RU2772020C2 - Powder solid dispersions including quercetin, method for their production and their compositions - Google Patents
Powder solid dispersions including quercetin, method for their production and their compositions Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772020C2 RU2772020C2 RU2020106924A RU2020106924A RU2772020C2 RU 2772020 C2 RU2772020 C2 RU 2772020C2 RU 2020106924 A RU2020106924 A RU 2020106924A RU 2020106924 A RU2020106924 A RU 2020106924A RU 2772020 C2 RU2772020 C2 RU 2772020C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- quercetin
- solid dispersion
- phospholipids
- carrier
- paragraphs
- Prior art date
Links
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 135
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 title claims abstract description 125
- 229960001285 Quercetin Drugs 0.000 title claims abstract description 124
- 229930002344 quercetin Natural products 0.000 title claims abstract description 124
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 title description 12
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims abstract description 4
- GMGIWEZSKCNYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxychromen-4-one;dihydrate Chemical compound O.O.C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 GMGIWEZSKCNYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 10
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 10
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 stearic Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 5
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N (Z,Z,Z)-Octadeca-9,12,15-trienoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 240000006669 Helianthus annuus Species 0.000 claims description 2
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 claims description 2
- UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N Phosphatidylserine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CC)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000035536 Oral bioavailability Effects 0.000 abstract description 11
- 230000036220 oral bioavailability Effects 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 8
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 8
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 229940005741 Sunflower lecithin Drugs 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 5
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 4
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 4
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 3
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 3
- 210000004051 Gastric Juice Anatomy 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 3
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 240000002268 Citrus limon Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 101700063564 UNIV Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic Effects 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000003003 lyoprotectant Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N (2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(2S,3R,4R,5R)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-5-chloro-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@]1(CCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanone Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxyflavone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002840 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 229940064004 Antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000003651 Basophils Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- 241000873224 Capparaceae Species 0.000 description 1
- 235000017336 Capparis spinosa Nutrition 0.000 description 1
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100005985 DSC1 Human genes 0.000 description 1
- 108060002385 DSC3 Proteins 0.000 description 1
- 210000002969 Egg Yolk Anatomy 0.000 description 1
- 229960002737 Fructose Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 240000007119 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 description 1
- 108060007738 NaCP60E Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 1
- 229940044813 Quercetin 250 MG Drugs 0.000 description 1
- 229940064012 Quercetin 500 MG Drugs 0.000 description 1
- 240000007742 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N Trappsol Cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical group CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoids Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 229930008690 flavonol Natural products 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000012055 fruits and vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000011858 nanopowder Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002732 oignon Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 235000014268 sports nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область, к которой относится изобретениеThe field to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к порошкообразным твердым дисперсиям, включающим фосфолипиды и носитель, являющийся хорошо–легко растворимым в воде. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных порошкообразных твердых дисперсий и фармацевтических, нутрицевтических и косметических композиций, включающих указанные порошкообразные твердые дисперсии.The present invention relates to powdery solid dispersions comprising phospholipids and a carrier which is highly to readily soluble in water. The present invention also relates to a process for preparing said powdered solid dispersions and pharmaceutical, nutraceutical and cosmetic compositions comprising said powdered solid dispersions.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention
Кверцетин (а именно, 2–(3,4–дигидроксифенил)–3,5,7–тригидрокси–4H–хромен–4–он), имеющий формулу (I), принадлежит к химическому семейству флавонолов, подклассу флавоноидов. Кверцетин представляет собой липофильный порошок лимонно–желтого цвета, практически нерастворимый в воде, но растворимый в этаноле, метаноле, ацетоне и других липофильных органических растворителях. Кверцетин имеет температуру плавления 316°C.Quercetin (namely, 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-4H-chromen-4-one) having the formula (I) belongs to the flavonol chemical family, a subclass of flavonoids. Quercetin is a lemon yellow lipophilic powder, practically insoluble in water, but soluble in ethanol, methanol, acetone and other lipophilic organic solvents. Quercetin has a melting point of 316°C.
Кверцетин присутствует, главным образом в виде гликозидов кверцетина, во многих фруктах и овощах, включая яблоки, виноград, лук, каперсы, ягоды, редьку.Quercetin is present, primarily as quercetin glycosides, in many fruits and vegetables, including apples, grapes, onions, capers, berries, and radishes.
Кверцетин обладает многими потенциальными благоприятными эффектами на здоровье человека, включая антиокислительные, противовоспалительные, антиаллергические и антиастматические эффекты. Антиаллергическая и антиастматическая активности кверцетина опосредованы ингибирующим эффектом на высвобождение гистамина тучными клетками и базофилами. Кверцетин также был исследован на его потенциальный противораковый эффект, что связано с различными механизмами действия.Quercetin has many potential beneficial effects on human health, including antioxidant, anti-inflammatory, anti-allergic, and anti-asthma effects. The antiallergic and antiasthmatic activities of quercetin are mediated by an inhibitory effect on histamine release by mast cells and basophils. Quercetin has also been investigated for its potential anti-cancer effect, which is due to various mechanisms of action.
Вследствие этих потенциальных благоприятных эффектов на здоровье человека, кверцетин привлекает все большее внимание в качестве нутрицевтического и фармацевтического ингредиента. Однако потенциальная эффективность кверцетина ограничена его низкой и переменной биодоступностью, которая в основном обусловлена его очень плохой водорастворимостью. Из–за низкой и изменчивой пероральной биодоступности высокие унитарные дозы кверцетина необходимы для обеспечения его фармакологической активности.Because of these potential beneficial effects on human health, quercetin is gaining increasing attention as a nutraceutical and pharmaceutical ingredient. However, the potential effectiveness of quercetin is limited by its low and variable bioavailability, which is mainly due to its very poor water solubility. Due to the low and variable oral bioavailability, high unit doses of quercetin are required to ensure its pharmacological activity.
