gln Ala Tyr Asn Asn Gln Asn Asn Pro Gly Ser Ser
100 105 110
Ser Arg Glu Lys Lys Ser Lys Ala
115 120
<210> 75
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 75
Pro Tyr Leu Val Asp Cys Phe Val Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Ile
1 5 10 15
Phe Ile Ile Phe Met Leu Val Val Gly Leu Ile Ser Leu Val Leu Asn
20 25 30
Leu Leu Glu Leu Val His Leu Leu Cys Arg Cys Leu Ser Arg Gly Met
35 40 45
Arg Ala Arg Gln Gly Gln Asp Ala Pro Pro Thr Gln Gly Thr Ser Ser
50 55 60
Asp Pro Tyr Thr Asp Gln Val Phe Phe Tyr Leu Pro Val Gly Gln Gly
65 70 75 80
Pro Ser Ser Pro Pro Cys Pro Thr Tyr Asn Gly Leu Ser Ser Ser Glu
85 90 95
Gln Asn Trp Ala Asn Leu Thr Thr Glu Glu Arg Leu Ala Ser Ser Arg
100 105 110
Pro Pro Leu Phe Leu Asp Pro Pro
115 120
<210> 76
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 76
Cys Gly Ser Lys Glu His Gly Asn Arg Lys Met Arg Gly Arg Leu Leu
1 5 10 15
Leu Thr Tyr Met Ala Ser Ile Phe Phe Lys Ser Val Phe Glu Val Ala
20 25 30
Phe Leu Leu Ile Gln Trp Tyr Leu Tyr Gly Phe Thr Leu Ser Ala Val
35 40 45
Tyr Ile Cys Glu Gln Ser Pro Cys Pro His Arg Val Asp Cys Phe Leu
50 55 60
Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Ile Phe Ile Leu Phe Met Leu Val Val
65 70 75 80
Ser Met Val Ser Phe Val Leu Asn Val Ile Glu Leu Phe Tyr Val Leu
85 90 95
Phe Lys Ala Ile Lys Asn His Leu Gly Asn Glu Lys Glu Glu Val Tyr
100 105 110
Cys Asn Pro Val Glu Leu Gln Lys
115 120
<210> 77
<211> 239
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 77
Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu
1 5 10 15
Val Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly
20 25 30
Glu Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile
35 40 45
Cys Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr
50 55 60
Leu Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys
65 70 75 80
Gln His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu
85 90 95
Arg Thr Ile Phe Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu
100 105 110
Val Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly
115 120 125
Ile Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr
130 135 140
Asn Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn
145 150 155 160
Gly Ile Lys Val Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly
180 185 190
Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu
195 200 205
Ser Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe
210 215 220
Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
225 230 235
<210> 78
<211> 60
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 78
ccctcctccc gggcctcctc ccgggcctcc tcccggcccc ggcccgacga cctggagatc 60
<210> 79
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 79
cggccccggc ccgacgacct ggagatc 27
<210> 80
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 80
cggccccggc ccgacgacct ggaggtg 27
<210> 81
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 81
cggccccggc ccgacgacgt gcccgtg 27
<210> 82
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 82
aaggcccggt ccgacgacct gtccgtg 27
<210> 83
<211> 48
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 83
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaag 48
<210> 84
<211> 108
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 84
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcc ctcctcccgg 60
gcctcctccc gggcctcctc ccggccccgg cccgacgacc tggagatc 108
<210> 85
<211> 75
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 85
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gccccggccc 60
gacgacctgg agatc 75
<210> 86
<211> 75
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 86
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gccccggccc 60
gacgacctgg aggtg 75
<210> 87
<211> 75
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 87
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gccccggccc 60
gacgacgtgc ccgtg 75
<210> 88
<211> 75
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 88
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagaa ggcccggtcc 60
gacgacctgt ccgtg 75
<210> 89
<211> 20
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 89
Pro Cys Ser Arg Ala Ser Ser Arg Met Ser Ser Arg Ala Arg Pro Asp
1 5 10 15
Asp Leu Asp Val
20
<210> 90
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<400> 90
Pro Arg Val Ser Val Pro Asn Phe Gly Arg Thr Gln Ser Ser Asp Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Val
<210> 91
<211> 26
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственных последовательностей; примечание =
синтетическая конструкция
<220>
<221> прочий_признак
<222> (1)..(1)
<223> Xaa является биотинилированной
<220>
<221> прочий_признак
<222> (1)..(1)
<223> Xaa является L-2-аминокапроновой кислотой
<400> 91
Xaa Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys
1 5 10 15
Lys Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<---
Claims (27)
1. Способ сдерживания прогрессирования радиационного поражения у субъекта или предотвращения радиационного поражения у субъекта, подверженного риску такого поражения, включающий введение субъекту композиции, содержащей выделенный полипептид, имеющий последовательность в соответствии с SEQ ID NO:9 или SEQ ID NO:91.
2. Способ по п. 1, в котором композицию вводят до радиоактивного облучения субъекта.
3. Способ по п. 1, в котором композицию вводят субъекту после радиоактивного облучения, до проявления радиационного поражения.
4. Способ по п. 3, в котором композицию вводят субъекту до проявления изъязвления в участке радиационного поражения.
5. Способ по п. 1, в котором композицию вводят субъекту местно.
6. Способ по п. 1, в котором композиция, кроме того, содержит гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы.
7. Способ по п. 6, в котором гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы присутствует в концентрации, составляющей от 0,5% (в весовом отношении) до 2,5% (в весовом отношении).