Высокая вариабельность абсорбции кверцетина in–vivo подтверждена многими исследованиями на животных, которые показали, что различные пищевые факторы могут сильно влиять на абсорбцию (Nishijima, T. et al. (2009). Journal of agricultural and food chemistry, 57(6), 2583–2587; Tamura, M. et al. (2007). Journal of food science, 72(9) S648; Azuma, K. et al. (2003) Biosci. Biotechnol. Biochem. 67 12 2548. Для улучшения абсорбции кверцетина применялись различные подходы, в том числе включение в микро– и наноэмульсии (Gao, Y. et al. (2009). Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 71(2), 306–314), твердые липидные наночастицы (Li, H., et al. (2009). Journal of Controlled Release, 133(3), 238–244), комплексы включения циклодекстринов (Aytac, Z., et al. (2016). Food chemistry, 197, 864–871), полимерные наночастицы (Patel, A. R., et al. (2012). Food Chemistry, 133(2), 423–429), но большинство из этих подходов имеют много недостатков, включая низкую загрузку при инкапсуляции, сложность изготовления, отсутствие экономически эффективных методов промышленного производства. Более того, большинство из этих подходов применяются только в лабораторном масштабе, и потенциальное улучшение пероральной биодоступности кверцетина продемонстрировано только в исследованиях на животных in vitro или in vivo.The high variability in in-vivo absorption of quercetin has been confirmed by many animal studies showing that various dietary factors can strongly influence absorption (Nishijima, T. et al. (2009). Journal of agricultural and food chemistry, 57(6), 2583 –2587 Tamura, M. et al (2007) Journal of food science, 72(9) S648 Azuma, K. et al (2003) Biosci Biotechnol Biochem 67 12 2548 various approaches, including inclusion in micro- and nano-emulsions (Gao, Y. et al. (2009). Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 71(2), 306-314), solid lipid nanoparticles (Li, H., et al. (2009), Journal of Controlled Release, 133(3), 238–244), cyclodextrin inclusion complexes (Aytac, Z., et al. (2016). Food chemistry, 197, 864–871) , polymeric nanoparticles (Patel, AR, et al. (2012). Food Chemistry, 133(2), 423–429), but most of these approaches have many disadvantages, including low encapsulation loading, fabrication complexity, lack of cost-effective industrial production methods. Moreover, most of these approaches are only applied on a laboratory scale, and the potential improvement in oral bioavailability of quercetin has only been demonstrated in in vitro or in vivo animal studies.
CN 1813677 A (UNIV SICHUAN [CN], опубликованный 9 августа 2006 г., относится к липосомному порошку кверцетина для инъекций и способу его получения. Липосомный порошок изготовлен из кверцетина, полигликоль–фосфатидилэтаноламина, лецитина, холестерина и эксципиента (такого как сорбит, маннит, глюкоза, тростниковый сахар или трегалоза), и его получают способом, включающим растворение кверцетина, полигликоль–фосфатидилэтаноламина, лецитина и холестерина в хлороформе и метаноле, выпаривание растворителей с получением сухого остатка, добавление стерильного бульона и эксципиента с получением водного раствора, который подвергают ультразвуковой обработке и лиофилизации с получением порошка.CN 1813677 A (UNIV SICHUAN [CN], published August 9, 2006, refers to quercetin liposome powder for injection and a method for preparing the same. The liposome powder is made from quercetin, polyglycol-phosphatidylethanolamine, lecithin, cholesterol, and an excipient (such as sorbitol, mannitol , glucose, cane sugar, or trehalose), and is prepared by a process comprising dissolving quercetin, polyglycol-phosphatidylethanolamine, lecithin, and cholesterol in chloroform and methanol, evaporating the solvents to obtain a dry residue, adding sterile broth and excipient to obtain an aqueous solution, which is sonicated processing and lyophilization to obtain a powder.
CN 102580111B (UNIV SICHUAN), опубликованный 9 апреля 2014, раскрывает липосому, которая содержит кверцетин, заключенный в циклодекстрин. В частности, липосому получают способом, включающим добавление кверцетина к раствору гидроксипропил–бета–циклодекстрина в растворителе, выбранном из одного или нескольких из безводного спирта, н–бутилового спирта и простого эфира, с получением раствора; добавление к этому раствору лецитина яичного желтка или соевого фосфолипида, холестерина, полиэтиленгликоль–дистеариловой кислоты, фосфатидилэтаноламина, с последующим добавлением полученного раствора к водному раствору сахарозы и удалением растворителя путем лиофилизации. В липосоме лецитин или соевые фосфолипиды используют в избыточном количестве по отношению к кверцетину; более подробно, массовое соотношение между кверцетином и лецитином или соевым фосфолипидом составляет от 1:5 до 1:50.CN 102580111B (UNIV SICHUAN), published April 9, 2014, discloses a liposome that contains quercetin enclosed in cyclodextrin. Specifically, a liposome is prepared by a method comprising adding quercetin to a solution of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in a solvent selected from one or more of anhydrous alcohol, n-butyl alcohol and ether to form a solution; adding egg yolk lecithin or soy phospholipid, cholesterol, polyethylene glycol-distearic acid, phosphatidylethanolamine to this solution, followed by adding the resulting solution to an aqueous sucrose solution and removing the solvent by lyophilization. In the liposome, lecithin or soy phospholipids are used in excess of quercetin; in more detail, the weight ratio between quercetin and lecithin or soybean phospholipid is from 1:5 to 1:50.
CN 101904821 A (LINGMIN JIANG; LEI GAO), опубликованный 8 декабря 2010 г., относится к лиофилизированному нанопорошку кверцетина, имеющему средний диаметр менее 300 нм, предпочтительно от 100 до 300 нм, состоящему из кверцетина, поверхностно–активного вещества и лиопротектора. Поверхностно–активное вещество может представлять собой, среди прочего, фосфолипид или соевый лецитин, а лиопротектант представляет собой полисахарид или полиол. Порошок кверцетина изготавливают способом, полностью осуществляемым в воде; в частности, поверхностно–активное вещество диспергируют в воде, затем добавляют кверцетин и полученную суспензию гомогенизируют под давлением и лиофилизируют. Лиопротектант можно добавлять к дисперсии поверхностно–активного вещества перед добавлением кверцетина или перед лиофилизацией.CN 101904821 A (LINGMIN JIANG; LEI GAO), published December 8, 2010, refers to a freeze-dried quercetin nanopowder having an average diameter of less than 300 nm, preferably 100 to 300 nm, consisting of quercetin, a surfactant and a lyoprotectant. The surfactant may be, inter alia, a phospholipid or soy lecithin, and the lioprotectant may be a polysaccharide or a polyol. The quercetin powder is made by a process entirely carried out in water; in particular, the surfactant is dispersed in water, then quercetin is added and the resulting suspension is homogenized under pressure and lyophilized. The lyoprotectant can be added to the surfactant dispersion prior to the addition of quercetin or prior to lyophilization.
Все из CN 1813677 A, CN 102580111B и CN 101904821 A раскрывают липосомы, получение которых включает использование воды.All of CN 1813677 A, CN 102580111B and CN 101904821 A disclose liposomes whose preparation involves the use of water.
Hong–Bo Yang, et al. (2017) Joint International Conference on Materials Science and Engineering Application, April 2017, pages 1–7) раскрывает получение твердой дисперсии кверцетина в фосфолипиде путем растворения кверцетина и фосфолипида в массовом соотношении 1:2 в тетрагидрофуране, перемешивание, фильтрацию и сушку в вакууме при 50°C. Хотя результаты рентгеноструктурных анализов предполагают, что кверцетин как таковой является кристаллическим твердым веществом, рентгеноструктурный анализ твердой дисперсии показывает, что в твердой дисперсии кверцетин присутствует в аморфной форме. Hong-Bo Yang, et al . (2017) Joint International Conference on Materials Science and Engineering Application, April 2017, pages 1–7 ) discloses the preparation of a solid dispersion of quercetin in phospholipid by dissolving quercetin and phospholipid in a 1:2 weight ratio in tetrahydrofuran, mixing, filtering and drying in vacuum at 50°C. Although the results of x-ray diffraction analysis suggest that quercetin as such is a crystalline solid, x-ray diffraction analysis of the solid dispersion shows that in the solid dispersion, quercetin is present in amorphous form.
Sang Hyun Park et al. Mass Spectrometry Letters, vol. 7, no,3, 30 September 2016, pages 79–83) описывает получение твердой дисперсии кверцетина путем растворения кверцетина, гидрофильного полимера и носителя в этиловом спирте с последующим упариванием с получением остатка, который поглощается в HPMG, PEG 8000, PVP K40 и воде, с получением прозрачного раствора, который подвергают лиофилизации с получением твердой дисперсии. В этом документе указано, что кверцетин преобразуется таким образом из кристаллической в аморфную форму. Sang Hyun Park et al. Mass Spectrometry Letters, vol. 7, no, 3, 30 September 2016, pages 79–83) describes the preparation of a solid dispersion of quercetin by dissolving quercetin, a hydrophilic polymer and a carrier in ethanol followed by evaporation to give a residue that is taken up in HPMG,
Из–за плохой и изменчивой абсорбции кверцетина все еще существует необходимость в разработке систем доставки, способных повышать его пероральную биодоступность и гарантировать более постоянную абсорбцию в системный кровоток и фармакологическую активность, соответственно.Due to the poor and variable absorption of quercetin, there is still a need to develop delivery systems that can increase its oral bioavailability and ensure more consistent systemic absorption and pharmacological activity, respectively.
Описание чертежаDrawing Description
Фиг.: Рентгеновская дифрактограмма твердой дисперсии по настоящему изобретению (массовое соотношение кверцетин:фосфолипиды:носитель=3:3:2), кверцетина дигидрата и физической смеси кверцетина дигидрата (массовое соотношение кверцетин:фосфолипиды:носитель=3:3:2),Fig.: X-ray diffraction pattern of the solid dispersion of the present invention (mass ratio of quercetin:phospholipids:carrier=3:3:2), quercetin dihydrate and a physical mixture of quercetin dihydrate (mass ratio of quercetin:phospholipids:carrier=3:3:2),
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение относится к порошкообразной твердой дисперсии, содержащей кверцетин, фосфолипиды и носитель, являющийся хорошо легкорастворимым в воде.The present invention relates to a powdery solid dispersion containing quercetin, phospholipids and a carrier that is readily soluble in water.
Настоящее изобретение также относится к способу получения порошкообразной твердой дисперсии, включающему растворение или суспендирование в безводном органическом растворителе и при нагревании кверцетина, фосфолипидов и водорастворимого носителя, а затем удаление растворителя с получением порошкообразной твердой дисперсии.The present invention also relates to a method for producing a powdery solid dispersion, including dissolving or suspending in an anhydrous organic solvent and heating quercetin, phospholipids and a water-soluble carrier, and then removing the solvent to obtain a powdery solid dispersion.
Еще одним объектом изобретения являются композиции для перорального введения, включающие порошкообразную твердую дисперсию и один или несколько фармацевтически приемлемых и приемлемых для пищевых продуктов наполнителей.Another object of the invention are compositions for oral administration, comprising a powdery solid dispersion and one or more pharmaceutically acceptable and food acceptable excipients.
Описание изобретенияDescription of the invention
Неожиданно было обнаружено, что порошкообразные твердые дисперсии, включающие, предпочтительно состоящие из кверцетина, фосфолипидов и носителя, являющегося хорошо легкорастворимым в воде, характеризуются улучшенной растворимостью и пероральной биодоступностью кверцетина у людей.It has surprisingly been found that powdered solid dispersions comprising, preferably consisting of, quercetin, phospholipids and a carrier that is highly water soluble, have improved quercetin solubility and oral bioavailability in humans.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, кверцетин представляет собой дигидрат кверцетина.According to a preferred embodiment, quercetin is quercetin dihydrate.
Фосфолипиды могут быть выбраны из группы, состоящей из лецитинов из сои, подсолнечника или яиц, фосфатидилхолина, фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина или их смесей, где ацильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, в основном происходят из пальмитиновой, стеариновой, олеиновой, линолевой, линоленовой кислот. В предпочтительном варианте осуществления лецитин представляет собой соевый или подсолнечный лецитин; в более предпочтительном варианте осуществления лецитин представляет собой подсолнечный лецитин.Phospholipids may be selected from the group consisting of soy, sunflower or egg lecithins, phosphatidylcholine, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine or mixtures thereof, wherein the acyl groups, which may be the same or different from each other, are mainly derived from palmitic, stearic, oleic, linoleic, linolenic acids. In a preferred embodiment, the lecithin is soy or sunflower lecithin; in a more preferred embodiment, the lecithin is sunflower lecithin.
Массовое отношение кверцетина к фосфолипидам может варьироваться от 5:1 до 1:1, предпочтительно от 2:1 до 1:1.The weight ratio of quercetin to phospholipids can vary from 5:1 to 1:1, preferably from 2:1 to 1:1.
В соответствии с изобретением, термин “хорошо растворимый” и термин “легко растворимый” имеют значение, определенное в Европейской фармакопее 5.0, указанное в следующей схеме:According to the invention, the term "highly soluble" and the term "easily soluble" have the meaning defined in European Pharmacopoeia 5.0, indicated in the following scheme:
СхемаScheme
Используемые термины имеют определенное значение, относящееся к температуре от 15°C до 25°C.The terms used have a specific meaning referring to temperatures between 15°C and 25°C.
Термин “носитель” используется далее для обозначения “носителя, являющегося хорошо легкорастворимым в воде”. Носитель можно выбрать из группы, состоящей из моно– и дисахаридов (таких как сахароза, фруктоза, мальтодекстрины); полиспиртов (таких как маннит, сорбит, ксилит); растворимых олиго– и полисахаридов (таких как декстран, пуллулан). В предпочтительном варианте осуществления носитель представляет собой мальтодекстрин.The term "carrier" is used hereinafter to mean "carrier which is readily soluble in water". The carrier may be selected from the group consisting of mono- and disaccharides (such as sucrose, fructose, maltodextrins); polyalcohols (such as mannitol, sorbitol, xylitol); soluble oligo- and polysaccharides (such as dextran, pullulan). In a preferred embodiment, the carrier is maltodextrin.