8. Способ по п. 6, в котором гель на основе гидроксиэтилцеллюлозы присутствует в концентрации, составляющей 1,25% (в весовом отношении).
9. Способ по п. 1, в котором композицию вводят субъекту парентерально.
10. Способ по п. 9, в котором композицию вводят субъекту внутривенным, подкожным, внутрибрюшинным, внутримышечным путем.
11. Способ по п. 1, в котором композицию вводят субъекту путем аэрозольной доставки.
12. Способ по п. 1, в котором концентрация полипептида в композиции составляет от 10 мкМ до 2000 мкМ.
13. Способ по п. 1, в котором концентрация полипептида в композиции составляет от 100 мкМ до 200 мкМ.
14. Способ по п. 1, в котором композицию вводят субъекту в дозе от 1 мг/кг до 50 мг/кг.
15. Способ по п. 1, в котором субъекту вводят композицию, содержащую полипептид, местно и вводят композицию, содержащую полипептид, системно.
16. Способ по п. 1, в котором радиационное поражение выбрано из группы, состоящей из радиационного поражения кожи (CRI), острой лучевой болезни (ARS), комбинированного радиационного поражения, радиационных ожогов, радиационного дерматита, радиационного поражения нервной системы или головного мозга, радиационного пневмонита, индуцированного облучением энтерита и их комбинации.
17. Способ по п. 16, в котором радиационное поражение включает CRI и ARS.
18. Способ по п. 16, в котором радиационный дерматит является результатом медицинского вмешательства.
19. Способ по п. 18, в котором медицинское вмешательство представляет собой терапию рака.
20. Способ по п. 19, в котором терапия рака представляет собой лучевую терапию.
21. Способ по п. 1, в котором радиационное поражение происходит в результате воздействия источника излучения, выбираемого из группы, состоящей из оружия массового уничтожения (WMD), ядерных взрывов и «грязных» бомб.
22. Способ по п. 21, в котором радиационное поражение происходит в результате воздействия «грязной» бомбы.
23. Способ по п. 1, в котором радиационное поражение происходит в результате воздействия источника излучения, выбираемого из группы, состоящей из диагностического аппарата, солнца или солярия.
24. Способ по п. 1, в котором радиационное поражение возникает в ткани, выбираемой из группы, состоящей из кожи, сердца, кости, головного мозга, спинного мозга, роговицы, сетчатки и периферического нерва.
25. Способ по п. 24, в котором радиационное поражение возникает на коже.
26. Способ по п. 21, в котором средняя оценка поражения кожи является сниженной на по меньшей мере 30% в присутствии полипептида по сравнению с контролем.
27. Способ по п. 1, в котором полипептид предотвращает поглощение радионуклидов.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762459924P | 2017-02-16 | 2017-02-16 | |
US62/459,924 | 2017-02-16 | ||
PCT/US2018/000035 WO2018151823A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-02-16 | Composition and methods for preventing radiation injury and promoting tissue regeneration |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019128841A RU2019128841A (ru) | 2021-03-16 |
RU2019128841A3 RU2019128841A3 (ru) | 2021-06-01 |
RU2772456C2 true RU2772456C2 (ru) | 2022-05-20 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2438696C2 (ru) * | 2004-12-21 | 2012-01-10 | Маск Фаундейшн Фор Рисерч Дивелопмент | Композиции и способы, используемые для ускорения заживления ран и регенерации тканей |
WO2013131040A1 (en) * | 2012-03-01 | 2013-09-06 | Firststring Research, Inc. | Topical gels containing alpha connexin c-terminal (act) peptides |
WO2015123383A1 (en) * | 2014-02-12 | 2015-08-20 | Rodgers Kathleen E | Methods for promoting wound healing |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2438696C2 (ru) * | 2004-12-21 | 2012-01-10 | Маск Фаундейшн Фор Рисерч Дивелопмент | Композиции и способы, используемые для ускорения заживления ран и регенерации тканей |
WO2013131040A1 (en) * | 2012-03-01 | 2013-09-06 | Firststring Research, Inc. | Topical gels containing alpha connexin c-terminal (act) peptides |
WO2015123383A1 (en) * | 2014-02-12 | 2015-08-20 | Rodgers Kathleen E | Methods for promoting wound healing |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CITRIN D. et al., Radioprotectors and Mitigators of Radiation-Induced Normal Tissue Injury, The Oncologist, 2010, v. 15, n. 4, p. 380-371. * |
GREK C.L. et al., Cardiac to cancer: Connecting connexins to clinical opportunity, FEBS LETTERS, 2014, v. 588, n. 8, p. 1349-1364. ARTESI M. et al., Connexin 30 expression inhibits growth of human malignant gliomas but protects them against radiation therapy, Neuro-Oncology, 2015, v. 17, n. 3, p. 392-406. * |
БИОХИМИЯ, 2004, Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина, 2004, 784 с., с. 34-35 и 39-40. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3582754B1 (en) | Composition and methods for preventing radiation injury and promoting tissue regeneration | |
US10398757B2 (en) | Alpha connexin c-terminal (ACT) peptides and methods of use thereof | |
RU2772456C2 (ru) | Композиции и способы для предотвращения радиационного поражения и стимуляции регенерации ткани | |
AU2012202117B2 (en) | Compositions and methods for promoting wound healing and tissue regeneration | |
CA2592285C (en) | Compositions comprising connexin polypeptides and methods for promoting wound healing and tissue regeneration using connexin polypeptides |