Массовое отношение кверцетина к носителю может варьироваться от 1:5 до 5:1, предпочтительно от 1:2 до 3:1. Во избежание сомнений, повсеместно в настоящей заявке, когда указаны диапазоны, крайние значения диапазонов включены.The weight ratio of quercetin to carrier may vary from 1:5 to 5:1, preferably from 1:2 to 3:1. For the avoidance of doubt, throughout this application, when ranges are indicated, the extremes of the ranges are included.
Предпочтительно, твердая дисперсия по изобретению имеет среднее распределение частиц по размерам в диапазоне от 100 мкм до 300 мкм.Preferably, the solid dispersion of the invention has an average particle size distribution in the range of 100 µm to 300 µm.
Предпочтительно, твердая дисперсия по настоящему изобретению состоит только из кверцетина, фосфолипидов и носителя, как определено выше. В предпочтительном варианте осуществления твердая дисперсия по настоящему изобретению состоит из кверцетина, подсолнечного лецитина и мальтодекстрина; в другом предпочтительном варианте осуществления твердая дисперсия по настоящему изобретению состоит из кверцетина, подсолнечного лецитина и фруктозы.Preferably, the solid dispersion of the present invention consists only of quercetin, phospholipids and carrier as defined above. In a preferred embodiment, the solid dispersion of the present invention consists of quercetin, sunflower lecithin and maltodextrin; in another preferred embodiment, the solid dispersion of the present invention consists of quercetin, sunflower lecithin and fructose.
Не связывая это с теорией, полагают, что носитель играет фундаментальную роль для эксплуатационных характеристик порошкообразной твердой дисперсии, способствуя быстрой скорости растворения кверцетина и способствуя его пероральной биодоступности. Также считают, что растворимый носитель играет важную роль в оптимизации физических свойств конечного продукта.Without wishing to be bound by theory, it is believed that the carrier plays a fundamental role in the performance characteristics of the powdered solid dispersion, contributing to the rapid dissolution rate of quercetin and promoting its oral bioavailability. The soluble carrier is also believed to play an important role in optimizing the physical properties of the final product.
Было обнаружено, что в твердых дисперсиях по изобретению физико–химические свойства кверцетина значительно изменяются настолько, что фармакологические характеристики кверцетина улучшаются, даже если массовое соотношение кверцетин/фосфолипиды является низким. К удивлению, было замечено, что кверцетин, в частности, кверцетин дигидрат, может быть включен в фосфолипиды в большом количестве и что растворение в воде происходит быстро, хотя результаты рентгеноструктурных анализов твердых дисперсий по изобретению показывают, что все еще присутствует значительное количество кристаллического вещества. Действительно, на основания данных, раскрытых в вышеуказанных публикациях Hong–Bo Yang, ET AL и Sang Hyun Park ET AL, можно ожидать, что быстрое растворение будет связано с отсутствием кверцетина в кристаллической форме.It has been found that in the solid dispersions of the invention, the physico-chemical properties of quercetin change significantly so that the pharmacological characteristics of quercetin are improved even if the mass ratio of quercetin/phospholipids is low. Surprisingly, it has been observed that quercetin, in particular quercetin dihydrate, can be incorporated into phospholipids in large quantities and that dissolution in water is rapid, although the results of X-ray diffraction analyzes of the solid dispersions of the invention show that a significant amount of crystalline material is still present. Indeed, based on the data disclosed in the above publications by Hong-Bo Yang, ET AL and Sang Hyun Park ET AL, it can be expected that the rapid dissolution will be associated with the absence of quercetin in crystalline form.
Твердые дисперсии по настоящему изобретению можно эффективно получить с использованием способа (или метода), избегающего использования хлорированных растворителей и не включающего какие–либо стадии лиофилизации, и который легко можно масштабировать на опытном и промышленном оборудовании.The solid dispersions of the present invention can be effectively prepared using a process (or method) that avoids the use of chlorinated solvents and does not include any lyophilization steps, and that can be easily scaled up in pilot and industrial equipment.
Следовательно, еще одним объектом изобретения является способ получения порошкообразной твердой дисперсии в соответствии с настоящим изобретением, включающий растворение или суспендирование в органическом растворителе, содержащем менее чем 5% масс. воды, и при нагревании кверцетина, фосфолипидов и водорастворимого носителя, а затем удаление растворителя с получением порошкообразной твердой дисперсии.Therefore, another object of the invention is a method for obtaining a powdery solid dispersion in accordance with the present invention, including dissolving or suspending in an organic solvent containing less than 5% of the mass. water, and by heating quercetin, phospholipids and a water-soluble carrier, and then removing the solvent to obtain a powdery solid dispersion.
В одном варианте осуществления способ включает следующие стадии:In one embodiment, the method includes the following steps:
a) получение раствора кверцетина в органическом растворителе [раствор (S1)];a) obtaining a solution of quercetin in an organic solvent [solution (S1)];
b) получение раствора/суспензии фосфолипидов в том же растворителе, который использовался на стадии a) [раствор или суспензия (S2)];b) obtaining a solution/suspension of phospholipids in the same solvent as used in step a) [solution or suspension (S2)];
c) контактирование раствора кверцетина, полученного на стадии a), с раствором/суспензией фосфолипидов, полученным на стадии b), с получением дополнительного раствора или суспензии [суспензия или раствор (S3)];c) contacting the quercetin solution obtained in step a) with the phospholipid solution/suspension obtained in step b) to obtain an additional solution or suspension [suspension or solution (S3)];
d) добавление носителя, являющегося хорошо легкорастворимым в воде к раствору или суспензии, полученным на стадии c), иd) adding a carrier which is readily soluble in water to the solution or suspension obtained in step c), and
e) удаление растворителя под вакуумом или при высушивании распылением с образованием порошкообразной твердой дисперсии.e) removal of the solvent under vacuum or by spray drying to form a powdery solid dispersion.
В другом варианте осуществления способ включает следующие стадии:In another embodiment, the method includes the following steps:
a–1) получение раствора кверцетина в органическом растворителе, содержащем менее чем 5% масс. воды[раствор (S1)];a-1) obtaining a solution of quercetin in an organic solvent containing less than 5% wt. water[solution (S1)];
b–1) добавление фосфолипидов и носителя, являющегося хорошо–легко растворимым в воде, к раствору (S1) с получением раствора или суспензии кверцетина, фосфолипидов и носителя в растворителе [раствор или суспензии (S3)] иb-1) adding phospholipids and a carrier that is highly-easily soluble in water to solution (S1) to obtain a solution or suspension of quercetin, phospholipids and carrier in a solvent [solution or suspensions (S3)] and
c–1) удаление растворителя под вакуумом или при высушивании распылением с образованием порошкообразной твердой дисперсии.c-1) removal of the solvent under vacuum or by spray drying to form a powdery solid dispersion.
Органический растворитель представляет собой пищевой растворитель, имеющий температуру кипения при атмосферном давлении не выше 80°C; предпочтительно, растворитель представляет собой C1–C4 спирт с прямой или разветвленной цепью, этилацетат или ацетон. Более предпочтительно, растворитель выбирают из группы, включающей этиловый спирт, изопропиловый спирт, н–пропиловый спирт, н–бутанол, этилацетат, ацетон. Еще более предпочтительно, растворитель выбран из этанола и этилацетата.The organic solvent is a food grade solvent having an atmospheric boiling point of not more than 80°C; preferably, the solvent is a C 1 -C 4 straight or branched chain alcohol, ethyl acetate or acetone. More preferably, the solvent is selected from the group consisting of ethyl alcohol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol, n-butanol, ethyl acetate, acetone. Even more preferably, the solvent is selected from ethanol and ethyl acetate.
Способ по настоящему изобретению осуществляют с использованием растворителей, содержащих менее чем 5% масс. воды и он не включает какие–либо стадии растворения в воде.The method of the present invention is carried out using solvents containing less than 5% of the mass. water and does not include any steps of dissolution in water.
Растворение или суспендирование кверцетина, фосфолипидов и носителя осуществляют при нагревании; в частности, стадии a) – d) и a–1) и b–1) предпочтительных вариантов осуществления осуществляют при нагревании; как правило, нагревание осуществляют при температуре в диапазоне от 30°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 40°C до 80°C, более предпочтительно от 50°C до 60°C, до частичного или полного растворения или суспендирования кверцетина, фосфолипидов и носителя. Специалист в данной области техники сможет определить время, необходимое для достижения полной или частичной солюбилизации (то есть суспензии) кверцетина, фосфолипидов и носителя.The dissolution or suspension of quercetin, phospholipids and media is carried out with heating; in particular, steps a) - d) and a-1) and b-1) of the preferred embodiments are carried out with heating; as a rule, heating is carried out at a temperature in the range from 30°C to the boiling point of the solvent, preferably from 40°C to 80°C, more preferably from 50°C to 60°C, to partially or completely dissolve or suspend the quercetin, phospholipids and carrier. One skilled in the art will be able to determine the time required to achieve complete or partial solubilization (ie suspension) of quercetin, phospholipids and carrier.
Во избежание сомнений, в настоящей заявке термин “раствор” означает жидкую композицию, которая при визуальном осмотре является прозрачной при выбранной температуре; термин “суспензия” означает жидкую композицию, которая при визуальном осмотре является непрозрачной, но, тем не менее, гомогенной.For the avoidance of doubt, in this application, the term "solution" means a liquid composition that, when visually inspected, is transparent at a selected temperature; the term "suspension" means a liquid composition that, when visually examined, is opaque, but, nevertheless, homogeneous.
После стадий e) или c1) порошкообразную твердую дисперсию можно откалибровать, чтобы получить желаемое распределение частиц по размерам в пределах вышеуказанного диапазона от 100 мкм до 300 мкм, и в конечном итоге можно смешать с фармацевтически приемлемыми и приемлемыми для пищевых продуктов наполнителями, такими как диоксид кремния, тальк, стеарат магния, для дальнейшего улучшения ее физических и технологических свойств.After steps e) or c1), the powdered solid dispersion can be sized to obtain the desired particle size distribution within the above range of 100 µm to 300 µm, and can finally be mixed with pharmaceutically acceptable and food acceptable excipients such as dioxide silicon, talc, magnesium stearate, to further improve its physical and technological properties.
Быстрое растворение носителя, являющегося хорошо–легко растворимым в воде, на который нагружены кверцетин и фосфолипиды, способствует повышению смачиваемости кверцетина и быстрому растворению. Как следствие, создается высокая концентрация кверцетина в месте абсорбции, что определяет высокий градиент концентрации, который является движущей силой для пассивной диффузии кверцетина через абсорбирующие мембраны желудочно–кишечного тракта.The rapid dissolution of the carrier, which is highly soluble in water, which is loaded with quercetin and phospholipids, increases the wettability of quercetin and rapid dissolution. As a consequence, a high concentration of quercetin is created at the site of absorption, which determines a high concentration gradient, which is the driving force for the passive diffusion of quercetin across the absorptive membranes of the gastrointestinal tract.
Не связывая это с теорией, полагают, что полная или по меньшей мере частичная ко–солюбилизация кверцетина и фосфолипидов в выбранном органическом растворителе в процессе осуществления способа по настоящему изобретению способствует улучшению растворимости кверцетина и пероральной биодоступности.Without wishing to be bound by theory, it is believed that complete or at least partial co-solubilization of quercetin and phospholipids in a selected organic solvent during the process of the present invention improves quercetin solubility and oral bioavailability.
Калориметрический анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) осуществляли для определения, на основании уменьшения энтальпии плавления (Дж/г), степени аморфизации кверцетина в порошкообразной твердой дисперсии по сравнению с полностью кристаллическим кверцетином, не сформулированным в композицию, в частности, по сравнению с кверцетином дигидратом. Также осуществляли рентгеноструктурный анализ. Рентгеновская дифрактограмма порошкообразных твердых дисперсий по настоящему изобретению показала характеристические пики при угле 2θ 8,9±0,2, 13,5±0,2, 26,0±0,2 и 27,8±0,2 (CuKα λ=1,5419
Поэтому еще одним объектом изобретения является порошковая твердая дисперсия, включающая, предпочтительно состоящая из кверцетина, фосфолипидов и носителя, являющегося хорошо легкорастворимым в воде, где массовое отношение кверцетина к фосфолипидам находится в диапазоне от 5:1 до 1:1, и характеризующаяся характеристическими пиками рентгеновской дифрактограммы при угле 2θ 8,9±0,2, 13,5±0,2, 26,0±0,2 и 27,8±0,2 (CuKα λ = 1,5419
Порошкообразную твердую дисперсию по настоящему изобретению легко включать в обычные твердые лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы, а также в готовые к применению или экстемпоральные жидкие композиции, которые особенно полезны и привлекательны в секторе спортивного питания, который представляет собой одну из наиболее важных областей применения кверцетина.The powdered solid dispersion of the present invention is readily incorporated into conventional solid dosage forms such as tablets and capsules, as well as ready-to-use or extemporaneous liquid formulations, which are particularly useful and attractive in the sports nutrition sector, which is one of the most important applications. quercetin.
Другим объектом настоящего изобретения являются композиции для перорального введения, содержащие порошкообразные твердые дисперсии по настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых и приемлемых для пищевых продуктов эксципиентов, таких как разрыхлители, смазывающие вещества, связующие, покрывающие агенты, красители, промоторы абсорбции, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, ароматизаторы, подсластители, антисептики, консерванты, антиоксиданты и т.п.Another object of the present invention are compositions for oral administration containing powdered solid dispersions of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable and food acceptable excipients, such as disintegrants, lubricants, binders, coating agents, colorants, absorption promoters, solubilizing agents, stabilizers, flavors, sweeteners, antiseptics, preservatives, antioxidants, etc.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением можно получить в соответствии с общепринятыми методиками, как описано, например, в Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., NY USA.Compositions in accordance with the present invention can be obtained in accordance with conventional techniques, as described, for example, in Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., NY USA.
Примеры лекарственных форм композиций по изобретению включают таблетки с покрытием или без покрытия, жевательные таблетки, капсулы, мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, каплеты, пастилки, жевательные пастилки, экстемпоральные и готовые к применению жидкие препараты и их комбинации.Exemplary dosage forms of the compositions of the invention include coated or uncoated tablets, chewable tablets, capsules, soft gelatin capsules, hard gelatin capsules, caplets, lozenges, chewable lozenges, extemporaneous and ready-to-use liquid preparations, and combinations thereof.
Улучшенную растворимость кверцетина, содержащегося в порошкообразной твердой дисперсии по настоящему изобретению, оценивали в искусственном желудочном соке и искусственном кишечном соке.The improved solubility of quercetin contained in the powdered solid dispersion of the present invention was evaluated in artificial gastric juice and artificial intestinal juice.
Пероральную биодоступность порошкообразных твердых дисперсий кверцетина оценивали у людей по сравнению с (не сформулированным, в свободной форме) кверцетином. Результаты показали значительное улучшение пероральной биодоступности кверцетина в порошкообразной твердой дисперсии в соответствии с настоящим изобретением по сравнению с (не сформулированным, в свободной форме) кверцетином дигидратом.The oral bioavailability of quercetin powdered solid dispersions was evaluated in humans compared to (unformulated, free form) quercetin. The results showed a significant improvement in oral bioavailability of quercetin in powdered solid dispersion according to the present invention compared to (unformulated, free form) quercetin dihydrate.
Фармакокинетическое исследование на людях подтвердило улучшение пероральной биодоступности примерно в 50 раз для порошкообразных твердых дисперсий кверцетина по настоящему изобретению по сравнению с кверцетином как таковым.A human pharmacokinetic study confirmed an approximately 50-fold improvement in oral bioavailability for the powdered solid dispersions of quercetin of the present invention compared to quercetin per se.
Полученные порошкообразные твердые дисперсии настоящего изобретения характеризуются высоким содержанием кверцетина, улучшением растворимости и скорости растворения кверцетина, улучшением пероральной биодоступности кверцетина у людей (AUC и Cmax), по сравнению с кверцетином как таковым. Все это удивительно; действительно, в то время как ДСК анализ порошкообразных твердых дисперсий по настоящему изобретению по–видимому, указывает на почти количественную аморфизацию кверцетина, которая, как считается, необходима для повышения растворимости в биологических жидкостях организма и биодоступности, рентгеноструктурный анализ показал значительные пики кверцетина в кристаллической форме, отличные от дигидратной формы.The resulting powdered solid dispersions of the present invention are characterized by a high content of quercetin, improved solubility and dissolution rate of quercetin, improved oral bioavailability of quercetin in humans (AUC and C max ), compared with quercetin per se. All this is amazing; indeed, while DSC analysis of the powdered solid dispersions of the present invention appears to indicate an almost quantitative amorphization of quercetin, which is thought to be necessary for increased solubility in body fluids and bioavailability, X-ray diffraction analysis showed significant peaks of quercetin in crystalline form , other than the dihydrate form.
Следующие примеры описывают далее настоящее изобретение.The following examples further describe the present invention.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1 : Получение порошкообразной твердой дисперсии Example 1 : Obtaining a powdery solid dispersion
375 г кверцетина дигидрата добавляли к 13 л этилового спирта, затем нагревали при 60°C и смешивали в течение примерно 15 минут до полного растворения.375 g of quercetin dihydrate was added to 13 l of ethyl alcohol, then heated at 60°C and mixed for about 15 minutes until completely dissolved.
375 г подсолнечного лецитина и 250 г мальтодекстрина добавляли к раствору кверцетина. Полученную суспензию перемешивали при 50°C в течение примерно 60 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении до получения мягкой массы. Оставшийся растворитель удаляли в вакууме при 50°C в течение примерно 12 часов, пока количество оставшегося этилового спирта не стало меньше 10000 ч/млн.375 g sunflower lecithin and 250 g maltodextrin were added to the quercetin solution. The resulting suspension was stirred at 50°C for about 60 minutes. The solvent was removed under reduced pressure to obtain a soft mass. The remaining solvent was removed in vacuo at 50° C. for about 12 hours until the remaining ethanol was less than 10,000 ppm.
Пример 2 : Получение порошкообразной твердой дисперсии Example 2 : Obtaining a powdery solid dispersion
350 г кверцетина дигидрата добавляли к 12 л этилацетата, затем нагревали при 60°C и смешивали в течение примерно 15 минут до полного растворения.350 g of quercetin dihydrate was added to 12 L of ethyl acetate, then heated at 60° C. and mixed for about 15 minutes until complete dissolution.
300 г подсолнечного лецитина и 350 г тонкоизмельченной фруктозы добавляли к раствору кверцетина. Полученную суспензию перемешивали при 50°C в течение примерно 60 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении до получения мягкой массы. Оставшийся растворитель удаляли в вакууме при 50°C в течение примерно 12 часов, пока количество оставшегося этилового спирта не стало меньше 5000 ч/млн.300 g of sunflower lecithin and 350 g of finely ground fructose were added to the quercetin solution. The resulting suspension was stirred at 50°C for about 60 minutes. The solvent was removed under reduced pressure to obtain a soft mass. The remaining solvent was removed in vacuo at 50°C for about 12 hours until the amount of remaining ethanol was less than 5000 ppm.
Пример 3 : Характеристика порошкообразной твердой дисперсии при помощи ДСК (Дифференциальной сканирующей калориметрии) и рентгеноструктурного анализа Example 3 : Characterization of a powdered solid dispersion by DSC (Differential Scanning Calorimetry) and X-ray diffraction analysis
Порошкообразную твердую дисперсию, полученную в Примере 1, анализировали при помощи ДСК по сравнению с (не сформулированным, в свободной форме) кверцетином дигидратом. Анализ осуществляли с использованием системы Mettler DSC1. Тепловой поток регистрировали от 30 до 300°C с линейной скоростью нагрева (10°C/мин), с использованием закрытых алюминиевых тиглей (объем 40 мкл) с точечным отверстием, под потоком азота 50 мл/мин. Для каждого измерения использовали около 5–10 мг порошка. Получали термические профили и данные обрабатывали при помощи специального программного обеспечения. Исчезновение эндотермического пика кверцетина на кривой ДСК твердой дисперсии, по–видимому, указывает на почти количественную аморфизацию. Вместо этого, XRDP (рентгеновская дифрактограмма) порошкообразной твердой дисперсии, полученная в Примере 1, по сравнению с кверцетином дигидратом и физической смесью, имеющей такой же качественно–количественный состав твердой дисперсии, полученной в Примере 1 (Физическая смесь) (см. чертеж), показала, что твердая дисперсия по изобретению все еще содержит значительное количество кристаллической формы, которая, однако, отличается от кверцетина дигидрата как такового или от кверцетина дигидрата, присутствующего в физической смеси.The powdered solid dispersion obtained in Example 1 was analyzed by DSC compared to (unformulated, free form) quercetin dihydrate. The analysis was performed using a Mettler DSC1 system. Heat flow was recorded from 30 to 300°C with a linear heating rate (10°C/min), using closed aluminum crucibles (volume 40 μl) with a pinhole, under a nitrogen flow of 50 ml/min. Approximately 5–10 mg of powder was used for each measurement. Thermal profiles were obtained and the data were processed using special software. The disappearance of the endothermic peak of quercetin on the DSC curve of the solid dispersion apparently indicates an almost quantitative amorphization. Instead, the XRDP (X-ray diffraction pattern) of the powdered solid dispersion obtained in Example 1, compared with quercetin dihydrate and a physical mixture having the same qualitative-quantitative composition of the solid dispersion obtained in Example 1 (Physical mixture) (see drawing), showed that the solid dispersion according to the invention still contains a significant amount of crystalline form, which, however, differs from quercetin dihydrate as such or from quercetin dihydrate present in the physical mixture.
XRDP кверцетина дигидрата данного примера характеризуется наиболее интенсивным дифракционным пиком при угле 2θ 12,5 с относительной интенсивностью 100% (чистая интенсивность 7096 импульсов). В физической смеси тот же самый пик при угле 2θ 12,5 остается наиболее интенсивным (относительная интенсивность 100%, чистая интенсивность 2577 импульсов), в то время как в твердой дисперсии при угле 2θ 12,5 обнаруживается только фоновый шум.The quercetin dihydrate XRDP of this example has the most intense diffraction peak at 2θ angle of 12.5 with a relative intensity of 100% (net intensity 7096 pulses). In the physical mixture, the same peak at 2θ 12.5 remains the most intense (relative intensity 100%, net intensity 2577 pulses), while in the solid dispersion at 2θ 12.5 only background noise is detected.
С другой стороны, в XRDP твердой дисперсии данного примера наиболее интенсивным является дифракционный пик при угле 2θ 13,5 с относительной интенсивностью 100% (чистая интенсивность 501 импульсов), в то время в XRDP и кверцетина дигидрата и физической смеси при 2θ 13,5 обнаруживается только фоновый шум.On the other hand, in the XRDP of the solid dispersion of this example, the most intense is the diffraction peak at 2θ 13.5 with a relative intensity of 100% (net intensity 501 counts), while in the XRDP and quercetin dihydrate and physical mixture at 2θ 13.5, just background noise.
Что касается кристалличности, то, в соответствии с программой Bruker Diffrac EVA v. 3.1 и ее алгоритму “Кристалличность”, степень кристалличности, рассчитанная на основании XRDP для трех материалов примера, является следующей: кверцетин дигидрат = 85%; физическая смесь = 47%; твердая дисперсия = 37%.As for crystallinity, according to the Bruker Diffrac EVA v. 3.1 and its "Crystallinity" algorithm, the degree of crystallinity calculated from XRDP for the three example materials is as follows: quercetin dihydrate = 85%; physical mixture = 47%; solid dispersion = 37%.
Пример 4 : Характеристика порошкообразной твердой дисперсии – исследования растворимости в искусственном желудочно–кишечном соке Example 4 : Characterization of Powdered Solid Dispersion - Solubility Studies in Artificial Gastrointestinal Juice
Кверцетин дигидрат, порошкообразную твердую дисперсию кверцетина, полученную в Примере 1, и механическую (физическую) смесь компонента указанной твердой дисперсии испытывали в экспериментах на сравнительную растворимость в присутствии большого избытка аналита с использованием следующих искусственных желудочно–кишечных жидкостей:Quercetin dihydrate, the powdered solid dispersion of quercetin obtained in Example 1, and the mechanical (physical) mixture of a component of said solid dispersion were tested in comparative solubility experiments in the presence of a large excess of the analyte using the following artificial gastrointestinal fluids:
- искусственный желудочный сок натощак;- artificial gastric juice on an empty stomach;
- искусственный кишечный сок натощак;- artificial intestinal juice on an empty stomach;
- искусственный кишечный сок после еды.- artificial intestinal juice after eating.
В экспериментах использовали эквивалентные количества кверцетина. Кверцетин дигидрат, порошкообразную твердую дисперсию кверцетина из Примера 1 и механическую (физическую) смесь поддерживали при перемешивании магнитной мешалкой в течение 2 часов. Супернатант фильтровали и концентрацию кверцетина рассчитывали с использованием ВЭЖХ анализа. Результаты этих исследований растворимости представлены в следующей таблице 1:Equivalent amounts of quercetin were used in the experiments. Quercetin dihydrate, powdered solid dispersion of quercetin from Example 1 and mechanical (physical) mixture was maintained under stirring with a magnetic stirrer for 2 hours. The supernatant was filtered and the quercetin concentration was calculated using HPLC analysis. The results of these solubility studies are presented in the following Table 1:
Результаты исследований растворимости показывают, что, несмотря на присутствие значительного количества кверцетина в кристаллической форме, порошковая твердая дисперсия по настоящему изобретению является гораздо более растворимой, чем кверцетин дигидрат как таковой или в виде механической смеси с фосфолипидами.The results of solubility studies show that, despite the presence of a significant amount of quercetin in crystalline form, the powder solid dispersion of the present invention is much more soluble than quercetin dihydrate as such or as a mechanical mixture with phospholipids.
Пример 5 : Фармакокинетическое исследование на людях Example 5 : Human Pharmacokinetic Study
Рандомизированное перекрестное фармакокинетическое исследование с однократным введением препарата на здоровых добровольцах в условиях натощак осуществляли с использованием таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 500 мг (не сформулированного) кверцетина дигидрата, 500 мг порошкообразной твердой дисперсии кверцетина (40%) (что соответствует 200 мг кверцетина дигидрата) и 250 мг порошкообразной твердой дисперсии кверцетина (40%) (что соответствует 100 мг кверцетина дигидрата). Средние фармакокинетические параметры (AUC0–∞; Cmax) приведены в следующей таблице 2:A single-dose, randomized, cross-over pharmacokinetic study in healthy volunteers under fasting conditions was performed using film-coated tablets containing 500 mg (unformulated) quercetin dihydrate, 500 mg quercetin powdered solid dispersion (40%) (corresponding to 200 mg quercetin dihydrate) and 250 mg of powdered solid dispersion of quercetin (40%) (corresponding to 100 mg of quercetin dihydrate). Average pharmacokinetic parameters (AUC 0–∞ ; C max ) are shown in the following table 2:
500 мг таблетки500 mg tablets
500 мг таблетки500 mg tablets
250 мг таблетки250 mg tablets
Результаты показывают, что, несмотря на присутствие значительного количества кверцетина в кристаллической форме, порошковые твердые дисперсии по изобретению имеют намного более высокие значения AUC и Cmax, чем кверцетин дигидрат как таковой.The results show that despite the presence of a significant amount of quercetin in crystalline form, the powder solid dispersions of the invention have much higher AUC and C max values than quercetin dihydrate as such.
Пример 6 : Лекарственная форма, содержащая порошкообразную твердую дисперсию кверцетина (таблетки с пленочным покрытием) Example 6 : Dosage form containing powdered solid dispersion of quercetin (film-coated tablets)
Пример 7 : Лекарственная форма, содержащая порошкообразную твердую дисперсию кверцетина (мягкие желатиновые капсулы) Example 7 : Dosage form containing powdered solid dispersion of quercetin (soft gelatin capsules)
Пример 8 : Лекарственная форма, содержащая порошкообразную твердую дисперсию кверцетина (гранулы для диспергирования) Example 8 : Dosage form containing powdered solid dispersion of quercetin (granules for dispersion)
Claims (27)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17181634.1 | 2017-07-17 | ||
| EP17181634 | 2017-07-17 | ||
| PCT/EP2018/069284 WO2019016146A1 (en) | 2017-07-17 | 2018-07-16 | Powder solid dispersions comprising quercetin, process for their preparation and formulations thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020106924A RU2020106924A (en) | 2021-08-17 |
| RU2020106924A3 RU2020106924A3 (en) | 2021-11-17 |
| RU2772020C2 true RU2772020C2 (en) | 2022-05-16 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1813677A (en) * | 2005-12-06 | 2006-08-09 | 四川大学 | Quercetin long-acting liposome powder for injection and its preparing method |
| RU2310453C1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-11-20 | Автономная некоммерческая организация Научно-технический центр "Фармбиопресс" | Method for preparing hydrophilic complex based on flavonolignans and phospholipids |
| CN102058536A (en) * | 2011-01-14 | 2011-05-18 | 四川大学 | Quercetin hydroxypropyl Beta-cyclodextrin inclusion liposome, preparation method and application thereof |
| CN103520139A (en) * | 2013-11-01 | 2014-01-22 | 张维芬 | Inhaled quercetin nanometer-particles and preparation method thereof |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1813677A (en) * | 2005-12-06 | 2006-08-09 | 四川大学 | Quercetin long-acting liposome powder for injection and its preparing method |
| RU2310453C1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-11-20 | Автономная некоммерческая организация Научно-технический центр "Фармбиопресс" | Method for preparing hydrophilic complex based on flavonolignans and phospholipids |
| CN102058536A (en) * | 2011-01-14 | 2011-05-18 | 四川大学 | Quercetin hydroxypropyl Beta-cyclodextrin inclusion liposome, preparation method and application thereof |
| CN103520139A (en) * | 2013-11-01 | 2014-01-22 | 张维芬 | Inhaled quercetin nanometer-particles and preparation method thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SANG HYUN PARK et al. Preparation and Characterization of Quercetin-Loaded Solid Dispersion by Solvent Evaporation and Freeze-Drying Method. Mass Spectrometry Letters, 2016, V. 7, N. 3, pp. 79-83. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7284743B2 (en) | Powder solid dispersion containing quercetin, its preparation method and its formulation | |
| Nyamba et al. | Physical formulation approaches for improving aqueous solubility and bioavailability of ellagic acid: A review | |
| JP5343002B2 (en) | Bioactive substance-containing composition | |
| WO2008053920A1 (en) | Physiologically active substance-containing granular composition and method of producing the same | |
| US20090004170A1 (en) | Composition comprising coenzyme q10 | |
| KR100781604B1 (en) | Method of stabilization of active ingredients that have low solubility, using hollow type multi-layered microcapsule made of hydrophobic polymer/polyhydric alcohols and preparation method thereof, and cosmetic composition containing the microcapsules | |
| CZ20013153A3 (en) | Process for preparing silymarin exhibiting enhanced solubility | |
| Tian et al. | Fabrication of nanosuspensions to improve the oral bioavailability of total flavones from Hippophae rhamnoides L. and their comparison with an inclusion complex | |
| JP7386967B2 (en) | Icaritin nanomicelle preparation, its preparation method and its application | |
| RU2772020C2 (en) | Powder solid dispersions including quercetin, method for their production and their compositions | |
| Zheng et al. | Inositol hexanicotinate self-micelle solid dispersion is an efficient drug delivery system in the mouse model of non-alcoholic fatty liver disease | |
| KR101918346B1 (en) | Water-soluble dendrimer complex of poorly soluble bioactive compounds | |
| CN109589323A (en) | Nervonic acid and the solid dispersion composition of EGCG and its preparation method and application | |
| JP6348024B2 (en) | Silymarin-containing composition with good water dispersibility | |
| CN111184692B (en) | Resveratrol preparation and preparation method thereof | |
| Kadota et al. | Preparation of a Highly Water-dispersible Powder Containing Hydrophobic Polyphenols Derived from Chrysanthemum Flower with Xanthine Oxidase-inhibitory Activity | |
| WO2022045371A1 (en) | Composition and manufacturing method for said composition, method for improving fat-soluble component absorbability, method for improving fat-soluble component extraction efficiency, and fat-soluble component | |
| CN1165305C (en) | Lyophilized composition of nimodipine | |
| KR20160000088A (en) | Poly-gamma glutamic acid derivatives and nanoparticles prepared with it | |
| EP4119126A1 (en) | Nanoformulation with diverse functional molecules from turmeric and process for preparation of the same | |
| WO2021153485A1 (en) | Composition containing curcumin compound, and method for producing same | |
| Tran et al. | Lipid-Based Vesicles Containing Rutin: Phytosome and Niosome | |
| KR100504021B1 (en) | Solid dispersions of insoluble drug and oral antifungal compositions containing them | |
| KR20160149084A (en) | Omega-3 phospholipid-based formulation of fenofibrate and preparation method thereof | |
| BG4347U1 (en) | Silymarin-based colloidal aqueous system |